JP2001523239A - 腸洗浄を促進するための５ｈｔ▲下３▼拮抗薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、特に浸透剤と組み合せて、腸洗浄を促進するための５ＨＴ₃拮抗薬の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 腸洗浄を促進するための５ＨＴ₃拮抗薬の使用 本発明は、緩下剤特に浸透剤と組み合せて腸洗浄を加速するための５ＨＴ₃拮 抗薬の使用に関する。本発明はまた、便秘の治療のための緩下剤と組み合せて該 ５ＨＴ₃拮抗薬を使用することに関する。 腸洗浄 安全性および診断の正確性が腸の適当な清浄に依存しているから、診断、治療 または外科手術処置前の適当な結腸製剤は重要である。硫酸マグネシウム（Ｍｇ ＳＯ₄）または、さらに最近では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−電解質 溶液（例えば、ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）またはＧｏＬｙｔｅｌｙ（商標）） は結腸製剤のための洗浄溶液として広く使用されてきた。これらの溶液は、一般 的に患者によって十分に許容され、排便性残渣の結腸粘膜を清浄するのに極めて 有効である。しかし、かなりの大容積（４リットル）および比較的長い準備時間 （２４時間まで）が必要である。摂取量の減少および準備時間の短縮は患者の認 容および慰安を非常に高める。 これらの薬剤はまた適当な治療後の寄生生物を除去するのに役立てるように使 用されてもよく、例えばこれらは駆虫薬後または駆虫薬と組み合せて使用するこ とができる。これらの浸透剤はまた被毒の幾つかの場合において毒性物質を除去 する手伝いに使用されてもよい。 ５ＨＴ₃拮抗薬 ５ＨＴ₃受容体は末梢神経系における５−ＨＴ（セロトニン）の興奮 作用を仲介するようである。末梢５ＨＴ₃受容体は、細胞毒性化学療法および放 射線治療によって誘発される嘔吐の過程において重要な役割を果たす。末梢５Ｈ Ｔ₃拮抗薬はまた過敏性腸症候群および内臓痛の治療のために研究されている。 中枢神経系中の５ＨＴ₃受容体の存在を示す証拠は蓄積した。中央５ＨＴ₃受容体 は知覚および記憶障害、不安および中辺縁（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ）構造のドパ ミン変調に関与していた。５ＨＴ₃受容体の拮抗薬はこれらの障害を治療するた めに提案された。不安の動物モデルでは、５ＨＴ₃受容体拮抗薬はベンゾジアゼ ピンと同様な抗不安薬特性を呈するが鎮静性、抗痙性およひ筋肉弛緩性作用がな いことが示された。オンダンセトロン塩酸塩は、鎮吐薬として１９９０年に着手 され、年齢関連の知覚障害および一般的不安の治療のための臨床試行で研究され ている。最近の研究は、特に５ＨＴ₃受容体による、セロトニン作用系とドパミ ン作用系との間の相互関係を示唆している。それ故、５ＨＴ₃拮抗薬は、古典的 な神経弛緩薬に一般的に付随する副作用傾向を示すことなく、精神分裂病のよう な過ドパミン作用性疾患状態の治療のための治療薬としての潜在力を有してもよ い（Ｊｏｓｅｐｈ Ｒ．Ｐｒｏｕｓ，「年鑑薬物ニュース、治療標的、１９９４ 年版」（“Ｔｈｅ Ｙｅａｒ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ ｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，１９９４ Ｅｄｉｔｉｏｎ”））。 ５ＨＴ₃受容体拮抗薬は、それらが例えばラットでセロトニンによって引き起 こされるＶｏｎ Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ化学反射に拮抗するのに活性で あるという事実によって同定することができる（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａ ｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，７０，Ｓｕｐｐ ＩＩ，１７−２２（１９９２） ）。 ５ＨＴ₃受容体拮抗薬は結腸移行を遅らせそして弱い便秘を起こしてもよいこ とが知られている。（Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．（ １９９０），４，１３９−１４４；Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａ ｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ３５，４，４７７−４８０）。それ故、５ＨＴ₃ 拮抗薬が、腸洗浄、即ち、便秘と全く反対である下痢の誘発形態を得るための 浸透剤と相乗効果を有することを見い出すことは全く驚くべきことであった。 