JP2001511024A

JP2001511024A - 長期アルコール消費を検出するための皮膚パッチおよびその使用方法

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Publication number: JP2001511024A
Application number: JP52273198A
Authority: JP
Inventors: ションドファー，ドナルド，ダブリュ．; ミラー，ウィリアム，アール．
Original assignee: スダーパートナーズ
Priority date: 1996-11-12
Filing date: 1997-11-07
Publication date: 2001-08-07
Also published as: WO1998021578A1; CA2271462A1; AU5107098A; EP0938673A1; US5899856A; AU747324B2

Abstract

(57)【要約】被検体の皮膚から蒸気相汗を収集し、汗中のエタノール等の分析物を保持するための非閉塞性皮膚用パッチが開示される。数日までの期間中にエタノール等の分析物を含有する蒸気相汗を収集し、分析物を検定して、パッチを装着していた期間中の装着者の分析物の消費量を確定する方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】長期アルコール消費を検出するための皮膚パッチおよびその使用方法発明の分野本発明は、汗中の分析物の検出に、特に、数時間〜数日の期間に及ぶ消費の検出のための汗中のエタノールのような揮発性分析物を収集および保持するするための皮膚用パッチに関する。発明の背景アルコール飲料中のエタノールは、全世界で全成人の約半数に定期的に消費され、最も高頻度に濫用される薬物である。アルコールの濫用は、医療費を要する実質的病的状態および死につながり、また、事故や生産性の消失を招く。法律は、一般的にアルコールの影響下での車の運転を制限し、および／または安全性を要求される仕事の従業員(例えば重機操作員または大量輸送運転手)は、血中のアルコールレベルが制限値にある状態で、またはアルコールを消費してから数時間内に彼らが仕事を行うことを禁じている。エタノールは体液全体に均一に分布し、エタノール濃度は体液の含水量に比例する。１回のエタノール投与量（１ｇ／体重１ｋｇ）は、空腹時の場合、約１時間で血中アルコールレベルを約０．０００１５ｇ／ｄｌの正常内因性エタノール濃度から約０．１ｇ／ｄｌに上げる(Baselt，R．& Cravey，R.，Deposition of Drugs and Chemicals in Man，4th ed.，p.293，Chemical Toxicol．Inst.，199 4)。吸収後の期間中は、尿中エタノール対全血中アルコールの比の平均は１．３、一方、呼吸中対全血中比の平均は約２１８０で、肺中の血中アルコールと空気中のアルコール蒸気との間の分配係数と関係がある(Payne，J.P．et al.，Natur e 217:963，1968:Heise，A.H.，J．For．Sci．12:454，1967;Jones，A.W.，J．S tud．Alc．39:1931，1978)。体液中のアルコールは一般に、研究室、あるいは研究室外で、酵素検定、イムノアッセイ、ガスクロマトグラフィー(ＧＣ)、化学的酸化および測光法、燃料電池を用いた電気化学的酸化、赤外分光法または固体半導体検知を用いて測定される。息および唾液エタノール測定は一般に、アルコール使用の非侵襲性即時分析およびモニタリングに用いられる(Jones，A.W.，J.Ann．Tox．19:169，1995)。これらの方法は、サンプリング時に体液中エタノールの即時測定を提供し、検体採取時の被検体の症状を確定するのに有用であるが、しかし被検体の長期のまたは累積的アルコール消費に関する情報を提供しない。これは、身体中のエタノールの半減期が相対的に短く、息、血液および尿中で平均して８時間であるためである(Baselt，R．& Crav ey，R.，同上)。したがって、即時測定は、消費後すぐに試料を採取しない限り、アルコール使用に関する情報を提供しない。アルコールを濫用する個人はしばしば、彼等が消費する量を実際より少なめに申告する。さらに、慢性アルコール濫用と相関する血中炭水化物欠損トランスセリン（ＣＤＴ）は、相対的に極端なレベルのエタノール消費後に検出されるだけである(Bean，P．et al.，Clin．Chem．41（6）:858，1994)。したがって、討論および／または治療プログラムに従っているかどうかを監視するため、長期の禁酒または制限されたアルコール消費をモニタリングする方法が必要である。生物学的分析物は、わずかな汗又は知覚できる汗として身体から出ることができる。わずかな汗は、皮膚を通しての水およびその他の揮発性物質の受動的拡散に起因する。わずかな汗は、身体上の位置および皮膚温度に伴って変わるが、しかし上腕、背中および下胸部では相対的に同様である。これに対比して、知覚できる汗は、エクリン汗腺およびアポクリン汗腺（それぞれ皮膚中に、そして腋窩、陰部および乳房領域に位置する）から能動的に分泌される。エタノールを含む多数の薬剤は、汗として排出される(Nyman，E．& Palmlov， A.，Scand．Arch．Physiol．74:155，1936)。吸収中は、わずかな汗中のアルコール濃度は血中および息中の濃度に後れをとるが、しかし完全吸収後は、わずかな汗、息および血中のエタノール濃度は同様である。吸収後の期間の初めに、血中および息中レベルが低下し始めると、わずかな汗中のアルコール濃度はわずかに高くなる。吸収後の期間中は、皮膚からのアルコール排泄率定数は、血中および息中の値と同様である(Brown，D.，Meth．Find．Exptl．Clin．Pharmacol．7 （5）:269，1985；Brown，D.，Meth．Find．Exptl．Clin．Pharmacol．7（10）: 539，1985)。汗は非侵襲的に収集され得るため、侵襲性手法である血液採取、またはプライバシー問題や容易に混ぜものをされ得る試料を伴う尿採取より望ましい。分析物分析のための汗試料の採取法は既知である。例えば、薬物に関して個人の着用した衣類が抽出され、分析され得る(Smith et al.,J．Forensic Sci．38:582-585，1981;J．For ensic Sci．31:1269-1273，1986)。運動、熱性ストレスまたはピロカルピンイオン導入（少量の電流を伴う手法）により誘導される汗が採取され、分析され得る。皮膚に載せ、電池式装置に取り付けられたセンサーは、２〜５分毎に皮膚エタノール蒸気濃度を電気化学的に測定し、記録し得る(Swift，R.M．et al.，Alcoh olism:Clon．Exp．Res．16（4）721，1992)。汗およびそこに含まれる分析物を収集し、保持するための閉塞性皮膚用パッチは、米国特許第４，３２９，９９９号、第４，７３２，１５３号および第５，３９６，９０１号に記載されているように、アルコールを含む化学物質への暴露をモニタリングするために用いられてきた。これらの閉塞性経皮用量計は、汗を収集し、保存しそして加工処理するための防水皮膚粘着性パッチを利用する。汗を収集するための閉塞性皮膚用パッチは一般に、重大な欠点を有する。水和は皮膚の定常ｐＨを変え、経表皮性水分損失および二酸化炭素流出率に影響を及ぼし、皮膚に住む微生物種の増殖を促し、皮膚刺激を生じる。３〜５日後、閉塞性パッチ下での皮膚のｐＨ、経表皮性水分損失および二酸化炭素流出率、ならびに微生物数はすべて、著しく増大した(Aly et al.，J．Invest．Dermatol．71（6）:37 8-381，1978;Aly et al.，Am．J．Infec．Control 16（3）:95-100，1988)。いくつかの場合には、抗真菌剤および抗菌剤が閉塞性パッチ中に含入されて、パッチ中またはパッチ下での微生物増殖および微生物の増殖による解糖を抑制した( 米国特許第４，３２９，９９９号及び第４，７３２，１５３号)。汗は、いくつかの閉塞性パッチから漏出して、分析物分析結果に影響を及ぼす傾向もある。汗の成分を収集するその他の皮膚用パッチは、米国特許第５，２０３，３２７号及び第４，９５７，１０８号に記載されている。活性炭（木炭）は、炭素粒子に接触する気体または液体中の揮発性溶質を選択的に吸着するために用いられてきた。木炭は、それを制御大気中で高温に曝すことにより活性化されて、炭素結晶格子に微視的な孔を生じる。これらの孔により化合物が吸着される。いくつかの皮膚用パッチは、結合物質として活性炭を含入した。例えば、米国特許第４，７３２，１５３号は、皮膚の組織液と結合物質として活性炭を含入し得る流体収集成分との間の非破損性流体結合を提供することにより化学作用物質への露出をモニタリングするための経皮用量計を開示する。米国特許第５，３９６，９０１号は、耐タンパー容器中に収集した流体および化学作用物質を保存するために流体橋により皮膚に連結される水密性経皮用量計を記載する。米国特許第４，７５６，３１４号は、汗中の低分子物質の存在を確定するために、汗中の流体相水及び物質を保存するパッチ中に活性炭を含有し得る、浸透圧駆動性吸収性汗収集パッドを記載する。米国特許第４，９０９，２５６号は、エタノールを含む化学物質への露出をモニタリングするための、気密性粘着カバー中の木炭含有結合貯蔵所を含有する経皮パッチを開示する。米国特許第４，９６０，４６７号は、ゲルマトリックス中に固定された活性炭粉末の湿潤性物質結合貯蔵所中に液体経皮物質を収集するための閉塞性パッチを記載する。炭素含有創傷包帯も既知である。これらの例としては、アルギン酸塩と木炭から製造されたKALTOCARB（商標）(Britcair)；活性炭布であるOPRASORB（商標）( Lohmann GmbH & Co．KG，Nuweid，Germany)；そして木炭含有ポリウレタンフォームであるLYOFOAM（商標）（Seton Healthcare）が挙げられる(Dover et al.， Brit．J．Plastic Surgery 48:230235，1995;Ｗolline et al.，Skin Pharmocol ．9:35-42，1996)。本発明の非閉塞性皮膚用パッチは、その他の経皮パッチおよびアルコール消費のモニタリング方法に関連した欠点の多くを克服している。この皮膚用パッチは、パッチが装着されている全期間中、蒸気相汗中の揮発性アルコールを収集し、保持して、したがって汗液を収集、保存せずに、または皮膚刺激を引き起こさずに、１週間のエタノール消費をモニタリングするシステムを提供する。