JP2001510478A

JP2001510478A - 2-Amino-substituted pyridines for use in treating arteriosclerosis and hyperlipoproteinemia

Info

Publication number: JP2001510478A
Application number: JP53369198A
Authority: JP
Inventors: シユメク，カルステン; ブランデス，アルント; レゲルス，ミヒヤエル; シユミツト，グンター; ブレム，クラウス−デイーター; ビシヨフ，ヒルマー; シユミツト，デルフ; シユーマツハー，ヨアヒム
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 2001-07-31
Also published as: EP0973744A1; CA2279636A1; KR20000070756A; SK104099A3; CN1252057A; NZ337011A; IL131127A0; CZ279299A3; PL334899A1; NO993738D0; AU730109B2; AU6212398A; TR199901857T2; HUP0001022A2; BR9807181A; ID24208A; BG103631A; WO1998034920A1; DE19704243A1; NO993738L

Abstract

(57)【要約】本発明は、最初に、対応するピリジンアルデヒドを、金属−有機化合物、例えばＧｒｉｇｎａｒｄ化合物によって、対応する水酸化物に転化し、次いで、該水酸化物を脱ヒドロキシ化合物に還元することによって製造される、新規な２−アミノ−置換ピリジン類に関する。新規な２−アミノ−置換ピリジンは、薬物、特に動脈硬化症の治療で使用される薬物における活性成分として使用するために適している。 (57) [Summary] The invention is prepared by first converting the corresponding pyridine aldehyde with a metal-organic compound, such as a Grignard compound, to the corresponding hydroxide, and then reducing the hydroxide to a dehydroxylated compound. , New 2-amino-substituted pyridines. The novel 2-amino-substituted pyridines are suitable for use as active ingredients in drugs, especially those used in the treatment of arteriosclerosis.

Description

【発明の詳細な説明】動脈硬化症および高リポタンパク質血症の治療における使用のための２−アミノ置換ピリジン類本発明は、新規な２−アミノ−置換ピリジン類、それらの製造方法および薬剤としてのそれらの使用に関する。米国特許第5 169 857号は、動脈硬化症、リポタンパク質血症および高リポタンパク質血症の治療のための７−（多置換ピリジル）−６−ヘプテノエートを開示している。さらに、７−（４−アリール−３−ピリジル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエートの製造は、欧州特許出願公開第325 130号に記述されている。本発明は、一般式（Ｉ）の新規な２−アミノ置換ピリジン類およびそれらの塩に関し、式中、Ａは、炭素原子６〜１０個をもつアリールを表し、これは場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシによるか、または各々炭素原子７個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシによるか、または、式−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同じか異なっており、そして水素、フェニルまたは炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表す）の基によって、５回まで同じか異なって置換されていてもよく、Ｄは、炭素原子６〜１０個をもつアリールを表し、これは場合によっては、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシによって置換されていてもよく、または式［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同じか異なっており、そして炭素原子３〜６個をもつシクロアルキルを表すか、または炭素原子６〜１０個をもつアリールを表すか、またはＳ，Ｎおよび／またはＯからなる群からの、炭素原子４個までをもつ５〜７員の、場合によってはベンゾ縮合された、飽和もしくは不飽和の、単環、二環もしくは三環式複素環を形成し、この場合、環系は、窒素含有環の場合にはまた、Ｎ官能基を介しても、場合によっては、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、ニトロによるか、各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルによるか、炭素原子６〜１０個をもつアリールによるか、またはＳ，Ｎおよび／またはＯからなる群からの、ヘテロ原子３個までをもつ、場合によってはベンゾ縮合された、芳香族の５〜７員複素環によって、５回まで同じか異なって置換されていてもよく、そして／または式−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹²もしくは−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同じか異なっており、そして炭素原子６〜１０個をもつアリールを表し、その一部は、フェニル、ハロゲンによるか、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルによって、２回まで同じか異なって置換されていてもよく、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、同じか異なっており、そして先に示されたＲ⁴およびＲ⁵の意味をもつ）の基によって置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁶またはＲ⁷は、式の基を表し、Ｌは、各々炭素原子２〜１０個をもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルを表し、その各々は、場合によっては，ヒドロキシルによって２回まで置換されていてもよく、Ｒ⁸は、水素もしくはハロゲンを表し、そしてＲ⁹は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシか、または式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、同じか異なっており、そして先に示されたＲ⁴およびＲ⁵の意味をもつ）の基を表すか、あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、一緒になって、式＝Ｏもしくは＝ＮＲ¹⁷（式中、Ｒ¹⁷は、水素か、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアシルを表す）の基を形成する］の基を表し、Ｅは、炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルを表すか、または炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表し、これは場合によっては炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルもしくはヒドロキシルによって置換されていてもよく、またはフェニルを表し，これは場合によってはハロゲンもしくはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、Ｒ¹は、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表し、これはヒドロキシルによって置換されており、Ｒ²およびＲ³は、同じか異なっており、そして水素、フェニル、ベンジル、炭素原子３〜７個をもつシクロアルキルか、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アシルか、または式−ＣＯ−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹（式中、Ｒ¹⁸ およびＲ¹⁹は、同じか異なっており、そして水素、フェニル、ベンジルか、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表す）の基を表すか、あるいは、Ｒ²およびＲ³は、窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからなる群からのヘテロ原子４個までをもつ、５〜７員の、飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、場合によってはベンゾ縮合された単環もしくは二環式複素環を形成し、この複素環は場合によっては、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、各々炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェニルによるか、またはその一部がヒドロキシルによって置換されていてもよい炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルによって、３回まで同じか異なって置換されていてもよく、そして／または複素環は、式−ＮＲ²⁰Ｒ²⁴（式中、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、先に示されたＲ¹⁸およびＲ¹⁹の意味をもち、そしてこれと同じかまたは異なっている）の基によって置換される。また、本発明による新規な２−アミノ−置換ピリジンは、それらの塩の形で存在できる。一般に、有機もしくは無機塩基または酸との塩が、ここで挙げることができる。本発明に関して、生理学的に許容しうる塩が好適である。本発明による化合物の生理学的に許容しうる塩は、本発明による物質の無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸との塩であってもよい。特に好適な塩は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸もしくは安息香酸との塩である。また、生理学的に許容しうる塩は、遊離カルボキシル基をもつ本発明による化合物の金属もしくはアンモニウム塩であってもよい。これらの特に好適な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、そしてまた、アンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンもしくは２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩である。本発明による化合物は、像および鏡像いずれかとしても挙動する（鏡像異性体）か、または像および鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）、立体異性型において存在することができる。本発明は、鏡像異性体もしくはジアステレオマーか、またはそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。これらの鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物は、既知の方法において、立体異性的に均一な成分に分離することができる。本発明の文脈上、場合によってはベンゾ縮合される複素環は、一般に、Ｓ，Ｎおよび／またはＯからなる群からのヘテロ原子３個までを含有できる飽和もしくは不飽和の５〜７員、好ましくは５〜６員複素環を表す。挙げられてもよい例は、インドリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｂ］フラリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルもしくはピペリジルである。キノリル、フリル、ピリジル、チエニルもしくはモルホリニルが好適である。本発明による一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ａが、ナフチルもしくはフェニルを表し、その各々が、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシによるか、または各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アシルもしくはアルコキシによるか、または、式−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同じか異なっており、そして水素、フェニルまたは炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表す）の基によって、３回まで同じか異なって置換されていてもよく、Ｄが、フェニルを表し、場合によっては、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシによって置換されていてもよく、または式［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同じか異なっており、そしてシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表すか、またはフェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、インドリル、モルホリニル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フェノキサチイン−２−イル、ベンズオキサゾリル、フリル、キノリルもしくはプリン−８−イルを表し、この場合、環系は、窒素含有環の場合にはまた、Ｎ官能基を介しても、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンズオキサチアゾリルもしくはフェニルによって、３回まで同じか異なって置換されていてもよく、そして／または式−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹¹もしくは−ＳＯ₂Ｒ¹²（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹ およびＲ¹²は、同じか異なっており、そしてフェニルを表し、その一部は、フェニル、フッ素もしくは塩素によるか、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルによって、２回まで同じか異なって置換されていてもよい）の基によって置換されており、あるいは、Ｒ⁶またはＲ⁷は、式の基を表し、Ｌは、各々炭素原子２〜８個をもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルを表し、その各々は、場合によっては，ヒドロキシルによって２回まで置換されていてもよく、Ｒ⁸は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素を表し、そしてＲ⁹は、水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシか、または式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、同じか異なっており、そして先に示されたＲ⁴およびＲ⁵の意味をもつ）の基を表すか、あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、一緒になって、式＝Ｏもしくは＝ＮＲ¹⁷（式中、Ｒ¹⁷は、水素か、または各々炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアシルを表す）の基を形成する］の基を表し、Ｅが、シクロプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシルもしくは−ヘプチルを表すか、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表し、これは場合によってはシクロプロピル、−ブチル、−ヘキシル、−ペンチル、−ヘプチルによるか、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、またはフェニルを表し、場合によってはフッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、Ｒ¹が、炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表し、これはヒドロキシルによって置換されており、Ｒ²およびＲ³が、同じか異なっており、そして水素、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表すか、または各々炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アシルを表すか、または式−ＣＯ− ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹（式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同じか異なっており、そして水素、フェニル、ベンジルか、または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表す）の基を表すか、あるいは、Ｒ²およびＲ³が、窒素原子と一緒になって、ピリル、イミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル環、または式の基を形成し、この場合、複素環は、場合によっては、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、メチルヒドロキシル、または各々炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルによって置換されていてもよい、それらの化合物およびそれらの塩である。本発明による一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ａが、ナフチルもしくはフェニルを表し、その各々が、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシによるか、または各々炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アシルもしくはアルコキシによるか、または、式−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同じか異なっており、そして水素、フェニルまたは炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表す）の基によって置換されていてもよく、Ｄが、フェニルを表し、これは場合によっては、ニトロ、フッ素、塩素もしくは臭素によって置換されていてもよく、または式［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同じか異なっており、そしてシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表すか、またはフェニル、ナフチル、ピリジル、テトラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、フェノキサチイン−２−イル、インドリル、イミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、キノリルもしくはプリン−８−イルを表し、この場合、環系は、窒素含有環の場合にはまた、Ｎ官能基を介しても、場合によっては、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはフェニルによって、３回まで同じか異なって置換されていてもよく、そして／または式−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹¹もしくは−ＳＯ₂Ｒ¹²（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹ およびＲ¹²は、同じか異なっており、そしてフェニルを表し、その一部は、フェニル、フッ素、塩素によるか、炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルによって、２回まで同じか異なって置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁶またはＲ⁷は、式の基を表し、Ｌは、各々炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルを表し、その各々は、場合によっては、ヒドロキシルによって２回まで置換されていてもよく、Ｒ⁸は、水素もしくはフッ素を表し、そしてＲ⁹は、水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシか、または式−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵ およびＲ¹⁶は、同じか異なっており、そして先に示されたＲ⁴およびＲ⁵の意味をもつ）の基を表すか、あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、一緒になって、式＝Ｏもしくは＝ＮＲ¹⁷（式中、Ｒ¹⁷は、水素か、または各々炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシもしくはアシルを表す）の基を形成する］の基を表し、Ｅが、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルか、または場合によってはフッ素もしくはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいフェニルを表すか、または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表し、場合によっては、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、Ｒ¹が、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表し、これはヒドロキシルによって置換されており、Ｒ²およびＲ³が、同じか異なっており、そして水素、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチルか、または各々炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、アシルか、または式−ＣＯ−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹（式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同じか異なっており、そして水素、フェニル、ベンジルか、または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表す）の基を表すか、あるいは、Ｒ²およびＲ³が、窒素原子と一緒になって、ピリル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル環、または式の基を形成し、この場合、複素環は、場合によっては、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、メチルヒドロキシル、または各々炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルによって置換されていてもよい、それらの化合物およびそれらの塩である。さらにまた、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、［Ａ］最初に、基Ｄが、一般式（ＩＩ）［式中、Ａ，Ｅ，Ｒ²およびＲ³は、先に示された意味をもち、そしてＲ²²は、先に示されたＲ¹の意味をもち、この場合、ヒドロキシル官能基は、好ましくはテトラヒドロピラニルにより保護された形態で存在している］の化合物に、グリニヤール／ウィッティッヒ（Ｇｒｉｇｎａｒｄ／Ｗｉｔｔｉｇ）反応により導入され、置換基が、場合によっては、慣用の方法、好ましくは還元によって、この段階で誘導されてもよく、そしてヒドロキシルの保護基が、最後の段階において除去されるか、あるいは、［Ｂ］一般式（ＩＩＩ）［式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｒ²およびＲ³は、先に示された意味をもち、そしてＲ²³は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを表す］の化合物が、酸化によって、一般式（ＩＶ）［式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｒ²³，Ｒ²およびＲ³は、先に示された意味をもつ］の化合物に転化され、適当ならば、置換基Ｄが、その段階で変えられ、そして最後に、アルコキシカルボニル基が、慣用の方法にしたがってアルゴン雰囲気下で、ヒドロキシメチル官能基に還元され、そして適当ならば、すべての置換基が、慣用の方法によって変えられ、そして／または導入される、ことを特徴とする方法が見い出された。本発明による方法は、次の反応スキームによって、例として具体的に説明できる：［Ａ］本方法のための適当な溶媒は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタンである。また、挙げられた溶媒の混合液を使用することも可能である。トルエンもしくはテトラヒドロフランが好適である。個々の段階のための適当な塩基は、慣用の強塩基性化合物である。これらは、好ましくは、有機リチウム化合物、例えばＮ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムもしくはフェニルリチウム、またはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミド、またはリチウムヘキサメチルシリルアミド、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムを包含する。Ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムおよびリチウムジイソプロピルアミドが、特に好ましく使用される。適当な有機金属試薬は、例えばＭｇ／ブロモ−ベンゾトリフルオリドおよびｐ −トリフルオロメチルフェニルリチウムのような系である。適当なＷｉｔｔｉｇ試薬は、慣用の試薬である。臭化３−トリフルオロメチルベンジル−トリフェニルホスホニウムが好適である。適当な塩基は、一般に、上記塩基の１種、好ましくはナトリウムアミドである。塩基は、各場合出発化合物の１ｍｏｌに対して、０．１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ〜２ｍｏｌ量において使用される。Ｗｉｔｔｉｇ試薬による反応は、一般に、温度範囲０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜４０℃において実施される。Ｗｉｔｔｉｇ反応は、一般に、常圧において実施される。しかしながら、減圧下または加圧下（例えば、範囲０．５〜５ｂａｒ）で、本方法を実施することも可能である。方法［Ｂ］における酸化のための適当な溶媒は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ニトロメタンもしくは水である。また、挙げられた溶媒の混合液を使用することも可能である。アセトニトリルもしくは水が好適である。適当な酸化剤は、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、四酸化オスミウムおよび二酸化マンガンである。硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムが好適である。酸化剤は、一般式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは２ｍｏｌ〜５ｍｏｌ量において使用される。一般に、酸化は、温度範囲−５０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜室温において進行する。一般に、酸化は、常圧において進行する。しかしながら、加圧または減圧下で酸化を実施することも可能である。一般に、還元は、還元剤を用いて、好ましくは、ヒドロキシ化合物へのケトンの還元に適するものを用いて実施される。これに関し、不活性溶媒中、適当ならばトリアルキルボランの存在下、金属水素化物もしくは複合金属水素化物（ｃｏｍｐｌｅｘｍｅｔａｌｈｙｄｒｉｄｅ）による還元が、特に適当である。還元は、好ましくは、複合金属水素化物、例えばホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ホウ水素化亜鉛、ホウ水素化トリアルキルヒドリドリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍｔｒｉａｌｋｙｌｈｙｄｒｉｄｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）または水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）を用いて実施される。還元は、著しく特に好ましくは、トリエチルボランの存在下、水素化ホウ素ナトリウムもしくはＤＩＢＡＨを用いて実施される。一般に、還元剤は、還元されるべき化合物１ｍｏｌに対して、４ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは４ｍｏｌ〜５ｍｏｌ量において使用される。一般に、還元は、各場合還元剤および溶媒の選択に応じて、温度範囲−７８℃ 〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃、特に好ましくは−７８℃において進行する。一般に、還元は、常圧において進行するが、加圧または減圧下で実施することも可能である。一般に、還元は、還元剤を用いて、好ましくは、ヒドロキシ化合物へのケトンの還元に適するものを用いて実施される。これに関し、不活性溶媒中、適当ならばトリアルキルボランの存在下、金属水素化物もしくは複合金属水素化物による還元が、特に適当である。還元は、好ましくは、複合金属水素化物、例えばホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ホウ水素化亜鉛、ホウ水素化トリアルキルヒドリドリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムもしくは水素化リチウムアルミニウムを用いて実施される。還元は、著しく特に好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムおよびホウ水素化ナトリウムを用いて実施される。一般に、還元剤は、還元されるべき化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜６ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜４ｍｏｌ量において使用される。一般に、還元は、ＤＩＢＡＨの場合には、温度範囲−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃−０℃において、ＮａＢＨ₄の場合には０℃、室温において進行する。一般に、還元は、常圧において進行するが、加圧または減圧下で実施することも可能である。一般に、保護基は、メタノール中塩酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、上記アルコールの１種およびＴＨＦ、好ましくはメタノール／ＴＨＦ中で、温度範囲０℃〜５０℃、好ましくは室温、そして常圧において除去される。次の反応の形式は、誘導化の例として挙げられてもよい：還元、水素化、ハロゲン化、ウィッティッヒ／グリニヤール（Ｗｉｔｔｉｇ／Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応、アルキル化およびアミド化。個々の段階のための適当な塩基は、慣用の強塩基性化合物である。これらは、好ましくは、有機リチウム化合物、例えばＮ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムもしくはフェニルリチウム、またはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミド、またはリチウムヘキサメチルシリルアミド、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムを包含する。Ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムおよびリチウムジイソプロピルアミドが、特に好ましく使用される。さらにまた、適当な塩基は、慣用の無機塩基である。これらは、好ましくは、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムを包含する。水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムが、特に好ましく使用される。また、個々の反応段階のための適当な溶媒は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールである。ｔｅｒｔ−ブタノールが好適である。適当ならば、若干の反応段階を、保護ガス雰囲気下で実施することが必要である。一般に、ハロゲン化は、上記塩素化炭化水素もしくはトルエンの１種中で実施される。適当なハロゲン化剤は、例えば、三フッ化ジメチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）もしくはＳＯＣｌ₂である。一般に、ハロゲン化は、温度範囲−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃において進行する。一般に、ハロゲン化は、常圧において進行するが、加圧または減圧下で実施することも可能である。本文脈上、アミド化のための適当な溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、エーテル類、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルもしくはヘキサメチルホスホルアミドを包含する。溶媒の混合液を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトンもしくはジメチルホルムアミドが特に好適である。一般に、アミド化のために使用できる塩基は、無機もしくは有機塩基である。これらは、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド類、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン類（トリアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン）、例えばトリエチルアミン、または複素環化合物、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンを包含する。アルカリ金属、例えばナトリウムおよびそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを、塩基として使用することも可能である。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが好適である。塩基は、アミド化されるべき化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ量において使用される。一般に、アミド化は、温度範囲０℃〜１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１１０℃において実施される。アミド化は、常圧、加圧または減圧下で実施することができる（例えば、０．５〜５ｂａｒ）。一般に、反応は、常圧で実施される。アルキル化のための適当な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらは、好ましくは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタンを包含する。挙げられた溶媒の混合液を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドが好適である。アルキル化は、上記溶媒の１種中で、温度０℃〜＋１５０℃、好ましくは室温において常圧で実施される。還元は、前記方法により実施される。一般式（ＩＩ）の化合物は、ある場合には既知であるか、または新規であり、そして例えば、先ず、一般式（Ｖ）［式中、ＡおよびＥは、先に示された意味をもち、そしてＲ²⁴およびＲ²⁵は、同じか異なっており、そしてＣ₁−Ｃ₄−アルキルを表す］の化合物を，一般式（ＶＩ）ＨＮＲ²Ｒ³ （ＶＩ）［式中、Ｒ²およびＲ³は、先に示された意味をもつ］のアミンとの反応によって、一般式（ＶＩＩ）［式中、Ａ，Ｅ，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ²³およびＲ²⁴は、先に示された意味をもつ］の化合物に転化し、さらなる段階において、先ず、アルコキシカルボニル基ＣＯ₂Ｒ²⁴を、対応するアルキルヒドロキシル官能基に還元し、そして最後に、他のアルコキシカルボニル官能基を反応させて、ホルミル基を生成することによって製造することができる。全工程のための適当な溶媒は、エーテル類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルァミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタンである。挙げられた溶媒の混合液を使用することも可能である。アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが好適である。個々の段階のための適当な塩基は、慣用の強い塩基性化合物である。これらは、好ましくは、有機リチウム化合物、例えばＮ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムもしくはフェニルリチウム、またはアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミド、またはリチウムヘキサメチルシリルアミド、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムを包含する。一般に、塩基は、各場合一般式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ量において使用される。一般に、反応は、各場合溶媒の選択に応じて、温度室温〜＋１２０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃において進行する。一般に、反応は、常圧において進行するが、加圧または減圧下で実施することも可能である。一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、それ自体既知であるか、または慣用の方法によって製造することができる。一般式（ＶＩ）の化合物は、ある場合には既知であるか、または新規であり、そして前述のように製造することができる。一般式（ＩＩＩ）の化合物は、ある場合には新規であり、そして先ず、一般式（ＶＩＩＩ）Ｄ’−ＣＯ−ＣＨ₃ （ＶＩＩＩ）［式中、Ｄ’は、Ｄにおいて先に挙げられたアリール基を表す］の化合物を，不活性溶媒中、塩基の存在下で、一般式（ＩＸ）Ｅ−ＣＯ₂−Ｒ²⁶ （ＩＸ）［式中、Ｅは、先に示された意味をもち、そしてＲ²⁶は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを表す］の化合物との反応によって、一般式（Ｘ）［式中、Ｄ’およびＥは、先に示された意味をもつ］の化合物に転化し、第２段階において、一般式（ＸＩ）Ａ−ＣＨＯ（ＸＩ）［式中、Ａは、先に示された意味をもつ］のアルデヒドと反応させて、一般式（ＸＩＩ）［式中、Ａ，Ｄ’およびＥは、先に示された意味をもつ］の化合物を生成し、そして最後に、一般式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ²³，Ｒ²およびＲ³は、先に示された意味をもつ］の化合物と反応させることによって製造することができる。反応のための適当な溶媒は、個々の段階について、水、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタン。またはアルコール類、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールである。挙げられた溶媒の混合液を使用することも、また可能である。トルエンが好適である。一般に、反応は、常圧において実施される。しかしながら、その方法を減圧もしくは加圧下（例えば、範囲０．５〜５ｂａｒ）で実施することも可能である。一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、ある場合には既知であるか、または慣用の方法によって製造することができる。一般式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は、ある場合には新規であり、そして前述のように製造することができる。本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、先行技術に比較してより優れている価値ある薬理学的性質をもち、特に、それらは、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の高度に効果的な阻害剤であり、そしてコレステロール逆輸送を促進する。本発明による活性化合物は、ＨＤＬコレステロールレベルにおける増大と同時に、血液中のＬＤＬコレステロールレベルの低下をもたらす。したがって、それらは、高リポタンパク質血症、低リポタンパク質血症、異常脂血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、合併高脂血症もしくは動脈硬化症の治療のために使用することができる。本発明による物質の薬理作用は、次の試験において測定された：ＣＥＴＰ阻害試験ＣＥＴＰの取得ＣＥＴＰは、ヒト血漿から、分画遠心およびカラムクロマトグラフィーによって部分精製形態で得られ、そして試験のために使用される。このために、ヒト血漿を、ＮａＢｒにより密度１．２１ｇ／ｍｌに調整し、そして５０，０００ｒｐｍにおいて４℃で１８時間遠心する。底部画分ース４Ｂ（Pharmacia）カラムに適用し、０．１５ＭＮａＣｌ／０．００１ＭトリスＨＣｌｐＨ７．４で洗浄し、次いで、蒸留水で溶出する。ＣＥＴＰ活性画分をプールし、５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４．５に対に適用する。次いで、溶出を、直線勾配（０．１ＭＮａＣｌ）を用いて実施する。プールしたＣＥＴＰ画分を、１０ｍＭトリスＨＣｌｐＨ７．るクロマトグラフィーによって、さらに精製する。放射能標識ＨＤＬの取得新鮮なヒトＥＤＴＡ血漿５０ｍｌを、ＮａＢｒにより密度１．１２に調整し、そしてＴｙ６５ローターにおいて、４℃で１８時間、５０，０００ｒｐｍで遠心する。上相を、冷ＬＤＬの取得のために使用する。下相を、ＰＤＢバッファー（１０ｍＭトリス／ＨＣｌｐＨ７．４、０．１５ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、０．０２％ＮａＮ₃）３ｘ４ｌに対して透析する。次いで、３Ｈ−コレステロール（ＤｕｐｏｎｔＮＥＴ−７２５；１μＣ／μｌエタノール中に溶解）２０ μｌを、保持容量１０ｍｌ当たり添加し、そして混合液を、窒素下で、３７℃７２時間インキュベートする。次いで、そのバッチを、ＮａＢｒにより密度１．２１に調整し、そしてＴｙ６５ローターにおいて、２０℃で１８時間、５０，０００ｒｐｍで遠心する。上相を回収し、そしてリポタンパク質画分を、勾配遠心によって精製する。このために、分離し、標識したリポタンパク質画分を、ＮａＢｒにより密度１．２６に調整する。この溶液各４ｍｌを、遠心管（ＳＷ４０ローター）中で密度１．２１の溶液４ｍｌおよび１．０６３の溶液４．５ｍｌ（ＰＤＢバッファーおよびＮａＢｒの密度溶液）の層でカバーし、次いで、ＳＷ４０ローターにおいて２４時間、３８，０００ｒｐｍ、２０℃で遠心する。密度１．０６３と１．２１間に存在する標識ＨＤＬを含有する中間層を、ＰＤＢバッファー３ｘ１００容量に対して４℃で透析する。保持液は、放射能標識³Ｈ−ＣＥ−ＨＤＬを含有し、それを、約５ｘ１０⁶ｃｐｍ／ｍｌに調整して試験のために使用する。ＣＥＴＰ試験ＣＥＴＰ活性の試験のために、ヒトＨＤリポタンパク質からの³Ｈ−コレステロールエステルの、ビオチン化されたＬＤリポタンパク質への（Amersham）の添加によって停止し、そして輸送された放射能を、液体シンチレーションカウンターにおいて直接測定する。試験バッチにおいて、ＨＤＬ−³Ｈ−コレステロールエステル（〜５０，０００ｃｐｍ）１０μｌを、ＣＥＴＰ（１ｍｇ／ｍｌ）１０μｌと試験されるべき物質（１０％ＤＭＳＯ／１％ＲＳＡに溶解）３μｌを［空白］を含む５０ｍＭＨｅｐｅｓ／０．１５ＭＮａＣｌ／０．１％ウシ血清アルブミン／Ｏ．０５％ＮａＮ₃ ｐＨ７．４中で、ビオチン−ＬＤＬ（Amersham）１０μｌとともに、３７℃で１８時間インキュベートする。次いで、ＳＰＡ−ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎビーズ溶液（ＴＲＫＱ７００５）２００μｐｌを添加し、そして混合液を、振盪しつつ、さらに１時間インキュベートし、次いで、シンチレーションカウンターにおいて測定する。使用した対照は、バッファー10μｌ、４℃ではＣＥＴＰ１０μｌおよび３７℃ではＣＥＴＰ１０μｌを用いる対応するインキュベーションである。３７℃でＣＥＴＰを用いる対照バッチにおいて輸送された活性を、１００％輸送と評価する。この輸送を１／２に減少する物質濃度を、ＩＣ₅₀値として示す。次の表は、ＣＥＴＰ阻害剤についてのＩＣ₅₀値（ｍｏｌ／ｌ）を示す本発明による化合物のエクス・ビボ活性社内育種（ｉｎ−ｈｏｕｓｅｂｒｅｅｄｉｎｇ）からのＳｙｒｉａｎゴールデンハムスターを、２４時間断食後に麻酔（アトロピン０．８Ｎｅｍｂｕｔａｌ５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）する。次いで、頸静脈を露出し、そしてカニューレを通す。試験物質を、適当な溶媒（原則として、Ａｄａｌａｔプラセボ溶液：グリセロール６０ｇ、Ｈ₂Ｏ１００ｍｌ、ＰＥＧ−４００を１０００ｍｌまで）に溶解し、そして頸静脈中に挿入したＰＥカテーテルを通して動物に投与する。対照動物は、試験物質なしの同容量の溶媒を受ける。次いで、静脈を結んで離し（ｔｉｅｄｏｆｆ）、そして傷を閉じる。また、試験物質は、ＤＭＳＯに溶解されるか、または０．５％Ｔｙｌｏｓｅに懸濁された物質を、胃チューブの手法によって、経口的にｐ．ｏ．投与されてもよい。対照動物は、試験物質なしの同容量の溶媒を受ける。種々の時間−投与後２４時間まで−後、血液（約２５０μｌ）を、後部眼窩の静脈叢の穿刺によってその動物から採取する。凝血を、４℃で一夜のインキュベーションによって完結し、次いで血液を、６０００ｘｇ１０分間遠心する。かくして得られた血清中のＣＥＴＰ活性を、改変ＣＥＴＰ試験によって定量する。先にＣＥＴＰ試験について記述したように、ＨＤリポタンパク質からビオチン化ＬＤリポタンパク質への³Ｈ−コレステロールエステルの輸送が測定される。添加によって停止し、そして輸送された放射能を、直接、液体シンチレーションカウンターにおいて定量する。試験バッチは、「ＣＥＴＰ試験」の項で記述したように実施する。ただ血清の試験のみは、ＣＥＴＰ１０μｌを、対応する血清サンプル１０μｌと置き換える。使用した対照は、未処理動物の血清を用いる対応するインキュベーションである。対照血清を用いる対照バッチにおいて輸送された活性を、１００％輸送と評価する。この輸送を１／２に減少する物質濃度を、ＥＤ₅₀値として示す。本発明による化合物のイン・ビボ活性リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口作用の測定に関する実験では、ＤＭＳＯに溶解され、また０．５％Ｔｙｌｏｓｅ［空白］に懸濁された試験物質を、胃チューブの手法によって、社内育種からのＳｙｒｉａｎゴールデンハムスターに対して経口的に投与する。ＣＥＴＰ活性の定量のために、血液（約２５０μｌ）を、後部眼窩穿刺による実験の開始前に採取する。次いで、試験物質を、胃チューブの手法によって、経口的に投与する。対照動物は、試験物質なしの同容量の溶媒を受ける。次いで、飼料を、動物から取り去り、そして血液を、種々の時間−物質投与後２４時間まで−に、後部眼窩の静脈叢の穿刺によって採取する。凝血を、４℃一夜のインキュベーションによって完結し、次いで血液を、６０００ｘｇ１０分間遠心する。かくして得られた血清中のコレステロールおよびトリグリセリドの含量を、改変された市販酵素試験（コレステロール酵素的１４３６６Ｍｅｒｃｋ、トリグリセリド１４３６４Ｍｅｒｃｋ）法によって定量する。血清を、生理食塩水を用いて適当な方法で希釈する。血清希釈液１００μｌを、９６穴プレートにおいて試験物質１００μｌと混合し、室温で１０分間インキュベートする。次いで、光学濃度を、自動プレート読み取り装置を用いて波長４９２ｎＭにおいて測定する。サンプル中に含有するトリグリセリドもしくはコレステロール濃度を、２並列で測定した標準曲線によって定量する。ＡｐｏＢ含有リポタンパク質の沈殿後、ＨＤＬコレステロールの含量の定量を、試薬混合液（Ｓｉｇｍａ３５２−４ＨＤＬコレステロール試薬）の方法により製造者の指示にしたがって実施する。形質転換ｈＣＥＴＰマウスにおけるイン・ビボ活性社内育種からの形質転換マウス（Dinchuck，Hart，Gonzalez，Karmann，Schmi dt，Wirak;BBA(1995)，1295，301）に、試験されるべき物質を飼料添加で投与する。実験の開始前に、血清中のコレステロールおよびトリグリセリドを定量するために、血液を、マウスの後部眼窩から採取する。血清を、ハムスターについて先に記述したように、４℃一夜のインキュベーションと、続く６０００ｘｇでの遠心によって得る。１週間後、血液を、再び、コレステロールおよびトリグリセリドを定量するために、マウスから採取する。測定したパラメーターにおける変化を、始発値と比べたパーセンテージ変化として表す。さらにまた、本発明は、一般式（Ｉ）の２−アミノ−置換ピリジン類と、家族性高脂血症、肥満症（脂肪蓄積症）および真性糖尿病の治療のためのグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ阻害剤との、組み合わせ物に関する。本発明に関し、グルコシダーゼおよび。またはアミラーゼ阻害剤は、例えば、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステート、Ａｌ−３６８８、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンである。アカルボース、ミグリトール、エミグリテートもしくはボグリボースと、本発明による前記一般式（Ｉ）の化合物の１種との組み合わせ物が好適である。さらにまた、本発明による化合物は、異常脂血症、合併高脂血症、高コレステロール症もしくは高トリグリセリド症を治療するために、コレステロール低下性バスタチン（ｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはＡｐｏＢ低下性成分との組み合わせ物において、組み合わせることができる。また、挙げられた組み合わせ物は、冠動脈性心臓病（例えば心筋梗塞）の１次もしくは２次的予防のために使用することができる。本発明に関し、バスタチン類は、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンである。ＡｐｏＢ低下剤は、例えばＭＴＢ阻害剤である。セリバスタチンもしくはＡｐｏＢ阻害剤と、本発明による前記一般式（Ｉ）の化合物の１種との組み合わせ物が好適である。新規活性化合物は、既知の方法で、慣用の製剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤に、不活性な、無毒な薬学的に適当な添加物もしくは溶媒を用いて変換することができる。この場合には、治療学的に活性な化合物は、各場合、全混合物の重量で約０．５〜９０％の濃度において、すなわち、指示された用量範囲を達成するために十分な量において存在しなければならない。製剤は、例えば、活性化合物を溶媒および／または添加物を用いて、適当ならば乳化剤および／または分散剤を用いて増量することによって製造されるが、場合によっては、例えば希釈剤として水を使用する場合には、有機溶媒を補助溶媒として使用することも可能である。