JP2001516716A - 薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させるための縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents
薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させるための縮合イミダゾール誘導体Info
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Abstract
Description
dulating properties)を有する縮合イミダゾール誘導体な
らびに胃腸管からの吸収が悪い薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させ
るためのその使用に関する。
って有効に投与することができない。従って、これらの薬剤はすべて一般的に静
脈内又は筋肉内経路を介して投与され、医師又は他の健康な医療の専門家による
介在を必要とし、患者へのかなりの不快及び局部的外傷の可能性を伴い、ある種
の生体内輸液の場合には外科的アクセスを用いる病院の設備における投与を必要
とさえする。
表面タンパク質であるP−糖タンパク質P−gpの活性の結果であることが示唆
され、それはエネルギー−依存性輸送もしくは流出ポンプ(efflux pu
mp)として働いて細胞から該薬剤を押出すことによりその細胞内堆積を減少さ
せる。このP−糖タンパク質は肝臓、膵臓、小腸、結腸及び腎臓の分泌上皮細胞
;脳及び精巣、胎盤栄養膜の内皮毛管細胞;ならびに副腎において同定されてい
る。
切ること及び従って体循環中に吸収されることを妨げると思われる。
ドするmdr−1遺伝子の過剰発現であると思われる。P−糖タンパク質は、薬
剤に結合し、それが細胞毒性臨界濃度に達する前に細胞からそれを能動的にポン
プ輸送することにより、細胞毒性薬剤の細胞内濃度を低下させる(Dalton
W.S.,Seminars in oncology,20:66−69,
1993)。多剤耐性(MDR)という用語は、それにより細胞、特にガン細胞
が、構造又は作用機構における類似性をほとんど有していないことができる複数
の薬剤に対して耐性となる現象を記述する。
又は逆転させることができる化合物(すなわち、いわゆるMDR逆転剤(rev
ersing agents)又はMDR逆転性を有する化合物)は、P−糖タ
ンパク質流出ポンプの機能を遮断するか、阻害するか又は抑制することによって
その作用を及ぼすということが示唆された。
腸からの吸収を制限し得ると思われるので、MDR阻害剤は、それ自身胃腸管か
らの吸収が悪いか又は全く吸収されない経口的に投与される薬剤の生物学的利用
能を向上させるために非常に有用であろうということが示唆された。
,518,434は、抗アレルギー活性を有する縮合イミダゾール化合物を開示
している。1994年6月23日に公開されたWO−94/13680は、抗ア
レルギー活性を有する置換イミダゾ[1,2−a](ピロロ、チエノ及びフラノ
)[2,3−d]アゼピン誘導体を開示している。1995年1月26日に公開
されたWO−95/02600も抗アレルギー活性を有する他のピペリジニル−
もしくはピペリジニリデン置換イミダゾアゼピン誘導体を開示している。
における薬物耐性の逆転に有効なトリフェニル−アザシクロアルカン誘導体を開
示している。1994年10月13日に公開されたWO−94/22842は、
多剤耐性の転形剤としての1−アミノ−3−フェノキシプロパン誘導体を包含し
ている。
剤としての式(I)の縮合イミダゾール誘導体を開示している。
して予想に反してこれらの化合物がMDR転形性を有することにより薬理学的に
、引用した当該技術分野において既知の化合物と異なる。
備−投与(pre−administering)するか及び/又は同時に共−
投与(co−administering)することによって、胃腸管又は腸か
らの吸収が悪いか又は全く吸収されない第2の薬剤の経口的バイオアベイラビリ
テイを向上させるための薬剤の製造のための第1の式(I)の製薬学的化合物の
使用に関する。
共−投与される場合のバイオアベイラビリテイ」という句は、温血動物、特に人
に経口的に投与される所定量の薬剤の全身的アベイラビリテイ(すなわち血液/
血漿量)を指す。
り; R5は水素;C1-12アルキル;Ar;Het;C1-4アルキルオキシ、C1-4ア ルキルオキシカルボニルC1-4アルキルオキシ、ArもしくはHetで置換され たC1-6アルキルであり; R6及びR7はそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルであり; R10はイミダゾリル、チアゾリル又はオキサゾリルであり; R2は水素、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオ
キシカルボニル、カルボキシル、ホルミル又はフェニルであり; R3は水素、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシであり; R4は水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ又はハロC1-4アルキル
であり; ZはZ1又はZ2であり; ここで、Z1は式−CH2−、−CH2−CH2−又は−CH=CH−の2価の基で
あり;但し点線が結合である場合、Z1は−CH2−以外であり; Z2は式−CHOH−CH2−、−O−CH2−、−C(=O)−CH2−又は−
C(=NOH)−CH2−の2価の基であり; −A−B−は式 −Y−CR8=CH− (b−1); −CH=CR8−Y− (b−2); −CH=CR8−CH=CH− (b−3); −CH=CH−CR8=CH− (b−4);又は −CH=CH−CH=CR8− (b−5); の2価の基であり、 ここで、各R8は独立して水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、 ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-4アルキル、ホルミル、カ
ルボキシル、カルボキシルで置換されたエテニル、又はC1-4アルキルオキシカ ルボニルで置換されたエテニルであり; 各Yは独立して式−O−、−S−又は−NR9−の2価の基であり; ここで、R9は水素、C1-4アルキル又はC1-4アルキルカルボニルであり; −A1−は直接結合;C1-6アルカンジイル;C1-6アルカンジイル−オキシ−C1 -6 アルカンジイル;C1-6アルカンジイルオキシ;カルボニル;C1-6アルカンジ
イルカルボニル;ヒドロキシで置換されたC1-6アルカンジイルオキシ;又はヒ ドロキシもしくは=NOHで置換されたC1-6アルカンジイルであり; −A2−は直接結合又はC1-6アルカンジイルであり; Qはフェニル;水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ
もしくはハロC1-4アルキルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換された フェニル;ナフタレニル;水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アル
キルオキシもしくはハロC1-4アルキルから選ばれる1もしくは2個の置換基で 置換されたナフタレニル;ピリジニル;水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキ ル、C1-4アルキルオキシもしくはハロC1-4アルキルから選ばれる1もしくは2
個の置換基で置換されたピリジニル;キノリニル;あるいは水素、ハロ、ヒドロ
キシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシもしくはハロC1-4アルキルから選 ばれる1もしくは2個の置換基で置換されたキノリニルであり; Arはフェニル又は水素、ハロ、C1-4アルキルもしくはC1-4アルキルオキシか
らそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル
であり; Hetはフラニル;C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシもしくはヒドロキシC 1-4 アルキルで置換されたフラニル;オキサゾリル;C1-4アルキルもしくはC1- 4 アルキルオキシで置換されたオキサゾリル;あるいはキノリニルである] の第1の製薬学的化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加
塩及び立体化学的異性体の、温血動物に経口的に共−投与される第2の薬剤のバ
イオアベイラビリテイを向上させるための薬剤の製造のための使用に関する。
モ及びヨードの総称であり;C1-4アルキルは炭素数が1〜4の直鎖状及び分枝 鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチル
エチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどを定義し;C1-6ア ルキルはC1-4アルキル及び炭素数が5〜6である高級同族体、例えば、ペンチ ル、ヘキシル、3−メチルブチル、2−メチルペンチルなどを含み;C1-12アル
キルはC1-6アルキル及び炭素数が7〜12である高級同族体、例えば、ヘプチ ル、オクチル、ノニル、デシルなどを含み;C1-4アルカンジイルは炭素数が1 〜4の2価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチレン、1,2−
エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイルなどを定義し;
C1-5アルカンジイルはC1-4アルカンジイル及び炭素数が5である高級同族体、
例えば、1,5−ペンタンジイルなどを含み;C1-6アルカンジイルはC1-5アル
カンジイル及び炭素数が6である高級同族体、例えば、1,6−ヘキサンジイル
などを含み;C2-6アルケニルは1つの二重結合を含有し、炭素数が2〜6の直 鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば、エテニル、2−プロペニル、3−ブテニ
ル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニルなどを定義し
