JP2001518492A

JP2001518492A - 多段階ドラッグデリバリーシステムの製造方法

Info

Publication number: JP2001518492A
Application number: JP2000514624A
Authority: JP
Inventors: ジョンアールクライソン; ゴードンエルアミドン
Original assignee: ポートシステムズリミテッドライアビリティカンパニー
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-09-23
Publication date: 2001-10-16
Also published as: EP1019030A1; WO1999017750A1; US5976571A; US6207191B1; EP1019030A4

Abstract

(57)【要約】ドラッグデリバリーシステム(１０)は、薬物(１８)を収容するための内部チャンバー(１６)を有する第１カプセルハーフ(１２)を含む。カプセルハーフ(１２)の通路(２６)内に、その開口(２４)を閉塞するための栓(２８)を配設する。栓(２８)は、内部チャンバー(１６)内から圧力がかかると、通路開口(２４)から放出されうる。カプセルハーフ(１２)の外部環境と反応するポンプ機構は、内部チャンバー(１６)内の圧力を高め、栓(２８)を通路(２６)から押し出して内部チャンバー(１６)及び通路(１６)から薬物(１８)を放出する。このように、第１カプセルハーフ(１２)上に放出可能に取り付けられた第２カプセルハーフ(１４)からの薬物の初期放出後、第１カプセルハーフ(１２)は、カプセルの初期摂取後所定時間で薬物放出の第２パルスを与える。さらに、本発明は、ドラッグデリバリーシステム(１０)の製造方法及びドラッグデリバリーシステム(１０)によって体に薬物を供給する方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は、1994年３月31日提出の米国特許出願番号251,731で、米国特許第5,3
87,421号(1991年１月31日提出の放棄されている米国特許出願番号648,968の継続
出願であって、1992年１月27日提出の放棄されている米国特許出願番号826,253 の継続出願である)の一部継続出願である1995年２月６日提出の米国特許出願番号383,830の一部継続出願である。

【０００２】 (技術分野) 本発明は、ドラッグデリバリーシステムに関する。

【０００３】 (発明の背景) 前全身性損失代謝を示す薬物の経口投与間隔を増加させると同時に即時放出投
与形態と同等のバイオアべイラビリティを維持するドラッグデリバリーシステム
が要望されている。このような薬物は、その他の方法で各経口投与間隔が短期間
である期間経口投与のような短間隔投与をも必要とするだろう。

【０００４】一般に時間放出システムといわれる種々のドラッグデリバリーシステムは、消
化路を経る薬物の移動の間中、薬物量を持続的に放出することによって、この問
題を解決することが試みられた。例えば、1988年９月27日にUrquhartらに発行さ
れた米国特許第4,773,907号は、薬物を含むコンパートメントを包囲する半透壁を含む投与形態を有するカプセルを含んでなるデリバリーシステムを開示してい
る。通路が半透壁を通して投与形態から周囲へ薬物を放出する。1988年10月11日
にMagruderらに発行された米国特許第4,777,049号は、浸透圧デリバリーシステムを開示している。このシステムは、半透薄膜及び細孔薄膜を有する薄膜配列を
含んでなるラミネートでありうる壁を含むデバイスを提供する。薄膜は、外部の
体液を浸透圧デバイスに放出するための微小通路を与える。デバイスは、使用環
境に侵食して浸透圧通路を形成するゼラチンプラグのような侵食性エレメントを
有する開口を含む。該デバイス内には、非等価比率の変調剤がある。体液がデバ
イスに流入すると、有効薬剤が共に可溶化してデバイスから放出される。このよ
うに、変調剤と有効薬剤との共可溶化によって、有効薬剤の放出をコントロール
し、変調剤の濃度減少の結果、有効薬剤の放出が遅れる。この結果、浸透圧シス
テム及び薬剤の所望の放出時間、遅延放出又は遅延パルス放出を予めプログラム
する方法に帰する。しかし、放出の遅延パルスは、ベースライン放出を超えてお
り、ゼロベースラインからの真のパルス放出ではない。

【０００５】 1988年11月８日にWongらに発行された米国特許第4,783,337号は、コンパートメントを包囲する材料の少なくとも一部が半透性である壁を含む浸透圧システム
を開示している。浸透圧組成物、又は数種の浸透圧組成物は、壁によって画定さ
れたコンパートメント内に含まれ、壁の通路は第１組成物をシステムの外部と連
絡する。第１組成物は、体液の吸収を引き起こし、上述の通路を通して縣濁液又
は溶液を送達する。これは、多チャンバーデバイスとなりうる。

【０００６】 1993年12月15日にRashidに発行された欧州特許384,642 は、少なくとも２つの
分離可能な断片から形成され、好ましくは水性膨潤材料を用いてその２つの断片
を分離して活性材料を放出する透水性カプセルを開示している。この出願で開示
されたデバイスは、体液浸透性の栓と体液浸透性カプセルの両方を含み、それら
の間に配置された感水性材料を有している。この構成では、栓は、栓及びカプセ
ルの壁の両方を通して進入する体液によってカプセル外部に押し出され、水性膨
潤材料を大きくし、カプセルから栓を押し出す。しかし、このデバイスが、カプ
セルから栓を押し出す浸透圧を生成するための浸透圧試薬を含むとしたら、カプ
セル壁と栓の両方の浸透性のため内圧が漏れて十分な内圧の形成を妨げ、カプセ
ルから栓を分離しないので、このデバイスは実施不可能だろう。

【０００７】上述の特許は、真のパルス性放出とはならない。ここで、パルス性放出とは、
絶対的に全く放出しない時間後の最初の第１放出を意味する。そして、所定時間
後、真のパルス放出がある。先行技術のシステムと異なり、胃腸管路で所定の部
位及び時間に全投与量分を放出し、従来のコントロール又は維持された放出投与
形態の放出速度が低減されることによってバイオアべイラビリティが損なわれな
い非線形の前全身性損失薬物用のドラッグデリバリーシステムを提供することが
望ましい。

【０００８】投与間隔を延ばす真のパルス性デリバリーシステムには、いくつかの利点があ
る。初回通過代謝される薬物にとっては、入口システムへの送達速度が高まり、
代謝が減少する。非線形の肝前性代謝を示す薬物にとっては、薬物のより多くの
部分が代謝を逃れて利用できる。低浸透性、低溶解性又は溶解速度に起因し又は
吸収速度を制限する場合で、吸収が不完全な薬物にとっては、賦活剤を加えてバ
イオアべイラビリティを高めることができる。パルス時間及び放出速度をプログ
ラムして即時放出投与形態性に調和させることができる。パルス性送達によるパ
ルス時間及び放出速度は、患者の服薬率と、吸収部位、すなわち小腸への薬物の
投入のための胃内容排出速度とに依存する即時放出投与形態よりも再現性がある
。その結果、血漿レベルのタイムカーブの変化が減少する。パルス性デリバリー
システムの臨床的有効度を確立して、従来の投与形態と同等のバイオアべイラビ
リティを提供できる。従って、使用が減り、及び／又は簡単な投与スケジュール
のため、患者の服薬率が高まる。パルス性システムの薬力学を確立された即時放
出投与に合致させることができる。これにより、承認された投与スケジュールか
ら得られる代謝率と同等の代謝率が得られ、それゆえ、代謝物質の異常蓄積又は
代謝特性の変化は生じない。概日リズムにゆとりができるような種々の投与スケ
ジュールに、パルス遅延及びパルス量をプログラムして、１日中の薬力学的応答
を最適にできる。最終的に、この技術によって、２以上の薬物について、それら
個々の薬物動態学的及び薬力学的な特性に合った最適な投与スケジュールを最適
化できる。本発明は、上述のすべての利点を供与可能なパルス投与を提供する改
良された手段を提供する。

