JP2001508399A

JP2001508399A - Indole derivatives as 5-HT receptor antagonists

Info

Publication number: JP2001508399A
Application number: JP53580597A
Authority: JP
Inventors: ブロミッジ，スティーブン・マーク
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-03-26
Filing date: 1997-03-26
Publication date: 2001-06-26

Abstract

(57)【要約】プロドラッグが第４アンモニウム基、特に第４ピリジニウム基を有する、式(Ｉ)：の５ＨＴ_2cレセプターアンタゴニストのプロドラッグ。 (57) The prodrug has a quaternary ammonium group, especially a quaternary pyridinium group, of the formula (I): 5HT _2c receptor antagonist prodrug.

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴレセプターアンタゴニストとしてのインドール誘導体本発明は、薬理活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物およびＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの使用に関する。５ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニスト活性を有する化合物は、当該分野において知られている。例えば、ＰＣＴ／ＥＰ９６／００３６８は、５ＨＴ_2Cアンタゴニストであるインドリン誘導体を開示する。しかしながら、特定の５ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニストは低い溶解性を示し、これにより活性が減じられる。特定の既知の５ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニストのピリジニウム誘導体が、溶解性の増加およびインビボ活性の増加を示すことが見出された。これらの新しい化合物は、吸収の前／間／または後で、それらの「親」化合物に変換されるものと考えられ、「親」化合物の生物学的利用能を増加させる可能性がある。それゆえ、本発明の化合物はプロドラッグとして作用し、本明細書においてプロドラッグと称する。それゆえ、本発明は、第一の態様において、プロドラッグが第４アンモニウム基、特に第４ピリジニウム基を有する、５ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニストのプロドラッグを提供する。好ましくは、本発明は、式(Ｉ)：｛式中、Ｒ¹およびＲ²基は、各々独立して、水素、ＮＲ¹²Ｒ¹³により所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｓ(Ｏ)_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨＯ、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＯＲ¹⁴、ＣＨ₂ＯＲ¹⁴、ＣＯ₂Ｒ¹⁴またはＯＲ¹⁴(ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルである)であるか、または、Ｒ¹およびＲ²は、Ｎ⁺Ｉ^-Ｒ¹²Ｒ¹³ＣＲ¹²Ｒ¹³ＯＣＯＲ¹⁴(ここで、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前記と同意義であり、Ｉは対イオンである)であり；ｎおよびｍは、独立して０、１または２であり；Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁴は、式(ｉ)：［式中、ＸおよびＹは、ともに窒素であるか、一方が窒素で他方が炭素もしくはＣＲ⁵ 基であるか、または一方がＣＲ⁵基で他方が炭素もしくはＣＲ⁵基であり；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸基は、独立して、水素、所望により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル、シアノ、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチエニル、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³またはＣＯ₂ Ｒ¹⁴(ここに、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＲ¹における記載と同意義である)であるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は、所望により置換されていてもよい５−もしくは６− 員炭素環もしくは複素環の部分を形成形成し；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである］の基であるか；またはＲ⁴は、式(ｉｉ)：［式中、ＸおよびＹは、ともに窒素であるか、一方が窒素で他方がＣＲ⁵基であるか、またはＸおよびＹは、ともにＣＲ⁵基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、式(Ｉ )における記載と同意義であり；Ｒ¹¹は、水素またはＣ_1-6アルキルである］の基であるか；またはＲ⁴は、式(ｉｉｉ)：［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ＸおよびＹは、式(ｉ)における記載と同意義であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ¹⁵(ここで、Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである)である］の基であり；Ｐ¹およびＰ²は、独立して、フェニル、芳香族または部分的に飽和した単環式または二環式複素環(該環は、第４窒素原子、および、窒素、酸素または硫黄から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含む)であり；Ａは、結合、Ｃ_1-6アルキルにより所望により置換されていてもよい原子数１ないし５の鎖であるか、または、所望により置換されていてよいフェニルもしくは所望により置換されていてもよい、窒素、酸素または硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５−ないし７−員複素環である｝で示される化合物を提供する。単独でまたは他の基の一部としてのいずれかのＣ_1-6アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。適当には、Ｒ¹およびＲ²基は、各々独立して、水素、ＮＲ¹²Ｒ¹³により所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＮＲ¹²Ｒ¹³ 、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｓ(Ｏ)_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨＯ、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＯＲ¹⁴、ＣＨ₂ＯＲ¹⁴、ＣＯ₂Ｒ¹⁴またはＯＲ¹⁴(ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルである)であるか、または、Ｒ¹およびＲ²は、Ｎ⁺Ｘ^-Ｒ¹²Ｒ¹³ ＣＲ¹²Ｒ¹³ＯＣＯＲ¹⁴(ここで、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前記と同意義であり、Ｘは対イオンである)である。適当なアリールＣ_1-6アルキル基の例には、ベンジルが包含される。好ましくは、Ｒ¹は水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ²は水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ₃またはＯＣＦ₃であり、最も好ましくは、Ｒ²は水素、ハロゲンまたはメチルである。好ましくは、Ｒ³は水素である。好ましくは、Ｒ⁴は式(ｉ)の基である。好ましくは、ＸおよびＹは、フェニル環の部分を形成し、すなわち、ＸまたはＹの一方が炭素であり他方がＣＨ基であるか、または、ＸおよびＹの両方がＣＨ基である。最も好ましくは、Ｒ⁴は式(Ａ )：（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、式(ｉ)における記載と同意義である）の基である。適当には、Ｒ⁶およびＲ⁷基は、独立して、水素、所望により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、例えば、ＣＦ₃またはＣ₂Ｆ₅、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ、Ｃ_3-6 シクロアルキルＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル、シアノ、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチエニル、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³またはＣＯ₂Ｒ¹⁴(ここに、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＲ¹における記載と同意義である)であるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は所望により置換されていてもよい５−もしくは６−員炭素環または複素環の部分を形成する。