JP2001519828A

JP2001519828A - 5- (2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as α-lower 2-adrenergic receptor agonists

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Publication number: JP2001519828A
Application number: JP54366398A
Authority: JP
Inventors: クプス，トーマス，リー．; ボグダン，ソフィー，エバ．; ミーリング，グレン，エドワード．; ニコライデス，ニック．; ヘンリー，レイモンド，トッド．; シェルドン，ラッセル，ジェームズ．
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-09
Publication date: 2001-10-23
Also published as: BR9808904A; KR20010006440A; CN1256691A; CA2285610A1; ID24081A; NO995030L; WO1998046595A1; EP0975627A1; HUP0002242A2; AU6514498A; NO995030D0; IL132384A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、請求の範囲に記載される構造（Ｉ）を有する化合物、およびその鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生加水分解性アミドおよびエステル、ならびにこのような新規化合物を含む医薬組成物を含む。本発明は、α₂−アドレナリン受容体によって調節される障害を予防または治療するための、このような化合物の使用にも関する。 (57) Abstract: The present invention provides a compound having the structure (I) described in the claims, and enantiomers, optical isomers, stereoisomers, diastereomers, tautomers, and addition salts thereof. , Biohydrolyzable amides and esters, and pharmaceutical compositions comprising such novel compounds. The invention also relates to the use of such compounds for preventing or treating disorders modulated by α ₂ -adrenergic receptors.

Description

【発明の詳細な説明】 α₂−アドレナリン受容体作動薬として有用な５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール化合物類技術分野本発明は、５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール化合物類に関する。この化合物類は、α₂−アドレナリン受容体作動薬として有用であり、 α₂−アドレナリン受容体によって調節される疾患の治療に有用であることがわかった。発明の背景 α₂−アドレナリン受容体作動薬の治療適応症は、文献中で論じられている（Ｒｕｆｆｏｌｏ、Ｒ．Ｒ．、Ａ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｊ．Ｍ．ＳｔａｄｅｌおよびＪ．Ｐ．Ｈｉｅｂｌｅ、「α₂−アドレナリン受容体作動薬サブタイプの薬理学的および治療上の適用（ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅｓ）」、『薬理学・毒物学年次総説』（ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、３２巻、２４３〜２７９ページ、１９９３年）。一般的なαアドレナリン受容体、作動薬および拮抗薬に関する情報、および本発明の化合物と構造的に関連する化合物に関する情報は、以下の参考文献に開示されている。Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．、Ａ．Ｔ．ＣｈｉｕおよびＭ．Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｔｈｏｏｌｅｎ、「１２．１ α−アドレナリン作動受容体」、『総合薬化学』(ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ)、３巻、Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ＆Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｐ．Ｇ．ＳａｍｍｅｓおよびＪ．Ｂ．Ｔａｙｌｅｒ編、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１３３〜１８５ページ、１９９０年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．およびＰ．Ａ．ｖａｎＺｗｉｅｔｅｎ、「α−アドレナリン受容体作動薬および拮抗薬」、『未来の医薬』（ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ）、９巻（１号）、４１〜５５ページ、１９８４年１月；Ｍｅｇｅｎｓ、Ａ．Ａ．Ｈ．Ｐ．、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ、Ｆ．Ｈ．Ｌ．ＡｗｏｕｔｅｒｓおよびＣＪ．Ｅ．Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ、「試験化合物のα₁およびα₂−選択性の評価のためのインビボおよびインビトロにおける薬理学的方法のさらなる確認：（２） α−アドレナリン受容体作動薬(ＦｕｒｔｈｅｒＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓｆｏｒＡｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅ α₁ ａｎｄ α₂−ＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆＴｅｓｔＣｏｍｐｏｕｎｄｓ：（２）α−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓ)」、『薬理学欧州雑誌』（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１２９巻、５７〜６４ページ、１９８６年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．、Ａ．ｄｅＪｏｎｇｅ、Ｍ．Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｔｈｏｏｌｅｎ、Ｂ．Ｗｉｌｆｆｅｒｔ、Ｈ．ＢａｔｉｎｋおよびＰ．Ａ．ｖａｎＺｗｉｅｔｅｎ、「 α−アドレナリン受容体作動薬および拮抗薬のα−アドレナリン作動活性および結合親和性との定量的相関（ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｅｔｗｅｅｎ α−ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＢｉｎｄｉｎｇＡｆｆｉｎｉｔｙｏｆ α−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」、『薬化学雑誌』（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７巻、４９５〜５０３ページ、１９８４年；ｖａｎＭｅｅｌ、Ｊ．Ｃ．Ａ．、Ａ．ｄｅＪｏｎｇｅ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．ＴｉｍｍｅｒｍａｎｓおよびＰ．Ａ．ｖａｎＺｗｉｅｔｅｎ、「正常血圧ラットにおける末梢性α₁−およびα₂−アドレナリン受容体に対するα−アドレナリン受容体作動薬の選択性（ＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳｏｍｅＡｌｐｈａＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｎｏｓｉｔｓｆｏｒＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＡｌｐｈａ−１ａｎｄＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅＮｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＲａｔ）」、『薬理学・実験治療学雑誌』（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２１９巻（３号）、７６０〜７６７ページ、１９８１年；Ｃｈａｐｌｅｏ、Ｃ．Ｂ．、Ｊ．Ｃ．Ｄｏｘｅｙ、Ｐ．Ｌ．Ｍｙｅｒｓ、Ｍ．Ｍｙｅｒｓ、Ｃ．Ｆ．Ｃ．ＳｍｉｔｈおよびＭ．Ｒ．Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ、「標準的α−アドレナリン受容体薬のアドレナリン作動活性における１，４−ジ才キサン置換の効果(Ｅｆｆｅｃｔｏｆ１，４−ＤｉｏｘａｎｙｌＳｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｎｔｈｅＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳｏｍｅＳｔａｎｄａｒｄ α−ＡｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒＡｇｅｎｔｓ)」、『薬化学欧州雑誌』（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４巻、６１９〜６２２ページ、１９８９年；Ｃｈａｐｌｅｏ、Ｃ．Ｂ．、Ｒ．Ｃ．Ｍ．Ｂｕｔｌｅｒ、Ｄ．Ｃ．Ｅｎｇｌａｎｄ、Ｐ．Ｌ．Ｍｙｅｒｓ、Ａ．Ｇ．Ｒｏａｃｈ．Ｃ．Ｆ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｒ．ＳｔｉｌｌｉｎｇｓおよびＩ．Ｆ．Ｔｕｌｌｏｃｈ、「α₂−アドレナリン受容体部分的作動薬クロニジンの複素環芳香族類似体（ＨｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃＡｎａｌｏｇｕｅｓｏｆｔｈｅ α₂−ＡｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒＰａｒｉａｌＡｇｏｎｉｓｔＣｌｏｎｉｄｉｎｅ）」、『薬化学雑誌』（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２巻、１６２７〜１６３０ページ、１９８９年；Ｃｌａｒｅ、Ｋ．Ａ．、Ｍ．Ｃ．ＳｃｒｕｔｔｏｎおよびＮ．Ｔ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、「α₂−アドレナリン受容体作動薬および関連化合物の、ヒト血小板の凝集およびヒト血小板におけるアデニル酸シクラーゼ活性に対する効果（Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ α₂−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄｏｆＲｅｌａｔｅｄＣｏｍｏｕｎｄｓｏｎＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｆ，ａｎｄｏｎＡｄｅｎｙｌａｔｅＣｙｃｌａｓｅＡｃｔｉｖｉｔｙｉｎ，ＨｕｍａｎＰｌａｔｅｌｅｔｓ）」、『薬理学英国雑誌』（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、８２巻、４６７〜４７６ページ、１９８４年；１９７５年６月１７日に発行されたＤａｎｉｅｌｅｗｉｃｚ、ＳｎａｒｅｙおよびＴｈｏｍａｓの米国特許第３，８９０，３１９号；および１９９２年２月２５日に発行されたＧｌｕｃｈｏｗｓｋｉの米国特許第５，０９１，５２８号。ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／０４２７０、ＳｙｎａｐｔｉｃＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１９９６年２月１５日は、鎮痛薬、麻酔薬および鎮静薬として有用とされるベンゾイミダゾール類を開示している。開示されているいずれの化合物も、本発明の化合物と構造的に関連しているが、α₂ −アドレナリン受容体によって調節される疾患を治療するときに望まれる活性または特異性を備えていない。例えば、鎮静および麻酔活性は、末梢のα₂−アドレナリン受容体活性によって調節されると説明されている疾患を治療するために用いられる化合物にとっては、望ましくない副作用と見なされるであろう。例えば、有効な鼻の充血除去剤であることがわかっている化合物の多くは、全身的有効量で高血圧および不眠症を引き起こすなどの望ましくない副作用をしばしば有することがわかっている。さらに、例えば、眠気（すなわち、軽い鎮静）を引き起こす抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）のような他の種類の薬物にも共通である。これらの望ましくない副作用を引き起こさずに鼻充血の軽減をもたらす新薬が必要である。この必要は、αアドレナリン受容体によって調節されるすべての疾患に関係する。本発明は、望ましくない副作用を伴わない選択的α₂作動薬を提供することによってこの必要を満たしている。発明の目的本発明の一目的は、α₂−アドレナリン受容体によって調節される疾患の治療に有用な化合物および組成物を提供することである。本発明の一目的は、鼻充血、中耳炎、および副鼻腔炎の予防または治療において、望ましくない副作用を伴わずに、十分な活性を有する新規化合物を提供することである。本発明の一目的は、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息を治療するための新規化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、良性前立腺肥大、ならびに心筋虚血、心再灌流損傷、狭心症、心不整脈、心不全および高血圧を含む心血管疾患を含む、交感神経系活性に関連する疾患および障害を治療するための新規化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、眼圧亢進症、緑内障、充血、結膜炎およびぶどう膜炎などの眼疾患を治療するための新規化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、下痢、過敏性腸管症候群、過酸症（胃酸過多症）および消化性潰瘍（潰瘍）などの胃腸障害を治療するための新規化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、偏頭痛を治療するための新規化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、疼痛、物質乱用および／または禁断を治療するための新規化合物を提供することでもある。また、本発明のもう１つの目的は、経口、非経口、鼻内および／または局所投与により良好な活性を有するこれらの化合物を提供することである。発明の概要本発明は、下記の構造を有する化合物に関する。本発明は、下記の構造を有する化合物であって、上式で、（ａ）Ｒ₁が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルもしくはアルケニル、シクロプロピルまたはハロであり、（ｂ）Ｒ₂が、ハロまたはＣ₁〜Ｃ₃アルカニルもしくはアルケニルであり、（ｃ）Ｒ₃が、水素；Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニルまたはアルキニル；シクロプロピル、シクロアルケニル；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁ 〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロであり、（ｄ）Ｒ₄が、水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルカニルであり、（ｅ）Ｒ₅が、水素およびメチルから選択される化合物および鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生加水分解性アミドおよびエステル、ならびに該新規化合物を含有する医薬組成物、およびα₂ −アドレナリン受容体によって調節される疾患を予防または治療するためのこのような化合物の使用に関する。発明の詳細な説明本明細書中では、「アルカニル」は、非置換または置換された、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素置換基を意味する。好ましいアルカニルには、メチルおよびエチルが含まれる。本明細書中では、「アルケニル」は、非置換または置換された、直鎖または分枝鎖の、１つの二重結合を有する炭化水素置換基を意味する。本明細書中では、「アルキルチオ」は、構造Ｑ−Ｓ−を有し、Ｑがアルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。本明細書中では、「アルコキシ」は、構造Ｑ−Ｏ−を有し、Ｑがアルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。本明細書中では、「アルキルアミノ」は、構造Ｑ−ＮＨ−を有し、Ｑがアルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。本明細書中では、「ジアルキルアミノ」は、構造Ｑ₁−Ｎ（Ｑ₂）−を有し、各Ｑが独立に、アルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである。「薬剤学的に許容可能な塩」は、任意の酸性（例えば、カルボキシル）基で形成されたカチオン性塩、または任意の塩基性（例えば、アミノ）基で形成されたアニオン性塩である。参照により本明細書に組み込まれる、１９８７年９月１１日公開のＪｏｈｎｓｏｎ他の国際特許公開８７／０５２９７に記載されているように、このような塩は、当該技術分野では多数知られている。好ましいカチオン性塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）および有機塩が含まれる。好ましいアニオン性塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが含まれる。このような塩には、元々は存在しなかった光学中心をもたらすことのできる付加塩が明確に企図されている。例えば、キラルな酒石酸塩を本発明の化合物から調製することが可能であり、この定義にはこのようなキラルな塩が含まれる。本発明の化合物は十分に塩基性であり、酸付加塩を形成する。本化合物は、遊離塩基および酸付加塩のいずれの形でも有用であり、いずれの形も本発明の範囲に含まれる。使用に際して、酸付加塩の方がより好都合なこともある。実際、塩の形での使用は、活性成分の塩基形での使用にもともと匹敵している。酸付加塩を調製するために用いられる酸には、遊離塩基と混合されたときに薬剤学的に許容可能な塩を生成する酸が含まれることが好ましい。これらの塩は、塩の薬用量において哺乳動物などの動物の体に比較的無毒である陰イオンを有しているので、遊離塩基に本来備わっている有益な性質が、酸の陽イオンに起因するいかなる副作用によっても損なわれない。適当な酸付加塩の例には、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。しかし、本発明の範囲に含まれる他の適当な薬剤学的に許容可能な塩には、他の鉱酸および有機酸から誘導された塩がある。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離塩基を、適当な酸を含有する水性アルコール溶液に溶かし、溶液を蒸発させることによって塩を単離することができる。あるいは、塩が直接分離するように、有機溶媒中で遊離塩基を酸と反応させることによって塩を調製することができる。塩の単離が困難な場合には、第２の有機溶媒で塩を沈殿させるか、溶液を濃縮することによって塩を得ることができる。塩基性化合物の薬剤的に許容可能な塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲に含まれる。たとえ具体的な塩それ自体は、中間体生成物としてのみ所望である場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基形の供給源として有用である。例えば、精製または確認の目的だけで塩を生成させる場合、あるいはイオン交換法によって薬剤的に許容可能な塩を調製する際の中間体として塩が用いられる場合、これらの塩が本発明の一部であることは明確に企図されている。「生加水分解性アミド」は、哺乳動物対象により、生体内で（ｉｎｖｉｖｏ）容易に変換され、本発明の活性化合物を与える、本発明の化合物のアミドを指している。「生加水分解性エステル」は、哺乳動物対象により容易に変換され、本発明の活性化合物を与える、本発明の化合物のエステルを指している。本明細書中で言及される「光学異性体」、「立体異性体」、「鏡像異性体」、「ジアステレオマー」は、標準的技術分野で認められている意味を有する（『ホーレーズ縮刷化学辞典』（ＨａｗｌｅｙｓＣｏｎｄｅｎｓｅｄＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、第１１版を参照されたい）。勿論、付加塩は、元々は存在しなかった光学中心をもたらすことができる。例えば、キラルな酒石酸塩を本発明の化合物から調製することが可能であり、本定義にはこのようなキラルな塩が含まれる。ラセミ混合物のみの開示が、その任意の鏡像異性体も開示していることは、当業者には明らかであろう。したがって、１つの開示により、２つ以上の化合物の開示が教示される。本明細書中では、「動物」には、「ヒト」を含む「哺乳動物」が含まれる。本発明のある種の化合物には互変異性体が存在することを、当業者は理解するであろう。したがって、本説明において、１つの互変異性体の開示は、各互変異性体、およびすべての互変異性体を開示している。例えば、２−イミノイミダゾリジニル形の分子が示された場合、具体的に示してはいないが、２−イミダゾリニルアミノ形の分子も含まれることは理解されるであろう。具体的に保護された形、および式（Ｉ）化合物のその他の誘導体の実例は、制限することを意図していない。他の有用な保護基、塩の形などの適用は、当業者の能力の範囲に含まれる。化合物本発明には、式Ｉの構造の化合物が含まれる。好ましい化合物には、下表の化合物が含まれる。本発明の化合物を製造する方法本発明の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４７８，８５８号および米国特許第５，５４１，２１０号に開示されている手順によって合成される。さらに、イミダゾリニルアミノ基は、以下に例示する合成順序にしたがい、ニトロおよびアミノ化合物から好都合に調製される。他のすべての出発材料と同様、上記の出発材料ニトロおよびアミノ化合物は既知であり、既知の方法により得られるか、市販されている。例えば、脱水剤の存在下で１，２−フェニルジアミンをハロゲン化アシル等で処理することにより、例えば、２−位に置換基を導入することができる。前述の反応が既知反応であることは、当業者には明らかであろう。さらに、本請求の範囲に含まれる化合物を調製するためにこれらの反応を変形することは、当業者の守備範囲に含まれる。有機合成に係わる当業者は、これ以上の指示がなくても操作を行うことが可能であることは理解されるであろう。すなわち、これらの操作を行うことは、すべて当業者の範囲と実践に含まれる。これらの操作には、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子的および求核的芳香族置換、エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、Ｍａｒｃｈ、『上級有機化学』（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）（Ｗｉｌｅｙ）、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、『上級有機化学』（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）（全２巻）およびＴｒｏｓｔおよびＦｌｅｍｉｎｇ、『総合有機合成』（ＣｏｍｐｅｒｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）（全６巻）などの標準的教科書で論じられている。ある種の反応は、分子中の他の官能基がマスク、あるいは保護されている場合に最も有利に行われ、これが、望ましくない副反応の回避、および／または反応収率の増加をもたらすことを、当業者は容易に理解するであろう。しばしば、当業者は、保護基を用い、このような収率の増加を成し遂げ、あるいは望ましくない反応を避ける。これらの反応は、文献中に見出され、十分に当業者の範囲に含まれる。これらの操作の多くの例が、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、『有機合成における保護基』（ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）に見出される。以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物を合成するための詳細を提供する。４，６−ジメチル−５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾールの調製５−クロロ−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン。２５０ｍＬの丸底フラスコに濃硫酸を加える。次いで、これを０℃まで冷却し、ニートの５−クロロ−ｍ−キシレン１０ｇを加える。激しく撹拌しながら、固体硝酸カリウム１４．３５ｇを３０分にわたり、ゆっくりと加える。添加終了後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌すると、固体が生成する。固体を吸引ろ過により単離し、エタノール／水から再結晶すると、オフホワイトの固体として５−クロロ−２，４−ジニトロ −ｍ−キシレン９．５ｇが得られる。この物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（９５：５ヘキサン：酢酸エチル）によってさらに精製すると、白色の結晶性固体として５−クロロ−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン６．２ｇが得られる。５−アジド−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン。１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、５−クロロ−２，４−ジニトロ−ｍ− キシレン７０７ｍｇ、およびアジ化ナトリウム２１９ｍｇを加える。得られる混合物を８０℃で４５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、氷／水に注加して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレータで濃縮すると、黄褐色の固体として５− アジド−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン６５０ｍｇが得られる。４，６−ジメチル−５−ニトロベンゾイミダゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、８０％ギ酸２０ｍＬ、５−アジド−２，４−ジニトロ−ｍ−キシレン６５０ｍｇおよび１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加える。この混合物を３０分間８０℃まで温め、室温まで冷却し、シリカゲルの詰め物を通してろ過する（水で溶離）。次いで、２８％水酸化アンモニウムを加えて、ろ液を塩基性（およそｐＨ１０）とし、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、黄色の油として４，６− ジメチル−５−ニトロベンゾイミダゾール４１０ｍｇが得られる。５−アミノ−４，６−ジメチルベンゾイミダゾール。メタノール２５ｍＬ中の４，６−ジメチル−５−ニトロベンゾイミダゾール４１０ｍｇおよび１０％パラジウム−炭素５０ｍｇの不均一な混合物を、１６時間、水素（１気圧、風船）で処理する。得られる混合物をセライトを通してろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮すると、黄色の残渣が得られる。この残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（９５：５塩化メチレン：メタノール）で精製すると、白色の固体として５−アミノ−４，６−ジメチルベンゾイミダゾール２６５ｍｇが得られる。４，６−ジメチル−５−イソチオシアナトベンゾイミダゾール。１００ｍＬの丸底フラスコに、５−アミノ−４，６−ジメチルベンゾイミダゾール２６５ｍｇ、テトラヒロフラン２０ｍＬ、ジ−２−ピリジノレチオノカーボネート（ＤＰＴ）５８４ｍｇ、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２０ｍｇを加えた。得られる反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物にシリカゲル１ｇを加え、得られるスラリーを真空で濃縮した。得られる固体をシリカゲルカラムの頭部に加え、５０：５０ヘキサン：酢酸エチルで溶離すると、オフホワイトの固体として、わずかに不純な４，６−ジメチル−５−イソチオシアナトベンゾイミダゾール２５０ｍｇが得られる。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに用いる。４，６−ジメチル−５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール。不純な４，６−ジメチル−５−イソチオシアナトベンゾイミダゾール２５０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液を、エチレンジアミン３７０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液に滴下する。得られる溶液を室温で１５分間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮すると、オフホワイトの固体としてＮ−（４，６−ジメチルベンゾイミダゾール５−イル）−Ｎ’−２−アミノエチルチオ尿素が得られる。この固体をメタノール１０ｍＬに溶かし、この溶液に酢酸第２水銀１３ｍｇを加える。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌し、シリカゲルの詰め物を通して、ろ過し、濃縮するとオフホワイトの固体が得られる。この残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（７０：３０：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）で精製すると、白色の固体として４，６−ジメチル −５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾイミダゾール１４ｍｇが得られる。上記に概説および例示した方法を用い、前述の好ましい化合物を製造する。組成物本発明のもう１つの態様は、安全で有効な量の対象化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩、および薬剤学的に許容可能な坦体を含む組成物である。本明細書中では、「安全で有効な量」は、妥当な医学的判断の範囲内において、治療を受ける状態において肯定的変化を有意に誘発するために十分であるが、（適正な利益／危険比で）重篤な副作用を避けるためには十分に少量である対象化合物の量を意味する。対象化合物の安全で有効な量は、治療を受ける患者の年齢および身体状態、状態の重症度、治療の期間、併用療法の特性、用いられる特定の薬剤学的に許容可能な担体、および主治医の知識と専門技術の範囲に含まれる種々な要素で変化する。剤形の調製は、当業者の守備範囲に含まれる。当業者に実施例を提供するが、それらは限定的なものではなく、当業者が、請求されている組成物の様々な変形を調製できることを企図している。本発明の組成物は、質量百分率で約０．０００１％から約９９％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約９０％の対象化合物を含むことがより好ましい。投与経路および剤形の付随する生物学的利用率、溶解性または分解特性に左右されるが、剤形は、好ましくは約１０％から約５０％、また好ましくは約５％から約１０％、また好ましくは約１％から約５％、およびまた好ましくは約０．０１％から約１％の対象化合物を含む。対象化合物の投与頻度は、それぞれの具体的な薬剤の薬物動態的性質（例えば、生物学的半減期）に左右され、当業者が決めることができる。対象化合物に加え、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有する。本明細書中では、「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、哺乳動物への投与に適当な、１つまたは複数の共存可能な固体または液体の賦形剤、希釈剤またはカプセル充填物質を意味する。本明細書中では、「共存可能な」という用語は、組成物の成分を、通常の使用状況のもとで、組成物の薬剤学的効力を実質的に減少させるような相互作用のない方法で、対象化合物と、およびお互いと混ぜ合わすことができることを意味している。液状剤形を用いるときには、本発明の化合物が組成物の成分に可溶であることが好ましい。勿論、薬剤学的に許容可能な担体は、治療される哺乳動物への投与に適合するために十分に高純度、および低毒性でなくてはならない。薬剤学的に許容可能な担体またはその成分としての役割を果たす物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末のトラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油およびカカオ脂などの植物油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味剤；錠剤化剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液である。対象化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的には化合物の投与方法によって決められる。対象化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液と共存できる懸濁化剤を含むｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水である。対象化合物の好ましい投与方法が経口の場合、好ましい単位剤形は、従って錠剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル錠剤などである。これらの単位剤形は、安全で有効な量の対象化合物を含み、その量は、７０ｋｇの人を基準として、約０．０１ｍｇから約３５０ｍｇが好ましく、約０．１ｍｇから約３５ｍｇがより好ましい。経口投与のための単位剤形の調製に適当な薬剤学的に許容可能な担体は、当該技術分野でよく知られている。錠剤は通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性な希釈剤；デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤として、慣用の薬剤学的に共存可能な補助剤を含む。粉末混合物の流動性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動化剤（glidant ）を使用することもできる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料類などの着色剤を加えることもできる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味料および香味剤は、チュアブル錠剤の補助剤として有用である。カプセル剤は通常、前述の１つまたは複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、および貯蔵安定性などの副次的な要件しだいであり、本発明の目的にとっては絶対的なものではなく、当業者が容易に行うことができる。経口組成物には、液剤、乳剤、懸濁剤なども含まれる。このような組成物の調製にとって適当な薬剤学的に許容可能な担体は、当該技術分野でよく知られている。このような液体経口組成物は、約０．００１％から約５％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約０．５％がより好ましい。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤の場合の典型的な担体成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤の場合、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、また、典型的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、前述の甘味料、香味剤および着色剤などの１つまたは複数の成分を含むこともできる。対象化合物の全身への送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下錠またはバッカル剤が含まれる。このような組成物は通常、１つまたは複数の、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性賦形剤物質、アラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。前述の流動化剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味剤を含んでもよい。