JP2001508050A

JP2001508050A - Combination method for producing hydroflokinoline library

Info

Publication number: JP2001508050A
Application number: JP52785698A
Authority: JP
Inventors: メンドーサ，ホセ・エセ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-12-18
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2001-06-19
Also published as: EP0946556A4; EP0946556A1; CA2273884A1; AU5797098A; WO1998027093A1

Abstract

(57)【要約】本発明はヒドロフロキノリン化合物の新規で多様なコンビネーションライブラリー、および該ライブラリーの個々のメンバーを容易に得ることができる供給源を提供する装置に関する。該装置はアッセイキット、および自動化アッセイ機の取り替え自由な要素として用いることができる。 (57) [Summary] The present invention relates to a novel and diverse combination library of hydrofuroquinoline compounds and an apparatus for providing a source from which individual members of the library can be easily obtained. The device can be used as an assay kit and as a replaceable component of an automated assay machine.

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロフロキノリンライブラリーを作製するためのコンビネーション法本出願は米国仮特許出願第６０／０３３６６５号（１９９６年１２月１８日出願）の恩恵を請求するものである。発明の分野本発明はヒドロフロキノリン化合物の多様なライブラリー、そのようなライブラリーの作製方法、および多様なヒドロフロキノリン化合物を容易に得ることができる供給源を保存し、提供する装置に関する。本コンビネーション（組合せ）ライブラリーを収容する装置は薬剤開発のための化合物を同定するアッセイ系の有用な構成部分である。発明の背景製薬業界において研究開発費は資本の大きな支出を占める。化合物の合成は費用と時間がかかる研究開発の段階である。歴史的には、化学研究者は、医薬の手がかり（リード）を開発するための生物学的スクリーニング用の高純度の化合物を個々に合成し、分析した。そのような方法は新しい薬剤を市場にもたらすのに成功したが、個々の合成と化合物の完全な特徴付けに限界があるため、新規医薬活性化合物の発見はかなり遅れた。今日の競合的な製薬業界では、迅速で費用のかからない薬剤開発の方法論がますます重要である。近年、最新薬の発見には、一般に「ライブラリー」と呼ばれる数多くの（１０² −１０⁶）の化合物を生成するコンビネーション化学が利用されてきた。コンビネーション化学の重要な目的は医薬研究の手がかりとなる化合物を得るためにスクリーニングすることができる数多くの新規化合物を生成することである。理論的には、該ライブラリーを作製することができる化合物の総数は、該ライブラリーの分子骨格(scaffold)上の置換位置に置換基を形成するのに利用できる試薬の数によって決まる。コンビネーション法は、化合物の生成と生物学的スクリーニング両方の自動化に適合させることにより、薬物発見の機会と効率が大いに高まる。コンビネーション化学は、化合物ライブラリーが混合物として作製され、陽性のスクリーニング結果が得られる後まで個々の化合物の完全な同定が延期される方法で行うことができよう。しかし、好ましいコンビネーション化学は、個々の反応生成物が同時に合成されるが別々の容器で保持される「パラレルアレイ合成」である。例えば、個々のライブラリー化合物はマイクロタイタープレートの別々のウェル中で製造され、保存され、それぞれパラレルアレイの１メンバーを含む該ウェル中でアッセイされる。標準化マイクロタイタープレートまたは同等の装置はライブラリー合成時およびライブラリーのサンプリングまたはアッセイ時のいずれでもプログラム化ロボットシステムに利用しやすいため、そのような装置を用いることは有利である。典型的には、コンビネーション化学のスキーム中の溶液相反応は、高収率の化学反応を選択し、そして／またはかなり過剰の１試薬を用いることにより確実に完結する。１試薬を過剰に用いる場合は、反応の完結により可溶性生成物と少なくとも１つの可溶性非反応性試薬が生成する。コンビネーション化学は薬剤開発の２つの異なる段階で用いることができよう。発見段階では、リード化合物をみいだすために多様なライブラリーが作製される。第二の最適化段階では、最適な分子配置を得るため強力なリード化合物をより狭い範囲で修飾する。