JP2001512009A - 膜結合サイトカイン組成物およびこれを用いた免疫応答の調節方法 - Google Patents
膜結合サイトカイン組成物およびこれを用いた免疫応答の調節方法Info
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Abstract
Description
には、サイトカインのような、膜結合融合タンパク質として発現する免疫調節分
子に関する。
ている。残念ながら、大部分の患者の場合、このようなワクチンで達成される応
答はせいぜい部分的かつ短期間のものである。ガンワクチンの効力を高める戦略
はサイトカインの使用を含む。サイトカインは多面性のメディエーターであり、
これは免疫応答の質および強度を調節し、方向付ける。サイトカインはときには
自己分泌または内分泌ホルモンであるが、大部分はパラ分泌ホルモンであり、天
然ではリンパ球および単球中で産生される。いくつかのサイトカインは組換えD
NA方法論を用いて産生され、その抗ガン治療剤としての効力について評価され
ている。複数の抗腫瘍活性がサイトカインに帰されており、これは(1)腫瘍増
殖の直接阻害(α−インターフェロン)、2)腫瘍細胞のアネルギー誘導効果の
反転、および新規なT細胞エフェクターの増殖(インターロイキン−2)、(3
)腫瘍細胞上のMHC提示ペプチドエピトープを認識するT細胞のエフェクター
機能の増強、(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)および(4)炎症部位
への細胞の補充の増強(インターロイキン−4)を包含する。しかし、多くのサ
イトカインは、有効な応答のために必要とされる高い全身レベルでの投与には耐
えられず、それゆえ、これらの薬剤の治療的価値は制限されている。
の高い全身レベルの関連する毒性を回避し得る。局所へのサイトカインの送達の
1つのアプローチは遺伝子改変された腫瘍細胞の使用を含む。例えば、マウス腫
瘍細胞へのインターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−2(IL−
2)、インターフェロンγ(IFN−γ)、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、イ
ンターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−7(IL−7)、顆粒球
コロニー刺激因子(GCSF)または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(
GM−CSF)についての遺伝子の形質導入は、遺伝子改変された腫瘍細胞の同
系宿主による拒絶に至り得る。さらに、サイトカイン分泌性細胞によるワクチン
接種は同様に全身性免疫を高め得、ワクチン接種された動物を非形質導入腫瘍細
胞によるチャレンジから防御する。全身投与とは異なり、局所的なサイトカイン
トランスジーン発現は通常、毒性とは関係しない。
療の設計の中心となる。末梢での抗原の捕捉の後、樹状細胞はリンパ系器官に移
動し、そして抗原をT細胞に提示する。これらの強力な抗原提示細胞は、ネイテ
ィブのT細胞と相互作用し、それを活性化する能力について独特であるように見
える。樹状細胞の強力な抗原提示能力は、一部には、その独特なライフサイクル
、および主要組織適合複合体(MHC)クラスIおよびII分子および共刺激(
co−stimulating)分子の高レベルの発現によるものであり得る。
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)分子は樹状細胞の成熟
および機能において重要なサイトカインである。GM−CSFは樹状細胞上のレ
セプターに結合し、そしてこれらの細胞を刺激して成熟させ、抗原を提示し、そ
してネイティブのT細胞をプライムする。それゆえ、GM−CSFの使用は免疫
治療において特に興味深い。
互作用に依存する。免疫応答の刺激の増強は、サイトカイン−レセプター対の数
の増加、あるいはサイトカイン−レセプター相互作用の親和性の増大によって達
成され得る。しかし、サイトカインのそのレセプターに対する天然の親和性を増
大することは非実用的であり得、利用可能なサイトカイン分泌性腫瘍細胞性ワク
チンが、サイトカインの高い局所濃度を生じる能力には限りがある。それゆえ、
サイトカイン−レセプター親和性の高い、改善された細胞性ワクチンが必要とさ
れる。
、これはアジュバント治療として、微小な転移を除去するための手術で用いられ
得る。このような細胞性抗ガンワクチンはまた、特定のタイプのガンのリスクが
ある個体、例えばメラノーマのリスクのある個体に対して予防的治療として投与
され得る。反対に、免疫抑制サイトカイン分子を含むワクチンは、慢性関節リウ
マチ、多発性硬化症および乾癬のような自己免疫疾患を引き起こす不適切な免疫
応答を低下させるために用いられ得る。
えば慢性関節リウマチ、乾癬および多発性硬化症;寄生虫疾患;ならびに感染性
疾患、例えばAIDに対する防御および処置のための改良された細胞性ワクチン
が必要とされる。本発明はこの要求を、サイトカインのような膜結合性免疫調節
分子を含む改良された細胞性ワクチンを提供することによって満たす。そして同
様に関連の利点を提供する。
含む膜結合融合タンパク質を有する細胞性ワクチンを提供する。本発明において
有用な非抗体性免疫調節分子は、サイトカインのような免疫刺激分子および免疫
抑制分子を含む。1つの実施態様では、本発明は膜結合融合タンパク質を有する
細胞性ワクチンを提供し、これは異種膜付着ドメインに作動可能に融合した非抗
体性免疫調節分子を含み、さらに疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープを
含む。さらに、本発明によれば、疾患関連抗原に対する免疫応答を調節する方法
が提供される。この方法は個体に、異種膜付着ドメインに作動可能に融合した非
抗体性免疫調節分子を含む膜結合融合タンパク質を有する細胞性ワクチンを投与
する工程を包含する。
含む膜結合融合タンパク質を有する細胞性ワクチンを提供する。免疫調節分子は
サイトカインのような免疫刺激または免疫抑制分子であり得る。本発明のワクチ
ンで有用なサイトカインは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−C
SF);顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF);インターフェロンγ(IFN
−γ);インターフェロンα(IFN−α);腫瘍壊死因子−α(TNF−α)
;腫瘍壊死因子−β(TNF−β);インターロイキン−1(IL−1);イン
ターロイキン−2(IL−2);インターロイキン−3(IL−3);インター
ロイキン−4(IL−4);インターロイキン−6(IL−6);インターロイ
キン−7(IL−7);インターロイキン−10(IL−10);インターロイ
キン−12(IL−12)、リンホタクチン(lymphotactin)(L
TN)および樹状細胞ケモカイン1(DC−CK1)を包含する。
(GM−CSF)を膜結合形態で発現するように、血小板由来増殖因子レセプタ
ー由来の異種膜付着ドメインを用いて操作されている。膜結合GM−CSFを発
現する生存P815肥満細胞腫細胞の同系動物への注入は、膜結合GM−CSF
が生物学的に活性であり、かつ抗腫瘍免疫を誘発し得ることを示した。膜結合G
M−CSF発現クローンの増殖速度は最初の7から10日間、親腫瘍細胞と同様
であったが、12日後、野生型P815腫瘍は増殖を続け、50mm2を越える 平均最大サイズに到達した一方で、膜結合GM−CSF腫瘍は縮小し始め、そし
て高レベルの膜結合GM−CSFを発現するクローン由来の腫瘍の場合、全ての
動物中で消散した(図6参照)。本明細書中でさらに開示されるように、膜結合
GM−CSFは、実質的に非免疫原性かつ高度に侵襲性のガン細胞株であるB1
6メラノーマ細胞上に操作された場合、また抗腫瘍免疫を刺激し、そして宿主動
物の生存を延長した(図7参照)。加えて、照射された膜結合GM−CSF発現
腫瘍細胞を用いるワクチン接種は、動物を生存野生型腫瘍のチャレンジから防御
した(図8)。従って、本発明は価値のある細胞性ワクチンを提供し、これを用
いて、異なる腫瘍型に対する免疫応答を調節し得、かつ腫瘍を有する動物の生存
を延長し得る。
応答の産生を調節または調整する分子を意味する。本発明のワクチンは、1つ以
上のこのような非抗体性免疫調節分子を膜結合形態で含む。抗体分子由来の抗原
認識配列は、本発明のワクチン、方法および核酸分子から明示的に除外される。
本明細書で用いられる用語「抗体」とは、免疫グロブリン分子またはその抗原結
合フラグメントを意味する。
生を促進または増強する免疫調節分子を意味する。
生を低減または阻害する免疫調節分子を意味する。
明細書で用いられる用語「サイトカイン」とは、免疫系の細胞で産生されるタン
パク質のクラスのメンバーであり、免疫応答を調整または調節する。このような
調整は体液性または細胞媒介性免疫応答において生じ得、そしてT細胞、B細胞
、NK細胞マクロファージ、抗原提示細胞または他の免疫系細胞のエフェクター
機能の調節を包含する。
ク質または糖タンパク質である。サイトカインはときには自己分泌または内分泌
活性を示すが、大部分はパラ分泌の様式で作用し、標的細胞の膜上のレセプター
に特異的に結合し、それによりシグナル形質導入経路の引き金を引き、これは遺
伝子発現を変更する。サイトカインは通常、そのコグネートのレセプターに対し
て非常に高い親和性を示し、解離定数は約10-9から10-12Mの範囲である。 この高い親和性のため、ピコモル濃度のサイトカインは生物学的効果を媒介し得
る。サイトカインの構成性産生は通常低いか、あるいは存在せず、サイトカイン
発現は転写または翻訳のレベルでの種々の誘導刺激によって調節される。サイト
カインは典型的には、数時間から数日間続く分泌をともない一過性に発現される
(Thomson,The Cytokine Handbook(第2版)L
ondon: Harcourt Brace & Company(1994
);Callard and Gearing,The Cytokine F
acts Book, Academic Press, Inc.(1994
);Kuby,Immunology(第三版)New York:W.H.F
reeman and Company(1997),これらの各々は本明細書
中に参考として援用される)。本発明のワクチンで有用な例示的なサイトカイン
を表1に示す。
されるサイトカイン(リンフォカインと呼ばれる)ならびに単球およびマクロフ
ァージおよび他の細胞型によって分泌されるサイトカイン(モノカインと呼ばれ
る)を包含する。用語サイトカインは、インターロイキン、例えば、IL−2、
IL−4およIL−12を含み、これらは白血球によって分泌される分子であり
、これは主として造血細胞および免疫系細胞の増殖および分化に影響を与える。
用語サイトカインはまた、造血増殖因子、そして特にコロニー刺激因子、例えば
、コロニー刺激因子−1、顆粒球コロニー刺激因子および顆粒球マクロファージ
コロニー刺激因子を包含する。加えて、用語サイトカインはケモカインを包含し
、これは低分子量分子であり、種々の白血球の走性を媒介し、そして白血球イン
テグリンの発現または接着を調節し得る。ケモカインの例は、インターロイキン
−8、樹状細胞ケモカイン1(DC−CK1)およびリンホタクチン(これはγ
δT細胞の補充および粘膜免疫のために重要なケモカインである)、ならびにC
−CおよびC−X−Cケモカインサブファミリーの他のメンバーを包含する(例
えば、MillerおよびKrangel,Crit.Rev.Immunol
.12:17−46(1992),Schall,「The Chemokin
es」Thomson,前出,1994;Hedrickら,J.Immuno
l.158:1533−1540(1997),およびBoismenuら,J
.Immunol.157:985−992(1996)を参照のこと、 これ らの各々は本明細書中に参考として援用される) 用語サイトカインは、本明細書で用いられる場合、Tヘルパー1(TH1)お よびTヘルパー2(TH2)のサブセットによって産生されるサイトカインを包 含する。TH1サブセットのサイトカインはTH1細胞によって産生され、IL−
2、IL−12、IFN−αおよびTNF−βを含む。TH1サブセットのサイ トカインは古典的な細胞媒介機能、例えば細胞傷害性Tリンパ球およびマクロフ
ァージの活性化、ならびに遅延型過敏症の原因となる。TH1サブセットのサイ トカインは、腫瘍細胞、感染性細胞および細胞内病原体に対する免疫応答の刺激
に特に有用である。
IL−4、IL−5、IL−6およびIL−10を含む。TH2サブセットのサ イトカインはB細胞活性化のためのヘルパーとして有効に機能し、そして遊離の
生存細菌および腸内寄生虫に対する免疫応答の刺激に特に有用である。TH2サ ブセットのサイトカインはまたアレルギー性反応を媒介し得る。
また、本発明のワクチンに有用である。このような活性フラグメントは、指示さ
れた免疫調節分子の一部と実質的に同じアミノ酸配列を有するポリペプチドフラ
グメントであり、ただしこのフラグメントは免疫調節分子の少なくとも1つの生
物学的活性を保持する。活性サイトカインフラグメントは当該分野で公知であり
、そして例えば、IL−1β(VQGEESNDK;配列番号3)由来の9アミ
ノ酸ペプチドを含み、これは全長IL−1βサイトカインの免疫刺激活性を保持
する(Hakimら,J.Immunol.157:5503−5511(19
96),これは本明細書中に参考として援用される)。加えて、サイトカイン活
性に関する種々の周知のインビトロおよびインビボアッセイ、例えば実施例Iに
記載の骨髄増殖アッセイが、サイトカインフラグメントを活性について試験する
ために有用である(Thomson、前出、1994参照)
存在する免疫調節分子の配列に対して実質的なアミノ酸配列の類似性を有するア
ミノ酸を有し得る。従って、天然に存在する配列に対する限定された改変が、免