投与は、慣用の方法で、静脈内、非経口的、経舌的もしくは経口的に、好ましくは経口的に実施される。非経口投与の場合には、活性化合物の溶液が、適当な液状添加物を用いて使用できる。一般に、静脈内投与の場合には、有効な成績を達成するために、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であると証明されており、経口投与の場合には、１日の用量は、約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。それにも拘わらず、適当ならば、すなわち、体重もしくは投与経路の種類、薬物に対する個人的反応、その製剤化方式、および投与が起きる時刻もしくは間隔に応じて、上記量と異なることが、必要になるかもしれない。かくして、ある場合には、上記最少量未満で処理することが十分であるかもしれないし、一方、別な場合には、上記上限量を越えねばならないこともある。比較的多量の投与の場合には、一日を通して数回の個別用量に分割することが有利かもしれない。使用される略語：ＣＹ＝シクロヘキサンＥＡ＝酢酸エチルＰＥ＝石油エーテルＴＨＦ＝テトラヒドロフランＤＡＳＴ＝三フッ化ジメチルアミノ硫黄ＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウムＰＥ／ＥＡ＝石油エーテル／酢酸エチルＤＩＢＡＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウムＨＣｌ＝塩酸出発化合物例Ｉ２−ベンジルアミノ−６−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル） −ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル２−クロロ−６−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−ピリジン −３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル２６ｇ（６４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン１４ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１７ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２２０ｍｌ中で、２日間還流下で撹拌する。ベンジルアミン６．９ｍｌ（６４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム６．８ｇ（６４ｍｍｏｌ）を、追加して添加し、そして混合液を、さらに２０時間還流下で撹拌する。室温まで冷却後、それを、シリカゲルを通して吸引濾別し、そしてシリカゲルを、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄する。真空濃縮後、部分的に晶出している残渣を、撹拌しながら石油エーテル１００ｍｌ中に採取する。沈殿固形物を吸引濾別し、若干の石油エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥する。残っている母液を濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ２００ｇ、ｄ＝３．５ｃｍ、溶出液トルエン）を行う。収量：２５．１ｇ（理論量の８２％）Ｒ_f＝０．５４（ＰＥ／ＥＡ８：１）例ＩＩ６−ベンジルアミノ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチル例Ｉからの化合物１４．８ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下で、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ₄の１．０Ｍ溶液３２．６ｍｌに、−４０℃で５分間かけて滴下し、そして混合液を、４０分間で室温まで暖める。それを３０分間撹拌し、− １５℃に冷却し、そして反応を、Ｈ₂Ｏ５．０ｍｌの添加によって停止する。得られる混合液を、ケイソウ土を通して吸引濾別し、そして残渣を、酢酸エチルで洗浄する。合体した有機相を、Ｈ₂Ｏ（２ｘ）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥、濾過および濃縮し、そして生成物を、シリカゲル６０でクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）する。収量：１３．２ｇ（理論量の９７％）Ｒ_f＝０．２５（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）例ＩＩＩ６−ベンジルアミノ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル） −５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ニコチン酸メチルｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）７７９ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン８．８ｍｌ（９３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂３００ｍｌ中例ＩＩからの化合物１３．５ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして混合液を、１６時間室温で撹拌する。それをエーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥および濃縮し、そして粗生成物を、シリカゲル６０でクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）する。収量：９．９ｇ（理論量の５９％）Ｒ_f＝０．５３（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）例ＩＶ［６−ベンジルアミノ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］メタノールトルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）の１．５Ｍ溶液２３ｍｌ（３４．３ｍｍｏｌ）を、例ＩＩＩからの化合物４．２１ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下で１０分間かけて徐々に滴下する。混合液を、０℃ まで暖め、この温度で１時間撹拌し、そして１．５ＭＤＩＢＡＨ溶液５．７ｍｌを再び添加する。１時間後、水１０ｍｌで加水分解し、そして酢酸エチル２ｘ３００ｍｌにより撹拌して抽出する。ゼラチン状水相を、ケイソウ土を通して吸引濾別し、そしてＨ₂Ｏで２回および酢酸エチルで３回洗浄する。相分離後、合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥、濃縮し、そしてシリカゲル６０でクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂、次いで酢酸エチル）する。収量：３．５ｇ（理論量の８３％）Ｒ_f＝０．３１（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）例Ｖ６−ベンジルアミノ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル） −５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−カルボアルデヒドジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）８．５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を、６分量づつ、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍｌ中例ＩＶからの化合物３．６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で３時間かけて添加し、そして混合液を、室温で３０分間撹拌する。反応混合液を、シリカゲル６０５０ｇに添加し、そして生成物を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／トリエチルアミン１００：１で溶出する。濃縮後、残渣を、シリカゲル６０でクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、次に２／１）する。収量：１．６４ｇ（理論量の４５％）＋回収された出発材料４１７ｍｇ（理論量の１１％）．Ｒ_f＝０．５０（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）例ＶＩ［６−ベンジルアミノ−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−［４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール新しく調製されたＴＨＦ中臭化ｐ−トリフルオロメチル−フェニル−マグネシウム０．１４４Ｍ溶液３２ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中例Ｖからの化合物８００ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、−２０℃で添加する。混合液を室温で２時間撹拌し、１０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液３０ｍｌを添加し、そしてそれを酢酸エチルにより抽出する。Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄後、Ｎａ₂ ＳＯ₄を用いて乾燥そして濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂、次いで酢酸エチル）する。収量：５５９ｍｇ（理論量の５４％）Ｒ_f＝０．５３（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）例ＶＩＩベンジル−［６−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−アミン三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）１７１μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中例ＶＩからの化合物５４９ｍｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）溶液に、−３０℃で添加し、混合液をこの温度で３時間撹拌し、次いで、この温度でトルエン中１．５ＭＤＩＢＡＨ溶液２．６ｍｌ（３．８９ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を取り除き、そして混合液を室温で９０分間撹拌し、飽和ＮａＣｌ溶液２ｍｌの添加によって０℃で反応停止する。混合液を、ケイソウ土を通して吸引濾別し、残渣をＨ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｃｌ₂および酢酸エチルで洗浄する。相分離後、水相を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、そして合わせた有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥そして濃縮する。さらに、精製を、シリカゲル６０におけるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）によって実施する。収量：４８２ｍｇ（理論量の９０％）Ｒ_f＝０．４３（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）例ＶＩＩＩベンジル−［６−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミンヨウ化メチル０．３６ｍｌ（５．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２ｍｌ中例ＶＩＩからの化合物６０ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）１０９ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合液を４０分間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液３ｍｌを添加し、混合液をエーテルで３回抽出し、そして合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥そして濃縮する。さらに、精製を、シリカゲル６０におけるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）によって実施する。収量：３５ｍｇ（理論量の５７％）Ｒ_f＝０．１８（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）製造実施例例１［２−ベンジル−メチル−アミノ−６−シクロペンチル−４−（４−フルオロ −フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−メタノールＴＨＦ２ｍｌ中例ＶＩＩＩからの化合物３２ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）溶液を、３ＭＨＣｌ０．５ｍｌで処理し、そして室温で９０分間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液４ｍｌを添加し、混合液を、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相を、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥そして濃縮する。さらに、精製を、シリカゲル６０におけるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって実施する。収量：２４ｍｇ（理論量の８６％）Ｒ_f＝０．２８（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１） DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 2-amido for use in treating arteriosclerosis and hyperlipoproteinemia No-substituted pyridines The present invention relates to novel 2-amino-substituted pyridines, methods for their preparation and medicaments As for their use as. U.S. Pat. No. 5,169,857 describes atherosclerosis, lipoproteinemia and Opening 7- (polysubstituted pyridyl) -6-heptenoate for the treatment of proteinemia Is shown. Furthermore, 7- (4-aryl-3-pyridyl) -3,5-dihydro The preparation of xy-6-heptenoate is described in EP-A-325 130. ing. The present invention relates to a compound of the formula (I) No. 2-amino-substituted pyridines and salts thereof, Where: A represents an aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally Logen, hydroxyl, trifluoromethyl, nitro, trifluoromethoxy Straight or branched alkyl, acyl, each having up to 7 carbon atoms , Hydroxyalkyl or alkoxy, or of the formula -NR^FourR^Five(formula Medium, R^FourAnd R^FiveAre the same or different and represent hydrogen, phenyl or carbon atoms A straight-chain or branched alkyl having up to 6 members) May be substituted directly differently, D represents an aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally Replaced by toro, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy May be replaced, or formula[Where, R⁶And R⁷Is the same or different and is a cyclo with 3 to 6 carbon atoms Represents alkyl, or Represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, or S, N and / or O A 5- to 7-membered, optionally benzo-condensed group having up to 4 carbon atoms from the group consisting of Combined to form a saturated or unsaturated, monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle, In this case, the ring system may optionally be in the case of a nitrogen-containing ring, also via an N-functional group. Are halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, cyano, carboxyl , Trifluoromethoxy, nitro or straight chains with up to 6 carbon atoms each Or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy Or by an alkoxycarbonyl or an aryl having 6 to 10 carbon atoms Or up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O With an optionally benzo-fused, aromatic 5- to 7-membered heterocycle It may be substituted the same or different up to 5 times, And / or the expression -OR^Ten, -SR¹¹, -SO_TwoR¹²Or -NR¹³R¹⁴(formula Medium, R^Ten, R¹¹And R¹²Are the same or different, and Represents aryl having 6 to 10 elementary atoms, some of which are Or up to two times with a straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms May be substituted directly differently, R¹³And R¹⁴Are the same or different, and R^FourAnd R^FiveMeaning Having a taste) Or, R⁶Or R⁷Is the expressionRepresents the group of L is a linear or branched alkyl or alkyl having 2 to 10 carbon atoms each. Represents kenyl, each of which is optionally substituted up to twice with hydroxyl May be replaced, R⁸Represents hydrogen or halogen; and R⁹Is hydrogen, halogen, azide, trifluoromethyl, hydroxyl, tri Fluoromethoxy, straight or branched alkoxy with up to 5 carbon atoms, or Or the formula -NR^FifteenR¹⁶(Where R^FifteenAnd R¹⁶Are the same or different, and R shown in^FourAnd R^FiveRepresents the group) or Or, R⁸And R⁹Together form the formula = O or = NR¹⁷(Where R¹⁷Is the water Linear or branched alkyl, each having up to 6 carbon atoms, alkoxy Or a group representing acyl or acyl) Represents the group of E represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or 8 carbon atoms Represents a straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms Optionally substituted by cycloalkyl or hydroxyl having up to 8 Or Represents phenyl, optionally substituted with halogen or trifluoromethyl Therefore, it may be replaced, R¹Represents a straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, It has been replaced by hydroxyl, R^TwoAnd R^ThreeAre the same or different and represent hydrogen, phenyl, benzyl, Cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or straight chain having up to 6 carbon atoms each Chain or branched alkyl, acyl, or formula -CO-NR¹⁸R¹⁹(Where R¹⁸ And R¹⁹Are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl, or Represents a straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms), or Or, R^TwoAnd R^ThreeConsists of S, N and / or O together with the nitrogen atom 5-7 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated, having up to 4 heteroatoms from the group Form a saturated, optionally benzo-fused mono- or bicyclic heterocycle, This heterocycle may be nitro, cyano, halogen, trifluoromethyl , Hydroxyl, carboxyl, straight or branched, each having up to 5 carbon atoms By alkoxy or alkoxycarbonyl, phenyl or a part thereof Is straight-chain having up to 5 carbon atoms optionally substituted by hydroxyl Or up to three times by a branched alkyl, which may be the same or different, And / or the heterocycle has the formula -NR²⁰R^{twenty four}(Where R²⁰And R^{twenty one}Shown earlier R¹⁸And R¹⁹And has the same or different meaning) Substituted by a group. The novel 2-amino-substituted pyridines according to the invention also exist in the form of their salts. Can be. In general, salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here. Can be. In the context of the present invention, physiologically acceptable salts are preferred. Compounds according to the invention The physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are inorganic acids, carboxylic acids or It may be a salt with sulfonic acid. Particularly