発明の概要本発明によれば、被験哺乳類の皮膚に装着され、被検体の汗中の分析物の存在を測定するための皮膚用パッチが提供される。皮膚用パッチは、被検体の皮膚から蒸気相汗を収集し、蒸気相汗中に存在する蒸気相分析物を保持するための第一の吸着パッドを包含する。第一の吸着パッドは、第一の面、第二の面および外周を有し、第一の面は被検体の皮膚と液体で連絡するように適合される。皮膚用パッチは、第一の面および第二の面そして外周を有する第一の気体透過性フィルムも包含し、気体透過性フィルムの第一の面は吸着パッドの第二の面に隣接して位置し、第一の気体透過性フィルムの第二の面は被検体の環境と液体で連絡するように適合される。第一の気体透過性フィルムは、第一の気体透過性フィルムを通して皮膚用パッチから蒸気相汗を逃がさせる第一水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する。皮膚用パッチは、第一の面および第二の面そして外周を有する第二の気体透過性フィルムも包含し、第二の気体透過性フィルムの第一の面は被検体の皮膚と液体で連絡するようにされ、第二の気体透過性フィルムは第一ＭＶＴＲ未満のまたはそれとほぼ等しい第二ＭＶＴＲを有する。一実施態様では、皮膚用パッチは、被検体の環境から蒸気相分析物を収集し、分析物を保持するための第二の吸着パッドと、第一の面および第二の面を有する分離体層も包含する。第二の吸着パッドは第一の面および第二の面、そして外周を有し、第二の面は被検体の環境と液体で連絡するようにされ、分離体層は第一の吸着パッドと第二の吸着パッドとの間に置かれる。別の実施態様では、第一の吸着パッドは、第二の気体透過性フィルムに近位に位置し、第二の吸着パッドは第一の気体透過性フィルムに近位に位置し、分離体層の第一の面は第一の吸着パッドの第二の面に近位に位置し、分離体層の第二の面は第二の吸着パッドの第一の面に近位に位置する。異なる実施態様では、第一の吸着パッドは、第一の吸着パッドの外周が第二の吸着パッドの外周に近位に存在するように、並行配列で第二の吸着パッドに近位に位置し、分離体層は第二の吸着パッドの外周および第一の面に隣接して位置し、それにより分離体層は第一のおよび第二の吸着パッドの近位の外周を分離して、第二の吸着パッドを第二の気体透過性フィルムから分離する。別の実施態様では、第一の吸着パッド、第二の吸着パッドまたはその両方は、蒸気相分析物としてエタノールを保持し得る。好ましい実施態様では、第一の吸着パッド、第二の吸着パッドまたはその両方は、活性炭含有物質から作製される。別の実施態様では、皮膚用パッチは、第一の気体透過性フィルムの第一の面、第二の気体透過性フィルムの第一の面またはその両方の上に位置する接着層も包含し、接着層は皮膚用パッチを被検体の皮膚に可逆的に付着し得る。別の実施態様では、第一の気体透過性フィルム、第二の気体透過性フィルムまたはその両方は、ポリウレタンから成る。実施態様は、剥離ライナーが第一の吸着パッドの第二の面に隣接するように、第一の気体透過性フィルムと第一の吸着パッドとの間に位置する剥離ライナーも含み得る。証印は、皮膚用パッチを同定するために包含され得る。皮膚用パッチは、第一の気体透過性フィルムの第二の面に、第二の気体透過性フィルムの第一の面に、またはその両方に隣接して位置する外部保護ライナーも包含し得る。本発明の別の局面によれば、被験哺乳類の汗中に含入される分析物の存在を測定する方法であって、前記のような皮膚用パッチを提供し、皮膚用パッチを被検体の皮膚に付着させ、分析物を吸着するのに十分な期間、第一の吸着パッドに被検体の皮膚から出る蒸気相分析物を含有する蒸気相汗を通し、次に被検体の皮膚から皮膚用パッチを除去して、第一の吸着パッド中に吸着した分析物の量を測定する工程を含む方法が提供される。使用される皮膚用パッチが第二の吸着パッドを包含する場合、本方法は、蒸気相汗が第一の吸着パッドを通過する期間中に第二の吸着パッドに被検体の環境中の蒸気相分析物を収集し、第二の吸着パッドに吸着された分析物の量を測定することも含む。本方法の一実施態様は、第二の吸着パッド中の分析物の量を第一の吸着パッド中の分析物の量と比較して、蒸気相汗が第一の吸着パッドを通り抜けた期間中の被検体の汗中の分析物の量を測定する工程も含む。本方法では、除去工程は、好ましくは付着工程後約１時間〜約１０日に生じる。本方法の好ましい実施態様では、分析物はエタノールまたはエタノールの代謝物質である。別の実施態様では、測定工程は、第一の吸着パッドから、第二の吸着パッドから、またはその両方から分析物を抽出して抽出物を生成する工程を含む。本方法は、ガスクロマトグラフィーにより抽出物中の分析物を測定することにより実施し得る。図面の簡単な説明図１は、汗からのエタノール収集のための単一吸着パッドを有する皮膚用パッチの平面図である。図２は、図１の線分２−２に沿って得られる皮膚用パッチの断面図である。図３は、外部保護ライナーを包含する皮膚用パッチの分解斜視図である。図４は、一方は環境露出をモニタリングするための、他方は汗中のエタノールを収集するための２つに並んだ吸着パッドを有する皮膚用パッチの斜視図である。図５は、図４の線分５−５に沿って得られる皮膚用パッチの断面図である。図６は、環境露出をモニタリングするための上部吸着パッドと汗中のエタノールを収集するための下部吸着パッドを有する皮膚用パッチの分解斜視図である。図７は、０日目(投与前)、そして投与後１、３、５および７日目に８名の被検者から取り外されたパッチのエタノール含量(平均および標準偏差)を示す棒グラフである。図８は、４名の各被験者（被験者Ａ：◆；被験者Ｂ：■；被験者Ｅ：▲；および被験者Ｇ：×）に関して投与後３０分に測定したエタノール投与量に対する息中エタノール測定値の関係を図表によって示す。図９は、４名の各被験者（被験者Ａ：□；被験者Ｂ：▲；被験者Ｅ：■；および被験者Ｇ：○）に関するエタノール投与量に対する皮膚用パッチからのエタノール含量（７つのエタノール投与量の各々に対する６つのパッチの平均および標準偏差）の関係を図表によって示す。図１０は、一被験者に関して、血中および唾液(□、実線)、息(●、実線)、尿（×、陰のついた線）中で測定されたエタノールと、皮膚用パッチを用いて汗から収集された（▲、陰のついた線）エタノールの典型的動的関係を図表によって示す。好適な実施例の詳細な説明本発明の皮膚用パッチは、汗中に分泌されるエタノールを含む分析物を収集するための炭素含有吸着物質を包含するが、この場合、汗に含有される水および物質は、液体形態よりむしろ蒸気形態で吸着物質に入る。汗を収集するため、非閉塞性皮膚用パッチが接着物質により使用者の皮膚に付着される。吸着物質は、好ましくは、皮膚上に存在する汗液と吸着物質とを分離する非閉塞性フィルムと環境中の液体に吸着物質が曝されるのを防止する一方で蒸気相汗がパッチを出るのを可能にするための別の非閉塞性フィルムにより乾燥を保持される活性炭である。したがって気体透過性皮膚用パッチは、パッチに揮発汗物質が入るようにするが、吸着物質がエタノールを含む分析物を収集し、保持する一方で、パッチから蒸気相水を逃がすようにする。気体透過性は、相対的に長期間（何日も）装着されるパッチが汗液で飽和されたり、装着者が不快になったりせずに吸着物質中に揮発物質を収集させる。汗中に存在する揮発エタノールは何日もの間皮膚用パッチ中に収集され、保持され得るため、パッチは、全装着期間中のパッチ装着者によるエタノール消費を検出するのに有用であり、装着期間中の全エタノール消費の測定手段を提供する。収集されたエタノールは、当分野で周知の化学的、電気化学的、免疫化学的方法またはクロマトグラフィー法により検出され、測定され得る。「非閉塞性」という用語は、汗中の蒸気相水およびその他の揮発小分子、例えば揮発性エタノールは通過させるが、しかし液相水およびその他の大型分子を排除する物質であることを説明するために、本明細書中で用いられる。これに対比して、「閉塞性」とは、実質的に蒸気不透過性および液体不透過性である物質を指す。「気体透過性」という用語は、皮膚から出される流体の蒸気相を含む気体を通過させる物質を説明するために、本明細書中で用いられる。図１および２を参照すると、皮膚用パッチ１０の一実施態様は、付着された接着層１４と、ナイロン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)、ポリスチレンおよびその他の既知のポリマーのような不活性マトリックス２０に固定された活性炭素１８（即ち活性炭）の多孔質層である吸着物質から成る吸着パッド１６とを有する第一の非閉塞性フィルム１２を包含する。好ましくは、第一の非閉塞性フィルム１２は、非常に薄いポリウレタン（例えば、約０．００１インチ）フィルムで、アクリレート接着剤がフィルム１２の第一の下部面２２に塗布される。非閉塞性フィルム１２は、接着剤１４を用いて皮膚に貼り付けられると、皮膚を覆うが、しかし汗の含水量を蒸発させて、フィルムの第二の上部面２４から出す。好ましい非閉塞性フィルムは、接着層を有する低刺激性、耐水性のポリウレタンフィルムである（例えば、TEGADERM-1825包帯（登録商標）(3M Health Care，St．Paul，MN)に用いられているようなもの)。好ましくは、非閉塞性フィルム１２は、悪性皮膚反応を引き起こさずに、約８〜１０日までの期間、接着層１４により皮膚に付着される。ポリウレタンフィルム１２は、好ましくは６cm x７cmで、厚みが０．０２５mmである。皮膚用パッチ１０は、吸着パッド１６が装着者の皮膚に隣接して位置し、第一の非閉塞性フィルム１２によりその場に保持されるように、接着層１４を用いて被検体の皮膚に可逆的に付着され得る。パッチ１０が被検体の皮膚上に置かれた時、第二の非閉塞性フィルム２６が吸着パッドを装着者の皮膚から分離するようにと、汗中の液体水はパッド中に保持されたエタノールを脱着する可能性があるため、汗液と吸着パッドの活性炭との接触を防止するように、皮膚用パッチ１０は吸着パッド１６の下部面２８を被覆する第二の非閉塞性フィルム２６も包含する。第二の非閉塞性フィルム２８は、吸着パッド１６の活性炭１８との直接接触に起因する装着者の皮膚の変色も防止する。したがって、吸着パッド１６は、上部第一の非閉塞性フィルム１２と下部第二の非閉塞性フィルム２６との間に挟まれる。パッチが被検体の皮膚上に装着されると、第一のフィルムは環境に曝され、第二のフィルムは装着者の皮膚に隣接する。好ましくは、両フィルムは同一の非閉塞性ポリウレタン物質である。好ましくは、吸着パッド１６は、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）マトリックス中に固定された活性炭１８から成る角を丸くした長方形（３．１８cm x４．７６cm x１．０mm）である。好ましい吸着パッド１６は、約１４cm² の面積を有し、約５４０ｍｇの活性炭を含有し、エタノールを保持するのに必要なその他の化学物質または物質を含有しない。