アニリンとアルデヒドの縮重により誘導されるイミンとジヒドロフランとの反応による選ばれたヒドロフロキノリン化合物の製造法はJose Cabra1ら、Tetrahe dron Letters，Vo1.29,547-550頁(1988)，Jose Cabra1ら、Tetrahedron Letters ，Vol.30,7237-7238頁(1989)、およびKametaniら、Synthetic Communications， vol.15,499-505頁(1985)に記載されている。該著者らは、環化反応の触媒にプロトン酸とルイス酸を用いること、およびベンジルイデンアニリンとジヒドロフラン、ジヒドロピラン、およびエチルビニルエーテルとの反応における立体異性体比に対する種々の溶媒と触媒の影響について記載している。本発明の方法は、新規リード化合物を同定するのに有用なヒドロフロキノリンの多様な新規ライブラリーを作製することに基づく。該ライブラリーは、各リザーバーが隣り合ったリザーバー中のものとは異なるあらかじめ決定されたライブラリー化合物を含む、２次元配列のリザーバーを含む装置として作製され、保存され、使用される。発明の要約本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁およびＲ₁’は式：で示される所望により置換されたアニリンから誘導された置換基であり、Ｒ₂は水素、または式：Ｒ₂ＣＨＯで示されるアルデヒドから誘導された有機部分であり、Ｒ₃は水素または式：で示される所望により置換されたジヒドロフランから誘導された有機部分である］で示される構造的に関連したヒドロフロキノリンライブラリー化合物のコンビネーションライブラリーを提供する。さらに、本発明は一般的に下記の反応式１に従ってヒドロフロキノリンライブラリーを製造する方法を提供する。本発明の別の態様では、アッセイ物質、および２次元配列の一定のリザーバーを提供するウェルプレート装置または同等の装置を含む、医薬的リードヒドロフロキノリン化合物を同定するためのアッセイキットを提供する。ウェルプレート装置は、各ウェル（リザーバー）がヒドロフロキノリンライブラリーの独特な反応生成物を含む多様なコンビネーションライブラリーを提供する。ウェルプレート装置はライブラリーを作製するための多反応ゾーンを提供し、ライブラリーを保存し、ライブラリー化合物を容易に得ることができる供給源を提供するのに用いられる。図面の簡単な説明図１は本発明に従ったウェルプレートの上面図である。図２は本発明の方法に用いるウェルプレート装置の側面図である。発明の詳細な説明本発明で用いている用語「アッセイキット」は、２つの協同的要素の集合物、すなわち（１）ウェルプレート装置および（２）生物学的アッセイ物質を表す。「生物学的アッセイ物質」とは、選択した疾病の状態に関連したスクリーニングにおいて、あらゆるライブラリー化合物の効果の生物学的評価を行うのに必要な物質をいう。「ライブラリー」は、コンビネーション化学法により作製した、共通骨格と１またはそれ以上の変化し得る置換基を有する化合物のコレクションである。本発明の該骨格はヒドロフロキノリンである。「ライブラリー化合物」は、コンビネーションライブラリー中の個々の反応生成物、単一化合物または異性体の混合物である。「リード化合物」は、選ばれた疾病状態に関連する有意な活性がアッセイキットにより証明された、選ばれたコンビネーションライブラリー中のライブラリー化合物である。「多様なライブラリー」は、コンビネーションライブラリーの骨格またはコア構造上の置換基の構成原子、分子量、および構造が変化しやすく、全体的にみて、密接に関連した同族体または類似体のコレクションではない（「方向性のあるライブラリー」に比べて）ライブラリーを意味する。「方向性のあるライブラリー」は各ライブラリー化合物が共通骨格を持ち、ライブラリーが全体的にみて、リード化合物と密接に関連した同族体や類似体(「多様なライブラリー」に比べて）のコレクションである、リード化合物の活性を最適化することを目的とするコンビネーション化学法によって作製した化合物のコレクションである。本発明で用いている用語「骨格(scaffold)」は、コンビネーションライブラリーのメンバーである化合物の変化しない領域（本発明のヒドロフロキノリンコア）をいう。「置換基」は、コンビネーション合成法を通してヒドロフロキノリン骨格と結合するか、または該骨格に組み込まれる化学基をいう。異なる官能基はライブラリー全体の分子の多様性を説明し、多様なライブラリーの場合は該骨格に生物活性の多様性をもたらし、方向性のあるライブラリーの場合は特定の生物活性を最適化するように選ばれる。「試薬」は、ライブラリーの骨格上に置換基を配置するためにコンビネーション合成において用いられるあらゆる化合物、試薬を意味する。「パラレルアレイ合成法」とは、個々のコンビネーションライブラリー化合物が別々に製造され、保存される前後に意図的に混合されることなく保存される、ライブラリーのコンビネーション化学合成を行う方法をいう。「同時合成」とは、コンビネーション法の１製造サイクル中でライブラリー化合物を生成することをいう（時間的に同じ瞬間にすべてのライブラリー化合物が生成されるわけではない）。「反応ゾーン」とは、本発明のコンビネーション化学ライブラリー化合物製造法が実施され、個々のライブラリー化合物が合成される個々の容器の位置をいう。適切な反応ゾーンはウェルプレート装置の個々のウェルである。「ウェルプレート装置」とは、次元的に固定された一定の位置に多数のライブラリー化合物を保持することができる構造をいう。