JP2001513085A - Igfまたはigf/igfbp−3を用いる心理的および代謝的障害の処置方法 - Google Patents
Igfまたはigf/igfbp−3を用いる心理的および代謝的障害の処置方法Info
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Abstract
(57)【要約】
心理的障害、代謝障害、慢性ストレス関連障害、睡眠障害、性的老化、老化、または早老に関連する状態を有する患者の症状を、そのような被験体をIGFまたは変異体IGFの単独またはIGFBP-3と組み合わせてのいずれかで処置することによって、処置または軽減するための方法が提供される。有効量のIGFまたは変異体IGFを単独でまたはIGFBP-3と複合体化して投与することによって、DHEAまたはDHEASのレベルを増大させるための方法、および低レベルのDHEAまたはDHEASによって特徴づけられる障害を有する被験体の症状を処置または軽減するための方法もまた、提供される。有効量のIGFまたは変異体IGFを単独でまたはIGFBP-3と組み合わせて投与することによって、T4のレベルを増大させるための方法、および低レベルのT3またはT4によって特徴づけられる障害を有する患者の症状を処置または軽減するための方法もさらに提供される。
Description
【発明の詳細な説明】
IGFまたはIGF/IGFBP-3を用いる心理的および代謝的障害の処置方法
発明の分野
本発明は、一般に、心理的および代謝的障害を処置する分野に関し、そして特
に、単独でまたはインスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)と複合体化
してインスリン様成長因子(IGF)を投与することによる、これらの障害の処置に
関する。
発明の背景 DHEA
デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)およびその硫酸化形態である、デヒドロ
エピアンドロステロン-スルフェート(DHEAS)は、ヒトにおいて主要な循環ステロ
イドである。これらの2つのステロイドは副腎皮質で合成され、そして通常約1:
1000のモル比で血清中に見い出される。DHEASは、DHEAの貯蔵形態であると考え
られており、そしてスルファターゼの作用によりDHEAに転換され得る。DHEAは、
ステロイド産生器官(副腎、生殖腺および胎盤)および末梢組織(例えば、皮膚、
肝臓および脳)の両方において、アンドロゲン性ステロイドの産生の基質として
働き得る。
DHEAは、プレグネノロンからシトクロムP450c17(CYP17)によって2段階の反応
で合成される。CYP17は、17α-ヒドロキシラーゼ活性(これはプレグネノロンを
、コルチソル前駆体である17α-ヒドロキシプレグネノロンに転換する)および17
,20-リアーゼ活性(これは17α-ヒドロキシプレグネノロンをDHEAに転換する)の
両方を有する。精製したCYPl7は非常に低い17,20-リアーゼ活性を有する。しか
し、シトクロムb5の添加は、シトクロムP450c17の17,20-リアーゼ活性を増強し
、プレグネノロンからのDHEAの産生の増加およびコルチソルの産生の減少を生じ
る(Katagiriら(1995)Arch.Bioch.Biophys.317(2):343-347)。IGF-Iは、培養
したリーディッヒ細胞中でCYP17遺伝子の転写を増加させることが報告されたが
、3β
-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ遺伝子(これはDHEAのアンドロゲン性ス
テロイドへの転換、および17αヒドロキシプレグネノロンのコルチソルへの転換
に関与する酵素をコードする)の発現は影響されなかった。インスリン様成長因
子(IGF-I)もまた、リーディッヒ細胞による、絨毛性ゴナドトロピン刺激された
、テストステロンの産生を増加させる(Chuzelら(1996)Eur.J.Biochem.239.:8-
16)。
DHEAおよびDHEASレベルは通常、人生の20代または30代にピークを迎え、70歳
までにはピークレベルの80%以上減少する。低レベルのDHEAおよびDHEASは、アル
ツハイマー病および循環器病を含む、種々の疾患状態と関連する。Nyceに与えら
れた米国特許第5,527,789号は、高レベルのDHEA(例えば、DHEAまたはDHEASの投
与により引き起こされる高レベルのDHEA)が、心臓ユビキノンの枯渇に起因する
循環器病を引き起こし得ることを示唆するが、Abergら((1996)Chem.Biol.Inte
ract.99(1-3):205-218)は、心臓ユビキノンレベルが、DHEA投与によって影響さ
れないことを示す。
DHEAおよびその誘導体は、記憶機能障害、前立腺肥大、免疫機能障害、脱毛症
、血小板凝集を阻害する状態、ならびに小および大鬱病、を含む、広範な種々の
状態のための処置として同様にガンおよび循環器病の予防剤として記載されてき
た(米国特許第4,835,147号、同第5,077,284号、同第5,407,684、同第5,162,198
号、同第5,407,927号および同第5,527,789号、ならびに国際特許出願番号WO 94/
16709)。DHEAはまた、ラットおよびヒトでレム睡眠を増加させることが知られ、
睡眠障害、記憶喪失および老年性痴呆症の処置に対する有用性が示唆されている
(RobelおよびBaulieu(1995)Ann.NY Acad.Sci.774:82-110)。
DHEAの投与は、IGF-Iの血清レベルを増加させ(米国特許第5,407,927号;Moral
esら(1994)J.Clin.Endocrinol.Metab.78(6):1360-1367)、そしてDHEAを受け
取る被験者の、リビドーではなく健康感を増加させることが報告された。しかし
、これらの報告は、IGF-Iレベルの上昇と改善された健康感との間のいかなる連
関も確立しない。
DHEA、DHEASおよびそれらの誘導体の直接投与は、深刻な副作用に導き得る。
例えば、座瘡、脱毛、多毛および変声が女性においてDHEAの使用で報告された。
男性においては、過剰のDHEAは前立腺ガンの増殖を刺激し得る。従って、これら
のステロイドホルモンを個々に循環へ無償性に(gratuitous)添加することは、実
用上複雑であることが示された。薬理学的量のDHEAおよび/またはDHEASの直接投
与は、ホルモンの不均衡を引き起こし得、それが今度は、DHEAおよび/またはDHE
AS投与と関連した副作用を引き起こし得る。甲状腺ホルモン
甲状腺ホルモン、トリヨードチロニン(T3)およびテトラヨードチロニン(T4)は
、哺乳動物において主要な代謝調節因子である。T4はT3よりも活性が低く、そし
て末梢組織においてT3に転換され得る。T4またはT3の投与は、代謝、赤血球新生
、骨代謝回転および筋弛緩速度を増大する。甲状腺ホルモンはタンパク質合成の
速度を増大させるが、甲状腺機能亢進症は、体重の損失および筋肉の消耗と関連
する。甲状腺機能亢進症は、嗜眠、肺機能の減少(低換気)、低心拍出量、および
腎排出量低下を伴い得る。甲状腺ホルモンはまた、成長ホルモン軸(growth horm
one axis)およびステロイドホルモンを含む、他の内分泌ホルモンと相互作用す
る。
T3およびT4は、そのチロシン残基上でヨウ素化されているタンパク質である、
サイログロブリンから合成される。2つのヨウ素化されたチロシンは、縮合して
T4またはT3分子を形成する。サイログロブリンは甲状腺の濾胞内腔に細胞外的に
貯蔵され、ヨウ素化されたチロシン残基のための貯蔵分子として作用する。ヨウ
素化されたチロシン残基は、甲状腺細胞における細胞内タンパク質分解によって
サイログロブリンから放出される。IGF-IはFRTL-5(ラット甲状腺)細胞において
サイログロブリンの転写を増大させることが示された(Kamikuboら(1990)Mol.En
docrinol.,4:2021-2029)。しかし、サイログロブリンmRNAの増大したレベルの
、T4およびT3レベルに対する影響は不明である。IGF
IGF-IおよびIGF-IIは、関連するアミノ酸配列および構造を有する成長因子で
あり、各々約7.5キロダルトン(Kd)の分子量を有するポリペプチドである。IGF-I
は、成長ホルモンの主要な効果を仲介し、従って生後の成長の主要なメディエ
ータである。IGF-Iはまた、種々の他の成長因子の作用において暗示される。な
ぜなら、そのような成長因子での細胞の処理は、IGF-Iの産生の増加に導くから
である。対照的に、IGF-IIは、胎児の成長において主要な役割を有すると考えら
れている。IGF-IおよびIGF-IIの両方がインスリン様の活性を有し(それゆえにこ
の名前である)、そして神経組織、筋肉組織、生殖組織、骨格筋組織および他の
組織内の細胞にとって分裂促進的(細胞分裂を刺激する)および/または栄養性(回
復/生存の促進)である。
大部分の成長因子とは異なり、IGFは循環中にかなりの量で存在するが、このI
GFのほんの一部だけが循環中または他の体液中で遊離型である。ほとんどの循環
IGFは、IGF結合タンパク質IGFBP-3に結合している。異常な成長関連状態(例えば
、脳下垂体性巨人症、末端肥大症、小人症、種々の成長ホルモン欠乏症など)を
診断するために、IGF-Iは血清中で測定され得る。IGF-Iは多くの組織で産生され
るが、ほとんどの循環IGF-Iは肝臓で合成されると考えられている。
IGFは少なくとも3つの異なる細胞レセプターに結合することが知られている
;すなわち、タイプ1IGFレセプター、タイプ2IGFレセプター、およびインスリ
ンレセプター(IGFが、タイプ1またはタイプ2レセプターよりもずっと低いアフ
ィニティーで結合する)である。1つ以上のこれらの細胞レセプターへの改変さ