疫調節分子の生物学的機能を損なうことなく成され得る。例えば、ポリペプチド
活性を破壊しないGM−CSFのわずかな改変はGM−CSFの定義の範囲内に
入る。これらの改変は、部位特異的変異誘発による場合のように熟慮され得るか
、あるいはコード化核酸を有する宿主中での変異を通しての場合のように偶然で
あり得る。このような改変されたポリペプチドの全ては、免疫調節分子の少なく
とも1つの生物学的機能が保持されている場合、免疫調節分子の定義に含まれる
。
このようなサイトカインアンタゴニストは天然に存在するものまたは天然に存在
しないものであり得、例えば、GM−CSF、G−CSF、IFN−γ、IFN
−α、TNF−α、TNF−β、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、I
L−6、IL−7、IL−10、IL−12、リンホタクチンおよびDC−CK
1のアンタゴニストを含む。サイトカインアンタゴニストは、サイトカインの欠
失および点変異、サイトカイン由来のペプチド、およびサイトカインレセプター
の可溶性のドミナントネガティブ部分を含む。天然に存在するIL−1のアンタ
ゴニストは、例えば、本発明のワクチンで用いられ、IL−1の病態生理学的活
性を阻害し得る。このようなIL−1アンタゴニストはIL−1Raを包含し、
これはIL−1レセプターIに対して、IL−1αまたはIL−1βとほぼ等し
い親和性で結合するが、レセプターを活性化しないポリペプチドである(Fis
cherら、Am.J.Physiol.261:R442−R449(199
1);DinarelloおよびThomson,Immunol.Today
12:404−410(1991)、これらの各々は本明細書中に参考として
援用される)。IL−1アンタゴニストはまたIL−1β由来のペプチドおよび IL−1ムテインを含む(Palaszynskiら,Biochem.Bio
pys.Res.Commun.147:204−209(1987)これは本
明細書中に参考として援用される)。本発明に有用なサイトカインアンタゴニス
トはまた、例えば、TNF−αのアンタゴニストを含む(Ashkenaziら
,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 88:10535−10
539(1991);Mire−Sluis,Trends in Biote
ch.11:74−77(1993)これらの各々は本明細書中に参考として援
用される)。
有用な免疫調節分子である。熱ショックタンパク質は熱ショックまたはグルコー
ス欠乏のようなストレス誘発条件によって誘導され、全身性の抗炎症性応答を生
じ得、これにより例えば腫瘍細胞または感染細胞の除去を補助する。熱ショック
タンパク質はその分子量で区別され、ファミリーにグループ分けされ、HSP1
10、HSP90、HSP70、HSP60、HSP25、HSP20およびH
SP8.5を含む。いくつかの熱ショックタンパク質(HSP60、HSP70
およびHSP90を含む)はミコバクテリア感染、HIV感染細胞または腫瘍細
胞の細胞表面上に発現される(Multhoffら, Int.J.Cancer
61:1−8(1995)、これは本明細書中に参考として援用される)。ミ
コバクテリアの熱ショックタンパク質HSP65(Silvaら,Infect
.Immun.64:2400−2407(1996)、これは本明細書中に参
考として援用される)は本発明のワクチンで有用な免疫調節分子の一例である。
るドメインの、またはその任意の部分を意味し、そしてこれはポリペプチドを細
胞膜に付着させるように機能する。本発明のワクチンで有用な膜付着ドメインは
、ポリペプチドを細胞表面の膜、例えば真核生物細胞の原形質膜または原核生物
細胞の外膜に付着させるように機能するドメインである。当業者は適切な膜付着
ドメインは、膜結合融合タンパク質を発現させる細胞のタイプに基づいて選択さ
れることを理解する。
および合成の膜付着ドメインは、本発明のワクチンにおいて有用である。高等真
核生物細胞(例えば、哺乳動物細胞)における使用のために、膜付着ドメインは
、例えば、細胞表面レセプターまたは細胞接着分子のような膜内因性タンパク質
の膜貫通領域であり得る。本発明において有用な膜付着ドメインは、例えば、血
小板由来増殖因子レセプター、上皮増殖因子レセプターまたは線維芽細胞増殖因
子レセプターのような増殖因子レセプター;ホルモンレセプター;サイトカイン
レセプターおよびT細胞レセプターを含む細胞表面レセプター由来であり得る。
本発明において有用な膜付着ドメインはまた、カドヘリン、インテグリン、セレ
クチン、および免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバー;ならびにCD抗
原のような他の膜内因性タンパク質由来であり得る。例示的膜付着ドメインのア
ミノ酸配列は、表2において提供される(PigottおよびPower、Th
e adhesion Molecule Facts Book San D
iego:Academic Press、Inc.(1993)ならびにBa
rclayら、The Leukocyte Antigen Facts B
ook San Diego:Academic Press、Inc.(19
93)をまた参照のこと。これらの各々が本明細書において参考として援用され
る)。所望される場合、融合タンパク質は、膜付着ドメインが由来する異種タン
パク質の、細胞質ドメインまたはその部分を含み得る。
クラスターが続く膜貫通配列である。そのような膜付着ドメインから通常除外さ
れるアミノ酸としては、Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、お
よびArgが挙げられるが、ドメインが膜内で多量体複合体を形成する場合、荷
電残基も存在し得る。I型膜付着ドメインは、アミノ末端部分が細胞外に存在す
るように配向する。そのようなI型膜付着ドメインは、例えば、CD2、CD4
0またはIL−4レセプター由来であり得る。
あり得る。II型膜付着ドメインは、カルボキシ末端部分が細胞外に存在するよ
うに、配向する。II型膜付着ドメインの例としては、CD72の膜貫通ドメイ
ンが挙げられる。
I−G)アンカーであり得、これはタンパク質のカルボキシル末端残基に付着す
る。PI−Gアンカーは、例えば、ヒト胎盤アルカリホスファターゼ(HPAP
)由来であり得、そして融合タンパク質を細胞表面にアンカーするように機能し
得る(例えば、Whitehornら、Biotechnology 13:1
215〜1219(1995)を参照のこと。これは本明細書において参考とし
て援用される)。PI−Gアンカーされた分子は、切断され、そしてPI−Gア
ンカーに置換されるシグナル配列をそのカルボキシル末端に有する。PI−G付
着部位およびその直後の残基は、代表的には、Ala、Asn、Asp、Gly
、CysまたはSerのような小さいアミノ酸である。付着残基の後には、付着
部位の7〜10残基後に始まる約10〜20残基の疎水性配列が存在する。その
ような疎水性PI−Gシグナル配列は、一般的にI型膜付着ドメインに見出され
る塩基性荷電残基を欠く。
おいて有用であり得る。そのようなIII型膜付着ドメインは、脂質二重膜を多
数回横切る真核生物細胞表面分子由来である。本発明において有用な膜付着ドメ
イン人は、例えば、MDR1、Gタンパク質にリンクしたレセプターまたはロド
プシンスーパーファミリーのタンパク質由来の1つ以上の膜貫通ドメインであり
得る。
ク質A(OmpA)由来であり得る。例えば、OmpAのアミノ酸46〜159
含む膜貫通ドメイン(天然のタンパク質の5〜8個の膜貫通セグメントをコード
する)は、本発明において特に有用な膜付着ドメインであり得る(Franci
scoら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:2
713〜2717(1992);Franciscoら、Biotechnol
. 11:491〜495(1993);Franciscoら、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 90:10444〜10448(
1993);FranciscoおよびGeorgiou、Annals Ne
w York Acad. Sci.745:372〜382(1994)、こ
れらの各々は、本明細書において参考として援用される)。
書において使用される場合、用語「異種」とは、非抗体性免疫調節分子をコード
する遺伝子以外の供給源に由来する膜付着ドメインを意味する。異種膜付着ドメ
インは、合成的であり得るか、またはそれが融合される非抗体性免疫調節分子を
コードする遺伝子とは異なる遺伝子によってコードされ得る。
用される場合、用語「作動可能に融合される」とは、免疫調節分子および膜付着
ドメインが正確な読み枠において融合され、その結果、適切な条件下において全
長融合タンパク質が発現されることを意味する。当業者は、そのような融合タン
パク質は、例えば、カルボキシル末端の異種膜付着ドメインと作動可能に融合さ
れたアミノ末端の免疫調節分子を含み得るか、または、カルボキシル末端の免疫
調節分子と作動可能に融合されたアミノ末端の異種膜付着ドメインを含み得るこ
とを、認識する。
膜結合」とは、細胞膜に安定的に付着することを意味する。本発明のワクチンに
おいて、本発明の膜結合融合タンパク質は、細胞の表面上に発現する。
たは異種アミノ酸配列を含む、ハイブリッドタンパク質を意味する。融合タンパ
ク質は、例えば、作動可能に連結される異種遺伝子配列を含むハイブリッド遺伝
子から生成され得る。
、その細胞表面上に膜結合融合タンパク質を発現し得る任意の原核生物または真
核生物細胞を意味する。用語細胞は、生存細胞、弱毒化細胞、死滅細胞を含み、
そして初代細胞、正常細胞、不死化細胞、形質転換細胞、腫瘍細胞、または感染
細胞を含む。本発明の方法において、細胞は、ワクチンが投与される個体に対し
て、自己由来か、同種異系か、または異種であり得る。本発明のワクチンにおい
て有用な細胞は、哺乳動物細胞、および、特に種々の細胞型のヒト細胞を含む。
さらに、本発明の細胞性ワクチンは、Escherichia coli、Sa
lmonella、Listeria monocytogenesおよびMy
cobacterium bovisのような細菌細胞から、作製され得る。
取得され得、次に、腫瘍細胞は、異種膜貫通ドメインと作動可能に連結された非
抗体性免疫調節分子を含む膜結合融合タンパク質を含むように改変される。ある
いは、ドナー腫瘍細胞、または腫瘍細胞株由来の細胞は、遺伝的に改変され得、
そして本発明のワクチンを産生し得る。
腫瘍細胞、グリア芽細胞腫細胞、腎ガン細胞、神経芽細胞腫、肺ガン細胞、膀胱
ガン細胞、プラスマ細胞腫またはリンパ腫細胞のようなヒト腫瘍細胞は、例えば
、遺伝的に操作され得、そして異種膜付着ドメインと作動可能に融合された非抗
体性免疫調節分子を含む膜結合融合タンパク質を発現し得る。メラノーマに対し
て防御するか、またはこれを処置するためのワクチンにおいて、M12、M24
、M101およびSK−MEL細胞株のようなヒトメラノーマ細胞株は、本発明
のワクチンの調製において有用であり得る(Chiら、Amer.J.Path
ol.150:2143〜2152(1997)、これは本明細書において参考
として援用される)。
るために使用され得る。結腸腫瘍細胞は、切除された腫瘍の培養物からか、また
はHCT 116、Colo205、SW403またはSW620のような株化
ヒト結腸腫瘍細胞株から得られ得る。そのような細胞は、当業者にとって、例え
ば、American Type Culture Collection(A
TCC;Rockville、MD)から入手可能である。
ために使用され得る。外科的に切除された腫瘍から培養された初代乳房腫瘍細胞
、またはBT−20株のようなヒト乳房腫瘍細胞株はまた、乳ガンに対する防御
またはこの処置のためのワクチン調製において有用であり得る。
するために使用され得る。前立腺ガンは、合衆国における男性の二番目に最も頻
繁に発症する腫瘍である。そのようなワクチンにおいて使用されるための前立腺
細胞は、外科的に切除された腫瘍から得られた初代前立腺細胞、またはLNCa
P株のような前立腺腫瘍細胞株であり得る(Horoszewiczら、Can
cer Res.43:1809(1983)、これは本明細書において参考と
して援用される)。
化ヒトグリア芽細胞腫または神経膠星状細胞腫株由来の細胞を使用して、本発明
のワクチンを調製し得る。神経膠腫細胞の初代培養物は、Wakimotoら(
Japan.J.Cancer Res.88:296〜305(1997)、
これは本明細書において参考として援用される)に記載されるように、外科的に
切除された腫瘍組織から株化され得る。U−87 MGまたはU−118 MG
のようなヒトグリア芽細胞腫細胞、あるいはCCF−STTG1またはSW10
88のようなヒト神経膠星状細胞腫株(Chiら、前出、1997)は、ATC
Cから入手可能であり得る。そのような細胞のいずれかは、ヒト脳腫瘍に対する
防御またはその処置のために、GM−CSF、IL−2、IL−4、IL−6、
IL−7、TNF−αまたはIFN−γのような免疫調節分子を含むワクチンの
生成のために使用され得る。
者は、被験体に対する生存可能な腫瘍細胞性ワクチンの投与には、腫瘍細胞が被
験体において増殖しないように不活化する必要があることを理解する。不活化は
、例えば、細胞の複製する能力を阻害するが、当初は腫瘍細胞を死滅させない用
量で細胞に与えられる照射によることを含む、任意の種々の方法によって達成さ
れ得る(実施例IIを参照のこと)。そのような生存可能な腫瘍細胞は、膜結合
融合タンパク質を発現し得るが、新しい腫瘍を形成する増殖をなし得ない。
特に非形質転換ヒト細胞を含む非形質転換細胞はまた、本発明のワクチンにおい
て有用である。特に、疾患関連抗原または免疫原性エピトープが単離されている
場合、本発明の線維芽細胞に基づくワクチンは、操作され得、そして目的の疾患
関連抗原または免疫原性エピトープを含み得る。そのような疾患関連抗原および
その免疫原性エピトープ(腫瘍関連抗原および自己免疫疾患関連抗原を含む)は
、さらに以下に記載される。本発明において有用な線維芽細胞としては、ワクチ
ン接種される個体から得られる自己由来の線維芽細胞が挙げられる。そのような
初代ヒト線維芽細胞は、例えば、皮膚の穿孔生検からか、あるいは肺、肝臓また
は骨髄のような組織から容易に得られる。本発明において有用な線維芽細胞はま
た、HFL−1細胞;MRC−9線維芽細胞株;ならびに、KMST−6、SU
SM−1、およびOUMS−24F株(Iijimaら、Int.J.Canc
er 66:698〜702(1996)、これは本発明明細書において参考と
して援用される)のような4−ニトロキノリン1−オキシドまたは60COγ線を
用いて不死化された細胞株を含む不死化線維芽細胞株のような初代線維芽細胞で
あり得る。線維芽細胞は、本発明のワクチンにおいて特に有用である。なぜなら
、線維芽細胞は、容易に培養され、そしてインビトロで増殖するからである(T
recoら、「Fibroblast Cell Biology and G
ene Therapy」、Chang(編)、Somatic Gene T
herapy CRC Press、Boca Raton(1995)、これ
は本明細書において参考として援用される)。
患した細胞を表し得、そして、種々の異なる疾患関連抗原を発現し得るか、また
は発現している。例えば、複数のドナー腫瘍細胞、腫瘍細胞株、またはトランス
フェクトされた非腫瘍性細胞株から産生される抗腫瘍ワクチンのパネルは、種々
の組織学的腫瘍型を示し得、そしてMZ2−Eまたはムチンのような種々の公知
の腫瘍抗原を発現し得る(Finnら、前出、1993を参照のこと)。そのよ
うな抗腫瘍ワクチンのパネルは、例えば、特定の腫瘍型を発症しやすい個体への
投与のために容易に利用可能な形態において、細胞貯蔵において維持され得る。
当業者は、例えば、個体が罹患するか、または発症しやすい腫瘍の組織学的な型
に基づくパネルから、適切に遺伝的に改変されたドナー腫瘍細胞を選択し得る。
の弱毒化種を使用する生存細菌ワクチンは、特に有用である。なぜならそのよう
な生ワクチンは、不活化ワクチンよりも、一般的に、より強力であり、より長期
に持続する免疫応答をもたらし得るからである。生存細菌ワクチンは、宿主にお
いて、天然の感染の初期の段階を模倣し、そして天然の免疫応答をもたらす、限
定された感染を確立し得、そして拡大した免疫をもたらし得る。なぜなら、細菌
は、宿主において、長期間生存しつづけるからである。さらに、細菌の外膜タン
パク質、リポポリサッカライド(LPS)および分泌細菌毒素は、強力な免疫原
であり、そして組換え抗原に対する免疫応答を増強する天然のアジュバントとし
て作用し得る。さらに、そのような生存細菌ワクチンは、例えば、経口的に容易
に投与される(FranciscoおよびGeorgiou、前出、1994)
。
。本発明の細胞性ワクチンにおいて有用な細菌としては、Salmonella
e、Vibrio cholerae、Mycobacterium bovi
s、Streptococcus gordonii、Escherichia
coli、shigella、lactobacillus、Listeri
a monocytogenesおよびBacillus subtilisが
挙げられる(例えば、Curtiss、「Attenuated Salmon
ella Strains as Live Vectors for the
Expression of Foreign Antigens」、Woo
drow およびLevine(編)、New Generation Vac
cines Marcel Dekker、Inc.(1990);Carde
nasおよびClements、Clin.Microbiol.Rev.5:
328〜342(1992);Cirilloら、Clin.Infect.D
is.20:1001〜1009(1995);ならびにFortaineら、
Res.Microbiol.141:907〜912(1990)を参照のこ
と、これらの各々は、本明細書において参考として援用される)。本発明のワク
チンにおいて有用な細菌としてはまた、Shigella flexneri、
Yersinia enterocolitica、bordetella p
ertussisおよびStaphylococcus xylosusが挙げ
られる(Rydら、Microbiol.Pathogen.12:399〜4
07(1992);van Dammeら、Gastroenterol.10
3:520〜531(1992);ならびにRenauld−Mongenie
ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7944
〜7949(1996)、これらの各々は、本明細書において参考として援用さ
れる)。Saccharomyces cerevisiaeのような酵母細胞
もまた、本発明のワクチンにおいて、特に活性のための翻訳後修飾を必要とする
膜結合融合タンパク質の発現において、有用であり得る。
roA、aroC、aroD、cya、crp、galE、およびphoP/p
hoQのような遺伝子において変異を有するSalmonella株は、哺乳動
物細胞内において増殖を維持し得ない。しかし、そのような生存弱毒化株は、免
疫応答を刺激するために十分長期間、細胞内において増殖する。弱毒化Salm
onella株としては、芳香族代謝産物の生合成が欠損する株、ならびに、生
物体をPABAおよび2、3−ジヒドロキシ安息香酸の栄養要求性にする株のよ
うな、栄養要求性株を含む。これらの弱毒化株は、aro遺伝子において変異を
有し、例えば、aroA、aroCまたはaroD遺伝子の1つ以上において欠
失を有する。アデニル酸シクラーゼ(cya)およびサイクリック3’、5’−
AMPレセプタータンパク質(crp)遺伝子における欠失はまた、弱毒化Sa
lmonella株の生成において有用である。生存弱毒化Salmonell
aワクチンは、例えば、ΔaroA ΔaroD BRD509、ISP182
0 ΔaroC ΔaroD、Ty2 ΔaroC ΔaroDおよびTy2
Δcya ΔcrpのようなS.typhimurium株を使用して調製され
得る(例えば、Tacketら、Infect.Immun.60:536〜5
41(1992);Turnerら、Infect.Immun.61:537
4〜5380(1993);Dunstanら、Infect.Immun.6
4:2730〜2736(1996);Londonoら、Vaccine 1
4:545〜552(1996)を参照のこと、これらの各々は、本明細書にお
いて参考として援用される)。Salmonellaにおける使用のための発現
ベクターとしては、pKK233−2が挙げられ、これは当該分野において周知
である(AmannおよびBrosius、Gene 40:183〜190(
1985);また、Andersonら、「Development of A
ttenuated Salmonella Strains that Ex
press Heterologous Antigens」Robinson
ら、Methods in Molecular Medicine:Vacc
ine Protocols Humana Press、Inc.Totow
a、NJを参照のこと、これらの各々は本明細書において参考として援用される
)。
おいて有用な細菌である。L.monocytogenesに基づくワクチンは
、例えば、インフルエンザウイルス感染に対する免疫応答を刺激するために有用
である(Ikonomidisら、Vaccine 15:433〜440(1
997)、これは本明細書において参考として援用される)。さらに、L.mo
nocytogenesは、操作されて、疾患関連抗原またはその免疫原性エピ
トープ(例えば、ガンに対する防御またはその処置のための免疫応答を刺激する
ための、腫瘍関連抗原)を発現し得る(例えば、PatersonおよびIko
nomidis、Curr.Opin.Immunol.8:664〜669(
1996)、これは本明細書において参考として援用される)。
te−Guerin(BCG)の弱毒化株はまた、本発明のワクチンにおいて使
用され得る(IrvineおよびRestifo、Seminars in C
ancer Biology 6:337〜347(1995);Stover
ら、Nature 351:456〜460(1991)、これらの各々は、本
明細書において参考として援用される)。BCGは、結核ワクチンとして首尾よ
く投与されており、そしてBCGの細胞壁の成分は強力なアジュバント活性を有
する。本発明のワクチンにおける膜結合タンパク質、そして所望される場合、疾
患関連抗原またはその免疫原性エピトープの発現について有用なMycobac
terial発現ベクターは、当該分野において周知である(Jacobsら、
Nature 327:532〜535(1987)およびSnapperら、
Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 85:6987〜6991
(1988)、これらの各々は、本明細書において参考として援用される)。当
業者は、これらのおよび他の真核生物および原核生物宿主細胞が本発明のワクチ
ンおよび方法において使用され得ることを理解する。
び真核生物発現ベクターが挙げられる。プラスミド、コスミド、ならびにバクテ
リオファージ、バキュウロウイルス、レトロウイルスおよびDNAウイルスベク
ターのようなウイルスベクターを含むそのような発現ベクターは、当該分野にお
いて周知である(例えば、Meth.Enzymol.Vol.185、D.V
.Goeddel、編(Academic Press、Inc.、1990)
、およびKaplittおよびLoewy(編)、Viral Vectors
: Gene Therapy and Neuroscience Appl
ications(Academic Press、Inc.、1995)を参
照のこと、これらの各々が本明細書において参考として援用される)。発現ベク
ターは、膜結合融合タンパク質をコードする核酸分子の、構成性または誘導性の
転写を達成するために必要なエレメントを含む。サイトメガロウイルス(CMV
)、ラウス肉腫ウイルス(RSV)、またはシミアンウイルス40(SV40)
プロモーター/エンハンサーエレメントを含むベクターのような、高レベルの維
持された発現を生じる真核生物発現ベクターは、本発明のワクチンにおいて特に
有用である。強力なプロモーター/エンハンサーエレメントを有する市販の発現
プラスミドとしては、Invitrogen(Carlsbad、CA)からの
pHOOKTM−1、pHOOKTM−2、pHOOKTM−3、pcDNA3.1、
pcDNA3.1/HygroおよびpcDNA3.1/Zeoが挙げられる。
pHOOKTM−1、pHOOKTM−2およびpHOOKTM−3発現プラスミドは
、ヒト血小板由来増殖因子βレセプター膜付着ドメインをコードするヌクレオチ
ド配列を含み、従って、本発明のワクチンにおいて特に有用である(実施例Iを
参照のこと)。原核生物または真核生物宿主系が特定のベクターに適合すること
は、当業者にとって公知である。
分野において公知でありそして記載される任意の種々の方法(例えば、Samb
rookら、Molecular Cloning:A Laboratoy
Manual、2nd Ed、Vols 1 to 3、Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press、New York(1
989)、およびAusubelら、Current Protocols i
n Molecular Biology、John Wiley and S
ons、Baltimore、MD(1994)、これらの各々は、本明細書に
おいて参考として援用される)によって、本発明のワクチンを産生し得る。その
ような方法として、例えば、組換え発現ベクターを真核生物細胞中に導入する、
リポフェクションまたはエレクトロポーレーションを介するトランスフェクショ
ンが挙げられる。pHOOKTM.1発現ベクターのCT−26細胞への導入は、
実施例Iにおいて記載される。
免疫原性エピトープを含む。疾患関連抗原は、細胞に対して、内因性か、または
外因性であり得、そして腫瘍関連抗原、自己免疫疾患関連抗原、感染性疾患関連
抗原、ウイルス抗原、寄生虫抗原および細菌抗原を含む。
応答または体液性免疫応答を誘導し得る疾患細胞の表面上に存在する分子を意味
する。疾患関連抗原は、特定の疾患細胞において選択的に発現され得るか、また
は疾患細胞および正常細胞の両方の細胞上に発現され得る。
性エピトープ」とは、疾患関連抗原に対する細胞媒介性免疫応答または体液性免
疫応答を誘導する抗原決定基として作用する抗原の部分を意味する。T細胞エピ
トープおよびB細胞エピトープの両方は、用語免疫原性エピトープに含まれる。
因性」とは、細胞内を起源とする疾患関連抗原を意味する。
因性」とは、細胞内を起源とする疾患関連抗原を意味する。外因性疾患関連抗原
は、当該分野で周知の組換え方法を使用して、膜結合融合タンパク質を有する細
胞において、都合よく発現され得る。
3を参照のこと)。そのような腫瘍関連抗原は、腫瘍特異的な抗原、ならびに腫
瘍選択的な抗原を含む。腫瘍関連抗原は、p53およびその変異体、Rasおよ
びその変異体、Bcr/Abl切断点ペプチド、HER−2/Neu、HPV
E6、HPV E7、ガン胎児抗原、MUC−1、MAGE−1、MAGE−3
、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、N−アセチルグルコサミニルトラン
スフェラーゼ−V、p15、gp100、MART−1/MelanA、チロシ
ナーゼ、TRP−1、βカテニン、MUM−1およびCDK−4が挙げられる。
る独特のガンタンパク質のような、発ガン性タンパク質であり得る(Disis
およびCheever、Current Opin.Immunol.8:63
7〜642(1996);Cornelisら、Curr.Opin.Immu