興味を起こさせる５ＨＴ₃拮抗薬はアザセトロン（Ａｚａｓｅｔｒｏｎ）ＨＣ ｌ、グラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）ＨＣｌ、オンダンセトロン（Ｏ ｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）ＨＣｌ、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、 ＤＡＴ−５８２、ドラセトロン メシラート（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ ｍｅｓｙ ｌａｔｅ）、イタセトロン（Ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、Ｎ−３３８９、パンコプリ ド(Ｐａｎｃｏｐｒｉｄｅ)、ラモセトロン（Ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）ＨＣｌ、Ｒ Ｇ−１２９１５、（Ｒ）−ザコプリド（（Ｒ）−Ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、ルロセ トロン（Ｌｕｒｏｓｅｔｒｏｎ）、Ｅ−３６２０、ＧＫ−１２８、ＫＢ−６９３ ３、ＫＦ−２０１７０およびＳＬ−９０．０５３９である。 同様に興味を起こさせる５ＨＴ₃拮抗薬は（−）−シス−４−アミノ−５−ク ロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（３，４−ジヒドロ−４−オキソ −２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］ −２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミドであり、それは本明細書 で以後「化合物Ａ」と呼称され、それは国際公開第９４／１２４９４号明細書、 １９９４年６月９日公開の化合物番号１として記載されている。 勿論、５ＨＴ₃拮抗薬の薬学的に許容されうる酸または塩基付加塩はまた本発 明中に包含されることが意図されている。薬学的に許容されうる酸付加塩は、本 明細書の上記で示されるように、５ＨＴ₃拮抗薬が形成することができる治療的 に活性な無毒性の酸付加塩型を含んでなることになっている。後者は便宜的には 、塩基型をかかる適当な酸で処理することによって得ることができる。適当な酸 は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸：硝酸； リン酸などのような無機酸；或いは例えば、酢酸、プロピン酸、ヒドロキシ酢酸 、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即 ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、シクラミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸などのような有 機酸を含んでなる。 酸性プロトンを含有する５ＨＴ₃拮抗薬はまた、適当な有機および無機塩基に よる処理によってそれらの非毒性金属またはアミン付加塩型に転化されてもよい 。適当な塩基塩型は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金 属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩 など、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒ ドラバミン塩、並びに、例えばアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩 を含んでなる。 本明細書の上記で使用されている用語、付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並び にそれらの塩が形成することができる溶媒和物を含んでなる。かかる溶媒和物は 例えば水和物、アルコラートなどである。 緩下剤 緩下剤は排便を促進する薬剤である。結腸機能に影響する複合要因、実験種と 製剤との間の水および電解質の輸送の顕著な変動およびこの分野の研究の一定の 高価性のために、多数の緩下剤の作用の正確な機構は不確かである。緩下剤作用 の３つの一般的機構を記載することができる。（１）それらの親水または浸透特 性によって、緩下剤は結腸内容物中の液体を保持し、バルクおよび軟性を増加し そして通過を促進してもよい。（２）緩下剤は、直接および間接の両方で、結腸 粘膜に作用し、水およびＮａＣｌの網吸収を低下させてもよい。（３）緩下剤は 腸運動を増強させ、塩および水の吸収を低下させ二次的に通過時間を減少しても よい。人はたいてい３つの主要な種類の緩下剤、即ち、１）食物繊維およびバル ク形成性緩下剤、２）食塩水および浸透性緩下剤および３）刺激性緩下剤を認識 している。（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，第７版，第９９４頁〜第 １００３頁を参照）。 バルク形成性緩下剤は広範囲の天然および合成多糖および部分的にのみ消化さ れている細胞誘導体を含む。