れた結合を有するIGF-Iの変異体が記載された。残基24(通常はチロシン)におけ
る非芳香族残基への変異または残基28-37の置き換えは、選択的にタイプ1レセプ
ターへの結合に影響し、一方、残基49-51における変異は、選択的にタイプ2レセ
プター結合を減少させる。残基60における変異(チロシンから非芳香族アミノ酸
への)は、タイプ1および2IGFレセプターならびにインスリンレセプターへの結
合を変化させ得る(Cascieriら(1988)Biochemistry 27:3229-3233;Cascieriら(1
989)J Biol.Chem.264:2199-2202;Bayneら(1988)J.Biol.Chem.264:11004-1
1008;Bayneら(1990)J.Biol.Chem.265:15648-15652)。
ほとんどすべてのIGFは、非共有的に結合した、IGF-IまたはIGF-II、IGFBP-3
および酸不安定サブユニット(ALS)と名付けられたより大きいタンパク質サブユ
ニットから構成される3成分複合体で循環する。IGF/IGFBP-3/ALS3成分性複合
体は、各々等モル量の3成分から構成される。ALSは直接的なIGF結合活性を有さ
ず、そしてIGF/IGFBP-3 2成分複合体のみに結合するようである。IGF/IGFBP-3/
ALS3成分複合体は、分子量約150kdを有する。この3成分複合体は、循環中で「
遊離IGFの濃度における急速な変化を防止する、IGF-IおよびIGF-IIのリザーバー
または緩衝剤として」機能する(Blumら、381-393、MODERN CONCEPTS IN INSULIN-
LIKE GROWTH FACTORS(E.M.SPENCER編、Elsevier,New York,1991))と考えられ
る。
IGF-Iのいくつかの変異体は、IGFBP-3に対する結合および/または3成分複合
体を形成する能力が変化していることが示される。例えば、残基3、4、8、9、12
、15、16および24における変異(Bドメイン変異体)および残基49〜51における変
異は、2成分複合体の形成を減少させ、一方残基55および56を含む変異、ならび
に残基63〜70が欠損したIGF-I(1-62 IGF-I)、もしくは残基28〜37がGly4リンカ
ーで置換されたIGF-I(1-27-Gly4-38-70 IGF-I)、または両方の変化がなされたIG
F-I(1-27-Gly4-38-62 IGF-I)ならびにその変異体(例えば、残基24もまた変えら
れている1-62 IGF-I)は実際に、IGFBP-3に対する結合が増加した。これらの変異
体のいくつか、特に残基24に変異を有する1-62 IGF-Iは、2成分複合体の形成が
増加しても、3成分複合体の形成が減少した(Baxterら(1992)J.Biol.Chem.267:6
0〜65)。
循環中のほとんどすべてのIGF-I、IGF-II、およびIGFBP-3は、複合体形態であ
るので、遊離のIGFはほとんどわずかにしか検出されない。さらに、血中の高レ
ベルの遊離IGFは所望されない。高血液レベルの遊離IGFは、IGFのインスリン様
活性に起因して重篤な低血糖症を導く。IGFおよびIGFBP-3とは対照的に、血漿に
おいて遊離ALSの実質的なプールが存在し、これはIGF/IGFBP-3複合体が循環に直
ぐに入り三成分複合体を形成することを確実にする。
IGFBP-3は、循環において最も豊富なIGF結合タンパク質であるが、少なくとも
5つの異なるIGF結合タンパク質(IGFBP)が種々の組織および体液から同定されて
いる。これらのタンパク質はIGFに結合するが、これらは各々、別々の遺伝子に
由来し、そして独特のアミノ酸配列を有する。従って、結合タンパク質は、共通
の前駆体のアナログまたは誘導体のみではない。IGFBP-3とは異なり、循環中の
他のIGFBPは、IGFでは飽和されていない。さらに、IGFBP-3以外のIGFBPは150Kd
の三成分複合体を形成し得ない。
IGF-IおよびIGFBP-3は、天然の供給源から精製され得るか、または組換え手段
によって生成され得る。例えば、ヒト血清からのIGF-Iの精製は、当該分野で周
知である(Rinderknechtら、(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 73:2365-2369)。IGF
-Iの組換えプロセスによる産生は、1984年12月に公開されたEP 0 128 733に示さ
れる。IGFBP-3は、Baxterら(1986、Biochem.Biophys.Res.Comm.139:1256-1261)
に示されるようなプロセスを用いて天然供給源から精製され得る。あるいは、IG
FBP-3は、Sommerら715−728頁、MODERN CONCEPTS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACT
ORS(E.M.SPencer編、Elsevier、New York、1991)に説明されるように組換え的に
合成され得る。組換えIGFBP-3は、IGF-1と1:1のモル比で結合する。
IGF-I/IGFBP-3複合体のラットおよびブタの創傷への局所投与は、IGF-I単独の
投与よりも有意により有効である(同上)。IGF-I/IGFBP-3複合体の、下垂体切除
ラット、卵巣切除ラット、および正常ラットへの皮下投与、ならびにカニクイザ
ルへの静脈投与は、IGF-I単独投与の「低血糖効果を実質的に防止」する(同上)。
IGFは、広範な種々の適用のための処置として提唱されてきた。米国特許第5,4
34,134号、同5,128,320号、同4,988,675号、同5,106,832号、同5,534,493号、同
5,202,119号、および同5,273,961号は、それぞれ、心筋症および心筋梗塞、ステ
ロイド誘導性代謝、II型(インスリン抵抗性)糖尿病、腎障害、膵臓障害の処置の
ため、体液性免疫応答の増強のため、および急性腎不全の予防のためのIGFの使
用を開示している。さらに、欧州特許第EP434 625、EP436469、およびEP560 723
ならびに国際特許出願WO93/23071、WO91/12018、WO92/00754、WO93/02695、およ
びWO93/08826は、骨障害、I型(若年性およびインスリン応答性)糖尿病、および
胃腸管障害の処置のためのIGFの使用を開示する。
IGFのIGFBP-3との複合体使用はまた、種々の状態の処置における使用について
記載されている。米国特許第5,200,509号、同5,187,151号、同5,407,913号、お
よび同5,527,776号は、骨粗鬆症の処置のため、ボーラス皮下注射によって与え
られる場合にタンパク質同化状態を誘導するため、全身投与される場合に組織修
復を増強するため、および貧血の処置のために、IGF/IGFBP-3複合体の使用を開
示する。国際特許出願WO95/03817、WO95/08567、WO95/13823、WO95/13824、WO96
/02565は、生殖系、免疫系、神経系、腎臓系、および骨格系の障害の処置のため
のIGF/IGFBP-3複合体の使用を開示する。
他の器官系における活性に加えて、IGFは末梢神経系および中枢神経系の細胞
に対して栄養効果を有する。神経細胞に対するIGFの栄養効果は、種々のニュー
ロン細胞のタイプの生存を促進することおよび運動ニューロンにおける神経突起
の成長(outgrowth)を促進することを含む。米国特許第5,093,317号、同5,420,11
2号、同5,068,224号および国際特許出願WO93/02695、WO93/08826およびWO95/138
23は、IGFまたはIGFBP-3との複合体化したIGFの、神経組織の細胞に対するIGFの
栄養活性を利用した、神経系の障害の処置のための使用を記載する。これらの特
許または刊行物はいずれも、IGFの精神障害または記憶喪失の処置のためのIGFの
使用を開示も示唆もしない。
IGFのレベルの低減から恩恵を受ける他の疾患も存在する。例えば、いくつか
のガン細胞は、生存の継続について、IGFに依存する(Resnicoffら(1994)Cancer
Res.54.2218-2222)。循環IGFレベルの低減は、IGF依存性腫瘍細胞がアポトーシ
スを受けるので、腫瘍促進をもたらし得る。自己免疫障害において、IGFレベル
の低減は、IGFが免疫系に対して刺激効果を有することが公知であるので、これ
らの疾患の症候を低減し得る。
上記で開示した参考文献はいずれも、精神障害または代謝障害の症状を処置す
るかまたは軽減するためのIGFまたはIGF/IGFBP-3複合体の使用を開示も示唆もし
ない。さらに、引用した参考文献はいずれも、睡眠障害の症状の処置または軽減
、あるいは性的老化に関連する症状および障害の処置または軽減のためのIGFま
たはIGF/IGFBP-3複合体の投与を開示も示唆もしない。精神障害
記憶の鋭敏さは年齢と共に徐々に減少し、そして種々の障害によって影響を受
け得る。記憶は、種々の方法(陳述または明示(記憶および認知を含む)対暗示(技
能および馴れ(conditioning)を含む)で特徴づけられ得る。多数の化合物が記憶
の強化のための処置として示唆されてきており、これには、コリン作動性アゴニ
スト、およびコリンエステラーゼインヒビター、カルシウムチャネルブロッカー
、
アンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター(例えば、カプトプリルならびにバ
ソプレッシンおよびコルチコトロピンのようなペプチド(これは、副腎ステロイ
ドの合成を誘導する))など(Mondadoriら(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:2041