吸着パッドに好ましい物質は、DA RCO G-60（登録商標）媒質（3M Health Care，St．Paul，MN）である。皮膚用パッチ１０は、パッチを同定するための証印２９を有してもよい。例えば、図１に示すように、皮膚用パッチが装着者の皮膚に貼り付けられた場合にフィルムを通して同定証印を読みとれるように、多数桁の通し番号またはバーコードが第一のフィルム１２の下に印刷され得る。あるいは、証印は第二のフィルムの下に置かれて、パッチが貼り付けられされる前、または被検体の皮膚からはずされた後に目に見えるようにしてもよい。このような証印は、皮膚用パッチの保管系統同定に有用である。図２を参照すると、皮膚用パッチ１０は、皮膚用パッチ使用後の接着層１４からの吸着パッド１６の除去を可能にする剥離ライナー３０も包含し得る。剥離ライナー３０は、接着層１４から吸着パッド１６を保護し、吸着パッドが接着剤にくっつかないようにする。好ましくは、剥離ライナー３０は、極薄の（０．００３mm）の医療等級セルロースティッシュー（例えば、１−ｐｌｙ１７＃ドレープ、James River Corporation，Gouverneur，NY）である。剥離ライナー３０は、好ましくは吸着パッド１６よりわずかに大きい(約３cm x５cm)。第二の非閉塞性フィルム２６の下部接着面３２は、皮膚用パッチ１０が被検体に付着された場合に装着者の皮膚に近位し、したがってパッチの全接着表面積に付加される。第二の非閉塞性フィルム２６は、パッド１６の外周を取り囲む境界領域３４の一部での２つのフィルム間の接着により、または種々のその他の方法（例えばスポット溶接）のいずれかにより、接着層１４を有する第一の非閉塞性フィルム１２に接着される。好ましくは、吸着パッドの外周を取り囲む全境界領域３４は、幅約３０mmである。図２に示すように、吸着パッド１６は２つの非閉塞性フィルム１２、２６間に挟まれる。第二の非閉塞性フィルム２６は、使用中に皮膚用パッチ１０下に出現し得る汗液との接触から吸着パッド１６を保護する。２つの非閉塞性フィルム１２、２６間の相対湿度は、特定条件下で特定時間にフィルムの特定領域を通過する水蒸気の量（例えば、ｇ／ｍ²／２４時間）と定義される、２つのフィルムの水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）により、相対的に狭い範囲に制御される。この特性は、皮膚用パッチ１０が吸着パッド１６中に捕捉されたエタノールを保持する能力を改良する。パッチが装着された場合の外層である第一の非閉塞性層１２のＭＶＴＲは、収集したアルコールを効率的に保持するのに十分に吸着パッド１６の活性炭を乾燥させたままにするために、内部第二の非閉塞性フィルム２６のＭＶＴＲより大きいかまたはほぼ等しくあるべきである。外部第一の非閉塞性フィルムのＭＶＴＲが内部第二の閉塞性フィルムのＭＶＴＲより有意に低い場合には、吸着パッドの炭素は、汗水蒸気で飽和されることもあり、これが凝縮して液体水を生成して、吸着パッドからエタノールを脱着させ、したがって収集汗エタノールの不正確な測定値を生じ得る。したがって、適切な透過性を有する２つの非閉塞性フィルムを選択することにより、通常使用条件（即ち、実質的に体温で）下での皮膚用パッチは、パッチ内の汗の凝縮を防止するのに十分な速度で、パッチを通り抜ける蒸気相汗成分を吸着し、非吸着成分を蒸気相中にパッチから開放し、そして汗のまたは環境からの液体成分がパッチ内の吸着物質と接触しないようにする。例えば、約４５０〜８５０ｇ／ｍ²／２４時間、好ましくは６４０〜８１０ｇ／ｍ²／２４時間のＭＶＴＲを有する物質から成るパッチが想定されるが、この場合、第一の外部非閉塞性層１２のＭＶＴＲは内部第二の非閉塞性フィルムのＭＶＴＲより大きいかまたはほぼ同じである。図３は、第一の非閉塞性フィルム１２、吸着パッド１６、第二の非閉塞性フィルム２６および２つの外部保護ライナー３３を示す分解組立図で皮膚用パッチの実施態様を示す。外部保護ライナー３３は、皮膚用パッチの保存および扱い中に使用するための保護バリアである。好ましくは、２つの外部保護ライナー３３が存在し、一つのライナーは皮膚用パッチの非閉塞性フィルム１２、２６の各々を被覆する。保護ライナーは、紙、織布または不織布、プラスチックフィルム、あるいはその他の同様の物質から作製され得る。保護ライナーは、皮膚用パッチ貼り付け前に取り外される。外部保護ライナーは、接着層（例えば、各ライナーの外周を取り囲む）で互いに付着され、そしてそれを取り外し易くするため個々のライナーを容易に掴むためのタブ３５を包含し得る。図４および５は、パッチ内に並行に配列された２つの吸着パッドを有する皮膚用パッチ１０の別の実施態様を示す。第一の吸着パッドである環境指標パッド３６は、装着者の環境中のアルコールをモニタリングし、第二のパッド、即ち装着者のアルコール消費の測定のために装着者の汗を収集する収集パッド３８の潜在的汚染物質の内部測定として役立つ。２つの吸着パッド３６、３８はともに、接着層１４で第一の非閉塞性フィルム１２の下に置かれ、環境指標パッド３６の外周４０の一部が収集パッド３８の外周４２の一部と近位するように、並行に配列される。汗が環境指標パッド３６に入らないようにするために、第一の分離体層４４が底面４６に隣接して位置し、第二の分離体層４８が環境指標パッド３６の外周４０を実質的に取り囲んで、使用中はパッド３６を装着者の皮膚から有効に分離して、環境指標パッド３６中への汗の液体で連絡することを防止する。第二の分離体層４８も、２つのパッドの隣接外周部分４０、４２の間に位置するために、環境指標パッド３６と収集パッド３８との間の相互汚染を防止する。第一のおよび第二の分離体層は、一体であるか、単一連続層で構成されるか、または分離され得るが、しかし環境指標パッド３６の底面４６に隣接する一成分と、第一成分に本質的に垂直で且つ環境指標パッド３８の外周４０を取り囲む第二の成分を有する共働的成分である。好ましくは、分離体層４４、４８は、パッチ１０が実質的に非閉塞性のままで、そして蒸気相汗をパッチから逃がすことができるように、パッチの環境指標部分のみを被覆する閉塞性物質から成る。分離体層４４、４８は、種々の周知の柔軟性閉塞性物質、例えば金属箔のフィルム、あるいはポリビニリデンクロリド、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルフロリドまたはポリビニルクロリド、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＴＦＥあるいはニトロセルロースのようなポリマーのフィルムのいずれかで作られる。適切な閉塞性物質は、約０．０１％〜約１％のＭＶＴＲを有する非閉塞性フィルムで、容易に入手可能である(例えば、ALUREX CX（登録商標），St．R egis Paper Co．またはSARAN（登録商標），Dow Chemical)。環境指標パッド３６および収集パッド３８の両方を有するパッチ１０は、単一パッドパッチに関して記載したのと同様に貼り付け、装着される。被検体が必要な試験期間中パッチを装着後、単一パッドパッチに記載したのと同様に、環境指標パッドと収集パッドは別々にパッチから取り外されて、そのエタノール含量に関して別々に分析される。両パッドは潜在的環境汚染物質に曝されていたが、収集パッドだけは被検体の汗に曝されていたため、環境指標パッド中に検出されるエタノール濃度は皮膚用パッチの環境による汚染を測定し、収集パッドによるエタノール検出のためのベースライン測定値となる。即ち、環境指標パッドで検出されたエタノール量を収集パッドで検出された量から差し引いて、装着期間中の被検体のエタノール消費量を測定する。収集パッドが環境指標パッドより有意に多いエタノールを含有する場合には、検出されたエタノール量の差が、装着期間中の被検体のエタノール消費の測定値を表す。しかし、環境指標パッドで検出されたエタノール量が収集パッドで検出されたエタノール量と同じかまたはそれを上回る場合には、被検体の汗は装着期間中にいかなる検出可能なエタノールも含有しなかったということで、これは被検体がそのときエタノールを消費しなかったことを意味する。図６は、２つの吸着パッド、即ち第一の上部環境指標パッド３６と第二の下部収集パッド３８を有し、２つのパッドの間に分離体４４が存在する皮膚用パッチ１０の別の実施態様を示す。「上部」および「下部」とは、パッドが被検体の皮膚に付着される場合の２つのパッドの相対的位置を示す。上部および下部パッド３６、３８の間の分離体４４は、好ましくは第一の非閉塞性フィルム１２で用いられるような非閉塞性ポリウレタンフィルムと同じである。環境指標パッド３６は主に外部環境からエタノールおよびその他の揮発性物質を収集し、皮膚用パッチ１０が装着されている期間中の環境による汚染に関する基準として役立つ。収集パッド３８は汗中のエタノールを収集し、装着期間中のアルコール消費の測定値として役立つ。収集パッド３８での吸着効率のために、汗中のエタノールは収集パッド３８中に保持され、分離体４４が非閉塞性であるにもかかわらず、上部パッド３６中に実質的に逃げない。第一のおよび第二の吸着パッド３６、３８はともに、好ましくは、ＰＴＦＥ、ナイロン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレンまたはその他の既知のポリマーのような不活性マトリックス２０中に固定された活性炭１８の高多孔質層から作られる。皮膚用パッチは、好ましくは、極薄ポリウレタンの第一の非閉塞性フィルム１２を包含し、フィルム１２の第一の下部面２２に貼り付けられた付着性アクリレート接着層１４を有する。この実施態様は、パッチが被検体に付着された場合に、接着下部面３２が装着者の皮膚と接触するように、収集パッド３８に隣接する接着下部面３２を有する第二の下部非閉塞性フィルム２６も含有する。第二の下部非閉塞性フィルム２６は、好ましくは第一の非閉塞性フィルム１２と同じ種類のポリウレタンから成る。第二の非閉塞性フィルム２６は、装着者の皮膚上の汗液から収集パッド３８を保護し、そしてその接着下部面３２は装着者の皮膚への皮膚用パッチの付着のための付加的接着面を提供する。この実施態様は、環境指標パッド３６と隣接非閉塞性フィルム１２との間に位置する剥離ライナー３０を包含して、パッドが接着層１４にくっつかないようにし、環境指標パッド３６の取り外しを補助する。好ましくは、剥離ライナーは、薄い（０．００２〜０．０１０ｍｍ）医療等級セルロース性ティッシューから作られ、隣接する環境指標パッドの寸法よりわずかに大きい。図６に示した二重パッド皮膚用パッチを装着者の皮膚に貼り付けるすると、蒸気相汗は第二の非閉塞性フィルム２６を通ってパッチに入り、収集パッド３８にぶつかり、ここで揮発性エタノールおよびその他の分析物が活性炭に吸着される。