化合物を活性が望まれる部位へ送達するために組成物を用いることもできる。鼻充血を除去するための鼻内投与、喘息のための吸入剤、眼疾患のための点眼剤、ゲル剤およびクリーム剤がある。本発明の好ましい組成物には、液剤または乳剤、好ましくは局所鼻内投与を意図する、安全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤または乳剤が含まれる。このような組成物は、約０．００１％から約２５％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約１０％がより好ましい。類似組成物は、鼻内経路により対象化合物を全身に送達するためにも好ましい。鼻内投与により化合物を全身に送達することが意図される組成物は、経口または非経口投与により安全で有効であると決められた量と類似な量の対象化合物を含むことが好ましい。鼻内投与に用いられるこのような組成物は通常、安全で有効な量の、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールなどの保存剤；エデト酸ナトリウムなどのキレート化剤；リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの緩衝液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールなどの張度調節剤（tonicity agents）；アスコルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；芳香剤；セルロースおよびその誘導体、ならびにポリビニルアルコールを含むポリマー類などの粘性調節剤、および必要に応じてこれら水性組成物のｐＨを調整するための酸および塩基も含む。この組成物は、局所麻酔剤または他の活性成分を含んでもよい。これらの組成物は、スプレー剤、ミスト剤、点鼻薬などとして使用することができる。本発明の他の好ましい組成物には、噴霧および吸入投与が意図されている、安全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤、懸濁剤、および乾燥散剤が含まれる。このような組成物は、約０．１％から約５０％の対象化合物を含むことが好ましく、約１％から約２０％がより好ましい。もちろん、その量は、企図される患者の環境およびパッケージに適合するために変化させることができる。このような組成物は通常、付属の噴霧手段を備えた容器中に入っている。このような組成物は通常、クロロフルオロカーボン１２／１１および１２／１１４、および、より環境に良いフルオロカーボン類、または他の非毒性揮発成分などの噴射剤；必要に応じて活性成分を溶媒和または懸濁するための補助溶媒を含む、水、グリセロールおよびエタノールなどの溶媒；アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムなどの保存剤；塩化ナトリウムなどの張度調節剤；緩衝液；およびサッカリンナトリウムなどの香味剤を含む。このような組成物は、喘息などの呼吸器疾患の治療に有用である。本発明の他の好ましい組成物には、局所的眼内投与が意図されている、安全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤が含まれる。このような組成物は、約０．０００１％から約５％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約０．５％がより好ましい。このような組成物は通常、１つまたは複数の、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、酢酸フェニル水銀などの保存剤；ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）類、修飾されたセルロース類、ポビドンおよび精製水などの賦形剤；塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンなどの張度調節剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩などの緩衝液；メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシトルエンおよびアセチルシステインなどの抗酸化剤；必要に応じてこれらの組成物のｐＨを調整するために用いる酸および塩基を含む。経口投与に有用な本発明の他の好ましい組成物には、安全で有効な量の対象化合物を含む、錠剤およびカプセル剤などの固形剤、水剤、懸濁剤および乳剤などの液剤（軟ゼラチンカプセル剤中が好ましい）が含まれる。このような組成物は、約０．０１ｍｇから約３５０ｍｇの対象化合物を含むことが好ましく、約０．１ｍｇから約３５ｍｇがより好ましい。このような組成物は、対象化合物が様々な時間に胃腸管中に放出され、所望の作用が延長するように、慣用の方法、一般にはｐＨ依存または時間依存剤皮でコーティングすることができる。このような剤形は通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット（登録商標）コーティング、ロウおよびセラックを含むが、それらに限定されるものではない。本発明のいずれの組成物も、任意選択で、他の薬物活性成分を含むことができる。これらの組成物に組み込める薬物活性成分の非限定的な例は以下の通りである。抗ヒスタミン薬（以下の薬物を含む）ヒドロキシジン、約２５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ドキシルアミン、約３から約７５ｍｇの用量範囲が好ましい；ピリラミン、約６．２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；クロルフェニラミン、約１から約２４ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニンダミン、約６．２５から約１５０ｍｇの用量範囲が好ましい；デクスクロルフェニラミン、約０．５から約１２ｍｇの用量範囲が好ましい；デクスブロムフェニラミン、約０．５から約１２ｍｇの用量範囲が好ましい；クレマスチン、約１から約９ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフェンヒドラミン、約６．２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；アゼラスチン、約１４０から約１，６８０μｇ（鼻内投与の場合）、１から約８ｍｇ（経口投与の場合）の用量範囲が好ましい；アクリバスチン（Ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、約１から２４ｍｇの用量範囲が好ましい；レボカルバスチン（Ｌｅｖｏｃａｒｂａｓｔｉｎｅ）（鼻内または眼内薬物として投与できる）、約１００から約８００ｍｇの用量範囲が好ましい；メキタジン、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；アステミゾール、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；エバスチン（Ｅｂａｓｔｉｎｅ）、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ロラタジン（Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、約５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；セチリジン（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルフェナジン、約３０から約４８０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルフェナジン代謝物；プロメタジン、約６．２５から約５０ｍｇの用量範囲が好ましい；ジメンヒドリナート、約１２．５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；メクリジン、約６．２５から約５０ｍｇの用量範囲が好ましい；トリペレナミン、約６．２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；カルビノキサミン、約０．５から約１６ｍｇの用量範囲が好ましい；シプロヘプタジン、約２から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；アザタジン、約０．２５から約２ｍｇの用量範囲が好ましい；ブロムフェニラミン、約１から約２４ｍｇの用量範囲が好ましい；トリプロリジン、約０．２５から約１０ｍｇの用量範囲が好ましい；シクリジン、約１２．５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；トンジルアミン、約１２．５から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニラミン、約３から約７５ｍｇの用量範囲が好ましい；シクリジン、約１２．５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。鎮咳薬（以下の薬物を含む）コデイン、約２．５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロコドン、約２．５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；デキストロメトルファン、約２．５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ノスカピン、約３から約１８０ｍｇの用量範囲が好ましい；ベンゾナテート、約１００から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフェンヒドラミン、約１２．５から約１５０ｍｇの用量範囲が好ましい；クロフェジアノール、約１２．５から約１００ｍｇの用量範囲が好ましい；クロブチノール、約２０から約２４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ホミノベン、約８０から約４８０ｍｇの用量範囲が好ましい；グラウシン（Ｇｌａｕｃｉｎｅ）；フォルコジン、約１から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ジペルロール（Ｚｉｐｅｐｒｏｌ）、約７５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロモルホン、約０．５から約８ｍｇの用量範囲が好ましい；カルベタペンタン、約１５から約２４０ｍｇの用量範囲が好ましい；カラミフェン、約１０から約１００ｍｇの用量範囲が好ましい；レボプロポキシフェン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。抗炎症薬、好ましくは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（以下の薬物を含む）イブプロフェン、約５０から約３，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナプロキセン、約６２．５から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナプロキセンナトリウム、約１１０から約１，６５０ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトプロフェン、約２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；インドプロフェン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；インドメタシン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；スリンダク、約７５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフルニサル、約１２５から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトロラック、約１０から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ピロキシカム、約１０から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；アスピリン、約８０から約４，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；メクロフェナメート、約２５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ベンジダミン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；カルプロフェン、約７５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジクロフェナク、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エトドラック（Ｅｔｏｄｏｌａｃ）、約２００から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェンブフェン、約３００から約９００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェノプロフェン、約２００から約３，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；フルルビプロフェン、約５０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；メフェナム酸、約２５０から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナブメトン、約２５０から約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニルブタゾン、約１００から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ピルプロフェン、約１００から約８００ｍｇの用量範囲が好ましい；トルメチン、約２００から約１，８００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。鎮痛薬（以下の薬物を含む）アセトアミノフェン、約８０から約４，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。去たん薬／粘液溶解薬（以下の薬物を含む）グアイフェネシン、約５０から約２，４００ｍｇの用量範囲が好ましい；Ｎ− アセチルシステイン、約１００から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；アンブロキソール（Ａｍｂｒｏｘｏｌ）、約１５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ブロムヘキシン、約４から約６４ｍｇの用量範囲が好ましい；抱水テルピン、約１００から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；ヨウ化カリウム、約５０から約２５ｍｇの用量範囲が好ましい；など。抗コリン作動薬（例えば、アトロピン作動性）、好ましくは鼻腔内または経口投与の抗コリン作動薬（以下の薬物を含む）イプラトロピウム（鼻腔内が好ましい）、約４２から約２５２μｇの用量範囲が好ましい；硫酸アトロピン（経口が好ましい）、約１０から約１，０００μｇの用量範囲が好ましい；ベラドンナ（抽出物が好ましい）、約１５から約４５ｍｇ当量の用量範囲が好ましい；スコポラミン、約４００から約３，２００μｇの用量範囲が好ましい；メチル臭化スコポラミン、約２．５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；臭化メチルホマトロピン、約２．５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒヨスチアミン（経口が好ましい）、約１２５から約１，０００μ ｇの用量範囲が好ましい；イソプロパミド（経口が好ましい）、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；オルフェナドリン（経口が好ましい）、約５０から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；塩化ベンザルコニウム(鼻腔内が好ましい) 、約０．００５から約０．１％溶液が好ましい；など。肥満細胞安定化薬、好ましくは鼻腔内または経口投与の肥満細胞安定化薬（以下の薬物を含む）クロモリン、約１０から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい；ネドクロミル（Ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、約１０から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい；オキサトミド、約１５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトチフェン（Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、約１から約４ｍｇの用量範囲が好ましい；ロドキサミド、約１００から約３，０００μｇの用量範囲が好ましい；など。ロイコトリエン拮抗薬（以下の薬物を含む）ジロイトン（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ）など。メチルキサンチン類（以下の薬物を含む）カフェイン、約６５から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；テオフィリン、約２５から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エンプロフィリン（Ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、約４００から約３，６００ｍｇの用量範囲が好ましい；アミノフィリン、約５０から約８００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフィリン、約２００から約１，６００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。抗酸化薬またはラジカル阻害薬（以下の薬物を含む）アスコルビン酸、約５０から約１０，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；トコフェロール、約５０から約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；エタノール、約５００から約１０，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。ステロイド類、好ましくは鼻腔内投与のステロイド類（以下の薬物を含む）ベクロメタゾン、約８４から約３３６μｇの用量範囲が好ましい；フルチカゾン(Ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ)、約５０から約４００μｇの用量範囲が好ましい；ブデソニド、約６４から約２５６μｇの用量範囲が好ましい；モメタソン、約５０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；トリアムシノロン、約１１０から約４４０μｇの用量範囲が好ましい；デキサメタゾン、約１６８から約１，００８ μｇの用量範囲が好ましい；フルニソリド、約５０から約３００μｇの用量範囲が好ましい；プレドニゾン（経口が好ましい）、約５から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロコルチゾン（経口が好ましい）、約２０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；など。気管支拡張薬、好ましくは吸入剤（以下の薬物を含む）アルブテロール、約９０から約１，０８０μｇの用量範囲が好ましい；２から１６ｍｇ（経口投与の場合）；エピネフリン、約２２０から約１，３２０μｇの用量範囲が好ましい；エフェドリン、約１５から約２４０ｍｇの用量範囲が好ましい（経口投与の場合）；２５０から約１，０００ｕｇ（鼻腔内投与の場合）；メタプロテレノール、約６５から約７８０μｇまたは経口投与の場合は１０から８０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルブタリン、約２００から約２，４００μｇの用量範囲が好ましい；２．５から約２０ｍｇ（経口投与の場合）；イソエタリン、約３４０から約１，３６０μｇの用量範囲が好ましい；ピルブテロール、約２００から約２，４００μｇの用量範囲が好ましい；ビトルテロール、約３７０から約２，２２０μｇの用量範囲が好ましい；フェノテロール、約１００から約１，２００μｇの用量範囲が好ましい;２.５から約２０ｍｇ(経口投与の場合)；リメテロール（Ｒｉｍｅｔｅｒｏｌ）、約２００から約１，６００μｇの用量範囲が好ましい；イプラトロピウム、約１８から約２１６μｇ（吸入剤）の用量範囲が好ましい；など。抗ウイルス薬（以下の薬物を含む）アマンタジン、約５０から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；リマンタジン、約５０から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エンビロキシム（Ｅｎｖｉｒｏｘｉｍｅ）；ノノキシノール（Ｎｏｎｏｘｉｎｏｌｓ）、約２から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい（鼻腔内形態が好ましい）；アシクロビル、約２００から約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい（経口）；１から約１０ｍｇ（鼻腔内形態が好ましい）；アルファ−インターフェロン、約３から約３６ＭＩＵの用量範囲が好ましい；ベータ−インターフェロン、約３から約３６ＭＩＵの用量範囲が好ましい；など。眼科薬活性成分：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、エコチオフェートの約０．０３％から約０．２５％局所用溶液など、および胃腸活性成分：止しゃ薬、例えば、一投与あたり約０．１ｍｇから約１．０ｍｇのロペラミド、および一投与あたり約２５ｍｇから３００ｍｇの次サリチル酸ビスマス、など。安全で有効であるこれらの好ましい併用活性成分、ならびにこれら活性成分の類似体の酸または塩基付加塩、エステル、代謝物、立体異性体および鏡像異性体が、前記説明の中に明確に企図され、含まれていることは言うまでもない。活性成分が、２つ以上の前記用途に有用であり、それらの用途も明確に企図されていることも理解されるであろう。この重複部分は、当該技術分野で認められており、適応症に合わせるために用量などを調整することは、すべて医療現場の当業者の範囲に含まれる。使用方法理論に拘束されないが、α₂−作動薬が効力をもたらす主要な機構は、障害および／またはその症状発現の原因である生物学的カスケードに介入することによるものであると考えられる。α₂−アドレナリン受容体活性に何ら欠損がなく、活性が正常であることもある。しかし、α₂−作動薬の投与は、障害、状態またはその症状発現を修正する有用な方法である。したがって、本明細書中では、「疾病」、「障害」および「状態」という用語は、α₂−アドレナリン受容体活性と関連する、またはそれにより調節される疾患を意味するために、互換的に用いられる。本明細書中では、「α₂−アドレナリン受容体によって調節される」、または「α₂−アドレナリン受容体活性によって調節される」という用語で述べられる障害は、α₂−アドレナリン受容体活性が、障害、または疾病もしくは障害の１つ以上の生物学的症状発現を軽減する有効な手段であるか；または障害をもたらすか、あるいは、基礎障害の原因となる生物学的カスケードの１つ以上の場所を妨害するか；または障害の１つ以上の症状を軽減するような、障害、状態または疾病を意味する。したがって、「調節」の対象となる障害には、次のような場合の障害が含まれる。・活性の変化が遺伝、感染、刺激、内部刺激、またはその他の原因によるものであれ、α₂−活性の不足が、障害または１つまたは複数の生物学的症状の「原因」である。・疾病または障害、または観察できる症状、または疾患または障害の症状が、 α₂−活性により軽減される。α₂−活性の不足は、疾患または障害またはその観察できる症状の原因である必要はない。・α₂−活性が、疾患または障害をもたらすか、あるいはそれらに関連する生化学的カスケードまたは細胞カスケードの一部を妨害する。この点で、α₂−活性は、カスケードを変化させ、疾病、状態または障害をコントロールする。本発明の化合物は、アレルギー、風邪、などの鼻障害に関連する鼻充血、ならびに粘膜充血の後遺症（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）の治療に特に有用である。有効投与量で、望ましくない副作用が避けられることが分かっている。特定の作用機構に限定されることなく、対象化合物は、そのα₂−アドレナリン受容体と相互作用する能力により、鼻充血の治療において、関連化合物を上回る利益を提供すると考えられる。対象化合物は、鼻甲介内の末梢血管床の狭窄を引き起こす、α₂−アドレナリン受容体作動薬であることがわかった。 α₂−アドレナリン受容体は、中枢神経系の内部および外部のいずれにも分布している。したがって、活性または有効性にとって必須ではないが、ある種の障害は、これらのただ１つの領域でα₂−アドレナリン受容体に作用する化合物で治療することが好ましい。本発明の化合物が中枢神経系に移行する能力はさまざまであり、中枢性のα₂−アドレナリン受容体を介して効果を生み出す。したがって、例えば、高度の中枢神経系活性を示す化合物は、後述するように、他の化合物よりも中枢神経系の適応症にとって好ましい。しかし、主に末梢性の活性を示す化合物の場合であっても、化合物の投与量を増すことにより、中枢神経系活性を引き出すことができる。活性が必要とされる領域へ薬剤を送達する（例えば、眼、鼻粘膜または気道への局所投与）ことにより、より特異的にこれらの化合物の活性を発揮させることができる。限定するものではないが、ある種の心血管障害、疼痛、物質乱用および／または物質禁断症状、潰瘍および過酸症の治療に対して好ましい化合物には、中枢性の作用をする化合物が含まれる。中枢性の作用とは、これらの化合物が、末梢性のα₂−アドレナリン受容体における作用に加え、中枢神経系のα₂−アドレナリン受容体に対して作用することを意味する。限定するものではないが、呼吸器障害、眼障害、偏頭痛、ある種の心血管障害、およびある種の他の胃腸障害の治療にとって好ましい化合物は、末梢性の作用をする。末梢性の作用とは、これらの化合物が、中枢神経系のα₂−アドレナリン受容体よりも、むしろ末梢のα₂−アドレナリン受容体に主に作用することを意味する。主に末梢性の作用をするのはどの化合物であるか、および主に中枢性の作用をするのはどの化合物かを決定するためには、当該技術分野のいくつかの方法が利用可能である。したがって、本発明の化合物は、眼圧亢進症、緑内障、充血、結膜炎およびぶどう膜炎などの眼疾患の治療にも有用である。化合物は、経口的に投与されるか、あるいは点眼薬、スプレー剤、ミスト剤、ゲル剤またはクリーム剤として、哺乳動物の眼の表面に直接、局所的に投与される。本発明の化合物は、下痢、過敏性腸管症候群、過酸症および消化性潰瘍などの胃腸障害を治療するためにも有用である。本発明の化合物は、高血圧、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈、心不全および良性前立腺肥大を含む、交感神経系活性に関連する疾患および障害を治療するためにも有用である。その交感神経遮断性効果のため、化合物は、外科手術処置における麻酔の補助剤としても有用である。本発明の化合物は、様々な障害に関連する疼痛を和らげるためにも有用である。化合物は、経口、非経口、および／または脳脊髄液への直接の注射によって投与される。本発明の化合物は、偏頭痛の予防的治療または急性治療にも有用である。化合物は、経口、非経口、または鼻腔内投与される。本発明の化合物は、物質乱用、特にアルコールおよびアヘン剤の乱用の治療、およびこれらの物質を絶つことによって生ずる禁断症候群を軽減するためにも有用である。本発明の化合物は、血管収縮、特に静脈の血管収縮が有益性をもたらす、敗血症性ショックまたは心原性ショック、頭蓋内圧上昇、痔核、静脈不全、拡張蛇行静脈、および更年期紅潮を含む疾病および障害にも有用である。本発明化合物は、痙直、てんかん、注意欠損多動障害、トゥーレット症候群、および認識障害を含む神経学的疾病および障害にも有用である。これらの化合物の薬理学的活性および選択性は、公表されている試験方法を用いて測定することができる。化合物のα₂−選択性は、α₂−および／またはα₂ −受容体を有することが知られている種々の組織中で、受容体結合親和性およびｉｎｖｉｔｒｏ機能活性を測定することにより決定される。（例えば、『α₂ −アドレナリン作動受容体』（ＴｈｅＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒｓ）、Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ．を参照されたい）。以下のｉｎｖｉｖｏ分析法は、通常、齧歯類またはその他の動物種で行われる。中枢神経系活性は、鎮静を指標として運動活性を測定することによって決定される。（例えば、Ｓｐｙｒａｋｉ、Ｃ．およびＨ．Ｆｉｂｉｇｅｒ、「ラットにおけるクロニジン誘発性鎮静作用：シナプス後部のα₂−アドレナリン受容体による媒介の証拠（Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄＳｅｄａｔｉｏｎｉｎＲａｔｓ：ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒＭｅｄｉａｔｉｏｎｂｙＰｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃＡｌｐｈａ−２Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ）」、『神経伝達雑誌』（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）、５４巻、１５３〜１６３ページ、１９８２年を参照されたい）。鼻の充血除去活性は、鼻気道抵抗の推定値として、鼻気圧計法を用いて測定される。（例えば、Ｓａｌｅｍ、Ｓ．およびＥ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、「鼻腔における薬剤の評価のための新しい実験方法（ＡＮｅｗＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｔｈｏｄｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇＤｒｕｇｓｉｎｔｈｅＮａｓａｌＣａｖｉｔｙ）」、『耳鼻咽喉科雑誌』（ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ）、９６巻、５２４〜５２９ページ、１９７２年を参照されたい）。抗緑内障活性は、眼内圧の測定により決定される。（例えば、Ｐｏｔｔｅｒ、Ｄ．、「ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＡｑｕｅｏｕｓＨｕｍａｎＤｙｎａｍｉｃｓ」、『薬理学総説』（ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ）、１３巻、１３３〜１５３ページ、１９８１年を参照されたい）。止瀉活性は、化合物の、プロスタグランジン誘発下痢を阻害する能力を測定することにより決定される。（例えば、Ｔｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｍ．、Ｐ．ＨｅｌｌｓｔｒｏｍおよびＴ．Ｓｖｅｎｓｓｏｎ、「α₂−アドレナリン受容体作動薬によるヒマシ油誘発性下痢の抑制（ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣａｓｔｏｒＯｉｌ−ＩｎｄｕｃｅｄＤｉａｒｒｈｅａｂｙＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓ）」、『栄養薬理学・治療学』（ＡｌｉｍｅｎｔａｒｙＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、５巻、２５５〜２６２ページ、１９９１年を参照されたい）。過敏性腸管症候群の治療における有効性は、ストレスによる便排出の増加を化合物が減少させる能力を測定することによって決定される。（例えば、Ｂａｒｏｎｅ，Ｆ．、Ｊ．Ｄｅｅｇａｎ、Ｗ．Ｐｒｉｃｅ．Ｐ．Ｆｏｗｌｅｒ、Ｊ．ＦｏｎｄａｃａｒｏおよびＨ．ＯｒｍｓｂｅｅＩＩＩ、「冷却拘束ストレスによるラット糞石排出および結腸移行の増加（Ｃｏｌｄ−ｒｅｓｔｒａｉｎｔｓｔｒｅｓｓｉｎｃｒｅａｓｅｓｒａｔｆｅｃａｌｐｅｌｌｅｔｏｕｔｐｕｔａｎｄｃｏｌｏｎｉｃｔｒａｎｓｉｔ）」、『米国生理学雑誌』（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２５８巻、Ｇ３２９〜Ｇ３３７ページ、１９９０年を参照されたい）。抗潰瘍および過酸症の減少効果は、これらの化合物によってもたらされる胃酸分泌の減少を測定することによって決定される。（例えば、Ｔａｚｉ−Ｓａａｄ、Ｋ．、Ｊ．Ｃｈａｒｉｏｔ、Ｍ．ＤｅｌＴａｃｃａおよびＣ．Ｒｏｚｅ、「ラットにおける胃のペプシンおよび酸分泌におけるα₂−アドレナリン受容体作動薬の効果（Ｅｆｆｅｃｔｏｆ α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｇａｓｔｒｉｃｐｅｐｓｉｎａｎｄａｃｉｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔ）」、『英国薬理学雑誌』（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０６巻、７９０〜７９６ページ、１９９２年を参照されたい）。抗喘息活性は、抗原吸入などの肺への抗原投与（challenges）に関連する気管支収縮に対する化合物の効果を測定することによって決定される。（例えば、Ｃｈａｎｇ、Ｊ．Ｊ．ＭｕｓｓｅｒおよびＪ．Ｈａｎｄ、「モルモットにおけるロイコトリエンＤ₄および抗原誘発性気管支収縮における５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害活性を伴う新規ロイコトリエンＤ₄拮抗薬、Ｗｙ− ４５，９１１の効果(ＥｆｆｅｃｔｓｏｆａＮｏｖｅｌＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＤ₄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｗｉｔｈ５−ＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅａｎｄＣｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＡｃｔｉｖｉｔｙ，Ｗｙ−４５，９１１，ｏｎＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ−Ｄ₄− ａｎｄＡｎｔｉｇｅｎ−ＩｎｄｕｃｅｄＢｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎｉｎＧｕｉｎｅａＰｉｇ)」、『アレルギー・応用免疫学国際雑誌』（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、８６巻、４８〜５４ページ、１９８８年；およびＤｅｌｅｈｕｎｔ、Ｊ．、Ａ．Ｐｅｒｒｕｃｈｏｕｎｄ、Ｌ．Ｙｅｒｇｅｒ、Ｂ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｅ、Ｊ．ＳｔｅｖｅｎｓｏｎおよびＷ．Ａｂｒａｈａｍ、「アレルギー羊における抗原チャレンジ後の晩発性気管応答におけるアナフィラキシー遅反応性物質の役割（ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＳｌｏｗ− ＲｅａｃｔｉｎｇＳｕｂｓｔａｎｃｅｏｆＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓｉｎｔｈｅＬａｔｅＢｒｏｎｃｈｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅＡｆｔｅｒＡｎｔｉｇｅｎＣｈａｌｌｅｎｇｅｉｎＡｌｌｅｒｇｉｃＳｈｅｅｐ）」、『米国呼吸器疾患総説』（ＡｍｅｒｉｃａｎＲｅｖｉｅｗｓｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ）、１３０巻、７４８〜７５４ページ、１９８４年を参照されたい）。咳に対する活性は、クエン酸吸入などの気道チャレンジに対する咳の回数および潜伏期を測定することによって決定される。（例えば、Ｃａｌｌａｗａｙ、Ｊ．およびＲ．Ｋｉｎｇ、「モルモットにおけるクエン酸誘発性咳および１回呼吸量チャレンジにおける吸入α₂−アドレナリン受容体およびＧＡＢＡ_B受容体作動薬の効果（ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＩｎｈａｌｅｄ α２−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒａｎｄＧＡＢＡ_B ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓｏｎＣｉｔｒｉｃＡｃｉｄ−ＩｎｄｕｃｅｄＣｏｕｇｈａｎｄＴｉｄａｌＶｏｌｕｍｅＣｈａｎｇｅｓｉｎＧｕｉｎｅａＰｉｇｓ」、『欧州薬理学雑誌』（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２２０巻、１８７〜１９５ページ、１９９２年を参照されたい）。これらの化合物の交感神経遮断活性は、血漿カテコールアミンの減少（例えば、Ｒ．Ｕｒｂａｎ，Ｂ．ＳｚａｂｏおよびＫ．