-2045)が含まれる。ステロイドホルモンもまた記憶喪失を処置するのに使用され
てきている。プレグネノロンスルフェート(PS)、デヒドロエピアンドロステロン
スルフェート(DHEAS)、アンドロステンジオン(A)、テストステロン、およびアル
ドステロンは、(とりわけ)、齧歯類モデルにおける保持を改善するために有効で
あった(Floodら、(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:10806-10810)。PSおよびD
HEASは、海馬に注射した場合に記憶増強剤として活性である。PSはまた、扁桃体
および乳頭体に注射した場合に活性であるが、尾状核ではそうではない(Floodら
、(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:1567-1571)。プレグネノロンおよびDHEA
は、傍分泌様式でニューロンに作用すると考えられており、従ってヒトにおける
睡眠EEGを、記憶増強剤としてのそれらの可能性を示唆する様式で改変する(Hols
boerら(1994)Ann.NY Acad.Sci.746:345-361)。
IGF-Iは、小脳でのグルタミン酸誘導性γアミノ酪酸放出の長期抑制を誘導す
ることが示されている(Castro-Alemancosら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:
7386-7390)。この知見によって、Castro-Alemancosらは、「まばたき応答」を指標
として使用して、運動学習および保持(すなわち、暗示記憶)に対するIGF-Iの効
果を試験することに至った。実験結果によって、彼らは、IGF-Iがまばたき応答
を学習する際の役割を果たすと推論したが、IGF-Iの保持または記憶における役
割についての証拠は見いださなかった(Castro-Alemancosら(1994)Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA 91:10203-10207)。
記憶の増強および記憶喪失の症状を処置および/または軽減するための有効な
方法について当該分野で必要が存在する。
鬱障害は、人類で一般的に存在する。人口の17%は、人生の間に大鬱病の罹患
に苦しむと推測されている(Andrewsら(1994)Am.J.Med.97:24S-32S)。およそ3
分の2の患者は、抗鬱剤投薬に応答する。それにもかかわらず、すべての有効な
クラスの抗鬱剤は、顕著な副作用の性質を有する。選択的セロトニン再取り込み
インヒビター(SSRI)は、悪心、頭痛、および性機能障害を引き起こす。さらに、
多くのSSRIは、多数の肝シトクロムP450イソ酵素を阻害し、これが薬物自身に
よって直接起こる副作用に加えて重篤な薬物相互作用問題をもたらし得る。三環
系剤は、心臓毒性があり、そして過剰投与はしばしば致命的である。他のクラス
は、痙攣、プリアピズムおよび血圧上昇を引き起こし得る(Andrewsら(1994)Am.J
.Med.97:24S-32S)。
原発性甲状腺機能低下は、比較的一般的な内分泌障害であり、これは、潜伏し
て発症し、そして鬱病を模倣し得る。鬱病と診断された8〜14%の患者は、ある
程度の甲状腺機能低下を有する(Tallis(1993)Brit.J.Clin.Psychol.32:261-27
0)。原発性甲状腺機能低下は、T4および/またはT3のレベルの増加によって処置
され得る。
複数の病因の鬱病の症状を処置および/または軽減するための方法に対する当
該分野における必要性が存在する。代謝障害
成人男性における脊髄損傷(SCI)は、種々のホルモン異常および代謝異常を生
じ得る−−両者は損傷の結果として、そして二次的には減少した運動および移動
度による。この患者集団における種々の研究は、正常集団に対してSCIをもつ患
者における以下の異常を記載している:成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、アル
ギニンまたはその他の薬剤に対するGH応答の抑制;有意により低いIGF-Iレベル
;上昇した卵胞刺激ホルモン(FSH)および黄体形成ホルモン(LH)レベル;低減し
た甲状腺ホルモンレベル;過プロラクチン血症(四肢麻痺症のみ);低下したテス
トステロンレベルにともなう性機能低下;尿管感染の増加した頻度;肥満;炭水
化物不耐性の高有病率;糖尿病;低HDLコレステロール;低下した心肺適性度お
よび安静時の呼吸困難;冠状動脈疾患に対する増加した感受性;不完全な大腸制
御(特に便秘);低い静止代謝速度;および活動性褥瘡(shettyら(1993)Am J.Med
.Sci.305:95-100;Huangら(1995)Metabolism 44:1116-20;Tsitourasら(1995)Ho
rm.Metab.Res.27:287-292:Gedersら(1995)Am J.Gastroenterol 90:285-289
;Baumanら(1994)Metabolism 43:749-756;Baumanら(1994)J.Clin.Endocrinol
.Metab.78:1135-1138;Almenoffら(1995)Paraplegia 33:27
4-277;Baumanら(1994)Horm.Metab.Res.26:152-156;Kahnら(1996)Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA 93:245-249)。
無気肺(不十分な肺膨張/収縮)および肺炎は、SCI患者における病的状態および
死亡率の主要な原因である(Almenoffら、前述で引用されている)。165人のSCI被
験体の研究では、努力肺活量およびその他の肺機能の尺度は、損傷のレベルと逆
に相関していた(すなわち、損傷のレベルが高いほどパラメーターが低い;Almen
offら(1995)Lung 173:297-306)。他の研究は、甲状腺ホルモン(T3およびT4の両
方)レベルが対麻痺または正常被験体におけるより四肢麻痺において有意により
低いことを示した(Huangら、前述)。甲状腺ホルモンレベルは、肺機能と相関し
ている。さらに、甲状腺低下個体は、呼吸困難を患っていることが知られている
。
SCI被害者により経験される大部分の代謝異常はまた、ヒトにおける正常な老
化プロセスの間に増加して観察される。この理由により、SCIは、正常な老化プ
ロセスおよび早期老化(Baumanら(1994)Horm.Metab.Res.前述)の研究の優れた
モデルを提供し得る。早期老化を引き起こすいくつかの遺伝子疾患もまた存在し
、毛細血管拡張性運動失調、ヴェルナー症候群、ハッチソン-ギルフォード早老
症、およびコケーン症候群を含む。SCI、老化および早期老化間で共有される症
状は、同じ処置からの利益を受けることが期待される。
したがって、SCIにともなう症状を軽減するため、および老化および早期老化
の症状のために有効な処置に対する必要性が当該分野に存在する。
ストレスホルモンは、全ての内分泌サブシステムの働きに深遠に影響し得、視
床下部-下垂体軸(axis)調節不全(HPA調節不全)と称される症状を生じる。例えば
、ストレス下にある個体は、低血糖症(インスリンの投与により誘導される)の誘
導後の成長ホルモンレベルにおける正常な増加を経験しない;その代わり、IGF-
Iレベルが低下し、そしてコルチソルおよびノルエピネフリンレベルが上昇する(
Ferraccioliら(1994)J.Rheumatol.21:1332-1334)。この異常応答は、線維筋痛
(fibromyalgia)(同上)のような慢性的なストレスの条件下でIGF-Iレベルを低下
することにおいて役割を演じていると考えられている。
線維筋痛は、一般集団中で、2〜4%の有病率の比較的一般的な障害である(W
olfeら(1990)Arthritis Rheum.33:160-172)。線維筋痛は、男性におけるより、
女性においてほぼ2倍通常であり、広く拡がった痛み、圧痛、疲労、睡眠妨害、
感覚異常、不安、およびその他の類似の症状により特徴付けられる。線維筋痛は
、慢性疲労症候群と共通した多くの症状を有し、そしてこの2つの状態は、しば
しば同じ薬物で処置される。興味深いことに、睡眠妨害は線維筋痛をともなう一
方、睡眠不足それ自身が線維筋痛の症状を誘導し得る(Moldofskyら(1975)Psycho
som.Med.37:341-351)。
身体的および心理学的ストレス要因は、IL-6の血漿レベルを上昇させる。この
IL-6の供給源は未知であるが、非免疫性であることが示されている(Zhouら(1993
)Endocrinol.133:2523-2530)。DHEASは、慢性的に上昇したIL-6のレベルを低減
することが示されている(Daynesら(1993)J.Immunol.150:5219-5230)。
HPA調節不全はまた、睡眠パターンが破壊されるとき観察される。メラトニン
は、インビトロにおける視床下部バソプレシンのベースのおよび刺激された放出
を阻害し(Yasinら(1993)Endocrinol.132:1329-1336)、そして睡眠は、副腎皮質
刺激ホルモン(ACTH)およびコルチソル分泌の活性化を阻害する。逆に、鉱質コル
チコイド(遅延波睡眠)およびグルココルチコイド(急速眼球運動−レム−睡眠)レ
セプターを通して、コルチソルは、睡眠パターンにフィードバック影響を奏し得
る(Holsboerら(1994)Ann.N.Y.Acad.Sci.746:345-361)。DHEAは、レム睡眠の
継続期間に影響し、そしてこれは、記憶の強化に対するその作用のいくつかを説
明し得る。
慢性ストレスにともなう障害を処置する、および/または慢性ストレスにとも
なう障害の症状を軽減する有効な方法の必要性が当該分野で存在する。