;C2-6アルケンジイルは1つの二重結合を含有し、炭素数が2〜6の直鎖状及 び分枝鎖状炭化水素基、例えば、エテンジイル、2−プロペンジイル、3−ブテ
ンジイル、2−ペンテンジイル、3−ペンテンジイル、3−メチル−2−ブテン
ジイルなどを定義し;ハロC1-4アルキルはモノ−もしくはポリハロ置換C1-4ア
ルキルとして定義され;C1-6アルカンジイル−オキシ−C1-6アルカンジイルは
、例えば、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH2CH3 )−O−CH(CH3)−CH2−、−CH(CH3)−O−CH2−などの式で示
される2価の基を定義する。
はイミダゾール環の窒素原子に結合している。
りその多剤耐性転形性を失うからである。
が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含んでなること
を意味する。それは塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単
に得ることができる。適した酸には、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸
、例えば塩酸又は臭化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸など;あるいは有機酸、例え
ば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸
、コハク酸(即ちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸な
どが含まれる。
が形成することができる治療的に活性な無毒性塩基付加塩の形態を含んでなるこ
とを意味する。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム塩、ならびにまた製薬学的に許容され得るアミン類、例えばアン
モニア、アルキルアミン類、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラ
バミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
形態に転換することができる。
成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物
、アルコレートなどである。
し得る可能な種々の異性体及び立体配座的形態を定義する。他のように言及又は
指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的及び立体配座
的異性体の混合物を示し、該混合物は基本分子構造のすべてのジステレオマー、
エナンチオマー及び/又は配座異性体を含有する。純粋な形態又は互いの混合物
としての両方における式(I)の化合物のすべての立体化学的異性体は本発明の
範囲内に包含されることが意図されている。
のような互変異性体のすべてが本発明の範囲内に含まれることが意図されている
。例えば、Qがヒドロキシで置換されたピリジニル又はキノリニルである式(I
)の化合物はそれらの対応する互変異性体として存在することができる。
N−オキシドに酸化されている式(I)の化合物、特にピペリジン−窒素がN−
オキシド化されているN−オキシドを包含するものとする。
I)の化合物から成る: a)−A−B−が式(b−2)、(b−3)又は(b−4)の2価の基であるか
;あるいは b)ZがZ1であり、ここで、Z1は式−CH2−CH2−又は−CH2−の2価の 基であるか;あるいは c)−A1−がC1-6アルカンジイル、C1-6アルカンジイルオキシ、カルボニル 、ヒドロキシで置換されたC1-6アルカンジイルオキシ、又はヒドロキシで置換 されたC1-6アルカンジイルであり;特に−A1−がC1-6アルカンジイルである か;あるいは d)−A2−が直接結合又はC1-6アルカンジイルであり;特に−A2−がC1-6ア
ルカンジイルであるか; e)Qがフェニル、ナフタレニル、ピリジニル又はキノリニルであり、場合によ
り該Qはハロ、C1-6アルキルもしくはC1-6アルキルオキシで置換されているこ
とができるか; f)R1が水素、ハロ、ホルミル、ヒドロキシで置換されたC1-4アルキル又は式
(a−1)の基であり、ここで、Xは直接結合又はC1-4アルカンジイルであり 、R5は水素、C1-12アルキル、Ar又はHetで置換されたC1-6アルキルであ
るか; g)R2が水素、ハロ、C1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシC1-4アルキル又 はC1-4アルキルオキシカルボニルであるか; h)R3が水素であるか; i)R4が水素、ハロ、C1-6アルキル又はC1-6アルキルオキシである。
I)の化合物から成る: a)−A−B−が式(b−2)、(b−3)又は(b−4)の2価の基であるか
;あるいは b)ZがZ2であり、ここで、Z2は式−C(=O)−CH2−の2価の基である か;あるいは c)−A1−がC1-6アルカンジイル、C1-6アルカンジイルオキシ、カルボニル 、ヒドロキシで置換されたC1-6アルカンジイルオキシ、又はヒドロキシで置換 されたC1-6アルカンジイルであり;特に−A1−がC1-6アルカンジイルである か;あるいは d)−A2−が直接結合又はC1-6アルカンジイルであり;特に−A2−がC1-6ア
ルカンジイルであるか; e)Qがフェニル、ナフタレニル、ピリジニル又はキノリニルであり、場合によ
り該Qはハロ、C1-6アルキルもしくはC1-6アルキルオキシで置換されているこ
とができるか; f)R1が水素、ハロ、ホルミル、ヒドロキシで置換されたC1-4アルキル又は式
(a−1)の基であり、ここで、Xは直接結合又はC1-4アルカンジイルであり 、R5は水素、C1-12アルキル、Ar又はHetで置換されたC1-6アルキルであ
るか; g)R2が水素、ハロ、C1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシC1-4アルキル又 はC1-4アルキルオキシカルボニルであるか; h)R3が水素であるか; i)R4が水素、ハロ、C1-6アルキル又はC1-6アルキルオキシである。
の2価の基であり、ここでR8は水素又はハロであり;Zが−CH2−CH2−で あり;−A1−が−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−又は−O−CH2 −CH2−であり;A2−が−CH2−であり、点線が結合である式(I)の化合 物である。
タレニル、フェニル又は2−ピリジニルであり、該Qは場合によりC1-4アルキ ル、ハロ、ハロC1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシで置換されていることが
できる式(I)の化合物である。
レニル、6−メチル−2−キノリニル、6−クロロ−2−ピリジニル、4−メト
キシフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3,5−ジフルオロフェニル又は3
,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルである式(I)の化合物である。
−CH=CH−であり;−A1−が−CH2−CH2−又は−O−CH2−CH2− であり;−A2−が−CH2−であり;R1が水素、ハロ、ホルミル又は式(a− 1)の基であり、ここでXは直接結合であり、R5は水素、C1-12アルキル、A r又はHetで置換されたC1-6アルキルであり;R2が水素、C1-4アルキル、 ホルミル又はC1-4アルキルオキシカルボニルであり;R3が水素であり;R4が 水素又はC1-4アルキルオキシであり、点線が結合である式(I)の化合物であ る。
ェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][
3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸メチル; 6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(2−キノリニルメトキシ)フ
ェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][
3]ベンズアゼピン−2,3−ジカルボン酸ジメチル; 6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(2−キノリニルメトキシ)フ
ェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][
3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸エチル; 11−[1−[[3,5−ジメトキシ−4−(2−キノリニルメトキシ)フェニ
ル]メチル]−4−ピペリジニリデン]−6,11−ジヒドロ−5H−イミダゾ
[2,1−b][3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸メチル; 6,11−ジヒドロ−11−[1−[3−[4−(2−キノリニルメトキシ)フ
ェニル]プロピル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b]
[3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸メチル; 6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(2−ナフタレニルメトキシ)
フェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b]
[3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸メチル; 6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(フェニルメトキシ)フェニル
]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベ
ンズアゼピン−3−カルボン酸メチル;及び 6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(1−ナフタレニルメトキシ)
フェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b]
[3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸メチル;それらの立体異性体及び製薬学