【０００９】 (発明の概要) 本発明により、薬物を収容し、外部環境に開口する通路を有する内部チャンバ
ーを含む第１容器を含んでなるドラッグデリバリーシステムが提供される。栓手
段は、その開口を塞いで閉じるために通路に配置される。栓手段は、内部チャン
バー内から圧力がかかると開口から放出されうる。容器は、内部チャンバー内の
圧力を高め、通路から栓手段を押し出して薬物をチャンバー及び通路から放出す
るためのポンプ手段を含む。

【００１０】また、本発明は、薬物を体に送達する方法であって、ドラッグデリバリーシス
テムを摂取する工程、直ちに、システムの第２チャンバーから第１の所定量の薬
物を放出する工程、及びシステムの第１チャンバー内の圧力を経時的に高めて、
摂取工程後の所定時間で第１チャンバーから栓を押し出す工程を含む方法を提供
する。栓が第１チャンバーから放出されるとすぐに薬物が第１チャンバーから放
出される。

【００１１】さらに、本発明は、ドラッグデリバリーシステムの製造方法であって、第１カ
プセルハーフを薬物及び反応性薬剤で充填する工程を含み、該カプセルが透水性
である方法を提供する。カプセルは塞がれ、透水性フィルムがカプセルと栓を覆
って配設される。第２カプセルハーフは薬物で充填され、第２カプセルの開口端
は、第１カプセルハーフの閉塞端を覆って放出可能に取り付けられる。

【００１２】また、本発明により、第１カプセルハーフを薬物及び浸透圧剤で充填する工程
を含み、該カプセルが透水性であるドラッグデリバリーシステムを製造する方法
が提供される。さらに、この方法は、カプセルの開口端を塞ぐ工程、カプセル及
び栓を覆って透水性フィルムを配設する工程、第２カプセルハーフを薬物で充填
する工程、及び第１カプセルハーフの閉塞端を覆って第２カプセルハーフの開口
端を放出可能に取り付ける工程を含む。本発明の他の利点は、添付図面と共に以下の詳細な説明を参照することによっ
て、より評価されると同時に容易に理解されるだろう。

【００１３】 (発明の詳細な説明) 本発明により構成されるドラッグデリバリーシステムは、一般的に図中１０で
示される。このシステムは、通常カプセルハーフ１２の形態の第１容器と、接合
カプセルハーフ１４の形態の第２容器を含む。第１カプセルハーフ１２は、薬物
１８を収容するための内部チャンバー１６を含む。当然、カプセルハーフの形状
及び大きさは技術に従って変えることができる。

【００１４】さらに具体的には図１Ａに示されるように、第１カプセルハーフ１２は、第２
開口端２４を画定する実質的に環状の壁２２に伸長する閉端部２０を含む。壁２
２及び開口２４が、外部環境に開口する内部通路２６を画定する。栓２８は、開
口２４を塞いで閉じるために通路２６に配設される。栓２８は、内部チャンバー
１６内から圧力をかけられると開口２４から放出されうる。本発明は、外部環境
と反応して内部チャンバー１６内の圧力を高め、栓２８を通路２６から押し出し
て内部チャンバー１６及び通路２６から薬物１８を放出する機構を有する第１カ
プセル１２を特徴とする。

【００１５】図１Ｂに示されるように、本システムは、複数のチャンバー１６、１６'及び複数の栓２８、２８'を含むことができる。各チャンバー１６、１６'は、外部環
境と反応して最初に栓２８を押し出してチャンバー１６の内容物を放出し、続い
て第２の栓２８'を押し出してチャンバー１６'の内容物を放出する機構を含む。

【００１６】反応機構についてさらに詳細に説明すると、反応機構は、内部チャンバー１６
内の圧力を高める第１カプセルハーフ１２の壁による体液を汲み上げるための浸
透圧手段のようなポンプ機構でありうる。従って、一旦ドラッグデリバリーシス
テム１０が所定の時間に摂取されると、摂取後所定時間で、その反応機構によっ
て第１カプセルハーフ１６から薬物が放出されるだろう。内圧の増加の速度によ
って放出され、その速度のタイミングは後述する手段によってコントロールされ
る。

【００１７】例えば、本発明の浸透圧ポンプを生成するため、第１カプセルハーフ１２は、
それと栓２８を覆って配設され、体液を内部チャンバー１６に通すことによって
浸透圧の圧勾配を生じさせるための薄膜フィルム３０を含む。浸透圧ポンプは、
さらに、外部環境の体液中に置かれたとき、薄膜フィルム３０及びカプセル壁を
越えて浸透圧の圧勾配を生じさせるための浸透圧剤３２を内部チャンバー１６内
に含む。

【００１８】第２の実質的にカップ形状のカプセル１４の開口端３４は、第１カプセルハー
フ１２の開口端２４を覆い、接合されて設けられる。第２カプセルハーフ１４は
、薬物１８を収容する内部チャンバー３６を含む。第２カプセルハーフ１４は、
放出可能に第１カプセルハーフ１２に連結され、該カプセルが摂取されると薬物
１８を即時放出し、次いで所定時間後に第２カプセルハーフ１２から薬物１８の
パルス放出が続く。カプセルハーフ１２、１４は、種々の材料、好ましくは水含有ゼラチンで製造
できる。

【００１９】栓２８は、第１カプセルハーフ１２の通路２６内で栓形状で摩擦取付できる種
々の材料で製造できる。栓材料は、蜜蝋及び合成蜜ロウ、カルナウバロウ、部分
グリセリド、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリグリコール化グリセリド、
脂肪酸及び／又はそれらのエステル、ステアリン酸グリセリル、パルミトステレ
ート(palmitosterate)、パラフィンロウ、白ロウ、高級脂肪、及びポリウレタン
、エチルメタクリレート(ＥＭＡ)、ヒドロキシエチルメタクリレート(ＨＥＭＡ)
のような高分子材料を含むことができる。

