JP2001519763A - 空間分散位置コード化組み合わせライブラリー合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、組み合わせ化学で有用な方法に関する。より詳細には、本発明はアレー系列として分配した複数の固体支持体上で合成を実施する空間分散位置コード化組み合わせ化学オリゴマーライブラリーの合成方法に関する。各アレーにおける各固体支持体の位置はオリゴマーの正確な同一性を決定する。

Description

【発明の詳細な説明】 空間分散位置コード化組み合わせライブラリー合成方法 発明の技術分野 本発明は組み合わせ化学で有用な方法に関する。より詳細には、本発明はアレ ー系列として分配した複数の固体支持体上で合成を実施する空間分散位置コード 化組み合わせ化学オリゴマーライブラリーの合成方法に関する。各アレーにおけ る各固体支持体の位置はオリゴマーの正確な同一性を決定する。 発明の背景 新しい薬理学的１及び材料科学的性質２をもつ化合物を同定するために化学ラ イブラリーをスクリーニングすることは一般に行われている。これらの化学ライ ブラリーは構造的に関連するオリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、低分子量又 は高分子量有機又は無機分子の集合であり得る。組み合わせ化学の当業者は２種 の一般方法を使用して組み合わせ化学ライブラリーの合成を達成することができ る。これらの方法は「空間アドレス指定可能」方法及び「分割プール」方法とし て当業者に知られている。Ｇｏｒｄｏｎら３により記載されているような固体支 持体化学合成技術を使用してこれらの方法を実施することは一般に行われている 。 空間アドレス指定可能な組み合わせライブラリー方法に共通の特徴は、特定組 み合わせのモノマーを相互に反応させ、合成プロセスで予め決定された特定物理 的位置又はアドレスに単一オリゴマーもしくは化合物又は複数のオリゴマーもし くは化合物の組み合わせを形成する点にある。空間アドレス指定可能方法の１例 はＧｅｙｓｅｎら４により提供され、９６穴マイクロタイタープレートの次元に 適合する固定化ポリマーピンのアレー（固体支持体）上にペプチドライブラリー を生成している。各マイクロタイタープレート実験で組み合わせの二次元マトリ ックスを生成し、ｎ＋ｍ個の同時モノマー添加段階の組み合わせでｎ×ｍ種の特 定オリゴマー又は化合物を生成する。種々のライブラリーメンバーの各々の構造 は、合成の反応段階シーケンス中に該当アドレスで使用されるモノマーとピン位 置を分析することにより決定される。この方法の利点は、種々のオリゴマー又は 化合物産物をポリマーピン表面から空間アドレス指定可能に放出することができ 、ライブラリーの各個メンバーを単離及びスクリーニングできるという点である 。この方法の別の 利点は、必要な固体支持体の数が合成しようとするライブラリーメンバーの数以 下であるという点である。従って、この方法を使用すると比較的多量即ちマイク ロモル量の個々のライブラリーメンバーか実用的方法で合成される。Ｇｅｙｓｅ ｎピン方法に関連する方法はＣｏｄｙら５により実施されているような反応容器 システムを使用する同時合成法である。これは一般に、化学的に誘導体化したポ リマー樹脂ビーズ（即ちポリスチレン、ポリエチレングリコールとグラフトした ポリスチレン又はポリアクリルアミド等の組成のもの）等の一定量の固体支持体 をｎ×ｍ個の個々の反応容器の二次元マトリックスに分配し、ｎ×ｍ種の反応性 モノマーの集合の同時添加によりｎ×ｍ種のオリゴマー又は化合物の集合を生成 する。この空間アドレス指定可能方法はＧｅｙｓｅｎらの方法と同様の利点があ る。即ち、個々のオリゴマー又は化合物産物を固体支持体から空間アドレス指定 可能に放出することができ、ライブラリーの各個メンバーの単離及びスクリーニ ングが可能である。更に、必要な固体支持体の数は合成しようとするライブラリ ーメンバーの数以下である。従って、この方法を使用しても同様に比較的多量即 ちマイクロモル〜ミリモル量の個々のライブラリーメンバーが実用的 方法で合成される。空間アドレス指定可能方法の別の例はＦｏｄｏｒら６により 提供されるチップ（固体支持体）の化学的誘導体化表面でオリゴマー又は化合物 の集合を合成するフォトリソグラフィー法である。種々のマスキング法を使用し て光化学的に不安定な保護基を選択的に除去し、こうしてチップ上の規定空間位 置の反応性官能基を露出させることができる。チップ表面を適当な試薬に暴露す ることにより、官能基をモノマーと反応させる。連続マスキング及び反応段階を 記録し、実験で既知空間アドレスに別個のオリゴマー又は化合物の予め決定され た記録を生成する。この方法の利点は、ライブラリーマスキング法を使用してｎ 個のマスキング及びモノマー添加サイクルで２ｎ種の特定オリゴマー又は化合物 を生成できる点にある。この方法の２つの重大な欠点は、ａ）チップの表面に比 較的少量しか生成されない点と、ｂ）個々のライブラリーメンバーの放出及び単 離が技術的に実現不能である点である。 分割プール組み合わせライブラリー方法は、各特定オリゴマー又は化合物の物 理的位置が分離していないという点で空間アドレス指定可能方法と異なる。その 代わりに、実験全体を通してライブラリーメンバーのプールを取り扱う。現在一 般に使用 されている分割プール方法は主に２種類に分類される。即ち、１）Ｆｕｒｋａら ８とＨｏｕｇｈｔｅｎら９により開発されたデコンボリューション方法７と、２ ）Ｇａｌｌｏｐら、ｓｔｉ１１ら等によるコード化方法１０である。 固体支持体に基づく化学をこれらの方法に使用することは一般に行われている 。固体支持体の集合を個々のプールに分割する。次に、これらのプールを反応性 モノマーの系列に暴露した後、組換え段階で全固体支持体の位置を無作為抽出す る。次に固体支持体を個々のプールの新しい集合に分割し、新しい系列の反応性 モノマーに暴露した後、第２の組換え段階を行う。この分割、反応及び組換えプ ロセスを繰り返すことにより、使用するモノマー系列からオリゴマー又は化合物 の可能な全組み合わせが得られるが、著しく過剰の固体支持体を使用する必要が ある１１。実験で得られるオリゴマー又は化合物の数は使用するモノマーの積に 等しいが、必要な化学変換段階数は使用するモノマーの和に等しい。従って、使 用する化学変換段階の総数に対してオリゴマー又は化合物の幾何的増幅が行われ る。例えば、２７種のペプチドオリゴマーの組み合わせ合成に３段階プロセスで ３種のアミノ酸モノマーを使用すると、９個の変換段 階しか使用しなかった１２。 従来技術の分割プール方法は実験の産物としてオリゴマー又は化合物のプール を生成する。