未消化部分は親水性でありそして水の存在下で膨潤 し粘性溶液またはゲルを形成する。高い管内圧力は反射的にぜん動を刺激し、結 腸内通過時間を短縮し、そして柔らかいゼラチン様糞便を生成する（「レミント ン薬科学」(“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ ｉｅｎｃｅ”)，第７８３頁−第７８６頁、１９９０年，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉ ｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，第１ ８版）。 刺激性緩下剤は腸管に作用してその運動活性を増強する。さらに通常使用され る薬剤は、例えば、カスカラサグラダおよびセンナのようなアントラキノン緩下 剤；例えば、フェノールフタレインおよびビサコジル のようなジフェニルメタン誘導体；およびヒマシ油である（「レミントン薬科学 」（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ ｅ”），第７８３頁−第７８６頁、１９９０年，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ ｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，第１８版）。 食塩水および浸透性緩下剤は本発明中で予見される緩下剤の最初の種類である 。 食塩水および浸透性緩下剤は種々のマグネシウム塩；ナトリウムおよびカリウ ムの硫酸塩、リン酸塩および酒石酸塩；二糖ラクツロース；グリセリン；および ソルビトールを含む。それらは不十分にかつ緩慢に吸収されそしてそれらの管腔 液中での浸透特性によって作用する。 腸清浄のために市販されているこれらの浸透剤の二つの例はＫｌｅａｎＰｒｅ ｐ（商標）およびＧｏＬｙｔｅｌｙ（商標）である。 本発明は、緩下剤特に浸透剤による腸清浄を改善、加速または促進する薬剤の 製造のための５ＨＴ₃拮抗薬の使用に関する。それ故、有効量の５ＨＴ₃拮抗薬が 、緩下剤特に浸透剤と組み合せて、温血動物特に哺乳類に投与される治療方法は 特許請求される。 用語「加速すること」、「改善すること」または「促進すること」は本明細書 を通して同意語として使用される。 この治療で予見される患者は、その腸が診断または外科手術処置前に清浄され る必要がある人々である。他のグループの患者は、糞便の汚染を防止されるべき それらの人々であり、これらの患者はヘルニアまたは心臓血管症を罹患している 人々を含む。さらに、本発明の組み合せは、手術前および後の両方で、痔および 他の肛門直腸障害を持つ患者の柔ら かい糞便を維持するために、示されることができる。 下剤用量での浸透剤は、胃腸管、腎臓、または他の腹部もしくは腹膜後構造の 放射線医学的検査前および選択腸外科手術前に使用されることが多い。それ故、 これらの適用の場合にも、本記載の組み合せが有用であってもよい。 さらに、本発明の組み合せはまた、腸から薬剤を除去することによって、薬物 過用量および中毒の治療に使用することができる。本発明の組み合せはまた一定 の駆虫薬とのさらなる組み合せで使用されてもよい。 実験の部で示されるように、本発明は緩下剤特に浸透剤の作用を加速および／ または増強方法を提供する。緩下剤は経口的または直腸的に投与または共投与す ることができる。また、有効量の５ＨＴ₃拮抗薬と組み合せて緩下剤を投与する ことによる、温血動物特に哺乳類の腸洗浄の加速方法が提供される。 一般的に、「共投与」は、緩下剤および５ＨＴ₃拮抗薬が少なくとも部分的に 重複する時間の間胃腸管中に存在することを意味する。追加的に、「共投与」は 、５ＨＴ₃拮抗薬の一用量後１時間以内に該緩下剤の一用量以上を投与すること を含み、換言すれば、５ＨＴ₃拮抗薬は該緩下剤の投与前または投与毎に再度投 与される必要はないが、治療の過程中に間欠的に投与されてもよい。 本発明はまた、急性便秘、慢性便秘または難治性便秘のような便秘の治療のた めに緩下剤と組み合せて該５ＨＴ₃拮抗薬を使用することに関する。その結果、 有効量の５ＨＴ₃拮抗薬と組み合せて緩下剤を投与することによる、温血動物特 に哺乳類の、例えば、急性便秘、慢性便秘または難治性便秘のような便秘の治療 方法が提供される。 ５ＨＴ₃拮抗薬は投与目的のための種々の医薬形態に製剤されてもよい。医薬 組成物を製造するために、活性成分として、塩基または酸付加塩型の特定の化合 物の有効量は、薬学的に許容されうる担体と緊密に混合される。該担体は投与の ために必要な製剤の形態に依存して多種類の形態を取ってもよい。これらの医薬 組成物は望ましくは、好適には、経口的、直腸的、または、非経口的注射による 投与に適する単位剤形である。例えば、組成物を経口剤形に製剤する場合、懸濁 剤、シッロプ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合は、例え ば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の薬学的媒体のいずれか 、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は澱粉、糖、カオリン、滑沢 剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体が使用されてもよい。