【００２０】本発明において、好ましくはポリウレタンのような粘弾性高分子材料製の栓２
８を、脂質及びロウ材料の代わりに使用すると、本発明にいくつかの利点を与え
る。粘弾性の高分子材料を用いると、６０℃以上の温度でのカプセルの安定性が向
上する。脂質及びロウの栓材料は、通常約３５〜７０℃の温度範囲で溶融する。
高融点のロウ及び脂質は冷却するとすぐに圧縮してカプセルハーフ１２の壁から
離れて不完全に封鎖してしまうので、栓２８がカプセルハーフ１２の内壁に接す
るという有効な封鎖を生じない。粘弾性高分子は、高温(７０〜１００℃)でカプ
セルの壁に対して一定圧を与えるので、それらの間の封鎖を完全にし、かつ維持
する。

【００２１】さらに、脂質及びロウ材料はまず溶融して、粉末薬物１８のトップのカプセル
ハーフ１２に添加し、そのカプセルハーフ１２を脂質又はロウが凝固するまでの
時間カプセルを置く冷却ステーションに送らなければならないので、栓２８の作
製に粘弾性高分子を用いると、ドラッグデリバリーシステム１０の製造効率が向
上する。粘弾性高分子の栓２６は、直接カプセル中に入れ、冷却工程なしでカプ
セルを封鎖できる。

【００２２】また、粘弾性高分子の栓２６は、カプセルハーフ１２に付加的強度を与える。
脂質又はロウ材料は、栓２６の位置で封鎖されたカプセルを締めつけることによ
って粉砕され、その最初の形状には戻らないだろう。しかし、粘弾性高分子の栓
２６は圧縮されるが、カプセル又は栓が何れに変形してもその最初の形状に戻る
だろう。さらに、粘弾性高分子の栓は、直接カプセルハーフ１２内で薬物１８のトップ
に高分子材料を重合させるか、又は重合された高分子材料のシートからカット又
はパンチしてカプセルハーフ１２の通路２６内に挿入して通路２６内に固着する
ことによって、カプセルハーフ１２内で処理できるので、製造の柔軟性が増加す
る。

【００２３】また、内部チャンバー１６に配置される薬物１８に加え、薬物１８を栓２８内
に配置して、栓２８を活性成分又は薬物１８の有効な担体として使用することも
できる。活性材料は、栓が作成された材料内に混ぜてカプセルハーフ１２の開口
２４中に流し込むか、又は薬物を栓２８上にコーティングすることができる。活
性成分を栓２８へ添加する可能性及び有用性については後述する。

【００２４】本発明では、種々の浸透圧剤を使用できる。ラクトース、ソルビトール及びマ
ンニトールのような薬剤を使用できる。通常、カプセルハーフ１２、１４に含ま
れる薬物は十分な浸透圧をも与えるので、浸透圧剤を添加しなくてもよい。

【００２５】さらに、反応機構は他の薬剤によって達成できる。例えば、膨潤性ゲルを使用
できる。これら薬剤の例は、アクリル酸高分子、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、及びエチルセルロースである。これとは別に、炭酸水素ナトリウムのよ
うなガス生成剤を使用できる。これら薬剤又は添加剤を加えると、放出の際の環
境に影響するだろう。例えば、酸性化剤を添加すると、パルス化された投与量が
放出されるように明確に限定された腸管部位を酸性化して、システムの残部に影
響を及ぼさずに薬物の吸収を高めるだろう。薬剤が管全体に放出されて実質的に
希釈されると、時間放出システムは、この局所効果を達成できない。

【００２６】薄膜フィルム３０を形成するために種々のフィルム材料を使用できる。フィル
ム材料形成用組成物の例は、酢酸セルロース(すべてのグレード)、酢酪酸セルロ
ース(すべてのグレード)、酢酸フタル酸セルロース(すべてのグレード)、エチル
セルロース、ポリウレタン、エチルメタクリレート、及びヒドロキシエチルメタ
クリレートのような高分子材料及び上記との組合せである。表１は、本発明で使用可能な６６の薬物のリストを示すが、このリストはこの
ようなリストの包括的なリストではなく、このような薬物の例示である。

【００２７】図２は、本発明のドラッグデリバリーシステム１０の製造方法を概略的に示す
。図２中工程Ａは、からの第１カプセルハーフ１２を示す。工程Ｂは、浸透圧剤
３２及び薬物１８で充填されたカプセルハーフを示す。上述したように、薬物１
８自体が浸透圧剤でもありうる。工程Ｃで示されるように、第１カプセルハーフ
１２の開口端２４は栓部材２８で塞がれる。工程Ｄは、カプセル１２及び栓２８
を覆う透水性フィルムを示す。工程Ｄ'は、第２カプセルハーフ１４を薬物１８で充填する工程を示す。最後に、工程Ｅは、第２カプセルハーフ１４の開口端３
４を第１カプセルハーフ１２の閉塞端２４上に取り付ける工程を示す。

【００２８】当然、図２に示される多工程は、種々の充填、閉塞、及び塗膜法によって達成
できる。例えば、表２は、本発明によって製造されたカプセルを含む好ましいカ
プトプリルの組成を示す。カプセルは、以下の特有の方法で製造した。また、多
チャンバーシステムは、充填及び塗膜工程を繰り返して製造できる。

【００２９】クエン酸,無水物,ＵＳＰを秤量し、乳鉢に入れて完全に微細粉末に粉砕した。
無水ラクトース,ＵＳＰ、微結晶性セルロース,ＮＦ、ソルビトール,ＮＦ、クロスカルメロースナトリウム,ＮＦを、クエン酸,無水物,ＵＳＰを含む乳鉢に加え、よく混ぜた。カプトプリル,ＵＳＰを、前工程の賦形剤を含む乳鉢に加えて完全に混合した。ステアリン酸マグネシウム,ＢＰを乳鉢に加え、穏やかに撹拌した。乳鉢の三点から１グラムの試料を取って混合物の均一性をチェックした。98
.4％の収率を得た。番号ゼロの硬質ゼラチンの２ピースカプセルを３５０mg+/-1
.5mgの充填混合物で充填するか、又は調整して前工程による試験結果に基づき、
６７mgの効力を与えた。表２に示した成分を用い、多数のカプセルを充填した。

【００３０】ゲルシア(ゲルシア)50/02を水浴で６０℃+/-５℃の一定温度に溶融した。溶融
ゲルシア50/20+/-20mgを各カプセルに充填し、又は５滴のゲルシアをホールピペ
ットで各カプセル中に分配した。ゲルシアが完全に凝固するまでカプセルを放置
した。ゲルシアの特定質量又は他の栓材料は、変えることができる。カプセルを
秤量し、152mm(６インチ)径の被膜パンに入れた。被膜パンを回転し始め、速度を３０rpm+/-５rpmに調整した。Sigma Glass Spray Unitを用いてビンを２２５m
l+/-２５mlの被膜液で充填した。ビンの上にスプレートップを取り付け、きつく
蓋をした。圧縮空気ユニットを用いて空気流を調整することによって好適な噴霧
パターンを得、６０秒間パン中でカプセルに噴霧した。６０秒間パン中に圧縮空
気流を吹込みながらカプセルをパン内で回転させた。カプセルの質量増加を下記
式によって計算した：％増加＝（被膜質量−非被膜質量）／（非被膜質量×１００）このように、被膜厚という場合、パーセント被膜を指し、薄膜フィルムで被膜さ
れたカプセルの質量のパーセント増加を意味する。パーセント増加が大きいほど
、カプセル上の被膜が厚い。