「非干渉置換基」は本発明の方法を有意に妨げることのない、安定なヒドロフロキノリンライブラリー化合物を生成する基である。「アリール」は１またはそれ以上の芳香族環（環炭素原子各５〜６個）を意味し、１またはそれ以上の非干渉置換基を有する置換アリールを含む。多アリール環はナフチルのように融合するか、ビフェニルのように融合していなくてよい。「アルキル」は炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素を表す。「置換（された）アルキル」は１またはそれ以上の非干渉置換基を有するアルキルである。「ハロ」はクロロ、フルオロ、ヨード、またはブロモを意味する。「複素環」または「複素環基」は、非飽和または芳香族特性を持つかまたは持たず、所望により置換された、少なくとも一つの環原子が炭素でない、１またはそれ以上の、５、６または７原子の環を意味する。好ましい異種原子には、硫黄、酸素、および窒素が含まれる。多環は、キノリンやベンゾフランのように融合しても、４−フェニルピリジンのように融合していなくてもよい。「置換(された)複素環」または「置換(された)複素環基」は、１またはそれ以上の非干渉置換基を有する複素環である。複素環構造の置換に適した基には、限定されるものではないが、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、ジ(Ｃ₁−Ｃ₁₀ )−アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、アリールオイルオキシ、置換アルコキシ、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカンアミド、アリールオイルアミド、アリールアミノスルホニル、スルホンアミド、複素環基、ニトロアルキル、および−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)(ここで、ｍは１〜８であり、Ｚは酸素または硫黄である）が含まれる。「有機部分」は少なくとも１個の炭素原子を介して共有結合した非干渉置換基を含む置換基を意味する。結合炭素原子上で置換するのに適した基には、限定されるものではないが、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂ アルカリル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、ジ(Ｃ₁−Ｃ₁₀ )−アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルカノイルオキシ、アリールオイルオキシ、置換アルコキシ、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカンァミド、アリールオイルアミド、アリールアミノスルホニル、スルホンアミド、複素環基、ニトロアルキル、および−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)(ここで、ｍは１〜８であり、Ｚは酸素または硫黄である)が含まれる。「所望により置換されたアニリン」は、アニリン、またはべンゼン環と共有結合した少なくとも１つの非干渉置換基を有するアニリンを意味する。ベンゼン環上の置換に適した基には、限定されるものではないが、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、ジ(Ｃ₁−Ｃ₁₀)−アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、アリールオイルオキシ、置換アルコキシ、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカンアミド、アリールオイルアミド、アリールアミノスルホニル、スルホンアミド、複素環基、ニトロアルキル、および−(ＣＨ₂)_m−Ｚ−( Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)(ここで、ｍは１〜８であり、Ｚは酸素または硫黄である)が含まれる。「所望により置換されたジヒドロフラン」は、ジヒドロフラン、またはフラン環と共有結合した少なくとも１つの非干渉置換基を有するジヒドロフランを意味する。ベンゼン環上の置換に適した基には、限定されるものではないが、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、ジ(Ｃ₁−Ｃ₁₀)−アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルキル、アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、アリールオイルオキシ、置換アルコキシ、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカンアミド、アリールオイルアミド、アリールアミノスルホニル、スルホンアミド、複素環基、ニトロアルキル、および− (ＣＨ₂)_m−Ｚ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)(ここで、ｍは１〜８であり、Ｚは酸素または硫黄である)が含まれる。