サラセミアは、血液中のヘモグロビンの低減したレベルの症状(すなわち貧血)
をもつ一群の遺伝病である。これは、成人αまたは成人βヘモグロビンのいずれ
かの産生が低減したかまたはないことに起因する。被験体中のサラセミアの存在
は、胎児ヘモグロビンがダウンレギュレートされ、そして成人ヘモグロビンがア
ップレギュレートされるにつれ、誕生の第1月の間に出現する。サラセミアの個
体は、成人ヘモグロビンに切り替わり得ず、そして貧血かつ輸血に依存するよう
になる。貧血に加えて、サラセミア患者はまた、鉄およびビリルビンのような毒
性産物の高レベルに関連する症状を経験する。天然に存在する変異体および導入
された変異体を含む動物モデルが、βサラセミアの処置を試験するために利用可
能である(Poppら(1984)Proc.NY.Acad.Sci.445:432-444;Ciavattaら(1995)P
roc.Natl.Acad.Sci.USA 92:9259-9263;Yangら(1995)Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA 92:11608-11612)。サラセミア患者における解毒欠損にともなう症状を改
善または軽減する有効な方法に対する必要性が当該分野に存在する。性的老化
視床下部-下垂体−性腺刺激ホルモン軸は、生殖器官の適切な機能および生殖
挙動のいくつかの局面に関係している。IGF-Iは、配偶子形成に関与しているけ
れども、性的挙動に対するその影響についてはほとんど知られていない。IGF-I
は、劇的に低減したレベルの血清テストステロンをもつ不妊矮小体である、Igf1
ノックアウトマウスの研究において性腺刺激ホルモン軸に関与している(Bakerら
(1996)Mol.Endocrinol.10:903-918)。
男性におけるアンドロゲンレベルは、老化とともに減少することが知られてい
る。男性におけるアンドロゲン欠損は、減少した筋肉塊、無力症、骨粗鬆症およ
び精力減退、そしていくつかの事例では、情動および認識機能の変化に関連して
いる。女性においては、研究は、閉経への移行と種々の症状により測定されるよ
うな性的興味および活動における減退との間の相関関係を報告している。エスト
ロゲンは、これら症状のいくつか(すべてではないが)に影響し得る(Nathorst-Bo
osら(1993))Acta Obstet.Gynecol.Scand.72:656-660)。1つの研究では、Mc
Coy Sexual Ratingスコア(これは、性的空想の頻度、損われた潤滑および交渉か
らの喜びのようなパラメーターに関連する)は、循環IGF-Iレベルと相関した(Nat
horst-Boosら(1993)J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.14:283-293)。
DHEAおよびその誘導体は、閉経にともなう前立腺肥大および性的機能不全のよ
うな、性的老化のいくつかの症状の処置として示唆されている。米国特許第4,83
5,147号は、神経系機能不全に関連する前立腺肥大および性的機能不全症状の処
置のためのDHEAの投与を教示している。図面の簡単な説明
図1は、ヒトIGF-Iの天然に存在するアミノ酸配列を示す。
発明の詳細な説明 定義
本明細書で用いる「IGF」は、任意の種からのインスリン様成長因子をいう。IGF
は、天然に存在する対立遺伝子座改変体を含むがそれらに制限されない、ネイテ
ィブ配列または改変体形態の、IGF-IおよびIGF-IIの両方を含む。IGFは、天然、
合成または組換えであるかを問わず、任意の供給源由来であり得る。
本明細書で用いる「IGF-I」は、ウシ、ヒツジ、ブタおよびヒトを含む任意の種
由来の、天然に存在する対立遺伝子座改変体を含むがそれらに制限されない、ネ
イティブ配列または改変体形態のインスリン様成長因子Iをいう。IGF-Iは、天
然、合成または組換えであるかを問わず、それが適切な部位でIGFBP-3を結合す
る限り、任意の供給源由来であり得る。本明細書で好適なのは、ヒトネイティブ
配列である成熟IGF-Iであり、好ましくはアミノ末端メチオニンなしの成熟IGF-I
である。より好ましくは、このネイティブ配列である成熟IGF-Iは、例えば、PCT
公開WO95/04076に記載のように組換え的に産生される。
本明細書で用いる用語「変異体IGF-I」は、分子内の1つ以上の部位で変化した
アミノ酸配列を有するものをいう。変異体IGF-Iは、IGFBP-3を結合するその能力
を保持するが、I型またはII型IGFレセプターへの結合あるいはインスリンレセプ
ターへの結合のような、他のその性質が変化され得る。変異体IGF-I類の記載は
、Cascieriら(1988)BiochemIstry 27:3229-3233;(1989)J.Biol.Chem.264:21
99-2202)、Bayneら(1990)J.BIol.Chern.265:15648-15652)およびBaxterら(19
92)J.Biol.Chem.267:60-65)に見出され得る。変異体IGF-Iの例は、IGF-I類の
1つ以上のチロシン残基(すなわち残基24、31、または60)が、非芳香族残基(す
なわちチロシン、フェニルアラニンまたはトリプトファン以外)で置換される変
異体、アミノ酸残基49、50、51、53、55および56が変化された(例えば、残基49-
50がThr-Ser-Ileに変化されたか、または残基55-56がTyr-Glnに変化された)変異
体を含む。
本明細書で用いる「IGF-II」、ウシ、ヒツジ、ブタおよびヒトを含む任意の種由
来の、天然に存在する対立遺伝子座改変体を含むがそれらに制限されない、ネイ
ティブ配列または改変体形態のインスリン様成長因子IIをいう。IGF-IIは、天然
、合成または組換えであるかを問わず、それが適切な部位でIGFBP-3を結合する
限り、任意の供給源由来であり得る。本明細書で好適なのは、ヒトネイティブ配
列である成熟IGF-IIであり、好ましくはアミノ末端メチオニンなしの成熟IGF-II
である。より好ましくは、このネイティブ配列である成熟IGF-Iは、例えば、PCT
公開WO95/04076に記載のように組換え的に産生される。
本明細書中で使用される場合、「IGFBP-3」とはインシュリン様成長因子結合タ
ンパク質3をいう。IGFBP-3は、インシュリン様成長因子結合タンパク質ファミ
リーのメンバーである。IGFBP-3は任意の種(これは、ウシ、ヒツジ、ブタおよび
ヒトを含む)由来であり得、天然の配列または改変形態(これは、天然に存在する
対立遺伝子改変体を含むがこれらに制限されない)であり得る。IGFBP-3は、IGF
との二成分複合体を形成し得、そしてIGFおよび酸不安定性サブユニット(ALS)と
三成分複合体を形成し得る。IGFBP-3は、適切な部位でIGF-IおよびALSと結合す
るならば、天然、合成または組換えのいずれか任意の供給源由来であり得る。好
ましくは、PCT公開WO 95/04076に記載されるように、IGFBP-3は組換え的に産生
される。
本明細書中で使用される場合「治療用組成物」とは、その結合タンパク質である
、IGFBP-3と複合体化したIGF-I(IGF-I/IGFBP-3複合体)を含むとして定義される
。治療用組成物はまた、水、無機物、タンパク質のようなキャリア、および当業
者に公知である他の賦形剤のような他の物質を含み得る。
本明細書中で使用される場合、用語「代謝障害」とは、代謝における有害な変化
と関連する障害と定義される。代謝障害には、例えば、甲状腺機能低下、慢性ス
トレスに関連した障害、低下した肺機能のような脊髄損傷に関連した症状、増加
した結腸通過時間などが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「精神障害」には、気分障害および情動障害
、記憶障害、運動障害およびチック障害、物質乱用障害、精神病障害、ならびに
不安障害が含まれるが、これらに限定されない。精神障害は、Diagnostic and S
ta
tistical Manual of Mental Disordes:DSM-IV(American Psychiatric Assn.、W
ashlngton、D.C.第4版、1994)(「DSM-IV」)に記載されるように認識され得る。
気分および情動の障害には、例えば、小鬱病および大鬱病、気分変調性障害、
双極性障害などが含まれる。気分障害は、DSM-IVによって特徴付けられ、そして
エネルギー減少、不眠、体重減少、鬱感情、快楽またはほとんどもしくは全ての
活動への興味の喪失のような症状によって認識され得る。
記憶障害はまた、健忘性障害と呼ばれる。健忘性障害は、一般に新規情報の学
習能力がないことまたは以前学習した情報を思い出せないことによって特徴付け
られる。記憶障害は病的プロセス(例えば、外傷、低酸素症、疾患)の結果であり
得、または正常な加齢プロセスの結果であり得る。
運動障害およびチック障害は、運動性チックおよび/または発声のチックによ
って特徴付けられ、そしてツレット障害、慢性運動性チック障害もしくは慢性発
声性チック障害、一過性チック障害、および常同性運動障害を含むがこれらに限
定されない。チックとは、突発性、急速的、再発性、非律動性、常同性運動(運
動性チック)または発声(発声性チック)である。運動性チックには、まばたき、
肩をすくめるのような肩の動き、および顔面をしかめることが含まれる。発声性
チックには、ぶつぶつ言うこと、舌打ち、悲鳴、叫び声、いびき、醜語症(社会
的に受け入れられない言葉の使用)および反響語(最後に聞いた音を反復すること
)が含まれる。
物質乱用障害には、物質依存、物質乱用、および、例えば、物質誘導精神障害
、物質退薬症状、および物質誘導性痴呆または健忘性障害のような、物質乱用/
依存の後遺症のような障害が含まれる。物質乱用障害は、アルコール、興奮薬、