nol.8:651〜657(1996)、これらの各々は、本明細書において
参考として援用される)。例えば、p53における変異は、ヒト悪性疾患の約5
0%において存在し、そして変異P53タンパク質またはそのペプチドフラグメ
ントは、本発明において有用な腫瘍関連抗原であり得る(Yanuckら、Ca
ncer Res.53:3257〜3261(1993);Noguchiら
、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 92:2219〜222
3(1995)、これらの各々は、本明細書において参考として援用される)。
本発明のワクチンにおいて有用な腫瘍関連抗原はまた、正常p53タンパク質ま
たはそのペプチドフラグメントであり得る(Theobaldら、Proc.N
atl.Acad.Sci.,USA 92:11993〜11997(199
5);Houbiersら、Immunol.23:2072〜2077(19
93)、これらの各々は、本明細書において参考として援用される)。p53は
、正常細胞および腫瘍細胞の両方において存在するが、正常p53ペプチドを含
むワクチンは、腫瘍細胞の細胞質におけるp53蓄積の相対的増加に起因して、
腫瘍細胞に対する選択的免疫応答を促進し得る。
sタンパク質およびそのペプチドフラグメントは、そのような悪性疾患の処置の
ためのワクチンにおいて有用な腫瘍関連抗原であり得る。変異Rasタンパク質
は、残基12または61に、通常、単一アミノ酸置換を有する;この変異セグメ
ントにわたるRasペプチドは、有用な腫瘍関連抗原であり得る(Cheeve
rら、Immunol.Rev.145:33〜59(1995);Gjert
senら、Lancet 346:1399〜1400(1995);Abra
msら、Seminars Oncol.23:118〜134(1996);
Abramsら、Eur.J.Immunol.26:435〜443(199
6)、これらの各々は、本明細書において参考として援用される)。
プロトガン遺伝子由来のペプチドは、本発明のワクチンおよび方法において有用
であり得る(Disisら、Cancer Res.54:1071〜1076
(1994);Bernhardら、Cancer Res.55:1099〜
1104(1995);Mayordomoら、Nature Med.1:1
297〜1302(1995)、これらの各々は、本明細書において参考として
援用される)。HER−2/neuは、乳ガンおよび卵巣ガンの30%において
、ならびに広範囲に種々の他の腺ガンにおいて、過剰発現される増殖因子レセプ
ターである。
プター(EGFR)またはその免疫原性エピトープ、あるいは変異EGFR改変
体またはその免疫原性エピトープであり得る。例えば、EGFR欠失変異EGF
RvIIIは、乳房ガン腫のサブセットにおいて、および非小細胞肺ガン腫およ
び悪性神経膠腫において発現する。EGFRvIII疾患関連抗原(例えば、新
規のEGFRvIII融合接合部に対応するペプチド)は、そのような腫瘍に対
する免疫応答を刺激することにおいて有用であり得る(Wikstrandら、
Cancer Res.55:3140〜3148(1995);Moscat
elloら、Cancer Res.57:1419〜1424(1997)、
これらの各々は、本明細書において参考として援用される)。従って、EGFR
またはEGFRvIII疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープは、乳ガン
腫および肺ガン腫、ならびに悪性神経膠腫の処置のためのワクチンにおいて、そ
してこれらのガンを発症する高い危険性を有する個体を防御するために、有用で
あり得る。
域セグメントであり得る(Ten−Boschら、Leukemia 9:13
44〜1348(1995);Ten−Boschら、Blood 87:35
87〜3592(1996)、これらの各々は、本明細書において参考として援
用される)。
ス(HPV)E6またはE7ウイルスガン遺伝子またはその免疫原性エピトープ
のような、E6またはE7ウイルスガン遺伝子であり得る。例えば、HPV16
は、子宮頚ガンと関連する主要なヒトパピローマウイルス型の1つであり、HP
V16 E6およびE7によってコードされる免疫原性ペプチドエピトープは、
子宮頚ガンの予防および処置のためのワクチンにおいて有用であり得る(Res
singら、J.Immunol.154:5934〜5943(1995);
Ressingら、Cancer Res.56:582〜588(1996)
、これらの各々は、本明細書において参考として援用される)。
)であり得る。この抗原は、結腸直腸、胃、および膵臓ガン腫の大多数において
、高度に発現する(Tsangら、J.Natl.Cancer Inst.8
7:982〜990(1995)、これは本明細書において参考として援用され
る)。
はまた、本発明において有用な腫瘍関連抗原である。ムチンは、ほとんど全ての
ヒト上皮細胞の腺ガン(乳房、卵巣、膵臓、肺、膀胱、前立腺および子宮内膜の
ガン腫を含む)において発現し、全てのヒト腫瘍の過半数を表す(例えば、Fi
nら、Immunol.Rev.145:61〜89(1995);Barra
tt−Boyes、Cancer Immunol.Immunother.4
3:142〜151(1996)、これらの各々は、本明細書において参考とし
て援用される)。従って、全長ムチンまたはその免疫原性エピトープを含む本発
明のワクチンは、乳房ガン腫のような上皮細胞腺ガンに対して防御するためか、
またはこれを処置するために使用され得る(Lalaniら、J.Biol.C
hem.266:15420〜15426(1991)、これは、本明細書にお
いて参考として援用される)。
る(Goulmy,Curr.Opin.Immunol.8:75〜81(1
996);Den Haanら、Science 268:1478〜1480
(1995);Wangら、Science 269:1588〜1590(1
995)、これらの各々は本明細書中に参考として援用される)。例えば、HL
A−A2抗原は、ヒト腎細胞ガンを処置するための本発明のワクチン中で使用さ
れ得る(Brandleら、J.Exp.Med.183:2501〜2508
(1996)、これは本明細書中に参考として援用される)。
瘍関連抗原であり得る(RobbinsおよびKawakami,Curr.O
pin.Immunol.8:628〜636(1996);Celliおよび
Cole,Seminars Oncol.23:754〜758(1996)
、これらの各々は本明細書中に参考として援用される)。例えば、MAGE−1
、MAGE−2、MAGE−3、BAGE、GAGE−1およびGAGE−2腫
瘍関連抗原またはそれらの免疫原性エピトープ(例えば、MZ2−E)は、メラ
ノーマに対する防御およびメラノーマの処置のための本発明のワクチン中で使用
され得る(van der Bruggen,Science 254:164
3〜1647(1991)、これは本明細書中に参考として援用される)。正常
な成体組織中において、MAGE関連遺伝子産物の発現は、精巣および胎盤に限
定される;しかし、これらの腫瘍関連抗原は、広範な腫瘍型(乳ガンおよび肉腫
を含む)中で発現される。本発明のワクチン中において有用な、広範に発現され
るメラノーマ腫瘍関連抗原はまた、例えば、N−アセチルグルコサミニルトラン
スフェラーゼ−V(これは約50%のメラノーマ中で有意なレベルで発現され、
そして正常組織には存在しない(Guillouxら、J.Exp.Med.1
83:1173〜1183(1996)、これは本明細書中に参考として援用さ
れる))であり得る。
であり得る。このようなメラノーマ腫瘍関連抗原には、MART−1/Mela
nA;gp100;チロシナーゼ(色素合成における重要な酵素);およびチロ
シナーゼ関連タンパク質TRP−1(gp75)が挙げられる。
あり得る(Mumbergら、Seminars in Immunol.8:
289〜293(1996)、これは本明細書中に参考として援用される)。こ
のような独特な腫瘍関連抗原には、MUM−1、β−カテニンおよびサイクリン
依存キナーゼCDK4メラノーマ抗原が挙げられる(Coulieら、Proc
.Natl.Acad.Sci.,USA92:7976〜7980(1995
);Wolfelら、Science 269:1281〜1284(1995
);Robbinsら、J.Exp.Med.183:1185〜1192(1
996)、これらの各々は本明細書中に参考として援用される)。
のような抗原には、gp120エンベロープ糖たんぱく質およびその免疫原性エ
ピトープ(例えば、主要中和決定因子(principal neutrali
zation determinant(PND));gp160;およびHI
V−1コアタンパク質由来の免疫原性エピトープ(Ellis(編)、Vacc
ines:New Approaches to Immunological
Problems Stoneham,MA:Reed Publishin
g Inc.(1992)これは本明細中に参考として援用される)が挙げられ
る。
ュウマチ、乾癬、多発性硬化症、全身性エリトマトーデスおよび橋本病、I型糖
尿病、重症筋無力症、アディソン病、自己免疫性胃炎、グレーヴス病および白斑
のような疾患に対する防御において、またはそれを処置するにおいて有用であり
得る。自己免疫疾患関連抗原は、例えば、T細胞レセプター由来ペプチド(例え
ば、Vβ14、Vβ3、Vβ17、Vβ13およびVβ6由来ペプチド)であり
得る。また、自己免疫疾患関連抗原には、アネキシン(例えば、AX−1、AX
−2、AX−3、AX−4、AX−4、AX−5およびAX−6、これらは全身
性エリトマトーデス、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患のような自己免疫疾
患に関する自己抗原である)が挙げられる(Bastian,Cell.Mol
.Life.Sci.53:554〜556(1997)これは本明細書中に参
考として援用される)。さらに、アネキシンは本発明のワクチンに有用な主要関
連抗原であり得る。
疾患関連抗原には、ウィルス性、寄生虫性、酵母性および細菌性抗原が挙げられ
る。例えば、Helicobacter pyloriは表層性胃炎の主要な原
因因子であり、そして消化性潰瘍疾患の原因において中心的な役割を果たす。H
.pyloriの感染はまた、胃がんの危険性を増加させるようである。本発明
のワクチンは、H.pylori感染に対する防御に有用であり得る。このよう
なワクチンは、H.pylori疾患関連抗原(例えば、ウレアーゼタンパク質
、90kDa空胞形成(vacuolating)細胞毒素(VacA)、また
はH.pyloriの120〜140kDa免疫優性タンパク質(CagA))
あるいはそれらの免疫原性エピトープ(ClyneおよびDrumm,Infe
ct.Immun.64:2817(1996);Ricciら、Infect
.Immun.64:2829〜2833(1996)、これらの各々は本明細
書中に参考として援用される)を含む。
態を予防するために使用され得る。詳細には、Porphyormonas g
ingivalisは、このような疾患の重要な病原因子として認識されており
、そしてP.gingivalis由来の疾患関連抗原は、歯周疾患の予防およ
び処置のための本発明のワクチンに包含され得る。P.gingivalis疾
患関連抗原には、P.gingivalisのArgI、ArgIAおよびAr
gIBアルギニン特異的プロテアーゼ、ならびにそれらの免疫原性エピトープ(
これはGVSPKVCKDVTVEGSNEFAPVQNLT(配列番号46)
のエピトープを含む(例えば、Curtisら、Infect.Immun.6
4:2532〜2539(1996)を参照のこと、これは本明細書中に参考と
して援用される))。
bicansのMP65抗原(Gomezら、Infect.Immun.64
:2577(1996)、これは本明細書中に参考として援用される);蠕虫性
抗原;Mycobacterial抗原(M.bovisおよびM.tuber
culosis抗原);Haemophilus抗原;Pertussis抗原
;コレラ抗原;マラリア抗原;インフルエンザウイルス抗原;RSウイルス抗原
;B型肝炎抗原;ポリオウイルス抗原;単純ヘルペス抗原;ロタウイルス抗原お
よびフラビウイルス抗原が挙げられる(Ellis,前述、1992)。
可能に融合された疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープを含む。このよう
なワクチンは外因性疾患関連抗原を発現する場合に特に有用である。そして、こ
のワクチンは、非抗体性免疫調節分子を含む膜結合型融合タンパク質の発現のた
め、および疾患関連抗原または免疫原性エピトープの発現のために、単一の発現
ベクターのみが使用される、という利点を有する。
ペプチドに融合されたイディオタイプの抗原を含むもののような可溶性サイトカ
イン抗原融合タンパク質が発現されてきた(TaoおよびLevy,Natur
e362:755〜758(1993);Hakimら、前述、1996;Ch
enら、J.Immunol.153:4775(1994)、これは本明細書
中に参考として援用される)。このような可溶性サイトカイン抗原融合タンパク
質は、マウスを腫瘍チャレンジから防御する抗イディオタイプ応答を誘発し、そ
してこのことは、融合タンパク質として発現された場合に種々のサイトカインが
活性を保持していることを示す。
その免疫原性エピトープに作動可能に融合されたアミノ末端非抗体性免疫調節分
子を含み得、これはカルボキシル末端異種膜付着ドメインへと作動可能に融合さ
れる。疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープを含む膜結合型融合タンパク
質は、組換え方法によって容易に産生され得る。例えば、実施例Iに記載される
GM−CSF/PDGFR膜付着ドメイン構築物は、pHOOKTM−1.GM−