ヒドロフロキノリンの多様なライブラリーは本発明に従って提供される。本発明の装置として具体化されるヒドロフロキノリンライブラリーは、医薬的および農業的候補のスクリーニングアッセイを介して新規の生物学的に活性なヒドロフロキノリン化合物を同定するのに用い、構造と活性の関係を定義する研究に用い、そして／または臨床研究に用いるための多様なヒドロフロキノリン化合物を容易に得ることができる供給源として役立つ。本発明により提供されるライブラリーには式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁およびＲ₁’は独立して水素または式：で示される所望により置換されたアニリンから誘導された非干渉置換基であり、Ｒ₂は水素または式：Ｒ₂ＣＨＯで示されるアルデヒドから誘導された有機部分であり、Ｒ₃は水素または式：で示される所望により置換されたジヒドロフランから誘導された有機部分である］で示されるヒドロフロキノリン化合物を含む。本発明の別の態様では、Ｒ₁およびＲ₁'が水素および非干渉置換基から独立して選ばれ、Ｒ₂がアルキル、置換アルキル、またはアリールであり、Ｒ₃が水素、アルキル、置換アルキル、またはアリールである上記式Ｉの化合物のライブラリーが提供される。本発明の別の態様では、Ｒ₁およびＲ₁'が水素および非干渉置換基から独立して選ばれ、Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、またはアリールであり、Ｒ₃が水素である上記式Ｉの化合物のライブラリーが提供される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ₁およびＲ₁’が独立して水素、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、ジ(Ｃ₁−Ｃ₁₀)−アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルキル、アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイルオキシ、アリールオイルオキシ、置換アルコキシ、フルオロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカンアミド、アリールオイルアミド、アリールアミノスルホニル、スルホンアミド、複素環基、ニトロアルキル、および −(ＣＨ₂)_m−Ｚ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)(ここで、ｍは１〜８であり、Ｚは酸素または硫黄である）からなる群から選ばれる非干渉置換基であり、Ｒ₂がＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）またはアリールであり、Ｒ₃が水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルまたは置換（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）である上記式Ｉの化合物のライブラリーを提供する。本発明は、以下の反応式に示すパラレルアレイ合成技術においてコンビネーション化学を用いる式Ｉのヒドロフロキノリン化合物のライブラリーの製造方法も提供する。反応式１この方法には、一連の所望により置換されたアニリンと一連の所望により置換されたアルデヒドを反応させることにより置換イミン中間体を生成し、次いで、さらにルイス酸の存在下で各中間体と所望により置換されたジヒドロフランを反応させることにより、それぞれアニリン試薬、アルデヒド試薬、およびジヒドロフラン試薬から誘導されたＲ₁、Ｒ₁’、Ｒ₂、およびＲ₃の４つの部位の多様性を有するヒドロフロキノリン化合物のライブラリーを作製する工程が含まれる。各化合物は別の反応ゾーンで作製され（すなわち、パラレルアレイ合成）、あらかじめ決定された生成物である化合物がプレートおよび反応ウェル番号により確定される。アニリン、アルデヒド、およびジヒドロフラン試薬は市販されているか、市販されている出発物質から製造される。本発明に用いるアニリンは、式：［式中、Ｒ₁およびＲ₁’は非干渉基、すなわち、アルデヒドおよびシクロペンタジエンとの反応に干渉しない置換基である］で示される化合物である。典型的にはアニリン試薬の分子量は約１００〜約６００である。本発明のヒドロフロキノリンライブラリーの作製に用いる適切なアニリンの例には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)アニリン３，５−ビス(トリフルオロメチル)アニリン４−シクロヘキシルアニリン３−アミノ−４−メトキシ安息香酸５−アミノイソフタル酸Ｎ１−(４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル)スルファニルアミドスルファチアゾールＮ１−(６−インダゾリル)スルファニルアミド３，４−メチレンジオキシアニリンＮ−(４−アミノ−２−メチルフェニル)−４−クロロフタルイミドスルファジアジン４−モルホリノアニリン６−アミノニコチン酸６−アミノニコチンアミド３−アミノキノリン４−アミノキナルジン５−アミノキノリン５−アミノ−６−ニトロキノリン６−アミノキノリン８−アミノキノリン３，４−エチレンジオキシアニリン５−アミノイソキノリン２−ブロモ−４，６−