従って、ライブラリーの特定メンバーの同定は一般に生物学的又は 他の所望の活性についてプールをスクリーニングすることにより得られる。デコ ンボリュ−ション分割プール方法の欠点は、（ａ）常にオリゴマーの大きい混合 物をバイオアッセイでスクリーニングしなければならず、（ｂ）ライブラリーを デコンボリュートするために再合成及びバイオアッセイの連続サイクルが常に必 要であり、（ｃ）単一オリゴマーが生成されないので、ライブラリーを常に混合 物として貯蔵し、後期デコンボリューションを必要とするという点である。コー ド化分割プール方法の実施においては、スクリーニング後に個々のライブラリー メンバーを物理的に単離する作業と、タグの同一性をデコードし、こうしてメン バーの化学構造を推定する作業との２つの作業を実施するために、固体支持体の 物理的分離が必要である。化学的コード化分割プール方法に固有の欠点は、化学 的タグが直交リンカーとタグの両者で潜在的副反応及び不良を導入するため、タ グ化学と組み合わせライブラリーを合成するために使用する化学の適合性が必要 であるという点である。 実際に、２種の分割プール方法はランダム分割プール方法を使用する場合に可 能な全オリゴマーを妥当な確実性（９９％信頼レベル）で調製できるようにする ためには著しく過剰の固体支持体が必要である１３。この必要は、分割プール方 法が体系化されていないために各ビーズの正確な同一性（即ち各オリゴマーの同 一性）が失われることに起因する。これは、ライブラリーでマイクロモル以上の 量の個々のオリゴマーを生成するためにこれらの方法を大規模化する場合に重大 な問題となる。 必要な合成段階数に対して合成されるライブラリーメンバー数の幾何的増幅を 達成することができ、且つ（ａ）化学的コード化段階が不要であり、（ｂ）マイ クロモル以上の量の個々のオリゴマーを生成し、（ｃ）ライブラリーで可能なオ リゴマーの数に必要な数の固体支持体しか使用せず、（ｄ）空間分散アレー状オ リゴマーを生成する手法が組み合わせ化学技術で必要とされている。 用語 モノマー：本明細書で使用する「モノマー」とは、少なくとも１個の化学結合 を形成することが可能な任意原子又は分子を 意味する。即ち、「モノマー」とは複数の連続又は協同化学又は酵素反応段階で 単一単位として相互に結合してオリゴマーを形成することが可能な原子又は分子 の集合の任意メンバーである。モノマーは１個又は複数の官能基をもっていても よく、官能基は必ずしも同一である必要はないが、同一でもよい。本発明で有用 なモノマー集合としては、アルキル及びアリールアミン；アルキル及びアリール メルカプタン；アルキル及びアリールケトン；アルキル及びアリールカルボン酸 ；アルキル及びアリールエステル；アルキル及びアリールエーテル；アルキル及 びアリールスルホキシド；アルキル及びアリールスルホン；アルキル及びアリー ルスルホンアミド；フェノール；アルキルアルコール；アルキル及びアリールア ルケン；アルキル及びアリールラクタム；アルキル及びアリールラクトン；アル キル及びアリールジ及びポリエン；アルキル及びアリールアルキン；アルキル及 びアリール不飽和ケトン；アルキル及びアリールアルデヒド；窒素、硫黄、リン 、酸素原子及び上記官能基の１個以上を含む他の多官能分子のうちの１個以上を 含む複素環化合物；Ｌ−アミノ酸；Ｄ−アミノ酸；デオキシリボヌクレオシド； デオキシリボヌクレオチド；リボヌクレオシド；リボヌクレオ チド；糖類；ベンゾジアゼピン；β−ラクタム；ヒダントイン；キノン；ヒドロ キノン；テルペン等が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明の モノマーはモノマー内に官能基を保護する基をもっていてもよい。適切な保護基 は官能価とライブラリーを構築するために使用する特定化学に依存する。適切な 官能基保護基の例は当業者に自明であり、例えば参考資料として本明細書の一部 とするＧｒｅｅｎｅとｗｕｔｓ１４に記載されている。本明細書で使用する「モ ノマー」とは、オリゴマーの合成のための基本集合の任意メンバーを意味する。 例えば、２０種のＬ−アミノ酸の二量体はポリペプチドの合成のための４００種 の「モノマー」の基本集合を形成する。オリゴマーの合成における連続段階でモ ノマーの種々の基本集合を使用することができる。 オリゴマー：本明細書で使用する「オリゴマー」とは、本発明の組み合わせラ イブラリー方法を使用して合成可能な任意化学構造を意味し、例えばアミド；エ ステル；チオエーテル；ケトン；エーテル；スルホキシド；スルホンアミド；ス ルホン；リン酸塩；アルコール；アルデヒド；アルケン；アルキン；芳香族；ポ リ芳香族；窒素、硫黄、酸素及びリン等の原子の１個 以上を含む複素環化合物；例えばテルペン、ステロイド、β−ラクタム、ベンゾ ジアゼピン、キサントケン酸塩、インドール、インドロン、ラクトン、ラクタム 、ヒダントイン、キノン、ヒドロキノン等の共通核構造をもつ化学種；多糖、リ ン脂質、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ尿素、ポリアミ ド、ポリエチレンイミン、ポリアリーレンスルフィド、ポリイミド、ポリアセテ ート、ポリペプチド、ポリヌクレオチド等の反復モノマー単位の鎖；本明細書の 開示から当業者に自明の他のオリゴマー等が挙げられる。従って、本発明の「オ リゴマー」は直鎖、分枝鎖、環状のいずれでもよく、また、当業者に自明の種々 の他の形態でもよい。従って、「オリゴマー」は「化合物」と同義又は交換可能 に使用することができ、従って、上述のようにモノマー単位の添加により連続的 に生成可能な任意有機又は無機構造を表す。 固体支持体：「固体支持体」とは、剛性又は半剛性表面をもち、官能基もしく はリンカーをもつか、又は化学合成反応を実施するのに適した官能基もしくはリ ンカーで化学的に誘導体化可能な材料又は材料組み合わせである。このような材 料は好ましくは小ビーズ、ペレット、ディスク、毛管、中空ファイバー、 針、中実ファイバー、セルロースビーズ、細孔ガラスビーズ、シリカゲル、ジビ ニルベンゼンと架橋し、場合によりポリエチレングリコールとグラフトしたポリ スチレンビーズ、グラフトコポリビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテック スビーズ、場合によりＮ，Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンと架橋した ジメチルアクリルアミドビーズ、ポリスチレンと架橋したポリジメチルアクリル アミドビーズ、疎水性ポリマーで被覆したガラス粒子、又は他の適当な形態をと る。「固体支持体」は、１個の支持体キャリヤーから別の支持体キャリヤーに機 械的に移送できるように構成することができる。 