または麻酔のような物質の使用制御障害によって認識され得、そして使用および
使用を減少しようとする試みを達成し得なかったことに対する罪悪感または後悔
を伴い得る。
精神病性障害には、精神分裂病、精神分裂形成障害(schizofreniform)、分裂
気分障害および妄想障害のような状態が含まれる。精神病性障害の症状には、妄
想、幻覚、分裂した喋り(ここで、患者が1つの話題から別の話題へと「スリップ」
し得、質問に対して、遠回しに関連した答えをいうか、全く質問に関連して
いない答えを与え得、あるいは、理解されないような非常に支離滅裂の喋りをし
得る)、非常に分裂した行動(予想できない興奮、衛生状態の維持の困難、不適切
な服装、不適切な性的行動など、によって現れ得る)、望ましくない症状(情動の
喪失および欠如、無気力(avolition)、快感消失を含む)、ならびに緊張性混迷、
が含まれ得るが、これらに限定されない。
不安障害は、過度の不安、心配、恐怖、緊張、または窮迫および/もしくは臨
床的に有意な機能減退を生じる覚醒によって特徴付けられる。不安障害には、恐
慌性障害、恐怖症(広場恐怖症を含む)、強迫性障害、および心的外傷後ストレス
障害が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合「性的機能障害」とは、性的欲求、性的興奮、およ
びオルガズムの障害または機能不全、ならびに勃起性機能不全および潤滑性機能
不全のような男性の覚醒および女性の覚醒の機能不全をいう。
本明細書中で用いられる場合「低レベルの循環性ステロイド」とは、同じ種、性
別および近似する年齢(すなわち、±5年)の集団に対して、30分の1またはより
低い割合の性ステロイドの血清レベルをいう。
本明細書中に使用される「線維筋痛症(fibromyalgia)」とは、American College
of Rheumatology(Wolfeら、(1990)、前出))に規定されている症候群をいう。線
維筋痛症とは、少なくとも3ヶ月の期間にわたる広範な疼痛によって特徴付けら
れ、この疼痛は軸骨格ならびに体の4つの四分円全てに存在する。疼痛はまた、
18箇所の常同的なつぼのうち少なくとも11箇所で誘発される。
発明の実施の様態
本発明者らは、IGF/IGFBP-3複合体の投与が、DHEAS、T4、エストロゲン、およ
びアンドロステンジオンの血清レベルを増加し得るということを予想外に見出し
た。いずれの特定の理論によっても拘束されることを望まないが、本発明者らは
DHEA、DHEAS、甲状腺ホルモン、または性ステロイドの欠損によって特徴付けら
れる任意の障害、および、DHEA、DHEAS、甲状腺ホルモン、または性ステロイド
の投与によって処置され得る障害は、IGF、好ましくはIGFBP-3と複合体化したIG
Fの投与によって処置され得ることを提案する。DHEA、DHEAS、甲状腺ホルモン、
または性ステロイドの欠損によって特徴付けられる障害の症状、およびDHEA、DH
EAS、甲状腺ホルモン、または性ステロイドの投与によって緩和され得る障害は
、IGF、好ましくはIGFBP-3と複合体化したIGFの投与によって処置され得る。
本発明の1つの実施態様は、IGFまたはIGF/IGFBP-3複合体を投与することによ
って、個体におけるDHEASのレベルを増加させるための方法である。IGFまたはIG
F/IGFBP-3複合体の投与は、DHEASの血清レベルを増加させる。
別の実施態様において、本発明は精神的障害および代謝性障害の処置のための
IGFの使用に関する。精神障害には、記憶障害のような健忘性障害、緩和な鬱病
および大鬱病を含む気分障害および情動障害、ツレット障害のような運動性障害
およびチック障害、物質乱用および物質依存を含む物質乱用障害、心的外傷後ス
トレス障害を含む精神分裂病および不安障害のような精神病性障害が挙げられる
。IGF、好ましくはIGF/IGFBP-3複合体の投与は、精神的障害の症状の改善または
軽減を生じる。
IGFまたはIGF/IGFBP-3複合体は、記憶喪失、特に陳述記憶喪失のような健忘性
障害の処置のために投与され得る。陳述記憶(明示記憶としても知られる)には、
技能および馴化の記憶に関係する暗示記憶とは反対に、思い出すこと、および認
識が含まれる。記憶喪失は、正常な加齢、および外傷、低酸素症、ならびに疾患
に関連する。IGFまたはIGF/IGFBP-3複合体の投与は、記憶機能の向上させ、そし
て健忘性障害の症状を軽減させる。
IGFまたはIGF/IGFBP-3複合体は、気分障害および情動障害の処置のために投与
され得る。IGFまたはIGF/IGFBP-3複合体処置は、緩和な鬱病、大鬱病、循環病、
気分変調性障害、および双極性障害のような気分障害および情動障害の症状を軽
減または減少させる。気分障害および情動障害の症状の軽減または減少は、改善
された気分、いずれかの活動または全ての活動に対する増加した好奇心、罪悪感
の減少あるいは当業者に対して明らかな他の変化によって示され得る。
別の実施態様において、本発明は物質代謝障害の処置に関する。原発性甲状腺
低下症、HPA軸異常調節および脊髄損傷(SCI)に関連する症状のような、代謝障害
の症状は、IGFまたはIGF/IGFBP-3の投与によって改善または軽減される。代謝障
害の症状における改善は、減少した嗜眠、減じた低温敏感症、改善した肺機能、
減少した結腸移動時間および当業者に明らかな他の規準を含み得る。
本発明はまた、毛細管拡張性運動疾患、ヴェルナー症候群、ハッチンソン−ギ
ルフォード早老症、およびコケーン症候群のような早熟な加齢を生じる障害の処
置に関する。IGFまたはIGF/IGFBP-3の投与は、早熟な加齢症状の改善をもたらす
。
さらなる実施態様において、本発明は慢性ストレス関連状態の処置に関する。
慢性ストレス関連状態には、線維筋痛症、慢性疲労症候群、視床下部下垂体軸調
節不全、慢性睡眠不足、および上昇したレベルのインターロイキン6(IL-6)に関
連した状態が挙げられる。IGFまたはIGF/IGFBP-3複合体の投与は、慢性ストレス
関連状態の症状の減少または緩和をもたらす。
1つの実施態様は、睡眠障害の処置のためのIGFまたはIGF/IGFBP-3の使用に関
する。IGFまたはIGF/IGFBP-3の投与は、レム睡眠の増加によって測定されるよう
に、睡眠障害の症状を改善する。
本発明の別の実施態様は、性的老化の症状を処置するためのIGFまたはIGFBP-3
の投与に関する。IGFまたはIGF/IGFBP-3の投与は、前立腺肥大の症状の減少およ
び性的機能障害における改善のような性的老化の症状の改善を生じる。
IGFまたはIGF/IGFBP-3の投与は、エストラジオールおよびアンドロステンジオ
ンのような性ホルモンの循環レベルの増加を生じる。従って、IGFまたはIGF/IGF
BP-3の投与は、性ステロイドの低循環レベルに関連する症状、障害、および状態
の処置に有用である。
本発明はまた、被験体の解毒能力の増加に関する。IGFまたはIGF/IGFBP-3の投
与は、シトクロムP450経路の調節および調整に重要な役割を果たすタンパク質で
あるシトクロムb5のレベルを増加させるのに有用である。実施例2で実証される
ように、IGF-I/IGFBP-3複合体の投与によって、コルチソルのレベルを増加させ
ることなくDHEASの血清レベルが増加し、これは、シトクロムb5活性の増加を示
す。実施例5は、IGF-I/IGFBP-3複合体の投与が血液細胞でシトクロムb5 MRNAレ
ベルのレベルを増加させることをさらに示す。DHEA合成刺激の活性に加えて、シ
トクロムb5は、シトクロムP450の解毒機能を調節する。それゆえ、IGFまたはIGF
-I/IGFBP-3の投与は、地中海貧血症およびアルコールまたはその他の薬物に関連
する毒性のような、不十分な解毒活性に関連する障害を処置するために有用であ
る。IGFまたはIGFBP-3の投与は、鉄およびビリルビンのような毒性産物の蓄積に
関連する地中海貧血症の症状の改善または緩和を生じる。
本発明はまた、IGF活性の減少を必要とする個体におけるこのような活性の減
少のための新たな方法を提供する。実施例2に示されるように、IGF-I/IGFBP-3
複合体の投与は、IGF-IIレベルの顕著な減少を生じ、これは、IGF-Iの増加を伴
う。1つの理論に束縛されることは全く望まないが、増加したIGF-Iのレベルは
、被験体に投与されたIGF-Iに起因すると考えられる。IGF-IIレベルのこの減少
は、IGFBP-3および1つ以上のIGFレセプター(1型および2型IGFレセプターなら
びにインスリンレセプター)への結合を減少させるように操作された変異体IGF-I
の複合体を投与することによって循環における全体のIGF-I活性を減少させるた
めに利用され得る。一方、IGFBP-3を結合し、そして三成分複合体を形成する能
力は保持される。この変異体IGF-IおよびIGFBP-3の複合体の投与によって、循環
における活性IGFのレベルの減少が生じる。これによって、生存および活性につ
いてIGFに依存する細胞および組織の数および/または活性を減少させる。
1つの実施態様において、変異体IGF/IGFBP-3複合体は、IGFに依存するガンを
有する被験体に投与される。活性IGFレベルの減少は、ガン細胞が生存に関してI
GF依存性であるガンの処置に有用である。活性IGFレベルの減少は、IGF依存性ガ
ン細胞のアポトーシスを生じ、腫瘍塊の減少を生じる。
別の実施態様において、変異体IGF/IGFBP-3複合体は、自己免疫障害を有する
被験体に投与される。全身性エリトマトーデス(「狼蒼」または「SLE」)、多発性硬
化症(「MS」)、グレーヴス病、橋本甲状腺腫、グッドパスチャー症候群、重症筋無
力症(「MG」)、インスリン抵抗性、および自己免疫反応を含む当該分野で公知の他