CSFのSalI部位で抗原をコードするヌクレオチド配列をクローニングする
ことによって、改変されて作動可能に融合された疾患関連抗原を含み得る。
体性免疫調節分子を含む膜結合型融合タンパク質に加えて、膜結合型または可溶
性形態で第二の免疫調節分子を含み得る。例えば、単独のサイトカインによって
産生された応答と比較して相乗的な応答であるような増強された免疫応答を産生
し得る、サイトカインの組合せは、本発明のワクチンにおいて特に有用である。
例えば、本発明のワクチンにおいて、GM−CSFは、IL−4との組み合わせ
で使用され得る;IL−1は、TNF、IL−2、G−CSF、GM−CSFま
たはIL−3との組合せで使用され得る;あるいはIL−2はIL−4との組み
合わせで使用され得る。同様に、IL−6は、例えば、IFN−γ、IL−4、
IL−2またはM−CSFとの組合せで使用され得、そしてIL−7はIL−2
またはIL−4のようなサイトカインとの組合せにおいて使用され得る(Tho
mson,前述、1994;Wakimotoら、Cancer Vaccin
e 56:1828〜1833(1996)を参照のこと、これは本明細書中に
参考として援用される)。
包含する。本発明のこのような細胞性ワクチンには、例えば、異種膜付着ドメイ
ンへと作動可能に融合されたGM−CSFを含む膜結合型融合タンパク質に加え
て、膜結合型または可溶性形態でのIL−4を包含し得る。本発明のこのような
細胞性ワクチンはまた、異種膜付着ドメインへと作動可能に融合されたIL−4
を含む膜結合型融合タンパク質に加えて、膜結合型または可溶性形態でのGM−
CSFを有し得る。
7−2(CD86)共刺激分子あるいはCD40またはCD40リガンドを含み
得る(Chenら、Cell 71:1093〜1102(1992);Che
nら、J.Exp.Med.179:523〜532(1994);Liら、J
.Immunol.153:421〜428(1994);およびYangら、
J.Immunol.154:2794〜2800(1995)、これらの各々
は本明細書中に参考として援用される)。GM−CSF、IL−2、IFN−γ
またはIFN−αのような非抗体性免疫調節分子を含む膜結合型融合タンパク質
に加えて、B7−1またはB7−2共刺激分子を有するワクチンは、異種膜付着
ドメインへと作動可能に融合した。
発明の方法において、個体は疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープおよび
異種膜付着ドメインへと作動可能に融合された非抗体性免疫調節分子を有する細
胞を含むワクチンを投与される。本発明の方法は、単独で、例えば、腫瘍に対し
て防御するためまたは腫瘍を処置するために使用され得るか、あるいは外科的療
法、放射線治療および化学療法のような慣用的な処置による腫瘍の縮小(deb
ulking)の後のアジュバント治療として使用され得る。
細菌、寄生虫またはウイルス性病因の感染性疾患および障害を含む、種々の疾患
、状態ならびに障害を処置するために使用され得る。1つの実施態様において、
本発明の方法は、メラノーマ、結腸直腸ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、
子宮頚ガン、子宮内膜ガン、グリア芽細胞腫、腎ガン、膀胱ガン、胃ガン、膵ガ
ン、神経芽細胞腫、肺ガン、白血病およびリンパ腫のようなガンを含むガンに対
する防御または処置をのための免疫応答を調節するために使用され得る。本発明
の方法はまた、後天性免疫不全症候群(AIDS)のような感染性疾患に対して
防御する、またはこれを処置するために使用され得る。
エリトマトーデスおよび橋本病、I型糖尿病、重症筋無力症、アディソン病、自
己免疫性胃炎、グレーヴス病および白斑のような自己免疫疾患の発症に対して防
御するため、または既に存在するこのような疾患を処置するために使用され得る
。枯草熱、ぜん息、全身アナフィラキシーまたは接触皮膚炎のようなアレルギー
反応もまた、免疫応答を調節するための本発明の方法を使用して処置され得る。
疫応答を処置するための本発明の方法を使用して予防および処置され得る。この
ような疾患および状態には、胃炎および消化性潰瘍疾患;歯周疾患;Candi
da感染;蠕虫感染;結核;細菌性髄膜炎のようなHemophilus媒介性
疾患;百日咳のような百日咳ウイルス媒介性疾患;コレラ;マラリア;インフル
エンザ感染;RS抗原;肝炎;ポリオ;陰部および非陰部単純ヘルペスウイルス
感染;急性乳児胃腸炎および下痢のようなロタウイルスが媒介する状態;ならび
に黄熱病および脳炎のようなフラビウイルス媒介疾患が挙げられる。
の1つを有する個体あるいはこのような疾患または状態の1つを有すると疑われ
る個体を処置するために使用され得る。本発明の方法はまた、このような疾患ま
たは状態の1つを発症する危険のある個体を急性疾患の発症から防御するために
使用され得る。特定の型のガンのような、特定の疾患の発症を受け易い個体は、
遺伝子スクリーニング方法を使用して同定され得る(例えば、Maoら、Can
c.Res.54(補遺):1939s〜1940s(1994);Garbe
rおよびDiller,Curr.Opin.Pediatr.5:712〜7
15(1993)を参照のこと、これらの各々は本明細書中に参考として援用さ
れる)。このような個体は、例えば、メラノーマ、網膜芽腫、乳ガンまたは結腸
ガンを発症し易いか、あるいは多発性硬化症または関節リュウマチを発症し易い
。
ンパク質のような免疫刺激性分子および免疫抑制性分子が挙げられる。本発明の
方法に有用なサイトカインには、例えば、GM−CSF、G−CSF、IFN−
γ、IFN−α、TNF−α、TNF−β、IL−1、IL−2、IL−3、I
L−4、IL−6、IL−7、IL−10、IL−12、リンホタクチンまたは
DC−CK1、本明細書中に上記の別のサイトカイン、あるいは当該分野におい
て公知の別のサイトカイン分子であり得る。顆粒球マクロファージコロニー刺激
因子(GM−CSF)が本発明の方法に特に有用である。
細胞のような真核生物細胞が挙げられる。上記のように、有用な腫瘍細胞は、例
えば、メラノーマ細胞、腎ガン細胞、神経細胞腫細胞、グリア芽細胞腫細胞、肺
ガン細胞、結腸ガン細胞、乳ガン細胞、前立腺ガン細胞、膀胱ガン細胞またはプ
ラスマ細胞腫細胞であり得る。本発明の方法において、細胞はワクチンが投与さ
れる個体に対して同系、同種異系または異種であり得る。ヒトの処置については
、同種異系細胞には、HLA適合細胞および非適合細胞が挙げられる。HLA適
合細胞によって、ワクチン細胞上の1つ以上の主要組織適合性複合体分子が、ワ
クチン細胞が投与される個体の細胞上の1つ以上のMHC分子と同一であること
が意味される。このようなHLA適合同種異系細胞には、例えば、HLA−A2
適合細胞が挙げられる。
る。上に議論するように、疾患関連抗原は、膜結合型融合たんぱく質を有する細
胞に対して内因性または外因性であり得る。このような疾患関連抗原は、例えば
、腫瘍関連抗原、自己免疫疾患関連抗原、感染性疾患関連抗原、ウイルス性抗原
、寄生虫性抗原または細菌性抗原であり得る。腫瘍関連抗原には、p53および
その変異体、Rasおよびその変異体、Bcr/Abl切断点ペプチド、HER
−2/neu、HPV E6、HPV E7、ガン胎児抗原、MUC−1、MA
GE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、N−アセチ
ルグルコサミニルトランスフェラーゼV、p15、gp100、MART−1/
MelanA、チロシナーゼ、TRP−1、β−カテニン、MUM−1およびC
DK−4が挙げられる。自己免疫疾患関連抗原には、例えば、T細胞レセプター
由来ペプチドが挙げられる。所望される場合、疾患関連抗原またはその免疫原性
エピトープは、膜結合型融合タンパク質へと作動可能に融合され得る。
対する免疫応答を調節し得る細胞数である。投与されるワクチン細胞の有効な数
は、個体にワクチンを投与した後に免疫効果細胞の活性を決定するためのアッセ
イを使用して、または以下に記載のように周知のインビボ診断アッセイを使用し
て治療の有効性をモニターすることによって、決定され得る。一般的に、約1×
104〜1×108細胞、および好ましくは、1×107〜1×108細胞を含むワ
クチンは、免疫応答を調節するために有用である。当業者は、投与されるワクチ
ン細胞の数が、例えば、ワクチンの投与されるべき回数および所望される応答の
レベルに依存することを理解する。
は適切なアジュバントとともに投与され得る。免疫するために有用な、多くの薬
理学的に受容可能な溶液およびアジュバントが、当該分野で公知である。本発明
のワクチン細胞は、このような溶液またはアジュバント中で安定であるべきであ
ることが認識される;例えば、細胞溶解を生じる薬理学的に受容可能な溶液は、
本発明の方法において有用ではない。
、および経口投与を含む種々の方法のうちのいずれかによって達成され得る。当
業者は、経口投与がSalmonellaワクチンのような原核生物ワクチンの
ために特に有用であることを理解する。皮内もしくは皮下投与、またはそれらの
組み合わせは、膜結合GM−CSFを含むワクチンの投与のために特に有用であ
る。腫瘍の処置については、投与は、腫瘍部位であり得るか、または原発性腫瘍
部位以外の位置であり得る。ワクチンによって接触させる領域を増加させるため
の複数の投与経路および複数部位での投与はまた、本発明によって想到される。
例えば、数ヶ月ごとに投与される追加免疫のワクチンはまた、本発明の方法に従
う疾患関連抗原に対する免疫応答を調節するに有用であり得ることが認識される
。
て決定され得ることを認識している。抗腫瘍治療において、例えば、患者の癌細
胞に対する免疫効果細胞の細胞溶解性活性は、実施例IIに記載の方法を使用し
てアッセイされ得る。さらに、腫瘍のサイズまたは増殖速度は、診断画像の方法
を使用してインビボでモニターされ得る。治療期間に患者をモニターすることに
よって、主治医は、本発明のワクチンの反復投与を用いるべきか否かを認識する
。
な膜付着ドメインをコードする異種ヌクレオチド配列に作動可能に連結された非
抗体性免疫調節分子をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子である。非抗
体性免疫調節分子は、免疫刺激性または免疫抑制性分子であり得る。例えば、サ
イトカインおよび熱ショックタンパク質は、本発明の核酸分子において有用な免
疫調節分子である。このようなサイトカインは、例えば、GM−CSF、G−C
SF、IFN−γ、IFN−α、TNF−α、TNF−β、IL−1、IL−2
、IL−3、IL−4、IL−6、IL−7、IL−10、IL−12、リンホ
タクチン(lymphotactin)、およびDC−CK1であり得る。サイ
トカインであるGM−CSFは、本発明の核酸分子において特に有用である。
チド配列に作動可能に連結された非抗体性免疫調節分子をコードするヌクレオチ
ド配列を含む核酸分子は、所望されるならば、疾患関連抗原またはその免疫原性
エピトープをコードする、作動可能に連結されたヌクレオチド配列をさらに含み
得る。
に記載されている(vanderSpekら、Mol.Cell.Bioche
m.138:151−156(1994);MurphyおよびvanderS
pek,Seminars Cancer Biol.6:259−267(1
995)、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される)。これらの融
合タンパク質は、ジフテリアトキシンの疎水性ドメインを含み、このドメインは
、エンドサイトーシス小胞から細胞質ゾルへの送達において酸性pHで機能する
。しかし、このようなジフテリアトキシンの疎水性ドメインは、例えば、細胞質
膜への膜結合において、中性pHでは機能しない。従って、ジフテリアトキシン
融合タンパク質をコードする核酸は、本発明の核酸から除外される。
抗原、ウイルス抗原、寄生体抗原または細菌抗原であり得る。腫瘍関連抗原とし
ては、p53およびその変異体、Rasおよびその変異体、Bcr/Ab1切断
点ペプチド、HER−2/neu、HPV E6、HPV E7、癌胎児性抗原
、MUC−1、MAGE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAG
E−2、N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−V、p15、gp1
00、MART−1/MelanA、チロシナーゼ、TRP−1、β−カテニン
、MUM−1およびCDK−4、ならびに当該分野で公知の他の腫瘍関連抗原が
挙げられる。自己免疫疾患関連抗原としては、例えば、T細胞レセプター由来の
ペプチドが挙げられる。
件で、膜付着ドメインをコードする異種ヌクレオチド配列に作動可能に連結した
非抗体性免疫調節分子をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する
。
製および使用を記載する。
した、コンカナバリンAで刺激した脾臓細胞から調製した。刺激した脾臓細胞を
、TrizolTM(Gibco−BRL;Gaithersburg,MD)で
、5×106細胞/ml TrizolTMの濃度で溶解し、そして−70℃で凍 結した。次いで、細胞を融解し、200μlのクロロホルムを添加し、そしてサ
ンプルを15〜30秒ボルテックスした。次いで、サンプルを室温で10分間イ
ンキュベートし、12,000×gで15〜20分間、4℃で遠心分離した。無
色の水相を新たなチューブに移し、そして5〜20μlのグリコーゲンを20μ
g/μlのストック溶液から添加した。500μlのイソプロピルアルコールを
添加した後に、サンプルを15〜30℃で1時間インキュベートし、次いで、1
2,000×gにて、4℃で10分間遠心分離した。上清を除去し、ペレットを
1mlの75%エタノールを用いてボルテックスし、続いて、7,500×gに
て4℃で5分間遠心分離によって洗浄した。次いで、洗浄したペレットを10分
間風乾させ、そして30μlの水に溶解した。
用いて、本質的に以下のとおり行った。簡潔には、オリゴdTプライマー(0.