的に許容され得る付加塩である。
の化合物及びその製造中に介在する中間体の構造式を単純にするために、下記に
おいては縮合イミダゾール部分を記号Tにより示す。
ンスルホニルオキシ又はベンゼンスルホニルオキシである式(III)の中間体
を、式(II)の中間体を用いてN−アルキル化することにより製造することが
できる。反応は反応に不活性な溶媒、例えばエタノール、ジクロロメタン、メチ
ルイソブチルケトン又はN,N−ジメチルホルムアミド中及び適した塩基、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンの存在下において
行うことができる。撹拌は反応の速度を増すことができる。反応は簡便には室温
と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
V)の中間体を用いてO−アルキル化することによっても製造することができる
。反応は例えばN,N−ジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中及
び例えば水素化ナトウリムのような適した塩基の存在下において、好ましくは室
温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
ンジイルオキシC1-6アルカンジイルを示す式(I)の化合物は式(I−i)に より示され、式(III)の中間体を式(XIX)の中間体を用いて還元的N−
アルキル化することにより製造することができる。該中間体(XIX)において
、−A1”−は直接結合、C1-5アルカンジイル、C1-5アルカンジイルオキシ又 はC1-6アルカンジイル−オキシC1-5アルカンジイル部分を示し、ホルミル基が
C1-5アルカンジイル部分に結合している。
ノール、トルエン又はそれらの混合物中及び還元剤、例えばホウ水素化ナトリウ
ム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化物の存在下で行
うことができる。還元剤として水素を適した触媒、例えば木炭担持パラジウム又
は木炭担持白金と組み合わせて用いるのも簡便であり得る。還元剤として水素を
用いる場合、例えばアルミニウムtert−ブトキシドのような脱水剤を反応混
合物に加えるのが有利であり得る。反応物及び反応生成物中のある種の官能基が
望ましくなくさらに水素化されるのを防ぐために、適した触媒毒、例えばチオフ
ェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利であり得る。反応の速度
を増すために、温度を室温と反応混合物の還流温度の間の範囲内に高めることが
できる。
従って互いに転換する種々の方法を記載する。式(I)の化合物の構造式を単純
にするために、下記においては置換ピペリジン部分を記号Mにより示す。
式(I−a)により示され、式(I−b)によって示されるR1がC1-4アルキル
カルボニルオキシC1-4アルキルである式(I)の対応する化合物に、当該技術 分野おいて既知のエステル化法に従って、例えば反応の間に遊離される酸を取り
上げるための塩基の存在下でハロゲン化アシルを用いて処理する方法に従って転
換することができる。
を、例えば酸化マンガン(IV)のような適した試薬を用いる酸化により式(I
−c)によって示されるR1がCHOである式(I)の対応する化合物に転換す ることもできる。
存在下においてアルコールで処理することにより対応するエステルに転換するこ
とができる。
加水分解することができる。
溶媒中でベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの存在下に、メチルメチ
ルチオメチルスルホキシドで処理することにより、式(I−f)により示される
R1がメトキシカルボニルメチルである式(I)の化合物に転換することができ る。
)により示されるXが直接結合である式(I−e)の化合物に転換することもで
きる。
され、当該技術分野において既知の還元法、例えばメタノールのような適した溶
媒中におけるホウ水素化ナトリウムを用いる処理により対応するアルコールに転
換することができる。
るか又は当該技術分野おいて一般に既知の通常の反応法に従って製造することが
できる。例えば、複数の式(III)の中間体、特にZがZ2である中間体は既 知の化合物であり、EP−0,518,435−A、EP−0,518,434
−A及びWO−95/02600に記載されている当該技術分野において既知の
方法に従って製造することができる。
記載する。
である式(IV)の中間体を用いてO−アルキル化し、続いて例えばメタンスル
ホニルオキシクロリド又は例えばPOCl3のようなハロゲン化剤を用いて中間 体(VII)を処理することによって中間体(VII)のヒドロキシ基を脱離基
Wに転換することにより製造することができる。
ドのような反応に不活性な溶媒中及び例えば炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリ
ウムのような適した塩基の存在下において、好ましくは室温と反応混合物の還流
温度の間の範囲の温度で反応物を混合することにより簡単に行うことができる。
である式(II)の中間体も、式(VIII)の中間体を、例えば炭酸カリウム
のような適した塩基の存在下及び場合により例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒の存在
下で式(IX)の中間体と反応させることにより製造することができる。続いて
、例えばメタンスルホニルオキシクロリド又は例えばPOCl3のようなハロゲ ン化剤を用いる処理によりヒドロキシ基を脱離基Wに転換すると式(II−a)
の中間体が得られる。該O−アルキル化反応を室温と還流温度の間の範囲の温度
で行うのが有利であり得る。
(II)の新規な化合物を提供し、式中、基−A1’−はC1-6アルカンジイル、
C1-6アルカンジイルオキシ又はC1-6アルカンジイルオキシC1-6アルカンジイ ルを示し、Q1は非置換フェニル以外のすべての置換基Qを示す。
)の中間体は、式(X)の中間体を用いる式(III)の中間体の還元的N−ア
ルキル化により製造することができる。場合により、中間体(X)は保護ヒドロ
キシル基を有していることができ、それは還元的N−アルキル化に続いて当該技
術分野において既知の方法を用いて脱保護され得る。該中間体(X)において、
−A1”−は直接結合、C1-5アルカンジイル、C1-5アルカンジイルオキシ又は C1-6アルカンジイルオキシC1-5アルカンジイルを示し、ホルミル基がC1-5ア ルカンジイル部分に結合している。該還元的N−アルキル化は本明細書上記に記
載した方法に従って行うことができる。
で環化させて式(XIII)のアルコールを得、それを当該技術分野において既
知の酸化法に従って式(XIV)のケトンに酸化することができる。式(XVI
)の中間体は、PGが適した保護基、例えばベンジルであるグリニヤル試薬(X
V)を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で式(XIV)のケト
ンに加えることにより製造することができる。式(III−a)の中間体は中間
体(XVI)を脱水し、続いて中間体(XVII)を接触水素化することにより
製造することができる。該脱水反応は通常の脱水剤、例えば硫酸を用いて当該技
術分野において既知の方法に従って簡単に行うことができる。該接触水素化反応
は当該技術分野において既知の方法に従って、例えば反応に不活性な溶媒、例え
ばメタノール中で、適した触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下及び水素の
存在下において撹拌することにより行うことができ、場合により室温と反応混合
物の還流温度の間の範囲内に温度を高めることができ、必要なら水素ガスの圧力
を高めることができる。
例えばPGがC1-6アルキルの場合、クロロギ酸C1-4アルキルを用いるカルボニ
ル化反応及び続く塩基を用いる加水分解によりPGを除去することができる。
クロロメタン中で場合により例えば過酸化ジベンゾイルのような開始剤の存在下
に、ハロゲン化剤、例えばN−クロロスクシンイミド又はN−ブロモスクシンイ
ミドを用いて処理することにより簡単に行うことができる。
ができる。
)の中間体を与えることにより簡単に行われる。適した酸は例えばメタンスルホ
ン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸である。R1及びR2が与えられた反応条
件下で安定な式(III−a)の中間体のみを上記の反応法に従って製造できる
ことに注意しなければならない。
1つ又はそれ以上のステレオジェン中心をその構造中に有し得る。
合物として、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当
該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式(
I)のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー
塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば
選択的又は分別結晶化により分離し、エナンチオマーをアルカリによりそれから
遊離させる。式(I)の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、
キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性
体を、反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学
的異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が望まれている場合、好
ましくは該化合物を立体特異的製造法により合成する。これらの方法は有利には
エナンチオマー的に純粋な出発材料を用いる。
び立体異性体は、MDR in vitro試験(実施例C−1)及びMDR
in vivo試験(実施例C−2)で得られる結果により証明され得る通り、
それらが膜−関連輸送体、特に膜−関連輸送体P−糖タンパク質による膜を介す
る化学療法薬の輸送を阻害し、それにより多剤耐性の影響を阻害もしくは逆転さ
せる点で、有用な薬理学的性質を有する。
経路により温血動物に予備−投与及び/又は同時に投与することによって、胃腸
管又は腸からの吸収が悪いか又は全く吸収されない薬剤の経口的バイオアベイラ