リンカー：「リンカー」とは、固体支持体に結合しており、合成オリゴマーを 固体支持体から分離する部分、分子又は分子群である。一般に、リンカーは二官 能性であり、その場合、リンカーはモノマー、オリゴマー又は固体支持体に結合 可能な末端官能基と、一連のスペーサー残基と、モノマー、オリゴマー又は固体 支持体に結合可能な別の末端官能基をもつ。官能基は必ずしも同一である必要は ないが、同一でもよい。更に、前記リンカーは合成オリゴマー、合成オリゴマー の一部、合成オリゴマーとリンカー又は合成オリゴマーとリンカーの一部を固体 支持体、リンカー又はその両者から化学的に分離できるように化学変換により開 裂することができる。 発明の要約 本発明の目的は、制御された方法でオリゴマーを分配したオリゴマーの空間分 散組み合わせライブラリーの合成方法を提供することである。これらのオリゴマ ーは化学変換段階（以下、「段階」と呼ぶ）を介して連続及び段階的にオリゴマ ーに導入されるモノマー系列から構成される。これらのモノマーはモノマーのサ ブセットから構成され、第１段階でモノマーの第１のサブセットが導入され、第 ２段階でモノマーの第２のサブセットが導入され、以下同様である。本方法は更 に、固体支持体の系列上に連続及び段階的にモノマーを導入するための手段も含 む。支持体の数はライブラリー中のオリゴマーの数に等しい。 従来技術から区別される本方法の新規側面は、支持体をアレー系列として配置 し、その後、制御された方法でこのアレー間に再分配する点にある。このアレー 系列は、各支持体の正確な同一性がその位置により提供されるように物理的に分 離した位置に支持体を保持するための手段を提供する。支持体アレー系列は、個 々のオリゴマー合成段階で別系列の反応容器に配置さ れる。オリゴマー合成における各段階後、支持体は１系列のアレーから次系列の アレーに再分配される。 本方法の別の新規側面は、可能なオリゴマーの可能な全組み合わせが合成され るように制御された方法で支持体の再分配を各段階間で実施する点にある。本方 法の別の新規側面は、オリゴマーの同一性がその物理的位置により明確に決定さ れるように、合成実験中に全支持体の位置がわかっている点にある。従って、本 願方法は、空間分散フォーマットで個々のライブラリーメンバーを提供しながら 必要な合成段階数に対して合成されるライブラリーメンバーの数の幾何的増幅を 達成する。従って、分割プール合成実験にタグ付けシステムが不要になる。 本方法は商業的価値があると予想される新規な生物学的、化学的又は物理的性 質をアッセイでスクリーニングするために利用可能なオリゴマーの生成に有用で ある。更に、これらのオリゴマーの構造はその物理的位置により容易に同定可能 である。本方法は更に、任意の予め決定されたオリゴマーをライブラリー内の他 の全オリゴマーから容易に分離できるように、別個の物理的位置で各オリゴマー を生成するための手段を提供する。本発明の更に別の利点は、過剰の固体支持体 が不要であるため、 大規模合成が可能になるという点にある。 発明の詳細な説明 対称アレーを使用するライブラリー合成 本発明の方法は２個、３個又はそれ以上のオリゴマー集合から構成されるオリ ゴマーのライブラリーの合成に適している。しかし、本発明の方法は３個のモノ マーサブセットから構成されるオリゴマーのライブラリーの合成に最も適してい る。これらのサブセットの各々におけるモノマーの合計は可変であり得る。しか し、まず最初に各サブセットにおける全モノマーの合計が等しい場合について当 業者に方法を説明する。各サブセットにおけるモノマーの合計はｎにより定義さ れ、ｎは正の整数である。固体支持体は次元ｎ×ｎのアレー系列として配置する のが好ましい。このようなライブラリーの合成には合計ｎ個のこのようなアレー が必要である。従って、３段階合成におけるオリゴマーの合計数は積ｎ×ｎ×ｎ である。固体支持体のｎ個のアレーを支持体キャリヤー（以下、「キャリヤー」 と呼ぶ）に配置するのが好ましい。各キャリヤーは固体支持体のｎ×ｎアレーを 保持する。あるいは、数個のキャリヤーを使用して支持体のｎ×ｎアレーを保持 してもよい。しかし、キャリヤーは 支持体のｎ×ｎアレー全体を保持するに十分な寸法をもつことが好ましい。従っ て、ｎ種のモノマーのサブセットからの各個モノマーを各個反応容器で支持体と 反応させるように、各化学変換段階毎にｎ個の反応容器にｎ個のキャリヤーを配 置するのが好ましい。 従来技術から区別される本方法の別の新規側面は、化学変換段階間で１系列の アレーから次系列のアレーに支持体を再分配する方法であるという点にある。こ の新規方法を図１に示し、同図は３個のモノマーサブセットを使用する３段階組 み合わせ合成を示し、各サブセットは３種のモノマー（即ちｎ＝３）を含み、２ ７種のオリゴマー（即ちｎ×ｎ×ｎ＝２７）のライブラリーを生成する。支持体 はキャリヤー上にアレーとして配置し、モノマーの第１のサブセットと反応させ る。化学変換段階＃１後、第１系列のアレーの支持体の列は、第１系列の第１の アレーからの第１列が第２系列の第１のアレーの第１列に移送され、第１系列の 第１のアレーの第２列が第２系列の第２のアレーの第１列に移送され、第１系列 の第１のアレーからの第３列が第２系列の第３のアレーの第１列に移送されるよ うに再分配される。第１系列の第２及び第３アレーからの第１、第２及 び第３列の支持体は化学変換段階＃２に備えて第２系列のアレーに同様に再分配 される。この再分配プロセスを完了すると、支持体アレーは化学変換段階＃２を 受ける。段階＃２後、アレーは再び新しいアレー系列に再分配される。再分配方 法は化学変換段階＃１後に使用される方法と同様であるが、上記のように列でな く各アレーの個々の行が再分配される。再分配を図１に示す。即ち、第２系列の アレーの支持体の行は、第２系列の第１のアレーからの第１行が第３系列の第１ のアレーの第１行に移送され、第２系列の第１のアレーからの第２行が第３系列 の第２のアレーの第１行に移送され、第２系列の第１のアレーからの第３行が第 ３系列の第３のアレーの第１行に移送されるように再分配される。第２系列の第 ２及び第３のアレーからの第１、第２及び第３行の支持体は化学変換段階＃３に 備えて第３系列のアレーに同様に再分配される。（９０°回転により達成される ように）行が列になり、列が行になるように単にアレーの向きを変えると、化学 変換段階＃１と＃２及び段階＃２と＃３の間の支持体の再分配は機能的に等しい ことに留意すべきである。このように第２系列のアレーの向きを変えると、第２ 系列のアレーからの列は第３系列のアレーの列に再分配される。 この第２の再分配後、化学変換段階＃３が支持体上で実施される。この再分配方 法を使用すると、モノマーの可能な全２７の組み合わせが確保され、こうして２ ７種のオリゴマーの組み合わせライブラリーが生成される。