それらの投与の 容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その 場合固体医薬担体が明白に使用される。非経口組成物の場合、担体は通常、例え ば、溶解性を助成する他の成分が含まれてもよいが、少なくとも大部分、滅菌水 を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩およびグル コース溶液の混合物を含んでなる注射液剤が製剤されてもよい。注射懸濁剤も製 剤されてもよく、その場合適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてもよい。 経皮投与に適した組成物では、担体は場合により、浸透増強剤および／または適 当な湿潤剤を、場合により少比率のいずれかの性質をもつ適当な添加剤と組み合 わせて含んでなり、その添加剤は皮膚に対して顕著な有害効果を引き起こさない 。該添加剤は皮膚に対する投与を容易にしてもよくそして／または所望の組成物 を製造するのに役に立ってもよい。これらの組成物は種々な方法、例えば、経皮 パッチとして、スッポト・オン として、軟膏として投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、それら の対応する塩基形態より高い水溶性のために、水性組成物の製造に明白にさらに 適している。上記の医薬組成物を、投与の容易性および用量の均一性のために単 位剤形に製剤することは特に有利である。本出願の明細書で使用されるように、 単位剤形とは、単位用量として適する物理的に分離した単位を指し、各単位は、 必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生み出すために算出された活性成分 の所定量を含有する。かかる単位剤形の例は、錠剤(スコアドまたはコーティン グ錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射液剤または 懸濁剤、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらのセグリゲイテッド・マル チプルである。 本発明で使用される薬物の用量は、最終分析において、その症候の担当の医師 によって、薬物の知識、臨床的試行で決定された組み合せの薬物の特性、および 、その医師が患者を治療する疾病以外の疾病を含めて、患者の特徴を使用して設 定されるべきである。 一般的に、５ＨＴ₃拮抗薬の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ ／ｋｇ体重、好適には約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重であると考え られる。治療方法はまた、１日２回または４回服用の養生法で活性成分を投与す ることを含んでもよい。 本発明の追加の特徴として、本発明は、容器、５ＨＴ₃拮抗薬および緩下剤特 に浸透剤の剤形を含んでなる、市販に適する治療用パッケージ内袋を提供する。 この緩下剤または浸透剤は散剤の形態であることが多く、それは正常には一定量 の水中に溶解または懸濁されているべきである。その結果として、本発明はまた 、便秘の治療のための同時、個別ま たは連続使用のためか或いは腸洗浄を加速するための５ＨＴ₃拮抗薬および緩下 剤特に浸透剤を含んでなる製品に関し、但し該製品はオピオイド拮抗薬を含有し ない。かかる製品は、緩下剤の医薬組成物を含有する容器、および５ＨＴ₃拮抗 薬の医薬組成物を含んでなるもう一つの容器を含んでなるキットを含んでなって もよい。緩下剤および５ＨＴ₃拮抗薬の個別の組成物を有する製品は、各成分の 適当量、並びに投与の時期および順序が患者の機能で選択することができるとい う利点を有する。 但し書きは国際公開９６／１４０７１号明細書に開示されたような組み合せを 排除することが意図されている。国際公開９６／１４０７１号明細書、１９９６ 年５月１７日公開は緩下剤、α−アドレナリン作用薬、鎮吐薬、胃保護薬、場合 によりプロトンポンプ阻害薬、抗不安化合物、麻酔性睡眠誘発薬、およびオピオ イド依存性を抑圧することが意図されているナラキソンまたはナルトレキソンの ようなオピオイド拮抗薬よりなる組み合せを開示している。 実験の部 雌雄両性および種々の体重のビーグル犬を使用した。実験中、イヌを個別にケ ージ中に収容した。それらは耳入れ墨番号（離乳時に受理）によって独自に同定 された。動物は一晩絶食させたが、ケージの裏の自動飲用乳首を介して新鮮な水 道水を自由に飲むことができた。 ５ＨＴ₃受容体についての結合親和性 試験管内５ＨＴ₃受容体結合をＮｘＧ１０８ＣＣ１５細胞および［³Ｈ］ＧＲ６ ５６３０を使用して測定した。細胞を、ＮａＣｌ（１５４ｍＭ）を含有するトリ スＨＣｌ緩衝液（２０ｍＭ，ｐＨ＝７．