ビリテイを向上させるための薬剤の製造に有用である。実施例C−3に示す通り
、式(I)の化合物は経口的バイオアベイラビリテイを向上させることができる
。
ビリテイの向上は、該薬剤と式(I)の化合物の共−投与の後及び薬剤のみの投
与の後に時間をかけて該薬剤の合計全身濃度を測定することにより決定され得る
。薬剤のバイオアベイラビリテイの向上は血中濃度−時間曲線下面積(Area
Under the Curve)(AUC)の増加として定義される。AU
Cは質量−時間/体積の単位における時間を経た全身的薬剤濃度の積算された測
定値である。1回の薬剤投薬量の投与に続くゼロ時間(投薬の時間)から無限時
間(体内に薬剤が残っていない時)までのAUCは、被験者、すなわち動物又は
人の患者の薬剤への暴露の尺度である。
薬剤の共−投与は、該薬剤との実質的に同時の投与(30分より以内前、30分
より以内後又は一緒のいずれか)、薬剤の投与から約30分〜約24時間前の投
与あるいは両方、すなわち同じ式(I)の化合物の1回もしくはそれより多い投
薬を薬剤より少なくとも30分前に与え、1投薬を同時に(一緒に又は直前もし
くは直後に)与えることを包含する。一般に「共−投与」は、第1の式(I)の
製薬学的化合物及び第2の薬剤が少なくとも部分的に重なる時間の間、腸内腔及
び/又は膜に存在することを意味する。さらに、「共−投与」は、式(I)の化
合物の1投薬から24時間以内の後に1投薬より多い該薬剤を投与することを包
含し、言い換えると、式(I)の化合物を該薬剤の投薬毎にその前又はそれと一
緒に再び投与する必要はなく、処置の経過の間に断続的に投与することができる
。
物薬(anti−neoplastic agents)、例えばパクリタキセ
ル(TaxolR)、ドセタキセル(TaxotereR)、他の関連するタキサ
ン類、アドリアマイシン、クラドリビン、シスプラチン、シクロホスファミド、
ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポキシド、フィナス
テリド、5−フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン
、ミトキサントロン、タモキシフェン、トポテカン、トリメトレキセート、ビン
クリスチン、ビンブラスチンなどである。
ントラサイクリン抗生物質、抗エストロゲン類、ベンゾフラン類、ベンズヒドリ
ル化合物、ベンズアゼピン類、カンナビオイド類、セファロスポリン類、コルヒ
チン、環状ペプチド類、ジベンズアゼピン類、エピポドフィロトキシン類、フラ
ボノイド類、フラボン類、イミダゾール類、イソキノリン類、マクロライド類、
オピオイド類、フェニルアルキルアミン類、フェノチアジン類、ピペラジン類、
ピペリジン類、ピロロリジン類、キナゾリン類、キノリン類、キノン類、ラウオ
ルフィア・アルカロイド類、レチノイド類、サリチレート類、ソルビタン類、ス
テロイド類、トリアゾール類、不飽和脂肪酸及びビンカ・アルカロイド類のよう
な種類からの化合物であることができるが、それらに限られない。
腫瘍)の成長を原因とする新生物疾患、例えば血液学的腫瘍(白血病、リンパ腫
)、腎ガン、黒色腫。卵巣ガン、乳ガン、肺ガン、頭及び首のガン(head
and neck carcinomas)、肝細胞ガン、肝臓転移、尿生殖器
及び胃腸管のガン及びカポ−ジ肉腫である。
ない第2の薬剤と組合わされて用いられる。かくして、本発明は第1の式(I)
の製薬学的化合物を含有する本明細書において定義する組成物を第2の薬剤、特
に抗悪性腫瘍薬を含有する本明細書に定義する組成物と一緒に含む組合わせを提
供する。組合わせを別々に、同時に又は連続的に経口的に投与することができる
かあるいは組み合わせが1つの製薬学的調剤の形態で存在することもできる。か
くして製薬学的製品は、温血動物の治療的又は予防的処置において同時に、別々
に又は連続的に用いるための組み合わせ調剤として、(a)第1の式(I)の製
薬学的化合物及び(b)胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されない第2の
薬剤を含んでなる。そのような製品は、式(I)の化合物の製薬学的組成物を含
有する容器及び胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されない薬剤の製薬学的
組成物を含有する他の容器を含むキットを構成することができる。2種の活性成
分の別々の組成物を有する製品は、各成分の適量ならびに投与のタイミング及び
順序を患者に依って選択できるという利点を有する。
剤と組み合わせて用いる場合、該薬剤の投薬量を単独で用いる時の投薬量から変
えることができる。
後者の投薬量は、薬剤が単独で用いられる場合に用いられる投薬量と同じか又は
もっと普通には低いことができる。適した投薬量は当該技術分野における熟練者
が容易に認識するであろう。
、式(I)の化合物と組み合わせて用いると、経口的投与に適したものとなるこ
とができる。
特に人に経口的共−投与する際の生物学的利用能を向上させる方法も提供するこ
ととなる。該方法は該温血動物に胃腸管からの吸収が悪いか又は全く吸収されな
い第2の薬剤及び式(I)の化合物を経口的共−投与することを含んでなる。式
(I)の化合物及び薬剤をそれぞれ別々の経口的投薬形態又は組合わせ経口的投
薬形態で投与する方法も提供する。
ることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有
効量の、塩基もしくは酸付加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容され得る
担体との緊密な混合物に合わせ、その担体は投与に望ましい調剤の形態に依存し
て多様な形態をとることができる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好
ましくは経口的、直腸内又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にあ
る。例えば経口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキ
サー及び溶液のような経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、
アルコール類など;あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類
、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体のような通常の製薬学的媒
体のいずれも用いることができる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセ
ルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が
用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大
部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれる
ことができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶
液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も
調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いること
ができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び
/又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい
割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加
剤は皮膚への投与を促進することができ及び/又は所望の組成物の調製を助ける
ことができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポ
ット−オンとして、軟膏として投与することができる。(I)の酸付加塩は対応
する塩基の形態より水溶性が増加しているために、水性組成物の調製により適し
ているのは明らかである。
形態で調製するのが特に有利である。明細書及び特許請求の範囲で用いられる投
薬単位形態とは、1回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各
単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成
分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は、
錠剤(刻み付き又はコーティング錠を含む)、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェ
ハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離
されたその倍数である。
ができる。簡便なな単位投薬調剤は0.1〜1000mg、特に1〜200mg
の量で活性成分を含有する。処置において1日の投薬量として必要な式(I)の
化合物の量は選択される特定の化合物のみでなく、投与経路、処置されている状
態の性質ならびに患者の年令、体重及び状態と共にも変化し、結局は担当の医師
の裁量である。しかしながら、一般に適した1日の投薬量は1日当たり約0.1
〜約5000mg、特に1日当たり約1〜1000mg、さらに特定的には1日
当たり約10〜500mgの範囲内であろう。他の1日の投薬案は、200又は
300mgの1日2回の投薬量の投与である。予防に用いるために適した1日の
投薬量は一般に同じ範囲内であろう。
」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、
「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「ACN」はアセトニト
リルを意味する。実施例A.1 a)4−ヒドロキシベンゼンエタノール(103.5g)を室温においてエタノ
ール(1.5l)中で撹拌した。エタノール(1.5l)中の水酸化カリウム(
84g)の溶液を1時間かけて滴下した。2−(クロロメチル)キノリン一塩酸
塩を25分かけて分けて加えた。反応混合物を12時間撹拌し、還流させた。反
応混合物を水(5l)中に注ぎ出し、この混合物を激しく撹拌した。沈澱を濾別