【００３１】最終的なカプセルを製造するため、６６mg+/-１mgのカプトプリル即時放出ブレンド(５０％)をサイズ番号ゼロの硬質ゼラチンの蓋中に入れ、前述したカプセ
ル上に取り付けた。蓋中の何れの材料も落ちず、又はカプセル本体上の被膜を破
壊しないように注意して、蓋を本体上に置いた。これら微細な完成カプセルを、
後述の試験を行うまでポリエチレンバッグ中に保存した。

【００３２】本発明の好ましい実施態様では、透水性フィルム３０は、カプセル１２及び栓
２８をフイルム材料含有の貯臓器又はタンク中に浸漬することによって、カプセ
ル１２及び栓２８を覆って配設される。すなわち、カプセル１２及び栓２８は、
フィルム材料の槽中に浸漬されて、透水性フィルム３０がカプセル１２及び栓２
８を覆って配設される。本発明の浸漬法は、カプセルの充填前後の何れかで行う
ことができる。

【００３３】カプセル１２をフィルム材料中に浸漬することによって浸透性フィルム３０を
塗膜すると、アセトンのような可燃性溶媒の揮発という噴霧被膜に関する主要な
問題点の１つを減らす。噴霧被膜は溶媒をエアロゾル化しうるので、火災又は爆
発の可能性が生じる。カプセル１２及び栓２８を浸漬してカプセル１２及び栓２
８の周囲に被膜３０を施すことによって、溶媒のエアロゾル化はかなり減少し、
火災又は爆発の危険が低減される。さらに、浸漬被膜は、噴霧被膜より必要な溶
媒がかなり少ないので、浸漬法は、噴霧被膜よりもずっと安価である。

【００３４】被膜材料を適切な溶媒に溶かして所望濃度の被膜を得、カプセル１２を塗膜す
る。一般に、被膜材料の濃度は、溶媒の約１〜５質量パーセント(w/v)の範囲である。好ましい範囲は、溶媒の約２〜４質量パーセントである。カプセル１２の浸漬被膜に使用する好適な溶媒は、水不溶性材料に対するアセ
トン、水溶性被膜材料に対する水(Ｈ₂Ｏ)を含む。当業者に公知の他の好適な溶媒も使用できる。

【００３５】カプセル１２は、ほぼ室温(〜２０℃)で浸漬被膜される。本発明の浸漬被膜法
による透水性フィルムの塗膜に次いで、被膜されたカプセルを約２０℃〜６０℃
の温度範囲にさらすことによって、被膜されたカプセルを乾燥又は「硬化」する
。好ましい乾燥温度は、約２０℃又は室温である。被膜されたカプセルを、１分
〜２４時間又はカプセルが適度に乾燥するまで、乾燥温度にさらす。カプセルに塗膜される浸透性フィルム３０の厚さは、塗布する被膜数を増減す
るか、又はカプセル１２及び栓２８に塗布するフィルム材料の濃度を変えること
によって、変化させることができる。

【００３６】図４は、本発明により製造されたカプセルがパルス放出を生成する有効能を示
す。上述の方法で製造された第１カプセルハーフ１２を、その内部で浸透圧を生
じて栓部材２３を放出し、そこからカプトプリルを放出する能力についてインビ
ボ試験した。その方法は、上述のように被膜されたカプセルハーフを２８mlのｐ
Ｈ6.5、３７℃の緩衝液で処理する工程からなる。まず、試料を１時間毎に１回取った。５時間目のとき、１０分毎に試料を取った。

【００３７】番号ゼロの硬質ゼラチンの２ピースカプセル(Capsugel, Greenwodd, S.C.)を２００mgの浸透圧チャージ(ソルビトール／ラクトース)−アスピリン製剤で充填
した。ゲルシア50/02を水浴で温度５０〜６０℃に溶融した。各カプセルに、ゲルシア50/20を加え、又はホールピペットで各カプセルに５滴のゲルシアを分配した。カプセルをゲルシアが十分に凝固するまで放置した。ゲルシアの特定質量
又は他の栓材料は変えることができる。カプセルを秤量し、0.7％w/vのトリアセ
トン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)及び2.1％の酢酸セルロース(FMC Cor
p. Philadelphia, PA)を含有するアセトン溶液で浸漬被膜した。被膜と被膜の間
にカプセルを空気乾燥した。カプセルの質量増加を上述のように計算した。この
ように、被膜厚さという場合は、パーセント被膜を指し、薄膜フィルムで被膜さ
れたカプセルの質量のパーセント増加を意味する。パーセント増加が大きいほど
、カプセルの被膜厚は厚い。

【００３８】上述したように、被膜材料中にカプセルを浸漬することによって塗布されたい
くつかの異なった数の被膜層を有するカプセルを、３７℃の９００mlの擬似腸液
,USP(ｐＨ7.5)含有のUSP Paddle Dissolution Apparatus(Vankel)に入れ、１００r.p.m.で回転させた。試料を種々の時間間隔で取り、各時点で放出された全ア
スピリンを、ＵＶ−ＨＰＬＣ及び本技術分野で周知の分光光度法を使用して測定
した。これらの放出試験の結果を、表５、図１２、及び図１３に示す。

【００３９】図１２は、セルロースフィルム被膜数と、ｐＨ7.5、温度３７℃の擬似腸液中でのアスピリンの放出時間との関係を示す。図１３は、ｐＨ7.5、温度３７℃の擬似腸液にさらされたカプセルに塗布されたセルロースフィルム被膜数に応じた経時的に放出されたアスピリンのパーセン
トを示す。表５、図１２、及び図１３は、放出時間の長さが、投与形態上のセルロースフ
ィルムの層又は被膜の数の増加に従って増加することを示している。

【００４０】図４に示されるように、試験の最初の５時間は、カプセルから絶対的に全く放
出されない。カプセルからの即時パルス性放出は、５及び６時間で開始した。従
って、本発明により製造されるカプセルは、パルス放出の能力を有する。

【００４１】製造方法に関し、いくつかの変量を調べてパルス時間についての効果を判定し
た。これら試験の結果は、表３に示されている。表３に示されるように、パルス時間に対する栓の親水性／親油性バランスＨＬ
Ｂの効果のような栓変量を試験した。栓の製造に使用する成分を変えることによ
って、ＨＬＢ値を変化させた。例えば、異なったロウは異なったＨＬＢ値を有す
る。異なったロウを組み合わせることによって、生成される栓のＨＬＢ値が変わ
る。特定の例を表５に示す。さらに、ゲルシアのような栓材料の充填前の温度も
パルス時間に影響する。また、表３は、噴霧速度、被膜の固体含量及び可塑剤含量のような被膜変量の
効果を示す。表３から明らかなことは、試験した変量もパーセント被膜、すなわ
ちカプセル残部の質量と比べた被膜の質量パーセントによって影響されることで
ある。

【００４２】パーセント被膜の関数としての平均パルス時間のさらに詳細な解析を図５に示
す。図５は、増加したパーセント被膜とパルス時間は、ほぼ直線関係にあること
を示す。このように、所定の放出時間をコントロールする１つの方法は、カプセ
ルのパーセント被膜を変えることである。前の実験と同様、この実験は、上述の
ようにカプセルを被膜し、パーセント被膜を測定し、そのパーセント被膜に基づ
く処理単位としてカプセルをｐＨ6.5、温度３７℃の２０mlの緩衝液中に入れることによって行った。カプトプリルの放出は、高圧液体クロマトグラフィーで観
察した。

【００４３】さらに、浸透圧剤はカプセル内の水の摂取に効果を及ぼすので、種々の浸透圧
剤の効果に関して調べた。これらの実験を遂行するため、ラクトースで充填され
ること以外は上記のように製造されたカプセル、及びラクトース／ソルビトール
充填カプセルを、ｐＨ6.5、温度３７℃の２０mlの緩衝液中で処理した。1.66質量パーセント被膜又は3.54質量パーセント被膜を有するラクトース充填カプセル
及びラクトース／ソルビトール充填カプセルの各タイプのカプセル６個を緩衝液
に入れた。図６〜８に示される時間後、カプセルの質量を測定し、カプセル内の
種々の薬剤で生成される浸透圧の圧勾配の比較率を示すとしてパーセント質量増
加を測定した。

【００４４】図６は、上述したようにラクトースとソルビトールの両方を含有するカプトプ
リルカプセルの経時的にほぼ直線の質量パーセント増加を示す。図７は、ラクト
ースのみを含有するカプセルについての経時的な質量パーセント増加は、比較的
減少することを示す。1.66％のより薄い被膜を有するカプセルについて予想され
た増加率が示される。同様の現象は、ラクトース／ソルビトール充填カプセルに
ついても示され、これらカプセルはラクトースのみを含有するカプセルに比べて
有意な増加率を有していた。

【００４５】上記データによれば、内圧勾配の増加率及び栓部材を放出するための時間は、
カプセル内の浸透圧剤の量と種類を調整すると共に被膜の厚さを調整することに
よって、調整及びコントロールできる。

【００４６】さらに、本発明は、図３に概略が示されるように、体に薬物を送達する方法を
も提供する。この工程は、通常、図３に示されるように、ドラッグデリバリーシ
ステム１０の摂取を含む。図３は、薬物の送達を経時的に示し、時間線が図の下
部に概略的に示されている。摂取後、システム１０の第１チャンバー３６から最
初の所定量の薬物１８が初期放出される。第１カプセルハーフ１２は、損なわれ
ずに膜３０内に留まる。消化路を通って第１カプセルハーフ１２が移動するにつ
れ、それは消化路中の体液にさらされ、経時的にシステム１０の内部チャンバー
１６内の圧が増加する。これによって、摂取工程後所定時間で、栓２８が通路２
６から押し出される。最後に、所定時間後、栓２８が通路２６から完全に押し出
され、内部チャンバー１６から薬物１８が放出される。多チャンバーシステムは
、チャンバー１６'から放出される薬物１８'の遅延パルスにより同様に働き、栓
２８'はカプセルハーフ１２から押し出される。上記インビトロ実験で示されるように、内部チャンバー１６の浸透圧の増加率は、浸透圧剤の種類と量及び膜フ
ィルム３０又はパーセント被膜の厚さのような種々の変量によってコントロール
できる。

【００４７】出願人は、上述の方法をインビボで例証するバイオアべイラビリティの研究を
行った。材料バイオアべイラビリティの研究のため、上述のように調製された番号３〜７の
カプセルを使用した。経口及び静脈内試験用のカプトプリル錠剤及び散剤タブレ
ットは、Squibbによって好意的に提供された。それぞれ、約１５kg(３４ポンド)
と約１４kg(３０ポンド)の２匹の雄ビーグル犬、及び約２１kg(４７ポンド)と約
１７kg(３８ポンド)の２匹の中腸−瘻症状の雌イヌをバイオアべイラビリティの
研究に利用した。これらのイヌを実験開始前１５時間絶食させた。

【００４８】経口試験−２５mgのカプトプリル含有の４錠剤を４匹のイヌに２０mlの水道水
と共に経口投与した。イヌを拘束吊り鎖から４時間毎に１５分解放後、排尿及び
歩行の実験を開始した。血液試料(1.2ml)を前腕の静脈から採取し、18Ｇカテーテル(Abbott, Chicago, IL)で、０、0.25、0.5、１，1.5、２、2.5、３、3.5、４、５、及び６時間でカテーテル処置し、Ｎ−エチルマレイミド(ＮＥＭ)及びエ
チレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)ナトリウムをそれぞれ５mg含有する試験管に移
し、アッセイまで冷凍保存した。

【００４９】静脈内試験−５０mgのカプトプリル散剤を１５mlの生理食塩水に溶かし、注入
開始直前に0.22μmの無菌フィルターでろ過した。４匹のイヌそれぞれについて、この溶液を１５分間でカテーテル処置された前腕の静脈内にHarvard注入ポンプで注入した。この静脈内試験のため、血液試料を反対の前腕の静脈から、０、
１、２、３、５、８、１０、１３、１５、１６、１８、２０、２３、２５、３０
、及び４０分及び１、２、３、及び４時間で採取した。試験を各イヌについて繰り返した。実験計画は、試料採取スケジュールが１２
〜１３時間に１時間毎であること以外は経口の研究と同様であった。イヌを４時
間毎に１５分間吊り鎖から解放した。

【００５０】ＧＣ−ＥＣ血液試料アッセイ−すべての血液試料を、電子捕捉検出器を有する
ガスクロマトグラフィーを用いてアッセイした。以前にBathalaらによって報告されたＧＣ−ＥＣアッセイを多少変更して、直線性、精度、正確性について調べ
た。標準曲線は、調べた濃度範囲にわたって直線で、ｒ値は0.9999であった。Ｓ
−Ｎ比３に基づく検出限度は２５ng/mlであった。カプトプリルの測定は、試験した全濃度で７％未満のＣＶで高度に再現された。カプトプリルアッセイの日内
及び日間の変動は重要でなかった。