水蒸気およびその他の揮発性非吸着物質は次に非閉塞性分離体層４４、環境指標パッド３６、剥離ライナー３０および第一の非閉塞性フィルム１２を通り抜け、パッチから環境中に出る。環境指標パッド３６は主に、パッチの外側の装着者の環境中に存在し、第一の非閉塞性フィルムおよび剥離ライナー３０を通ってパッチに入る物質にぶつかる。収集パッド３８に吸着されない汗からのエタノールはすべて、パッチを通して被検体の皮膚から入ってきた揮発性物質と同様に環境指標パッド３６に吸着され得る。これにより、環境指標パッドで検出されるエタノールに関するベースラインが多少高くなる。図４〜６に示したような環境指標パッド３６と収集パッド３８を有するパッチに関しては、環境指標パッドで検出されるエタノールを収集パッドで検出される値から差し引いて、被検体が試験期間中にエタノールを消費したか否かを測定する。即ち、収集パッドエタノール量−（マイナス）環境パッドエタノール量は、エタノール消費レベルと相関する。例えば、被検体が１用量のエタノール（１ｇ／ｋｇと等価である）を消費した場合、収集パッドで検出されるエタノールレベルは典型的には５０ｎｌである。同一被検体が有意レベルの環境中アルコールに曝されなかった場合には、環境指標パッドで検出されるレベルは典型的には１０ｎｌ未満で、これら２つのレベルの差（５０ｎｌ−１０ｎｌ＝４０ｎｌ）は、被検者が、皮膚用パッチに検出可能なエタノール（４０ｎｌ）を蓄積するのに十分なエタノールを試験期間中に消費したことを示唆する。被検者が環境中エタノールに曝され、環境指標パッドで検出されたエタノールレベルが収集パッドの値と実質的に等しいかまたはそれを上回る場合には、被検体が試験期間中にエタノールを消費しなかったが、しかし被験者は化粧品や家庭用洗剤中に存在するような何らかの環境中揮発性エタノールに曝されていたことを示唆する。例えば、収集パッドが１５ｎｌのエタノールを含有し、環境指標パッドが１４ｎｌのエタノールを含有する場合には、その差は無視できる値（１５ｎｌ−１４ｎｌ＝１ｎｌ）で、これは被験者が試験期間中にエタノールを消費しなかったことを示唆する。同様に、収集パッドと環境指標パッドで検出されたエタノールの差が負の値である場合には、これは被験者は試験期間中にエタノールを消費しなかったが、しかし何らかの環境中揮発性エタノールに曝されたことを示唆する。例えば、収集パッドが１０ｎｌのエタノールを含有し、環境指標バッドが２０ｎｌのエタノールを含有する場合には、負の差（１０ｎｌ−２０ｎｌ＝−１０ｎｌ）は、被験者が試験期間中にエタノールを消費しなかったことを示唆する。環境指標パッド中のエタノールの量（例えば１，０００ｎｌ）が収集パッド中のエタノール量（５０ｎｌ）を大幅に上回るが、しかし収集中のエタノール量はそうでもないエタノール消費を示唆するような場合には、その差(５０ｎｌ−１，０００ｎｌ＝−９５０ｎｌ)は形式的には消費者が試験期間中はエタノールを消費しなかったことを示唆するが、しかし、おそらくはパッチをいじり回したために、パッチが環境中アルコールに相当に曝されたことも示唆している。並行した収集パッドおよび環境指標パッドに関する、図４および５で示したような皮膚用パッチを用いて成される測定は、パッチが被験者に装着された場合に環境指標パッドが収集パッドの上に位置する図６に示したような皮膚用パッチを用いて成されたものとは多少異なる。即ち、並行配列は、皮膚用パッチの実質的非閉塞性を保持しながら、環境指標パッドを皮膚および収集パッドと分離する閉塞性分離体層の使用を可能にする。これに対比して、実施例６に示した実施態様は、完全に非閉塞性で汗からの水蒸気が環境指標パッドに入る前に汗からのエタノールのすべてを収集するための収集パットと、環境中のエタノールが非閉塞性分離体層を通り抜け収集パッドに入る前に環境中エタノールのすべてを収集するための環境パットによる。したがって、図６に示したような実施態様では、非閉塞性分離体層が２つのパッドを分離するために、一方のパッドからのエタノールが多少、他方のパッドに漏入する可能性がある。皮膚用パッチは、皮膚用パッチおよび保護ライナー（包含される場合）を取り囲むために、好ましくは葉状に裏打ちした蒸気バリア外被である小袋(図示せず) も備え得る。小袋は、１つ以上の皮膚用パッチを保存し、そして貼り付け前にパッチが環境中揮発性物質に曝されるのを防止するのに有用である。皮膚用パッチは、例えばガンマ線照射により小袋内で滅菌されうるし、小袋には滅菌の日付を入れることもできるが、しかし皮膚用パッチそれ自体は使用期限が不明である。小袋は再封可能で、装着者からはずされた後に、そして周囲温度で分析実験室に運搬中（例えば陸上郵便）に、皮膚用パッチを保存し、保護するために用い得る。皮膚用パッチの好ましいポリウレタンフィルムは気体透過性であるために、皮膚からの揮発性水およびエタノール分子はフィルムを通り抜ける。エタノールを含む揮発性分析物を含有する汗が第二の非閉塞性フィルムを通って吸着パッドに入ると、活性炭が蒸気相分析物を吸着する一方、水蒸気は吸着パッドを通り抜けて、第一の外部非閉塞性フィルムを通って環境中に逃げる。体熱は、皮膚用パッチを通り抜けて、汗中の水を揮発させる。大型不揮発性分子（例えば液体水）は第二の内部非閉塞性フィルムを通過できず、皮膚に対して閉じ込められたままである。液体水は皮膚または環境から気体透過性フィルムを通過できず、吸着パッドに到達できず、そして汗中の蒸気相水は環境に逃げて、閉塞性パッチの多数の欠点を排除し得る。さらに、本発明の皮膚用パッチは非閉塞性であるため、皮膚用パッチと皮膚との間の平衡は達成されず、エタノールを含む分析物は、全装着期間中、吸着パッドに蓄積する。モニタリング期間終了時に、皮膚用パッチを取り外し、吸着パッドを皮膚用パッチから分離する。吸着パッド含有物を水性緩衝液中に溶離して、分析する。皮膚用パッチは、吸着パッドに被覆された皮膚からのわずかな、及び知覚できる汗を収集する。体表面積１．７５ｍ²からの全てのわずかな汗は、２２℃、２７℃および３０℃でそれぞれ３８１、５２６および６９５ｍｌ／日と測定された。一方、知覚できる汗は、熱、物理的または情緒的ストレスに対する個体の反応によって変わる(Lamke，L.O.，Scand．J．Clin．Lab．Invest．37:325，1977)。最小度の熱的、物理的および情緒的ストレスを経験した個体に関するわずかな汗は、皮膚用パッチがモニタリング期間中に処理する最小量の発汗である。したがって、前記の測定値を用いて、約１４ｃｍ²の吸着パッドを有する皮膚用パッチは、２２℃の平均温度で３００μｌ／日の最小量の汗を処理する。モニタリング期間中の被験者のアルコール消費量は、わずかな汗中のアルコール含量を測定する。エタノール消費の検出のためのパッチの使用皮膚用パッチは、好ましくは熟練専門技術者により被験者の皮膚に貼り付けられそして、除去されるが、彼等は被験者の身体上の適切な位置を選定し、体毛の多い領域、病変部、擦過傷、創傷、瘢痕または皮膚過敏領域を回避する。皮膚用パッチは、これらの皮膚領域がほぼ同レベルの透過性を有するために、好ましくは上腕、背中または下胸部に付着される。例えば、足、くるぶし、足先または足底、手の甲または掌、前腕、頸部、上胸部、臀部といったその他の身体部分も、皮膚の状態およびプライバシー問題などのような考慮事項によって、皮膚用パッチを付着するのに適している。選定部位の皮膚は、表面汚染物質を除去するために薬剤で清浄にされ(例えば７０％イソプロパノールを含有する標準アルコール清拭)、そして皮膚用パッチは、乾燥した清浄化皮膚上に置かれ、吸着パッドおよび接着層を被験者の皮膚に接触させ、次に皮膚用パッチを皮膚に静かに押しつけ、パッチの境界領域周囲で接着層を静かに押しつける。接着層は半透明になり、接着が完了した場合、接着層と皮膚との間に気泡が残留しない。さらに、完全に接着すると、ポリウレタンフィルムと下層の皮膚の微妙な縮みが生じて、貼り付けパッチの表面に小さな襞状または波状外見を生じる。皮膚用パッチを貼り付け中の人は、貼り付け日、貼り付け位置、皮膚用パッチ状態および確認番号または同様の情報も記録し得る。被験者は、約１時間〜数日間のモニタリング期間中、皮膚用パッチを装着する。一般に、被験者は少なくとも２４時間、そして１０日までの間、皮膚用パッチを装着する。被験者は、皮膚用パッチを擦ってはならない（例えば、洗浄後にタオルで）と教えられるが、そうしないと、皮膚用パッチを装着中、その他の予防手段を後に続けられない。モニタリング期間の終了時に、専門技術者が皮膚用パッチを取り外す。皮膚用パッチを取り外す前に、専門技術者は、一般的にパッチの除去またはいじくりに関連したパッチの外見の変化を検出することにより、皮膚用パッチが装着中に傷つけられたか否かを目で見て確認する。好ましい接着層は被験者の皮膚に一度だけしっかりと貼られるため、除去および皮膚への再貼り付けはパッチの接着および透明性の程度により容易に検出される。剥離角質層細胞はパッチ除去中に接着剤の方にくっついて、接着剤がしっかりと再付着しないようにする。さらに、保持された皮膚細胞は、パッチの境界部に接着下部面を有するポリウレタン層を曇った非半透明の外見にする。同様に、パッチの引裂きまたは刺し穴、パッチ外周境界領域の曇った外見、パッチまたは周囲皮膚の変色、あるいはパッチ周囲または下の炎症は、いじくったことを容易に検出可能とする証拠である。除去またはいじくりが検出された場合には、専門技術者は分析結果を解釈する場合に用いるためにその情報を記録する。除去中は、専門技術者は、手袋をはめた手でまたはピンセットを用いて吸着パッドが汚染されないようにしてパッドを除去して、それを清浄容器中に入れた後、密封する。専門技術者は、パッチの縁の下をそっと覗きながらパッチを除去して、被験者の皮膚から接着層の一部をゆるめ、被験者の皮膚から清浄表面にパッチがはずされて、ここでパッドが除去される。あるいは、皮膚用パッチは、接着剤の一部をゆるめ、そして皮膚からパッチの一部を剥がすことにより、部分的に除去されて、被験者の皮膚に部分的に付着されたままの吸着パッドを露出する。次に吸着パッドを被験者の皮膚とパッチの外側部分との間から除去し、上記のような清浄容器に入れる。皮膚用パッチの除去後、熟練者は、皮膚用パッチの以前の除去またはいじくりの証拠に関して、除去されたパッチおよび皮膚をさらに検査する。このような証拠としては、パッチまたは吸着パッドの刺し穴、引裂きまたは裂け目の検出(例えば、パッチを光源にかざすことにより検出される)、パッチ、あるいは下層または周囲皮膚の変色、そしてパッチ確認番号またはその他の証印の変化が挙げられる。あらゆる変化が記録され、パッチは捨てられる。取り外された吸着パッドは、活性炭中に保持されるエタノールのような分析物の検出のために用いられる。