の障害のような自己免疫障害は、IGFBP-3に複合体化された変異体IGF-Iの投与に
より恩恵を受ける。免疫エフェクター細胞は、IGFにより刺激されることが公知
である。従って、活性IGFレベルの減少は、免疫細胞の刺激を減少させ、これは
、自己免疫障害の症状の改善および緩和を生じる。
さらなる実施態様において、変異体IGF/IGFBP-3複合体は、甲状腺機能亢進性
の状態(すなわち、過剰レベルの甲状腺ホルモン)を有する被験体に投与される。
甲状腺機能亢進状態はまた、変異体IGF-I/IGFBP-3複合体の投与により恩恵を受
ける。本明細書中に示されるように、IGF-I/IGFBP-3の投与は、T4レベルを上昇
させ、そして甲状腺機能亢進症の処置に有用である。IGFの循環レベルの減少は
、甲状腺ホルモンレベルを減少させ、甲状腺機能亢進症の症状および甲状腺ホル
モンのレベルを減少させることが所望される他の状態の改善および/または緩和
を生じる。
別の実施態様には、変異体IGF/IGFBP-3複合体を、過剰レベルのアンドロゲン
ホルモンに関連する状態を有する被験体に投与することが含まれる。男性化、男
性型多毛症、およびアンドロゲンホルモンの上昇したレベルを含むことが当業者
に公知である他の障害のような、過剰なアンドロゲンホルモンを含む状態は、変
異体IGF-I/IGFBP-3複合体の投与により恩恵を受ける。本明細書中に示されるよ
うに、IGF-I/IGFBP-3複合体の投与は、アンドロゲンホルモンおよびDHEAS(アン
ドロゲンホルモン前駆体)のレベルの増加、を生じる。循環IGF活性の減少は、ア
ンドロゲンホルモンレベルを減少させ、これによって、過剰なアンドロゲンホル
モンを含む障害の症状またはアンドロゲンホルモンの減少が有益である障害が改
善または緩和される。
さらなる実施態様においては、変異体IGF/IGFBP-3複合体は、低リン酸血症(減
少したリンの血清濃度)を有する被験体に投与される。低い血清リンを有する被
験体は、変異体IGF/IGFBP-3複合体の投与により恩恵を受ける。変異体IGF/IGFBP
-3複合体の投与は、血清リンレベルの増加を生じ、そして低リン酸血症に関連す
る症状の改善および緩和を生じる。
本明細書中に開示される本発明の方法は、IGFまたはIGF/IGFBP-3複合体の非経
口投与のような処置を必要とする被験体に、IGFまたはIGF/IGFBP-3複合体の非経
口投与を提供する。非経口投与には、静脈内(IV)、筋肉内(IM)、皮下(SC)、腹腔
内(IP)、鼻腔内、および吸入経路が挙げられるがそれらに限定されない。IV、IM
、SC、およびIP投与は、ボーラスまたは注入によってであり得、そしてSCの場合
にはまた、徐放移植片デバイス(徐放処方物、および機械的デバイスを含むが、
これらに限定されない)によってであり得る。処方物、経路および投与方法、な
らびに用量は、処置される障害および患者の病歴に依存する。一般的に、皮下注
射により投与される用量は、静脈または筋肉内に与えられる治療的に等価な用量
よ
り多い。好ましくは、投与されるIGFの用量は、約25μg/kg体重〜約2mg/kg体重
の範囲である。より好ましくは、IGFの用量は、約50μg/kg〜約1mg/kgの範囲で
ある。最も好ましくは、IGFの用量は、約100μg/kg〜約400μg/kgの範囲である
。
IGFは、好ましくは、IGF-Iである。IGF-IおよびIGFBP-3の等モル量を含む組成
物が好ましい。好ましくは、IGF-IおよびIGFBP-3は、投与の前に複合体化される
。好ましくは、この複合体は、通常の生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水
溶液のような生理学的に適合性のキャリアに溶解されたほぼ等モル量のIGF-Iお
よびIGFBP-3を混合することによって形成される。より好ましくは、rhIGF-Iの濃
縮溶液およびrhIGFBP-3の濃縮溶液をともに十分な時間混合して、等モル量複合
体を形成する。最も好ましくは、国際特許出願第WO96/40736号に記載されるよう
に、rhIGF-IおよびrhIGFBP-3は組み合わされて、精製の間に複合体を形成する。
変異体IGF-Iは、好ましくは、IGFBP-3に対する結合を保持している変異体IGF-
Iであるが、IGF-Iが通常結合する細胞レセプターの1つ以上に対する結合が減少
している。全てのIGF細胞レセプターに対する結合を減少しているが、IGFBP-3結
合を保持している好ましい変異体IGF-Iには、例えば、以下が挙げられる:60位
が改変された変異体IGF-I;60位および他の位置(例えば、24、31、55、および56
位)が改変された変異体IGF-I。1型IGFレセプター結合は減少しているが、IGFBP
-3結合は保持している好ましい変異体IGF-Iは、24および31位に変化を有する変
異体IGF-Iを含む。2型IGFレセプター結合は減少しているが、IGFBP-3結合は保
持している好ましい変異体IGF-Iは、41、45、および46位に変異を含む。
非経口投与について、複合体の組成物は、半固体または液体調製物(例えば、
液体、懸濁物など)であり得る。生理学的に適合性のキャリアには、通常の生理
食塩水、血清アルブミン、5%デキストロース、血漿調製物、および他のタンパ
ク質含有溶液が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、キャリア
はまた、洗剤(detergent)または界面活性剤(surfactant)を含み得る。
実施例 実施例1
rhIGF-IおよびrhIGF-I/IGFBP-3複合体を、卵巣切除した成熟ラットに投与し、
そして内分泌器官、副腎に対する効果を測定した。
16週齢の雌性Sprague-DawleyラットをCharles-Rivers Laboratoriesから得、
そして、卵巣切除に先だって少なくとも1週間馴化させた。動物を、NIHガイド
5001および水を自由摂取させた。動物を背面から左右とも卵巣切除した。卵巣切
除後、動物に8週間の回復期間を許容し、次いで、動物を、表1に示される処置
群に無作為に割り当てた。リン酸緩衝化生理食塩水(発熱物質を含まない水中の2
0mMリン酸ナトリウム、pH6.0、150mM NaCl)に希釈したrhIGF-IおよびrhIGF-I/IG
FBP-3複合体(Sommerら、前出に記載されたように生成した)を、毎日皮下注射す
ることによって試験動物に投与した。コントロール動物は、リン酸緩衝化生理食
塩水の皮下注射を毎日受けた。動物を、8週間の処置の完了後に直ちに安楽死さ
せた。
副腎重量および体重を、屠殺した全ての動物群について測定した。相対的な副
腎重量を、各動物について副腎重量(mg)を体重(kg)で除して算出した。結果を、
表1に示す。
これらの結果は、IGF複合体の全身投与が、体重に対して、有意に副腎組織の
重量を増加させることを示す。副腎機能もまた、IGF複合体投与によって影響さ
れ得ることが、これらのデータから合理的に仮定される。
この結果はまた、その結合タンパク質(IGFBP-3)との複合体の形態で投与され
る相当用量のIGF-Iが、IGF-I単独の同じ用量と比較した場合、副腎組織に対する
その効果において優れることを示す。実施例2
18人の健常人男性および女性ボランティア(20歳〜53歳)を、静脈内注入(1
5分間の注入)によって、1日あたりに投与される0、0.3、1.0または3.0mg/kg
の用量のrhIGF-I/IGFBP-3で処置した。50mM酢酸ナトリウム、105mM塩化ナ
トリウム(pH5.5)に溶解したrhIGF-I/IGFBP-3(Sommerら、(前出)に記載されるよ
うに製造された)を通常の生理食塩水(0.9%)で希釈した。処置前、処置の間およ
び処置後の種々の時間に取り出した血清サンプルを、種々の内分泌因子のレベル
についてアッセイした。ベースライン値を確立するために、最初の用量の直前に
取り出したサンプル、または1日早く取り出したサンプルをアッセイした。6日ま
たは7日目に取り出したサンプル(それぞれの場合において、rhIGF-I/IGFBP-3が
投与された先の用量の24時間後)を、比較のためのアッセイにおいて使用し、そ
してベースラインのパーセンテージとして表した。この方法で、循環する種々の
内分泌基質のレベルを、IGF-I複合体投与の効果を評価するために、rhIGF-I/IGF
BP-3処置療法の始めと終わり(または終わり付近)において各患者について決定し
た。
アッセイを、各製品説明書(Nichols Institute Diagnostics,San Juan Capis
trano,CA(DHEAS,コルチゾル,LH,エリスロポイエチン,カルシトニン,イン
タクトな上皮小体副甲状腺ホルモン(PTH),活性レニン,総T4,遊離T4,チログロ
ブリン,甲状腺刺激ホルモン(TSH);Diagnostics Systems Laboratories,Webster
,TX(プロラクチン,IGFBP-2,アルドステロン,アンドロステンジオン,総T3,
テストステロン,エストラジオール;Biotecx Laboratories,Inc.,Houston,TX
(甲状腺結合性グルブリン(TBG))に従って、市販のキットを使用して実施した。
さらにいくつかのアッセイ(IGF-I、IGF-II、IGFBP-3、CBG、SHBG、DHEA、オス
テオカルシン、プロコラーゲンペプチド、骨アルカリフォスファターゼ)を、End
ocrine Sciences,Calabasas Hills,CAの請負の下で、実施した。
結果を表2に要約する。 この研究の終わりで得られた測定値を、IGF-I複合体(rhIGF-I/IGFBP-3)の最初の
注入前の各々の患者におけるベースラインレベルのパーセンテージとして表した
。次いで、これらのパーセンテージ値の平均(±SD)を各々の群について計算機で