5μg)を2.5μgのRNAサンプルに添加した。容量を水で11μlに調節
し、サンプルを−70℃で10分間インキュベートした後、少なくとも1分間氷
上に静置した。以下の混合物を調製して、サンプルに添加した:SuperSc
riptTM IIキットからの2μlの10×PCR緩衝液;2μlの25mM
MgCl2;1μlの10mM dNTP;および2μlの0.1M DTT 。混合物を、42℃で5分間インキュベートした後、1μl(200ユニット)
のSuperScriptTM II逆転写酵素を添加して、さらに42℃で50
分間インキュベートした。反応を、−70℃で15分間インキュベートし、次い
で氷上で冷却することによって停止させた。短時間遠心分離した後、混合物を3
7℃で20分間、RNAseHとともにインキュベートし、そして容量を水で1
00μlに調節した。
M−CSFプライマー(配列番号47)は、ApaI制限部位を含み、以下の配
列を有する:5’−GCGGAGGGGCCCTAGCACCCACCCGCT
CACCCATCACT−3’。3’PCRマウスGM−CSFプライマー(配
列番号8)は、SalI制限部位を含み、以下の配列を有する:5’−ACCG
CGGTCGACTTTTTGGACTGGTTTTTTGCATTCAAAG
GGG−3’。これらのGM−CSF特異的プライマーを、各GM−CSFプラ
イマーの10μMストックを5μl含む反応において使用した;コンカナバリン
Aで刺激したマウス脾臓細胞から単離した、2μlのGM−CSF cDNA;
4μlの10mM cDNA(Gibco−BRL);10μlの10×Taq
ポリメラーゼ緩衝液(Perkin Elmer);10μlの25mM Mg
Cl2;および69μlの水。サンプルを、100℃に5分間加熱し、80℃に 冷却して、5分間インキュベートした後、2ユニットのTaqポリメラーゼを添
加した。次いで、サンプルを、Perkin Elmer Cetus DNA
サーモサイクラーにおいて、55℃のアニーリング温度で35サイクル増幅した
。
n Diego,CA)は、マウスκ鎖シグナルペプチドと血小板由来増殖因子
レセプター(PDGFR)膜付着ドメインコード配列との間に位置する単鎖抗体
についてのコード配列を含む。pHOOKTM−1ベクターはまた、アンピシリン
耐性、カナマイシン耐性、およびネオマイシン耐性をコードする配列を含む。マ
ウスGM−CSF PCRフラグメントを精製し、そしてpHOOKTM−1.G
M−CSFを産生するためにpHOOKTM−1のApaIおよびSalI部位へ
クローニングした。JM109細胞を連結混合物で形質転換し、引き続いて、制
限消化分析を使用して、GM−CSF挿入物について陽性であったクローンを同
定した。エンドトキシンを含まないpHOOKTM−1.GM−CSFプラスミド
物質の大規模な調製を、Qiagenプラスミド精製系(Qiagen,Cha
tsworth,CA)を使用して、製造業者の説明書に従って調製した。可溶
性GM−CSFの発現についてのコントロール構築物を同様に調製したが、Sa
lI部位の前に停止コドンを含む。
Center(SKCC,La Jolla,CA)から得た。そして、この
細胞は、Fakhraiら、Human Gene Therapy 6:59
1−601(1995)およびShawlerら、J.Immunol.Emp
hasis Tumor Immunol.17:201−208(1995)
に記載される(これらの各々は、本明細書中に参考として援用される)。CT−
26細胞を、Superfect(Qiagen)を用いるエレクトロポレーシ
ョンによって、製造業者の説明書に従ってトランスフェクトした。クローンを、
1mg/mlのG418(Gibco−BRL)を含有する、10%ウシ血清ア
ルブミン(FBS)、ペニシリン−ストレプトマイシン、L−グルタミン酸、お
よびβ−メルカプトエタノールを補充したRPMI 1640培地で選択した。
トランスフェクトした細胞株を選択培地で維持した。
よるGM−CSF mRNAの存在について、さらに分析した。RNAをTri
zolTM(Gibco−BRL)を用いて調製し、そしてcDNAを製品プロト
コルに記載されたように単離した。上記のプライマー(配列番号47および48
)は、pHOOKTM−1.GM−CSFテンプレート由来の370bpのフラグ
メントを増幅する。図3に示されるように、12のG418耐性CT−26トラ
ンスフェクタントのうち8つは、370bpのPCR増幅フラグメントを有し、
これらの株がGM−CSF mRNAについて陽性であったことを示した。GM
−CSF mRNAを示す370bpフラグメントは、陽性コントロールのコン
カナバリンAで刺激したBalb/c脾臓細胞において明らかであるが、予測さ
れるように、野生型CT−26細胞には存在しない。
陽性のコロニーを、Becton Dickinson FACSTAR(Be
cton Dickinson,San Jose,CA)でフローサイトメト
リーによって膜結合GM−CSFの発現についてスクリーニングした。簡潔には
、細胞を採取して、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中の1%FBS中で洗浄
し、そして抗GM−CSFフルオレセイン標識モノクローナル抗体(Pharm
ingen,La Jolla,CA)とともに、氷上で1時間インキュベート
した。細胞をPBS中の1%FBSで洗浄し、そして膜結合GM−CSFの発現
について分析した。RT−PCR分析により、マウスGM−CSF mRNAを
有する8つのG418耐性株のうち、6つは、蛍光活性化細胞ソーティング(F
ACS)によって細胞表面発現GM−CSFを有することが示された。
二重染色FACS分析) トランスフェクトされた細胞のGM−CSFに特異的な抗体を用いた染色を、
本質的に上記のとおり行い、種々のマーカー(抗−H−2KdクラスI MHC マーカー、抗IFN−γ、抗I−AdクラスII MHCマーカー)についての 同時染色抗体コントロールを添加した。
用いて陽性染色を示したが、他のマーカータンパク質に対する抗体は、陰性であ
った。陽性コントロールである抗−H−2Kd抗体は、野生型コントロールと同 じ規模で、全てのpHOOKTM−1.GM−CSFトランスフェクトCT−26
細胞において陽性シグナルを示した。陰性コントロールである抗IFN−γおよ
び抗I−Ad抗体は、全ての細胞について有意に低いかまたは陰性であった。
表的なFACS分析を、図4に示す。パネルB、C、およびDのX軸にそって示
した、抗−H−2Kd抗体での染色によって、この陽性コントロール抗体につい て予測されたように、陽性シグナルを得た。抗IL−4での染色をパネルBのY
軸に沿って示し、そして抗IFN−γでの染色をパネルCのY軸に沿って示す。
これらのパネルに示されるように、pHOOKTM−1.GM−CSFトランスフ
ェクトCT−26細胞は、細胞表面IL−4またはIFN−γを発現しなかった
。しかし、パネルDに示されるように、抗GM−CSFでの染色は、陽性であっ
た。これらの結果は、GM−CSFが、pHOOKTM−1.GM−CSFトラン
スフェクト細胞の細胞表面上で発現されることを示す。
Acad.Sci.USA 81:573−577(1984)(これは、本明
細書中に参考として援用される)に記載のとおり、pHOOKTM−1.GM−C
SFトランスフェクト細胞の表面ヨウ素化および免疫沈降法によってさらにアッ
セイする。簡潔には、トランスフェクト細胞をIodo−Beads(登録商標
)(Pierce Chemicals,Rockford,IL)を用いて、
製造業者の説明書に従って表面をヨウ素化する。抗GM−CSF抗体(Phar
mingen)をAffi−gel(登録商標)(BioRad Labora
tories,Richmond,CA)に結合体化した後、結合体化したAf
fi−gel(登録商標)ビーズを、氷上で1時間、ヨウ素化した細胞とともに
インキュベートする。続いて、混合物を最終濃度0.1%までのTriton
X−100とともに氷上でさらに15分間インキュベートする。未結合のタンパ
ク質を除去するために、Affi−gel(登録商標)ビーズを氷冷したPBS
中の1%FBSで5回洗浄する。SDSロード染料を、洗浄したビーズに添加し
、そして混合物を100℃まで2分間加熱する。免疫沈降した産物を15%SD
S−PAGEゲル上の電気泳動によって分析し、そしてこのゲルを乾燥して、オ
ートラジオグラフィーによって分析する。
スフェクタントは、約20kDaの標識タンパク質を有する。このタンパク質は
、陰性コントロールである野生型CT−26細胞には存在しない。
1.GM−CSFトランスフェクトCT−26細胞をBulkwill(編)、
Cytokines:A Practical Approach Oxfor
d Press(1995)第247−268頁(これは、本明細書中に参考と
して援用される)に記載されるように新鮮な骨髄細胞の増殖を刺激する能力につ
いてアッセイする。簡潔には、pHOOKTM−1.GM−CSFトランスフェク
トCT−26細胞またはコントロールのトランスフェクトしていないCT−26
細胞(ウェルあたり2×105細胞)を96ウェルプレート中で、同じ数の同系 のマウス骨髄細胞とともにインキュベートする。2日後、ウェルを1μCiの3 H−チミジンでパルスし、もう1日インキュベートする。細胞を、バキュームマ
ニホールドを用いてフィルター上に採取し、続いて、3H−チミジンの量を分析 する。3H−チミジンの量によって示されるように、骨髄増殖は、トランスフェ クトしていないCT−26細胞と比較すると、pHOOKTM−1.GM−CSF
トランスフェクトCT−26細胞とともにインキュベートした細胞について有意
に多い。
する細胞性ワクチンが腫瘍防御のために使用され得ることを実証する。
hawlerら、J.Immunol.Emphasis Tumor Imm
unol.17:201−208(1995)(これは、本明細書中で参考とし
て援用される)に本質的に記載されるように、野生型CT−26結腸腺ガン細胞
を接種したマウスを防御する能力についてアッセイする。手短に言えば、pHO
OKTM−1.GM−CSFでトランスフェクトしたCT−26細胞に、60コバル
ト線源を備える、JLShepard and Associates Mod
el 109−85 Irradiatorを使用して、25,000ラドで照
射する。Balb/cマウス(Jackson Labs)に、1×104照射 pHOOKTM−1.GM−CSFトランスフェクトCT−26細胞をワクチン接
種し、そして1×104細胞で、1週間に2度追加免疫する。続いて、マウスに 、1×104の生存する野生型CT−26細胞を反対側の脇腹へチャレンジする 。ワクチンの効力を評価するために、腫瘍の寸法を1日おきにスコア付けする。
細胞は、野生型CT−26細胞でワクチン接種した動物と比較して、およびワク
チン接種していない動物と比較して、腫瘍増殖を有意に減少させる。さらに、p
HOOKTM−1.GM−CSFトランスフェクトCT−26ワクチン細胞は、マ
ウスGM−CSFの可溶性形態を産生するCT−26細胞をワクチン接種した動
物と比較して、腫瘍増殖を有意に減少させる。
スフェクトCT−26細胞を追加免疫したマウスから取り出す。CT−26腫瘍
細胞に特異的な細胞傷害性Tリンパ球の存在を検出するために、単一細胞懸濁液
を脾臓から作製し、そして標準の4時間のクロム放出アッセイ(Kranzら、
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:7922−7926(
1984)、これは、本明細書中で参考として援用される)でエフェクター細胞
として使用する。手短に言えば、標的細胞は、37℃の水浴において1時間、完
全培地中で125μCiの51Crで受動的に標識される、野生型CT−26細胞
である。CT−26標的細胞を完全培地で3回洗浄し、そして5%のCO2加湿 インキュベーションチャンバー中でワクチン接種動物からの、漸増数の脾臓細胞
と共に4時間インキュベートする。比溶解(クロム放出)のパーセントを、以下
の式に従って計算する。
ついてアッセイする。本質的に、ワクチン接種した動物の脾臓を取り出し、そし
て上記に記載したように、単一細胞懸濁液を調製した。約2×105脾臓細胞を 、37℃にて5%のCO2において3日間、漸増数の照射した野生型CT−26 細胞と共にインイキュベートする。2日めに、これらの細胞を、1μCiの3H チミジンでパルスする。これらの細胞をガラス繊維フィルター上で収集し、そし
て3Hチミジンの量を計数する。刺激の量(刺激指数)を、完全培地へのみ曝露 されたT細胞の3Hチミジン量によって除算された、実験ウェルの3Hチミジンの
量として計算する。
ッセイする。ワクチン接種した動物の眼窩後部を出血させて血清を得る。この血
清を1:50、1:100および1:500に希釈し、そして全野生型CT−2
6細胞と共にインキュベートする。引き続いて、これらの細胞を、1%BSAを
含む冷PBSで2回洗浄し、そしてマウス免疫グロブリンに特異的なFITC結
合体化二次抗体と共にインキュベートする。これらの細胞を、もう一度洗浄し、
そして染色について、FACSによって分析する。
においてグルタルアルデヒドで固定して、そして1%のBSAを含むPBSで洗
浄する。引き続いて、固定した細胞単層を、室温にて1時間、1%のBSAを含
むPBSでブロックする。これらの細胞を室温にて1時間、ワクチン接種した動
物からの希釈抗血清と共に染色する。ブロッキング緩衝液を用いる洗浄後、HR
P結合体化ヤギ抗マウスIg二次抗体を、室温にて1時間添加する。この2次試
薬を洗浄し、そしてこの固定化細胞をHRP基質と反応させる(Kirkega
ardおよびPerry Labs, Bethesda,MD) (実施例III) (膜結合GM−CSFを含む腫瘍細胞の免疫原性) この実施例は、膜結合GM−CSF(mb−GMCSF)融合タンパク質を発
現する肥満細胞腫およびメラノーマ腫瘍細胞が、野生型腫瘍細胞よりも免疫原性
であり、そして抗腫瘍免疫を誘発するために使用され得ることを実証する。
マウス肥満細胞腫細胞株)を、アメリカンタイプティシューコレクションから得
た。pHOOKTM−1.GM−CSF発現ベクターの調製は、以下の5’プライ
マー 5’−GCGGAGGGGCCCGCACCCACCCGCTCACCC
ATCACT−3’(配列番号49)をマウスGM−CSF cDNAを増幅す
るために使用したということを除いて、上記の実施例Iに記載の通りであった。
500万個のP815細胞を、350ボルトの電圧でのエレクトロポレーション
によって、トランスフェクトし、そして0.8mg/mlのG418(Gibc
o BRL)で選択した。2つの膜結合GM−CSF陽性P815クローンを、
1D1および1D6と命名した。1D6のサブクローンを1E5と命名した。
ようにFACS分析によってスクリーニングした。手短に言えば、106個の細 胞を2.5%のウシ胎仔血清を含むPBSで洗浄し、そして100μlの容量で
、10μg/mlのラット抗マウスGM−CSFモノクローナル抗体(Phar
mingen,San Diego,CA)と共に、洗浄緩衝液中に再懸濁した
。これらの細胞を氷上で30分間インキュベートし、次いで、2回洗浄した。引
き続き、これらの細胞を、10μg/mlのヤギ抗ラットFITC標識二次抗体
中で30分間インキュベートした。洗浄後、これらの細胞を、4%のパラホルム
アルデヒドで固定するか、またはFACS分析のために直接使用するかのいずれ
かとした。
びB)に示す。パネルA、B、およびCのX軸に沿って示される、抗GM−CS
F抗体を用いた染色は、「M1」ピークに対応する陽性シグナルを生じた。この
ことは、GM−CSFがP815肥満細胞腫細胞の細胞表面上で発現することを
実証する。FACS分析は、1D6クローンが、中程度のレベルの膜結合GM−
CSFを発現する1D1クローンと共に、高レベルの膜結合GM−CSFを発現
したことを示した。
腫瘍細胞の増殖の測定によって決定した。手短に言えば、膜結合GM−CSF(
1D1、1D6)を保有する、野生型P815肥満細胞腫細胞またはクローンを
、同系のDBA/2マウスの脇腹へ、皮内的にまたは皮下的のいずれかで生きた
まま注射した。注射については、50μlの容量の106細胞を片方の脇腹へ注 射した。次いで、腫瘍のサイズを、目盛り付きマイクロメーターで測定し、そし
て、最も長い直径に最も短い直径を乗算した積(mm2)として表した。測定を 、示された日数について1週間に3度実施した。
から10日間以内で観察され、有意な大きさへと成長していた触知可能な腫瘍を
生じた。膜結合GM−CSFを発現するP815細胞から生じる腫瘍サイズを、
野生型細胞株に対して比較した。図6Aで示されるように、最初の7日から10
日の間について、2つの膜結合GM−CSFクローンの増殖速度は、親の野生型
P815腫瘍細胞と同様であった。このことは、クローンと野生型細胞株との間
の腫瘍生存率において差異は存在しなかったことを示す。しかし、12日後、野
生型P815腫瘍は、50mm2のサイズより大きな最大平均に達するまで増殖 し続けたが、1D1および1D6クローンは縮み始め、そしてより多く発現して
いるクローン1D6の場合、全ての動物において消滅した(図6Aおよび6Bを
参照のこと)。これらのデータは、膜結合GM−CSFが、生物学的に活性であ
り、そして、同系の宿主において抗腫瘍免疫を誘発し得ることを示す。
る)を、ATCCから得た。B16細胞株は、実質的に非免疫原性であり、そし
てインビボにおいて非常に侵襲性の増殖を示すことが知られている。上記に記載
されるB16腫瘍およびP815腫瘍は、免疫抑制性サイトカインである、有意
なレベルのトランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)を分泌することが知ら
れている。
記に記載されるように得た。クローン4C3は、このような1つの膜結合GM−
CSFポジティブB16クローン(上記に記載されるようなFACS分析によっ