し、水(2l)で洗浄した。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸蒸留した。残
留物を乾燥し、187g(89%)の4−(2−キノリニルメトキシ)ベンゼン
エタノール(中間体1、融点144.8℃)を得た。 b)DCM(50ml)中の中間体1(2.79g)及びN,N−ジエチルエタ
ナミン(1.2g)の混合物を氷浴上で撹拌した。メタンスルホニルクロリド(
1.26g)を10℃未満の温度で滴下した。混合物を室温とし、次いで1時間
撹拌した。水を加え、DCMを用いて混合物を抽出した。有機層を水で洗浄し、
乾燥し、濾過し、蒸発させ、3.8g(100%)の4−(2−キノリニルメト
キシ)ベンゼンエタノール メタンスルホネート(エステル)(中間体2)を得
た。 類似の方法で3−(2−キノリニルメトキシ)ベンゼンエタノール メタンスル
ホネート(エステル)(中間体3)及び4−[(6−メチル−2−キノリニル)
メトキシ]ベンゼンエタノール メタンスルホネート(エステル)(中間体4)
を合成した。実施例A.2 a)3−(2−キノリニル−メトキシ)フェノール(12.5g)、炭酸カリウ
ム(10.4g)及び1,3−ジオキソラン−2−オン(44g)を100℃に
おいて油浴上で2時間撹拌した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、DCMを用いて
抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 97 /3)。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物をDIPE中で撹拌した。沈澱
を濾別し、乾燥し、11.9g(80.6%)の2−[3−(2−キノリニル−
メトキシ)フェノキシ]エタノール(中間体5)を得た。 b)DCM(50ml)中の中間体5(2.95g)及びN,N−ジエチルエタ
ナミン(1.2g)の混合物を氷浴上で撹拌した。メタンスルホニルクロリド(
1.26g)を5℃未満の温度で滴下した。混合物を室温とし、次いで1時間撹
拌した。水を加え、混合物を撹拌した。混合物を分離し、DCMを用いて水層を
抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、4.5g
(100%)の2−[3−(2−キノリニル−メトキシ)フェノキシ]エタノー
ル メタンスルホネート(エステル)(中間体6)を得た。 類似の方法で2−[4−(2−キノリニルメトキシ)フェノキシ]エタノール
メタンスルホネート(エステル)(中間体7)を合成した。実施例A.3 メタノール(250ml)及びチオフェン(4%、3ml)中の3,5−ジメ
トキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(8g)及び6,11−ジヒドロ−1
1−(4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズア
ゼピン(9g)の混合物を室温において活性炭担持パラジウム(10%、2g)
を触媒として用いて水素化した。水素の吸収の後(1当量)、触媒を濾別し、濾
液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 95/5)。純粋な画分を集め、蒸発 させ、9.5g(65%)の4−[4−(5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ
[2,1−b][3]ベンズアゼピン−11−イリデン)−1−ピペリジニル]
−2,6−ジメトキシフェノール(中間体8)を得た。 類似の方法で6,11−ジヒドロ−11−[1−[(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメトキシフェニル)メチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2
,1−b][3]ベンズアゼピン−3−メタノール(中間体9)を合成した。実施例A.4 トリフルオロメタンスルホン酸(25ml)中のα−[1−(フェニルメチル
)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−ピペリジンメタノール(5.4g)
の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、次
いでNaOHを用いてアルカリ性とし、この混合物をDCMで抽出した。分離さ
れた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上
のシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95
/5、90/10に上昇勾配)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、2.5g
(50%)の5,10−ジヒドロ−10−(4−ピペリジニル)−イミダゾ[1
,2−b]イソキノリン(中間体10)を得た。実施例A.5 a)6,11−ジヒドロ−11−(1−メチル−4−ピペリジニリデン)−5H
−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン(28g)をDCM(500m
l)中で完全に溶解するまで撹拌した。過酸化ジベンゾイル(0.1g)を加え
た。N−クロロスクシンイミド(13.4g)を分けて加え、得られる反応混合
物を室温で終夜、次いで還流温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2C l2/(CH3OH/NH3) 97/3、95/5に上昇勾配)。純粋な画分を 集め、溶媒を蒸発させた。残留物をACNから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾
燥し、23.3g(74%)の3−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(1−
メチル−4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズ
アゼピン(中間体11)を得た。 b)トルエン(1l)中の中間体11(31.4g)及びN,N−ジエチルエタ
ナミン(20.2g)の混合物を撹拌し、還流させた。クロロギ酸エチル(65
.1g)を滴下した。反応混合物を90分間撹拌し、還流させた。混合物を冷却
した。水及びK2CO3を加え、層を分離させた。水層をトルエンを用いて抽出し
た。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留 物をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、32.4g(87%)
の4−(3−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−イミダゾ[2,1−b][3
]ベンズアゼピン−11−イリデン)−1−ピペリジンカルボン酸エチル(中間
体12)を得た。 c)イソプロパノール(370ml)中の中間体12(30.4g)及び水酸化
カリウム(46g)の混合物を6時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。
残留物を水中に取り上げ、DCMを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し(
MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をACNから結晶化させた。 沈澱を濾別し、乾燥し、1.65g(90%)の3−クロロ−6,11−ジヒド
ロ−11−(4−ピペリジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベ
ンズアゼピン(中間体13)を得た。B.最終的生成物の製造 実施例B.1 エタノール(300ml)中の中間体2(8.6g)、中間体13(6g)及
び炭酸水素ナトリウム(2.2g)の混合物を48時間撹拌し、還流させた。溶
媒を蒸発させ、残留物を水及びDCM中に取り上げた。層を分離させ、水層をD
CMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発 させた。残留物をガラスフィルター上においてシリカゲル上で精製した(溶離剤
:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を
蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、8
.21g(73%)の3−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[
4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]
−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン(化合物13)を得た。
類似の方法で6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(2−キノリニル
メトキシ)フェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2
,1−b][3]ベンズアゼピン−3−メタノール(化合物2)を合成した。実施例B.2 2−(クロロメチル)キノリン一塩酸塩(4.06g)を水中に取り上げ、K 2 CO3でアルカリ性とし、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、 濾過し、蒸発させ、2−(クロロメチル)キノリンを得た。DMF(350ml
)中の中間体8(6.5g)の溶液に水素化ナトリウム(0.7g)を室温で加
え、混合物を30分間撹拌した。DMF中に溶解された2−(クロロメチル)キ
ノリンを加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を
水中に取り上げ、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、 蒸発させた。残留物をACNから結晶化させ、沈澱を濾別し、5.52g(64
%)の11−[1−[[3,5−ジメトキシ−4−(2−キノリニルメトキシ)
−フェニル]メチル]−4−ピペリジニリデン]−6,11−ジヒドロ−5H−
イミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン(化合物32、融点214.8℃
)を得た。実施例B.3 DCM(100ml)中の化合物2(5.56g)及びN,N−ジエチルエタ
ナミン(1.2g)の混合物を完全に溶解するまで室温で撹拌した。DCM中の
アセチルクロリド(0.86g)の溶液を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌
した。K2CO3(2g)及び水を加え、混合物を層に分離させた。水層をDCM
で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させ た。残留物をACNから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、3.95g(6
6%)の[5,6−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(2−キノリニルメト
キシ)フェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−11H−イミダゾ[2,
1−b][3]ベンズアゼピン−3−イル]メタノールアセテート(エステル)
(化合物3)を得た。実施例B.4 化合物2(206g)を連続的撹拌下でDCM(11l)中に溶解した。二酸
化マンガン(450g)を100gづつ加え、得られる反応混合物を1時間撹拌
した。混合物をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をACN中で
撹拌し、濾別し、乾燥し、170g(83%)の6,11−ジヒドロ−11−[
1−[2−[4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル]エチル]−4−ピペリ
ジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン−3−カル
ボキシアルデヒド(化合物4、融点193.5℃)を得た。実施例B.5 THF(100ml)及びベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(メ
タノール中の40%;20ml)中の化合物4(8.32g)及びメチルメチル
チオメチルスルホキシド(MMTS)(4.5g)の混合物を終夜撹拌し、還流
させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、DCMで抽出した。有機
層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエンを2 回加え、再度蒸発させた。残留物をメタノール(50ml)中に取り上げた。氷
浴上で冷却された混合物を介してHClガスを30分間泡立てた。混合物を終夜
撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、K2CO3を用いてアル
カリ性とし、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH 2 Cl2/CH3OH 95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留 物をACNから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、2.7g(30%)の6
,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(2−キノリニルメトキシ)フェ
ニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][3
]ベンズアゼピン−3−酢酸メチル(化合物5)を得た。実施例B.6 メタノール(5.5l)中の化合物4(164g)、シアン酸ナトリウム(8
0g)及び二酸化マンガン(500g)の混合物を室温で撹拌した。エタン酸(
122g)を滴下し、得られる反応混合物を終夜撹拌し、還流させた。反応混合
物をジカライト上で濾過し、濾過残留物をCH3OH/CH2Cl2で濯いだ。濾 液を蒸発させた。残留物をDCM及びK2CO3水溶液に分配した。有機層を分離
し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をACNから結 晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、152g(87%)の6,11−ジヒドロ
−11−[1−[2−[4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル]エチル]−
4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン
−3−カルボン酸メチル(化合物6、融点179.3℃)を得た。実施例B.7 NaOH(1N、150ml)、THF(500ml)及び水(500ml)
中の化合物6(37g)の混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を蒸発させた
。水性濃縮物をDCMで洗浄し、HCl(1N、150ml)を用いて酸性とし
た。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、濾別し、乾燥し、32g(84
%)の6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(2−キノリニルメトキ
シ)フェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−
b][3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸(化合物7、融点174.2℃)を
得た。実施例B.8 メタノール(100ml)中の化合物27(3.5g)の混合物を室温で撹拌
した。ホウ水素化ナトリウム(0.34g)を分けて加え、混合物を室温で2時
間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、CH2Cl2/C2H5 OHで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をACNから結
晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、2.39g(68%)の(±)−6,10
−ジヒドロ−10−[1−[2−[4−(2−キノリニルメトキシ)−フェニル
]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[1,2−a]チエノ[
3,2−d]アゼピン−6−オール(化合物28、融点242.1℃)を得た。実施例B.9 DCM(100ml)中の化合物7(3g)及びN,N−ジメチル−4−ピリ
ジンアミン(1.22g)の混合物を完全に溶解するまで撹拌した。1−(3−
ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.8g)を分
けて加え、混合物を室温で15分間撹拌した。DCM中のベンゼンメタノール(
0.54g)の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた
。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2 /CH3OH 97/3から95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた 。残留物をACNから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、2.06g(62
%)の6,11−ジヒドロ−11−[1−[2−[4−(2−キノリニルメトキ
シ)フェニル]エチル]−4−ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−
b][3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸フェニルメチル(化合物9)を得た
。 アルコールをアンモニア又はジメチルアミンにより置き換える以外は類似の方法
で、それぞれ化合物55(化合物)及び化合物56(化合物)を合成した。実施例B.10 DCM(500ml)中の化合物2(27.8g)の混合物を室温において完
全に溶解するまで撹拌した。過酸化ジベンゾイル(数個の結晶)を分けて加え、
次いでDCM中のN−クロロスクシンイミド(7g)の溶液を室温で滴下し、混
合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/N H3) 96/4から92/8)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留 物をさらにシリカゲル上のHPLCにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH 3 OH 96/4から50/50)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。第 1の画分をCH3OHから結晶化させて8.84g(30%)の化合物59を得 た。第2の画分をACNから結晶化させて1.91g(6%)の化合物58を得
た。実施例B.11 トルエン(300ml)中の化合物6(5.55g)及び(トリフェニルホス
ホラニリデン)酢酸メチル(3.34g)の混合物を終夜撹拌し、還流させた。
溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した(溶
離剤:CH2Cl2/CH3OH 95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発さ せた。残留物をACNから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、ACNから再
結晶させ、HPLC Hypersil RP−18 3μMにより精製した(
溶離剤:(NH4OAc/H2O中の0.5%)/CH3OH/CH3CN 70/
15/15、0/50/50から0/0/100)。純粋な画分を集め、水性と
なるまで蒸発させ、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。残留物をACNから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、0.