計算した。P値を括弧で示し、そしてプラセボに対して計算機で計算された両側
、片側t検定として計算した。
* すべての3つのrhIGF-I/IGFBP-3処置群を組み合わせたグループ化について計
算機で計算した値
1アンドロステンジオン
2コルチゾル結合グロブリン
3ステロイドホルモン結合グロブリン
4エリスロポイエチン
5骨アルカリフォスファターゼ
6プロコラーゲンペプチド
この結果は、健常人ボランティアにおいて、IGF-I複合体の全身投与が、有意
な増強レベルのIGF-I、IGFBP-2、DHEAS、総T4、エストラジオール、アンドロス
テンジオンおよびプロコラーゲンペプチドを生じることを明らかに示す。同時に
、IGF-IIレベルは有意に低下する。
DHEAS、エストラジオールおよびアンドロステンジオンレベルの有意な上昇が(
プラセボに対して)、アルドステロンレベルの減少にもかかわらず生じる。DHEA
、コルチゾルおよびCBGレベルはこの研究では有意に変化しなかった。従って、
循環レベルの副腎性ステロイドの変化は極めて特異的であり、そしてチトクロム
P-450c17リアーゼ(対ヒドロキシラーゼ)活性の選択的刺激を示唆する。インビボ
におけるIGF-Iのこの効果は、従前には証明されていない。
チトクロムb5レベルまたは活性の増加は、P-450c17リアーゼ活性の増加の原因
となり得る。DHEASレベルに対するIGF-I複合体の影響を観察した後で、チトクロ
ムb5遺伝子の5'領域を厳密に調べた。チトクロムb5遺伝子の5'領域の部分を、
\ \78-450scc.dI結晶およびサイログロブリン遺伝子中で見い出されたIGF応
答要素との類似性を有する配列を含むことが同定された。
チトクロムb5遺伝子中のこの潜在的なIGF応答性要素は、以前には記載されてい
ない。
有意な変化は遊離T4、総T3、TSH、またはサイログロブリンレベルにおいて観
測されなかったが、総T4もまた、ヒト被検体中のIGF-I複合体投与によって有意
に上昇した。インビボにおけるIGF/IGFBP-3複合体の、このような効果は、以前
には記載されていない。
IGF-I複合体投与に応答するIGFBP-2レベルの上昇もまた、未知であった。この
研究で達成されたように、IGFIIに対する循環IGF-Iの割合を変化させる効果もま
た未知である。しかし、IGFBPレベルは有意に改変されなかった。
循環プロコラーゲンペプチドのレベルは、組織中のコラーゲン沈着物の割合を
示す。IGF-I複合体の全身投与は、このペプチドのレベルを有意に上昇させ、こ
れは、骨および他の組織の形成に関して、より同化状態(anabolic state)である
ことを示唆する。他のマーカー(骨代謝回転のマーカーを含む)は、この研究にお
いて、処置とコントロールとの間で有意には異ならなかった。実施例3
12人の女性(55〜70歳)を7日間の間、連続的皮下注入によってrhIGF-I/IGFBP-3
複合体((Sommerら、(前出)に記載されるように製造される)で処置した。各々の
用量群(プラセボコントロール、0.5、1.0、および2.0mg/kg/日rhIGF-I/IGFBP-3
複合体)は、3人の被検体から構成された。rhIGF-I/IGFBP-3を、50mM酢酸ナトリ
ウム、105mM塩化ナトリウム、(pH5.5)、に溶解し、そして通常の(0.9%)生理食塩
水で希釈した。血液サンプルを処置前および処置後に得た。
内分泌アッセイを実施例2に記載のように実施した。プラセボと比較して、統
計学的に有意な変化がIGF-I、IGF-II、IGFBP-2、IGFBP-3、総T3およびTSHのレベ
ルにおいて観測された。総T4、DHEASおよびプロコラーゲンペプチドにおける増
加もまた観測された。実施例4
線維筋痛を患う患者を、二重盲検、プラセボコントロール試験で処置した。Am
erican College of Rheumatologyの線維筋痛についての判定基準を満たす患者を
プラセボ群および薬物群ヘランダムに割り当てる。患者を、処置開始に先だって
彼らの線維筋痛の重症度について評価し、ベースラインを確立する。rhIGF-I/IG
FBP-3複合体またはプラセボを携帯型小型ポンプを使用して連続的な皮下注入に
より投与する。rhIGF-I/IGFBP-3複合体を4週間または8週間投与する。
患者を、処置開始後、少なくとも2週間ごとに一回患者の線維筋痛症状の重症
度について評価する。評価は、視覚的なランク付けスケールを使用する患者の報
告された痛みおよび疲労度、患者の報告された睡眠の質、および線維筋痛の病状
(例えば、AIMSまたはBeck抑制尺度による雰囲気の評価)の尺度を含む。rhIGF-I/
IGFBP-3複合体は、プラセボコントロール患者と比較すると、薬物処理した患者
における線維筋痛の症状を減少させるかまたは軽減させる。実施例5
12人の患者を、7日間の連続的なI.V.注入により、プラセボまたはIGF-I/IGFB
P-3複合体で処置した(上記の実施例3と同じ患者)。全ての血液サンプルを、処
置に先だって(第1日目)および注入の終了直後直ちに採取した(第8日目)。RNA
を以下のように全ての血液サンプルから抽出した:約300μlの血液を凍結しなが
らとり、そして1mlのMicro RNA Isolation Kit(Stratagene,cat#200344)の変
性溶液中で解凍させた。キットのプロトコルを以下の様に改変した:この溶液を
22ゲージの注射針を通じて4回通すことにより細胞を破壊した。フェノール:ク
ロロホルム抽出工程を2回繰り返した。イソプロピルアルコールによる沈澱後、
ペレットを100μLのRNAseフリーの水に再懸濁させ、そして1μLのDNAseを加え
、そして37℃で15分間インキュベートした。次いで、別のフェノール:クロロホ
ルム抽出および別の沈澱を行った。最終ペレットを70%のETOHで洗浄し、そして
乾燥させた。それを50μLのRNAseフリーの水に再懸濁した。これらのRNAを解か
し、そして「Ready-To-Go」T-Primed First-Strand Kit(Pharmacia,Cat.#27-9263-
01)を用いたcDNA反応のために、20μLを、RNAaseフリーの水で33μLにした。PCR
については、1反応あたり2〜5μLのcDNAを、1μLの各プライマー(b5センス:5
'-...CCT GCA CCA CA AGG TGT ACG ATT...3';およびb5アンチセンス:5'...TCC
TCT GGC CAT GTA TAG GCG ATA C...3')、10×PCR緩衝液、0.8μlのdNTP、0.5μ
LのAmplitaq(Perkin-Elmer Corp.,Norwalk,CT)とともに用い、そしてdH20で100
μLにした。これらをサーモサイクラーで35〜40サイクルで実行した。サイクル
のプロファイルは以下の通りであった:95℃で1分、55℃で30分、72℃で30分。
PCR生成物を、アガロースゲル中の電気泳動により分析し、次いでエチジウム
ブロマイドで染色した。PCR生成物を染色したゲルのデンシトメトリー走査によ
り定量した。結果を表3に示す。IGF-1複合体で処置した個体の9人のうち3人
は、3人ともプラセボ処置個体ではないのだが、第1日目のサンプル比較して第
8日目のサンプルのb5シトクロムPCR生成物では少なくとも10倍の増加を示した
。これら3人の個体およびプラセボコントロールについては、確実のために実験
を少なくとも2回実施した。全ての個体(18サンプル)は、血小板因子の4つの
プライマーを使用して比較に値する効率でコントロール生成物を増幅した。
開示全体に引用される、特許、特許出願、および刊行物は、それら全体が参考
として本明細書に援用される。
本発明は、直接的な説明および実施例の両方により詳説された。本発明の相当
物および改変物は当業者に明らかであり、そして本発明の範囲内に包含される。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,LS,M
W,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM
,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,E
S,FI,GB,GE,HU,IL,IS,JP,KE
,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,
LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M
X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE
,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,
UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZW
(72)発明者 サンダース,マーティン
アメリカ合衆国 カリフォルニア 94010,
ヒルズボロウ,エル セントロ ロード
420