各アレーの行を列か ら別個に認識するための手段を使用してアレーを保持するキャリヤーを消去不能 にマークすると適切であり得る。更に、そのアレーの内容を他のキャリヤーのア レーから特別に区別するように各キャリヤーを消去不能にマークしてもよい。バ ーコード読取り装置を使用し、各キャリヤーの列の上又は行の横に配置されたバ ーコードからこの情報を読み取るのが好ましい。当業者に理解される通り、ｎ× ｎ×ｎライブラリーのこの再分配方法は支持体の全列又は全行を同時に移送する ので効率的である。これらの２７種のオリゴマーの合成は、各段階で合計僅か３ 個の個々の反応容器しか用いない３個の化学変換段階で達成された。ライブラリ ー合成実験からの産物は不連続位置に保持するので、各個ライブラリーメンバー の同定及び単離が可能になる。更に、この再分配方法はロボット工学により自動 化できる。 以上の説明は非常に並の寸法のオリゴマーのライブラリーの合成方法に関する 。著しく大きいライブラリーの合成、例えば 各段階で次元１００×１００の支持体アレー、キャリヤー１００個、モノマー１ ００種で３段階合成を使用する１００万種のオリゴマーの合成に容易に外挿され る。従って、合計１００個の反応容器を使用すると、全てが空間分散されており 、個々に同定可能であり且つ個々に単離される１００万個のメンバーのライブラ リーを生成することができる。当業者に自明の通り、Ｇｅｙｓｅｎ，Ｃｏｄｙ及 びＥｌｌｍａｎ１５により従来実施されているような空間分散技術では同一のオ リゴマーライブラリーを作成するのに３００万個の反応容器が必要であった。非 対称アレーを使用するライブラリー合成。例１。 本発明の方法は３個のモノマーサブセットから構成されるオリゴマーの合成に も最適である。これらのサブセットの各々におけるモノマーの合計は可変であり 得る。各サブセットにおけるモノマーの合計は３個のサブセットで夫々ｍ、ｎ及 びｐにより定義され、ｎ、ｍ及びｐは正の整数である。３段階合成で生成される 特定オリゴマーの合計数は積ｍ×ｎ×ｐである。固体支持体は次元ｎ×ｐのアレ ー系列として配置するのが好ましい。従って、このようなライブラリーの合成の 第１段階には合計ｍ個のこのようなアレーが必要である。ｍ個の固体支持体アレ ー を支持体キャリヤーに配置するのが好ましい。各キャリヤーは固体支持体のｎ× ｐアレーを保持する。あるいは、数個のキャリヤーを使用して支持体のｎ×ｐア レーを保持してもよい。しかし、キャリヤーは支持体のｎ×ｐアレー全体を保持 するに十分な寸法であることが好ましい。従って、ｍ種のモノマーのサブセット からの各個モノマーを各個反応容器で支持体と反応させるように、第１の化学変 換段階でｍ個の反応容器にｍ個のキャリヤーを配置するのが好ましい。 従来記述から区別される本方法の別の新規側面は、化学変換段階間で１系列の アレーから次系列のアレーに支持体を再分配する方法であるという点にある。こ の新規方法を図２に示し、同図は３個のモノマーサブセットを使用する３段階組 み合わせ合成を示す。モノマーサブセットは第１のサブセットに合計ｍ＝３のモ ノマー、第２のサブセットにｎ＝２のモノマー及び第３のサブセットにｐ＝４の モノマーを含み、２４種（即ちｍ×ｎ×ｐ＝２４）のオリゴマーのライブラリー を生成する。支持体はキャリヤー上に次元（２×４）のｍ＝３のアレーとして配 置し、第１のモノマーサブセットと反応させる。化学変換段階＃１後、第１系列 のアレーの支持体の列は、第１系列の第１の アレーからの第１列が第２系列の第１のアレーの第１列に移送され、第１系列の 第１のアレーからの第２列が第２系列の第２のアレーの第１列に移送され、第１ 系列の第１のアレーからの第３列が第２系列の第３のアレーの第１列に移送され 、第１系列の第１のアレーからの第４列が第２系列の第４のアレーの第１列に移 送されるように再分配される。第１系列の第２及び第３のアレーからの第１、第 ２、第３及び第４列の支持体は化学変換段階＃２に備えて第２系列のアレーに同 様に再分配される。得られるｐ＝４のアレーは次元（２×３）をもつ。この再分 配プロセスを完了すると、支持体アレーは化学変換段階＃２を受ける。段階＃２ 後、アレーは再び新しいアレー系列に再分配される。再分配方法は化学変換段階 ＃１後に使用される方法と同様であるが、上記のように列でなく各アレーの個々 の行が再分配される。再分配を図２に示す。即ち、第２系列のアレーの支持体の 行は、第２系列の第１のアレーからの第１行が第３系列の第１のアレーの第１行 に移送され、第２系列の第１のアレーからの第２行が第３系列の第２のアレーの 第１行に移送されるように再分配される。第２系列の第２、第３及び第４のアレ ーからの第１及び第２行の支持体は化学変換段階＃３に備えて第 ３系列のアレーに同様に再分配される。得られるｎ＝２のアレーは次元（４×３ ）をもつ。この再分配プロセスを完了すると、支持体アレーは化学変換段階＃３ を受ける。（９０°回転により達成されるように）行が列になり、列が行になる ように単にアレーの向きを変えると、化学変換段階＃１と＃２及び段階＃２と＃ ３の間の支持体の再分配は機能的に等しいことに留意すべきである。このように 第２系列のアレーの向きを変えると、第２系列のアレーからの列は第３系列のア レーの列に再分配される。この再分配方法を使用すると、モノマーの可能な全組 み合わせが確保され、こうしてオリゴマーの組み合わせライブラリーが生成され る。当業者に理解される通り、ｍ×ｎ×ｐライブラリーのこの再分配方法は支持 体の全列又は全行を同時に移送するので効率的である。更に、この再分配方法は ロボット工学により自動化できる。 非対称アレーを使用するライブラリー合成。例２。 本発明の方法は３個のモノマーサブセットから構成されるオリゴマーの合成に も最適である。同様に、これらのサブセットの各々におけるモノマーの合計は可 変であり得る。各サブセットにおけるモノマーの合計は３個のサブセットで夫々 ｍ、ｎ及 びｐにより定義され、ｎ、ｍ及びｐは正の整数である。３段階合成で生成される 特定オリゴマーの合計数は積ｍ×ｎ×ｐである。固体支持体は次元ｎ×ｐのアレ ー系列として配置するのが好ましい。従って、このようなライブラリーの合成の 第１段階には合計ｍ個のこのようなアレーが必要である。ｍ個の固体支持体アレ ーを支持体キャリヤーに配置するのが好ましい。各キャリヤーは固体支持体のｎ ×ｐアレーを保持する。あるいは、数個のキャリヤーを使用して支持体のｎ×ｐ アレーを保持してもよい。しかし、キャリヤーは支持体のｎ×ｐアレー全体を保 持するに十分な寸法であることが好ましい。従って、ｍ種のモノマーのサブセッ トからの各個モノマーを各個反応容器で支持体と反応させるように、第１の化学 変換段階でｍ個の反応容器にｍ個のキャリヤーを配置するのが好ましい。 