suitable salts are, for example, hydrochloric acid, bromide Hydrogen acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfo Acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, milk Salts with acids, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid. Physiologically acceptable salts are compounds according to the invention having free carboxyl groups. It may be a compound metal or ammonium salt. These particularly preferred salts are For example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and Ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or triethyl Diamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, Tylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenyl Ammonium salt derived from phenylethylamine. The compounds according to the invention behave both as images and as mirror images (enantiomers) ) Or does not behave as image and mirror image (diastereomers), stereoisomers Can exist. The invention relates to enantiomers For both the body or diastereomer or their respective mixtures You. Mixtures of these enantiomers and diastereomers can be obtained by known methods. Thus, it can be separated into stereoisomerically uniform components. In the context of the present invention, optionally benzofused heterocycles are generally S, N And / or saturated containing up to 3 heteroatoms from the group consisting of O Represents an unsaturated 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered heterocyclic ring. Examples that may be mentioned are , Indolyl, isoquinolyl, quinolyl, benzo [b] thiophenyl, benzo [ b] Furalyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazo Ryl, imidazolyl, morpholinyl or piperidyl. Quinoly, pretend , Pyridyl, thienyl or morpholinyl are preferred. Suitable compounds of the general formula (I) according to the invention are A represents naphthyl or phenyl, each of which is optionally Chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, nitro, trifluoromethyl Straight-chain or branched alkyl by toxic or each having up to 6 carbon atoms By acyl or alkoxy, or by the formula -NR^FourR^Five(Where R^FourAnd And R^FiveAre the same or different and may be hydrogen, phenyl or up to 4 carbon atoms The same or different up to three times, depending on the group May be replaced by D represents phenyl, and in some cases, nitro, fluorine, chlorine, bromine, tri Optionally substituted by fluoromethyl or trifluoromethoxy, Or formula[Where, R⁶And R⁷Are the same or different and are cyclopropyl, cyclopent Represents cyclohexyl or cyclohexyl, or Phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyro Lysinyl, indolyl, morpholinyl, imidazolyl, benzothiazolyl, Noxatiin-2-yl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or puri -8-yl, In this case, the ring system may optionally be in the case of a nitrogen-containing ring, also via an N-functional group. Are fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxyl, cyano, Ruboxyl, trifluoromethoxy, straight chain with up to 4 carbon atoms each Branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or Is alkoxycarbonyl, triazolyl, tetrazolyl, benzoxiathiazoly May be substituted up to three times by the same or different, And / or the expression -OR^Ten, -SR¹¹Or -SO_TwoR¹²(Where R^Ten, R¹¹ And R¹²Are the same or different and represent phenyl, some of which Straight or branched, by nyl, fluorine or chlorine, or up to 4 carbon atoms And may be substituted up to twice with the same or different alkyl). Has been replaced Or, R⁶Or R⁷Is the expression Represents the group of L is a linear or branched alkyl or alkyl having 2 to 8 carbon atoms each. Represents nil, each of which is optionally substituted up to twice by hydroxyl May be R⁸Represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and R⁹Is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azide, trifluoromethyl, hydroxy Sil, trifluoromethoxy, straight or branched alcohol with up to 4 carbon atoms Xy or the formula -NR^FifteenR¹⁶(Where R^FifteenAnd R¹⁶Are the same or different , And R shown above^FourAnd R^FiveRepresents the group) or Or, R⁸And R⁹Together form the formula = O or = NR¹⁷(Where R¹⁷Is the water Linear or branched alkyl or alkyl having up to 4 carbon atoms each, Or a group representing acyl or acyl) Represents the group of E is cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl or -hepti Or Represents a straight or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be Is by cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl, May be substituted by hydroxyl or represents phenyl, optionally May be substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl , R¹Represents a straight or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is Has been replaced by droxyl, R^TwoAnd R^ThreeAre the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl, Represents chloropropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or each carbon atom Represents a straight-chain or branched alkyl, acyl having up to 5 or a radical of the formula -CO- NR¹⁸R¹⁹(Where R¹⁸And R¹⁹Are the same or different, and hydrogen, Nil, benzyl or straight or branched alkyl having up to 5 carbon atoms Represents a group of Or, R^TwoAnd R^ThreeBut together with the nitrogen atom, pyryl, imidazolyl, pyrrolidi Nil, morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl ring, or a formula Form a group of In this case, the heterocycle may optionally be hydroxyl, trifluoromethyl, Nitrogen, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl, methylhydroxyl, or Straight-chain or branched alkoxy or alkoxyca each having up to 4 carbon atoms Those compounds and salts thereof, which may be substituted by rubonyl. You. Particularly preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are A represents naphthyl or phenyl, each of which is optionally Is fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, nitro, trif Straight or branched, by fluoromethoxy or each having up to 5 carbon atoms By alkyl, acyl or alkoxy, or of the formula -NR^FourR^Five(Where R^FourAnd R^FiveAre the same or different and are hydrogen, phenyl or 3 carbon atoms Represents a straight-chain or branched alkyl having up to 2 Often, D represents phenyl, which may be nitro, fluorine, chlorine or May be replaced by bromine, or formula [Where, R⁶And R⁷Are the same or different and are cyclopropyl, cyclopent Represents cyclohexyl or cyclohexyl, or Phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, Noxatiin-2-yl, indolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, morpholy Nil, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or puri -8-yl, In this case, the ring system may optionally be in the case of a nitrogen-containing ring, also via an N-functional group. Are fluorine, chlorine, trifluoromethyl, hydroxyl, cyano, carboxy Sil, trifluoromethoxy, straight or branched chain having up to 3 carbon atoms each Sil, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or al Coxycarbonyl, triazolyl, tetrazolyl, benzothiazolyl or Up to 3 times May be substituted the same or differently, And / or the expression -OR^Ten, -SR¹¹Or -SO_TwoR¹²(Where R^Ten, R¹¹ And R¹²Are the same or different and represent phenyl, some of which Straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, by nyl, fluorine or chlorine May be substituted up to twice the same or differently, Or, R⁶Or R⁷Is the expression Represents the group of L is a straight-chain or branched alkyl or alkyl having up to 6 carbon atoms each. And each of which is optionally substituted up to twice by hydroxyl May be R⁸Represents hydrogen or fluorine, and R⁹Is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azide, trifluoromethyl, hydroxy Sil, trifluoromethoxy, methoxy or a compound of formula -NR^FifteenR¹⁶(Where R^Fifteen And R¹⁶Are the same or different, and R^FourAnd R^FiveThe meaning of Represents the group of Or, R⁸And R⁹Together form the formula = O or = NR¹⁷(Where R¹⁷Is the water Linear or branched alkyl or alkoxy having up to 3 carbon atoms each Or a group representing acyl or acyl) Represents the group of E is cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or Optionally substituted by fluorine or trifluoromethyl Represents phenyl, or Represents a straight or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, and in some cases May be substituted by droxyl, R¹Represents a straight or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is Has been replaced by droxyl, R^TwoAnd R^ThreeAre the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl, Chloropropyl, cyclopentyl or straight-chain each having up to 5 carbon atoms Or branched alkyl, acyl, or a compound of the formula -CO-NR¹⁸R¹⁹(Where R¹⁸and R¹⁹Are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl, or carbon Represents a straight-chain or branched alkyl having up to 4 atoms) or Or, R^TwoAnd R^ThreeIs, together with the nitrogen atom, pyryl, morpholinyl, pyrrolidi Nil or piperidinyl ring, or a formula Form a group of In this case, the heterocycle may optionally be hydroxyl, trifluoromethyl, Nitrogen, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl, methylhydroxyl, or Straight or branched alcohols each having up to 3 carbon atoms Compounds thereof, which may be substituted by xy or alkoxycarbonyl And their salts. Furthermore, there is provided a process for producing a compound of general formula (I) according to the present invention, [A] First, group D is represented by general formula (II) [Where A, E, R^TwoAnd R^ThreeHas the meaning indicated above, and R^{twenty two}Is the R shown above¹Where the hydroxyl function is Preferably present in a form protected by tetrahydropyranyl] Are Grignard / Wittig (Grignard / Wittig). ) The reaction is introduced by means of a reaction and the substituents are optionally substituted in a customary manner, preferably Depending on the source, it may be derived at this stage and the hydroxyl protecting group is Removed at a later stage, or Or, [B] General formula (III) [Where A, D, E, R^TwoAnd R^ThreeHas the meaning indicated above, and R^{twenty three}Is C₁-C_Four-Represents alkyl] Of the general formula (IV)[Where A, D, E, R^{twenty three}, R^TwoAnd R^ThreeHas the meaning indicated above] To the compound of If appropriate, the substituent D is changed at that stage; And finally, the alkoxycarbonyl group is replaced with argon according to the customary method. Under an atmosphere, reduced to a hydroxymethyl function, And, where appropriate, all substituents are changed by conventional methods, and / Or be introduced, A method characterized by the following has been found. The process according to the invention can be illustrated by way of example by the following reaction scheme. RU: [A] Suitable solvents for this method are ethers such as diethyl ether, Sun, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons, For example, benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or stone Oil fractions or halogeno hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane , Tetrachloromethane, dichloroethyl Len, trichloroethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, or Triethylamine, pyridine, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, Hexamethylphosphoramide, acetonitrile, acetone or nitromethane It is. It is also possible to use a mixture of the solvents mentioned. toluene Alternatively, tetrahydrofuran is preferred. Suitable bases for the individual steps are the customary strongly basic compounds. They are, Preferably, an organolithium compound such as N-butyllithium, sec-butyl Lithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amide , For example lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium Amide or lithium hexamethylsilylamide or alkali metal hydrogenation Such as sodium hydride or potassium hydride. N-butyluri Titanium, sodium hydride and lithium diisopropylamide are particularly preferred. Often used. Suitable organometallic reagents are, for example, Mg / bromo-benzotrifluoride and p -Systems such as trifluoromethylphenyllithium. Suitable Wittig reagents are conventional reagents. 