５）中でホモジナイズした；最終細胞濃 度は約１０⁶細胞／ｍｌに相当した。 放射性リガンド結合検定のためのインキュベーション混合物は０．５ｍｌの膜懸 濁液、０．０２５ｍｌの［³Ｈ］ＧＲ６５６３０(最終濃度２ｎＭ)、および全結 合については０．０２５ｍｌの溶媒（１０％ジメチルスルホキシド）または非特 異的結合についてはトロピセトロン(最終濃度１．０μＭ）、或いは薬物溶液か らなった。インキュベーションを３７℃で６０分間行った。標識膜を、４０ウエ ル濾過マニホールドを使用してＷａｌｋｍａｎ ＧＦ／Ｂプランファイバーフィ ルター（０．１％ポリエチレンイミン中に少なくとも１時間予備侵漬した）上の 急速吸引濾過によって収集しそしてレイズ（ｒａｉｓｅ）した。阻害曲線が少な くとも８〜１２濃度点によって規定されるように、試験化合物を適当な濃度で添 加し（６０分間のインキュベーション時間）、二重で測定した。すべての実験を 独立して少なくとも２回反復した。フィルター上の放射活性をＰａｃｋａｒｄ Ｔｒｉ−ｃａｒｂ１６００ ＣＡ液体シンチレーション分析器で計数した。計数 データを直接にＭａｃｉｎｔｏｓｈ ＳＥパーソナルコンピュータに収集し、さ らにＭａｃｉｎｔｏｓｈ ＩＩパーソナルコンピュータに移した。化合物の存在 下での検定からの計数データを、試験化合物の不在下で測定した全結合のパーセ ントとして自動的に表現させた。全結合の阻害曲線プロッティングパーセント対 試験化合物のｌｏｇ濃度を自動的に発生させた。Ｓ字形阻害曲線を、１または２ サイト曲線適合についての非線形回帰分析を使用するプログラムを用いて、コン ピュータ化曲線−適合法によって分析した（Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈｅｒ Ｅ．Ｇ． ａｎｄ Ｐｉｎｔｏ Ｇ．Ｆ．，Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１７，５ ３−６８（１９８７）に記載の方程式の改良法）。−ｌｏｇ ＩＣ₅₀値（ｐＩＣ₅₀ ：特異的放射性リガンド結 合の５０％阻害を生起させる濃度と定義されるＩＣ₅₀）を個々の曲線から誘導し た。Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆの方法(Ｃｈｅｎｇ Ｙ．Ｃ ．ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，２２，３０９９−３１０８，１９７３)［Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｃ／Ｋ_D）］に 従ってＫ_D（１．７ｎＭ）および放射標識［³Ｈ］ＧＲ６５６３０の濃度（Ｃ）（ ２ｎＭ）を使用して算出した。試験化合物のＫｉ値は各種定量値の対数平均およ び対応する信頼限界として示し；そして表１中の「５ＨＴ₃受容体Ｋｉ（９５％ ｃ．ｌ．）ｎＭ」と記載された欄中に示す。 研究１：ＭｇＳＯ₄誘発腸洗浄 ビーグル犬（雌雄両性および種々の体重のもの、１６時間食物を与えられてい ない）を試験化合物（０．５ｍｌ／ｋｇ）で経口的に前処理し、１時間後、硫酸 マグネシウム（ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ，６４ｇ／ｌ，０．２６Ｍ；２００ｍｌ）の 経口投与で刺激した。ＭｇＳＯ₄誘発腸洗浄の開始を刺激後４時間に亙って査定 した。蒸留水で処理した対照動物では液状糞便は４時間以内に殆ど起こらず(３ ．０％疑似陽性；ｎ＞１００)、そしてＭｇＳＯ₄誘発腸洗浄の顕著な加速を反映 していると考えられた。活性用量範囲内の用量を、溶媒処理対照動物を含む個別 の実験セッションで試験した各５匹の動物に与えた。すべてかーまたはー皆無か （ａｌｌ−ｏｒ−ｎｏｎｅ）の判断基準は、大多数の溶媒処理動物で得た結果の 分布に基づいて、Ｆｉｎｎｅｙ反復方法に従ってＥＤ₅₀値および９５％信頼限界 （ｃ．ｌ．）を算出するのに使用した（Ｆｉｎｎｅｙ Ｄ．Ｊ．，「プロビット 分析」（“Ｐｒｏｂｉｔ ａｎａｌｙｓｉｓ”），Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉ ｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９６２）。 試験化合物： 以下の試験化合物は製造元の会社から入手した：ベメセトロン（ｂｅｍｅｓｅ ｔｒｏｎ）、ＢＩＭＵ−８、ＤＡＵ−６２３６、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓ ｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン （ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ＹＭ−０６０、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉ ｄｅ）およびザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、並びに化合物Ａ。