従来技術から区別される本方法の別の新規側面は、化学変換段階間で１系列の アレーから次系列のアレーに支持体を再分配する方法であるという点にある。こ の新規方法を図３に示し、同図は３個のモノマーサブセットを使用する３段階組 み合わせ合成を示す。モノマーサブセットは第１のサブセットに合計ｍ＝３のモ ノマー、第２のサブセットにｎ＝２のモノマー及び第 ３のサブセットにｐ＝４のモノマーを含み、２４種（即ちｍ×ｎ×ｐ＝２４）の オリゴマーのライブラリーを生成する。支持体はキャリヤー上に次元（２×４） のｍ＝３のアレーとして配置し、第１のモノマーサブセットと反応させる。化学 変換段階＃１後、第１系列のアレーの支持体の行は、第１系列の第１のアレーか らの第１行が第２系列の第１のアレーの第１行に移送され、第１系列の第１のア レーからの第２行が第２系列の第２のアレーの第１行に移送されるように再分配 される。第１系列の第２及び第３のアレーからの第１及び第２行の支持体は化学 変換段階＃２に備えて第２系列のアレーに同様に再分配される。得られるｎ＝２ のアレーは次元（３×４）をもつ。この再分配プロセスを完了すると、支持体ア レーは化学変換段階＃２を受ける。段階＃２後、アレーは再び新しいアレー系列 に再分配される。再分配方法は化学変換段階＃１後に使用される方法と同様であ るが、上記のように行でなく各アレーの個々の列が再分配される。再分配を図３ に示す。即ち、第２系列のアレーの支持体の列は、第２系列の第１のアレーから の第１列が第３系列の第１のアレーの第１列に移送され、第２系列の第１のアレ ーからの第２列が第３系列の第２のアレーの第１列に移送され、 第２列の第１のアレーからの第３列が第３系列の第３のアレーの第１列に移送さ れ、第２系列の第１のアレーからの第４列が第３系列の第４のアレーの第１列に 移送されるように再分配される。第２系列の第２のアレーからの第１、第２、第 ３及び第４列の支持体は化学変換段階＃３に備えて第３系列のアレーに同様に再 分配される。得られるｐ＝４のアレーは次元（３×２）をもつ。この再分配プロ セスを完了すると、支持体アレーは化学変換段階＃３を受ける。（９０°回転に より達成されるように）行が列になり、列が行になるように単にアレーの向きを 変えると、化学変換段階＃１と＃２及び段階＃２と＃３の間の支持体の再分配は 機能的に等しいことに留意すべきである。このように第２系列のアレーの向きを 変えると、第２系列のアレーからの列は第３系列のアレーの列に再分配される。 この再分配方法を使用すると、モノマーの可能な全組み合わせが確保され、こう してオリゴマーの組み合わせライブラリーが生成される。当業者に理解される通 り、ｍ×ｎ×ｐライブラリーのこの再分配方法は支持体の全列又は全行を同時に 移送するので効率的である。更に、この再分配方法はロボット工学により自動化 できる。 上記方法は、アレー系列で量（ｍ×ｎ×ｐ）に等しい量の固体支持体を編成する ことにより、量（ｍ×ｎ×ｐ）種のオリゴマーのライブラリーを合成する手段の 例であり、例１では次元（ｎ×ｐ）のｍ個のアレーをｍ種のモノマーと反応させ た後、次元（ｎ×ｍ）のｐ個のアレーに再分配し、ｐ種のモノマーと反応させた 後、次元（ｐ×ｍ）のｎ個のアレーに再分配し、ｎ種のモノマーと反応させ、量 （ｍ×ｎ×ｐ）種のオリゴマーのライブラリーを生成し、例２では次元（ｎ×ｐ ）のｍ個のアレーをｍ種のモノマーと反応させた後、次元（ｍ×ｐ）のｎ個のア レーに再分配し、ｎ種のモノマーと反応させた後、次元（ｍ×ｎ）のｐ個のアレ ーに再分配し、ｐ種のモノマーと反応させる。上記方法は、１組のモノマーから 全オリゴマーの効率的化学合成を確保するように固体支持体の編成アレーの行又 は列を操作できる決定的方法を提供する。行から行、行から列、列から列又は列 から行への支持体の平行移動により１系列の固体支持体アレーを次系列の固体支 持体アレーに移送する操作の順序を変えてもアレーの必要な再分配を達成できる ことに留意されたい。 オリゴマーの物理的位置をそのモノマー配列に関連付ける一 般コードを作成することができる。次元（ｐ×ｍ）のｎ個のアレーの系列を生成 するために３段階空間分散位置コード化ライブラリーで使用されるＭ種のモノマ ー｛１，２，．．．ｍ｝、Ｎ種のモノマー｛１，２，．．．ｎ｝及びＰ種のモノ マー｛１，２，．．．ｐ｝の集合では、任意アレーにおける任意オリゴマーの配 列はＭｍ−Ｐｐ−Ｎｎにより定義することができ、ここでｍは集合Ｍにおけるア レー中の列位置数とモノマー数の両者であり、ｐは集合Ｐにおける行位置数とモ ノマー数の両者であり、ｎは集合Ｎにおけるアレー位置数とモノマー数の両者で ある。 同様に、次元（ｍ×ｎ）のｐ個のアレーの系列を生成するために３段階空間分 散位置コード化ライブラリーで使用されるＭ種のモノマー｛１，２，．．．ｍ｝ 、Ｎ種のモノマー｛１，２，．．．ｎ｝及びＰ種のモノマー｛１，２，．．．ｐ ｝の集合では、任意アレーにおける任意オリゴマーの配列はＭｍ−Ｎｎ−Ｐｐに より定義することができ、ここでｍは集合Ｍにおけるアレー中の行位置数とモノ マー数の両者であり、ｎは集合Ｎにおける列位置数とモノマー数の両者であり、 ｐは集合Ｐにおけるアレー位置数とモノマー数の両者である。 当業者に自明の通り、本発明の方法は４段階以上の組み合わせ段階を使用する 組み合わせライブラリーを合成するように拡張することができる。その場合、ア レー系列間で固体支持体の位置変換シーケンスを視覚化及び図説することは困難 になる。合成実験の目標即ち組み合わせ段階の所望数と各組み合わせ段階で使用 するモノマーの所望数を入力とするコンピューターアルゴリズムを設計すること ができる。その後、このアルゴリズムから実験目標を満足するために必要なプロ トコールのマップを生成することができる。このマップは本明細書で使用する図 面に示すと同一の情報を含む。実験目標を満足できない場合には、アルゴリズム は所望結果にできるだけ近い結果を達成するようなプロトコールを提案する。 例えば固定数の反応容器、所与寸法のキャリヤーラック等の実際の実験室装置 に伴う１組の制約に一致するプロトコールのみを生成するようにアルゴリズムを 構築することができる。このようなコンピューターアルゴリズムは本発明の方法 の実際の適用に有用である。この方法の改良方法として、所望の組み合わせライ ブラリーを合成するために必要な化学的段階及び位置変換を実施する自動合成装 置のための機械命令を生成するよう に前記コンピューターアルゴリズムを設計することもできる。 以下、実施例により本発明の実施について更に説明する。以下の実施例では３ 段階組み合わせ方法について説明するが、当業者に自明の通り、４段階以上の組 み合わせ段階を必要とする組み合わせライブラリーを合成するように方法を拡張 することもできる。実施例 １．