Ｓｔａｒｋｅ、「モキソニジン、リルメニジンおよびＵＫ１４，３０４による交感神経感受性の減少における末梢シナプス前抑制の関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｔｏｎｅｂｙｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ，ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅａｎｄＵＫ１４，３０４）」、『欧州薬理学雑誌』（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２８２巻、２９〜３７ページ、１９９５年を参照されたい）、または腎臓の交感神経活性の低下（例えば、Ｆｅｎｇ，Ｑ．、Ｓ．Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｐ．ＴｈｏｒｅｎおよびＴ．Ｈｅｄｎｅｒ、「慢性鬱血性心不全ラットにおける腎交感神経活性、ナトリウム排泄増加および利尿におけるクロニジンの効果( Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｌｏｎｉｄｉｎｅｏｎｒｅｎａｌｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓａｎｄｄｉｕｒｅｓｉｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｒａｔｓ)」、『薬理学・実験治療学雑誌』(ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ)、２６１巻、１１２９〜１１３５ページ、１９９２年を参照されたい）を測定することによって決定され、心不全および良性前立腺肥大における有益性の根拠を提供する。これらの化合物の血圧降下活性は、平均血圧の低下として直接測定される（例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ，Ｐ．およびＰ．ＶａｎＺｗｉｅｔｅｎ、「ある種のイミダゾリジンの中枢性および末梢性α −アドレナリン作動性効果(Ｃｅｎｔｒａｌａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ α−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｍｅｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ)」、『欧州薬理学雑誌』(ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ)、４５巻、２２９〜２３６ページ、１９７７年を参照されたい）。臨床試験により、外科手術中の心筋虚血の予防（例えば、Ｔａｌｋｅ、Ｐ．、Ｊ．Ｌｉ、Ｕ．Ｊａｉｎ、Ｊ．Ｌｅｕｎｇ、Ｋ．Ｄｒａｓｎｅｒ、Ｍ．ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇおよびＤ．Ｍａｎｇａｎｏ、「被血管外科手術患者における術前デキシメデトミジン注入の効果(ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＰｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅＤｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅＩｎｆｕｓｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＵｎｄｅｒｇｏｉｎｇＶａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙ)」、『麻酔学』（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）、８２巻、６２０〜６３３ページ、１９９５年を参照されたい）、および狭心症の予防（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ．Ｒ．Ａ．、Ｐ．Ｄｅｃｒｏｌｙ、Ｔ．ＫｈａｒｋｅｖｉｔｃｈおよびＭ．Ｏｌｉｖｅｒ、「狭心症におけるα₂−アドレナリン受容体作動薬ミバゼロールによる運動許容量の改善（ＥｘｅｒｃｉｓｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｉｎＡｎｇｉｎａｉｓＩｍｐｒｏｖｅｄｂｙＭｉｖａｚｅｒｏｌ―ａｎ α２−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔ」、『心血管薬と治療』（ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ）、７巻、９２９〜９３４ページ、１９９３年を参照されたい）におけるα₂−作動薬の有益な効果が証明されている。心再潅流損傷におけるこれらの化合物の有効性は、心臓壊死および好中球浸潤の減少を測定することによって示される（例えば、Ｗｅｙｒｉｃｈ、Ａ．、Ｘ．Ｍａ、およびＡ．Ｌｅｆｅｒ、「ネコにおける心筋虚血後の再灌流損傷を改善させるＬ−アルギニンの役割（ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＬ−ＡｒｇｉｎｉｎｅｉｎＡｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙＡｆｔｅｒＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｓｃｈｍｉａｉｎｔｈｅＣａｔ）」、『循環』（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、８６巻、２７９〜２８８ページ、１９９２年を参照されたい）。これらの化合物の心臓抗不整脈効果は、ウアバイン誘発不整脈の阻害を測定することによって示される（例えば、Ｔｈｏｍａｓ、Ｇ．およびＰ．Ｓｔｅｐｈｅｎ、「モルモットにおけるウアバイン誘発性心不整脈および致死率における２種イミダゾリン(ＳＴ−９１およびＳＴ−９３)の効果（ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＴｗｏＩｍｉｄａｚｏｌｉｎｅｓ（ＳＴ−９１ａｎｄＳＴ−９３）ｏｎｔｈｅＣａｒｄｉａｃＡｒｒｈｙｔｈｍｉａｓａｎｄＬｅｔｈａｌｉｔｙＩｎｄｕｃｅｄｂｙＯｕａｂａｉｎｉｎＧｕｉｎｅａ−Ｐｉｇ）」、『アジア太平洋薬理学雑誌』（Ａｓｉａ−ＰａｃｉｆｉｃＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、８巻、１０９〜１１３ページ、１９９３年；およびＳａｍｓｏｎ、Ｒ．、Ｊ．Ｃａｉ、Ｅ．Ｓｈｉｂａｔａ、Ｊ．ＭａｒｔｉｎｓおよびＨ．Ｌｅｅ、「イヌ心プルキンエ線維におけるα₂−アドレナリン作動性刺激の電気生理学的効果（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆ α２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｃａｎｉｎｅｃａｒｄｉａｃＰｕｒｋｉｎｊｅｆｉｂｅｒｓ）」、『生理学米国雑誌』（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２６８巻、Ｈ２０２４〜Ｈ２０３５ページ、１９９５年を参照されたい）。これらの化合物の血管収縮活性は、分離動脈および静脈に対するｉｎｖｉｔｒｏでの収縮性を測定することによって示される（例えば、Ｆｌａｖａｈａｎ、Ｎ．、Ｔ．Ｒｉｍｅｌｅ、Ｊ．ＣｏｏｋｅおよびＭ．Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ、「イヌ伏在静脈における外来性または神経放出性ノルエピネフリンにより活性化された接合部後部のα₁−およびα₂−アドレナリン受容体の特徴（ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＰｏｓｔｊｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｌｐｈａ−１ａｎｄＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓＡｃｔｉｖａｔｅｄｂｙＥｘｏｇｅｎｏｕｓｏｒＮｅｒｖｅ−ＲｅｌｅａｓｅｄＮｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅｉｎｔｈｅＣａｎｉｎｅＳａｐｈｅｎｏｕｓＶｅｉｎ）」、『薬理学・実験治療学雑誌』（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２３０巻、６９９〜７０５ページ、１９８４年を参照されたい）。頭蓋内圧の低下に対するこれらの化合物の有効性は、イヌのくも膜下出血モデルにおける特性を測定することによって示される（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、Ｊ．、Ｐ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、Ｊ．ＺａｂｒａｍｓｋｉおよびＲ．Ｓｐｅｔｚｌｅｒ、「くも膜下出血後の中枢性α₂−アドレナリン受容体作動薬による頭蓋内圧の低下（Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｂｙａｃｅｎｔｒａｌａｌｐｈａ−２ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｆｔｅｒｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）」、『神経外科』（Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ）、３２巻、９７４〜９７９ページ、１９９３年を参照されたい）。更年期紅潮の阻止は、尻尾の皮膚血流に対するα₂−作動薬で示されるように（例えば、Ｒｅｄｆｅｒｎ、Ｗ．、Ｍ．ＭａｃＬｅａｎ、Ｒ．ＣｌａｇｕｅおよびＪ．ＭｃＧｒａｔｈ、「ラット尻尾血管系におけるα₂−受容体の役割（Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｐｈａ−２ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅｏｆｔｈｅｒａｔｔａｉｌ）」、『英国薬理学雑誌』（ＢｒｉｔｉｓｈＪｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１１４巻、１７２４〜１７３０ページ、１９９５年を参照されたい）、ラットにおける顔面血流減少を測定することによって証明される（例えば、Ｅｓｃｏｔｔ、Ｋ．、Ｄ．Ｂｅａｔｔｉｅ、Ｈ．ＣｏｎｎｏｒおよびＳ．Ｂｒａｉｎ、「三叉神経節刺激後に観測されるラット顔面皮膚血流増加の調節（Ｔｈｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｒａｔｆａｃｉａｌｓｋｉｎｂｌｏｏｄｆｌｏｗｏｂｓｅｒｖｅｄａｆｔｅｒｔｒｉｇｅｍｉｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」、『欧州薬理学雑誌』（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２８４巻、６９〜７６ベージ、１９９５年を参照されたい）。これらの化合物の抗侵害受容特性および疼痛減少特性は、齧歯類の苦悶および熱板抗侵害受容モデルにおける疼痛閾値の増加を測定することにより示される（例えば、Ｍｉｌｌａｎ、Ｍ．、Ｋ．Ｂｅｒｖｏｅｔｓ、Ｊ．Ｒｉｖｅｔ、Ｒ．Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ、Ａ．Ｒｅｎｏｕａｒｄ、Ｓ．ＬｅＭａｒｏｕｉｌｌｅ−ＧｉｒａｒｄｏｎおよびＡ．Ｇｏｂｅｒｔ、「多数のα₂−作動性受容体サブタイプＩＩ．侵害受容、運動行動および海馬アドレナリン合成の制御におけるラットα_2Aアドレナリン作動性受容体の役割の証拠（ＭｕｌｔｉｐｌｅＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅｓ．ＩＩ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａＲｏｌｅｏｆＲａｔＡｌｐｈａ−２ＡＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅＣｏｎｔｒｏｌｏｆＮｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ，ＭｏｔｏｒＢｅｈａｖｉｏｒａｎｄＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ）」、『薬理学・実験治療学雑誌』（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７０巻、９５８〜９７２ページ、１９９４年を参照されたい）。これらの化合物の抗偏頭痛効果は、ラットにおける三叉神経節刺激に対する硬膜神経性炎症の減少を測定することにより示される（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ、Ｔ．、Ｍ．ＭｏｓｋｏｗｉｔｚおよびＺ．Ｈｕａｎｇ、「ＵＫ−１４，３０４、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンおよびＳＭＳ２０１−９９５が接合部前メカニズムにより硬膜内の血漿タンパク漏出を遮断する（ＵＫ−１４，３０４，Ｒ（−）−ａｌｐｈａ−ｍｅｔｈｙｌ−ｈｉｓｔａｍｉｎｅａｎｄＳＭＳ２０１−９９５ｂｌｏｃｋｐｌａｓｍａｐｒｏｔｅｉｎｌｅａｋａｇｅｗｉｔｈｉｎｄｕｒａｍａｔｅｒｂｙｐｒｅｊｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」、『欧州薬理学雑誌』（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２２４巻、１４５〜１５０ページ、１９９２年を参照されたい）。これらの化合物のアヘン剤禁断を抑制する能力は、亢進した交感神経活性の抑制を測定することにより示される（例えば、Ｆｒａｎｚ、Ｄ．、Ｄ．ＨａｒｅおよびＫ．ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ、「脊髄交感神経ニューロン：クロニジンによるアヘン禁断症状抑制の推定部位（Ｓｐｉｎａｌｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｕｒｏｎｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅｓｉｔｅｓｏｆｏｐｉａｔｅ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）」、『科学』（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２１５巻、１６４３〜１６４５ページ、１９８２年を参照されたい）。これらの化合物の抗てんかん活性は、興奮応答（kindling response）の阻害を測定することにより示される（例えば、Ｓｈｏｕｓｅ、Ｍ．、Ｍ．Ｂｉｅｒ、Ｊ．Ｌａｎｇｅｒ、Ｏ．Ａｌｃａｌｄｅ、Ｍ．ＲｉｃｈｋｉｎｄおよびＲ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ、「扁桃興奮子ネコにおける微量注入実験α₂−作動薬クロニジンは発作を抑制し、α₂−拮抗薬イダゾキサンは発作を促進する（Ｔｈｅ α２−ａｇｏｎｉｓｔｃｌｏｎｉｄｉｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｓｅｉｚｕｒｅｓ，ｗｈｅｒｅａｓｔｈｅａｌｐｈａ−２ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｄａｚｏｘａｎｐｒｏｍｏｔｅｓｓｅｉｚｕｒｅｓ−ａｍｉｃｒｏｉｎｆｕｓｉｏｎｓｔｕｄｙｉｎａｍｙｇｄａｌａ−ｋｉｎｄｌｅｄｋｉｔｔｅｎｓ」、『脳研究』（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ）、６４８巻、３５２〜３５６ページ、１９９４年を参照されたい）。注意欠陥多動障害およびトゥーレット症候群（例えば、Ｃｈａｐｐｅｌｌ、Ｐ．、Ｍ．Ｒｉｄｄｌｅ、Ｌ．Ｓｃａｈｉｌｌ、Ｋ．Ｌｙｎｃｈ、Ｒ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ａ．Ａｒｎｓｔｅｎ、Ｊ．ＬｅｃｋｍａｎおよびＤ．Ｃｏｈｅｎ、「注意欠陥多動障害およびトゥーレット症候群のグアンファシン治療：予備臨床試験（Ｇｕａｎｆａｃｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｍｏｒｂｉｄａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄＴｏｕｒｅｔｔｅ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）」、『米国小児期・青年期精神医学学会雑誌』（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｌｄａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、３４巻、１１４０〜１１４６ページ、１９９５年を参照されたい）、認識障害（例えば、Ｃｏｕｌｌ、Ｊ．、「α₂−ノルアドレナリン作動性系の薬理学的操作。認識における効果（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅ α２−ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｎｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）」、『医薬と加齢』（ＤｒｕｇｓａｎｄＡｇｉｎｇ）、５巻、１１６〜１２６ページ、１９９４年を参照されたい）、および痙縮（例えば、Ｅｙｓｓｅｔｔｅ，Ｍ．、Ｆ．Ｒｏｈｍｅｒ、Ｇ．Ｓｅｒｒａｔｒｉｃｅ、Ｊ．ＷａｒｔｅｒおよびＤ．Ｂｏｉｓｓｏｎ、「多発性硬化症関連痙縮における新規抗痙縮剤、チザニジンの多中心二重盲検試験(Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄｔｒｉａｌｏｆａｎｏｖｅｌａｎｔｉｓｐａｓｔｉｃａｇｅｎｔ，ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ，ｉｎｓｐａｓｔｉｃｉｔｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ)」、『最近の医薬研究および意見』(ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｏｐｉｎｉｏｎ)、１０巻、６９９〜７０８ページ、１９８８年を参照されたい）を含む神経性障害の取扱いにおける、他のα₂−作動薬の有効性が証明されている。本発明の別の態様には、鼻充血を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、鼻充血を予防、または治療するための方法が含まれる。このような鼻充血は、季節性アレルギー性鼻炎、急性上気道ウイルス感染、副鼻腔炎、多年性鼻炎、および血管運動性鼻炎などを含むが、これらに限定されない、ヒトの疾患または障害と関係がある。さらに、他の障害も粘膜充血と一般的に関係がある（例えば、中耳炎および副鼻腔炎）。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口投与が好ましい。本発明の対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。このような投与量および回数は、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの他の気道状態を治療するためにも好ましい。このような投与量および回数は、粘膜充血が関係する状態（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）を治療するためにも好ましい。本発明の別の態様には、緑内障を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、緑内障を予防、または治療するための方法が含まれる。全身的に投与される場合、１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。眼内投与を用いる場合には、通常の体積（例えば、１または２滴）の、約０．０００１％から約５％、より好ましくは約０．０１％から約０．５％の対象化合物を含む液状組成物を投与するのが好ましい。正確な用量および用法の決定は、当業者の範囲に含まれる。このような投与量での眼内投与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明の別の態様には、胃腸障害を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、下痢、過敏性腸管症候群、および消化性潰瘍などの胃腸障害を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明の別の態様には、偏頭痛を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、偏頭痛を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口、非経口または鼻腔内投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注入による投与がより好ましい。本発明による対象化合物の鼻腔内投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明の別の態様には、高血圧、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈、および良性前立腺肥大を含む交感神経系活性に関連する障害を予防または治療する方法であって、これらの疾患または障害を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することによる予防または治療方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口および非経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注入による投与がより好ましい。本発明の別の態様には、疼痛を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、疼痛を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口および非経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注入による投与がより好ましい。本発明の別の態様には、物質乱用または禁断症状を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、物質乱用ならびにアルコールおよびアヘンなどの物質を断つことによって生じる禁断症候群を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。このような投与量の経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。組成物および方法の実施例下記の非限定的実施例は、本発明の組成物および使用方法を例示するものである。実施例Ａ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物３２０．０微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０２（登録商標））８０．０リン酸二カルシウム９６．０熱分解法シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））１．０ステアリン酸マグネシウム３．０全量＝２００．０ｍｇ鼻充血のある患者は、１錠を飲み込む。充血は、大いに減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｂチュアブル錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１１５．０マンニトール２５５．６微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１（登録商標））１００．８デキストリン化スクロース（Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標））１９９．５人工オレンジ香料４．２サッカリンナトリウム１．２ステアリン酸１５．０ステアリン酸マグネシウム３．０ＦＤ＆Ｃ黄色６号染料３．０熱分解法シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））２．７全量＝６００．０ｍｇ鼻充血のある患者は、１錠を噛み砕いて飲み込む。充血が、大いに減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｃ舌下錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物２２．００マンニトール２．００微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１（登録商標））２９．００ミント香料０．２５サッカリンナトリウム０．０８全量＝３３．３３ｍｇ鼻充血のある患者は、１錠を舌の下におき溶解させる。充血は、急速かつ大いに減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｄ鼻腔内水剤組成物成分組成（％ｗ／ｖ）対象化合物３０．２０塩化ベンザルコニウム０．０２チメロサール０．００２ｄ−ソルビトール５．００グリシン０．３５芳香剤０．０７５精製水適量全量＝１００．００鼻充血のある患者の各鼻孔内に、１０分の１ｍＬの組成物をポンプアクチュエータから噴霧する。充血は、大いに減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｅ鼻腔内ゲル組成物成分組成（％ｗ／ｖ）対象化合物１０．１０塩化ベンザルコニウム０．０２チメロサール０．００２ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．００（メトロース６５ＳＨ４０００（登録商標））芳香剤０．０６塩化ナトリウム（０．６５％）適量全量＝１００．００鼻充血のある患者の各鼻孔内に、５分の１ｍＬの組成物を点鼻器から点鼻する。充血は、大いに減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｆ吸入エアロゾール組成物成分組成（％ｗ／ｖ）対象化合物２５．０アルコール３３．０アスコルビン酸０．１メントール０．１サッカリンナトリウム０．２噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４）適量全量＝１００．０喘息の患者は、エアロゾール組成物を二吹、投与量計量吸入器から吸入する。喘息状態は、効果的に軽快する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｇ局所眼用組成物成分組成（％ｗ／ｖ）対象化合物３０．１０塩化ベンザルコニウム０．０１ＥＤＴＡ０．０５ヒドロキシエチルセルロース（ナトロソールＭ（登録商標））０．５０メタ次亜硫酸ナトリウム０．１０塩化ナトリウム（０．９％）適量全量＝１００．０緑内障患者の両眼に、１０分の１ｍＬの組成物を直接投与する。眼内圧は、大いに低下する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｈ経口液剤組成物成分量／１５ｍＬ投与対象化合物２１５ｍｇマレイン酸クロルフェニラミン４ｍｇプロピレングリコール１．８ｇエタノール（９５％）１．５ｍＬメタノール１２．５ｍｇユーカリ油７．５５ｍｇ香料０．０５ｍＬスクロース７．６５ｇカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）７．５ｍｇ微結晶セルロースおよび１８７．５ｍｇＣＭＣナトリウム（アビセルＲＣ５９１（登録商標））ポリソルベート８０３．０ｍｇグリセリン３００ｍｇソルビトール３００ｍｇＦＤ＆Ｃ赤色４０号染料３ｍｇサッカリンナトリウム２２．５ｍｇリン酸二水素ナトリウム４４ｍｇクエン酸ナトリウム一水和物２８ｍｇ精製水適量全量＝１５ｍＬアレルギー性鼻炎のために鼻充血および鼻水の出る患者は、１５ｍＬの液剤組成物を飲み込む。充血および鼻水は、効果的に減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｊ経口液剤組成物成分量／１５ｍＬ投与対象化合物２３０ｍｇスクロース８．１６ｇグリセリン３００ｍｇソルビトール３００ｍｇメチルパラベン１９．５ｍｇプロピルバラベン４．５ｍｇメントール２２．５ｍｇユーカリ油７．５ｍｇ香料０．０７ｍＬＦＤ＆Ｃ赤色４０号染料３．０ｍｇサッカリンナトリウム３０ｍｇ精製水適量全量＝１５ｍＬ鼻充血のある患者は、アルコールを含まない液剤薬物１５ｍＬを飲み込む。充血は、実質的に低下する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｋ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１４微結晶セルロース、ＮＦ１３０デンプン１５００、ＮＦ１００ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２全量＝２３６ｍｇ偏頭痛の患者は、１錠を飲み込む。偏頭痛の疼痛および前兆は、大いに減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｌ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物２１２ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ１２ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２無水乳糖、ＵＳＰ２００全量＝２２６ｍｇ疼痛軽減のため。１２歳以上の成人は１２時間毎に１錠を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｍ経口キャプレット錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）ナプロキセンナトリウム無水物、ＵＳＰ２２０対象化合物３６ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ６ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ１０タルク、ＵＳＰ１２微結晶セルロース、ＮＦ４４全量＝３００ｍｇ通常の風邪、副鼻腔炎、またはインフルエンザに関係する、鼻充血、頭痛、発熱、体の痛み、および疼痛を含む諸症状の軽減のため。１２歳以上の成人は１２時間毎に２錠を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｎ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物３６ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ６二酸化ケイ素、コロイド状、ＮＦ３０予めゼラチン状にしたデンプン、ＮＦ５０ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ４全量＝９６ｍｇ良性前立腺肥大の治療のため。１日あたり１錠を服用すること。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｏ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物２６ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ６ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ１０タルク、ＵＳＰ１２微結晶セルロース、ＮＦ４４全量＝８０ｍｇアルコール中毒またはアヘン嗜癖の治療に用いるため。１２歳以上の成人は１２時間毎に２錠を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｐ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１６ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ１２ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ１０タルク、ＵＳＰ１２微結晶セルロース、ＮＦ４４全量＝８６ｍｇ潰瘍および過酸症の治療のため。適宜、２錠を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｑ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）成分量対象化合物２１０ｍｇ／ｍｌ担体担体クエン酸ナト・リウム緩衝液（担体の質量百分率）：レシチン０．４８％カルボキシメチルセルロース０．５３ポビドン０．５０メチルパラベン０．１１プロピルパラベン０．０１１心再潅流損傷の軽減のため。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｒ経口液体組成物成分量／フルイドオンス投与（ｍｇ）アセトアミノフェン、ＵＳＰ１０００コハク酸ドキシルアミン、ＵＳＰ１２．５臭化水素酸デキストロメトルファン、ＵＳＰ３０対象化合物２６ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００樹脂３高フルクトースコーンシロップ１６０００ポリエチレングリコール、ＮＦ３０００プロピレングリコール、ＵＳＰ３０００アルコール、ＵＳＰ２５００クエン酸ナトリウムニ水和物、ＵＳＰ１５０無水クエン酸、ＵＳＰ５０サッカリンナトリウム、ＵＳＰ２０香料３．５精製水、ＵＳＰ３５００全量＝２９２７５ｍｇ／フルイドオンス風邪またはインフルエンザに伴う、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽頭痛、および発熱の軽減のため。通常の風邪に伴う鼻充血、軽い咽頭および気管支の刺激による咳、鼻水、およびくしゃみの軽減。１２歳以上の成人は６時間毎に１フルイドオンス（約２９ｍｌ）を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｓ経口液体組成物成分量／フルイドオンス(約２９ｍｌ)投与量(ｍｇ) 無水ナプロキセンナトリウム、ＵＳＰ２２０コハク酸ドキシルアミン、ＵＳＰ１２．５臭化水素酸デキストロメトルファン、ＵＳＰ３０対象化合物１６ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００樹脂３高フルクトースコーンシロップ１６０００ポリエチレングリコール、ＮＦ３０００プロピレングリコール、ＵＳＰ３０００アルコール、ＵＳＰ２５００クエン酸ナトリウム二水和物、ＵＳＰ１５０クエン酸、無水、ＵＳＰ５０サッカリンナトリウム、ＵＳＰ２０香料３．５精製水、ＵＳＰ３８００全量＝２８７９５ｍｇ／フルイドオンス風邪またはインフルエンザに伴う、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽頭痛、および発熱の軽減のため。通常の風邪に伴う鼻充血、軽い咽頭および気管支の刺激による咳、鼻水、およびくしゃみの軽減。１２歳以上の成人は６時間毎に１フルイドオンス（約２９ｍｌ）を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。組成物実施例Ｔ本発明の非経口投与用組成物は、以下のように製造する。成分量対象化合物１１０ｍｇ／ｍｌ担体担体クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の質量百分率）：レシチン０．４８％カルボキシメチルセルロース０．５３ポビドン０．５０メチルパラベン０．１１プロピルパラベン０．０１１上記成分を混ぜ、溶液を生成する。溶液約２．０ｍｌを、敗血症性ショックまたは心原性ショックをきたした患者に、静脈内投与する。症状は鎮まる。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｕ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物３１０ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ１２ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ１０タルク、ＵＳＰ１２微結晶セルロース、ＮＦ４４全量＝９０ｍｇ心臓不整脈の治療のため。処方に従って服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。実施例Ｖ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１４微結晶セルロース、ＮＦ１３０デンプン１５００、ＮＦ１００ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２全量＝２３６ｍｇうっ血性心不全の治療のため。処方に従って服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、実質的に同様の結果が得られる。当該技術分野の現状に照らし、明細書の指針による前述の実施形態を改変することは、製剤化に関わる当業者の範囲に含まれる。併用活性成分の他の例も企図されている。主要な活性成分と併用することのできる薬物の例は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｕｎｓｈｉｎｅの米国特許第４，５５２，８９９号に含まれている。本明細書全体にわたり参照したその他のすべての参考文献を、参照により本明細書に組み込む。本発明の特定の実施形態について述べてきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形および改変が可能であることは、当業者には明らかであろう。添付の請求の範囲では、本発明の範囲に含まれるこのようなすべての改変を包含することを意図している。