かかる環の例には、シクロペンタンおよびジヒドロフラン環が包含される。好ましくは、Ｒ⁶はトリフルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｒ⁷はＣ_1-6アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、特にメチルチオ、またはＣ_1-6アルキル、特にメチルである。適当には、ｎおよびｍは独立して０、１または２である。好ましくは、ｎは０または１である。適当には、Ｐ¹およびＰ²は独立してフェニル、芳香族または部分的に飽和した単環式または二環式複素環(該環は、第４窒素原子、および、窒素、酸素または硫黄から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含む)である。好ましくは、Ｐ¹および／またはＰ²は、式(Ｂ)：［式中、Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、酸素、ＮＲ¹⁷Ｒ１⁸、ＮＨＣＯＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、ＮＨＣＯＲ¹⁹、ＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸ＯＣＯＲ¹⁹、ＯＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸ＯＣＯＲ¹⁹ 、ＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸ＯＣＯＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸またはＯＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸ＯＣＯＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸(ここで、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して水素、Ｃ_1-20アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルである)であり、Ｉ^-は対イオンである］の第４基である。より好ましくは、Ｐ¹はＲ¹⁶がＣＲ¹⁷Ｒ¹⁸ＯＣＯＲ¹⁹である式(Ａ)の基である。最も好ましくは、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、ともに水素である。好ましい対イオンには、塩素またはヨウ素などのハロゲンが包含される。Ｐ²は、好ましくはフェニルまたはピリジルである。尿素基は、環Ｐ²の炭素原子または利用可能な窒素原子に結合でき、好ましくは炭素原子に結合する。環Ｐ²が５−員芳香族複素環である場合の適当な基には、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアゾリルが包含される。環Ｐ²が６−員芳香族複素環である場合の適当な基には、例えば、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルが包含される。Ｐ¹およびＰ²基の所望の置換基には、上記に挙げたＲ¹およびＲ²基が包含される。適当には、Ａは結合または所望によりＣ_1-6アルキルで置換されていてもよい原子数１ないし５の鎖である。かかる鎖の例には、(ＣＨ₂)_pＥまたはＥ(ＣＨ₂)_p (ここで、ｐは１ないし４であり、ＥはＣＯ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_xであり、ここでｘは０ないし２である)が包含され、またはＡは、ＮＲ、ＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＣＯ、ＣＨ(ＯＨ)、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＦ＝ＣＦ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_x(ここで、ｘは１または２である)、ＮＲまたはＮＲＳＯ₂(ここで、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキル)である。好ましくは、Ａは結合または基ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂またはＯである。最も好ましくは、Ａは結合またはＯである。適当には、Ａは所望により置換されていてもよいフェニル基または所望により置換されていてもよい、窒素、酸素または硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５−または６−員複素環である。好ましくは、Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルである。最も好ましくは、Ａはチアゾリルである。Ａがフェニルまたは複素環基である場合の所望の置換基には、上記に挙げたＲ¹およびＲ²基が包含される。本発明の特定の化合物には：５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−フルオロ−５−［１−（アセチルオキシ）メチル−ピリジニウム−３−イル］フェニルカルバモイル］インドリンクロライド、５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−フルオロ−４−メチル−５ −［１−（アセチルオキシ）メチルピリジニウム−３−イル］フェニルカルバモイル］インドリンクロライド、５，６−ジクロロ−１−［６−［１−（アセチルオキシ）メチル−２−メチルピリジニウム−３−イル−オキシ］ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、および５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３，４−ジフルオロ−５−［１ −（アセチルオキシメチル）ピリジニウム−３−イル］フェニルカルバモイル］インドリンクロライドが包含される。式（Ｉ）のある化合物は、エナンチオマーを含む立体異性体として存在でき、本発明は、これらの立体異性体およびラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する。異なる立体異性体を通常の方法により他のものから分離でき、所定の異性体を立体特異的または不斉合成により得ることができる。本発明はまた、互変異性体およびそれらの混合物をも包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の製造方法をであって、（ａ）Ｐ¹および／またはＰ²が式（Ａ）または（Ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物の場合、式(ＩＩ)：（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎおよびｍは式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｐ^1'およびＰ^2'は、独立して、フェニル、芳香族または部分的に飽和した、窒素、酸素または硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む単環式または二環式複素環である）の化合物を式(ＩＩＩ)： I-R¹⁶σ（III）（式中、Ｒ¹⁶は式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｉは脱離基である）の化合物と反応させることを含む方法を提供する。好ましくは、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の反応をアセトニトリルなどの不活性溶媒中、テトラフェニルボロンなどのボロン結合試薬の存在下で行う。好ましくは、Ｉはハロゲンなどの脱離基である。結合反応の間、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物中の特定の反応基を保護することが必要であるかもしれないことは、当業者に明らかであろう。適当な保護基およびそれらの結合および除去の方法は、有機化学の分野においてGreene T ．w．'Protective groups in organic synthesis’New York，Wiley(1981)に記載されるように常套手段である。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５ＴＨ_2B／_2Cレセプターアンタゴニスト活性を有し、不安、鬱病、てんかん、強迫障害、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、食欲不振および病的飢餓などの摂食障害、パニック障害、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用の禁断症状などのＣＮＳ障害、および、脊髄損傷および／または水頭症などの頭部損傷に伴う疾患の治療または予防において潜在的に有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、ＩＢＳなどの特定のＧＩ障害ならびに斑浮腫および網膜症などの微小血管疾患の治療において有用であることが期待される。