【００５１】材料−ＮＥＭ、ヘキサフルオロ-２-プロパノール、無水トリフルオロ酢酸は、
試薬用(Sigma Co., Mo)であり、入手したまま使用した。すべての他の薬品は、試薬用(Fisher Scientific, Chicago)又はＨＰＬＣ用であった。E.R. Squibb＆S
ons(Princeton)からカプトプリル及び内部標準,ＳＱ25761を得た。クロマトグラ
フカラムは、１００％ジメチルポリシロキサン(Cat.＃19656, Alltech Assoc.,
Chicago, IL)で固定化された、３０m×0.53mm i.d.(1.2 mclのフィルム厚)のキャピラリーであった。入手可能な最高純度の(Metro Welding Co., Detroit, MI)
窒素及びアルゴン−メタン(９５：５)を使用した。

【００５２】装置−ガスクロマトグラフィーは、ニッケル-63 電子捕捉検出器、3393A HPイ
ンテグレイター、7673A HPコントローラー、及び7673A HP 自動試料採取器を備えたHP 5890A(Hewlett Packard)ガスクロマトグラフを使用して行った。すべての抽出は、Tekmar ミキサー(Janke ＆ Kunkel Co., Funkentstort,西ドイツ)上で試料を振とうして行った。N-Evap(Organomation Assoc., Northborough,MA)を
用いて窒素流下、抽出物からベンゼンを除去した。ヘキサフルオロ-２-プロパノ
ールによるエステル化は、加熱ブロック(Lab-Line Instruments Inc., Melrose
Park, IL)中でインキュベートして行った。

【００５３】血液試料アッセイ−超音波処理により血液試料を解凍後、血液を蒸留水で希釈
した(体積で１：１)。内部標準(615 ng/ml)を血液試料中にスパイクし、過剰のＮＥＭ及び天然に存在する干渉物質をベンゼンで抽出して除去し、酸性化し、ベ
ンゼンで抽出してヘキサフルオロイソプロピルエステルに変換した。これらをＧ
Ｃ−ＥＣで分離した。血液中濃度が0.05、0.5、１、１０mcg/mlのスパイクされたカプトプリルによる標準曲線は、毎日の作業標準について作成した。再現性試
験のため、標準曲線に対する４つの濃度について記載された方法を用いて４通り
でアッセイした。

【００５４】データ解析−時間ゼロからｔ、及び時間ゼロから排出速度定数(ke)で最後の血
液濃度を外挿した時間無限大の曲線下面積を、経口、静脈内試験、及び非区画解
析に基づく技術工学の研究から調べた。技術工学カプセルの相対的バイオアべイ
ラビリティを経口試験と比較し、投与量で規準化した。実験結果より、本発明により製造されたカプセルは、インビトロ環境だけでな
くインビボでも有効な、薬物のパルス性放出を与えると結論できる。このような
ドラッグデリバリーシステムは、初回通過効果を有する薬物を公衆に与える用途
に非常に強力である。

【００５５】キャピラリーカラムを用いた多少変形した上述のＧＣ−ＥＣアッセイは、本研
究に適合した。イヌの研究によるブランク血液試料及び活性試料の典型的なクロ
マトグラムは、それぞれ図９Ａ及び図９Ｂに示されている。誘導されたカプトプ
リル及び内部標準の滞留時間は、それぞれ約6.2及び9.6分であった。これら滞留
時間は、以前にBathalaらによって報告されたものと異なっている。これは、おそらく器具の変更によるだろう。ブランクのイヌ血液の抽出物では干渉ピークは
観察されなかった。カプトプリル及び内部標準の派生物は、室温で１ヶ月(試験期間)にわたって安定であった。

【００５６】 0.05〜１mcg/mlのカプトプリルについて、濃度に対するクロマトグラフィーの
ピーク高さ比のプロットは直線であった(図１０)。この直線の相関係数及びｙ−
切片は、それぞれ0.999及び0.003であった。調べた全濃度における平均変動係数
（ＣＶ）は＋７％であった。Bathalaらによるイヌ血液についてのＧＣ−ＥＣ法の直線性及び再現性は、図２の４つの連続的な較正曲線で示された。

【００５７】図１１Ａ及び図１１Ｂは、本発明により製造されたカプセルを摂取した２匹の
イヌの研究についての結果を示す。カプセルはカプトプリルを含み、上述のよう
に製造された。血液試料を指示時間で解析した。８時間点前には薬物の放出はな
く、その後薬物のパルス又はピークがあった。パルスは、非常にはっきりとした
ピークであった。従って、本発明はインビトロだけでなくインビボでも機能する
ことがわかった。

【００５８】高分子栓の実施例材料及び方法：高分子材料は、モノマー単位から調製し、又は合成品を購入した。高分子を約
２〜３mm厚の平らなシートに流し込んだ。そのシートから円形切断器具を用いて
円板を切断した。ポリウレタン栓の場合、円板をカプセルに正確に合わせて切断
し、メタクリレート誘導体の場合は；高分子材料をまず水和させてからカプセル
開口よりわずかに大きなサイズに切断した。

【００５９】サイズ０の硬質ゼラチンカプセルを、アセトン及びエタノールに溶解した酢酸
セルロースで被膜した。可塑剤としてトリアセチンを使用した。被膜されたカプ
セルを３４０mgのラクトースベースプラセボ散剤ブレンド(成分表４参照)で充填
し、散剤をカプセルに約３〜４mmの深さまで詰めた。そして、高分子栓をカプセ
ル中に入れ、散剤のトップ上に配置した。メタクリレート誘導体の場合、まずこ
れらヒドロゲルを脱水して、開口にぴったりフィットさせた。

【００６０】表７に示される構成の充填カプセルをｐＨ約7.5の擬似腸液中に入れ、パドルを備えたUSP Apparatus２溶解装置中で３７℃に保持した。パドルの速度を１００r.p.m.に設定した。ワイヤケージを用いてカプセルを秤量し、溶解フラスコの
底に放置した。

【００６１】結果表７は、試験した高分子の栓放出時間を示す。ポリウレタン栓カプセルは、エ
チルメタクリレート(ＥＭＡ)栓カプセルより２５％多い被膜を有するにもかかわ
らず、ＥＭＡカプセルの方が放出時間が長かった。これは、一部は、ＥＭＡ栓が
水和して栓とカプセル壁間に固い結合を形成することによるかもしれない。この
現象は、より長い放出時間を必要とする場合及び／又は被膜レベルを抑制して配
合される場合に有利だろう。このデータは、本ドラッグデリバリーシステム１０において栓２６の形成に高
分子材料を使用することの有用性を明確に示している。