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION α_Two-5- (2-imidazolinylamino) useful as an adrenergic receptor agonist ) Benzimidazole compounds Technical field The present invention relates to 5- (2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds Related. These compounds are represented by α_Two-Useful as adrenergic receptor agonists, α_Two-Proved to be useful in treating diseases modulated by adrenergic receptors. won. Background of the Invention α_Two-Therapeutic indications for adrenergic receptor agonists are discussed in the literature ( Ruffolo, R.A. R. A. J. Nichols, J.M. M. Stadel And J. P. Hieble, "α_Two-Drugs of the adrenergic receptor subtype Physical and therapeutic applications (Pharmalogic and Thera) peuic Applications of Alpha-2 Adren receptor Subtypes) ”,“ Annual Review of Pharmacology and Toxicology ”(Ann ual Review of Pharmacology & Toxicol ogy), 32, 243-279, 1993). Information on common alpha adrenergic receptors, agonists and antagonists, and Information on compounds structurally related to the compounds of the invention is disclosed in the following references: Have been. Timmermans, P.A. B. M. W. M. A. T. Chiu And M. J. M. C. Tholen, “12.1 α-adrenergic activator Condition, Comprehensive Medicinal Chemistry), Volume 3, Membranes & Receptors, P. G. FIG. Sammes and J.M. B. Tayler, Pergamon Pr ess, pages 133-185, 1990; B. M. W. M. And P. A. van Zwieten, "Alpha-Adrenergic Reception Body agonists and antagonists "," Drugs of the Fut " ure), 9 (1), 41-55, January 1984; Megens, A. A. H. P. J. E. FIG. Leysen, F.C. H. L. Knowers and C J. E. FIG. Niemeegers, "alpha of test compound₁And α_Two-Evaluation of selectivity Further validation of in vivo and in vitro pharmacological methods for: (2) α-Adrenergic receptor agonist (Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological l Procedures for Assessing the α₁ an d α_Two-Selectivity of Test Compounds :( 2) α-Adrenoceptor Agonis) ”,“ Pharmacological European Magazine ] (European Journal of Pharmacology), 129, pp. 57-64, 1986; B. M . W. M. A. de Jonge, M.D. J. M. C. Thoulen, B .; W ilfert, H .; Batink and P.M. A. van Zwieten, " α-adrenergic activity of α-adrenergic receptor agonists and antagonists and Quantitative correlation with binding affinity (Quantitative Relationship) ips beween α-Adrenergic Activity an d Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonyists and Antagonists) ”,“ Medical Chemistry Magazine ”( Journal of Medicinal Chemistry), Volume 27, 495-503, 1984; van Meel, J.M. C. A. A. d e Jonge, P.E. B. M. W. M. Timermans and P.M. A. v an Zwieten, "Peripheral α in normotensive rats.₁− And α_Two−Ad Selectivity of α-adrenergic receptor agonists for renaline receptor (Select activity of Some Alpha Adrenoceptor Agn sites for Peripheral Alpha-1 and Alp ha-2Adrenoceptors in the Normotensiv e Rat) "," Journal of Pharmacology and Experimental Therapy "(The Journal of Pharmacology) f Pharmacology and Experimental Ther apetics), 219 (3), 760-767, 1981; Chapleo, C.I. B. J. C. Doxey, P .; L. Myers, M .; M yers, C. F. C. Smith and M.A. R. Stillings, "Standard α-Ads Efficacy of 1,4-dioxane substitution on adrenergic activity of renaline receptor drugs Fruits (Effect of 1,4-Dioxanyl Substitutio) non the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents), "European Journal of Medicin" al Chemistry), 24, 619-622, 1989; C hapleo, C.I. B. , R.A. C. M. Butler, D.C. C. England , P. L. Myers, A .; G. FIG. Roach. C. F. C. Smith, M .; R . Stillings and I.S. F. Tulloch, "α_Two-Adrenaline receiving Heteroaromatic analogs of the partial agonist agonist clonidine (heteroaromat) ic Analogues of the α_Two-Adrenocepto r Parallel Agonist Clonidine) ”,“ Medical Chemistry Magazine ” (Journal of Medicinal Chemistry), 32 volumes Pp. 1627-1630, 1989; Clare, K. et al. A. , M .; C. S crutton and N.C. T. Thompson, "α_Two-Adrenergic receptor Aggregation of human platelets by agonists and related compounds Effect on Lurate Cyclase Activity (Effects of α_Two-Adreno sceptor Agoniists and of Related Comou ndson Aggregation of, and on Adenylate e Cycle Activity in, Human Platelet s) "," The British Journal of Pharmacology "(British Journal of Pha rmology), 82, 467-476, 1984; 1975. Daniellez, Snarey and Tho, published on June 17, 2008 mas, US Patent No. 3,890,319; and issued February 25, 1992. US Patent No. 5,091,528 to Glitchowski. PCT International Publication WO96 / 04270, Synaptic Pharmaceutical Ultical Corporation, February 15, 1996, Disclosed are benzimidazoles which are useful as intoxicants and sedatives. Open Any of the compounds shown are structurally related to the compounds of the present invention, but have the α_Two -Desired activity in treating diseases modulated by adrenergic receptors Or lacks specificity. For example, sedation and anesthesia activity is reduced by peripheral α_Two-A To treat diseases that have been described as being regulated by drainage receptor activity Would be considered an undesirable side effect for the compounds used for An example For example, many of the compounds known to be effective nasal decongestants are systemic Undesirable side effects such as causing hypertension and insomnia at effective doses are often It is known to have. Further, for example, it may cause drowsiness (ie, light sedation). Other types of drugs such as antihistamines (such as diphenhydramine) Is also common. Reduce nasal congestion without causing these unwanted side effects New drugs are needed. This need is relevant for all diseases that are regulated by alpha adrenergic receptors. You. The present invention is directed to selective α without undesirable side effects._TwoProviding agonists Meets this need by: Purpose of the invention One object of the present invention is to provide α_Two-Treatment of diseases regulated by adrenergic receptors To provide compounds and compositions useful for One object of the present invention is to prevent or treat nasal congestion, otitis media, and sinusitis. To provide novel compounds with sufficient activity without undesired side effects That is. One object of the present invention is to treat cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and / or asthma. It is also to provide new compounds for treatment. One object of the present invention is to provide benign prostatic hyperplasia and myocardial ischemia, cardiac reperfusion injury, angina Sympathetic nervous system activity, including cardiovascular disease, including disorders, cardiac arrhythmias, heart failure and hypertension It is also to provide new compounds for treating related diseases and disorders. One object of the present invention is to increase intraocular pressure, glaucoma, hyperemia, conjunctivitis, uveitis and the like. Another object of the present invention is to provide a novel compound for treating eye diseases. One object of the present invention is to provide diarrhea, irritable bowel syndrome, hyperacidity (hyperacidosis) and By providing novel compounds for treating gastrointestinal disorders such as ulcers (ulcers) There is also. One object of the present invention is to provide novel compounds for treating migraine. You. One object of the present invention is to provide a novel method for treating pain, substance abuse and / or withdrawal. It is also to provide a compound. It is another object of the present invention to provide oral, parenteral, intranasal and / or topical administration. To provide these compounds with better activity. Summary of the Invention The present invention relates to a compound having the following structure. The present invention is a compound having the following structure, In the above formula, (A) R₁Is hydrogen, C₁~ C_ThreeAlkanyl or alkenyl, cyclopropyl Or halo, (B) R_TwoIs halo or C₁~ C_ThreeAlkanyl or alkenyl, (C) R_ThreeIs hydrogen; C₁~ C_ThreeAlkanyl, alkenyl or alkynyl; Chloropropyl, cycloalkenyl; C₁~ C_ThreeAlkylthio or alkoxy; ar Droxy; thio; nitro; cyano; amino; C₁~ C_ThreeAlkylamino or C₁ ~ C_ThreeDialkylamino and halo, (D) R_FourIs hydrogen or C₁~ C_ThreeAlkanyl, (E) R_FiveIs a compound selected from hydrogen and methyl and enantiomers, light Chemical isomer, stereoisomer, diastereomer, tautomer, addition salt, biohydrolyzable Amides and esters, and pharmaceutical compositions containing the novel compounds, and α_Two -To prevent or treat diseases modulated by adrenergic receptors And the use of such compounds.Detailed description of the invention As used herein, "alkanyl" refers to unsubstituted or substituted, linear or branched. Means a branched saturated hydrocarbon substituent. Preferred alkanyls include methyl and Contains ethyl. As used herein, "alkenyl" refers to unsubstituted or substituted, straight or branched chain. A branched hydrocarbon substituent having one double bond is meant. As used herein, "alkylthio" has the structure QS-, wherein Q is alkanyl. Or a substituent that is alkenyl. As used herein, "alkoxy" has the structure QO-, wherein Q is alkanyl or Or alkenyl. As used herein, "alkylamino" has the structure Q-NH-, where Q is It means a substituent which is nyl or alkenyl. As used herein, “dialkylamino” has the structure Q₁−N (Q_Two)- Q represents a substituent which is independently alkanyl or alkenyl. “Halo”, “halogen”, or “halide” is chloro, bromo, fluoro Or iodine. “Pharmaceutically acceptable salt” is formed at any acidic (eg, carboxyl) group. Formed with a cationic salt, or any basic (eg, amino) group It is an anionic salt. September 11, 1987, which is incorporated herein by reference. It is described in Johnson et al., International Patent Publication No. As such, many such salts are known in the art. Preferred cation Alkaline salts include alkali metal salts (such as sodium and potassium), alkaline earth metals Includes genus salts (such as magnesium and calcium) and organic salts. preferable Anionic salts include halides, sulfonates, carboxylates, phosphates, etc. Is included. Such salts may give optical centers that did not originally exist Addition salts that can be used are specifically contemplated. For example, a chiral tartrate according to the invention It can be prepared from compounds, and this definition includes such chiral salts. I will. The compounds of the present invention are sufficiently basic to form acid addition salts. The compound Any form of the isolated base and the acid addition salt is useful, and both forms are within the scope of the present invention. include. In use, acid addition salts may be more convenient. In fact, salt The use in the form of is essentially comparable to the use of the active ingredient in the base form. Acid addition salt The acids used to prepare the pharmaceutically acceptable salts are pharmaceutically acceptable when mixed with the free base. It is preferred to include an acid that forms an acceptable salt. These salts have a salt dosage Has anions that are relatively non-toxic to the body of animals such as mammals Any useful properties inherent in the free base can be attributed to the acid cation. It is not impaired by side effects. Examples of suitable acid addition salts include hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfate, Bisulfate, acetate, trifluoroacetate, nitrate, maleate, citrate , Fumarate, formate, stearate, succinate, malate, malonate , Adipate, glutarate, lactate, propionate, butyrate, tartrate, Methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, p-toluene sulfone Acid salt, dodecyl sulfate, cyclohexane sulfamate, etc. It is not limited to these. However, other suitable drugs within the scope of the present invention Pharmaceutically acceptable salts include those derived from other mineral and organic acids. salt The acid addition salts of the basic compounds are prepared by several methods. For example, free salt Dissolving the group in an aqueous alcoholic solution containing the appropriate acid and evaporating the solution Can isolate the salt. Alternatively, organically, so that the salts separate directly Salts can be prepared by reacting the free base with an acid in a solvent. salt If isolation of the compound is difficult, precipitate the salt with a second organic solvent or concentrate the solution. Thus, a salt can be obtained. Pharmaceutically acceptable salts of basic compounds are preferred, but all acid addition salts are preferred. It is included in the range of Ming. Even the specific salt itself is only available as an intermediate product All acid addition salts are useful as sources of the free base form, even when desired. It is. For example, if a salt is formed for purification or confirmation purposes only, or Salts are used as intermediates in preparing pharmaceutically acceptable salts by the on-exchange method. It is specifically contemplated that these salts are part of the present invention where applicable. "Biohydrolysable amides" are produced by mammalian subjects in vivo (in vivo). ) Refers to an amide of a compound of the invention that is readily converted to give an active compound of the invention. ing. “Biohydrolysable esters” are readily converted by mammalian subjects and Refers to esters of the compounds of the present invention that provide the active compound. As referred to herein, "optical isomers", "stereoisomers", "enantiomers", “Diastereomer” has the meaning recognized in the standard art (“ho -Raises Condensed Chemical Dictionary " al Dictionary), 11th edition). Of course, the addition salt It can provide an optical center that did not originally exist. For example, chiral tartar Acid salts can be prepared from the compounds of the present invention and this definition includes such a key. Contains ral salt. Disclosure of only racemic mixture, but also any enantiomers thereof It will be apparent to those skilled in the art. Thus, according to one disclosure, The disclosure of more than one compound is taught. As used herein, "animal" includes "mammals", including "humans". One of skill in the art will appreciate that certain compounds of the present invention may exist in tautomeric forms. Will. Accordingly, in the present description, disclosure of one tautomer refers to each tautomer. The gender and all tautomers are disclosed. For example, 2-iminoimidazo Where a lysinyl form of the molecule is indicated, it is not specifically indicated, but it may be 2-imidazolyl. It will be understood that molecules in the nilamino form are also included. Illustrative examples of specifically protected forms, and other derivatives of compounds of formula (I), are Not intended to be limited. The application of other useful protecting groups, salt forms, etc., is within the skill of the art. Included in the range of abilities.Compound The present invention includes compounds of the structure of Formula I. Preferred compounds include the following compounds Compounds are included. Method for producing the compounds of the present invention The compounds of the present invention are disclosed in US Pat. No. 5,47,757, which is incorporated herein by reference. No. 8,858 and U.S. Pat. No. 5,541,210. Is synthesized. Further, the imidazolinylamino group is synthesized according to the following synthetic sequence. It is conveniently prepared from nitro and amino compounds according to As with all other starting materials, the starting nitro and amino compounds above are already Known, obtained by known methods or commercially available. For example, the presence of a dehydrating agent By treating 1,2-phenyldiamine with an acyl halide or the like in the presence, For example, a substituent can be introduced at the 2-position. It will be apparent to those skilled in the art that the foregoing reactions are known reactions. In addition, the book Modifying these reactions to prepare compounds within the scope of the claims, It is included in the field of defense of those skilled in the art. Those skilled in organic synthesis can operate without further instructions It will be appreciated that In other words, performing these operations is all Within the scope and practice of those skilled in the art. These operations involve the corresponding carbonyl compounds. Reduction to an alcohol, oxidation, acylation, electrophilic and nucleophilic aromatic substitution, Includes etherification, esterification and saponification. These operations are ch, “Advanced Organic Chemistry” (Advanced Organic Chemistry) ry) (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry. (Advanced Organic Chemistry) (2 volumes in total) and Trost and Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Comperhensi ve Organic Synthesis) (6 volumes in total) Is being discussed. Certain reactions involve masking or protecting other functional groups in the molecule. It is most advantageous when this is done, which avoids unwanted side reactions and Those skilled in the art will readily appreciate that this leads to increased reaction yields. . Often, those skilled in the art will use protecting groups to achieve such increased yields, Or unwanted reactions. These reactions have been found in the literature and are Included in the range of traders. Many examples of these operations are described, for example, in T. Greene , "Protecting Groups in Organic Synthesis" (Protecting Groups in Organic Synthesis). The following non-limiting examples provide details for synthesizing compounds of the present invention. .Preparation of 4,6-dimethyl-5- (2-imidazolinylamino) benzimidazole Made 5-chloro-2,4-dinitro-m-xylene. Concentrate in a 250 mL round bottom flask Add sulfuric acid. It is then cooled to 0 ° C. and neat 5-chloro-m-xy Add 10 g of ren. While stirring vigorously, add 14.35 g of solid potassium nitrate to 3 Add slowly over 0 minutes. After the addition is complete, warm the reaction mixture to room temperature and add Upon stirring for an hour, a solid forms. The solid is isolated by suction filtration and ethanol / Recrystallization from water gave 5-chloro-2,4-dinitro as an off-white solid. 