５１２ペプチドのライブラリー 上記方法はペプチドライブラリーの合成に非常に有用である。５１２種の三量 体ペプチドのライブラリーの調製は、合成の固体支持体として機能し得るポリス チレングラフトポリエチレンクラウン系列（Ｃｈｉｒｏｎ Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ Ｐｔｙ．ＬＴＤ．，Ｖｉｃｔｏｒｉａ，オーストラリア）上で実施できる。こ れらの支持体は、反応性アミン官能基をもつＲｉｎｋ１６の手をペプチド結合に 利用できるように表面を誘導体化して利用できる。６．１マイクロモル／クラウ ン負荷量の５１２個のクラウンの集合を選択する。クラウンをステムに載せ、ス テムをクラウンホルダー（Ｃｈｉｒｏｎ Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ Ｐｔｙ．ＬＴＤ ）に二次元アレー様フォーマットで載せる。８ 個の個々のクラウンホルダー（キャリヤー）を夫々Ｓ１．１、Ｓ１．２、Ｓ１． ３、Ｓ１．４、Ｓ１．５、Ｓ１．６、Ｓ１．７、Ｓ１．８と名付ける。８×８ア レーフォーマットに配置した６４個のクラウンを含む各クラウンホルダーを作成 する。更に、列を行から区別するようにクラウンホルダー内の各アレーの向きを はっきりマークする。この目的には、消去不能マーキングペンを使用できる。使 用する反応容器はポリプロピレン又はガラストレーであり、全クラウンを反応溶 媒の液面下に完全に沈めるために十分な寸法をもつ。以下の手順を開始する。 段階１。クラウンホルダーを１組８個の個々の反応容器に入れる。反応容器に ピペリジンの２５％Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）溶液を満たす。４０分後に アレーを反応容器から取り出し、クラウンをＮＭＰ１００ｍＬとジクロロメタン ２００ｍＬで十分に洗浄する。 段階２。８個の反応容器１，２，３，．．〜８に、ＮＭＰ溶液中２００ｍＭ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２００ｍＭ ２−（１Ｈ−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１００ｍＭフルオレ ニルメチルオキシカルボニルアミノ酸及び２５０ｍＭジイソプロピルエチルアミ ン（ＤＩＥＡ）から構成される反応混合物を満たす。フルオレニルメチルカルバ メートとして保護した８種のアミノ酸を使用する。各反応容器に、１．グリシン 、２．アラニン、３．フェニルアラニン、４．ロイシン、５．リジン、６．グル タミン酸、７．セリン及び８．トレオニンのうちの特定アミノ酸を加える。ホル ダーＳ１．１を容器１、ホルダーＳ１．２を容器２といったようにクラウンホル ダーを適当な容器に入れる。３時間後にアレーを反応容器から取り出し、クラウ ンをＮＭＰ１００ｍＬとジクロロメタン２００ｍＬで十分に洗浄する。 段階３。８個の個々のクラウンホルター（キャリヤー）を夫々Ｓ２．１、Ｓ２ ．２、Ｓ２．３、Ｓ２．４、Ｓ２．５、Ｓ２．６、Ｓ２．７、Ｓ２．８と名付け る。更に、列を行から区別するようにクラウンホルダーの向きをはっきりマーク する。Ｓ１系列のクラウンホルダーの８個のアレーの各々からの８列をＳ２系列 のクラウンホルダーの８個のアレーの適当な列に移送し、８種のアミノ酸の各々 がＳ２系列のアレーの各々でクラウンの列に提示されるようにする。 段階４。Ｓ２系列のクラウンホルダーで段階１を繰り返す。 段階５。Ｓ２系列のクラウンホルダーで段階２を繰り返し、ホルダーＳ２．１ を容器１、ホルダーＳ２．２を容器２といったようにクラウンホルダーを適当な 容器に入れる。 段階６。８個の個々のクラウンホルダー（キャリヤー）を夫々Ｓ３．１、Ｓ３ ．２、Ｓ３．３、Ｓ３．４、Ｓ３．５、Ｓ３．６、Ｓ３．７、Ｓ３．８と名付け る。更に、列を行から区別するようにクラウンホルダーの向きをはっきりマーク する。Ｓ２系列のクラウンホルダーの８個のアレーの各々からの８行をＳ３系列 のクラウンホルダーの８個のアレーの適当な行に移送し、６４種の特定ジペプチ ドがＳ３系列のアレーの各々でクラウン上に提示されるようにする。 段階７。Ｓ３系列のクラウンホルダーで段階１を繰り返す。 段階８。Ｓ３系列のクラウンホルダーで段階２を繰り返し、ホルダーＳ３．１ を容器１、ホルダーＳ３．２を容器２といったようにクラウンホルダーを適当な 容器に入れる。 段階９。Ｓ３系列のクラウンホルダーで段階１を繰り返す。 段階１０。２ｍＬウェル９６個をもつ８個のポリプロピレンマイクロタイター プレート（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｒｐ．， Ｂｒｅａ，ＣＡ製品）即ちプレート１，２，３，．．．〜８のウェルにクラウン が嵌め込まれるように、ホルダーＳ３．１をプレート１、ホルダーＳ３．２をプ レート２以下同様の組み合わせでクラウンホルダーを配置する。向きは、ホルダ ーの列（従って行）がプレートの列（従って行）と整列するように選択される。 プレート内のアレーの次元は、マイクロタイタープレートフォーマットに共通の 呼称を使用すると行Ａ〜Ｈ及び列１〜８である。クラウンをジクロロメタン中５ ％トリフルオロ酢酸で３０分間処理する。クラウンホルダーを取り出し、マイク ロタイタープレートの揮発分を減圧（２０ｍｍＨｇ）下に蒸発させる。 任意トリペプチドの同一性はマイクロタイタープレート内のその位置により容 易に同定される。同一性を表すためのコードは容易に構築される。第１段階で使 用するｍ種のアミノ酸の集合をＭ、第２段階で使用するｎ種のアミノ酸の集合を Ｎ、第３段階で使用するｐ種のアミノ酸の集合をＰとし、ｍ＝ｎ＝ｐ＝８とする ならば、各集合は次の内容をもつ。Ｍ｛１，２，．．．ｍ｝＝Ｍ｛１，２，３， ．．．８｝＝Ｍ｛グリシン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、リジン、 グルタミン酸、セリン、 トレオニン｝、Ｎ｛１，２，．．．ｎ｝＝Ｎ｛１，２，３，．．．８｝＝Ｎ｛グ リシン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、リジン、グルタミン酸、セリ ン、トレオニン｝、Ｐ｛１，２，．．．ｐ｝＝Ｐ｛１，２，３，．．．８｝＝Ｐ ｛グリシン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、リジン、グルタミン酸、 セリン、トレオニン｝。プレート１，２，．．．８には次元（ｍ×ｎ）のｐ個の アレーが物理的に配置され、これらのプレートにおけるｍ及びｎ次元は行Ａ〜Ｈ 及び列１〜８により夫々決定される。