て実証されたように(図5Cを参照のこと)、これは、細胞表面上でGM−CS
Fを発現する)であった。同系のC57BLK/6宿主マウス(1群あたり10
匹)に、106の生存野生型B16細胞、または膜結合GM−CSFを発現する 生存4C3細胞を、皮内注射した。腫瘍サイズを1週間あたり3回スコアした。
の注射は、非常に大きな腫瘍塊の増殖を生じた。野生型B16腫瘍の増殖とは対
照的に、膜結合GM−CSFを発現するB16細胞(クローン4C3)のインビ
ボ増殖は、有意に遅延し、そして4C3腫瘍は、野生型サイズの何分の一かまで
増殖しただけであった(図7)。これらの結果は、侵襲性のメラノーマのガンモ
デルにおいて、腫瘍細胞の表面上での膜結合GM−CSFの発現が、抗腫瘍免疫
原性を増強し得ることを示す。上記に開示されたP815肥満細胞腫細胞の結果
と組合わせて、これらの結果は、膜結合免疫調節分子の発現が、異なる腫瘍型に
対して抗腫瘍応答を誘導することにおいて有用であり得ることを示す。
型B16細胞を注射したマウスと比較して、生存の増加を示した。ところが、4
0日まで、野生型B16腫瘍を保有するマウスは3匹しか生存しなかったが、4
C3クローンを発現する膜結合GM−CSFを保有するマウスは、7匹が生存し
た。(図7の挿入図を参照のこと)。これらの結果は、腫瘍細胞の表面上でのG
M−CSFの発現が、腫瘍細胞をより免疫原性にし、そしてこのような増強した
免疫原性が、生存へ正に影響し得ることを実証する。
インビボにおける野生型腫瘍チャレンジに対して防御的である) この実施例は、膜結合GM−CSF融合タンパク質を発現する、照射されたP
815肥満細胞腫瘍細胞でのワクチン接種が、インビボにおいて後の野生型腫瘍
チャレンジに対して防御的であることを実証する。
ーン1E5)を、野生型P815肥満細胞腫細胞を用いてチャレンジした場合に
、腫瘍増殖から宿主マウスを防御する能力についてアッセイした。野生型P81
5細胞またはクローン1E5に、60コバルト線源を備えた、JLSheperd
and Associates Model 109−85 Irradia
torを使用して、20,000ラドまで照射した。ナイーブな同系DBA/2
マウスの、片脇腹へ106個の照射した野生型細胞または1E5細胞を皮内注射 し、そして15日後に、同じ脇腹へ同数の細胞を追加免疫した。最後のワクチン
接種の5日後、マウスの反対の脇腹へ生存野生型P815細胞をチャレンジした
。腫瘍サイズを上記に記載したようにスコア付けした。
接種した動物における生存野生型P815腫瘍の増殖を、図8に示す。全てのマ
ウスは、最初の2週間で、触知可能な腫瘍を進達させた。しかし、膜結合GM−
CSFクローン(1E5)でワクチン接種した動物においてのみ、腫瘍は、測定
され得ないところまでサイズが減少することが観測された。腫瘍サイズは、膜結
合GM−CSFワクチン接種動物と比較して、野生型ワクチン接種動物において
有意に大きかった。そして30日までに、膜結合GM−CSFワクチン接種を受
けた動物は、100%が腫瘍を含まず、そして実験の継続期間(45日)の間、
腫瘍を含まないままであった。野生型細胞をワクチン接種したマウスは、大きな
腫瘍を増殖させ、そして50%のマウスが、これらの腫瘍負荷によって死亡した
(図8の挿入図)。これらの結果は、膜結合GM−CSFタンパク質を含む細胞
性ワクチンは、インビボにおける抗腫瘍応答を発達させるために使用され得、そ
してこのような抗腫瘍応答は、宿主動物の生存を延長し得ることを実証する。
考文献および特許の引用物は、以前に記載されていようとまたはそうではなかろ
うと、本明細書中に参考として援用される。
特定の実験が、本発明の例示にすぎないことを容易に理解する。種々の改変が、
本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。従
って、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定される。
るためのストラテジーを示す。
列番号1)およびヌクレオチド配列(配列番号2)を示し、これはマウス顆粒球
マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)およびヒト血小板由来増殖因
子レセプター(PDGFR)β鎖膜貫通ドメインを含む。
、pHOOKTM−1.GM−CSF CT−26細胞トランスフェクタント中の
GM−CSF発現を示す。レーン1:φX174分子量マーカー。レーン2から
13:CT−26 pHOOKTM−1.GM−CSFトランスフェクタントA3
、A5、A6、B4、B5、C2、C3、C4、C5、C6、D3およびD5。
レーン14:未トランスフェクションCT−26細胞。レーン15:コンカナバ
リンA刺激Balb/c脾臓細胞。
たクローンの二重染色FACS分析の例を示す。
P815クローン1D1上でのGM−CSF発現のFACS分析。(B)P81
5クローン1D6上でのGM−CSF発現のFACS分析。(C)B16メラノ
ーマクローン4C3上でのGM−CSF発現のFACS分析。
15肥満細胞腫細胞の同系宿主マウス中への皮内注射の結果得られる腫瘍のサイ
ズ(mm2)を示す。黒い棒は野生型P815腫瘍を有する10匹のマウスの腫 瘍の平均サイズを表す。網掛けの棒は1D1腫瘍を有する10匹のマウスの腫瘍
の平均サイズを表す。白い棒は1D6腫瘍を有する10匹のマウスの腫瘍の平均
サイズを表す。
結合GM−CSF発現クローン(1D1および1D6)の腫瘍サイズ(mm2) を示す。
クローン4C3)の同系宿主マウス中への注射の結果得られる腫瘍の平均腫瘍サ
イズ(mm2)を示す。
得られる腫瘍の平均腫瘍サイズ(mm2)を示す。このマウスは照射された野生 型P815細胞または膜結合GM−CSFを発現する照射されたP815細胞(
クローン1D6.1E5、1D6のサブクローン)のいずれかでワクチン接種さ
れている。
存を示す。
M−CSFプライマー(配列番号47)は、ApaI制限部位を含み、以下の配
列を有する:5’−GCGGAGGGGCCCTAGCACCCACCCGCT
CACCCATCACT−3’。3’PCRマウスGM−CSFプライマー(配
列番号48)は、SalI制限部位を含み、以下の配列を有する:5’−ACC
GCGGTCGACTTTTTGGACTGGTTTTTTGCATTCAAA
GGGG−3’。これらのGM−CSF特異的プライマーを、各GM−CSFプ
ライマーの10μMストックを5μl含む反応において使用した;コンカナバリ
ンAで刺激したマウス脾臓細胞から単離した、2μlのGM−CSF cDNA
;4μlの10mM cDNA(Gibco−BRL);10μlの10×Ta
qポリメラーゼ緩衝液(Perkin Elmer);10μlの25mM M
gCl2;および69μlの水。サンプルを、100℃に5分間加熱し、80℃ に冷却して、5分間インキュベートした後、2ユニットのTaqポリメラーゼを
添加した。次いで、サンプルを、Perkin Elmer Cetus DN
Aサーモサイクラーにおいて、55℃のアニーリング温度で35サイクル増幅し
た。
特定の実験が、本発明の例示にすぎないことを容易に理解する。種々の改変が、
本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。従
って、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定される。
8 Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 GGT TCC ACT GGG GAC TAT CCA TAT GAT GTT CCA GAT TAT GCT GGG GCC 9
6 Gly Ser Thr Gly Asp Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ala 20 25 30 CAA GCA CCC ACC CGC TCA CCC ATC ACT GTC ACC CGG CCT TGG AAG CAT 14
4 Gln Ala Pro Thr Arg Ser Pro Ile Thr Val Thr Arg Pro Trp Lys His 35 40 45 GTA GAG GCC ATC AAA GAA GCC CTG AAC CTC CTG GAT GAC ATG CCT GTC 19
2 Val Glu Ala Ile Lys Glu Ala Leu Asn Leu Leu Asp Asp Met Pro Val 50 55 60 ACG TTG AAT GAA GAG GTA GAA GTC GTC TCT AAC GAG TTC TCC TTC AAG 24
0 Thr Leu Asn Glu Glu Val Glu Val Val Ser Asn Glu Phe Ser Phe Lys 65 70 75 80 AAG CTA ACA TGT GTG CAG ACC CGC CTG AAG ATA TTC GAG CAG GGT CTA 28
8 Lys Leu Thr Cys Val Gln Thr Arg Leu Lys Ile Phe Glu Gln Gly Leu 85 90 95 CGG GGC AAT TTC ACC AAA CTC AAG GGC GCC TTG AAC ATG ACA GCC AGC 33
6 Arg Gly Asn Phe Thr Lys Leu Lys Gly Ala Leu Asn Met Thr Ala Ser 100 105 110 TAC TAC CAG ACA TAC TGC CCC CCA ACT CCG GAA ACG GAC TGT GAA ACA 38
4 Tyr Tyr Gln Thr Tyr Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Asp Cys Glu Thr 115 120 125 CAA GTT ACC ACC TAT GCG GAT TTC ATA GAC AGC CTT AAA ACC TTT CTG 43
2 Gln Val Thr Thr Tyr Ala Asp Phe Ile Asp Ser Leu Lys Thr Phe Leu 130 135 140 ACT GAT ATC CCC TTT GAA TGC AAA AAA CCA GGC CAA AAA GTC GAC GAA 48
0 Thr Asp Ile Pro Phe Glu Cys Lys Lys Pro Gly Gln Lys Val Asp Glu 145 150 155 160 CAA AAA CTC ATC TCA GAA GAG GAT CTG AAT GCT GTG GGC CAG GAC ACG 52
8 Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Ala Val Gly Gln Asp Thr 165 170 175 CAG GAG GTC ATC GTG GTG CCA CAC TCC TTG CCC TTT AAG GTG GTG GTG 57
6 Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu Pro Phe Lys Val Val Val 180 185 190 ATC TCA GCC ATC CTG GCC CTG GTG GTG CTC ACC ATC ATC TCC CTT ATC 62
4 Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu Thr Ile Ile Ser Leu Ile 195 200 205 ATC CTC ATC ATG CTT TGG CAG AAG AAG CCA CGT TAG 66
0 Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro Arg 210 215 220 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:2: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 219 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:2: Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly Asp Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ala 20 25 30 Gln Ala Pro Thr Arg Ser Pro Ile Thr Val Thr Arg Pro Trp Lys His 35 40 45 Val Glu Ala Ile Lys Glu Ala Leu Asn Leu Leu Asp Asp Met Pro Val 50 55 60 Thr Leu Asn Glu Glu Val Glu Val Val Ser Asn Glu Phe Ser Phe Lys 65 70 75 80 Lys Leu Thr Cys Val Gln Thr Arg Leu Lys Ile Phe Glu Gln Gly Leu 85 90 95 Arg Gly Asn Phe Thr Lys Leu Lys Gly Ala Leu Asn Met Thr Ala Ser 100 105 110 Tyr Tyr Gln Thr Tyr Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Asp Cys Glu Thr 115 120 125 Gln Val Thr Thr Tyr Ala Asp Phe Ile Asp Ser Leu Lys Thr Phe Leu 130 135 140 Thr Asp Ile Pro Phe Glu Cys Lys Lys Pro Gly Gln Lys Val Asp Glu 145 150 155 160 Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Ala Val Gly Gln Asp Thr 165 170 175 Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu Pro Phe Lys Val Val Val 180 185 190 Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu Thr Ile Ile Ser Leu Ile 195 200 205 Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro Arg 210 215 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:3: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 9 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:3: Val Gln Gly Glu Glu Ser Asn Asp Lys 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:4: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 25 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:4: Phe Ile Leu Pro Ile Leu Gly Ala Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Thr Leu Leu Ala Leu Leu Leu Leu Val 20 25 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:5: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 26 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: 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Asp Ser Asp Pro Asp Ser Phe Gln Asp 1 5 10 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:43: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 9 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:43: Ser Tyr Leu Asp Ser Gly Ile His Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:44: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 9 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:44: Glu Glu Lys Leu Ile Val Val Leu Phe 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:45: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 10 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:45: Ala Cys Asp Pro His Ser Gly His Phe Val 1 5 10 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:46: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 25 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:46: Gly Val Ser Pro Lys Val Cys Lys Asp Val Thr Val Glu Gly Ser Asn 1 5 10 15 Glu Phe Ala Pro Val Gln Asn Leu Thr 20 25 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:47: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 38 base pairs (B) TYPE: nucleic acid (C) STRANDEDNESS: single (D) TOPOLOGY: linear (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:47: GCGGAGGGGC CCTAGCACCC ACCCGCTCAC CCATCACT 38