9.5 g of -m-xylene are obtained. This substance is flushed with silica gel flash Further purification by column chromatography (95: 5 hexane: ethyl acetate) And 5-chloro-2,4-dinitro-m-xylene as a white crystalline solid6. 2 g are obtained. 5-azido-2,4-dinitro-m-xylene. In a 100 mL round bottom flask, N, N-dimethylformamide 10 mL, 5-chloro-2,4-dinitro-m- 707 mg of xylene and 219 mg of sodium azide are added. The resulting blend The mixture was heated at 80 ° C. for 45 minutes, then cooled to room temperature, poured into ice / water and Extract with ethyl (3 × 50 mL). Dry the combined organics over magnesium sulfate And filtered and concentrated on a rotary evaporator to give 5-tan as a tan solid. 650 mg of azide-2,4-dinitro-m-xylene are obtained. 4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazole. 100mL round bottom flask 20% 80% formic acid, 5-azido-2,4-dinitro-m-xylene 650 mg and 10 mg of 10% palladium-carbon. Allow this mixture for 30 minutes Warm to 80 ° C., cool to room temperature, and filter through a pad of silica gel (with water). Elution). Then, 28% ammonium hydroxide was added and the filtrate was made basic (approximately p. H10), then extract with ethyl acetate (3 × 100 mL). Organic combined The product was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 4,6- as a yellow oil. 410 mg of dimethyl-5-nitrobenzimidazole are obtained. 5-amino-4,6-dimethylbenzimidazole. 4 in 25 mL of methanol 410 mg of 6,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazole and 10% Of a heterogeneous mixture of 50 mg of carbon-carbon with hydrogen (1 atm, balloon) for 16 hours. Manage. The resulting mixture is filtered through celite and rotary evaporator To give a yellow residue. The residue is flash chromatographed on silica gel. Purification by chromatography (95: 5 methylene chloride: methanol) gives a white solid 265 mg of 5-amino-4,6-dimethylbenzimidazole are obtained as . 4,6-dimethyl-5-isothiocyanatobenzimidazole. 100mL circle In a bottom flask, 265 mg of 5-amino-4,6-dimethylbenzimidazole, Tetrahirofuran 20 mL, di-2-pyridino rethionocarbonate (DPT) 584 mg and 20 mg of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were added. . The resulting reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. 1 g of silica gel to the reaction mixture In addition, the resulting slurry was concentrated in vacuo. The resulting solid is placed on a silica gel column. In addition to the head, eluting with 50:50 hexane: ethyl acetate gave an off-white solid. As a body, slightly impure 4,6-dimethyl-5-isothiocyanatobenziimi 250 mg of dazole are obtained. This product can be used in the next step without further purification. Use for step. 4,6-dimethyl-5- (2-imidazolinylamino) benzimidazole. Unfortunate 250 mg of pure 4,6-dimethyl-5-isothiocyanatobenzimidazole Methylene chloride 5mL solution, ethylenediamine 370mg methylene chloride 5mL Add dropwise to the solution. The resulting solution is stirred at room temperature for 15 minutes, then rotary evaporated. Concentration on a porator gave N- (4,6-dimethylbenzene as an off-white solid. (Nazoimidazol 5-yl) -N'-2-aminoethylthiourea is obtained. This Was dissolved in 10 mL of methanol, and 13 mg of mercuric acetate was added to this solution. You. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and passed through a pad of silica gel. Filtration and concentration gives an off-white solid. This residue is Flash column chromatography (70: 30: 0.5 methylene chloride: methanoic) Purified by ammonium hydroxide) to give 4,6-dimethyl as a white solid. 14 mg of -5- (2-imidazolinylamino) benzimidazole are obtained. The above preferred compounds are prepared using the methods outlined and exemplified above.Composition Another aspect of the present invention is a method for administering a safe and effective amount of a subject compound, or A composition comprising an acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, a “safe and effective amount” is within the scope of sound medical judgment. , Sufficient to provoke a positive change in the condition being treated, Subjects that are small enough to avoid serious side effects (at a reasonable benefit / risk ratio) Compound Means the quantity of an object. A safe and effective amount of the compound of interest will depend on the age of the patient being treated. And physical condition, severity of condition, duration of treatment, characteristics of combination therapy, specific Pharmaceutically acceptable carriers and species within the knowledge and expertise of the attending physician It changes with various factors. Preparation of dosage forms is within the scope of those skilled in the art. Examples are provided to those skilled in the art, They are not limiting, and those skilled in the art will recognize various variations of the claimed compositions. It is contemplated that can be prepared. The compositions of the present invention comprise from about 0.0001% to about 99% by weight of a compound of interest And preferably contains from about 0.01% to about 90% of the subject compound. Is more preferable. Associated bioavailability, solubility or degradation of the route of administration and dosage form Depending on the nature, the dosage form is preferably from about 10% to about 50%, and more preferably Is from about 5% to about 10%, and preferably from about 1% to about 5%, and also preferably Contains from about 0.01% to about 1% of the compound of interest. The frequency of administration of the target compound Depends on the pharmacokinetic properties (eg, biological half-life) of each particular drug, Those skilled in the art can decide. In addition to the subject compound, the compositions of the present invention contain a pharmaceutically acceptable carrier . As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to One or more compatible solid or liquid excipients, diluents or the like suitable for administration. Or capsule filling material. As used herein, the term "coexisting" Will substantially reduce the pharmaceutical efficacy of the composition under normal conditions of use. Mix with target compounds and with each other in a manner that eliminates interactions It means that they can be combined. When a liquid dosage form is used, the It is preferred that the compound be soluble in the components of the composition. Of course, pharmaceutically acceptable Such a carrier is sufficiently pure to be compatible with administration to the mammal being treated, and Must have low toxicity. Some of the substances that serve as pharmaceutically acceptable carriers or their components Examples are sugars such as lactose, glucose and sucrose; Starches such as starch and potato starch; carboxymethylcellulose starch Cellulose such as thorium, ethylcellulose and methylcellulose and its Derivatives of powder; tragacanth of powder; malt; gelatin; talc; Solid lubricants such as magnesium stearate; calcium sulfate; peanut oil, cottonseed oil Vegetable oils such as sesame oil, olive oil, corn oil and cocoa butter; Renglycol, glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene Polyols such as glycol; alginic acid; TWEENS (registered trademark), etc. Emulsifiers; wetting agents such as sodium lauryl sulfate; coloring agents; flavoring agents; Stabilizers; antioxidants; preservatives; pyrogen-free water; isotonic saline; A salt buffer solution. Of a pharmaceutically acceptable carrier used with the subject compound The choice is basically determined by the method of administration of the compound. The target compound is injected If so, a preferred pharmaceutically acceptable carrier is a suspending agent compatible with blood. It is a sterile saline solution whose pH is adjusted to about 7.4. Where the preferred method of administration of the subject compound is oral, the preferred unit dosage form is therefore a tablet Preparations, capsules, troches, chewable tablets and the like. These unit dosage forms , Containing a safe and effective amount of the subject compound, based on a 70 kg person, About 0.01 mg to about 350 mg is preferable, and about 0.1 mg to about 35 mg is more preferable. Is more preferable. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of unit dosage forms for oral administration The body is well known in the art. Tablets are usually calcium carbonate, sodium carbonate Inert diluents such as thorium, mannitol, lactose and cellulose; Binders such as starch, gelatin and sucrose; starch, alginic acid and Disintegrants such as rosin and croscarmellose; magnesium stearate, stearic acid And lubricating agents such as talc include conventional pharmaceutically compatible auxiliaries. To improve the flowability of the powder mixture, use a glidant such as silicon dioxide. ) Can also be used. Add colorant such as FD & C dyes for appearance You can also. Aspartame, saccharin, menthol, peppermint, Sweeteners and flavoring agents such as fruit and fruit flavors may be used as adjuvants in chewable tablets. And useful. Capsules typically contain one or more solid diluents described above. The choice of carrier component depends on secondary requirements such as taste, cost, and storage stability. And is not absolute for the purposes of the present invention, and Can be. Oral compositions also include solutions, emulsions, suspensions, and the like. The preparation of such compositions Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture are well known in the art. You. Such liquid oral compositions will contain from about 0.001% to about 5% of the compound of interest. And more preferably from about 0.01% to about 0.5%. Syrup, Typical carrier components for elixirs, emulsions and suspensions include ethanol, Glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, liquid sucrose Water, sorbitol and water. In the case of a suspension, typical suspending agents include: Methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Avicel (registered trademark) Marks) include RC-591, tragacanth and sodium alginate, typical Wetting agents include lecithin and polysorbate 80, and also include typical preservatives. Agents include methyl paraben and sodium benzoate. Oral liquid composition Contains one or more ingredients such as the sweeteners, flavors and colorants described above. Can also. Other compositions useful for achieving systemic delivery of the compound of interest include sublingual tablets and the like. Or buccal agents. Such compositions typically comprise one or more screens. Soluble excipient substances such as loin, sorbitol and mannitol, Arabic , Microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose and hydroxypropyl Contains a binder such as methylcellulose. The above-mentioned fluidizers, lubricants, sweeteners, coloring Agents, antioxidants and flavoring agents. The composition can also be used to deliver a compound to a site where activity is desired. Intranasal administration to remove nasal congestion, inhalant for asthma, eye drops for eye disease , Gels and creams. Preferred compositions of the present invention include solutions or emulsions, preferably for topical intranasal administration. Aqueous solutions or emulsions that contain a safe and effective amount of the compound of interest are included. This Such compositions preferably contain from about 0.001% to about 25% of the compound of interest. More preferably, from about 0.01% to about 10%. Similar compositions may be administered via the intranasal route. It is also preferred for delivering the subject compound systemically. Compound administered systemically by intranasal administration Is intended to be delivered safely and effectively by oral or parenteral administration It is preferable to include an amount of the target compound similar to the amount determined to be. Intranasal administration Such a composition used in is usually a safe and effective amount of benzalkonium chloride. Preservatives such as sodium and thimerosal; chelating agents such as sodium edetate; Buffers such as phosphate, citrate and acetate; sodium chloride, potassium chloride , Glycerin, mannitol and other tonicity agents; Asco Antioxidants such as rubic acid, acetylcystine, and sodium metabisulfite; fragrance Cellulose and derivatives thereof, and polymers containing polyvinyl alcohol And the like, and if necessary, to adjust the pH of these aqueous compositions. Also includes acids and bases. This composition contains a local anesthetic or other active ingredient May be. These compositions are used as sprays, mist, nasal drops, etc. Can be Other preferred compositions of the present invention include those intended for nebulized and inhaled administration. Aqueous solutions, suspensions, and dry powders containing a total effective amount of the subject compound are included . Such compositions preferably contain from about 0.1% to about 50% of the compound of interest. Preferably, about 1% to about 20% is more preferable. Of course, the amount depends on the intended Can be varied to suit the individual's environment and packaging. like this Such compositions are usually contained in a container provided with an attached spraying means. Such composition The materials are usually chlorofluorocarbons 12/11 and 12/114, and Propellants such as environmentally friendly fluorocarbons or other non-toxic volatile components; Water, glycerides with co-solvents to solvate or suspend the active ingredient as necessary Rolls and solvents such as ethanol; ascorbic acid, sodium metabisulfite Stabilizers such as cetylpyridinium chloride and benzalkonium chloride Preservatives; tonicity adjusting agents such as sodium chloride; buffers; and saccharin sodium Including flavoring agents. Such compositions are useful for treating respiratory diseases such as asthma It is. Other preferred compositions of the present invention are safe, intended for topical ocular administration. Aqueous solutions containing an effective amount of the compound of interest are included. Such a composition may comprise about 0. Preferably, it contains from 0001% to about 5% of the subject compound, from about 0.01% to about 5%. 0.5% is more preferred. Such compositions are usually composed of one or more chloride chlorides. Preservatives such as nzarkonium, thimerosal, phenylmercuric acetate; poloxamers (Poloxamers), modified celluloses, povidone and purified water Which excipients; tonicity adjusting agents such as sodium chloride, mannitol and glycerin Buffers such as acetate, citrate, phosphate and borate; sodium metabisulfite; Such as thorium, butylated hydroxytoluene and acetylcysteine Antioxidants; acids used to adjust the pH of these compositions as needed, and Including base. Other preferred compositions of the invention useful for oral administration include safe and effective amounts of the target , Including tablets and capsules, solutions, suspensions and emulsions (Preferably in soft gelatin capsules). Such a composition is About 0.01 mg to about 350 mg of the compound of interest; More preferred is 1 mg to about 35 mg. In such a composition, the target compound varies. To be released into the gastrointestinal tract at any time and to extend the desired effect, using conventional methods, Can be coated with a pH-dependent or time-dependent coating. like this Dosage forms are usually composed of one or more cellulose acetate phthalates, polyvinyl acetates. Acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, ethyl Cellulose, Eudragit® coating, wax and shellac Including, but not limited to. Any of the compositions of the present invention can optionally include other pharmaceutically active ingredients. You. Non-limiting examples of pharmaceutically active ingredients that can be incorporated into these compositions are as follows: You.Antihistamines (including the following) Hydroxyzine, a dose range of about 25 to about 400 mg is preferred; doxilure Min, a dose range of about 3 to about 75 mg is preferred; pyrilamine, about 6.25 to A dose range of about 200 mg is preferred; chlorpheniramine, about 1 to about 24 mg Is preferred; phenindamine, a dose range of about 6.25 to about 150 mg. Box is preferred; dexchlorpheniramine, a dose range of about 0.5 to about 12 mg. Is preferred; dexbrompheniramine, in a dose range of about 0.5 to about 12 mg. Preferred; clemastine, preferably in a dose range of about 1 to about 9 mg; A preferred dose range of dramine, about 6.25 to about 300 mg; azelastine, About 140 to about 1,680 μg (in case of intranasal administration), 1 to about 8 mg (oral administration) Is preferred); Acrivastine, A dose range of about 1 to 24 mg is preferred; Levocarbastine (Levocarb) asine) (can be administered as an intranasal or intraocular drug), from about 100 to about 80 A dose range of 0 mg is preferred; mequitazine, a dose range of about 5 to about 20 mg is preferred. Preferred; astemizole, preferably in a dose range of about 5 to about 20 mg; ebasti Ebastine, a dose range of about 5 to about 20 mg is preferred; Loratazi Loratadine, a dose range of about 5 to about 40 mg is preferred; Lysine (Cetirizine), a dose range of about 5 to about 20 mg is preferred; Terfenadine, a dose range of about 30 to about 480 mg is preferred; Metabolites; promethazine, preferably in a dose