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.心理的障害の症状を処置または軽減するための方法であって、IGFの有効量 をこのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。 2.前記IGFがIGF-Iである、請求項1に記載の方法。 3.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項2に記載の方法。 4.前記心理的障害が、健忘障害、気分および情動障害、運動およびチック障害 、物質乱用障害、精神障害、ならびに不安障害からなる群から選択される、請求 項1に記載の方法。 5.前記心理的障害が健忘障害である、請求項1に記載の方法。 6.前記健忘障害が、老化に関連する記憶喪失である、請求項5に記載の方法。 7.前記健忘障害が、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こ されるものではない、請求項6に記載の方法。 8.前記心理的障害が、気分および情動障害である、請求項1に記載の方法。 9.前記気分障害および情動障害が、大うつ病、小うつ病、循環病、気分変調性 障害、および双極性障害からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。 10.前記心理的障害が、運動およびチック障害である、請求項1に記載の方法 。 11.前記心理的障害が、物質乱用障害である、請求項1に記載の方法。 12.被験体において、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)またはデヒドロエ ピアンドロステロン−スルフェート(DHEAS)のレベルを増大させるための方法で あって、そのような処置を必要とする被験体に、有効量のIGFを投与する工程を 包含する、方法。 13.前記IGFがIGF-Iである、請求項12に記載の方法。 14.前記IGFが、IGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項13に記載の方法 。 15.低レベルのデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)またはデヒドロエピアン ドロステロン−スルフェート(DHEAS)によって特徴づけられる障害の症状を処置 または軽減するための方法であって、有効量のインスリン様成長因子(IGF)を、 低レベルのDHEAまたはDHEASを有する被験体に投与する工程を包含する、方法。 16.前記IGFがIGF-Iである、請求項15に記載の方法。 17.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項16に記載の方法。 18.代謝障害の症状を処置または軽減するための方法であって、そのような処 置を必要とする被験体に、有効量のIGFを投与する工程を包含する、方法。 19.前記IGFがIGF-Iである、請求項18に記載の方法。 20.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項19に記載の方法。 21.前記被験体が、脊髄損傷の犠牲者である、請求項18に記載の方法。 22.前記処置が、前記被験体の肺機能を改善する、請求項21に記載の方法。 23.前記処置が、被験体における結腸通過時間を改善する、請求項21に記載 の方法。 24.被験体においてT4の血清レベルを増大させるための方法であって、そのよ うな処置を必要とする被験体に、有効量のIGFを投与する工程を包含する、方法 。 25.前記IGFがIGF-Iである、請求項24に記載の方法。 26.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項24に記載の方法。 27.前記被験体が、低レベルの甲状腺ホルモンT3またはT4を有する、請求項2 4に記載の方法。 28.老化または早老の症状を処置または軽減するための方法であって、そのよ うな処置を必要とする被験体に、有効量のIGFを投与する工程を包含する、方法 。 29.前記IGFがIGF-Iである、請求項28に記載の方法。 30.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項28に記載の方法。 31.前記症状が、性ステロイドの低い循環レベルに関連する、請求項28に記 載の方法。 32.慢性ストレス関連障害の症状を処置または軽減するための方法であって、 そのような処置を必要とする被験体に、有効量のIGFを投与する工程を包含する 、方法。 33.前記IGFがIGF-Iである、請求項32に記載の方法。 34.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項33に記載の方法。 35.前記慢性ストレス関連障害が、線維筋痛、慢性疲労症候群、視床下部下垂 体軸調節不全、慢性睡眠遮断、および上昇したレベルのインターロイキン(IL-6) に関連する状態からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。 36.睡眠障害の症状を処置または軽減するための方法であって、そのような処 置を必要とする被験体に、有効量のIGFを投与する工程を包含する、方法。 37.前記IGFがIGF-Iである、請求項36に記載の方法。 38.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項36に記載の方法。 39.性的老化に関連する状態の症状を処置または軽減するための方法であって 、そのような処置を必要とする被験体に、有効量のIGFを投与する工程を包含す る、方法。 40.前記IGFがIGF-Iである、請求項39に記載の方法。 41.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項39に記載の方法。 42.前記状態が、前立腺肥大である、請求項39に記載の方法。 43.前記状態が性機能障害である、請求項39に記載の方法。 44.前記状態が性ステロイドの低い循環レベルによって特徴づけられる、請求 項39に記載の方法。 45.被験体において性ステロイドのレベルを増大させるための方法であって、 有効量のIGFを投与する工程を包含する、方法。 46.前記IGFがIGF-Iである、請求項45に記載の方法。 47.前記IGFがIGFBP-3と組み合わせて投与される、請求項46に記載の方法。 48.前記性ステロイドが、エストラジオール、アンドロステンジオン、および テストステロンからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。 49.前記被験体が女性であり、そして前記性ステロイドがエストラジオールで ある、請求項45に記載の方法。 50.前記被験体が男性であり、そして前記性ステロイドがアンドロステンジオ ンである、請求項45に記載の方法。 51.シトクロムb5のレベルを増大させるための方法であって、被験体に、有効 量のインスリン様成長因子(IGF)を投与する工程を包含する、方法。 52.前記IGFがIGF-Iである、請求項51に記載の方法。 53.前記IGF-Iがインスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)と組み合わ せて投与される、請求項52に記載の方法。 54.サラセミアを有する被験体において過剰の鉄またはビリルビンレベルの症 状を処置または軽減するための方法であって、そのような処置を必要とする被験 体に、有効量のインスリン様成長因子(IGF)を投与する工程を包含する、方法。 55.前記IGFがIGF-Iである、請求項54に記載の方法。 56.前記IGF-Iがインスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)と組み合わ せて投与される、請求項54に記載の方法。 57.被験体において腫瘍塊を減少させるための方法であって、該腫瘍は、生存 をインスリン様成長因子(IGF)に依存する細胞を含み、該方法は、該被験体にお ける活性なIGFの循環レベルを低減するための有効量で、変異体IGF-Iを投与する 工程を包含する、方法。 58.前記変異体IGF-Iが、インスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)と 組み合わせて投与される、請求項57に記載の方法。 59.自己免疫障害の症状を処置または軽減するための方法であって、自己免疫 障害を患う被験体に、変異体IGF-Iの有効量を投与する工程を包含する、方法。 60.前記変異体IGF-Iが、インスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)と 組み合わせて投与される、請求項59に記載の方法。 61.前記自己免疫障害が、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、グレーヴ ズ病、橋本甲状腺腫、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、およびインスリ ン抵抗性からなる群から選択される、請求項59に記載の方法。 62.被験体において甲状腺ホルモンのレベルを減少させるための方法であって 、そのような処置を必要とする被験体に、変異体IGF-Iの有効量を投与する工程 を包含する、方法。 63.前記変異体IGF-Iが、インスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)と 組み合わせて投与される、請求項62に記載の方法。 64.被験体におけるアンドロゲンホルモンのレベルを減少させるための方法で あって、そのような処置を必要とする被験体に、変異体IGF-Iの有効量を投与す る工程を包含する、方法。 65.前記変異体IGF-Iがインスリン様成長因子結合タンパク質(IGFBP-3)と組み 合わせて投与される、請求項64に記載の方法。 66.被験体においてリンの血清レベルを減少させるための方法であって、その ような処置を必要とする被験体に、有効量の変異体IGFを投与する工程を包含す る、方法。 67.前記変異体IGF-Iが、インスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)と 組み合わせて投与される、請求項66に記載の方法。
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