従って、オリゴマー位置及びデコーディン グ呼称Ｍｍ−Ｎｎ−Ｐｐを使用すると、以下の位置は以下の配列（配列は各ペプ チド呼称でＮ→Ｃの方向で表す）をもつ。 プレート１ウェルA1，H-Gly-Gly-Gly-NH₂； プレート４ウェルA1，H-Leu-Gly-Gly-NH₂； プレート２ウェルC7，H-Ala-Ser-Phe-NH₂； プレート６ウェルE6，H-Glu-Glu-Lys-NH₂以下同様。 ＩＩ．１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１５３６種のライブラリー 本発明の本文に記載した方法を使用して非ペプチド低分子量有機化合物ライブ ラリーを作成することができる。合成化学プ ロトコールは、ペプチドライブラリーを構築するために使用するプロトコールよ りもこれらの化合物の多くの合成のほうが複雑である。更に、これらの化合物の 大半の構造を直接配列決定するのに使用可能な一般方法は存在しない。従って、 本発明の方法を使用するとライブラリーを容易にデコードできるので、低分子量 化合物の合成に適している。複素環ライブラリーの合成を実証する。１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オンの合成はＥｌｌｍａｎら１７の手順に従い、下図に示 す通りである。 この手順は１６種の酸塩化物（Ｒ¹位の変数を規定）と２４種のアミノ酸（Ｒ² 位の変数を規定）を４種のアルキル化剤（Ｒ³位の変数を規定）と組み合わせる 。これらのモノマー基を下表に示す。 フッ化アミノ酸 アラニン（ｄ及び１） アスパラギン酸（第３ブチルエステル）（ｄ及び１） バリン（ｄ及び１） ロイシン（ｄ及び１） グルタミン酸（第３ブチルエステル）（ｄ及び１） セリン（第３ブチルエステル）（ｄ及び１） フェニルアラニン（ｄ及び１） トリプトファン（ｄ及び１） チロシン（第３ブチルエステル）（ｄ及び１） グルタミン（ｄ及び１） アスパルタミン（ｄ及び１） オルニチン（ｔ−ＢＯＣ）（ｄ及び１） 合成には、アミノメチル化ポリスチレンにグラフトしたポリエチレンクラウン （Ｃｈｉｒｏｎ Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ Ｐｔｙ．ＬＴＤ．，Ｖｉｃｔｏｒｉａ， オーストラリア）の形態の１５３６個の固体支持体の集合が必要である。アレー 次元（１６×２４）の３８４位置プラットフォームとなるように４個の９６位置 アレークラウンホルダーを縁部で超音波溶接することにより、必要なアレー寸法 を保持するためのクラウンホルダーのプ ラットフォームを構築する。行列位置を明確に指定し、特別にマークしたクラウ ンプラットフォームを合成の第１段階で１６個、第２段階で２４個、第３段階で ４個使用する。アレーを再分配するための一般方法は発明の詳細な説明で例１に ついて記載したように実施する。要約すると、第１段階では１６個のクラウンプ ラットフォーム上に次元（２４×４）の１６個のクラウンアレーを構築し、第２ 段階では第１段階のクラウンアレーからの列を２４個のクラウンプラットフォー ム上で次元（１６×４）の２４個のアレーの列に再配置し、次いで第３段階では 第２段階からのアレーの行を４個のクラウンプラットフォーム上で次元（１６× ２４）の４個のアレーの行に再配置する。 クラウンはＥｌｌｍａｎ（ＪＡＣＳ，１９９５，１１７，３３０６−３３０７ ）の方法と同様に調製する。４−［（（４−Ｂｐｏｃ−アミノ−３−トリメチル スタニル）−フェノキシ）−メチル］−フェノキシ酢酸（２５０ｍＭ）のシアノ メチルエステルをテトラヒドロフラン中でクラウンと４時間反応させる。クラウ ンを濾過し、テトラヒドロフラン、次いでジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、１ ６個のクラウンプラットフォームに載置する。上述のようにトレーである１６個 の反応容器に １６個のクラウンプラットフォームを入れる。第１段階では触媒Ｐｄ２（ｄｂａ ）（３−クロロホルムによるＳｔｉｌｌｅ結合を使用して１６種の酸塩化物を結 合する。結合後、クラウンのアレーをクロロホルムで洗浄し、トリフルオロ酢酸 の３％ジクロロメタン溶液に５分間暴露した後、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥 する。次いで上述したようにアレーの再配置を実施する。次に、２４個の反応容 器でジクロロメタン中４−メチル−２，６−第３ブチルピリジン（４００ｍＭ） を使用して２４個のプラットフォーム上の２４個のクラウンアレーを２４種のフ ルオレニルメチルオキシカルボニルフッ化アミノ酸（１００ｍＭ）と結合する。 クラウンをジクロロメタンで十分に洗浄した後、ピペリジンの２０％ジメチルホ ルムアミド溶液で４０分間処理し、ジメチルホルムアミド、次いでジクロロメタ ンで洗浄し、乾燥する。次に、クラウンをジメチルホルムアミド中５％酢酸溶液 中で６０℃で一晩加温し、ペンゾジアゼピン環を環化する。ジメチルホルムアミ ドとジクロロメタンで十分に洗浄して乾燥後、第３段階について記載したように ２４個のクラウンアレーを第２組のクラウンプラットフォームから４個のクラウ ンプラットフォームに再分配する。クラウンプラットフォームをグロ ーブボックスで乾燥アルゴン雰囲気下の４個の反応容器に入れる。容器を−７８ ℃まで冷却した乾燥ＴＨＦで半分満たし、リチウム化５−（フェニルメチル）− ２−オキサゾリジノンの２００ｍＭＴＨＦ溶液で満たす。１時間後に適当なハロ ゲン化アルキル（１００ｍＭ）のＴＨＦ溶液を各反応容器に加える。容器を室温 まで昇温させ、反応を更に５時間続ける。クラウンをＴＨＦで洗浄し、乾燥する 。 クラウンの４個のプラットフォームの各々からペンゾジアゼピンの１６×２４ アレーが放出される。従って、ウェルを横２４個、縦１６個に配置した９６個の 深いウェルをもつ４個のマイクロタイタープレートの４個の集合の適当にマーク した構成を配置し、各プラットフォームからの個々のクラウンがプレートの各ウ ェルにぴったり適合するようにする。クラウンを８５：５：１０トリフルオロ酢 酸／水／ジメチルスルフィドで２時間処理する。クラウンホルダーを取り出し、 マイクロタイタープレートの揮発分を減圧（２０ｍｍＨｇ）下に蒸発させる。 任意の個々の１，４−ペンゾジアゼピン−２−オンの同一性は、マイクロタイ タープレートの４個のテトラマー構成におけるその物理的位置により決定される 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイエフスキー，ロマイン・アール アメリカ合衆国、カリフオルニア・92056、 オーシヤンサイド、ホリンズ・ロード・ 1312 (72)発明者 バイガ，トーマス・ジエイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92054、 オーシヤンサイド、メサ・ブリーズ・ウエ イ・ナンバー・180・540