かくして、本発明はまた、特に上記の疾患の治療または予防において、治療剤として有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における上記疾患の治療または予防方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物を治療的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、上記疾患の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および常圧における混合により製造してもよく、通常、経口、非経口または直腸投与に適合させ、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能粉末、注射可能もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐薬の形態としてもよい。一般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬方法において周知の方法により錠剤を被覆してもよい。経口液体調合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは水または他の適当なビヒクルで使用前に復元する乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を包含)、保存料、および所望ならば慣用的な香料もしくは着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。非経口投与には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩ならびに滅菌ビヒクルを用いて液体単位投与形態を調製する。使用するビヒクルおよび濃度に応じ、化合物をビヒクル中に懸濁あるいは溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填してシールする前にフィルターで滅菌することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごとき添加剤をビヒクルに溶解する。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を滅菌ビヒクルに溶解せずに懸濁すること、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキサイドに暴露することで化合物を滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて化合物の均一な分配を容易にする。投与方法に応じ、組成物は０.１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の有効成分を含有していてもよい。上記疾患の治療に使用する化合物の用量は、疾病の重さ、患者の体重、および他の同様の因子により、通常どおり変化するであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位用量は、０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば０．２ないし５ｍｇであり、かかる単位用量を１日１回以上、例えば１日２または３回投与して、１日の全投与量が約０．５ないし１００ｍｇの範囲となるようにしてもよい。かかる治療を数週間または数カ月にわたり継続してもよい。本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒性は本発明の化合物では見られない。下記実施例は本発明の化合物の製造を説明する。実施例１５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−フルオロ−５−［１−（アセチルオキシ）メチル−ピリジニウム−３−イル］フェニルカルバモイル］インドリンクロライド（Ｅ１）５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル］インドリン（０．５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液にナトリウムテトラフェニルボロン( ０．４８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ)、ついでブロモメチルアセテート（０．１４ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下４時間還流しながら加熱し、次いで室温に冷却し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ピリジウムテトラフェニルボレート塩を黄色固体として得て、これをアセトニトリル／２−プロパノール（２０ｍｌ；１：１ｖ／ｖ）にとり、イオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘの２ｘ１０ｃｍ、１ｘ２クロライド、５０−１００メッシュ）に約１ｍｌ／分で通した。溶出物を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥後、標記化合物（Ｅ１）を黄色固体として得た(０．６３ｇ，１００％)。融点１４５−１５０℃。マススペクトル（ＦＡＢ）５０４(Ｍ⁺)。実施例２５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−フルオロ−４−メチル−５ −［１−（アセチルオキシ）メチルピリジニウム−３−イル］フェニルカルバモイル］インドリンクロライド（Ｅ２）５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−フルオロ−４−メチル− ５−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル］インドリン（０．１９５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を実施例１の方法にしたがって標記化合物（Ｅ２）に変換し、黄色固体を得た(０．２３ｇ，９５％)。融点２１２−４℃。マススペクトル（ＦＡＢ）５１８(Ｍ⁺)。実施例３５，６−ジクロロ−１−［６−［１−（アセチルオキシ）メチル−２−メチルピリジニウム−３−イル−オキシ］ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリンクロライド（Ｅ３）５，６−ジクロロ−１−［６−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン（０．２５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を実施例１に記載した方法にしたがって、ブロモメチルアセテートおよびテトラフェニルボロンと、還流しながら、アセトニトリル（１５ｍｌ）中、１０時間反応させ、標記化合物（Ｅ３）を得た(０．２６ｇ，８０％)、融点１２５−１３５℃。これは約１５％の出発物質をオフオワイト色固体として含んだ。実施例４５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３，４−ジフルオロ−５−［１ −（アセチルオキシメチル）ピリジニウム−３−イル］フェニルカルバモイル］インドリンクロライド（Ｅ４）５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル］インドリン（０．３０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を実施例１の方法にしたがって、標記化合物（Ｅ４）に変換した。テトラフェニルボレート塩をＤｏｗｅｘｌｘ８−２００イオン交換レジンと、１：１アセトニトリル／２−プロパノール（２５ｍｌ）中、２４時間攪拌した。次いで、レジンを濾別し、濾液を蒸発させて、標記化合物を得た(０．３５ｇ，９４％)。融点２０１−２℃。マススペクトル（ＦＡＢ）５２２(Ｍ⁺)。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Indole derivatives as 5-HT receptor antagonists The present invention relates to compounds having pharmacological activity, methods for producing them, and compositions containing them. And their use in the treatment of CNS disorders. 5HT_2CCompounds having receptor antagonist activity are known in the art. Are known. For example, PCT / EP96 / 00368 is 5HT_2CAntagoni An indoline derivative is disclosed. However, certain 5HT_2CReceptor antagonists show low solubility , Which reduces activity. Specific known 5HT_2CReceptor antagonis Pyridinium derivatives show increased solubility and increased in vivo activity Was found. These new compounds may have their "before / during / or after absorption" It is considered to be converted to a "parent" compound, increasing the bioavailability of the "parent" compound. Could be Therefore, the compounds of the present invention act as prodrugs, It is referred to as a prodrug in the specification. Therefore, the