分析は皮膚用パッチからパッドを除去した直後に行われるか、またはパッドは、適切な容器中に密封された後に、保存されるかおよび／または分析のために別の施設に移される。エタノール分析前のパッドの保存および輸送は周囲温度であり、そして吸着パッド中のエタノールが６０℃までの温度で３日間、周囲温度で少なくとも１ヶ月間安定であるために、特別な条件を必要としない。エタノールは吸着パッドの活性炭上に一旦吸着されると、それが、炭素との結合のためのより高い化学ポテンシャルを有する別の化合物、例えば液体水、水性溶液または有機溶媒で置換することによって脱着されるまで、そこに残存する。抽出されたエタノールは周知の方法、例えば酵素アッセイ、イムノアッセイ、ガスクロマトグラフィー、化学的酸化および分光法、燃料電池による電気化学的酸化、赤外分光測光法または固体の半導体検知法により分析され得る。皮膚から出たエタノールの収集および検出は皮膚用パッチが装着されている期間中の個体によるエタノール消費を検出する最も直接的手段であるが、しかし、本発明の皮膚用パッチは、また汗中に皮膚から出るエタノールの代謝物質、例えばアセトアルデヒドを収集し、検出するために用い得る。アセトアルデヒドも皮膚用パッチ中の活性炭に吸着され、通常の方法を用いて同様に抽出され、検出され得る。消費アルコールから産生され、皮膚を通して出るアセトアルデヒドのレベルは、皮膚を通して出るエタノールのレベルより低いが、しかし検出可能レベル内である。さらに、アセトアルデヒドのようなエタノール代謝物質の検出は、個体が汗中に皮膚を通して出るエタノールの正確な検出を無効にし、妨げるに十分な量の環境中エタノールに曝されていた場合でも、アルコール消費の測定を提供する。即ち、皮膚用パッチの吸着物質中のアセトアルデヒドおよびエタノールの陽性検出はアルコール消費を示唆し、一方、アセトアルデヒドを伴わないエタノールの検出はエタノールに対する環境的露出を示唆する。本発明は、好ましい実施態様を代表する以下の実施例により、さらによく理解され得る。臨床検査に参加した試験志願者は全員、インフォームドコンセントを提出した。皮膚用パッチの効能は、図１〜３に示したような皮膚用パッチを用いた臨床試験で立証された。これらの試験には、皮膚用パッチを装着した試験志願者へのエタノールのコントロール投与、および非飲酒被験者に装着された皮膚用パッチの陰性コントロール試験が含まれた。これらの試験に基づいて、特定のエタノール投与量と装着された皮膚用パッチにより収集され、そして慣用的方法を用いて検出されたエタノールの量との間の関係が測定された。皮膚用パッチは、エタノールへの露出に関してヒト被験者をモニタリングするために用いられ、１回のエタノール投与量のような少量からエタノールを収集し、保持し、検出するのに十分な感度を有し得る、ということをこれらの試験は示している。実施例１：皮膚用パッチの貼り付けおよび除去滅菌手袋をはめた専門技術者は、被験者の上腕、背中および下胸部の貼り付け部位を７０％イソプロパノールアルコールスワブで清浄し、前記のように皮膚用パッチを貼り付けた。被験者は、皮膚用パッチが弛緩した皮膚に張力を掛けないようにするために、上腕二頭筋を屈曲させ(腕に貼り付けるため)、前方にかがみ (背中に貼り付けるため)、そして後方に反らして(下胸部に貼り付けるため)、皮膚用パッチの貼り付け直前および貼り付け中、彼等の皮膚をわずかに伸ばした。専門技術者は、貼り付け後に皮膚用パッチを検査した。パッチを適切に貼り付けると、パッチの周囲接着境界領域は均一に半透明になり(吸着パッドは不透明のまま)、パッチはその表面がわずかに襞状または波状外見を呈した。皮膚用パッチが適切に且つ完全に被験者の皮膚に接着されないと思われた場合には、例えば、接着外周領域の縁がめくれたり、溝ができたりして接触が妨げられたり、不完全である場合には、専門技術者は皮膚用パッチを取り換えた。各皮膚用パッチの貼り付け直後および除去前に皮膚用パッチの一体性の評価、記録用に皮膚用パッチのクローズアップ写真を撮って、検体コード、日付およびその他の関連情報を写真で記録した。貼り付け後、被験者は指示された期間中はパッチを妨害せずに装着するよう指図された。そうしない限りで、被験者は、水泳、手仕事および日常の運動を含む正常の活動を実行した。指示期間後、被験者はパッチを取り外すために試験施設に戻った。専門技術者は、皮膚用パッチが装着期間中ずっとしっかり貼られていて、孔や裂け目がないことを確認するために除去前に皮膚用パッチを調べた。即ち、パッチの接着外周部分が半透明のままで、皮膚用パッチの吸着パッドと外側の外周縁との間の領域全体の接着フィルムに明らかな溝は認められなかった。しっかり貼られた皮膚用パッチは一般に皮膚から剥がすのに多少の努力を要するが、部分的に、または完全にはがされたパッチはほとんど努力せずに取り外されるために、専門技術者はパッチを剥がすのに要する力の程度に注目した。専門技術者は滅菌手袋をはめて皮膚用パッチを取り外した。皮膚用パッチを取り外すと、吸着パッドを第一のおよび第二のポリウレタンフィルム層から分離して、清浄容器に入れ、栓をして、刻み目つきの蓋をした。皮膚用パッチの残りの部分を被験者から取り外して、廃棄した。パッチ除去後、皮膚用パッチの下にあった皮膚の外見を専門技術者はさらに観察し、記録した。適正に接着したパッチでは、接着フィルムは皮膚をわずかに圧迫して、パッチ除去後一時的に保持される約２〜３ｍｍ離れた畝を形成した。これに対比して、接着フィルムが以前に取り外されるかまたはいじられていた場合には、皮膚の畝は認められなかった。使用期間中に除去または非接着性のあらゆる特徴、あるいはそうでなければ取り外された場合の異常な外見または触知可能な特性を示した皮膚用パッチは、書き留められ、保留された。専門技術者は、パッドを分析のために送付する前に、パッチ除去中に検出された異常状態を、適正に接着できなかったもの以外は、適切に書き留めた。検査に用いた１３４２個の皮膚用パッチの内の２％未満が、接着失敗のために除外された。装着期間中に運動中に多量の汗をかいた被験者が４〜１４日間装着した９０個のパッチのうち、取り外したさいに不完全な接着を示したのはの６個だけであった。吸着パッドは、抽出および分析のために研究室に輸送中は−１５℃〜約２０ ℃で保存された。実施例２：吸着パッドの抽出および分析パッド上の分析物の不均一性の問題が生じないように、吸着パッド全体を抽出した。パッド抽出前に、パッドを含入したバイアルを室温に暖めた。吸着パッドを取り出し、２０ｍｌのガラスバイアル（例えばシンチレーションバイアル）に入れて、２ｍｌの脱イオン水を付加し、バイアルに蓋をして、パッドを水とともに２０秒間攪拌混合した。混合後、パッドと水を室温で４時間、時々混合しながらインキュベートして、抽出物を生成した。５分(最大回収率６７％)、４時間（８８％）および４８時間（１００％）抽出からの結果に基づいて、４時間抽出が速度および水性回収率に関して最適であると考えられた。加熱または溶媒抽出は回収率を増大するが、しかし付加的設備および試薬を必要とする。４時間抽出後、５０μｌの抽出物をラベルを貼った円錐形のポリプロピレンバイアルに移して、１５μｌの０.００５％プロピオニトリル内部標準液(Aldrich Chemical Co.， Millwaukee，WI)を付加し、バイアルに刻目付蓋をして、攪拌混合した。混合物の試料１μｌを、ＦＩＤ型Hewlett-Packard（HP）5790Aガスクロマトメーター、ＨＰ３３９０ＡインテグレーターおよびＨＰ７６７３Ａ自動試料採取器による、フレームイオン化検出（ＦＩＤ）を用いたガスクロマトグラフィー（６Ｃ）により分析して、エタノールの存在および量を検出した。ＧＣカラム（６フィートｘ１／８インチ）は８０／１００のCarbopack Cを、０．２％Carbowa x 1500（Supelco，Bellefonte，PA）とともに充填され、担体ガスはＨｅ(３０ｍｌ／分)、Ｈ（４５ｍｌ／分）および空気（２４０／ｌ／分）であり、；炉温度は９０〜１００℃の恒温であり、注入器温度は３５９℃であり、検出器は３００ ℃であった。これらの条件下で、保持時間は、メタノール(０．４８分)、エタノール(０．７３分)、アセトン(０．９７分)、イソプロパノール(１．１９分)、ｎ −プロピオニトリル（内部標準）(１．３０分)、そしてｎ−プロパノール（１．５４分）であった。５０ｎｌエタノール／皮膚用パッチと等価のエタノールキャリブレーター（Clinical Standard Solution， College of American Pathologists，Northfield，IL）が標準として用いられ、エタノール無含有、または３０、５０、１００または２００ｎｌ／パッドのエタノールを含有するパッドからのコントロール試料が含まれた。エタノールピークの高さとプロピオニトリルピークの高さの比を、既知のエタノール濃度の検量線を用いて比較することにより、エタノールを定量した。実施例３：コントロールの１回投与試験試験において志願者はエタノールを投与され、試験期間中はエタノール含有飲料、食物、化粧品およびその他のエタノール含有物質に接触しないよう指図された。皮膚用パッチを取り外したときはいつでも、エタノール消費の個々の測定として、息中エタノールはAlcoSensor III（Intoximeters，Inc.，St.Louis，Mo）を用いて、唾液中エタノールはOED A150^TM検定（STC Diagnostics，Bethlehem P A）を用いて、皮膚用パッチ除去毎に測定した。エタノール投与の前日に、１５名の被験者の各々に、１４個の皮膚用パッチを下記のように貼り付けた：左背部に３個、右背部に２個、左胸部に２個、右胸部に３個、各上腕に２個。エタノールの１回投与量（フルーツジュースまたは等価物で希釈した４０％ウォッカを含有）は、男性被験者は１．０ｇ／体重１ｋｇ、女性被験者は０．８５ｇ／体重１ｋｇであった。被験者は、エタノール投与前に一夜（少なくとも１２時間）絶食した後、低脂肪の朝食（シリアル、低脂肪牛乳およびバナナ）を摂取した。エタノールは朝食の３０分後に投与し、３０分間かけて摂取させた。エタノール消費前（投与前）に１個の皮膚用パッチを左背部から取り外した。その後投与を開始して、被験者が用量を消費した後にタイムクロックをスタートさせた。エタノール投与後１、２．５および５．５時間目（投与後）に、それぞれ右胸部、左胸部および左背部から皮膚用パッチを取り外した。その後数週間に亘って、皮膚用パッチを以下のように取り外した：１日目(投与後２４時間)、背部、腕および胸部から各々１個；３日目(投与後７２時間)、背部、腕および胸部から各々１個；５日目(投与後１２０時間)、腕から各々１個；そして７日目（投与後１６８時間）背部、腕および胸部から各々１個。合計３００個のパッチが使用された(投与前２１０個、投与後９０個)。投与後１日目、２個の新しい皮膚用パッチを胸部および背部に貼り付けたした。