range of about 6.25 to about 50 mg; Menhydrinate, preferably in a dose range of about 12.5 to about 400 mg; Gin, a dose range of about 6.25 to about 50 mg is preferred; tripelenamine, about 6 . A dose range of 25 to about 300 mg is preferred; carbinoxamine, about 0.5 mg Preferred is a dose range of about 16 mg; cyproheptadine, about 2 to about 20 mg. A dose range is preferred; azatadine, a dose range of about 0.25 to about 2 mg is preferred Brompheniramine, preferably in a dose range of about 1 to about 24 mg; Lysine, a dose range of about 0.25 to about 10 mg is preferred; cyclidine, about 12 mg . A dose range of 5 to about 200 mg is preferred; tonsylamine, about 12.5 to A dose range of about 600 mg is preferred; phenylamine, a dose of about 3 to about 75 mg. A preferred range is; cyclidine, a dose range of about 12.5 to about 200 mg is preferred. No; etc.Antitussives (including the following drugs) Codeine, a dose range of about 2.5 to about 120 mg is preferred; hydrocodone, A dose range of about 2.5 to about 40 mg is preferred; dextromethorphan, about 2 . A dose range of 5 to about 120 mg is preferred; noscapine, about 3 to about 180 m g dose range; benzonate, about 100 to about 600 mg dose range. Boxes are preferred; diphenhydramine, a dose range of about 12.5 to about 150 mg. Preferred; preferred is a dose range of about 12.5 to about 100 mg of clofedianol. I Clobutinol, preferably in a dose range of about 20 to about 240 mg; Preferred is a dose range of about 80 to about 480 mg; Glaucin ne); forcodin, preferably in a dose range of about 1 to about 40 mg; Zipeprol, a dose range of about 75 to about 300 mg is preferred; Romorphone, a dose range of about 0.5 to about 8 mg is preferred; carbetapentane, A dose range of about 15 to about 240 mg is preferred; caramiphen, about 10 to about 1 A dose range of 00 mg is preferred; levopropoxyphene, about 25 to about 200 m A dose range of g is preferred;Anti-inflammatory drugs, preferably non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) (the following drugs Including) Ibuprofen, preferably in a dose range of about 50 to about 3,200 mg; Xen, a dose range of about 62.5 to about 1,500 mg is preferred; naproxen Sodium, a dose range of about 110 to about 1,650 mg is preferred; ketoprof Preferred dose range is from about 25 to about 300 mg; indoprofen, about 2 A dose range of 5 to about 200 mg is preferred; indomethacin, about 25 to about 20 A dose range of 0 mg is preferred; sulindac, a dose range of about 75 to about 400 mg. Is preferred; a dose range of about 125 to about 1,500 mg of diflunisal is preferred. Ketorolac, preferably in a dose range of about 10 to about 120 mg; Preferred dose range is about 10 to about 40 mg; aspirin, about 80 to about 4 mg. A dose range of 2,000 mg is preferred; meclofenamate, about 25 to about 400 mg dose range is preferred; benzydamine, a dose range of about 25 to about 200 mg. Preferred is carprofen, a dose range of about 75 to about 300 mg; Diclofenac, a dose range of about 25 to about 200 mg is preferred; etodolac (Etodolac), a dose range of about 200 to about 1200 mg is preferred; Fenbufen, preferably in a dose range of about 300 to about 900 mg; Fenopro Fen, a dose range of about 200 to about 3,200 mg is preferred; flurbiprof Preferred dose range is from about 50 to about 300 mg; mefenamic acid, about 250 mg. A preferred dose range is from about 250 to about 2,500 mg. A dose range of 000 mg is preferred; phenylbutazone, about 100 to about 400 m for g A dose range is preferred; a dose range of pirprofen, about 100 to about 800 mg is preferred. Preferred; tolmetin, a dose range of about 200 to about 1,800 mg is preferred; And so on.Analgesics (including the following) Acetaminophen, a dose range of about 80 to about 4,000 mg is preferred; And so on.Antiseptics / mucolytics (including the following) Guaifenesin, a dose range of about 50 to about 2,400 mg is preferred; Acetylcysteine, a dose range of about 100 to about 600 mg is preferred; Loxol (Ambroxol), preferably in a dose range of about 15 to about 120 mg Bromhexine, preferably in a dose range of about 4 to about 64 mg; terpin hydrate A dose range of about 100 to about 1200 mg; potassium iodide, about 5 mg; A dose range of 0 to about 25 mg is preferred;Anticholinergic (eg, atropinergic), preferably intranasally or orally Given anticholinergic drugs (including the following drugs) Ipratropium (preferably intranasal), dose range from about 42 to about 252 μg Preferred; atropine sulfate (preferably oral), about 10 to about 1,000 μg Belladonna (preferably extract), about 15 to about 45 m A g-equivalent dose range is preferred; scopolamine, about 400 to about 3,200 μg. A dose range is preferred; methyl scopolamine bromide, a dose of about 2.5 to about 20 mg. A preferred range is methyl homatropine bromide, a dose range of about 2.5 to about 40 mg. Is preferred; hyoscyamine (preferably oral), about 125 to about 1,000 μl g dose range is preferred; isopropamide (preferably oral), about 5 to about 20 A dose range of mg is preferred; orfenadrine (preferably oral), from about 50 to A dose range of about 400 mg is preferred; benzalkonium chloride (preferably intranasal) From about 0.005 to about 0.1% solution is preferred; and the like.Mast cell stabilizers, preferably mast cell stabilizers administered intranasally or orally (hereinafter referred to as mast cell stabilizers) Drug) Cromolyn, a dose range of about 10 to about 60 mg is preferred; nedocromil (N edocromil), a dose range of about 10 to about 60 mg is preferred; Mid, a dose range of about 15 to about 120 mg is preferred; Ketotifen (Keto tifen), a dose range of about 1 to about 4 mg is preferred; rhodoxamide, about 10 mg A dose range of 0 to about 3,000 μg is preferred; Leukotriene antagonists (including the following drugs)Zileuton Such.Methylxanthines (including the following drugs) Caffeine, a dose range of about 65 to about 600 mg is preferred; theophylline, A dose range of about 25 to about 1200 mg is preferred; enprofilin (Enp. preferred is a dose range of about 400 to about 3,600 mg; Aminophylline, a dose range of about 50 to about 800 mg is preferred; dyphylline, A dose range of about 200 to about 1,600 mg is preferred;Antioxidants or radical inhibitors (including the following) Ascorbic acid, a dose range of about 50 to about 10,000 mg is preferred; Ferrol, a dose range of about 50 to about 2,000 mg is preferred; ethanol, A dose range of about 500 to about 10,000 mg is preferred;Steroids, preferably intranasal steroids (including the following drugs) Beclomethasone, preferably in a dose range of about 84 to about 336 μg; Fluticazo Fluticasone, preferably in a dose range of about 50 to about 400 μg; Budesonide, a dose range of about 64 to about 256 μg is preferred; mometasone, about 5 A dose range of 0 to about 300 mg is preferred; triamcinolone, about 110 to about A dose range of 440 μg is preferred; dexamethasone, about 168 to about 1,008 A dose range of μg is preferred; flunisolide, a dose range of about 50 to about 300 μg. Are preferred; prednisone (preferably oral), in a dose range of about 5 to about 60 mg. Preferred; hydrocortisone (preferably oral), about 20 to about 300 mg. Dosage ranges are preferred;Bronchodilators, preferably inhalants (including the following drugs) Albuterol, a dose range of about 90 to about 1,080 μg is preferred; 16 mg (for oral administration); epinephrine, about 220 to about 1,320 μg A dose range is preferred; a dose range of ephedrine, about 15 to about 240 mg is preferred. Fresh (for oral administration); 250 to about 1,000 ug (for intranasal administration); Metaproterenol, from about 65 to about 780 μg or from 10 for oral administration A dose range of 80 mg is preferred; terbutaline, about 200 to about 2,400 μg Is preferred; 2.5 to about 20 mg (for oral administration); Preferred is a dose range of about 340 to about 1,360 μg; A dose range of 200 to about 2,400 μg is preferred; bitolterol, about 370 A preferred dose range is from about 100 to about 2,220 μg; A dose range of 1,200 μg is preferred; 2.5 to about 20 mg (for oral administration); Rimeterol, dose range from about 200 to about 1,600 μg Box is preferred; ipratropium, a dose range of about 18 to about 216 μg (inhalant). Is preferred; and the like.Antiviral drugs (including the following drugs) Amantadine, preferably in a dose range of about 50 to about 200 mg; rimantadine , A dose range of about 50 to about 200 mg is preferred; Enviroxime (Envir). oxime); Nonoxinols, about 2 to about 20 mg Is preferred (intranasal form is preferred); acyclovir, from about 200 to A dose range of about 2,000 mg is preferred (oral); 1 to about 10 mg (intranasal form) Alpha-interferon, a dosage range of about 3 to about 36 MIU. Box is preferred; beta-interferon, a dose range of about 3 to about 36 MIU. Preferred;Ophthalmic active ingredient : Acetylcholinesterase inhibitors, for example, Ecothiofe From about 0.03% to about 0.25% topical solution, andGastrointestinal active ingredient : Antitussives, for example, from about 0.1 mg to about 1.0 mg per dose Loperamide, and about 25 to 300 mg of bisalicylate Smas, etc. These preferred combination active ingredients that are safe and effective, as well as those active ingredients Analog acid or base addition salts, esters, metabolites, stereoisomers and enantiomers It is to be understood that is specifically contemplated and included in the foregoing description. Activity The component is useful for more than one of the above uses, and those uses are also explicitly contemplated. It will also be appreciated that This overlap is recognized in the art. Adjusting the dose etc. to suit the indication is all performed by those skilled in the medical field. Included in the range.how to use Without being bound by theory, α_Two-The primary mechanisms by which agonists are effective are obstacles and And / or by intervening in the biological cascade responsible for its manifestation. It is considered to be something. α_Two-No deficiency in adrenergic receptor activity, Activity may be normal. However, α_Two-Administration of agonists may be Is a useful way to correct the episode. Accordingly, the terms "disease", "disorder" and "condition" are used herein. Is α_Two-Diseases associated with or modulated by adrenergic receptor activity Used interchangeably to mean disease. In the present specification, "α_Two-Regulated by adrenergic receptors ", or "Α_Two-Regulated by adrenergic receptor activity " Obstacle is α_TwoThe adrenergic receptor activity is one of a disorder or a disease or disorder; Is an effective means of reducing one or more biological manifestations; or causes disability Or one or more places in the biological cascade that A disorder, condition, or condition that interferes with or reduces one or more symptoms of the disorder; Means disease. Therefore, disorders that are subject to “adjustment” include: Faults are included. ・ Changes in activity are due to inheritance, infection, irritation, internal irritation, or other causes , Α_Two-A lack of activity is the "source" of the disorder or one or more biological symptoms Cause. " A disease or disorder, or observable symptoms, or symptoms of a disease or disorder, α_TwoReduced by activity; α_Two-Lack of activity is an indication of the disease or disorder or its view. It does not have to be the cause of any observable symptoms. ・ Α_Two-The activity results in a disease or disorder or is related to Disrupts part of a chemical or cellular cascade. In this respect, α_Two-Live Sex alters the cascade and controls a disease, condition or disorder. The compounds of the present invention may be used for nasal congestion associated with nasal disorders such as allergies, colds, etc. Especially useful in the treatment of sequelae of mucosal hyperemia and sinusitis and otitis media You. Effective dosages have been found to avoid undesirable side effects. Without being limited to a particular mechanism of action, the target compound is_Two− Adrenaline Outperforms related compounds in the treatment of nasal congestion due to its ability to interact with It is thought to provide profits. The target compound reduces the stenosis of the peripheral vascular bed in the turbinate. Cause, α_Two-Was found to be an adrenergic receptor agonist; α_Two-Adrenoceptors are distributed both inside and outside the central nervous system are doing. Therefore, although not essential for activity or efficacy, certain disorders Harm is α in these only areas_Two-Compounds that act on adrenergic receptors It is preferred to treat. The ability of the compounds of the present invention to migrate to the central nervous system varies. Up to central α_Two-Produce effects via adrenergic receptors. But Thus, for example, compounds that exhibit a high degree of central nervous system activity, as described below, Preferred for central nervous system indications over compounds. However, mainly peripheral activity Even in the case of the indicated compound, increasing the dose of the compound will increase central nervous system activity. You can bring out the sex. Deliver the drug to the area where activity is required (eg, , Topical administration to the eyes, nasal mucosa or respiratory tract) to more specifically The activity of the object can be exhibited. Without limitation, certain cardiovascular disorders, pain, substance abuse and / or Are preferred compounds for the treatment of substance withdrawal symptoms, ulcers and hyperacidity Compounds that act as Central action means that these compounds are peripheral Α_Two-In addition to its action on adrenergic receptors, the central nervous system_Two− Adrenaline Acting on the receptor. Without limitation, respiratory disorders, eye disorders, migraines, certain cardiovascular disorders Preferred compounds for the treatment of, and certain other gastrointestinal disorders, have peripheral effects do. Peripheral action means that these compounds are_Two− Adrenaline Rather than peripheral receptors_Two-Acting primarily on adrenergic receptors; means. Which compounds act primarily peripherally and are mainly central of To determine which compounds act, somebody in the art Law is available. Therefore, the compounds of the present invention are useful in treating intraocular hypertension, glaucoma, hyperemia, conjunctivitis, and It is also useful for treating eye diseases such as uveitis. Is the compound administered orally? Or as eye drops, spray, mist, gel or cream It is administered topically directly to the surface of the eye of the milk animal. The compounds of the present invention are useful in treating diarrhea, irritable bowel syndrome, hyperacidity and peptic ulcers. It is also useful for treating gastrointestinal disorders. The compounds of the present invention can be used for hypertension, myocardial ischemia, cardiac reperfusion injury, angina pectoris, cardiac arrhythmias, Diseases and disorders related to sympathetic nervous system activity, including insufficiency and benign prostatic hypertrophy It is also useful for treating. Due to its sympatholytic effects, compounds are It is also useful as an anesthesia aid in surgical procedures. Compounds of the invention are also useful for relieving pain associated with various disorders . Compounds are administered orally, parenterally, and / or by direct injection into cerebrospinal fluid. Given. The compounds of the present invention are also useful for prophylactic or acute treatment of migraine. Compound The substance is administered orally, parenterally, or intranasally. The compounds of the invention are useful for the treatment of substance abuse, especially alcohol and opiate abuse. And to reduce withdrawal syndrome caused by the elimination of these substances. It is for. The compounds of the invention may be useful for the treatment of vasoconstriction, Symptomatic or cardiogenic shock, increased intracranial pressure, hemorrhoids, venous insufficiency, dilated meandering It is also useful for diseases and disorders, including veins, and menopausal flushing. The compound of the present invention is spasticity, epilepsy, attention deficit hyperactivity disorder, Tourette's syndrome, It is also useful for neurological diseases and disorders, including cognitive disorders. The pharmacological activity and selectivity of these compounds are determined using published test methods. And can be measured. Compound α_TwoThe selectivity is α_Two-And / or α_Two -In various tissues known to have receptors, the receptor binding affinity and It is determined by measuring in vitro functional activity. (For example, "α_Two -Adrenergic receptors "(The Alpha-2 Adrenergic Receptors), L.R. E. FIG. Limbird edition, Humana Pres s, Lifton, NJ. Please refer to). The following in vivo analysis method , Usually in rodents or other animal species. CNS activity finger sedation Determined by measuring motor activity as a target. (For example, Spyrak i, C.I. And H. Fibiger, "Clonidine-induced sedation in rats. For: post synaptic α_Two-Evidence mediated by adrenergic receptors (Clonid ine-induced Sedation in Rats: Evidenc e for Mediation by Postsynaptic Alpha a-2 Adrenoceptors) "," Neurotransmission Magazine "(Journal of Neural Transmission), 54 volumes, 153 to 163 1982). Nasal decongestant activity estimates nasal airway resistance The value is measured using a rhinomanometer method. (Eg, Salem, S. and E. FIG. Clemente, "A new experimental method for the