present invention relates to the first aspect, wherein the prodrug is a quaternary ammonium 5HT having a group, especially a quaternary pyridinium group_2CReceptor antagonist Provide Lodrugs. Preferably, the present invention provides a compound of formula (I): 中 R¹And R^TwoThe groups are each independently hydrogen, NR¹²R¹³Optionally substituted by C that may be_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_1-6Al Kirthio, cyano, nitro, halogen, CF_Three, C_TwoF_Five, NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³, NR¹²COR¹³, S (O)_pNR¹²R¹³, CHO, OCF_Three, SC F_Three, COR¹⁴, CH_TwoOR¹⁴, CO_TwoR¹⁴Or OR¹⁴(Where p is 1 or 2 and R¹², R¹³And R¹⁴Is independently hydrogen, C_1-6Alkyl, if desired Optionally substituted aryl or optionally substituted aryl Le C_1-6Alkyl) or R¹And R^TwoIs N⁺I^-R¹²R¹³CR¹²R¹³OCOR¹⁴(Where R¹², R¹³And R¹⁴Is And I is a counter ion); n and m are independently 0, 1 or 2; R^ThreeIs hydrogen or C_1-6Alkyl; R^FourIs given by the formula (i): [Where, X and Y are both nitrogen or one is nitrogen and the other is carbon or CR^Five Or one of them is CR^FiveThe other being carbon or CR^FiveGroup; R^Five, R⁶, R⁷And R⁸The groups are independently hydrogen, optionally one or more. C which may be substituted by the above fluorine atom_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_3-6Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkyl C_1-6Alkoxy, C_2-6Alkynyl , C_3-6Cycloalkyloxy, C_3-6Cycloalkyl C_1-6Alkyl, C_1-6Al Kircio, C_3-6Cycloalkylthio, C_3-6Cycloalkyl C_1-6Alkylthio , C_1-6Alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, OCF_Three, SCF_Three, SO_Two CF_Three, SO_TwoF, formyl, C_2-6Alkanoyl, cyano, optionally substituted Optionally phenyl or thienyl, NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³Or CO_Two R¹⁴(Where R¹², R¹³And R¹⁴Is R¹Is the same as the description in Or R⁶And R⁷Is optionally substituted 5- or 6- Forming and forming a membered carbocyclic or heterocyclic moiety; R⁹And R^TenIs independently hydrogen or C_1-6Alkyl]]; Or R^FourIs given by the formula (ii): [Where, X and Y are both nitrogen or one is nitrogen and the other is CR^FiveGroup or Or X and Y are both CR^FiveAnd R is^Five, R⁶, R⁷And R⁸Is the formula (I ) Is the same as described in R¹¹Is hydrogen or C_1-6Alkyl]; or R^FourIs the formula (iii): [Wherein, R⁶, R⁷, X and Y are as defined in formula (i), and Z is O, S, CH_TwoOr NR^Fifteen(Where R^FifteenIs hydrogen or C_1-6Is alkyl) Is] group; P¹And P^TwoIs independently phenyl, aromatic or partially saturated monocyclic Or a bicyclic heterocycle, wherein said ring is a quaternary nitrogen atom and nitrogen, oxygen or sulfur Up to two further heteroatoms selected from A is a bond, C_1-61 atom optionally substituted by alkyl A phenyl or an optionally substituted phenyl or 5 chain Is three optionally selected from nitrogen, oxygen or sulfur A 5- to 7-membered heterocycle containing up to heteroatoms. Is provided. Any C alone or as part of another group_1-6Alkyl groups can be straight chain or May be branched. Suitably, R¹And R^TwoThe groups are each independently hydrogen, NR¹²R¹³By desired A more optionally substituted C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl , C_1-6Alkylthio, cyano, nitro, halogen, CF_Three, C_TwoF_Five, NR¹²R¹³ , CONR¹²R¹³, NR¹²COR¹³, S (O)_pNR¹²R¹³, CHO, OCF_Three, S CF_Three, COR¹⁴, CH_TwoOR¹⁴, CO_TwoR¹⁴Or OR¹⁴(Where p is 1 or Is 2 and R¹², R¹³And R¹⁴Is independently hydrogen, C_1-6Alkyl, as desired Optionally substituted aryl or optionally substituted aryl C_1-6Alkyl) or R¹And R^TwoIs N⁺X^-R¹²R¹³ CR¹²R¹³OCOR¹⁴(Where R¹², R¹³And R¹⁴Is as defined above, X is a counter ion). Suitable aryl C_1-6Examples of alkyl groups include benzyl Is included. Preferably, R¹Is hydrogen or methyl. Preferably, R^TwoIs hydrogen, halogen, methyl, CF_ThreeOr OCF_ThreeAnd the most Also preferably, R^TwoIs hydrogen, halogen or methyl. Preferably, R^ThreeIs hydrogen. Preferably, R^FourIs a group of formula (i). Preferably, X and Y are phenyl Form part of a ring, i.e. one of X or Y is carbon and the other is CH Or both X and Y are CH groups. Most preferably, R^FourIs the formula (A ): (Where R⁶And R⁷Is as defined in formula (i)) It is a group of. Suitably, R⁶And R⁷The groups are independently hydrogen, optionally one or more. C which may be substituted by the above fluorine atom_1-6Alkyl, for example CF_ThreeAlso Is C_TwoF_Five, C_2-6Alkenyl, C_3-6Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkyl C_1-6Alkoxy, C_2-6Alkynyl, C_3-6Cycloalkyloxy, C_3-6Cyclo Alkyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylthio, C_3-6Cycloalkylthio, C_3-6 Cycloalkyl C_1-6Alkylthio, C_1-6Alkoxy, hydroxy, halogen, Nitro, CF_Three, C_TwoF_Five, OCF_Three, SCF_Three, SO_TwoCF_Three, SO_TwoF, formyl, C_2-6Alkanoyl, cyano, optionally substituted phenyl or Thienyl, NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³Or CO_TwoR¹⁴(Where R¹², R¹³You And R¹⁴Is R¹Is the same as described in the above) or R⁶And R⁷Place An optionally substituted 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic moiety Form. Examples of such rings include cyclopentane and dihydrofuran rings. It is. Preferably, R⁶Is trifluoromethyl or halogen;⁷Is C_1-6A Alkoxy, especially methoxy, C_1-6Alkylthio, especially methylthio, or C_1-6A Alkyl, especially methyl. Suitably, n and m are independently 0, 1 or 2. Preferably, n is 0 Or 1. Suitably, P¹And P^TwoAre independently phenyl, aromatic or partially saturated A monocyclic or bicyclic heterocycle, wherein the ring is a quaternary nitrogen atom and nitrogen, oxygen or And up to two further heteroatoms selected from sulfur). Preferably , P¹And / or P^TwoIs the formula (B): [Wherein, R¹⁶Is C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, oxygen, NR¹⁷R1⁸, NH CONR¹⁷R¹⁸, NHCOR¹⁹, CR¹⁷R¹⁸OCOR¹⁹, OCR¹⁷R¹⁸OCOR¹⁹ , CR¹⁷R¹⁸OCONR¹⁷R¹⁸Or OCR¹⁷R¹⁸OCONR¹⁷R¹⁸(here , R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen, C_1-20Alkyl, optionally substituted Aryl or optionally Aryl C which may be further substituted_1-6Alkyl) and I^-Is for Io Is] Is the fourth group. More preferably, P¹Is R¹⁶Is CR¹⁷R¹⁸OCOR¹⁹Is a group of formula (A) . Most preferably, R¹⁷And R¹⁸Are both hydrogen. Preferred counter ion Includes halogens such as chlorine or iodine. P^TwoIs preferably phenyl or pyridyl. The urea group is a ring P^TwoPreferably binds to a carbon atom or to an available nitrogen atom. Is attached to a carbon atom. Ring P^TwoA suitable group when is a 5-membered aromatic heterocycle is , Isothiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl and Thiazolyl is included. Ring P^TwoA suitable group when is a 6-membered aromatic heterocycle, Includes, for example, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl. P¹and P^TwoThe desired substituents for the group include R¹And R^TwoGroups are included. Suitably, A is a bond or optionally C_1-6Optionally substituted with alkyl It is a chain having 1 to 5 atoms. Examples of such chains include (CH_Two)_pE or E (CH_Two)_p (Where p is 1 to 4 and E is CO, O, S (O)_xWhere x is 0 Or A is NR, CONR, NRCO, NRC ONR, CO, CH (OH), C_1-6Alkyl, CH = CH, CH = CF, CF = CF, O, S (O)_x(Where x is 1 or 2), NR or NRSO_Two(This Where R is hydrogen or C_1-6Alkyl). Preferably, A is a bond or a group C H_TwoO, OCH_TwoOr O. Most preferably, A is a bond or O. Suitably, A is an optionally substituted phenyl group or optionally Up to three hetero atoms optionally selected from nitrogen, oxygen or sulfur 5- or 6-membered heterocycle containing atoms. Preferably, A is thiazolyl, iso Thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, Lysyl, pyrimidyl or pyrazinyl. Most preferably, A is thiazolyl It is. Desirable substituents when A is phenyl or a heterocyclic group include those listed above. Geeta R¹And R^TwoGroups are included. Specific compounds of the invention include: 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3-fluoro-5- [1- (A Cetyloxy) methyl-pyridinium-3-yl] phenylcarbamoyl] yne Drink loride, 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3-fluoro-4-methyl-5 -[1- (acetyloxy) methylpyridinium-3-yl] phenylcarbamo Ill] indoline chloride, 5,6-dichloro-1- [6- [1- (acetyloxy) methyl-2-methylpi Lydinium-3-yl-oxy] pyridin-3-ylcarbamoyl] indoline ,and 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3,4-difluoro-5- [1 -(Acetyloxymethyl) pyridinium-3-yl] phenylcarbamoyl] Indoline chloride Is included. Certain compounds of formula (I) can exist as stereoisomers, including enantiomers, The present invention includes these stereoisomers and their mixtures including the racemates I do. Different stereoisomers can be separated from others by conventional methods and The body can be obtained by stereospecific or asymmetric synthesis. The invention also relates to tautomers It also includes sex forms and mixtures thereof. The present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The law, (A) P¹And / or P^TwoIs a compound of formula (I) wherein