これら２個の皮膚用パッチは３日目に取り外し、２個の新しい皮膚用パッチをそれらの場所に貼り付けた。投与後５日目に、３日目に付加した２個の皮膚用パッチを取り外し、２個の新しい皮膚用パッチに取り換えた。７日目に、５日目に付加した皮膚用パッチを取り外した。これら６個の付加的皮膚用パッチを用いて、コントロール投与後の被験者のエタノールとの接触をモニタリングした。息中アルコールレベルは投与後１時間で最高で(平均：０．０９２％)、投与後５．５時間までに低下し(平均：０．０２７％)、その後はずっと検出不可能であった。同様に、唾液アルコールレベルは投与後１時間で最高で(平均：０．１０４％)、投与後５．５時間までに低下し(平均：０．０３５％)、その後はずっと検出不可能であった。皮膚用パッチで収集され、検出されたエタノールの平均レベルは、０時間では３ｎｌ；投与後１時間では約１４．３ｎｌ；投与後２時間では約２７．３ｎｌ；投与後５．５時間では５６ｎｌ；投与後２４時間では５２ｎｌ；投与後７２時間では４９ｎｌ；投与後１２０時間では５９ｎｌ：そして投与後１６８時間では６３ｎｌであった。中央値レベルは、投与後２４時間では３９ｎｌ；投与後７２時間では４５ｎｌ；投与後１２０時間では６８ｎｌ：そして投与後１６８時間では７３ｎｌであった。コントロール投与後の被験者のエタノールとの接触をモニタリングするために用いた６個の付加的投与後皮膚用パッチ３組はすべて、１５ｎｌ／パッチ未満の平均値および中央値レベルを示したが、これは、被験者がエタノールへの露出を避けたことを示唆する。これらの結果は、吸着パッドによりエタノール吸着が息中および唾液中エタノールと比較して遅延し、１回投与後７日間もの間、パッドがエタノールを保持したことを示すが、一方、エタノール消費に関する情報は、投与後１日までの息および唾液測定値に関しては失われた。実施例４：累積的低投与試験エタノール投与の前日に、８名の被験者の各々に、１３個の皮膚用パッチを下記のように貼り付けた：左背部に２個、右背部に２個、左胸部に２個、右胸部に３個、各上腕に２個(計１０４個)。エタノール投与前（投与前）に、右胸部から１個の皮膚用パッチを取り外した。エタノール投与量は、０．５ｇ／体重１ｋｇと等価で、市販ビール中に含入され(即ち２４オンス／体重５５ｋｇ)、性別での用量差はなかった。被験者は、０日目から初めて７連続日間に、１日のうちの同時刻に空腹で３０分間かけてビールを消費した。ビールは単一樽から得たので、試験期間中、全被験者が同一アルコール濃度（５．０体積％）のビールを摂取できた。息中および唾液中エタノールは、投与後３０分に測定した。１、３、５および７日目に、背部、胸部および腕から各々１個を取り外した。８名の被験者の息中エタノールレベルは、０．０３７５％未満から０．０５２５％より大きい間で変化し、個体間の、そして単一個体に関しては異なる試験試料間の有意の変動が認められた。図７に示すように、８名の個体に関するパッチからの吸着パッドの平均エタノール含量は、時間の経過とともに相対的に着実に増大した。例えば、３日目（３回の総用量は１．５ｇ／ｋｇ）の平均パッドエタノール含量は、４５ｎｌであった。５日目まで（５回の総容量は２．５ｇ／ｋｇ）に、７５％のパッド（１８個）が５０ｎｌを上回る累積エタノール含量を示した。これらの結果は、吸着パッドが時間の経過につれてエタノールを蓄積したことを示し、７日までの期間中に消費された総エタノールの測定値を提供する。実施例５：用量反応試験エタノール投与の前日に、４名の被験者に６個の皮膚用パッチ（背部、胸部および腕に各々２個）を貼り付けた。各被験者は、コントロールである皮膚用パッチのセットを、投与の２４時間前に装着した。エタノール投与は、０．１７、０．３３、０．５、０．６７、０．８３および１．０ｇ／体重１ｋｇと等価の漸増量で、実施例３で投与したのと同様に投与し、最初の３回は２４時間を置いて、後の３回は４８時間おいて投与した。息中および唾液中エタノール測定は、投与後３０分におこなった。各投与後２４時間目、しかし次の投与の前に、６個の皮膚用パッチを取り外して、６個の新しい皮膚用パッチに取り換えた。したがって、各投与に関して、６個の皮膚用パッチを貼り付けし、総計１６８個のパッドを分析した。図８は、４名の被験者の各々に関する息中エタノール測定値とエタノール投与量の関係を示す。データの点は、検出された息中エタノールと投与用量との間の有意の変動を示す。データの点および線に関する相関係数（Ｒ²）は、０．６９〜０．９７で変化する(被験者Ａ、Ｂ、ＥおよびＧに関してはそれぞれ０．９４、０．９２、０．９７および０．６９)。唾液中エタノール試験に関しても同様の結果が得られた(データは示されていない)。図９は、４名の同一被験者に関する吸収パッドのエタノール含量（６個のパッチの平均。各被験者に関して腕、背部および胸部から各々２個）をエタノール投与量と比較した同様のプロットを示す。相関係数（Ｒ²）は、０．８７〜０．９７で変化する(被験者Ａ、Ｂ、ＥおよびＧに関してはそれぞれ０．９７、０．８７、０．９５および０．９３)。これらの結果は、息中エタノール、唾液中エタノールまたは皮膚用パッチに吸着されたエタノールに基づいてエタノール消費を定量することの難しさを示す。実施例６：陰性コントロール試験２１名の被験者が参加した。１８名は、８個の皮膚用パッチを７日間装着し、以下のように貼り付けた：腕に４個、背部に２個そして胸部に２個。他の３名の被験者は、上腕に４個のパッチを３日間装着した。エタノールは投与せず、被験者は皮膚用パッチ貼り付前２４時間は禁酒するよう求められ、皮膚用パッチ装着中は、エタノールまたはＳＤアルコール含有物質の使用はやめさせた。息中及び唾液中アルコール測定は、０日目、皮膚用パッチ貼り付時、パッチ除去時（３日目または７日目）におこなった。前記と同様に、ＦＩＤを用いてＧＣによりエタノール含量に関して、吸着パッドを検定した。分析した１４６個のパッチでは(１０個は装着中に傷つけられ、分析は成されなかった)、平均アルコール含量は２６±１２ｎｌで、４個のパッチだけが５０ｎｌを超えた。これらの結果は、身体中で正常に産生された内因性エタノールの１週間に亘る蓄積と、化粧品または家庭用化学物質中のエタノールに不注意に曝されたことを反映するものと考えられる。異なる身体部位のパッチに関してエタノール含量測定の中央値を比較した場合、それらは区別できなかった(９５％信頼レベルで：ｐ＜０．０５)。個々の被験者から得られたパッチ間に多少の変動が認められたが、ほとんどの被験者のパッチは、パッチの位置に関係なく、同様のエタノールレベルを示した。実施例７：皮膚用パッチ設置試験３名の各被験者に、０日目に８個の皮膚用パッチを装着させ、以下のように貼り付けた：右および左腕、右および左背部、そして右および左胸部に各々３個( 計５４個)。実施例３と同様に、被験者に１回１．０ｇ／ｋｇのエタノールを投与し、投与後３日目にパッチを取り外して、前記と同様に、ＧＣによりエタノール含量に対して吸着パッドを分析した。息中および唾液中エタノール測定は、投与前、投与後３０分、そして皮膚用パッチ除去中の３日目に実施した。６つの異なる位置からのパッドのエタノール含量（平均値および中央値）は、異ならなかった（９５％信頼レベルで；ｐ＜０．０５）が、単一位置に関しては、右腕に関して最大範囲の変動が、そして左背部に関して最小範囲の変動が観察された。さらに、検出されたエタノール投与量と全パッチ位置との間に高い相関が（≧０．８４、一般に≧０．９０）認められた。したがって、すべての貼り付位置は、パッチ中のエタノールの収集および保持に関しては等価である。実施例８：動的試験：４８時間の期間中の継続的蓄積エタノール投与の前日に、４名の被験者に３個の皮膚用パッチを装着させて、以下のように貼り付けた：胸部、背部および腕に各々１個。この試験中、被験者にはもう一組のパッチを投与直前(０時間)、そして投与後１、２、４、８、１２、２４、４８および７２時間に与えた(合計２７個／被験者、総計１０８個)。投与は、実施例３と同様におこなった。エタノール投与前に、３個の皮膚用パッチを取り外し、息中および唾液b中エタノールレベルを測定して、３個の新しい皮膚用パッチを同一位置に貼り付けた。投与後１時間目に、息および唾液測定を実行し、皮膚用パッチを取り外して、新しい皮膚用パッチを貼り付けた。この手順を、投与後２、４、８、１２、２４、４８時間目にくりかえした。この段階で皮膚用パッチに収集されたエタノールは、皮膚用パッチ装着期間中のエタノール蓄積を示す。息中および唾液中の平均エタノールレベルは、投与後１時間目で、それぞれ０．０９４％および０．１０３％であった。投与後２時間目では、息中平均エタノールは０．０９０％に低減し、唾液中平均エタノールレベルは０．１１９％に増大したが、投与後４時間目までには、息中および唾液中エタノールレベルはともに、それらの最高値の約半分となり、投与後８時間目までには検出できなくなっていた。吸着パッドで検出されたアルコールの測定値(平均値)を以下に示す：投与後１時間で８ｎｌ；投与後２時間目、１０ｎｌ；投与後４時間目、２３ｎｌ；投与後８時間目、２２ｎｌ；その後は検出できなかった。投与後８時間目には、吸着パッドでは、ベースラインを超えるエタノールは検出されなかった。したがって、皮膚用パッチは、息および唾液試験で検出されたのとほぼ同一時間範囲（投与後１〜４時間）でエタノールを検出するのに用い得るが、しかしエタノールが息及び唾液試験で検出されない投与後４〜８時間のエタノール検出にも用い得る。息および唾液試験と比較して、汗中のエタノールの検出には多少の遅延が認められるが、しかし、息および唾液ではもはやエタノールが検出されない投与後４８時間までにエタノールは汗中から収集し得る。そして本発明のパッチは、息および唾液試験で可能なエタノール消費の検出に関する期間よりずっと長い、投与後８日までの間の汗中エタノールを保持し得る。図１０は、血中、尿中、唾液中および皮膚用パッチを用いて汗から収集されるエタノールの典型的動的関係を示す。Ｙ軸は、０時間に１ｇ／ｋｇのエタノールを摂取した被験者に関する、皮膚用パッチ中(ｎｌ)、血中、唾液中および尿中( ｍｇ／ｄｌ)、そして息中（％）のエタノール含量を示す。血中エタノールは投与後５．５時間目まで測定し、それから後は文献に示されたエタノール代謝速度を基礎にして(Jones A.W．et al.，Clin．Chem.38（5）:743,1992;Sidell，F.R ．& Press,J.E.，Psychopharmacol．19:246，1971)；尿中含量は、血中エタノールレベルと文献に示された血中エタノールレベルと尿中エタノールレベルとの関係を基礎にして(Biasotti,A.A.& Valentine，T.E.，J.For.Sci．30（1）:194,19 85)、内挿される。