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． オリゴマーの組み合わせライブラリーの生成方法であって、 ａ）オリゴマーを生成するために必要なアレー間の固体支持体の位置変換のシー ケンスを計算する段階と、 ｂ）合成しようとするオリゴマーの合計数に等しい数の固体支持体を第１系列の アレーに分配する段階と、 ｃ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用して反応 容器系列でモノマーのサブセットを固体支持体と反応させる段階と、 ｄ）オリゴマーの可能な全組み合わせを合成するように第１系列アレーの固体支 持体を第２系列アレーに再分配する段階と、 ｅ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用して反応 容器系列でモノマーの新しいサブセットを固体支持体と反応させる段階と、 ｆ）ライブラリー合成における各段階で各アレー内の全固体支持体の位置を分析 することによりライブラリー内の各個オリゴマーを同定する段階を含む前記方法 。 ２． ａ）オリゴマーの可能な全組み合わせを合成するように第２系列アレーの 固体支持体を第３系列のアレーに再分配する段階と、 ｂ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用して反応 容器系列でモノマーの新しいサブセットを固体支持体と反応させる段階と、 ｃ）ライブラリー合成における各段階で各アレー内の全固体支持体の位置を分析 することによりライブラリー内の各個オリゴマーを同定する段階を更に含む請求 項１に記載の方法。 ３． ａ）オリゴマーを生成するために必要なアレー間の固体支持体の位置変換 のシーケンスを計算する段階と、 ｂ）特別にマークした各アレーがｎ行ｐ列の固体支持体を含み且つ特別にマーク したアレーの合計数がｍとなるように、量ｍ×ｎ×ｐの固体支持体を次元ｎ×ｐ の第１系列のアレーに分配する段階と、 ｃ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用してｍ個 の反応容器の系列でｍ種のモノマーのサブセットを固体支持体と反応させる段階 と、 ｄ）第１系列のｍ個のアレーの各々からのｐ列の各々が均等に 分配され、第２系列のｐ個の特別にマークしたアレーの各々で列を形成し、第２ 系列の特別にマークした各アレーがｎ行ｍ列の固体支持体を含むように、第１系 列のアレーの固体支持体を次元ｎ×ｍの第２の別個の系列のアレーに再分配する 段階と、 ｅ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用してｐ個 の反応容器の系列でｐ種のモノマーのサブセットを固体支持体と反応させる段階 と、 ｆ）第２系列のｐ個のアレーの各々からのｎ行の各々が均等に分配され、第３系 列のｎ個の特別にマークしたアレーの各々で行を形成し、第３系列の特別にマー クした各アレーがｐ行ｍ列の固体支持体を含むように、第２系列のアレーの固体 支持体を次元ｐ×ｍの第３の別個の系列のアレーに再分配する段階と、 ｇ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用してｎ個 の反応容器の系列でｎ種のモノマーのサブセットを固体支持体と反応させる段階 と、 ｈ）ライブラリー合成における各段階で各アレー内の各固体支持体の位置を分析 することによりライブラリー内の各個オリゴマーを同定する段階を含む請求項２ に記載の量ｎ×ｍ×ｐ（ここでｍ、ｎ及びｐは整数である）のオリゴマーのライ ブラリー の生成方法。 ４． ａ）オリゴマーを生成するために必要なアレー間の固体支持体の位置変換 のシーケンスを計算する段階と、 ｂ）特別にマークした各アレーがｎ行ｐ列の固体支持体を含み且つ特別にマーク したアレーの合計数がｍとなるように、量ｍ×ｎ×ｐの固体支持体を次元ｎ×ｐ の第１系列のアレーに分配する段階と、 ｃ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用してｍ個 の反応容器の系列でｍ種のモノマーのサブセットを固体支持体と反応させる段階 と、 ｄ）第１系列のｍ個のアレーの各々からのｎ行の各々が均等に分配され、第２系 列のｎ個の特別にマークしたアレーの各々で行を形成し、第２系列の特別にマー クした各アレーがｍ行ｐ列の固体支持体を含むように、第１系列のアレーの固体 支持体を次元ｍ×ｐの第２の別個の系列のアレーに再分配する段階と、 ｅ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用してｎ個 の反応容器の系列でｎ種のモノマーのサブセットを固体支持体と反応させる段階 と、 ｆ）第２系列のｎ個のアレーの各々からのｐ列の各々が均等に 分配され、第３系列のｐ個の特別にマークしたアレーの各々で列を形成し、第３ 系列の特別にマークした各アレーがｍ行ｎ列の固体支持体を含むように、第２系 列のアレーの固体支持体を次元ｍ×ｎの第３の別個の系列のアレーに再分配する 段階と、 ｇ）各反応容器につき支持体アレー１個の割合で適切な化学変換を使用してｐ個 の反応容器の系列でｐ種のモノマーのサブセットを固体支持体と反応させる段階 と、 ｈ）ライブラリー合成における各段階で各アレー内の全固体支持体の位置を分析 することによりライブラリー内の各個オリゴマーを同定する段階を含む請求項２ に記載の量ｎ×ｍ×ｐ（ここでｍ、ｎ及びｐは整数である）のオリゴマーのライ ブラリーの生成方法。 ５． 各個行又は各個列の任意のものにおける全固体支持体の再分配が同時に実 施される請求項３又は４に記載の方法。 ６． 集合｛ｍ，ｎ，ｐ｝からの整数の任意の２個又は全部が同一値である請求 項３又は４に記載の方法。 ７． 段階ａ）〜ｉ）の前、その間及びその後に固体支持体上、固体支持体に担 持したモノマー上、固体支持体に担持したオリゴマー上で個々の化学変換を実施 する請求項３又は４に記載の 方法。 ８． 直鎖、分枝鎖又は環状産物の任意の関連組み合わせがライブラリーで形成 されるように固体支持体上に存在する任意の単一又は複数の化学構造とモノマー の任意のサブセットを反応させる請求項３又は４に記載の方法。 ９． 開裂可能なリンカーを介してオリゴマーのライブラリーを固体支持体に結 合する請求項３又は４に記載の方法。 １０． ライブラリーが少なくとも１００個のオリゴマーメンバーを含む請求項 ３又は４に記載の方法。 １１． ライブラリーが１０００〜少なくとも１００，０００個のオリゴマーメ ンバーを含む請求項１０に記載の方法。