is a group of formula (A) or (B) In the case of a product, formula (II): (Where A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, N and m are as defined in formula (I) And P^{1 '}And P^{2 '}Are independently phenyl, aromatic or partially saturated Also monocyclic or up to three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur Or a bicyclic heterocycle) With a compound of formula (III): I-R¹⁶σ (III) (Where R¹⁶Is the same as described in formula (I), and I is a leaving group. A method comprising reacting with a compound. Preferably, the reaction of compounds (II) and (III) is carried out with acetonitrile or the like. The reaction is performed in an inert solvent in the presence of a boron-binding reagent such as tetraphenylboron. Good Preferably, I is a leaving group such as halogen. Protect certain reactive groups in compounds of formulas (II) and (III) during the coupling reaction It may be apparent to one skilled in the art that it may be necessary to Proper protection Protecting groups and methods for their attachment and removal are described by Greene T in the field of organic chemistry. . w. 'Protective groups in organic synthesis' New York, Wiley (1981) Conventional means as described. Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are 5TH_2B/_2CReception Has antagonist activity, anxiety, depression, epilepsy, obsessive-compulsive disorder, migraine, Eating disorders such as Ruzheimer's disease, sleep disorders, anorexia and pathological hunger, panic Disorders, substance abuse such as cocaine, ethanol, nicotine and benzodiazepines CNS disorders, such as withdrawal symptoms of the head, and head, such as spinal cord injury and / or hydrocephalus It is considered potentially useful in the treatment or prevention of diseases associated with head injury. The compounds of the present invention may also be useful for certain GI disorders such as IBS and plaque edema and retina Is expected to be useful in the treatment of microvascular diseases such as infectious diseases. Thus, the present invention also provides a therapeutic agent, particularly in the treatment or prevention of the above-mentioned diseases. Provides a compound of formula (I) useful as Further, the present invention provides a method for treating or preventing the above disease in mammals including humans. A method comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). Provide the law. In another aspect, the present invention relates to the manufacture of a medicament for treating or preventing the above diseases. Provides the use of a compound of formula (I) in The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. Offer things. The pharmaceutical compositions of the invention are suitably prepared by mixing at ambient temperature and pressure. And is usually adapted for oral, parenteral or rectal administration and should be Tablets, capsules, oral liquid formulations, powders, granules, lozenges, reconstitutable powders, It may be in the form of an injectable or injectable solution or suspension or suppository. . Generally, orally administrable compositions are preferred. Tablets and capsules for oral administration may be in unit dosage form, containing binders, fillers and Contains conventional excipients such as fillers, tablet lubricants, disintegrants and acceptable wetting agents It may be. Tablets may be coated by well-known methods in ordinary pharmaceutical methods. No. Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, It may be in the form of a rop or elixir, or may be water or other suitable vehicle. It may be in the form of a dried product that is reconstituted with the vehicle before use. Such a liquid formulation is Suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous vehicles (including edible oils), preservatives and, if desired, It may contain conventional additives such as conventional fragrances or colorings. For parenteral administration, compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof and sterile A liquid unit dosage form is prepared using the vehicle. Depending on the vehicle and concentration used Where appropriate, compounds can be suspended or dissolved in the vehicle. For solution preparation Dissolve the compound for injection and fill in an appropriate vial or ampoule to seal. Before filtering, it can be sterilized with a filter. Advantageously, local anesthetic, storage Additives, such as fillers and buffers, are dissolved in the vehicle. To