図１０は、血中、唾液中および息中エタノールレベルが皮膚用パッチで収集される場合よりも迅速に上昇し、その後、投与後約２時間目に低下して、投与後２４時間までにベースラインに戻る、ということを示す。これに対比して、皮膚用パッチ中に収集されるエタノールは累積的で、投与後約９〜１２時間でピークに達し、パッチが取り外されるまで保持される。臨床試験を基礎にして、ＧＣ遮断キャリブレーター、可能な遮断に関するＧＣの感度および特異性に対する最良のエタノール濃度（１０、２０、３０、３５、４０、５０、６０および７０ｎｌ／パッド）は、３５名の被験者からの７９１個のパッチに関して真の陽性、擬陽性、擬陰性および真の陰性の数を分析することにより、算出した。最適遮断濃度である３０ｎｌ／パッドは最少の擬陽性および擬陰性を生じ、したがって検定に関する最高の感度および特異性を示す。定量限界（ＬＯＱ）は、皮膚用パッチ抽出物中の既知のエタノール濃度に関してＧＣにより確実に定量され得るエタノールの最低濃度である。ＬＯＱは、１０の検定のうちの７つに基づき１６ｎｌ／パッチであり、試料の５０％以上が試料に関する既知の濃度のエタノール濃度の±５０％内であった。臨床的および診断的感度および特異性は、標準手法を用いて確定した(“Proposed Guideline:Asse ssment of clinical sensitivity and specificity of laboratory tests”NCC LS Document GP・10，Vol.7,No．6,1987;Galen，R.S．& Gambino，S.R.，Beyond Normality:The Predictive value and efficiency of medical diagnoses,Wile y Biomedical Publications，1975（John Wiiley & Son，New York，NY）；およびSpiehler，V.R．et al.，Clin．Chem．33:1535，1988)。３０ｎｌ／パッチのＧＣ遮断を用いた場合、診断感度は９０．３８％（既知のエタノール投与量を投与した被験者からの２４時間最少装着後の３６４個の皮膚用パッチ結果から確定）で、診断特異性は８５．９５％（エタノールを投与しなかった被験者からの４２７個の皮膚用パッチ結果から確定。彼等は装着期間中にアルコールを消費しなかったと言っている）であった。臨床感度および特異性は、既知の投与量（女性０．８５ｇ／ｋｇ、男性１．０ｇ／ｋｇ）を用いて、８６．５％というエタノール消費に関する陽性予測値と、９０．９％というエタノール節制に関する陰性予測値を生じるコントロール試験の皮膚用パッチ結果から確定した。実施例９：液体中に浸漬後の皮膚用パッチ分析浸漬試験を用いて、相対的に高温（液中で４０±１℃）で、皮膚用パッチを水に浸漬した場合に、エタノールが装着中の皮膚用パッチを離れるか否かを確定した。ブランク皮膚用パッチに約１００ｎｌのエタノールを加えた後、ペトリ皿に付着させ、皮膚に張り付けた皮膚用パッチをシミュレートした。コントロール組の３個のパッチを４０±１℃で乾燥保存し、試験組の３個のパッチの各々を、普通の水道水を入れ，５ｐｐｍ塩素、０．９％ＮａＣｌ(普通の食塩水)、または０．１８％発泡浴用石鹸を含有する場合としない場合とで、４０±１℃の水浴中に浸漬した。比較のために、３ｐｐｍの塩素を含有する水泳プールの水は、強い塩素臭を有し、眼を刺激する。そして、０．１８％発泡浴用石鹸は、発泡浴用石鹸の８オンス瓶を４０ガロンの浴槽水に付加するのと等価である。３時間および２４時間の終了時に、コントロールパッチと試験パッチを取り外し、吸着パッドを回収して、本質的には前記と同様に、標準手法を用いてエタノールに関して検定した。表１に示したこれらの試験の結果は、パッチ中のエタノールが高温に曝された後でも回収可能であることを示す。表１：回収エタノールの平均および標準偏差（ｎｌ／パッチ）水、塩素溶液および塩溶液中の浸漬は、パッド中の検出可能なエタノールに有意の影響を及ぼさず、このことは、皮膚用パッチの外部ポリウレタン層が環境から吸着パッドを有効に単離することを示す。発泡浴用石鹸溶液中に数時間浸漬するとエタノール濃度が増大したが、これはおそらく、使用した発泡浴用石鹸がエタノールを含有（２１４６ｍｇ％）し、これが外部ポリウレタンフィルムを通して吸着されたためと考えられる。皮膚用パッチ使用中のエタノール含有家庭用製品を避ければ、環境からのエタノールのこのような摂取は防止され得る。あるいは、図４〜６に示し、前記したような２つの吸着パッドを有する皮膚用パッチを用いて、環境エタノール曝露をモニタリングし、汗収集パッド用の内部対照（ベースライン）として役立て得る。実施例１０：微生物試験（１）滅菌皮膚用パッチの第一のおよび第二のポリウレタン層に包まれた吸着パッドが７日間の皮膚用パッチ装着中ずっと滅菌されたままであることを確証し；（２）７日間装着した皮膚用パッチの下から回収された特定の微生物を同定し、定量して；そして（３）吸着パッド上に含有されたエタノールに及ぼす同定微生物の作用を評価するために、これらの試験を実施した。同定微生物が皮膚用パッチ環境中でエタノールを産生し、または代謝する能力は、同定微生物の既知の生合成および異化特性を基礎にした。８名の被験者からの標準腕皮膚スワブを、吸着パッドが皮膚と接触するおよその位置および面積サイズで採取した。領域を限定するための鋳型を用いて、皮膚のスワブ検体を収集した。次に、標準イソプロパノール皮膚予備プロトコール後に、皮膚用パッチ装着のために、同一腕位置を準備した。イソプロパノール蒸発後、第二の皮膚スワブ検体を、再び鋳型を用いて、処置領域から採取した。次に、２つの標準アルコール皮膚用パッチを、１つは調製したスワブゾーン上に直接、そしてもう一つはその横に、貼り付けた。パッチを７日間装着させ、その間、被験者はエタノールに接触しないよう指図された。７日終了時に、第一の皮膚用パッチを取り外し、吸着パッドの下の皮膚を上述のようにスワブでふいた。２次皮膚用パッチを取り外し、吸着パッドを無菌的手法を用いて単離した。皮膚用パッチ貼り付日からのスワブ試料、パッチ除去日からのスワブ試料、そして装着吸着パッドからのスワブ試料を増殖培地で抽出し、抽出物を栄養寒天プレート上で培養（３７℃で３日）して、標準微生物学的手法を用いて、好気性細菌の増殖を促した。微生物（ブドウ球菌属、ミクロコッカス属、類ジフテリア属およびバチルス属）のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の型および数を、標準微生物学的手法を用いて確定した。パッドは一般に、試験期間中は滅菌を保持した。真菌またはその他の酵母菌はいかなる試料中にも検出されなかった(即ち、＜５ＣＦＵ／試料)。８名の被験者のうち１名だけが、皮膚上および皮膚用パッチ下で、一貫して高いＣＦＵを有した(２５〜４０ｘ１０³ ＣＦＵ／試料。表皮ブドウ球菌Staphylococcus epider misと同定)。その他の試料は、有意に低い数（約＜１０² ＣＦＵ／試料）のグラム陽性球菌および桿菌の混合物を示し、これは皮膚に関連した微生物フロラの型と一致した。イソプロパノール消毒法は、回収されるＣＦＵの数を約１０分の１に低減した。イソプロパノール消毒領域に貼り付けたパッチから回収された微生物の型および数に基づくと、パッチ下の皮膚またはパッドそれ自体から回収された微生物が、皮膚用パッチから回収された吸着パッドから検出されるアルコール濃度に影響を及ぼすとは考えにくい。これらの結果は、非閉塞性パッドが、装着期間中の細菌増殖を増大したり、微生物フロラ型に影響を及ぼしたりしないことを示す。即ち、パッチ貼り付前にイソプロパノール消毒されなかった皮膚に関しては、微生物の数および型は非被覆皮膚から採取された試料とほぼ同じであった。パッチ貼り付前にイソプロパノール消毒した皮膚に関しては、微生物の数は非被覆皮膚から採取した試料に対して低減し、検出されたフロラ型は有意に変わらなかった。これに対比して、閉塞性パッチは、３〜５日間装着した場合の曝露皮膚と比較して、細菌増殖を約１００〜１０，０００倍増大することが知られている(Aly e t al.，J．Invest．Dermatol．71（6）:378-381,1978;Aly et al.，Am．J．Infe ct．Control 16（3）:95-100，1988)。実施例１１：非閉塞性および閉塞性パッチ下の皮膚の比較定量評価本明細書に記載したような非閉塞性パッチ下の皮膚の変化を、非閉塞性パッチと同一寸法であるがしかし３層のビニリデンポリマープラスチックフィルムからなる閉塞性パッチ下の皮膚の変化を比較する。特に、評価した変化を以下に示す：皮膚表面のｐＨ、経皮水分損失（「ＴＥＷＬ」）およびＣＯ₂発生率。測定はすべて、皮膚用パッチを皮膚から取り外した直後に始める。皮膚のｐＨは、標準手法を用いて、平面電極を有する校正されたｐＨ計を用いて測定する。下記の時点で皮膚用パッチを取り外した後、電極をｐＨ７のリン酸緩衝液中に浸し、パッチで形式的に被覆した皮膚に貼り付けて、ｐＨ読み取りが安定するまでその場に保持する。下記の間隔で皮膚用パッチ当たり２〜４回の測定を実施し、測定値の算術平均を記録する。前記のように電解質水分析器を用いて、ＴＥＷＬを測定する (Aly et al.，J.Invest．Dermatol．71（6）:378-381，1978)。要するに、０．６４ｃｍ²カップを皮膚に載せ、高純度Ｎ₂ガスを１００ｃｃ／分で残留水を除去するためにモレキュラーシーブから測定中のカップ中に通し、流出液を水分析器に向ける。測定は、皮膚用パッチ下に閉じ込められた汗から水を除去するために皮膚上にカップを設置して２０分後におこなう。前記のように赤外分析器を用いて、ＣＯ₂ 発生率を測定する(Aly et al.,同上)。要するに、９．６ｃｍ²カップを皮膚に載せ、高純度Ｎ₂ガスを５０ｃｃ／分でカップに通してＣＯ₂発生を収集し、これを、皮膚上にカップを設置して２０分後に分析器で測定する。６個の皮膚用パッチを５名の試験志願者の両腕に貼り付ける(前記のように標準イソプロパノール皮膚予備プロトコールを用いる)：３個の閉塞性パッチ／腕と３個の非閉塞性パッチ／腕。試験中は７日までの間、パッチを装着する。一方の腕は試験期間中、定期的に測定するために用い、他方の腕は７日目に１回だけ測定するために用いる(即ち、その間、途中でパッチが取り外されることはなく、全７日間、パッチ組は装着される)。定期的に試験される皮膚領域に関しては、以下のプロトコールを用いる。約２４時間後、各種類のパッチの１つを、３つのパラメーター（ｐＨ、ＴＥＷＬおよびＣＯ₂発生。パッチ被覆領域当たり１つ測定）の各々を測定するために一方の腕から取り外し、測定を実施し、「１日目」測定に関して記録する。測定実施後、同一種類のパッチを「１日目」測定を実施した同一領域に再び貼り付け、第二組のパッチがさらに２日間そこに保持される。