45g(7%)の化合物62を得た。実施例B.12 CH3OH(350ml)中の化合物71(4.5g)の混合物を氷浴上で撹 拌した。NaBH4(0.38g)を0℃で15分間かけて分けて加えた。混合 物を室温で1時間撹拌し、次いで水を用いて分解した。有機溶媒を蒸発させた。
水性濃縮物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH 2 Cl2/CH3OH 95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留 物をACNから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し:3.5g(78%)の化
合物73を得た。実施例B.13 DCM(200ml)中の6,11−ジヒドロ−4−ピペリジニリデン−5H
−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸メチル(3.
23g)及びN,N−ジメチルピリジンアミン(2.4g)の混合物を室温で撹
拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩
酸塩(3.83g)を分けて加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。DCM中
に溶解された4−(2−キノリニルメトキシ)安息香酸(2.8g)を滴下した
。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えた。混合物をその層に分離させた。水
層をDCMを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ た。残留物をCH3OHに溶解し、(E)−2−ブテン二酸塩(1:1)に転換 した。沈澱を濾別し、乾燥し、3.36g(48%)の化合物72を得た。実施例B.14 ピリジン(50ml)中の化合物71(4.5g)及びヒドロキシルアミン(
1.1g)の混合物を90分間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物
をH2O/CH2Cl2中で撹拌した。K2CO3(2g)を加えた。混合物をその 層に分離させた。水層をDCMを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製し
た(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を 蒸発させた。残留物をACNから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥し、1.2
1g(26%)の化合物74を得た。実施例B.15 メタノール(150ml)中の4−フェノキシベンズアルデヒド(2g)及び
6,11−ジヒドロ−4−ピペリジニリデン−5H−イミダゾ[2,1−b][
3]ベンズアゼピン−3−カルボン酸メチル(3.23g)の混合物をチオフェ
ン溶液(1ml)の存在下に、触媒としてPd/C(10%、1g)を用いて室
温で終夜水素化した。水素の吸収の後(1当量)、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2 Cl2/CH3OH 97/3から95/5)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をCH3OHから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し:2.86 g(57%)の化合物90を得た。実施例B.16 THF中のジイソプロパノールアミン(1.13g)の混合物を−78℃にお
いて窒素下で撹拌した。N−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、4.3m
l)を−70℃において分けて加え、混合物を15分間撹拌した。THFに溶解
された1−(ジエトキシメチル)−1H−イミダゾール(1.81g)を−70
℃において滴下し、混合物を−70℃で1時間撹拌した。THFに溶解された化
合物4(5.54g)を−70℃において滴下し、混合物を−70℃で1時間撹
拌した。混合物を室温とし、それを室温で終夜撹拌した。酢酸(5ml)を加え
、混合物を室温で20分間撹拌した。K2CO3(5g)を加え、混合物を蒸発さ
せた。残留物を水及びDCM中に取り上げ、層を分離させた。水層をDCMで抽
出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、6.1g(97%
)の6,11−ジヒドロ−α−(1H−イミダゾール−2−イル)−11−[1
−[2−[4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル]エチル]−4−ピペリジ
ニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン−3−メタノ
ール(化合物46)を得た。
り、表F−7は本明細書上記の実験部分で製造された化合物の炭素、水素及び窒
素に関する実験的(「exp.」の題の欄)及び理論的(「theor.」の題
の欄)元素分析値の両方を挙げている。
剤耐性ガン細胞系を用いて評価した(Park J.−G.et al.,J.
Natl.Cancer Inst.,86:700−705(1994)及び
Hill B.T.et al.,Cancer Chemother.Pha
rmacol.,33:317−324(1994))。簡単に記載すると、ヒ
ト多剤耐性ガン細胞系であるK562/C1000の細胞成長を十分な範囲(f
ull range)の濃度(10-12〜10-5Mの範囲)の古典的細胞増殖抑 制剤、例えばビンブラスチンの存在下で測定した。IC50(cytostatic)、すなわ
ち細胞の成長を50%低下させるのに必要な細胞増殖抑制剤の濃度を測定した。
十分な範囲の濃度の古典的細胞増殖抑制剤及び固定された濃度(10-6M)のM
DR転形性化合物の存在下でもK562/C1000の成長を測定し、IC50(c ytostatic/compound) を得た。IC50(cytostatic)対IC50(cytostatic/compoun d) の比率として増感比(sensitization ratio)「SR」を
決定する。表F−1〜F−6に挙げられている化合物1、3、4、6、9、11
〜13、18、20、27、30〜36、47、45、58、61〜63、65
、67、69、70、73、74、75、77、82、84、87〜89及び9
1〜101は5より高いか又は等しいSR値を有する。表F−1〜F−6に挙げ
られている化合物2、5、8、14、15、19、19、22、23〜25、2
6、29、33、37、38、48、52、55〜57、64、68、71、7
6、78、79、80及び85は1〜5のSR値を有する。実施例C.2 多剤耐性を逆転させる式(I)の化合物の可能性を、生体内においてP388
/ADR(アドリアマイシン耐性細胞系)ネズミ白血病におけるアドリアマイシ
ン耐性を逆転させる式(I)の化合物の能力により示すことができる。
又は両方の組み合わせを用いる毎日の腹腔内処置を1日から10日まで設定した
。標準動物はビヒクル(食塩水中の15%の4−OH−プロピル−β−シクロデ
キストリン)を与えられた。各群は8個の動物から成った。アドリアマイシンは
体重1kg当たり1.25mgの濃度で投薬され、それはこの処置スケジュール
におけるアドリアマイシンの最大許容投薬量の半分であった。試験化合物は単独
の処置としてか又はアドリアマイシンと組み合わせて20、10、5、2.5、
1.25及び0.63mg/kgにおいて投薬された。
におけるメジアン生存時間のパーセンテージとして表し、標準群におけるメジア
ン生存時間を100%とした。
6及びアドリアマイシンの効果を挙げている。 −化合物6及びアドリアマイシンの投薬量は体重1kg当たりのmgとして表さ
れている。 −「生存日数」の欄は0日に1x105個のP388/ADR細胞を接種した後 の死亡までのメジアン日数を示し、最小及び最大の日数が括弧内に示されている
。 −「MST%」の欄は標準群におけるメジアン生存時間と比較された処置群のメ
ジアンパーセンテージを示し、標準群のメジアン生存時間が100%とされてい
る。 −「ADRに対する%変化」の欄はアドリアマイシン−単独治療群におけるMS
T%と比較された種々の群のMST%における差を示している。
がアドリアマイシン−単独治療群より14〜23%長いメジアン生存時間(MS
T)を有することを示した。実施例C−3 化合物(6)及び抗悪性腫瘍薬パクリタキセル(TaxolR)の組合わせ治 療を用い、経口的生物学的利用能における向上を研究した。 マウスをタキソール(10mg/kg 経口的)の経口的投与から約10〜20
分前に化合物(6)を用いて経口的に(80mg/kg、経口的)処置した。血
中濃度−時間曲線下面積(AUC)を測定し、タキソールのみで処置されたマウ
スのAUCと比較した。0.82±0.11から1.39±0.09mg/l.