3-trifluoromethyl bromide Benzyl-triphenylphosphonium is preferred. A suitable base is generally one of the abovementioned bases, preferably sodium amide . The base is in each case 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol, relative to 1 mol of the starting compound. Preferably it is used in amounts of 0.5 mol to 2 mol. The reaction with the Wittig reagent is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to 150 ° C, It is preferably carried out at 25 ° C to 40 ° C. The Wittig reaction is generally performed at normal pressure. However, decompression The method can also be performed under pressure or under pressure (e.g. in the range 0.5-5 bar). It is possible. Suitable solvents for the oxidation in process [B] are ethers such as diethyl Ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, Or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, Xan or petroleum fractions, or halogeno hydrocarbons, such as dichloromethane, Trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, trichloroethylene Or chlorobenzene, or ethyl acetate, or triethylamine, Gin, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphorua Mido, acetonitrile, acetone, nitromethane or water. Also listed It is also possible to use mixtures of the solvents given. Acetonitrile or water It is suitable. Suitable oxidizing agents are, for example, ammonium cerium (IV) nitrate, 2,3-dic Rollo-5,6-dicyanobenzoquinone, pyridinium chlorochromate (PCC) , Osmium tetroxide and manganese dioxide. Cerium (IV) nitrate ammo Ni is preferred. The oxidizing agent is used in an amount of 1 mol to 10 mol based on 1 mol of the compound of the general formula (IV). , Preferably used in an amount of 2 mol to 5 mol. Generally, the oxidation is carried out in a temperature range from -50 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature. And proceed. Generally, oxidation proceeds at normal pressure. However, pressurized or It is also possible to carry out the oxidation under reduced pressure. Generally, the reduction is carried out using a reducing agent, preferably a ketone to a hydroxy compound. It is carried out using one suitable for the reduction of In this regard, if appropriate in an inert solvent For example, in the presence of a trialkylborane, a metal hydride or a composite metal hydride (co Reduction by plex metal hydride is particularly suitable. Return The origin is preferably a complex metal hydride, such as lithium borohydride, borohydride Sodium, potassium borohydride, zinc borohydride, trialkyl borohydride Lithium trialkylhydridoboroh ydride) or lithium aluminum hydride or diisobutyl hydride Implemented using aluminum (DIBAH). Reduction is particularly particularly preferred Converts sodium borohydride or DIBAH in the presence of triethylborane It is carried out using. Generally, the reducing agent is used in an amount of 4 mol to 10 mol per 1 mol of the compound to be reduced. mol, preferably in an amount of 4 mol to 5 mol. In general, the reduction is carried out in a temperature range of −78 ° C., depending in each case on the choice of the reducing agent and the solvent. Proceeds at ~ 50 ° C, preferably -78 ° C to 0 ° C, particularly preferably -78 ° C I do. Generally, the reduction proceeds at normal pressure, but should be carried out under elevated or reduced pressure. Is also possible. Generally, the reduction is carried out using a reducing agent, preferably a ketone to a hydroxy compound. It is carried out using one suitable for the reduction of In this regard, if appropriate in an inert solvent Metal hydride or trialkylborane Is particularly suitable for reduction with complex metal hydrides. The reduction is preferably a complex Metal hydrides such as lithium borohydride, sodium borohydride, borohydride Potassium, zinc borohydride, lithium trialkylborohydride, hydrogenation Performed using diisobutylaluminum or lithium aluminum hydride It is. The reduction is very particularly preferably carried out with diisobutylaluminum hydride and Performed with sodium borohydride. Generally, the reducing agent is used in an amount of 1 mol to 6 m per 1 mol of the compound to be reduced. ol, preferably in an amount of 1 mol to 4 mol. Generally, the reduction is in the case of DIBAH in the temperature range of -78 ° C to + 50 ° C, preferably. Alternatively, at -78 ° C-0 ° C, NaBH_FourProceed at 0 ° C and room temperature I do. Generally, the reduction proceeds at normal pressure, but should be carried out under elevated or reduced pressure. Is also possible. Generally, the protecting group is the presence of hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid in methanol. Below, in one of the above alcohols and THF, preferably methanol / THF, It is removed in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C., preferably at room temperature, and at normal pressure. The following types of reactions may be mentioned as examples of derivatization: reduction, hydrogenation, halo Genitizing, Wittig / Grignard anti-Wittig / Grignard Reaction, alkylation and amidation. Suitable bases for the individual steps are the customary strongly basic compounds. They are, Preferably, an organolithium compound such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium Or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide Or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or Including potassium metal hydrides, such as sodium or potassium hydride . N-butyllithium, sodium hydride and lithium diisopropylamide Is particularly preferably used. Furthermore, suitable bases are the customary inorganic bases. These are preferably Alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, such as sodium hydroxide , Potassium or barium hydroxide, or alkali metal carbonates, eg For example, sodium carbonate or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate . Sodium hydroxide or potassium hydroxide is particularly preferably used. Suitable solvents for the individual reaction steps are also alcohols, such as methanol. Ethanol, propanol, butanol or tert-butanol. You. Tert-butanol is preferred. If appropriate, some reaction steps need to be carried out under a protective gas atmosphere. You. Generally, the halogenation is carried out in one of the above chlorinated hydrocarbons or toluene. Is done. Suitable halogenating agents include, for example, dimethylaminosulfur trifluoride (DAST) Or SOCl_TwoIt is. Generally, the halogenation is carried out in a temperature range from -78 ° C to + 50 ° C, preferably from -78 ° C to Proceed at 0 ° C. Generally, the halogenation proceeds at normal pressure, but is carried out under elevated or reduced pressure. It is also possible. In the present context, suitable solvents for amidation are inert solvents which do not change under the reaction conditions. Solvent. These include ethers such as diethyl ether or tetra Hydrofurans, halogeno hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane , Tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrac Loroethane, 1,2-dichloroethane or trichloroethylene, hydrocarbons Such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or stone Oil fraction, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile Or hexamethylphosphoramide. Mixture of solvents can be used Noh. Dichloromethane, tetrahydrofuran, acetone or dimethylpho Lumamide is particularly preferred. Generally, the bases that can be used for amidation are inorganic or organic bases. These are preferably alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide or Are potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, Limetal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, alkaline earth metals Carbonates, such as calcium carbonate, or alkali or alkaline earth metals Alkoxides such as sodium methoxide or potassium methoxide, Thorium ethoxide or potassium ethoxide or potassium tert-but Oxides or organic amines (trialkyl- (C₁-C₆) Amine) Triethylamine, or a heterocyclic compound such as 1,4-diazabicyclo [2.2 . 2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] Undec-7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methyl Includes piperidine or morpholine. Alkali metals, such as sodium And their hydrides, such as sodium hydride, can also be used as bases. It is possible. Sodium and potassium carbonate and triethylamine are preferred It is. The base is 1 mol to 5 mol per 1 mol of the compound to be amidated, It is preferably used in an amount of 1 mol to 3 mol. Generally, the amidation is carried out in the temperature range 0 ° C. to 150 ° C., preferably + 20 ° C. to +11. Performed at 0 ° C. The amidation can be carried out under normal pressure, increased pressure or reduced pressure (for example, 0. 5-5 bar). Generally, the reactions are performed at normal pressure. Suitable solvents for the alkylation are conventional organic solvents which do not change under the reaction conditions. is there. These are preferably ethers such as diethyl ether, dioxa. , Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons, e.g. For example, benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fraction Or halogeno hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Trachloromethane, dichloroethylene, trichloroethylene or chloroben Zen, or ethyl acetate, or triethylamine, pyridine, dimethylsulfo Oxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, acetonitrile , Acetone or nitromethane. Use a mixture of the listed solvents. It is also possible. Dimethylformamide is preferred. The alkylation is carried out in one of the above solvents at a temperature between 0 ° C. and + 150 ° C., preferably at room temperature. At normal pressure. The reduction is performed according to the method described above. The compounds of general formula (II) are in some cases known or new, And for example First, the general formula (V) Wherein A and E have the meanings indicated above, and R^{twenty four}And R^{twenty five}Are the same or different, and C₁-C_Four-Represents alkyl] With a compound of the general formula (VI) HNR^TwoR^Three (VI) [Wherein, R^TwoAnd R^ThreeHas the meaning indicated above] With the amine of the general formula (VII)[Where A, E, R^Two, R^Three, R^{twenty three}And R^{twenty four}Has the meaning indicated above] To the compound of In a further step, first the alkoxycarbonyl group CO_TwoR^{twenty four}Correspond To an alkylhydroxyl function, And finally, the other alkoxycarbonyl function is reacted to formyl group It can be manufactured by producing. Suitable solvents for the entire process are ethers such as dioxane, tetrahydro Furan, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, Ruene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fraction, or halogen Hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane , Dichloroethylene, trichloroethylene or chlorobenzene, or acetic acid Ethyl or triethylamine, pyridine, dimethylsulfoxide, dimethyl Formamide, hexamethylphosphoramide, acetonitrile, acetone or Is nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Acetonitrile and dimethylformamide are preferred. Suitable bases for the individual steps are the customary strongly basic compounds. They are , Preferably, an organolithium compound such as N-butyllithium, sec-butyl Lithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or Compounds such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium Muamide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali metal hydrogen Hydrides, such as sodium hydride or potassium hydride. In general, the base is in each case from 1 mol to 1 mol of the compound of the general formula (V) It is used in an amount of 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol. In general, the reactions are preferably carried out at a temperature between room temperature and + 120 ° C., depending on the choice of solvent in each case. Or 80 ° C to 120 ° C. Generally, the reaction proceeds at normal pressure, but should be carried out under elevated or reduced pressure. Is also possible. The compounds of the general formulas (V) and (VI) are known per se or are customary It can be manufactured by the method described above. The compounds of the general formula (VI) are in some cases known or new, And it can be manufactured as described above. The compounds of general formula (III) are in some cases new and First, the general formula (VIII) D'-CO-CH_Three (VIII) [Wherein D ′ represents the aryl group mentioned above for D] In an inert solvent in the presence of a base, General formula (IX) E-CO_Two-R²⁶ (IX) Wherein E has the meaning indicated above, and R²⁶Is C₁-C_Four-Represents alkyl] With the compound of the formula (X) Wherein D ′ and E have the meanings indicated above. To the compound of In the second step, the compound represented by the general formula (XI) A-CHO (XI) [Wherein A has the meaning indicated above] With an aldehyde of the formula (XII)Wherein A, D 'and E have the meanings indicated above. To produce a compound of And finally, the general formula (XIII) [Wherein, R^{twenty three}, R^TwoAnd R^ThreeHas the meaning indicated above] By reacting the compound with Suitable solvents for the reaction are, for the individual steps, water or ethers, e.g. For example, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl Ethers or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane , Cyclohexane or petroleum fractions, or halogeno hydrocarbons, such as dichloro Dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, tric Loroethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, or triethyl alcohol Min, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, hexamethyl Phosphoramide, acetonitrile, acetone or nitromethane. Or al Coals, such as methanol, ethanol or propanol. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene is preferred is there. Generally, the reactions are performed at normal pressure. However, depressurizing the method Alternatively, it can be carried out under pressure (for example, in the range of 0.5 to 5 bar). Compounds of general formulas (VIII), (IX), (XI) and (XIII) In some cases, they are known or can be prepared by conventional methods. The compounds of the general formulas (X) and (XII) are in some cases new and It can be manufactured as described above. The compounds of the general formula (I) according to the invention have a higher value than the prior art. With valuable pharmacological properties, in particular, they are Is a highly effective inhibitor of protein (CETP) and reverse cholesterol Promote shipping. The active compounds according to the invention are useful for controlling HDL cholesterol levels. At the same time as lowering LDL cholesterol levels in the blood. did Therefore, they are hyperlipoproteinemia, hypolipoproteinemia, dyslipidemia For the treatment of hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, complicated hyperlipidemia or arteriosclerosis Can be used for The pharmacological action of the substances according to the invention was determined in the following tests: CETP inhibition test CETP acquisition CETP is obtained from human plasma by differential centrifugation and column chromatography. Obtained in partially purified form and used for testing. This The human plasma adjusted to a density of 1.21 g / ml with NaBr, and Centrifuge at 50,000 rpm at 4 ° C. for 18 hours. Bottom fraction Chromatography 4B (Pharmacia) column, 0.15M NaCl / 0.001M Wash with squirrel HCl pH 7.4 and then elute with distilled water. CETP active fraction And pooled against 50 mM sodium acetate pH 4.5. Apply to Elution is then performed using a linear gradient (0.1 M NaCl). . The pooled CETP fraction was combined with 10 mM Tris HCl pH7. Further purification by chromatography. Acquisition of radiolabeled HDL 50 ml of fresh human EDTA plasma is adjusted with NaBr to a density of 1.12, Then, centrifuge at 50,000 rpm for 18 hours at 4 ° C. in a Ty65 rotor. I do. The upper phase is used for obtaining cold LDL. Transfer the lower phase to a PDB buffer ( 10 mM Tris / HCl pH 7.4, 0.15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.02% NaN_Three) Dialyze against 3 x 4 l. Then, 3H-cholesterol (Dupont NET-725; dissolved in 1 μC / μl ethanol) 20 μl is added per 10 ml holding volume and the mixture is added under nitrogen at 37 ° C. Incubate for 2 hours. The batch was then adjusted to a density of 1.21 with NaBr and Ty6 Centrifuge at 50,000 rpm for 18 hours at 20 ° C. in a 5 rotor. Upper phase And collect the lipoprotein fraction in a gradient centrifuge. Therefore, it is purified. For this purpose, the separated and labeled lipoprotein fraction is Adjust the density to 1.26 with r. Transfer 4 ml of each solution to a centrifuge tube (SW40 low 4) solution of density 1.21 and 4.5 ml of solution 1.063 (PD) B buffer and a density solution of NaBr). Centrifuge for 24 hours at 38,000 rpm at 20 ° C. Density 1.0 The intermediate layer containing the labeled HDL present between 63 and 1.21 was added to a PDB buffer. Dialyze at 3 ° C. against 3 × 100 volumes. Retained solution is radioactively labeled^ThreeH-CE-H Containing DL, about 5 × 10⁶Adjust to cpm / ml and use for testing I do. CETP test For testing CETP activity, human HD lipoprotein^ThreeH-choleste Roll ester to biotinylated LD lipoprotein (Amersham) and stopped the transported radioactivity by liquid scintillation. Measure directly at the application counter. In the test batch, HDL-^ThreeH-cholesterol ester (~ 50,000 0 cpm) 10 μl, 10 μl of CETP (1 mg / ml) to be tested 3 μl of quality (dissolved in 10% DMSO / 1% RSA) in 50 mM He containing [blank] pes / 0.15M NaCl / 0.1% bovine serum albumin / O. 05% NaN_Three 37 ° C. with 10 μl of biotin-LDL (Amersham) in pH 7.4 Incubate for 18 hours. Next, SPA-streptavidin bee Solution (TRKQ7005) is added and the mixture is shaken. One more time And then measure in a scintillation counter. The controls used were 10 μl of buffer, 10 μl of CETP at 4 ° C. and 37 ° C. Is the corresponding incubation with 10 μl of CETP. The activity transported in the control batch using CETP at 37 ° C. was reduced by 100% Evaluate as sending. The concentration of the substance that reduces this transport by half is called IC₅₀Shown as a value. The following table shows the ICs for CETP inhibitors₅₀Value (mol / l) Ex vivo activity of compounds according to the invention Syrian goals from in-house breeding Den hamsters were anesthetized (atropine 0.8 Nembutal 50 mg / kg i. p. ). Then expose the jugular vein , And through the cannula. The test substance is dissolved in a suitable solvent (Adala in principle) t placebo solution: glycerol 60 g, H_TwoO 100 ml, PEG-400 Up to 1000 ml) and passed through a PE catheter inserted into the jugular vein To animals. Control animals receive the same volume of vehicle without test substance. Then , Tied off the vein and close the wound. Test substance Is dissolved in DMSO Dissolve or suspend material in 0.5% Tylose by hand in a gastric tube. P.o. o. May be administered. Control animals have no test substance Receive the same volume of solvent. At various times-up to 24 hours post-dose-blood (approximately 250 [mu] l) was injected into the posterior orbit. Collected from the animal by puncture of the venous plexus. Incubate the clot overnight at 4 ° C. The blood is then centrifuged at 6000 × g for 10 minutes. Scratch CETP activity in the resulting serum is quantified by a modified CETP test. Destination Biotinylated L from HD lipoproteins as described for the CETP test To D lipoproteins^ThreeH-cholesterol ester transport is measured. Stopped by addition and transported radioactivity directly into liquid scintillation Quantify on counter. The test batch is performed as described in the "CETP test" section. Just of serum For testing only, replace 10 μl of CETP with 10 μl of the corresponding serum sample . The control used was a corresponding incubation with serum from untreated animals. You. Activity transported in control batches using control serum was assessed as 100% transport I do. The concentration of the substance that reduces this transport by a factor of two is ED₅₀Shown as a value. In vivo activity of compounds according to the invention In an experiment on measuring oral effects on lipoproteins and triglycerides Is a test dissolved in DMSO and suspended in 0.5% Tylose [blank] Substances are transferred from in-house breeding by gastric tube technique. Administer orally to Syrian golden hamsters. CETP activity For quantitation, blood (about 250 μl) was collected before the start of the experiment by retro-orbital puncture. Take. The test substance is then administered orally by means of a gastric tube. Control animals receive the same volume of vehicle without test substance. The feed is then removed from the animal. The blood is removed and the blood is removed at various times-up to 24 hours after substance administration-in the posterior orbit Collected by puncture of venous plexus. Clotting was completed by overnight incubation at 4 ° C. Centrifuge at 00xg for 10 minutes. The serum cholesterol and Liglyceride content was determined by a modified commercial enzyme test (cholesterol enzymatic 143). 66 Merck, triglyceride 14364 Merck) method. The serum is diluted in a suitable manner using saline. Mix 100 μl of serum dilution with 100 μl of test substance in a 96-well plate And incubate at room temperature for 10 minutes. The optical density is then read on an automatic plate reader. It is measured at a wavelength of 492 nM using a sampler. G contained in the sample Liglyceride or cholesterol levels were determined by a standard curve measured in duplicate. And quantify. After precipitation of ApoB-containing lipoprotein, quantification of HDL cholesterol content was determined. , The method of reagent mixture (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) Perform according to the manufacturer's instructions. In vivo activity in transgenic hCETP mice Transgenic mice from in-house breeding (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmi dt, Wirak; BBA (1995),1295, 301), the substance to be tested Is administered with feed addition. Before starting the experiment, serum cholesterol and trig Blood is collected from the posterior orbit of the mouse to quantify lyseride. Serum, Incubate overnight at 4 ° C as described for hamsters, Obtained by centrifugation at about 6000 × g. One week later, the blood was again cholesterol For quantification of glycerol and triglycerides, they are collected from mice. Para measured The change in the meter is expressed as a percentage change compared to the starting value. Furthermore, the present invention relates to 2-amino-substituted pyridines of the general formula (I) For the treatment of essential hyperlipidemia, obesity (lipid storage disease) and diabetes mellitus And / or an amylase inhibitor. The present invention And glucosidase and. Alternatively, an amylase inhibitor is, for example, acarbose , Adiposine, voglibose, miglitol, emiglitate, MDL-256 37, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, Al-36 88, Trestatin, Pradimicin-Q and Salvostatin. Acarbose, miglitol, emiglitate or voglibose Preference is given to combinations with one of the compounds of the abovementioned general formula (I) according to the description. Furthermore, the compounds according to the invention can be used for dyslipidemia, complicated hyperlipidemia, hypercholesterolemia. Cholesterol-lowering to treat roll or hypertriglyceridosis Combination with vastatin or ApoB lowering component Can be combined. Also, the listed combination may be a primary treatment for coronary heart disease (eg, myocardial infarction). Alternatively, it can be used for secondary prevention. In the present invention, vastatins include, for example, lovastatin, simvastatin, Lavastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin . ApoB lowering agents are, for example, MTB inhibitors. Cerivastatin or Ap Combinations of an oB inhibitor and one of the compounds of general formula (I) according to the invention Is preferred. The novel active compounds can be prepared in a known manner, using customary preparations, for example tablets, coated tablets Inactive in pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions Can be converted using toxic, non-toxic pharmaceutically suitable additives or solvents . In this case, the therapeutically active compound is in each case about 0.5% by weight of the total mixture. At a concentration of 5-90%, i.e., to achieve the indicated dose range, Must be present in small quantities. The formulations may, for example, be prepared by converting the active compound with solvents and / or additives, if appropriate. It is produced by bulking with emulsifiers and / or dispersants, In some cases, for example, when using water as a diluent, an organic solvent may be used as an auxiliary solvent. It is also possible to use as. Administration is preferably by the usual methods, intravenously, parenterally, lingually or orally. Or orally. For parenteral administration, solutions of the active compounds are used with appropriate liquid additives. it can. In general, for intravenous administration, approximately 0.001 to achieve effective performance. 