次に、パッチを取り外し、「３日目」測定を前記と同様に各パッチに関して実施する。測定完了後、前記と同様にパッチを再配置して、さらに２日後に、パッチを取り外して、「５日目」測定を前記のように実施する。測定完了後、パッチを再び再配置して、さらに２日間装着させた後、「７日目」測定を前記と同様に実施する。７日目測定は、全７日間取り外すことなく装着したままであったパッチ下の皮膚の領域に関しても実施する。コントロールとして、どのパッチ下でもない皮膚も、各測定日（１、３、５および７日目）に３つのパラメーターの各々に関して測定した。非被覆皮膚のｐＨは、測定時の各々に関して、中程度に酸性（３．８〜４．５）である。非閉塞性パッチ下の皮膚のｐＨは、７日間の期間中のいかなる時点に関しても、非被覆皮膚と有意に異ならず、取り外し−再配置したパッチ下の皮膚は、連続装着パッチ下の皮膚と有意に異ならない。閉塞性パッチ下の皮膚のｐＨは、試験期間中を通して、相対的に中性ｐＨに増大する。ｐＨは、１日目で約４．５、３日目で約６．５、５日目で約６．８そして７日目で約７．０である。全７日間、取り外されずに装着された閉塞性パッチ下の皮膚は、７日間の間に取り外され、再配置された閉塞性パッチ下の皮膚と有意に異ならない。ＴＥＷＬ測定値は、非被覆皮膚に関して、全測定時点で、約０．５〜０．６ｍｇ／ｃｍ²／時間である。非閉塞性パッチ下の皮膚に関するＴＥＷＬ測定値は、試験期間中、被覆されなかった皮膚の場合と有意に異ならず、パッチが取り外され、再配置されるか、全７日間その場に保持された場合とも有意に異ならない。閉塞性パッチ下の皮膚に関するＴＥＷＬ測定値は、試験期間中、非被覆の皮膚の値から有意に増大する。１日目までに、ＴＥＷＬは約１．２ｍｇ／ｃｍ²／時間、３日目で約１．６ｍｇ／ｃｍ²／時間、５日目で約１．８ｍｇ／ｃｍ²／時間、そして７日目で（両７日目パッチに関して）約２．０ｍｇ／ｃｍ²／時間である。ＣＯ₂発生率は、非被覆皮膚に関しては、試験期間中ずっと、約２５ｎｌ／ｃｍ²／分である。非閉塞性パッチ下の皮膚に関しては、ＣＯ₂発生率は試験期間中、非被覆皮膚の値と有意に異ならず、パッチが取り外され、再配置されるか、全７日間その場に保持された場合とも有意に異ならない。これに対比して、閉塞性パッチ下の皮膚に関するＣＯ₂発生率は、試験期間中増大する。１日目で、発生率は約８０ｎｌ／ｃｍ²／分、３日目で約１０５ｎｌ／ｃｍ²／分、５日目で約１２０ｎｌ／ｃｍ²／分、そして７日目で（両７日目測定に関して）約１２５ｎｌ／ｃｍ²／分である。これらの結果は、一緒に解釈すると、本発明の非閉塞性パッチと同一寸法の閉塞性パッチとの間に有意の且つ定量的差が認められることを示す。これらの差は、装着者の快適レベルに有意に寄与し、アルコール使用量を収集し、モニタリングするのに望ましい長期間、非閉塞性パッチを快適に装着可能にする。本発明の皮膚用パッチおよび方法は、汗中のエタノールを含めた揮発性分析物を収集し、検出するのに有用であり、尿検体の収集および分析の代替物として、またはそれを補助するものとして役立ち得る。皮膚用パッチは、パッチが装着された長期間の被験者のエタノール使用をモニタリングするのに有用である。したがって、アルコール中毒患者、仮退院者、特別な医療を施されているかまたは機械や自動車の運転といった安全に関連した仕事に従事する人の長期間のエタノール使用の禁止を確定するのに有用である。アルコール消費に関する皮膚用パッチおよび分析方法は、アルコール消費を避けねばならない個人がアルコール消費を排除したり制限するための新規の薬剤または治療法の発見にも有用である。本発明は、治療がアルコールを避けるようにしたか否かを確定するために、処置された被験者がアルコール嫌いになるよう意図された薬剤または治療法で処置された人をモニタリングするのに有用である。別記しない限り、本明細書中で用いた科学用語および技術用語はすべて、関連業者が一般的に理解しているものと同一の意味を有する。別記しない限り、本明細書中で用いたまたは意図された技術は、当業者に周知の標準的技術である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．被験哺乳類の皮膚に装着され、被検体の汗中の分析物の存在を測定するための皮膚用パッチであって、被検体の皮膚から蒸気相汗を収集し、蒸気相汗中に存在する蒸気相分析物を保持するための第一の吸着パッドであって、第一の面、第二の面および外周を有し、第一の面が被検体の皮膚と液体で連絡するようされた第一の吸着パッドと、第一の面および第二の面ならびに外周を有する第一の気体透過性フィルムであって、前記気体透過性フィルムの第一の面が前記第一の吸着パッドの第二の面に隣接して位置し、前記第一の気体透過性フィルムの第二の面が被検体の環境と液体で連絡するようにされ、前記第一の気体透過性フィルムが、前記第一の気体透過性フィルムを通して皮膚用パッチから蒸気相汗を逃がすようにする第一の水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する第一の気体透過性フィルムと、第一の面および第二の面ならびに外周を有する第二の気体透過性フィルムであって、前記第二の気体透過性フィルムの第一の面が被検体の皮膚と液体で連絡するようにされ、前記第二の気体透過性フィルムが第一のＭＶＴＲ未満またはそれとほぼ等しい第二のＭＶＴＲを有する第二の気体透過性フィルムと、を包含する皮膚用パッチ。２．被検体の環境から蒸気相分析物を収集し、分析物を保持するための第二の吸着パッドであって、第一の面および第二の面ならびに外周を有し、前記第二の面が被検体の環境と液体で連絡するようにされた第二の吸着パッドと、第一の面および第二の面を有する分離体層であって、前記第一の吸着パッドと前記第二の吸着パッドとの間に置かれる分離体層と、をさらに包含する、請求の範囲第１項記載の皮膚用パッチ。３．前記第一の吸着パッドは前記第二の気体透過性フィルムに近位に位置し、前記第二の吸着パッドは前記第一の気体透過性フィルムに近位に位置し、前記分離体層の第一の面は前記第一の吸着パッドの第二の面に近位に位置し、前記分離体層の第二の面は前記第二の吸着パッドの第一の面に近位に位置する、請求の範囲第３項記載の皮膚用パッチ。４．前記第一の吸着パッドは、前記第一の吸着パッドの外周が前記第二の吸着パッドの外周に近位に存在するように並行配列で前記第二の吸着パッドに近位に位置し、前記分離体層は、前記第二の吸着パッドの外周および第一の面に隣接して位置し、それにより前記第一のおよび第二の吸着パッドの近位外周を分離し、前記第二の吸着パッドを前記第二の気体透過性フィルムから分離する、請求の範囲第３項記載の皮膚用パッチ。５．前記第一の吸着パッドは蒸気相分析物としてエタノールを保持し得る、請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。６．前記第一の吸着パッドは活性炭含有物質を包含する、請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。７．前記第二の吸着パッドは蒸気相分析物としてエタノールを保持し得る、請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。８．前記第二の吸着パッドは活性炭含有物質を包含する、請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。９．前記第一の気体透過性フィルムの第一の面上または前記第二の気体透過性フィルムの第一の面上に、または前記第一の気体透過性フィルムの第一の面と前記第二の気体透過性フィルムの第一の面の両面上に位置する接着層であって、被検体の皮膚に皮膚用パッチを可逆的に付着させ得る接着層をさらに包含する、請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。１０．前記第一の気体透過性フィルムと前記第二の気体透過性フィルムのいずれかまたは両方はポリウレタンから成る、請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。１１．前記第一の気体透過性フィルムと前記第一の吸着パッドとの間に位置する剥離ライナーをさらに包含し、前記剥離ライナーが前記第一の吸着パッドの第二の面に隣接するようにした、請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。１２．前記皮膚用パッチを同定するための証印をさらに包含する、請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。１３．前記第一の気体透過性フィルムの第二の面に隣接して、または前記第二の気体透過性フィルムの第一の面に隣接して、または前記第一の気体透過性フィルムの第二の面と前記第二の気体透過性フィルムの第一の面の両方に隣接して位置する外部保護ライナーをさらに包含する、請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の皮膚用パッチ。１４．被験哺乳類の汗中に含まれる分析物の存在を測定する方法であって、請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の皮膚用パッチを提供する工程と、前記皮膚用パッチを被検体の皮膚に付着させる工程と、被検体の皮膚から出る蒸気相分析物を含有する蒸気相汗を、前記分析物を吸着するのに十分な時間、前記第一の吸着パッドから通す工程と、次に、被検体の皮膚から前記皮膚用パッチを除去する工程と、前記第一の吸着パッド中に吸着した分析物の量を測定する工程と、を含む方法。１５．請求の範囲第２〜１３項のいずれかに記載の皮膚用パッチであって、方法が、蒸気相汗が前記第一の吸着パッドを通過している間、前記第二の吸着パッドに被検体の環境中の前記蒸気相分析物を収集する工程と、前記第二の吸着パッドに吸着された分析物の量を測定する工程と、をさらに包含する、請求の範囲第１４項に記載の方法。１６．前記第二の吸着パッド中の分析物の量を前記第一の吸着パッド中の分析物の量と比較して、前記蒸気相汗が前記第一の吸着パッドを通過している間に被検体の汗中の分析物の量を測定する工程をさらに包含する、請求の範囲第１５項に記載の方法。１７．前記除去工程を前記付着工程後約１時間〜約１０日後に行う、請求の範囲第１４〜１６項のいずれかに記載の方法。１８．前記分析物はエタノールまたはエタノールの代謝物質である、請求の範囲第１４〜１６項のいずれかに記載の方法。１９．前記確定工程は前記吸着パッドから分析物を抽出して抽出物を生成することを包含する、請求の範囲第１４〜１８項のいずれかに記載の方法。２０．ガスクロマトグラフィーにより前記抽出物中の分析物を測定する工程をさらに包含する、請求の範囲第１９項に記載の方法。