時へのAUCにおける増加が測定され、1.7という比率におけるAUCの増加
を与えた。
Claims (10)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、 点線は場合による結合を示し; nは1又は2であり; R1は水素;ハロ;ホルミル;C1-4アルキル;ヒドロキシ、C1-4アルキルオキ シ、C1-4アルキルカルボニルオキシ、イミダゾリル、チアゾリルもしくはオキ サゾリルからそれぞれ独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されたC 1-4 アルキル;又は式 −X−CO−OR5 (a−1); −X−CO−NR6R7 (a−2);又は −X−CO−R10 (a−3); の基であり、 ここで−X−は直接結合、C1-4アルカンジイル又はC2-6アルケンジイルであり
; R5は水素;C1-12アルキル;Ar;Het;C1-4アルキルオキシ、C1-4アル キルオキシカルボニルC1-4アルキルオキシ、ArもしくはHetで置換された C1-6アルキルであり; R6及びR7はそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルであり; R10はイミダゾリル、チアゾリル又はオキサゾリルであり; R2は水素、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオ
キシカルボニル、カルボキシル、ホルミル又はフェニルであり; R3は水素、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシであり; R4は水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ又はハロC1-4アルキル
であり; ZはZ1又はZ2であり; ここで、Z1は式−CH2−、−CH2−CH2−又は−CH=CH−の2価の基で
あり;但し点線が結合である場合、Z1は−CH2−以外であり; Z2は式−CHOH−CH2−、−O−CH2−、−C(=O)−CH2−又は−
C(=NOH)−CH2−の2価の基であり; −A−B−は式 −Y−CR8=CH− (b−1); −CH=CR8−Y− (b−2); −CH=CR8−CH=CH− (b−3); −CH=CH−CR8=CH− (b−4);又は −CH=CH−CH=CR8− (b−5); の2価の基であり、 ここで、各R8は独立して水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、 ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-4アルキル、ホルミル、カ
ルボキシル、カルボキシルで置換されたエテニル、又はC1-4アルキルオキシカ ルボニルで置換されたエテニルであり; 各Yは独立して式−O−、−S−又は−NR9−の2価の基であり; ここで、R9は水素、C1-4アルキル又はC1-4アルキルカルボニルであり; −A1−は直接結合;C1-6アルカンジイル;C1-6アルカンジイル−オキシ−C1 -6 アルカンジイル;C1-6アルカンジイルオキシ;カルボニル;C1-6アルカンジ
イルカルボニル;ヒドロキシで置換されたC1-6アルカンジイルオキシ;又はヒ ドロキシもしくは=NOHで置換されたC1-6アルカンジイルであり; −A2−は直接結合又はC1-6アルカンジイルであり; Qはフェニル;水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ
もしくはハロC1-4アルキルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換された フェニル;ナフタレニル;水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アル
キルオキシもしくはハロC1-4アルキルから選ばれる1もしくは2個の置換基で 置換されたナフタレニル;ピリジニル;水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキ ル、C1-4アルキルオキシもしくはハロC1-4アルキルから選ばれる1もしくは2
個の置換基で置換されたピリジニル;キノリニル;あるいは水素、ハロ、ヒドロ
キシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシもしくはハロC1-4アルキルから選 ばれる1もしくは2個の置換基で置換されたキノリニルであり; Arはフェニル又は水素、ハロ、C1-4アルキルもしくはC1-4アルキルオキシか
らそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニル
であり; Hetはフラニル;C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシもしくはヒドロキシC 1-4 アルキルで置換されたフラニル;オキサゾリル;C1-4アルキルもしくはC1- 4 アルキルオキシで置換されたオキサゾリル;あるいはキノリニルである] の第1の製薬学的化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加
塩又は立体化学的異性体の、温血動物に経口的に共−投与される第2の薬剤のバ
イオアベイラビリテイを向上させるための薬剤の製造のための使用。 - 【請求項2】 Zが−CH2−CH2−であり;−A−B−が−CH=CH−
CH=CH−であり;−A1−が−CH2−CH2−−CH2−CH2−CH2−又は
−O−CH2−CH2−であり;−A2−が−CH2−であり;R1が水素、ハロ、 ホルミル又は式(a−1)の基であり、ここでXは直接結合であり、R5は水素 、C1-12アルキル、Ar又はHetで置換されたC1-6アルキルであり;R2が水
素、C1-4アルキル、ホルミル又はC1-4アルキルオキシカルボニルであり;R3 が水素であり;R4が水素又はC1-4アルキルオキシであり、点線が結合を示す第
1の式(I)の製薬学的化合物の請求項1に記載の使用。 - 【請求項3】 第1の式(I)の製薬学的化合物が6,11−ジヒドロ−1
1−[1−[2−[4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル]エチル]−4−
ピペリジニリデン]−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン−3
−カルボン酸メチル;あるいはその立体異性体又は製薬学的に許容され得る付加
塩である請求項1に記載の使用。 - 【請求項4】 第2の薬剤が抗腫瘍薬又は抗新生物薬である請求項1〜3の
いずれかに記載の使用。 - 【請求項5】 第2の薬剤がパクリタキセル、ドセタキセル、他の関連する
タキサン類、アドリアマイシン、クラドリビン、シスプラチン、シクロホスファ
ミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポキシド、フ
ィナステリド、5−フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマ
イシン、ミトキサントロン、タモキシフェン、トポテカン、トリメトレキセート
、ビンクリスチン、ビンブラスチンならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩
及び誘導体から成る群より選ばれる請求項4に記載の使用。 - 【請求項6】 第1の式(I)の製薬学的化合物及び第2の薬剤をそれぞれ
別々の経口的投薬形態において投与する請求項1〜5のいずれかに記載の使用。 - 【請求項7】 第1の式(I)の製薬学的化合物及び第2の薬剤を組合わせ
経口的投薬形態において一緒に投与する請求項1〜5のいずれかに記載の使用。 - 【請求項8】 第1の式(I)の製薬学的化合物及び第2の薬剤を、両方が
少なくとも部分的に重なる時間の間、腸内腔及び/又は膜に存在するような方法
で共−投与する請求項1〜5のいずれかに記載の使用。 - 【請求項9】 第1の式(I)の製薬学的化合物を第2の薬剤の投与から a)約0.5〜24時間前、あるいは b)30分より以内前、それと一緒又は30分より以内後 のいずれかに投与する請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 【請求項10】 第2の薬剤が血液学的腫瘍(白血病、リンパ腫)、腎ガン
、黒色腫、卵巣ガン、乳ガン、肺ガン、頭及び首のガン、肝細胞ガン、肝臓転移
、尿生殖器及び胃腸管のガン及びカポ−ジ肉腫から成る群より選ばれる疾患の処
置に適している請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
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