【００６２】カプセル及び放射標識の調製材料及び方法：サイズ２の硬質ゼラチンカプセル(Capsugel(登録商標))から蓋を除去し、本体
を酢酸セルロース(ChemiPharm Capsue Coater)の溶液(９％w/vアセトン＋1.4％w
/vトリアセチン)中に、５分間隔で２回手動で浸漬した。被膜されたカプセル本体を１６時間空気乾燥し、以下の成分及び各カプセル毎の質量からなる浸透圧チ
ャージ１５０mgで充填した：ラクトース高速フロー(64.5mg)、ソルビトール(75.
0mg)、デンプングリコール酸ナトリウム(7.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.
75mg)及びサマリウムヘキサハイドレート(2.25mg)。浸透圧チャージでカプセル本体を充填後、この浸透圧チャージのトップにラウリル硫酸ナトリウム及び酸化
イッテルビウム含有のPrecirol ATO 5(Gattefosse')溶融混合物を滴下して加えて、各カプセルが約71.1mgのPrecirol ATO 5、5.2mgの酸化イッテルビウム及び1
.1mgのラウリル硫酸ナトリウムを含むようにした。室温で硬化した溶融ロウ及び
蓋を、浸透圧チャージ中の塩化サマリウムヘキサハイドレート(2.25mg／カプセル)及び栓中の酸化イッテルビウム(5.2mg／カプセル)でドープされた酢酸セルロ
ース被膜本体上に戻した。２つのマーカー、イッテルビウムとサマリウムを選択
したのは、これらは異なったエネルギーを放出し、また画像処理の際相互に識別
できるからである。

【００６３】最終製品は、中性子放射化によって完成した。無処置のカプセルを１５秒間、
ミズーリ大学研究反応炉(Columbia, MO)で８×１０¹³中性子cm^-2/秒^-1の熱流束を用いて照射した。放射性線量を放射化後２４時間受け、放射化後約４８時間投
与され、各カプセルは、12.4μCiのサマリウム-１５３及び30.3μCiのイッテルビウム-１７５を含んでいた。

【００６４】人体研究志願者は８時間の絶食後研究団体に報告し、絶食状態又は標準的朝食後３０分
で放射標識されたカプセルを飲み込んだ。カプセル摂取前、各被験者に２つの外
部マーカーを取り付け、ガンマカメラの前に患者をしっかり位置決めするのを容
易にした。

【００６５】放射標識されたカプセルの摂取後直ちに、被験者を閃光放射カメラの下で仰臥
位にした。放射能が大腸に入るまで、半時間間隔で８分間被験者を画像診断し、
時間的に８〜１２時間で画像診断を行った。５時間の画像診断時間後に標準的な
昼食を与え、投与後１１時間で標準的な夕食を与えた。

【００６６】結果：表８及び表９は、摂食及び絶食状態についてのガンマシンチグラフィーに基づ
く栓の放出時間を示す。放出投与形態が保持された多くのタイプが脂質及びロウ
を取り込んで、その中に包含された薬物の放出を遅延又は保持した。従って、こ
れらデータは、栓は、それがマーカーであろうと製薬的活性化合物であろうと、
活性成分の担体として有効に使用できることを示している。

【００６７】高分子被膜カプセルの調製材料及び方法サイズ１の硬質ゼラチンカプセル(Capsugel(登録商標))を３０gmのアセトン、
USP/NF(Spectrum)中１５gmのポリウレタン(Spenkel F78-M-50, Reichold)溶液中
に浸漬した。これを、各浸漬間に１０〜１５分乾燥時間を設けて３回以上繰り返
した。乾燥時間の際、温かい押込空気を２〜３分間使用して乾燥を促進した。そ
して、ラクトース、ソルビトール、ステアリン酸マグネシウム、デンプングリコ
ール酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムからなる浸透圧チャージ３００mgでカプ
セルを充填した。散剤を約３mmの深さまでカプセルに詰めた。そして、Precitol
ATO 5の1.4％w/w/ラウリル硫酸ナトリウムとの溶融混合物でカプセルを封鎖した。この脂質栓が硬化した場合は、カプセルを再び前のように被膜溶液に２回浸
漬した。

【００６８】放出時間の測定 USP２型溶解装置の３つのフラスコをそれぞれ９００mlの擬似腸液,USP、ｐＨ約7.5で充填し、加熱して３７℃±１℃に維持した。上記により調製されたカプセルをワイヤバスケットに入れ、溶解フラスコ中に下ろした。そして、パドルを
フラスコ中に下げて１００rpmで回転させた。定期的に栓放出についてカプセルを観察した。(栓放出は、栓がカプセルから放出された時間として定義した。)そ
の結果を表１０に示した。

【００６９】考察表１０に示されるように、２つのカプセルが同時に栓を放出し、１つのカプセ
ルはかなり遅れて栓を放出した。これは、栓の深さ又はカプセル上の被膜が一様
でないことによるかもしれない。最初の４回の被膜後、各カプセルを秤量して各
カプセルに塗布された被膜量を測定した。２つのカプセルは、それぞれ３０mg及
び３５mgの被膜量であったが、１つのカプセルは、９mgの被膜量であった。しか
し、カプセルを充填後、カプセルを再び被膜してこの質量を記録しなかったので
、最終的な被膜質量はわからない。いずれにしても、塗布された被膜量にかなり
の相違があり、これは放出時間の観測変動に寄与するようである。上記データは、多段階ドラッグデリバリーシステムの製造用被膜材料としてポ
リウレタンを使用できることを示している。

【００７０】本発明について実例形式で述べたが、使用した専門用語は、限定ではなくむし
ろ自然な記述用語を意図するものと理解すべきである。当然、上記技術に照らし、本発明の多くの変更及び変形が可能である。従って
、添付の特許請求の範囲内で、本発明は具体的に記載した別な方法で実施しうる
ものと理解すべきである。ここで、特許請求の範囲における参照番号は、単に便
宜のためであり、如何なる場合でも限定するものと解すべきでない。

【００７１】

【表１】

【００７２】

【表２】

【００７３】

【表３】

【００７４】

【表４】

【００７５】

【表５】

【００７６】

【表６】

【００７７】

【表７】

【００７８】

【表８】

【００７９】

【表９】

【００８０】

【表１０】

【図面の簡単な説明】

【図１】１Ａは、本発明により製造されたドラッグデリバリーシステムの断面図、１Ｂ
は、本発明により製造された多チャンバードラッグデリバリーシステムの断面図
である。

【図２】本発明のドラッグデリバリーシステムの製造工程を示す。

【図３】本発明のドラッグデリバリーシステムによる経時的な薬物放出工程を概略的に
示す。

【図４】本発明により製造されたドラッグデリバリーシステムによる経時的な薬物のパ
ーセント放出を示すグラフである。

【図５】パーセント被膜の関数としての平均パルスを示すグラフである。

【図６】本発明により製造されたカプセルについての水の摂取試験結果で、経時的なパ
ーセント質量増加をグラフ的に示す。

【図７】異なった被膜質量を有するラクトース充填カプセルについての水の摂取試験の
結果をグラフ的に示す。

【図８】ラクトース／ソルビトールを含み、２種の異なった質量の被膜を有するカプセ
ルについての水の摂取試験の結果を示す。

【図９】薬物試験によるクロマトグラムであって、９Ａはブランク試料、９Ｂは有効試
料についてである。

【図１０】クロマトグラフィーのピーク高さ比対濃度のプロットを示す。

【図１１】インビボ薬物のパルス性放出を図解する２つのグラフを示す。

【図１２】デリバリーシステムに塗布された被膜数の関数としての薬物の放出時間を示す
グラフである。

【図１３】本発明により製造されたカプセルに塗布された被膜数の関数としての経時的な
薬物のパーセント放出を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アミドンゴードンエルアメリカ合衆国ミシガン州 48109 アンアーバーサウスセヴンスストリート 2070 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA67 AA95 BB01 CC11 DD38 DD41 DD43 DD44 DD46 DD67 EE06 EE09 EE12 EE22 EE31 EE32 EE33 EE55 FF24 FF25 FF29 FF31 FF34 GG16