improve stability After filling the vial with the composition, it is possible to freeze and remove water under reduced pressure. Wear. Suspend the compound in a sterile vehicle without dissolving it and sterilize by filtration. A parenteral suspension is prepared in substantially the same manner except that it is not. In sterile vehicle The compound can be sterilized by exposure to ethylene oxide before suspending in water. advantageous Include a surfactant or wetting agent in the composition to facilitate uniform distribution of the compound. I do. Depending on the mode of administration, the composition may comprise from 0.1% to 99% by weight, preferably 10%. It may contain 60% by weight of the active ingredient. The dose of the compound used to treat the above-mentioned diseases depends on the severity of the disease, the weight of the patient, and Other similar factors will vary as usual. However, common fingers As a needle, a suitable unit dose is between 0.05 and 1000 mg, more suitably 0.5 mg. 05 to 20.0 mg, for example 0.2 to 5 mg, such a unit dose Administer once or more times a day, for example 2 or 3 times a day, for a total daily dose of about 0.5. The size may be in the range of 100 mg. Weeks or weeks of such treatment May last for months. No unacceptable toxicity is seen with the compounds of the present invention when administered in accordance with the present invention. I can't. The following examples illustrate the preparation of the compounds of the present invention. Example 1 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3-fluoro-5- [1- (A Cetyloxy) methyl-pyridinium-3-yl] phenylcarbamoyl] yne Drink Loride (E1) 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3-fluoro-5- (pyridi N-3-yl) phenylcarbamoyl] indoline (0.5 g, 1.16 mmol l) in acetonitrile (20 ml) was added to sodium tetraphenylboron ( 0.48 g, 1.40 mmol), followed by bromomethyl acetate (0.14 m 1, 1.43 mmol) was added. The resulting mixture was refluxed under argon for 4 hours. While cooling to room temperature and filtered through a pad of diatomaceous earth. Concentrate the filtrate Shrink Rhidium tetraphenylborate salt was obtained as a yellow solid, which was And 2-propanol (20 ml; 1: 1 v / v) and an ion exchange column ( Dowex 2x10cm, 1x2 chloride, 50-100 mesh) It was passed at ml / min. The eluate was concentrated, and the resulting solid was tritiated with diethyl ether. After drying and drying, the title compound (E1) was obtained as a yellow solid (0.63 g, 100%). 145-150 ° C. Mass spectrum (FAB) 504 (M⁺). Example 2 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3-fluoro-4-methyl-5 -[1- (acetyloxy) methylpyridinium-3-yl] phenylcarbamo Ill] Indolink chloride (E2) 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3-fluoro-4-methyl- 5- (pyridin-3-yl) phenylcarbamoyl] indoline (0.195 g , 0.44 mmol) was converted to the title compound (E2) according to the method of Example 1. To give a yellow solid (0.23 g, 95%). 212-4 [deg.] C. Mass spectrum (FAB) 518 (M⁺). Example 3 5,6-dichloro-1- [6- [1- (acetyloxy) methyl-2-methylpi Lydinium-3-yl-oxy] pyridin-3-ylcarbamoyl] indoline Chloride (E3) 5,6-dichloro-1- [6- (2-methylpyridin-3-yloxy) pyri Zin-3-ylcarbamoyl] indoline (0.25 g, 0.6 mmol) According to the method described in Example 1, bromomethyl acetate and tetraphen Reaction with nilborone in acetonitrile (15 ml) at reflux for 10 hours To give the title compound (E3) (0.26 g, 80%), mp 125-135 ° C. It contained about 15% of the starting material as an off-white solid. Example 4 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3,4-difluoro-5- [1 -(Acetyloxymethyl) pyridinium-3-yl] phenylcarbamoyl] Indoline chloride (E4) 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3,4-difluoro-5- ( Pyridin-3-yl) phenylcarbamoyl] indoline (0.30 g, 0.6 7 mmol) was converted to the title compound (E4) according to the method of Example 1. Tetraphenyl borate salt with Dowex lx8-200 ion exchange resin, 1: Stirred in 1 acetonitrile / 2-propanol (25 ml) for 24 hours. Next The resin was filtered off and the filtrate was evaporated to give the title compound (0.35 g, 94 %). Melting point 201-2 [deg.] C.Mass spectrum (FAB) 522 (M⁺).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/22 A61P 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43 / 00 111 43/00 111 C07D 401/14 C07D 401/14

Claims