量 1 mg / kg, preferably about 0.01-0.5 mg / kg body weight In the case of oral administration a daily dose of about 0 . 01-20 mg / kg, preferably 0.1- 10 mg / kg body weight. Nevertheless, if appropriate, i.e. weight or type of administration route, drug Personal response to the product, its formulation, and the time or interval at which administration occurs Depending on the amount, different amounts may be required. Thus, a place In some cases, it may be sufficient to work with less than the above minimum amount, while In such cases, the upper limit may need to be exceeded. Place for relatively large doses In some cases, it may be advantageous to divide into several individual doses throughout the day. Abbreviations used: CY = cyclohexane EA = ethyl acetate PE = petroleum ether THF = tetrahydrofuran DAST = dimethylaminosulfur trifluoride PTS = p-toluenesulfonic acid PDC = pyridinium dichromate PE / EA = petroleum ether / ethyl acetate DIBAH = diisobutylaluminum hydride HCl = hydrochloric acid Starting compound Example I 2-benzylamino-6-cyclopentyl-4- (4-fluoro-phenyl) -Pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl 5-methyl 2-chloro-6-cyclopentyl-4- (4-fluorophenyl) -pyridine 26 g (64 mmol) of 3-ethyl 5-methyl-3,5-dicarboxylate, benzene Luamine 14 ml (130 mmol) and sodium carbonate 17 g (160 mm ol) are stirred under reflux for 2 days in 220 ml of acetonitrile. Benzyl 6.9 ml (64 mmol) of amine and 6.8 g (64 mmol) of sodium carbonate l) is added additionally and the mixture is stirred under reflux for a further 20 hours. After cooling to room temperature, it is filtered off with suction through silica gel and the silica gel is filtered off. Wash with 100 ml of ethyl acetate. After concentration in vacuo, the partially crystallized residue Take up in 100 ml of petroleum ether with stirring. The precipitated solid is filtered off with suction. Wash with some petroleum ether and dry under high vacuum. The remaining mother liquor Concentrate and chromatograph on silica gel (silica gel 230-400 medium). Wash 200 g, d = 3.5 cm, eluent toluene). Yield: 25.1 g (82% of theory) R_f= 0.54 (PE / EA 8: 1) Example II 6-benzylamino-2-cyclopentyl-4- (4-fluoro-fe Nyl) -5-hydroxymethyl-methyl nicotinate A solution of 14.8 g (31.1 mmol) of the compound from Example I was added under argon to T LiAlH in HF_FourTo 32.6 ml of a 1.0 M solution of Allow to cool and warm the mixture to room temperature for 40 minutes. Stir it for 30 minutes,- Cool to 15 ° C. and allow the reaction to proceed_TwoStop by adding 5.0 ml of O. Profit The mixture obtained is filtered off with suction through diatomaceous earth and the residue is treated with ethyl acetate. Wash. The combined organic phases are washed with H_TwoWash with O (2x) and saturated NaCl, a_TwoSO_FourDry, filter and concentrate using and the product is dried over silica gel 60. Chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 5/1). Yield: 13.2 g (97% of theory) R_f= 0.25 (petroleum ether / ethyl acetate = 5/1) Example III 6-benzylamino-2-cyclopentyl-4- (4-fluoro-phenyl) -5- (Tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -methyl nicotinate 779 mg of pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) (3.1 mmol l) and 8.8 ml (93 mmol) of 3,4-dihydro-2H-pyran Dry CH_TwoCl_Two13.5 g (31.0 mmol) of the compound from Example II in 300 ml Add to the solution and stir the mixture for 16 hours at room temperature. Dilute it with ether And wash with saturated NaCl solution. The organic phase is_TwoSO_FourDrying with Concentrate and chromatograph the crude product on silica gel 60 (petroleum ether / Ethyl acetate = 20/1). Yield: 9.9 g (59% of theory) R_f= 0.53 (petroleum ether / ethyl acetate = 5/1) Example IV [6-benzylamino-2-cyclopentyl-4- (4-fluoro-phenyl ) -5- (Tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -pyridin-3-i Le) methanol 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride (DIBAH) in toluene 2 3 ml (34.3 mmol) were taken up from 4.21 g (8.58 m) of the compound from Example III. mol) solution is slowly added dropwise over 10 minutes under argon. Mix at 0 ° C And stirred at this temperature for 1 hour, and 5.7 m of 1.5 M DIBAH solution 1 is added again. After 1 hour, hydrolyze with 10 ml of water and add 2 × ethyl acetate Stir and extract with 300 ml. The gelatinous aqueous phase is absorbed through diatomaceous earth. Filtered off and H_TwoWash twice with O and three times with ethyl acetate. After phase separation, The combined organic phases are washed with a saturated NaCl solution,_TwoSO_FourDry and concentrate using And chromatography on silica gel 60 (CH_TwoCl_TwoThen ethyl acetate ). Yield: 3.5 g (83% of theory) R_f= 0.31 (petroleum ether / ethyl acetate = 5/1) Example V 6-benzylamino-2-cyclopentyl-4- (4-fluoro-phenyl) -5- (tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -pyridin-3-cal Baldehyde 8.5 g (22.2 mmol) of pyridinium dichromate (PDC) in 6 portions Each time, anhydrous CH_TwoCl_Two3.6 g of compound from Example IV in 200 ml (7.3 mmol l) Add to the solution at 0 ° C over 3 hours and stir the mixture at room temperature for 30 minutes I do. The reaction mixture is added to 50 g of silica gel 60 and the product is washed with CH_Two Cl_Two/ Eluting with 100: 1 triethylamine. After concentration, the residue is Chromatography at 60 (petroleum ether / ethyl acetate = 20/1, then 2/1 ). Yield: 1.64 g (45% of theory) + 417 mg of recovered starting material (theory 11%). R_f= 0.50 (petroleum ether / ethyl acetate = 10/1) Example VI [6-benzylamino-2-cyclopentyl-4- (4-fluoro-phenyl ) -5- (Tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -pyridin-3-i ]-[4-trifluoromethyl-phenyl) -methanolFreshly prepared p-trifluoromethyl-phenyl-magnesium bromide in THF 32 ml (4.6 mmol) of the 0.144M solution in water in anhydrous THF from Example V To 800 mg (1.64 mmol) of the compound is added at −20 ° C. under argon. Mixed The mixture was stirred at room temperature for 2 hours,_Four30 ml of Cl solution are added and It is extracted with ethyl acetate. H_TwoAfter washing with O and saturated NaCl solution,_Two SO_FourDry and concentrate using silica gel and chromatograph the residue over silica gel 60. (CH_TwoCl_Two, Followed by ethyl acetate). Yield: 559 mg (54% of theory) R_f= 0.53 (petroleum ether / ethyl acetate = 2/1) Example VII Benzyl- [6-cyclopentyl-4- (4-fluoro-phenyl) -3- ( Tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -5- (4-trifluoromethyl -Benzyl) -pyridin-2-yl] -amine 171 μl (1.3 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride (DAST) Anhydrous CH_TwoCl_TwoTo a solution of compound 549 mg (0.865 mmol) from middle example VI At −30 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 3 hours and then at this temperature 2.6 ml (3.89 mmol) of a 1.5 M DIBAH solution in ruene are added. The cooling bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes, saturated NaCl solution 2 The reaction is stopped at 0 ° C. by addition of ml. Filter the mixture through diatomaceous earth with suction Separate the residue_TwoO, CH_TwoCl_TwoAnd washed with ethyl acetate. After phase separation, aqueous phase To CH_TwoCl_TwoAnd the combined organic phases are washed with Na_TwoSO_FourDry it with And concentrate. Furthermore, the purification was carried out by chromatography on silica gel 60 ( Petroleum ether / ethyl acetate = 40/1). Yield: 482 mg (90% of theory) R_f= 0.43 (petroleum ether / ethyl acetate = 10/1) Example VIII Benzyl- [6-cyclopentyl-4- (4-fluoro-phenyl) -3- ( Tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl) -5- (4-trifluoromethyl -Benzyl) -pyridin-2-yl] -methyl-a Min 0.36 ml (5.82 mmol) of methyl iodide was added to Example V in 2 ml of anhydrous DMF. 60 mg (0.097 mmol) of compound from II and potassium tert-butyl To a solution of 109 mg (0.97 mmol) of toxide (KOtBu), And stir the mixture for 40 minutes. Saturated NaHCO_ThreeAdd 3 ml of solution and mix Extract three times with ether and wash the combined organic phases with saturated NaCl solution, Na_TwoSO_FourDry and concentrate using. Further purification is performed on silica gel 60. By chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 40/1) I do. Yield: 35 mg (57% of theory) R_f= 0.18 (petroleum ether / ethyl acetate = 10/1) Manufacturing example Example 1 [2-benzyl-methyl-amino-6-cyclopentyl-4- (4-fluoro -Phenyl) -5- (4-trifluoromethyl-benzyl) -pyridin-3-i ]-Methanol 32 mg (0.051 mmol) solution of the compound from Example VIII in 2 ml of THF Is treated with 0.5 ml of 3M HCl and stirred at room temperature for 90 minutes. Saturated N aHCO_Three4 ml of solution are added and the mixture is extracted with ethyl acetate (3x), The combined organic phases into H_TwoWash with O and saturated NaCl solution, Na_TwoSO_FourDry Then concentrate. Further purification is carried out by chromatography on silica gel 60. (Petroleum ether / ethyl acetate = 20/1). Yield: 24 mg (86% of theory) R_f= 0.28 (petroleum ether / ethyl acetate = 10/1)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者シユミツト，グンタードイツ連邦共和国デー―42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ63 (72)発明者ブレム，クラウス−デイータードイツ連邦共和国デー―45661レクリングハウゼン・エベルハルトシユトラーセ20 (72)発明者ビシヨフ，ヒルマードイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタール・アムローム78 (72)発明者シユミツト，デルフドイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタール・アムエクブツシユ55ベー (72)発明者シユーマツハー，ヨアヒムドイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタール・アムリンゲルブツシユ12ベー────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, E S, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID , IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, M G, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, V N, YU, ZW (72) Inventor Shimitsuto, Gunter Federal Republic of Germany Day-42115 Butupelta Le Pearl Keshijurase 63 (72) Inventor Brem, Claus-Data Federal Republic of Germany Day-45661 Reckling Hausen Eberhardtschütlase 20 (72) Inventors Bishyoff and Hilmer Federal Republic of Germany Day-42113 Butupelta Le Amrom 78 (72) Inventor Shimitsuto, Delph Federal Republic of Germany Day-42113 Butupelta 55 am (72) Inventors Syumatsuhar, Joachim Federal Republic of Germany Day-42113 Butupelta Le Amringer Butsushi 12 Be

Claims