結果： 試験化合物の活性用量または濃度を表１中にリストした。すべての化合物は５ ＨＴ₃受容体についての親和性を示し、モルモットの回腸の５−ヒドロキシキヌ ラミン（５−ＯＨ−Ｋ）誘発収縮を阻害し、Ｖｏｎ Ｂｅｚｏｌｄ Ｊａｒｉｓ ｈ反射に拮抗し、ラットでの胃空腔化を刺激し、そしてイヌでのＭｇＳＯ₄誘発 軟糞便の出現を加速した。研究２：ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）誘発腸洗浄 イヌを試験化合物または蒸留水（０．５ｍｌ／ｋｇ）で経口的に前処理し、１ 時間後ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）溶液による栄養法によって刺激した。実験の 種類に依存して、ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）溶液を１５分間隔に１回以上投与 した。標準投与量は２００ｍｌであった。ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）の初回投 与後、１、２、３、４、５および６時間に液状糞便の発生が顕著であった。Ｋｌ ｅａｎＰｒｅｐ（商標）溶液はポリエチレングリコール３３５０（５９ｇ／ｌ） 、硫酸ナトリウム（５．６８５ｇ／ｌ）、重炭酸ナトリウム（１．６８５ｇ／ｌ ），塩化ナトリウム(１．４６５ｇ／ｌ)、塩化カリウム(０．７４２５ｇ／ｌ)、 アスパルテート（０．０４９４ｇ／ｌ）およびバニラ（０．３２９１ｇ／ｌ）よ りなる。 試験化合物の各用量を５匹の動物に与えた。すべてかーまたはー皆無か（ａｌ ｌ−ｏｒ−ｎｏｎｅ）の判断基準を使用して、Ｆｉｎｎｅｙの反復方法に従って ＥＤ₅₀値および９５％信頼限界（ｃ．ｌ．）を算出した（Ｆｉｎｎｅｙ Ｄ．Ｊ ．，「プロビット分析」（“Ｐｒｏｂｉｔ ａｎａｌｙｓｉｓ”），Ｃａｍｂｒ ｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９６２）。 第一実験では、初回液状糞便が発生するまで、５匹のイヌを１５分間隔で２０ ０ｍｌのＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）で処理した。ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標） の投与の過程の間、ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）の着実に増加する投与量の結果 としてイヌの腹部は徐々に膨脹し、そして排尿し始めた。２匹のイヌはＫｌｅａ ｎＰｒｅｐ（商標）の第７投与の後に初回の液状糞便を排出した（１４００ｍｌ の全量に相当する；９５分 および１０１分に初回液状糞便）。第三のイヌは９回投与後に初回の液状糞便を 排出した（１８００ｍｌのＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）；１２４分に初回液状糞 便）。その他の２匹のイヌは第１４ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）投与（２８００ ｍｌものＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標））後に嘔吐し、その後さらなる投与を停止 した；それらはＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）投与の開始後２１１分および３０５ 分に初回液状糞便を排出した。 第二実験では、液状糞便の発生を、１時間前に水（０．５ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ ．）または「化合物Ａ」（０．１６ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）で前処理したイヌに おいて、２００ｍｌのＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）の一回投与後に数回の間隔で 決定した。水で前処理した５匹のイヌは、ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）投与後に 開始して４時間の観察期間の間、液状糞便を示したものはなかった。反対に、「 化合物Ａ」で処理した５匹の犬の内の３匹は、ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）投与 後２時間以内に液状糞便を排出した。 第三実験では、液状糞便の発生を、１時間前に水（０．５ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ ．）または「化合物Ａ」（０．１６ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）で前処理したイヌに おいて、ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）の４回投与（１５分間隔で４×２００ｍｌ ）後数回の間隔で決定した。