evaluation of drugs in the nasal cavity (A New Experimental Method for Evaluat ing Drugs in the Nasal Cavity), " Throat Magazine ”(Archives of Otolaryngology), 96 Vol., Pp. 524-529, 1972). Anti-glaucoma activity in the eye It is determined by measuring the internal pressure. (See, for example, Potter, D., "Adrene rgic Pharmacology of Aqueous Human D dynamics "," A Review of Pharmacology "(Pharmalogic Rev.) ews), Vol. 13, pages 133-153, 1981). Stop Diarrheal activity measures the ability of a compound to inhibit prostaglandin-induced diarrhea. Is determined by (See, for example, Thollander, M., P. Hells. trom and T.M. Svensson, "α_Two-Adrenergic receptor agonists Of Castor Oil-Induced Diarrhea (Suppression of Castor) Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Address noceptor Agonis) "," Nutrition pharmacology and therapeutics "(Alim entry Pharmacology and Therapeutics ), 5, 255-262, 1991). Irritable bowel syndrome The efficacy of a compound in reducing the increase in fecal output due to stress Determined by measuring force. (See, for example, Barone, F., J.D. eegan, W.C. Price. P. Fowler, J .; Fondacaro and And H. Ormsbee III, “Excretion of rat feces by cooling restraint stress and Cold-restrain stress incre ass rat fecal pellet output and col sonic transit), American Physiological Magazine (American Jo) urnal of Physiology), 258 volumes, G329-G337 pages , 1990). Anti-ulcer and hyperacidity reduction effects Determined by measuring the decrease in gastric acid secretion caused by the compound You. (For example, Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del. Tacca and C.I. Roze, "On gastric pepsin and acid secretion in rats. Α_Two-Effect of an adrenergic receptor agonist (Effect of α2-a drenoceptor agonists on gastric peps in and acid secretion in the rat) "," British Pharmacological Magazine ”(British Journal of Pharmaco logy), 106, 790-796, 1992). Anti-asthmatic activity is related to bronchial bronchi associated with antigen challenge (challenges) such as inhalation of antigen. Determined by measuring the effect of the compound on contraction. (For example, Ch ang, J. et al. J. Musser and J.M. Hand, "Roy in guinea pigs Cotrien D_Four5-lipoxygenase and antigen-induced bronchoconstriction Leukotriene D with cyclooxygenase inhibitory activity_FourAntagonist, Wy- 45,911 (Effects of a Novell Leukotr) item D_Four Antagonist with 5-Lipoxygena se and Cycloxygenase Inhibitory Act activity, Wy-45, 911, on Leukotriene-D_Four− A nd Antigen-Induced Bronchorstricti on in Guinea Pig) ", International Journal of Allergy and Applied Immunology (I international Archives of Allergy and Applied Immunology), vol. 86, pp. 48-54, 19 88; and Delehunt, J. et al. A. Perrufound, L.A. Y erger, B.E. Marchette, J .; Stevenson and W.W. Ab Raham, "In the late-onset tracheal response after antigen challenge in allergic sheep. Role of slow-reacting anaphylaxis (The Role of Slow- Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After A nitigen Challenge in Allergic Sheep) " , "A Review of American Respiratory Diseases" (American Reviews of Res. piratory Disease), 130, 748-754, 19 1984). The activity against cough is determined by airway challenge such as citric acid inhalation. It is determined by measuring the number of coughs and the incubation period for the blood. (For example, Callaway, J .; And R. King, "Citric acid in guinea pigs. Inhalation α in evoked cough and tidal volume challenge_Two-Adrenergic receptors and And GABA_BEffects of Inhaled α2-Adrenoceptor and GABA_B Receptor A gonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs "," European Journal of Pharmacy "(European Journal of Pharmacology), volume 220, pages 187 to 195, 1992. Please see). The sympathomimetic activity of these compounds indicates that plasma catecholamines Reduction (see, for example, R. Urban, B. Szabo and K. Starke, Reduction of sympathetic sensitivity by xonidine, rilmenidine and UK14,304 Involvement of peripheral presynaptic inhibition in mice (Involvement of peri ferral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by mo xonidine, rilmenidine and UK14, 304), "European Pharmaceutical Magazine" (European Journal of Pharma) co logy), vol. 282, pp. 29-37, 1995); Is associated with decreased renal sympathetic activity (eg, Feng, Q., S. Carlsson). , P. Thoren and T.W. Hedner, "In rats with chronic congestive heart failure. Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis Effects of clondine on renal sympatt hetic neighbor activity, natureuris and diuresis in chronic congestive hear t failure rates) ”,“ Pharmacology and Experimental Therapy Magazine ”(Journa l of Pharmacology and Experimental T herapeutics), volume 261, pages 1129-1135, 1992 Heart failure and benign prostate fertilization determined by measuring Provide a basis for benefit at the University. The blood pressure lowering activity of these compounds It is measured directly as the pressure drop (eg, Timmermans, P. and P. . Van Zwieten, "Central and peripheral alpha of certain imidazolidines. -Adrenergic effects (Central and peripheral) α-adrenergic effects of some imidazo lidines) "," European Journal of Pharmacology "(European Journal) of Pharmacology), Vol. 45, pp. 229-236, 1977 See year). Clinical trials have shown that prevention of myocardial ischemia during surgery (eg, Talke, P .; J. Li, U.S. Jain, J.M. Leung, K .; Drasn er, M .; Hollenberg and D.M. Mangano, “Surgery on Vascular Surgery Effect of preoperative dexmedetomidine infusion in patients (Effects of Pe rioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Sur gery) "," Anesthesiology ", 82 volumes, 620-620. 633 (1995)), and prevention of angina (eg, W right. R. A. , P. Decolly, T.M. Kharkevich and And M. Oliver, "Alpha in angina_Two-Adrenoceptor agonist mibaze Exercise Tolerance in Roll Angina is Improved by Mivazerol-an α2-Adren receptor Agonist "," Cardiovascular Drugs and Therapy "(Cardiovas) Culcular Drugs and Therapy), Volume 7, 929-934 pages Page 1993)._Two-A beneficial effect of the agonist proved Have been. The efficacy of these compounds in cardiac reperfusion injury is Indicated by measuring the decrease in neutrophil infiltration (see, eg, Weyrich, A. . , X. Ma, and A.M. Lefer, "Reperfusion injury after myocardial ischemia in cats Role of L-arginine in improving the quality (The Role of L-Argin ine in Amerioring Reperfusion Inju ry After Myocardial Ischmia in the C at) "," Circulation ", Vol. 86, pp. 279-288. J., 1992). The cardiac antiarrhythmic effects of these compounds Indicated by measuring inhibition of vine-induced arrhythmias (eg, Thomas s, G.S. And P. Stephen, "Ouabain-induced heart in guinea pigs. Of two imidazolines (ST-91 and ST-93) in arrhythmia and mortality Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmia s and Lethality Induced by Ouabainin Guinea-Pig) "," Asia-Pacific Pharmacology Magazine "(Asia-Pac) if Journal of Pharmacology, 8, 109 １１３113, 1993; and Samson, R.A. J. Cai, E .; S hibata, J. et al. Martins and H.M. Lee, "Canine heart Purkinje fibers Α in_Two-Electrophysiological effects of adrenergic stimulation (Electrop hysiological effects of α2-adrenergi c stimulation in canine cardiac Purk inje fibers) "," American Journal of Physiology "(American Jou rnal of Physiology), Volume 268, H2020-H2035 , 1995). The vasoconstrictor activity of these compounds is By measuring in vitro contractility to arteries and veins (Eg, Flavahan, N., T. Rimele, J. Cook) e and M.E. Vanhoutte, "Exogenous or Nerve Release in Canine Saphenous Vein" Α at the posterior junction activated by exogenous norepinephrine₁− And α_Two-Address Characteristics of the narin receptor (Characterization of Postju) nctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoc eptors Activated by Exogenous or Ner ve-Released Norepinephrine in the Ca nine Saphenous Vein) ”,“ Pharmacological and Experimental Therapy Magazine ”( Journal of Pharmacology and Expimen tal Therapeutics), 230, 699-705, 19 1984). The efficacy of these compounds in lowering intracranial pressure is Indicated by measuring characteristics in a canine subarachnoid hemorrhage model (eg, See, McCormick, J .; , P. McCormick, J.M. Zabrams ki and R.K. Spetsler, "Central alpha after subarachnoid hemorrhage"_Two− Adrenaline Of intracranial pressure by non-receptor agonists (Intracranial pressure) ure reduction by a central alpha-2a Drenoreceptor agonist after subarch Noid hemorrhage) "," Neurosurger " y), 32, 974-979, 1993). Menopause Prevention of tide is due to_Two-As indicated by an agonist (eg, Redfern, W.C. , M .; MacLean, R.A. Clague and J.M. Mc Grath, "Alpha in rat tail vasculature._Two-Role of the receptor (Therrol e of alpha-2 adrenoceptors in the va “sculpture of the rat tail)”, “A British Pharmacological Magazine (British Journal of Pharmacology), 11 4, pp. 1724-1730, 1995), in rats. (See, e.g., Escott, K . , D. Beattie, H .; Connor and S.M. Brain, "The trigeminal nerve Regulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after nodal stimulation (The modulat) io no of the increase in rat facial skin blood flow observed after triggermina lgglan stimulation) ”,“ European Pharmacological Magazine ”(Eu (ropean Journal of Pharmacology), 284 volumes , 69-76, 1995). Anti-infringement of these compounds Tolerance and pain reduction properties were demonstrated in rodent writhing and hot plate antinociceptive models. It is indicated by measuring an increase in pain threshold (see, for example, Millan, M .; , K .; Bervoets, J.M. Rivet, R.A. Widowson, A .; Re noward, S.M. Le Marouille-Girardon and A.L. G obert, "A lot of α_Two-Agonist receptor subtype II. Nociception, motor behavior Α in the regulation of adrenaline synthesis in hippocampus and hippocampus_2AAdrenergic receptor Evidence for a role of the body (Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Rec ptors in the Control of Nocception, Motor Behavior and Hippocampal Synth esis of Noradrenaline) ”,“ A Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ” (Journal of Pharmacology and Experi mental Therapeutics), Volume 270, 958-972 , 1994). The anti-migraine effect of these compounds has been shown in rats. By measuring the decrease in dural neuroinflammation in response to trigeminal ganglion stimulation (Eg, Matsubara, T., M. Moskovitz and ZH). ung, “UK-14, 304, R (−)-α-methylhistamine and SM S201-995 blocks plasma protein leakage in dura by pre-junction mechanism (UK-14, 304, R (-)-alpha-methyl-hista mine and SMS201-995 block plasma pro tein leak with with dura mater by pr ejunctional mechanisms "," European Pharmacology Magazine "(Eu rope Journal of Pharmacology), 224 volumes , 145-150, 1992). Opium of these compounds The ability to suppress drug withdrawal is demonstrated by measuring suppression of enhanced sympathetic activity. (Eg, Franz, D., D. Hare, and K. McCloske) y, "Spinal sympathetic neurons: Estimation of opiate withdrawal symptom suppression by clonidine Rank (Spinal sympathetic neurons: possibl) e sites of opiate-withdrawal supplies Sion by clondine) "," Science ", 21 5, pp. 1643-1645, 1982). These compounds The antiepileptic activity of a substance is to measure the inhibition of the kindling response (E.g., Showe, M., M. Bier, J. Language). r, O.R. Alcalde, M .; Richkind and R.C. Szymusiak , “Microinjection experiment α in tonsil excitable cats α_Two-Agonist clonidine suppresses seizures Then α_Two-The antagonist idazoxan promotes seizures (The α2-agonis t clondine supplies seizures, where easy the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a microinfusion st udy in amygdala-kindled kittens, " Brain Research, 648, 352-356, 1 994). Attention deficit hyperactivity disorder and Tourette syndrome (eg See, Chappell, P .; , M .; Riddle, L .; Scahill, K .; L ynch, R.E. Schultz, A .; Arnsten, J.M. Leckman and And D. Cohen, "Guanfa in Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Tourette Syndrome Shin Treatment: Preliminary Clinical Trial (Guanfacine treatment of commorbid attention-deficit hyperactitivity Vitity disorder and Tourette's syndrom e: preliminary clinical experience) ", "Journal of Ameri, American Journal of Childhood and Adolescent Psychiatry" can Academy of Child and Adolescent Psychiatry), volume 34, pages 1140-1146, 1995 I want to be illuminated), Cognitive impairment (eg, Coull, J., “α_Two-Noradrenergic drugs Physical operations. Effect on cognition (Pharmalogical manip ulations of the α2-noradrenergic sys tem. Effects on cognition) "," Drugs and Aging "(D rugs and Aging), Vol. 5, pp. 116-126, 1994 And spasticity (see, for example, Essette, M., F. Rohm er, G .; Serratrice, J. et al. Warter and D.M. Boisson "Multicenter double-blind of tizanidine, a novel anticonvulsant in multiple sclerosis-related spasticity Test (Multicenter, double-blind trial of anvel antispatic agent, tizanidine , In spatially associated with multi ple sclerosis) ”,“ Recent Pharmaceutical Research and Opinions ”(Curren t Medical Research & Opinion), 10 volumes, 69 9-708, 1988). Other α_Two-The efficacy of the agonist has been proven. Another aspect of the invention provides a mammal having or at risk for nasal congestion. Prevent nasal congestion by administering a safe and effective amount of the subject compound, or Methods for treating are included. Such nasal congestion can cause seasonal allergic rhinitis , Acute upper respiratory tract virus infection, sinusitis, perennial rhinitis, and vasomotor rhinitis, etc. Associated with, but not limited to, human diseases or disorders. further , Other disorders are also commonly associated with mucosal hyperemia (eg, otitis media and sinusitis) . Each dose of the subject compound should be approximately 0.0001 mg / kg. Preferably, a dose in the range of about 5 mg / kg to about 0.001 mg / kg is administered. / Kg to about 0.5 mg / kg is more preferred. Oral administration of such dosages preferable. The administration frequency of the target compound of the present invention is preferably about once to about six times a day. More preferably, from about once to about four times a day. Such doses and times may vary from cough, To treat other airway conditions such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma Is also preferred. Such dosages and times may vary depending on the condition associated with mucosal hyperemia (eg, , Sinusitis and otitis media). Another embodiment of the present invention provides a mammal having, or at risk for, glaucoma. To prevent glaucoma by administering a safe and effective amount of the target compound, or Methods for treating are included. If administered systemically, one dose of the target compound In the range of about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg, respectively. Preferably, a dose within the box is administered, from about 0.001 mg / kg to about 0.5 m g / kg is more preferred. When intraocular administration is used, normal volumes (eg, 1 Or 2 drops) from about 0.0001% to about 5%, more preferably about 0.01% It is preferred to administer a liquid composition comprising about 0.5% of the compound of interest. Accurate use Determination of amounts and usage is within the skill of the art. Intraocular injection at such doses Is preferred. The frequency of administration of the target compound according to the present invention is from about once to about six times a day. Preferably, from about once to about four times a day. Another aspect of the present invention is directed to a mammal who is suffering from or at risk for gastrointestinal disorders. Diarrhea, irritable bowel disease by administering a safe and effective amount of the target compound And methods to prevent or treat gastrointestinal disorders such as peptic ulcers. I will. In a single administration of the target compound, about 0.0001 mg / Preferably, a dose in the range of about 5 mg / kg to about 5 mg / kg is administered, More preferred is 1 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Oral of such dosage Administration is preferred. The number of times of administration of the target compound according to the present invention is about 1 to about 6 times a day. Preferably, from about once to about four times a day. In another aspect, the invention provides a mammal suffering from or at risk for migraine. To prevent migraine by administering a safe and effective amount of the subject compound, or Methods for treating are included. For each dose of the target compound, Administering a dose in the range of about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg Preferably, from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg is more preferred. This Oral, parenteral or intranasal administration of such dosages is preferred. Object according to the invention The number of oral administrations of the compound is preferably from about once to about six times a day, preferably from about once to about a day. Four times is more preferred. The parenteral administration frequency of the target compound according to the present invention is about once a day. To about 6 times, preferably about 1 to about 4 times per day parenteral administration, or the desired effect. Is more preferred. Intranasal administration of a target compound according to the present invention The number of doses is preferably about 1 to 6 times a day, more preferably about 1 to 4 times a day. New Another aspect of the invention includes hypertension, myocardial ischemia, cardiac reperfusion injury, angina, cardiac arrhythmia To prevent or treat disorders