[Claims] 1. 2-Amino-substituted pyridines of the general formula (I) and salts thereof. Where: A represents an aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally Logen, hydroxyl, trifluoromethyl, nitro, trifluoromethoxy Straight or branched alkyl, acyl, each having up to 7 carbon atoms , Hydroxyalkyl or alkoxy, or of the formula -NR^FourR^Five(formula Medium, R^FourAnd R^FiveAre the same or different and represent hydrogen, phenyl or carbon atoms A straight-chain or branched alkyl having up to 6 members) May be substituted directly differently, D represents an aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally Replaced by toro, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy May be replaced, or formula [Where, R⁶And R⁷Is the same or different and is a cyclo with 3 to 6 carbon atoms Represents alkyl, or Represents aryl having 6 to 10 carbon atoms or represents S, N and / or Or 5 to 7 membered, optionally up to 4 carbon atoms, from the group consisting of Benzo-fused, saturated or unsaturated, monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles Forming In this case, the ring system may optionally be in the case of a nitrogen-containing ring, also via an N-functional group. Are halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, nitro, cyano, Straight chain with up to 6 carbon atoms each by boxyl, trifluoromethoxy Or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy Or by an alkoxycarbonyl or an aryl having 6 to 10 carbon atoms Or up to 3 heteroatoms from the group consisting of S, N and / or O With an optionally benzo-fused, aromatic 5- to 7-membered heterocycle It may be substituted the same or different up to 5 times, And / or the expression -OR^Ten, -SR¹¹, -SO_TwoR¹²Or -NR¹³R¹⁴(formula Medium, R^Ten, R¹¹And R¹²Are the same or different and have 6 to 10 carbon atoms Which are partly due to phenyl, halogen or 4 carbon atoms. Up to 2 times same or different substituted by straight or branched alkyl having up to May be R¹³And R¹⁴Are the same or different, and R^FourAnd R^FiveMeaning Having a taste). Or, R⁶Or R⁷Is the expression Represents the group of L is a linear or branched alkyl or alkyl having 2 to 10 carbon atoms each. Represents kenyl, each of which is optionally substituted up to twice by hydroxyl May be R⁸Represents hydrogen or halogen; and R⁹Is hydrogen, halogen, azide, trifluoromethyl, hydroxyl, tri Fluoromethoxy, straight or branched alkoxy with up to 5 carbon atoms, or Or the formula -NR^FifteenR¹⁶(Where R^FifteenAnd R¹⁶Are the same or different, and R shown in^FourAnd R^FiveRepresents the group) or Or, R⁸And R⁹Together form the formula = O or = NR¹⁷(Where R¹⁷Is the water Linear or branched alkyl, each having up to 6 carbon atoms, alkoxy Or a group representing acyl or acyl) Represents the group of E represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or Represents a straight or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may be Is substituted by cycloalkyl or hydroxyl having 3 to 8 carbon atoms Or may be Represents phenyl, optionally substituted with halogen or trifluoromethyl Therefore, it may be replaced, R¹Represents a straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, It has been replaced by hydroxyl, R^TwoAnd R^ThreeAre the same or different and represent hydrogen, phenyl, benzyl, Cycloalkyl having 3 to 7 atoms or carbon atoms A straight or branched alkyl, acyl having up to 6 or a formula -CO-NR¹⁸ R¹⁹(Where R¹⁸And R¹⁹Are the same or different and are hydrogen, phenyl, Represents benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms) Represents a group of Or, R^TwoAnd R^ThreeConsists of S, N and / or O together with the nitrogen atom 5-7 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated, having up to 4 heteroatoms from the group Form a saturated, optionally benzo-fused mono- or bicyclic heterocycle, This heterocycle may be nitro, cyano, halogen, trifluoromethyl , Hydroxyl, carboxyl, straight or branched, each having up to 5 carbon atoms By alkoxy or alkoxycarbonyl, phenyl or a part thereof Is straight-chain having up to 5 carbon atoms optionally substituted by hydroxyl Or the same or differently substituted up to three times with a branched alkyl. And / or the heterocycle has the formula -NR²⁰R^{twenty one}(Where R²⁰And R^{twenty one}Is shown earlier R¹⁸And R¹⁹And is the same or different) Is replaced by 2. A represents naphthyl or phenyl, each of which is optionally , Fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, nitro, trifluoro Straight-chain or branched alkyl groups having up to 6 carbon atoms each by olomethoxy By alkyl, acyl or alkoxy or of the formula -NR^FourR^Five(Where R^Four And R^FiveAre the same or different and are hydrogen, phenyl or 4 carbon atoms Up to three times the same or different Has been replaced May be D represents phenyl, which may be nitro, fluorine, chlorine, bromine Even if substituted by trifluoromethyl or trifluoromethoxy Well or formula [Where, R⁶And R⁷Are the same or different and are cyclopropyl, cyclopent Represents cyclohexyl or cyclohexyl, or Phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyro Lysinyl, indolyl, morpholinyl, imidazolyl, benzothiazolyl, Noxatiin-2-yl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or puri -8-yl, In this case, the ring system may optionally be in the case of a nitrogen-containing ring, also via an N-functional group. Are fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxyl, cyano, Ruboxyl, trifluoromethoxy, straight chain with up to 4 carbon atoms each Branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or Is alkoxycarbonyl, triazolyl, tetrazolyl, benzoxiathiazoly May be substituted up to three times by the same or different, And / or the expression -OR^Ten, -SR¹¹Or -SO_TwoR¹²(Where R^Ten, R¹¹ And R¹²Are the same or different and represent phenyl, some of which Nyl, fluorine or chlorine, or up to 4 carbon atoms Substituted with the same or different two times by a straight-chain or branched alkyl having May be Or, R⁶Or R⁷Is the expression Represents the group of L is a linear or branched alkyl or alkyl having 2 to 8 carbon atoms each. And each of them is optionally substituted up to twice by hydroxyl. May be R⁸Represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and R⁹Is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azide, trifluoromethyl, hydroxy Sil, trifluoromethoxy, straight or branched alcohol with up to 4 carbon atoms Xy or the formula -NR^FifteenR¹⁶(Where R^FifteenAnd R¹⁶Are the same or different , And R shown above^FourAnd R^FiveRepresents the group) or Or, R⁸And R⁹Together form the formula = O or = NR¹⁷(Where R¹⁷Is the water Linear or branched alkyl or alkyl having up to 4 carbon atoms each, Or a group representing acyl or acyl) Represents the group of E is cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl or -hepti Or Represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be Depending on the cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl Or may be substituted by hydroxyl, or represents phenyl; This is optionally substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl. May be R¹Represents a linear or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, It has been replaced by hydroxyl, R^TwoAnd R^ThreeAre the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl, Represents chloropropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or each carbon atom Represents a straight-chain or branched alkyl, acyl having up to 5 or a radical of the formula -CO- NR¹⁸R¹⁹(Where R¹⁸And R¹⁹Are the same or different, and hydrogen, Nil, benzyl or straight or branched alkyl having up to 5 carbon atoms Represents a group of Or, R^TwoAnd R^ThreeBut together with the nitrogen atom, pyryl, imidazolyl, pyrrolidi Nil, morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl ring, or a formula Form a group of In this case, the heterocycle may optionally be hydroxyl, trifluoromethyl, Nitrogen, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl, methylhydroxyl, or Straight or branched alcohols each having up to 4 carbon atoms Claims which may be substituted by xy or alkoxycarbonyl 2. The compound of the general formula (I) according to 1, and a salt thereof. 3. A represents naphthyl or phenyl, each of which is optionally , Fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, nitro, trifluoro With straight chain or branched alkyl groups having up to 5 carbon atoms By alkyl, acyl or alkoxy or of the formula -NR^FourR^Five(Where R^Four And R^FiveAre the same or different and are hydrogen, phenyl or 3 carbon atoms Represents a linear or branched alkyl having D represents phenyl, optionally nitro, fluorine, chlorine or bromine May be replaced by, or formula [Where, R⁶And R⁷Are the same or different and are cyclopropyl, cyclopent Represents cyclohexyl or cyclohexyl, or Phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, Noxatiin-2-yl, indolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, morpholy Nil, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or puri -8-yl, In this case, the ring system is also optionally in the case of a nitrogen-containing ring with an N function, , Fluorine, chlorine, trifluoromethyl, hydroxyl, cyano, carboxyl, Trifluoromethoxy, each having up to 3 carbon atoms Chain or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alcohol Xy or alkoxycarbonyl, triazolyl, tetrazolyl, benzothia May be substituted the same or different up to three times by zolyl or phenyl, And / or the expression -OR^Ten, -SR¹¹Or -SO_TwoR¹²(Where R^Ten, R¹¹ And R¹²Are the same or different and represent phenyl, some of which Straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, by nyl, fluorine or chlorine May be substituted up to twice with the same or different groups) Has been Or, R⁶Or R⁷Is the expression Represents the group of L is a straight-chain or branched alkyl or alkyl having up to 6 carbon atoms each. And each of them is optionally substituted up to twice by hydroxyl. May be R⁸Represents hydrogen or fluorine, and R⁹Is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azide, trifluoromethyl, hydroxy Sil, trifluoromethoxy, methoxy or a compound of formula -NR^FifteenR¹⁶(Where R^Fifteen And R¹⁶Are the same or different, and R^FourAnd R^FiveThe meaning of Represents the group of Or, R⁸And R⁹Together form the formula = O or = NR¹⁷(Where R¹⁷ Is hydrogen or straight or branched alkyl, each having up to 3 carbon atoms, Which represents alkoxy or acyl) Represents the group of E is cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or Optionally substituted by fluorine or trifluoromethyl Represents phenyl, or Represents a straight or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which may be May be substituted by hydroxyl, R¹Represents a straight or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, It has been replaced by hydroxyl, R^TwoAnd R^ThreeAre the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl, Chloropropyl, cyclopentyl or straight-chain each having up to 5 carbon atoms Or branched alkyl, acyl, or a compound of the formula -CO-NR¹⁸R¹⁹(Where R¹⁸and R¹⁹Are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl, or carbon Represents a straight-chain or branched alkyl having up to 4 atoms) or Or, R^TwoAnd R^ThreeIs, together with the nitrogen atom, pyryl, morpholinyl, pyrrolidi Nil or piperidinyl ring, or a formula Form a group of In this case, the heterocycle may optionally be hydroxyl, trifluoromethyl, Nitrogen, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl, methylhydroxyl, or Straight-chain or branched alkoxy or alkoxyca each having up to 3 carbon atoms The compound of the formula (I) according to claim 1, which may be substituted by rubonyl. Compounds and their salts. 4. A method for producing a compound of the general formula (I) according to claim 1, wherein [A] First, group D is represented by general formula (II) [Where A, E, R^TwoAnd R^ThreeHas the meaning indicated above, and R^{twenty two}Is the R shown above¹Where the hydroxyl function is Preferably present in a form protected by tetrahydropyranyl] Are Grignard / Wittig (Grignard / Wittig). ) The reaction is introduced by means of a reaction and the substituents are optionally substituted in a customary manner, preferably Depending on the source, it may be derived at this stage and the hydroxyl protecting group is Removed at a later stage, or [Missing sentence] And, where appropriate, all substituents are changed by conventional methods, and / Or be introduced, A method comprising: 5. At least one 2-amino-substituted pyridine according to claims 1-3. And a pharmacologically acceptable adjuvant. 6. 6. The medicament according to claim 5, for treating arteriosclerosis. 7. 6. The medicament according to claim 5, for treating hyperlipoproteinemia. 8. Claims 1 to 3 for the production of a drug of 2-amino-substituted pyridine use. 9. 9. Use according to claim 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of arteriosclerosis. 10. 9. Use according to claim 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperlipoproteinemia. for.