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:48: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 43 base pairs (B) TYPE: nucleic acid (C) STRANDEDNESS: single (D) TOPOLOGY: linear (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:48: ACCGCGGTCG ACTTTTTGGA CTGGTTTTTT GCATTCAAAG GGG 43 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:49: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 37 base pairs (B) TYPE: nucleic acid (C) STRANDEDNESS: both (D) TOPOLOGY: linear (ix) FEATURE: (A) NAME/KEY: CDS (B) LOCATION: 1..37 (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:49: GCG GCC GCT CGA GAT CAG CCT CGA CTG TGC CTT CTA G 3
7 Ala Ala Ala Arg Asp Gln Pro Arg Leu Cys Leu Leu 1 5 10 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:50: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 12 amino acids (B) TYPE: amino acid (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: protein (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:50: Ala Ala Ala Arg Asp Gln Pro Arg Leu Cys Leu Leu 1 5 10
(配列番号1)およびアミノ酸配列(配列番号2)を示し、これはマウス顆粒球
マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)およびヒト血小板由来増殖因
子レセプター(PDGFR)β鎖膜貫通ドメインを含む。図2はまた、ヌクレオ チド658〜660の終止コドンに続く領域の、ヌクレオチド配列(配列番号4 9)およびアミノ酸配列(配列番号50)も、示す。
Claims (46)
- 【請求項1】 膜結合融合タンパク質を有する細胞を含み、該膜結合融合タ
ンパク質が異種膜付着ドメインに作動可能に融合した非抗体性免疫調節分子を含
む、ワクチン。 - 【請求項2】 前記非抗体性免疫調節分子が免疫刺激分子である、請求項1
に記載のワクチン。 - 【請求項3】 前記非抗体性免疫調節分子が免疫抑制分子である、請求項1
に記載のワクチン。 - 【請求項4】 前記非抗体性免疫調節分子が、サイトカインおよび熱ショッ
クタンパク質からなる群から選択される、請求項1に記載のワクチン。 - 【請求項5】 前記サイトカインが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因
子(GM−CSF)、 顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、 インターフェロンγ(IFN−γ)、 インターフェロンα(IFN−α)、 腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、 腫瘍壊死因子−β(TNF−β)、 インターロイキン−1(IL−1)、 インターロイキン−2(IL−2)、 インターロイキン−3(IL−3)、 インターロイキン−4(IL−4)、 インターロイキン−6(IL−6)、 インターロイキン−7(IL−7)、 インターロイキン−10(IL−10)、 インターロイキン−12(IL−12)、 リンホタクチンおよび 樹状細胞ケモカイン1(DC−CK1) からなる群から選択される、請求項4に記載のワクチン。 - 【請求項6】 前記サイトカインがGM−CSFである、請求項5に記載の
ワクチン。 - 【請求項7】 前記細胞が原核生物細胞である、請求項1に記載のワクチン
。 - 【請求項8】 前記細胞が真核生物細胞である、請求項1に記載のワクチン
。 - 【請求項9】 前記真核生物細胞が線維芽細胞である、請求項8に記載のワ
クチン。 - 【請求項10】 前記真核生物細胞が腫瘍細胞である、請求項8に記載のワ
クチン。 - 【請求項11】 前記腫瘍細胞が、メラノーマ細胞、腎臓ガン腫細胞、神経
芽細胞腫細胞、グリア芽細胞腫細胞、肺ガン細胞、結腸腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞
、前立腺腫瘍細胞、膀胱ガン腫細胞および形質細胞腫細胞からなる群から選択さ
れる、請求項10に記載のワクチン。 - 【請求項12】 前記細胞がさらに疾患関連抗原またはその免疫原性エピト
ープを有する、請求項1に記載のワクチン。 - 【請求項13】 前記疾患関連抗原が前記細胞に対して内因性である、請求
項12に記載のワクチン。 - 【請求項14】 前記疾患関連抗原が前記細胞に対して外因性である、請求
項12に記載のワクチン。 - 【請求項15】 前記疾患関連抗原が、腫瘍関連抗原、自己免疫疾患関連抗
原、感染性疾患関連抗原、ウイルス抗原、寄生虫抗原、および細菌抗原からなる
群から選択される、請求項12に記載のワクチン。 - 【請求項16】 前記腫瘍関連抗原が、p53およびその変異体、Rasお
よびその変異体、Bcr/Abl切断点ペプチド、HER−2/neu、HPV
E6、HPV E7、ガン胎児抗原、MUC−1、MAGE−1、MAGE−
3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、N−アセチルグルコサミニルトラ
ンスフェラーゼ−V、p15、gp100、MART−1/MelanA、チロ
シナーゼ、TRP−1、β−カテニン、MUM−1およびCDK−4からなる群
から選択される、請求項15に記載のワクチン。 - 【請求項17】 前記自己免疫疾患関連抗原がT細胞レセプター由来のペプ
チドである、請求項15に記載のワクチン。 - 【請求項18】 前記疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープが、前記
膜結合融合タンパク質に作動可能に融合する、請求項12に記載のワクチン。 - 【請求項19】 疾患関連抗原に対する免疫応答を調節する方法であって、
該方法は個体にワクチンを投与する工程を包含する方法であって、ここで該ワク
チンが細胞を含み、該細胞が: (a)疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープ、および (b)異種膜付着ドメインに作動可能に融合した非抗体性免疫調節分子 を有する、工程を包含する、方法。 - 【請求項20】 前記非抗体性免疫調節分子が免疫刺激分子である、請求項
19に記載の方法。 - 【請求項21】 前記非抗体性免疫調節分子が免疫抑制分子である、請求項
19に記載の方法。 - 【請求項22】 前記非抗体性免疫調節分子が、サイトカインおよび熱ショ
ックタンパク質からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。 - 【請求項23】 前記サイトカインが、GM−CSF、G−CSF、IFN
−γ、IFN−α、TNF−α、TNF−β、IL−1、IL−2、IL−3、
IL−4、IL−6、IL−7、IL−10、IL−12、リンホタクチンおよ
びDC−CK1からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。 - 【請求項24】 前記サイトカインがGM−CSFである、請求項23に記
載の方法。 - 【請求項25】 前記細胞が原核生物細胞である、請求項19に記載の方法
。 - 【請求項26】 前記細胞が真核生物細胞である、請求項19に記載の方法
。 - 【請求項27】 前記真核生物細胞が線維芽細胞である、請求項26に記載
の方法。 - 【請求項28】 前記真核生物細胞が腫瘍細胞である、請求項26に記載の
方法。 - 【請求項29】 前記腫瘍細胞が、メラノーマ細胞、腎臓ガン細胞、神経芽
細胞腫細胞、グリア芽細胞腫細胞、肺ガン細胞、結腸ガン細胞、乳ガン細胞、前
立腺ガン細胞、膀胱ガン腫細胞および形質細胞腫細胞からなる群から選択される
、請求項28に記載の方法。 - 【請求項30】 前記疾患関連抗原が前記細胞に対して内因性である、請求
項19に記載の方法。 - 【請求項31】 前記疾患関連抗原が前記細胞に対して外因性である、請求
項19に記載の方法。 - 【請求項32】 前記疾患関連抗原が、腫瘍関連抗原、自己免疫疾患関連抗
原、感染性疾患関連抗原、ウイルス抗原、寄生虫抗原、および細菌抗原からなる
群から選択される、請求項19に記載の方法。 - 【請求項33】 前記腫瘍関連抗原が、p53およびその変異体、Rasお
よびその変異体、Bcr/Abl切断点ペプチド、HER−2/neu、HPV
E6、HPV E7、ガン胎児抗原、MUC−1、MAGE−1、MAGE−
3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、N−アセチルグルコサミニルトラ
ンスフェラーゼ−V、p15、gp100、MART−1/MelanA、チロ
シナーゼ、TRP−1、β−カテニン、MUM−1およびCDK−4からなる群
から選択される、請求項32に記載の方法。 - 【請求項34】 前記自己免疫疾患関連抗原がT細胞レセプター由来のペプ
チドである、請求項32に記載の方法。 - 【請求項35】 前記疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープが、前記
膜結合融合タンパク質に作動可能に融合する、請求項19に記載の方法。 - 【請求項36】 核酸分子であって、中性または塩基性pHで機能的な膜付
着ドメインをコードする異種ヌクレオチド配列に作動可能に連結した非抗体性免
疫調節分子をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。 - 【請求項37】 前記非抗体性免疫調節分子が免疫刺激分子である、請求項
36に記載の核酸分子。 - 【請求項38】 前記非抗体性免疫調節分子が免疫抑制分子である、請求項
36に記載の核酸分子。 - 【請求項39】 前記非抗体性免疫調節分子が、サイトカインおよび熱ショ
ックタンパク質からなる群から選択される、請求項36に記載の核酸分子。 - 【請求項40】 前記サイトカインが、GM−CSF、G−CSF、IFN
−γ、IFN−α、TNF−α、TNF−β、IL−1、IL−2、IL−3、
IL−4、IL−6、IL−7、IL−10、IL−12、リンホタクチンおよ
びDC−CK1からなる群から選択される、請求項39に記載の核酸分子。 - 【請求項41】 前記サイトカインがGM−CSFである、請求項40に記
載の核酸分子。 - 【請求項42】 疾患関連抗原またはその免疫原性エピトープをコードする
、作動可能に連結したヌクレオチド配列をさらに含む、請求項36に記載の核酸
分子。 - 【請求項43】 前記疾患関連抗原が、腫瘍関連抗原、自己免疫疾患関連抗
原、感染性疾患関連抗原、ウイルス抗原、寄生虫抗原、および細菌抗原からなる
群から選択される、請求項42に記載の核酸分子。 - 【請求項44】 前記腫瘍関連抗原が、p53およびその変異体、Rasお
よびその変異体、Bcr/Abl切断点ペプチド、HER−2/neu、HPV
E6、HPV E7、ガン胎児抗原、MUC−1、MAGE−1、MAGE−
3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、N−アセチルグルコサミニルトラ
ンスフェラーゼ−V、p15、gp100、MART−1/MelanA、チロ
シナーゼ、TRP−1、β−カテニン、MUM−1およびCDK−4からなる群
から選択される、請求項43に記載の核酸分子。 - 【請求項45】 前記自己免疫疾患関連抗原がT細胞レセプター由来のペプ
チドである、請求項43に記載の核酸分子。 - 【請求項46】 膜付着ドメインをコードする異種ヌクレオチド配列に作動
可能に連結した、非抗体性免疫調節分子をコードするヌクレオチド配列を含む核
酸分子であって、ただし、該膜付着ドメインがジフテリア毒素由来ではない、核
酸分子。
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US08/902516 | 1997-07-29 | ||
US08/902,516 US5891432A (en) | 1997-07-29 | 1997-07-29 | Membrane-bound cytokine compositions comprising GM=CSF and methods of modulating an immune response using same |
PCT/US1998/015622 WO1999006544A1 (en) | 1997-07-29 | 1998-07-27 | Membrane-bound cytokine compositions and methods of modulating an immune response using same |
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---|---|
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JP3785041B6 JP3785041B6 (ja) | 2007-01-10 |
Family
ID=
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006525995A (ja) * | 2003-04-02 | 2006-11-16 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | サイトカイン発現細胞ワクチンの組み合わせ |
JP2018108091A (ja) * | 2011-04-08 | 2018-07-12 | ベイラー カレッジ オブ メディスンBaylor College Of Medicine | キメラサイトカイン受容体を用いて、腫瘍微小環境の影響を逆転する方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006525995A (ja) * | 2003-04-02 | 2006-11-16 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | サイトカイン発現細胞ワクチンの組み合わせ |
JP2018108091A (ja) * | 2011-04-08 | 2018-07-12 | ベイラー カレッジ オブ メディスンBaylor College Of Medicine | キメラサイトカイン受容体を用いて、腫瘍微小環境の影響を逆転する方法 |
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---|---|
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US20020076392A1 (en) | 2002-06-20 |
WO1999006544A1 (en) | 1999-02-11 |
US5891432A (en) | 1999-04-06 |
US6482407B2 (en) | 2002-11-19 |
EP1009821A4 (en) | 2005-02-09 |
JP3785041B2 (ja) | 2006-06-14 |
EP1009821A1 (en) | 2000-06-21 |
CA2297747A1 (en) | 1999-02-11 |
AU746162B2 (en) | 2002-04-18 |
US20030108517A1 (en) | 2003-06-12 |
WO1999006544A8 (en) | 2000-04-27 |
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