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基本的に以下：薬物(１８)を収容するための少なくとも１つの内部チャンバー(１６)を画定し
、かつ外部環境へ開口する通路(２６)を有する第１容器(１２)であって、体液浸
透性である第１容器(１２)；前記第１容器(１２)上に放出可能に取り付けられ、閉じられることによって薬
物(１８)を収容するための閉じられた第２チャンバー(３６)を形成する開口端( ３４)を有する第２容器(１４)であって、摂取されると前記第１容器(１２)から放出されて薬物(１８)を放出する第２容器(１４)；及び前記開口(２４)を塞いで閉じるための、前記通路(２６)内に配設された体液浸
透性の栓(２８)であって、前記内部チャンバー(１６)内から体液圧がかかると、
前記開口(２４)からスライドして放出されうる栓(２８)；からなるドラッグデリバリーシステム(１０)であって、前記容器(１２)が、体液
環境に置かれたとき前記内部チャンバー(１６)内の圧力を高め、前記栓(２８)を
押し出して前記通路(２６)からスライドさせ、前記内部チャンバー(１６)及び前
記通路(２６)から薬物(１８)を放出するための浸透圧剤を含んでいるドラッグデ
リバリーシステム(１０)。
【請求項２】前記栓が、高分子材料で構成されている請求項１に記載のシ
ステム。
【請求項３】前記高分子材料が、粘弾性高分子である請求項２に記載のシ
ステム。
【請求項４】前記高分子が、ポリウレタンである請求項２に記載のシステ
ム。
【請求項５】前記高分子が、ポリメタクリレートである請求項２に記載の
システム。
【請求項６】前記ポリメタクリレートが、エチルメタクリレート及びヒド
ロキシエチルメタクリレートから成る群より選択される請求項５に記載のシステ
ム。
【請求項７】前記栓が、脂肪酸及びそのエステル、ロウ、ポリエチレング
リコール、ポリグリコール化グリセリド、及びそれらの混合物から成る群より選
択される請求項１に記載のシステム。
【請求項８】前記栓が、さらに薬物又は活性成分を含んでなる請求項１に
記載のシステム。
【請求項９】前記浸透圧剤(３２)が、ラクトース、ソルビトール及びマン
ニトールから成る群より選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】前記内部チャンバーが、前記浸透圧剤を定義する薬物を含
む請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】さらに、前記容器の周囲に配設されたフィルムを含む請求
項１に記載のシステム。
【請求項１２】前記フィルムが、高分子である請求項１１に記載のシステ
ム。
【請求項１３】前記高分子が、ポリウレタンである請求項１２に記載のシ
ステム。
【請求項１４】前記フィルムが、セルロース化合物を含んでなる請求項１
１に記載のシステム。
【請求項１５】前記容器を覆って配設された前記セルロース化合物が、酢
酸セルロース、酢酪酸セルロース、エチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロ
ースから成る群より選択される請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】前記フィルムの厚さが、前記栓の移動速度と逆の関係であ
る請求項１１に記載のシステム。
【請求項１７】さらに、前記内部チャンバー(１６)内に配設される膨潤剤
を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】前記膨潤剤が、アクリル酸高分子、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、及びエチルセルロースから成る群より選択される請求項１７に
記載のシステム。
【請求項１９】前記内部チャンバー内に配設され、前記内部チャンバー内
の内部圧力を高めることのできる反応性薬剤を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】前記反応性薬剤が、炭酸水素ナトリウムである請求項１９
に記載のシステム。
【請求項２１】ドラッグデリバリーシステム(１０)の製造方法であって、
基本的に以下の経時的工程： (ａ)薬物及び浸透圧剤で第１カプセルハーフを充填する工程であって、前記カ
プセルが透水性である工程； (ｂ)カプセル(１２)の開口端(２４)を栓で閉塞する工程； (ｃ)透水性フィルム(３０)をカプセル(１２)を覆って配設する工程； (ｄ)第２カプセルハーフ(１４)を薬物(１８)で充填する工程； (ｅ)第２カプセルハーフ(１４)の開口端(３４)を、第１カプセルハーフ(１２)
の閉塞端(２４)を覆って放出可能に取り付ける工程；及び (ｆ)被膜されたカプセルを硬化する工程；から成る方法。
【請求項２２】前記配設工程を、さらに、透水性フィルム含有容器内にカ
プセルを浸漬することとして定義する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】前記栓が、高分子材料で構成されている請求項２１に記載
の方法。
【請求項２４】前記高分子材料が、粘弾性高分子である請求項２３に記載
の方法。
【請求項２５】前記高分子が、ポリウレタンである請求項２３に記載の方
法。
【請求項２６】前記高分子が、ポリメタクリレートである請求項２３に記
載の方法。
【請求項２７】前記ポリメタクリレートが、エチルメタクリレート及びヒ
ドロキシエチルメタクリレートから成る群より選択される請求項２６に記載の方
法。
【請求項２８】前記栓が、高分子材料で構成されている請求項２１に記載
の方法。
【請求項２９】前記高分子材料が、粘弾性高分子である請求項２１に記載
の方法。
【請求項３０】前記高分子が、ポリウレタンである請求項２１に記載の方
法。
【請求項３１】前記高分子が、ポリメタクリレートである請求項２１に記
載の方法。
【請求項３２】前記ポリメタクリレートが、エチルメタクリレート及びヒ
ドロキシエチルメタクリレートから成る群より選択される請求項３１に記載の方
法。
【請求項３３】前記栓が、脂肪酸及びそのエステル、ロウ、ポリエチレン
グリコール、ポリグリコール化グリセリド、及びそれらの混合物から成る群より
選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】前記栓が、さらに薬物又は活性成分を含む請求項２１に記
載の方法。
【請求項３５】前記フィルムが、高分子である請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】前記高分子が、ポリウレタンである請求項３５に記載の方
法。
【請求項３７】前記フィルムが、セルロース化合物を含んでなる請求項２
１に記載の方法。
【請求項３８】容器を覆って配設されたセルロース化合物が、酢酸セルロ
ース、酢酪酸セルロース、エチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースから
成る群より選択される請求項３７に記載の方法。