[Claims] 1. Formula (I): 中 R¹And R^TwoThe groups are each independently hydrogen, NR¹²R¹³Even if replaced by Good C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_1-6Alkylthio, Cyano, nitro, halogen, CF_Three, C_TwoF_Five, NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³, N R¹²COR¹³, S (O)_pNR¹²R¹³, CHO, OCF_Three, SCF_Three, COR¹⁴, C H_TwoOR¹⁴, CO_TwoR¹⁴Or OR¹⁴(Where p is 1 or 2 and R¹², R¹³And R¹⁴Is independently hydrogen, C_1-6Alkyl, optionally substituted ants Or an optionally substituted aryl C_1-6Alkyl) or Is R¹And R^TwoIs N⁺I^-R¹²R¹³CR¹²R¹³OCOR¹⁴(Where R¹², R¹ ^Three And R¹⁴Is as defined above, and I is a counter ion); n and m are independently 0, 1 or 2; R^ThreeIs hydrogen or C_1-6Alkyl; R^FourIs given by the formula (i): [Where, X and Y are both nitrogen or one is nitrogen and the other is carbon or CR^Five Or one of them is CR^FiveThe other being carbon or CR^FiveGroup; R^Five, R⁶, R⁷And R⁸The groups are independently hydrogen, one or more fluorine C optionally substituted by an atom_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_3-6Shiku Lower alkyl, C_3-6Cycloalkyl C_1-6Alkoxy, C_2-6Alkynyl, C_3-6Shi Chloroalkyloxy, C_3-6Cycloalkyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylthio , C_3-6Cycloalkylthio, C_3-6Cycloalkyl C_1-6Alkylthio, C_1-6A Lucoxy, hydroxy, halogen, nitro, OCF_Three, SCF_Three, SO_TwoCF_Three, S O_TwoF, formyl, C_2-6Alkanoyl, cyano, optionally substituted phenyl Or thienyl, NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³Or CO_TwoR₁₄(Where R¹², R¹³And R¹⁴Is R¹Is the same as described in the above) or R⁶and R⁷Is a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic moiety which may be substituted Form; R⁹And R^TenIs independently hydrogen or C_1-6Alkyl]]; Or R^FourIs given by the formula (ii): [Where, X and Y are both nitrogen or one is nitrogen and the other is CR^FiveGroup or Or X and Y are both CR^FiveAnd R is^Five, R⁶, R⁷And R⁸Is the formula (I ) Is the same as described in R¹¹Is hydrogen or C_1-6Alkyl]; or R^FourIs the formula (iii): [Wherein, R⁶, R⁷, X and Y are as defined in formula (i), and Z is O, S, CH_TwoOr NR^Fifteen(Where R^FifteenIs hydrogen or C_1-6Alkyl] Is a group of P¹And P^TwoIs independently phenyl, aromatic or partially saturated monocyclic Or a bicyclic heterocycle, wherein said ring is a quaternary nitrogen atom and nitrogen, oxygen or sulfur Up to two further heteroatoms selected from A is a bond, C_1-6C1-C5 which may be substituted by alkyl A chain, or optionally substituted phenyl or optionally substituted 5-, not containing up to three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur And is a 7-membered heterocycle. A compound represented by the formula: 2. P¹Is the formula (B): [Wherein, R¹⁶Is C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, oxygen, NR¹⁷R¹⁸, NHC ONR¹⁷R¹⁸, NHCOR¹⁹, CR¹⁷R¹⁸OCOR¹⁹, OCR¹⁷R¹⁸OCOR¹⁹ , CR¹⁷R¹⁸OCONR¹⁷R¹⁸Or OCR¹⁷R¹⁸OCONR¹⁷R¹⁸(here, R¹⁷, R¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen, C_1-20Alkyl, optionally substituted Aryl or optionally substituted aryl C_1-6Alkyl) I^-Is a counter ion The compound according to claim 1, which is 3. P^TwoIs a phenyl or pyridyl. 4. R^FourIs a group of formula (A): A compound according to any one of claims 1 to 3 . 5.5-Methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3-fluoro-5- [1 -(Acetyloxy) methyl-pyridinium-3-yl] phenylcarbamoyl ] Indoline chloride, 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3-fluoro-4-methyl-5 -[1- (acetyloxy) methylpyridinium-3-yl] phenylcarbamo Ill] indoline chloride, 5,6-dichloro-1- [6- [1- (acetyloxy) methyl-2-methylpi Lydinium-3-yl-oxy] pyridin-3-ylcarbamoyl] indoline Or 5-methoxy-6-trifluoromethyl-1- [3,4-difluoro-5- [1 -(Acetyloxymethyl) pyridinium-3-yl] phenylcarbamoyl] Indoline chloride The compound according to any one of claims 1 to 4, which is: 6. A compound according to any one of claims 1 to 5 for use in therapy. . 7. A compound according to any one of claims 1 to 5 and a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions containing a form. 8. The method according to claim 1, wherein R is a substituted alkyl group. Equation (11): (Where A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, N and m are as defined in formula (I) And P^{1 '}And P^{2 '}Are independently phenyl, aromatic or partially saturated Also monocyclic or up to three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur Or a bicyclic heterocycle) With a compound of formula (III): I-R¹⁶(III) (Where R¹⁶Is the same as described in formula (I), and I is a leaving group. And reacting the compound with