associated with sympathetic nervous system activity, including benign prostatic hyperplasia Who are suffering from or at risk of these diseases or disorders. Prevention or cure by administering a safe and effective amount of a target compound to a mammal. Treatment methods are included. Each administration of the subject compound in a single dose is approximately 0.00 Preferably, a dose in the range of from 01 mg / kg to about 5 mg / kg is administered, More preferably, from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Such an investment Dosage oral and parenteral administration is preferred. Oral administration of the target compound according to the present invention The number is preferably from about once to about six times a day, more preferably from about once to about four times a day. . The number of parenteral administrations of the target compound according to the present invention is preferably about 1 to 6 times a day. About 1 to about 4 times a day, parenteral administration, or injection to obtain the desired effect. Administration is more preferred. Another aspect of the present invention relates to a method for treating a mammal suffering from or at risk for pain. Prevent or treat pain by administering a safe and effective amount of a target compound To include. Each dose of the subject compound is Preferably, a dose in the range of 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg is administered. More preferably, from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. this Oral and parenteral administration of such dosages is preferred. Process of the target compound according to the present invention The number of oral administrations is preferably about 1 to 6 times a day, more preferably about 1 to 4 times a day. preferable. The number of parenteral administrations of the target compound according to the present invention is from about once to about six times a day. Preferably, parenteral administration is performed about once to about four times a day, or a desired effect is obtained. Administration by injection is more preferred. Another aspect of the invention is a subject suffering from or at risk of substance abuse or withdrawal. By administering a safe and effective amount of a target compound to a rugged mammal, Abuse and abstinence caused by severing substances such as alcohol and opium Methods for preventing or treating the syndrome are included. One dose of the target compound Each in the range of about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg Preferably, a dose of about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg is administered. kg is more preferred. Oral administration of such dosages is preferred. Pair according to the invention The frequency of administration of the elephant compound is preferably about once to about six times a day, and about once to about four times a day. Times are more preferred.Examples of compositions and methods The following non-limiting examples illustrate the compositions and methods of use of the present invention. You. Example A Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 3 20.0 Microcrystalline cellulose (Avicel PH102 (registered trademark)) 80.0 Dicalcium phosphate 96.0 Pyrolytic silica (Cab-O-Sil (registered trademark)) 1.0 Magnesium stearate 3.0 Total amount = 200.0mg Patients with nasal congestion swallow one tablet. Hyperemia is greatly reduced. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example B Chewable tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 1 15.0 Mannitol 255.6 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101 (registered trademark)) 100.8 Dextrinated sucrose (Di-Pac®) 199.5 Artificial orange flavor 4.2 Saccharin sodium 1.2 Stearic acid 15.0 Magnesium stearate 3.0 FD & C Yellow No. 6 dye 3.0 Pyrolytic silica (Cab-O-Sil (registered trademark))2.7 Total amount = 600.0mg Patients with nasal congestion chew one tablet and swallow. Hyperemia is greatly reduced. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example C Sublingual tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 2 2.00 Mannitol 2.00 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101 (registered trademark)) 29.00 Mint spice 0.25 Saccharin sodium0.08 Total amount = 33.33 mg For patients with nasal congestion, one tablet is placed under the tongue to dissolve. Hyperemia is rapid and large To decrease. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example D Nasal solution composition component Composition (% w / v) Target compound 3 0.20 Benzalkonium chloride 0.02 Thimerosal 0.002 d-sorbitol 5.00 Glycine 0.35 Air freshener 0.075 purified water Appropriate amount Total amount = 100.00 Pump actuate with 1/10 mL of composition into each nostril of a patient with nasal congestion Spray from data. Hyperemia is greatly reduced. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example E Intranasal gel composition component Composition (% w / v) Target compound 1 0.10 Benzalkonium chloride 0.02 Thimerosal 0.002 Hydroxypropyl methylcellulose 1.00 (Metroose 65SH4000 (registered trademark)) Fragrance 0.06 Sodium chloride (0.65%)Appropriate amount Total amount = 100.00 One-fifth mL of the composition is instilled through a nasal drop into each nostril of a patient with nasal congestion . Hyperemia is greatly reduced. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example F Inhalable aerosol composition component Composition (% w / v) Target compound 2 5.0 Alcohol 33.0 Ascorbic acid 0.1 Menthol 0.1 Saccharin sodium 0.2 Propellant (F12, F114)Appropriate amount Total amount = 100.0 Patients with asthma inhale the aerosol composition in two puffs from a metered dose inhaler. Asthmatic conditions are effectively alleviated. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I.Example G Topical ophthalmic composition component Composition (% w / v) Target compound 3 0.10 Benzalkonium chloride 0.01 EDTA 0.05 Hydroxyethyl cellulose (Natrosol M (registered trademark)) 0.50 Sodium meta bisulfite 0.10 Sodium chloride (0.9%)Appropriate amount Total amount = 100.0 One-tenth mL of the composition is administered directly to both eyes of a glaucoma patient. Intraocular pressure is large Lower. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example H Oral liquid composition component Volume / 15mL administration Target compound 2 15mg Chlorpheniramine maleate 4mg 1.8 g of propylene glycol 1.5 mL of ethanol (95%) 12.5mg of methanol 7.55 mg eucalyptus oil Spice 0.05mL 7.65 g of sucrose Carboxymethylcellulose (CMC) 7.5mg Microcrystalline cellulose and 187.5mg CMC sodium (Avicel RC591 (registered trademark)) 3.0 mg of polysorbate 80 Glycerin 300mg Sorbitol 300mg FD & C Red No. 40 dye 3mg Saccharin sodium 22.5mg Sodium dihydrogen phosphate 44mg Sodium citrate monohydrate 28mg purified water Appropriate amount Total volume = 15mL For patients with nasal congestion and runny nose due to allergic rhinitis, a 15 mL solution Swallow the adult. Hyperemia and runny nose are effectively reduced. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example J Oral liquid composition component Volume / 15mL administration Target compound 2 30mg 8.16g sucrose Glycerin 300mg Sorbitol 300mg Methyl paraben 19.5mg 4.5 mg of propylparaben Menthol 22.5mg 7.5 mg eucalyptus oil Spice 0.07mL FD & C Red No. 40 dye 3.0mg Saccharin sodium 30mg purified water Appropriate amount Total volume = 15mL Patients with nasal congestion swallow 15 mL of alcohol-free solution drug. Filling Blood drops substantially. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I.Example K Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 14 Microcrystalline cellulose, NF 130 Starch 1500, NF 100 Magnesium stearate, USP2 Total amount = 236mg Migraine patients swallow one tablet. Migraine pain and aura are greatly reduced You. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example L Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 2 12 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 12 Magnesium stearate, USP 2 Lactose anhydrous, USP200 Total amount = 226mg For pain relief. Adults 12 years and older take 1 tablet every 12 hours. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example M Oral caplet tablet composition component Amount per tablet (mg) Naproxen sodium anhydride, USP 220 Target compound 36 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 6 Magnesium stearate, USP 2 Povidone K-30, USP 10 Talc, USP 12 Microcrystalline cellulose, NF44 Total amount = 300mg Nasal congestion, headaches, bleeding associated with a common cold, sinusitis, or flu For relief of symptoms including fever, body pain, and pain. 12 for adults over 12 Take 2 tablets every hour. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example N Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 36 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 6 Silicon dioxide, colloidal, NF 30 Pre-gelatinized starch, NF 50 Magnesium stearate, USP4 Total amount = 96mg For the treatment of benign prostatic hyperplasia. Take 1 tablet per day. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example O Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 26 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 6 Magnesium stearate, USP 2 Povidone K-30, USP 10 Talc, USP 12 Microcrystalline cellulose, NF44 Total amount = 80mg For use in treating alcoholism or opiate addiction. 1 for adults over 12 Take 2 tablets every 2 hours. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example P Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 16 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 12 Magnesium stearate, USP 2 Povidone K-30, USP 10 Talc, USP 12 Microcrystalline cellulose, NF44 Total amount = 86mg For the treatment of ulcers and hyperacidity. Take 2 tablets as appropriate. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example Q Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) component amount Target compound 2 10mg / ml carrierCarrier Sodium citrate buffer (mass percentage of carrier): Lecithin 0.48% Carboxymethylcellulose 0.53 Povidone 0.50 Methyl paraben 0.11 Propylparaben 0.011 To reduce cardiac reperfusion injury. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I.Example R Oral liquid composition component Amount / Fluid ounce administration (mg) Acetaminophen, USP 1000 Doxylamine succinate, USP 12.5 Dextromethorphan hydrobromide, USP 30 Target compound 26 DowXYS-40010.00 resin 3 High fructose corn syrup 16000 Polyethylene glycol, NF 3000 Propylene glycol, USP 3000 Alcohol, USP 2500 Sodium citrate dihydrate, USP 150 Citric anhydride, USP 50 Saccharin sodium, USP 20 Fragrance 3.5 Purified water, USP3500 Total amount = 29275 mg / fluid ounce Mild pain, pain, headache, muscle pain, sore throat, And to reduce fever. Nasal congestion, light pharyngeal and bronchial stings with a common cold Reducing severe cough, runny nose, and sneezing. Adults over the age of 12 eat one meal every 6 hours Take ruido ounce (about 29 ml). Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I.Example S Oral liquid composition component Volume / fluid ounce (approx. 29 ml) dose (m g) Anhydrous naproxen sodium, USP 220 Doxylamine succinate, USP 12.5 Dextromethorphan hydrobromide, USP 30 Target compound 16 DowXYS-40010.00 resin 3 High fructose corn syrup 16000 Polyethylene glycol, NF 3000 Propylene glycol, USP 3000 Alcohol, USP 2500 Sodium citrate dihydrate, USP 150 Citric acid, anhydrous, USP 50 Saccharin sodium, USP 20 Fragrance 3.5 Purified water, USP3800 Total amount = 28795 mg / fluid ounce Mild pain, pain, headache, muscle pain, sore throat, And to reduce fever. Nasal congestion, light pharyngeal and bronchial stings with a common cold Reducing severe cough, runny nose, and sneezing. Adults over the age of 12 eat one meal every 6 hours Take ruido ounce (about 29 ml). Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Composition Example T The composition for parenteral administration of the present invention is produced as follows. component amount Target compound 1 10mg / ml carrierCarrier Sodium citrate buffer (mass percentage of carrier): Lecithin 0.48% Carboxymethylcellulose 0.53 Povidone 0.50 Methyl paraben 0.11 Propylparaben 0.011 Mix the above ingredients to form a solution. Approximately 2.0 ml of the solution was added to septic shock. Or intravenously to patients with cardiogenic shock. The symptoms subside. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example U Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 3 10 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 12 Magnesium stearate, USP 2 Povidone K-30, USP 10 Talc, USP 12 Microcrystalline cellulose, NF44 Total amount = 90mg For the treatment of cardiac arrhythmias. Take as prescribed. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Example V Oral tablet composition component Amount per tablet (mg) Target compound 14 Microcrystalline cellulose, NF 130 Starch 1500, NF 100 Magnesium stearate, USP2 Total amount = 236mg For the treatment of congestive heart failure. Take as prescribed. Substantially similar results are obtained with other compounds having the structure of Formula I. Modification of the above embodiments in accordance with the guidance in the specification in light of the state of the art This is within the purview of those skilled in the art of formulation. Other examples of combined active ingredients are also contemplated. Because it is used in combination with the main active ingredients Examples of such drugs are Sunshine, US, which is incorporated herein by reference. No. 4,552,899. That is referred to throughout this specification. All other references are incorporated herein by reference. Although specific embodiments of the present invention have been described, the spirit and scope of the present invention may be deviated. It will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made without departing from the scope of the present invention. There will be. The appended claims intend to cover all such modifications as falling within the scope of the invention. It is intended to encompass variations.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ボグダン，ソフィー，エバ. アメリカ合衆国 45039 オハイオ州メーンビルイーストフォスター―メーンビルロード 714 (72)発明者ミーリング，グレン，エドワード. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウェストチェスターデザートスプリングコート 7395 (72)発明者ニコライデス，ニック. アメリカ合衆国 45040 オハイオ州メイソンプレスコットコート 5357 (72)発明者ヘンリー，レイモンド，トッド. アメリカ合衆国 45162 オハイオ州プレザントプレインヘクターマンロード 877 (72)発明者シェルドン，ラッセル，ジェームズ. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州フェアフィールドウィントンロード 5023────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, L S, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL , AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, E E, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU , ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, M D, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL , PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, U Z, VN, YU, ZW (72) Inventors Bogdan, Sophie, Eva. United States 45039 Ohio Me Arnville east foster-main Building Road 714 (72) Inventor Milling, Glenn, Edward. United States 45069 Ohio West Chester Desert Spring Gukot 7395 (72) Inventor Nicolaides, Nick. United States 45040 Ohio Me Ison Prescott Court 5357 (72) Inventors Henry, Raymond, Todd. United States 45162 Ohio Lezant Plain Hectorman Row De 877 (72) Inventor Sheldon, Russell, James. United States 45014 Ohio, Ohio Herefield Winton Road 5023

Claims

[Claims] 1. A compound represented by the following formula, In the above formula, (A) R₁Is hydrogen, C₁~ C_ThreeAlkanyl or alkenyl, cyclopropyl Or halo, (B) R_TwoIs halo or C₁~ C_ThreeAlkanyl or alkenyl, (C) R_ThreeIs hydrogen; C₁~ C_ThreeAlkanyl, alkenyl or alkynyl; Chloropropyl, cycloalkenyl; C₁~ C_ThreeAlkylthio or alkoxy; ar Droxy; thio; nitro; cyano; amino; C₁~ C_ThreeAlkylamino or C₁ ~ C_ThreeDialkylamino and halo, (D) R_FourIs hydrogen or C₁~ C_ThreeAlkanyl, (E) R_FiveIs selected from hydrogen and methyl Compounds characterized by their enantiomers, optical isomers, stereoisomers, dia Stereomers, tautomers, addition salts, biohydrolyzable amides and esters. 2. R_ThreeIs cyano, halo or hydrogen;_FiveIs hydrogen. The compound according to claim 1. 3. The compound is 4,6-dimethyl-5- (2-imidazolinylamino) benzoy The compound according to claim 1, which is midazole. 4. Use of a compound according to any one of the preceding claims for preparing a pharmaceutical composition. use. 5. Antihistamine, antitussive, mast cell stabilizer, leukotriene antagonist, sputum Drugs / mucolytics, antioxidants or radical inhibitors, steroids, bronchodilators, Selected from the group consisting of antivirals, analgesics, anti-inflammatory drugs, gastrointestinal and ocular active ingredients For preparing a pharmaceutical composition further comprising one or more active ingredients to be prepared Use of a compound according to any one of the preceding claims. 6. A safe and effective amount of α according to claim 1._Two-Adrenergic receptor agonist compounds Administering to a mammal in need of treatment,_Two-Adrenaline receiving A method of preventing or treating a disorder modulated by a condition. 7. A safe and effective amount of α according to any one of the preceding claims._Two-Adrenaline Administering a receptor agonist compound to a mammal in need of treatment results in Mediated by neural activity, and α_Two-Regulated by adrenergic receptors How to prevent or treat a disorder.