６時間観察の最終においても、水で前処理した５匹 のイヌの内の１匹だけが液状糞便を生成した（ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）の第 １回投与後２５５分に開始）。他方、「化合物Ａ」で前処理した５匹のイヌ全部 は、ＫｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）の第一回投与後２時間以内に（３８、３９、４ ２、５２および７７分に）それらの初回液状糞便を排出した。 第四実験では、液状糞便の発生を、１時間前に水（０．５ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ ．）または数用量の「化合物Ａ」で前処理したイヌにおいて、ＫｌｅａｎＰｒｅ ｐ（商標）の２回投与（２×２００ｍｌ）後数回の間隔で決定した。水（０．５ ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）で前処理した２５匹の対照動物では、液状糞便は、Ｋｌ ｅａｎＰｒｅｐ（商標）の初回投与後６時間まで無かった。しかし、「化合物Ａ 」による経口的前処理後、液状糞便が４時間以内にすでに観察された（ＥＤ₅₀： ０．００３６ｍｇ／ｋｇ）。より高い用量の「化合物Ａ」は液状糞便の発生をＫ ｌｅａｎＰｒｅｐ（商標）後３時間（用量増分：１．１倍）、２時間（用量増分 ：３倍）、および１時間以内（用量増分：２４倍；ＥＤ₅₀：０．０８５ｍｇ／ｋ ｇ）までもさらに加速することができた。さらに、信頼できる技術者によれば、 排尿はすべての対照動物で観察されたが、有効用量の「化合物Ａ」で前処理され た動物では全く観察されなかったことは目立つことであった。 本結果は、「化合物Ａ」および他の５ＨＴ₃拮抗薬も、イヌにおいて、経口的 に投与された浸透剤と相乗的に作用して液状糞便を誘発することを確認している 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/10 1/10 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．緩下剤と組み合せて腸洗浄を加速するための薬剤の製造のための５ＨＴ₃ 拮抗薬の使用。 ２．緩下剤と組み合せて便秘を治療するための薬剤の製造のための５ＨＴ₃拮 抗薬の使用。 ３．５ＨＴ₃拮抗薬がアザセトロン（Ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン （Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、 トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ＤＡＴ−５８２、ドラセトロン（ Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、イタセトロン（Ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、Ｎ−３３８９ 、パンコプリド（Ｐａｎｃｏｐｒｉｄｅ）、ラモセトロン（Ｒａｍｏｓｅｔｒｏ ｎ）、ＲＧ−１２９１５、（Ｒ）−ザコプリド（（Ｒ）−Ｚａｃｏｐｒｉｄｅ） 、ルロセトロン（Ｌｕｒｏｓｅｔｒｏｎ）、Ｅ−３６２０、ＧＫ−１２８、ＫＢ −６９３３、ＫＦ−２０１７０、ＳＬ−９０．０５３９および（−）−シス−４ −アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（３，４−ジヒ ドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］−プロピル］−３−メトキシ− ４−ピペリジニル］−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミド並び にそれらの薬学的に許容されうる酸付加塩よりなる群から選ばれる請求の範囲第 １項〜第２項に記載の使用。 ４．緩下剤が浸透剤である請求の範囲第１項〜第３項に記載の使用。 ５．緩下剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−電解質溶液である請求の範 囲第１項〜第３項に記載の使用。 ６．緩下剤および５ＨＴ₃拮抗薬が各々個別の経口剤形で投与される 請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項に記載の使用。 ７．緩下剤および５ＨＴ₃拮抗薬が一緒に組み合せ経口剤形で投与される請求 の範囲第１項〜第５項のいずれか一項に記載の使用。 ８．便秘の治療における同時、個別または連続使用のためか或いは腸洗浄を加 速するための５ＨＴ₃拮抗薬および浸透剤を含んでなる製品であって、但し該製 品はオピオイド拮抗薬を含有しない。 ９．有効量の５ＨＴ₃拮抗薬と組み合せて緩下剤を投与することによる哺乳類 の腸洗浄の加速方法。 １０．有効量の５ＨＴ₃拮抗薬と組み合せて緩下剤を投与することによる哺乳類 の便秘の冶療方法。