ジニトロアニリン６−クロロ−２，４−ジニトロアニリン２，６−ジニトロアニリン２，４，６−トリニトロアニリン２，４−ジニトロ−５−フルオロアニリン２，４−ジニトロアニリン４−メトキシ−２−ニトロアニリン４−エトキシ−２−ニトロアニリン４−アミノ−３−ニトロベンゾトリフロリド２，６−ジニトロ−４−メチルアニリン２−メトキシ−５−ニトロアニリン４−ニトロアントラニル酸３，５−ジニトロアニリン２，５−ジメトキシ−４−ニトロアニリン２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル２−メトキシ−４−ニトロアニリン２−アミノ−５−ニトロベンゾフェノン２−アミノ−５−ニトロベンゾトリフロリド４−メトキシメタニリルフロリド４−アミノベンズヒドラジドアニリンｏ-アルサニル酸２−アミノベンゾニトリル２−ブロモアニリン２，４−ジブロモアニリン２，４，６−トリブロモアニリン２−ブロモ−４−メチルアニリン２，５−ジブロモアニリン３−アミノ−４−ブルモベンゾトリフロリド２，６−ジブロモアニリン２，６−ジブロモ−４−ニトロアニリン２，６−ジブロモ−４−メチルアニリン２−フルオロアニリン２，３，４，５，６−ペンタフルオロアニリン２，３，５，６−テトラフルオロアニリン４−アミノ−２，３，４，６−テトラフルオロベンゾニトリル２，４−ジフルオロアニリン２，４，５−トリフルオロアニリン２，４，６−トリフルオロアニリン２，５−ジフルオロアニリン２−フルオロ−５−ニトロアニリン３−アミノ−４−フルオロベンゾトリフロリド２−フルオロ−５−メチルアニリン２，６−ジフルオロアニリン２−クロロアニリン２，３−ジクロロアニリン２，３，５，６−テトラクロロアニリン４−ブロモ−２−クロロアニリン２，４−ジクロロアニリン２，４，５−トリクロロアニリン２，４，６−トリクロロアニリン２，４−ジクロロ−６−ニトロアニリン２−クロロ−４−ニトロアニリン２−クロロ−４−メチルアニリン２，５−ジクロロアニリン２−クロロ−５−ニトロアニリン３−アミノ−４−クロロ安息香酸２−(３−アミノ−４−クロロベンゾイル)安息香酸３−アミノ−４−クロロベンゾトリフロリド２−クロロ−５−メチルアニリン２，６−ジクロロアニリン２，６−ジクロロ−３−メチルアニリン２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン２−クロロ−６−メチルアニリン２−アミノ−３，５−ジヨード安息香酸２，６−ジヨード−４−ニトロアニリン４−アミノ−３，５−ジヨード安息香酸２−ニトロアニリン２−アミノフェノール２−アミノ−５−ニトロフェノール６−アミノ−ｍ−クレゾール２−アミノ−４−クロロフェノール２−アミノ−４−ニトロフェノール３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２−アミノ−ｐ−クレゾール３−ヒドロキシアントラニル酸２−アミノビフェニル２−アミノチオフェノールオルタニル酸２−(フェニルスルホニル)アニリン２−(２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルチオ)アニリン２−(メチルメルカプト)アニリンメチルアントラニレートエチル２-アミノベンゾエートアントラニル酸２−アミノベンゾトリフロリド２−イソプロペニルアニリン２−イソプロピルアニリンｏ−トルイジンｐ−トルイジン２−メチル−３−ニトロアニリン２，３−ジメチルアニリン２−メチル−４−ニトロアニリン４−メトキシ−２−メチルアニリン４−アミノ−３−メチル安息香酸２，４−ジメチルアニリン４，６−ジメチル−２−ニトロアニリン２，４，６−トリメチルアニリン２−メチル−５−ニトロアニリン３−アミノ−４−メチル安息香酸２，５−ジメチルアニリン２−メチル−６−ニトロアニリン２−アミノ−３−メチル安息香酸２−イソプロピル−６−メチルアニリン２，６−ジメチルアニリン２−アミノベンジルアルコール２−ベンジルアニリン２−エチルアニリン２−エチル−６−メチルアニリン２，６−ジエチルアニリン２−アミノフェネチルアルコール３−アミノベンゾニトリル３−ブロモアニリン３−フルオロアニリン３−フルオロ−２−メチルアニリン３，４−ジフルオロアニリン３−フルオロ−４−メチルアニリン３，５−ジフルオロアニリン５−フルオロ−２−メチルアニリン３−クロロアニリン３−クロロ−２−メチルアニリン３−クロロ−４−フルオロアニリン３，４−ジクロロアニリン３，４，５−トリクロロアニリン４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン３−クロロ−ｐ−アニシジン４−アミノ−２−クロロ安息香酸３−クロロ−４−メチルアニリン３，５−ジクロロアニリン５−クロロ−２−ニトロアニリン５−クロロ−ｏ−アニシジン２−アミノ−４−クロロ安息香酸５−クロロ−２−メチルアニリン３−ニトロアニリンｍ−アニシジン３−ベンジルオキシアニリンｍ−フェネチジン３−アミノフエノール３−アミノ−ｏ−クレゾールフェニルアミノサリチレート４−アミノサリチル酸５−フェニル−ｏ−アニシジン３−アミノチオフェノール３−(メチルメルカプト)アニリンエチル３−アミノベンゾエート３−アミノ安息香酸３’−アミノアセトフェノン３−アミノベンゾトリフロリド３−(１−ヒドロキシエチル)アニリンｍ−トルイジン２−アミノ−６−メチル安息香酸３，４−ジメチルアニリン４，５−ジメチル-２−ニトロアニリン３，５−ジメチルアニリン５−メチル-２−ニトロアニリン２−メトキシ−５−メチルアニリン２−アミノ−４−メチルベンゾフェノン３−アミノベンジルアルコール３−エチルアニリン４−アミノベンゾニトリル４−ブロモアニリン２−アミノ−５−ブロモ安息香酸４−ブロモ−２−メチルアニリン４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン５−アミノ−２−ブロモベンゾトリフロリド４−ブロモ−３−メチルアニリン４−フルオロアニリン４−フルオロ−２−ニトロアニリン２−アミノ−５−フルオロベンゾトリフロリド４−フルオロ−２−メチルアニリン４−フルオロ−３−ニトロアニリン５−アミノ−２−フルオロベンゾトリフロリド４−クロロアニリン４−クロロ−２−ニトロアニリンメチル２−アミノ−５−クロロベンゾエート２−アミノ−５−クロロ安息香酸２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン２−アミノ−２’，５−ジクロロベンゾフェノン２−アミノ−５−クロロベンゾトリフロリド４−クロロ−２−メチルアニリン４−クロロ−３−ニトロアニリン５−アミノ−２−クロロ安息香酸５−アミノ−２−クロロベンゾトリフロリド４−クロロ−２−メトキシ-５−メチルアニリン２−ヨードアニリン３−ヨードアニリン４−ヨードアニリン２−アミノ−５−ヨード安息香酸Ｐ−フェニルアゾアニリン４−ニトロアニリン４’−アミノ−ｎ−メチルアセトアニリドｎ，ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンｎ，ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミン４−フェノキシアニリンｐ−アニシジンｐ−フェネチジン４−ブトキシアニリン４−ペンチルオキシアニリン４−ヘキシルオキシアニリン４−アミノフェノール２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸４−アミノ−ｍ−クレゾール４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール４−アミノ−２，６−ジブロモフェノール４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノール４−アミノ−２−ニトロフェノール５−アミノサリチル酸４−アミノビフェニル４−アミノチオフェノール４−アミノ−４’−ニトロジフェニルスルフィド４−アミノジベンゼンスルホンアミドスルファニル酸４−ヘキサデシルスルホニルアニリン４−(メチルメルカプト)アニリンメチル４−アミノベンゾエートエチル４−アミノベンゾエート４−アミノ安息香酸４−アミノベンゾフェノン４−アミノアセトフェノン４−アミノベンゾトリフロリド・塩酸塩４−トリチルアニリン４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン４−イソプロピルアニリン４−メチル−２−ニトロアニリン４−アミノトルエン−３−スルホン酸２−アミノ−５−メチル安息香酸４−メチル−３−ニトロアニリン５−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン酸４−アミノフェニルアセトニトリルジエチル４−アミノベンジルホスホネート２，５−ジメトキシ−４’−アミノスチルベン４−アミノフェニル酢酸Ｐ−デシルアニリンＰ−ドデシルアニリン４−ヘキサデシルアニリン４−エチルアニリン４−アミノフェネチルアルコール４−ｎ−プロピルアニリン４−ｎ−ブチルアニリン４−ｎ−アミルアニリン４−ｎ−ヘキシルアニリン４−ｎ−ヘプチルアニリンｐ−オクチルアニリン２−アミノベンゼンスルホンアミド４−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゼンジスルホンアミドスルファニルアミド２−アミノベンズアミド３−アミノベンズアミド４−アミノベンズアミド４−アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロベンズアミド４−アミノ−３，５−ジニトロベンズアミド２，５−ジメトキシアニリン２，４−ジメトキシアニリン３，５−ジメトキシアニリン３，４，５−トリメトキシアニリン３，４−ジメトキシアニリンメチル３，４，５−トリメトキシアントラニレートジメチルアミノテレフタレートジメチル５−アミノイソフタレート２，６−ジイソプロピルアニリン２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリンメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート２−ｎ−プロピルアニリンｐ−テトラデシルアニリンｎ−(４−アミノベンゾイル)−β−アニリン５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアニリン２，３−ジメチル−６−ニトロアニリンｎ，ｎ−ジメチル−４，４’−アゾジアニリン４−ブロモ−２−フルオロアニリン５−アミノ−２−メトキシフェノール４−ｓｅｃ−ブチルアニリン２，３−ジフルオロアニリン３−アミノサリチル酸２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフェノール２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン４−クロロ−２−フルオロアニリン４−(４−ニトロフェニルスルホニル)アニリンメチル３，５−ジブロモアントラニレートメチル４−アミノ−３，５−ジヨードベンゾエート２−アミノ−３−ニトロフェノール４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ-ブチルアニリン２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸２，３，４−トリフルオロアニリン２−フルオロ−４−ヨードアニリン４−アミノ−ｎ−メチルフタルイミド２，４−ジブロモ−６−ニトロアニリン４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロアニリン２，３，６−トリフルオロアニリン２−ブロモ−３，４，６−トリフルオロアニリン２，４，６−トリフェニルアニリン４−アミノフェニルアルシンオキシドアニリン・塩酸塩ｏ−トルイジン・塩酸塩６−クロロ−ｍ−アニシジン・塩酸塩３−アミノ安息香酸・塩酸塩３-アミノベンズアミジン・二塩酸塩ｎ，ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンサルフェートｎ，ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミンサルフェート４−アミノアゾベンゼン・塩酸塩４−ベンジルオキシアニリン・塩酸塩４−アミノフェノール・塩酸塩エチル４−アミノベンゾエート・塩酸塩４−アミノベンズアミジン・二塩酸塩４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル２−ブロモ−４，５，６−トリフルオロアニリン４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン５−アミノ−２−ニトロベンゾトリフロリド２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル４−アミノ−３−メトキシ安息香酸２−アミノ−４，５−ジメトキシアセトフェノン２−アミノ−５−ニトロ安息香酸３，５−ジブロモアントラニル酸３，５−ジクロロアントラニル酸４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸２−アミノ−３，５−ジメチル安息香酸ブチル４−アミノベンゾエート２，３，４，５−テトラフルオロアニリン２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−アミルフェノール２−アミノトルエン−５−スルホン酸１−ブチル−３−スルファニリルウレア５−ｔｅｒｔ-ブチル−ｏ−アニシジン４−アミノ−２，６−ジフェニルフェノール２−アミノ−５−ジエチルアミノトルエン・一塩酸塩６−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチルフェノール・塩酸塩ｐ−トルイジン・塩酸塩ｎ，ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミン・塩酸塩２−フェノキシアニリン４−アミノ−２−クロロトルエン−５−スルホン酸２−アミノ−４−(エチルスルホニル)フェノール４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸２−ｓｅｃ−ブチルアニリン２−フルオロ−４−メチルアニリン４−(トリフルオロメトキシ)アニリン２，６−ジブロモ−４−フルオロアニリン３−(トリフルオロメトキシ)アニリン３−フェノキシアニリンｎ，ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンオキザレート３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン２，４−ジブロモ−６−フルオロアニリン３−(１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ)アニリン２−ブロモ−４−フルオロアニリン３−アミノ−４−メトキシベンゾトリフロリド２−クロロ−４−フルオロアニリン３−アミノ−４−メルカプトベンゾトリフロリド・塩酸塩２，３，４−トリクロロアニリン４−アジドアニリン・塩酸塩３−クロロ−６−メチル−４−ニトロアニリン２−クロロ−４，６−ジメチルアニリンアニリン−２，３，４，５，６−ｄ５など本発明のヒドロフロキノリンライブラリーの作製に用いる他の適切なアニリンには、限定されるものではないが、Ｌ₁およびＬ₂が水素である下記式で示されるものが含まれる。本ライブラリーの製造方法において用いるアルデヒド試薬は、Ｒ₂が水素または有機部分である一般式：Ｒ₂ＣＨＯによって示される。典型的には、アルデヒド試薬の分子量は約５０〜約６００の範囲である。本発明のヒドロフロキノリンライブラリーの作製に用いる適切なアルデヒドの例には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。エチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレートシクロヘキサンカルボキシアルデヒド１，２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒドジフェニルアセトアルデヒド２−フェニルプロピオンアルデヒド２，３−ジメチルバレルアルデヒドイソブチルアルデヒド２，６−ジメチル−５−ヘプタン−１−アル２−メチルブチルアルデヒド２−エチルブチルアルデヒド２−メチルペンタナル２−エチルヘキサナル２−メチルウンデカナルフェニルアセトアルデヒドイソバレルアルデヒド７−メトキシ−３，７−ジメチルオクタナルウンデカナルドデカナルトリデカナルテトラデシルアルデヒドプロピオンアルデヒド３−フェニルプロピオンアルデヒド３−(メチルチオ)プロピオンアルデヒドブチルアルデヒドシス−４−デセン−１−アルＮ−バレルアルデヒドヘキサナルヘプタアルデヒドオクタナルノナナルデカナルウンデシレニックアルデヒドシス−１１−ヘキサデセナルシス−１３−オクタデセナルシス−９−ヘキサデセナル２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド３，５，５−トリメチルヘキサナルスクシニックセミアルデヒド (＋／−)−３−フェニルブチルアルデヒド２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−アセトアルデヒドシクロプロパンカルボキシアルデヒド３−シクロヘキシルプロピオンアルデヒドヒドロキシシトロネラルシス−４−ヘプテナルシス−６−ノネン−１−アルテトラヒドロシトラルシス−７−デセン−１−アルシス−８−ウンデセン−１−アル３，５，６−トリメチル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアルデヒドリラル(Lyral)(r) ビス(２−クロロフェニル)アセトアルデヒド２−チオグリセルアルデヒド３−(４−イソプロピルフェニル)イソブチルアルデヒド２−エチル−３−メチルブタナル２−エチルカプリルアルデヒド３−メチルバレルアルデヒド３−フェニル−３−(ｐ−トシル)プロピオンアルデヒド３−ヘキセナル３−(メチルチオ)ブタナルベルトナルシトロネラル２−(トリフルオロメチル)プロピオンアルデヒド３，３−ジメチルブチルアルデヒドカンホレンアルデヒド２−ホルミルプロピオン酸メチルエステル５−ヒドロキシペンタナルｐ−メチルフェニルアセトアルデヒド ω−ケトヘプタン酸４−クロロフェニルシアノアセトアルデヒドヘキサデカナルメチル７−オキソヘプタノエートジエチルホルミルスクシネート４−プレグネン−２０−β−カルボキシアルデヒド−３−オンシス−７−テトラデセナルシクロペンチルメタナル３，４−ジメチル−３−シクロヘキセニルメタナル２，４，６−トリメチル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアルデヒドアジピックセミアルデヒドメチルエステルシス−１４−メチル-８-ヘキサデセナルシス−３−ヘキセン−１−アルトランス−４−デセン−１−アル２，２−ジクロロオクタデカナル２，２−ジクロロテトラデカナル２，２−ジクロロオクタナル２，２−ジクロロヘキサナル (r)−(＋)−シトロネラル８−メチル−７−ノネナル２−(ｐ−トリル)プロピオンアルデヒドアルデヒドＣ−１１ＭＯＡ(２−メチルデカナル) α−メチルヒドロシンナムアルデヒド (s)−(−)−シトロネラル４−ヒドロキシブタナル４−オキソ酪酸メチルエステル３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンタナル３−メチルブタナル−１−１３ｃ６−メチル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアルデヒド４−(４−メチル−２−ペンテニル)−３−シクロヘキセン−１−カルボキシアルデヒド３−ペンチン−１−アル３−ピリジルアセトアルデヒドｎ−オキシド２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−フェニル−２−インドールカルボキシアルデヒド２，４−ジフェニル−３−オキソブチルアルデヒド３，３，３−トリフェニルプロピオンアルデヒド２−ブロモ−ｎ−(３−ホルミル−１−メチルプロピル)ベンズアミド３−(フェニルチオ)ブチルアルデヒドジエチル２−(ジエトキシメチル)−３−ホルミルスクシネート２−クロロ−３−(４-ニトロフェニル)−プロピオンアルデヒド２−アセトキシプロピオンアルデヒド２−メチル−４−フェニルペンタナル (１ｒ，２ｓ，３ｒ，４ｓ)−(＋)−２−ベンジルオキシ−３−ホルミル−オキシボルナン５−(４’−クロロフェノキシ)−１−ペンタナルＢｏｃ−ａｌａ−ＣＨＯＢｏｃ−ｌｅｕ−ＣＨＯＢｏｃ−ｐｈｅ−ＣＨＯＢｏｃ−ｔｙｒ(ＯＢｚｌ)−ＣＨＯＢｏｃ−ｔｙｒ(ＯＭｅ)−ＣＨＯＢｏｃ−ｖａｌ−ＣＨＯ４−ペンテナル１−ホルミル−６−(ジメチルアミノ)フルベン１，４−ジオキサスピロ(４．５)デカン−７−アセトアルデヒド α−シトロネラルジエチル２−アセトアミド−２−(２−ホルミルエチル)マロネート３，４，４，５，５，５−ヘキサフルオロ−３−(トリフルオロメチル)ペンタナル３，４，４，４−テトラフルオロ−３−(ヘプタフルオロプロポキシ)ブタナル３，４，４，４−テトラフルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)ブタナル３，４，４，４−テトラフルオロ−３−(トリフルオロメチル)ブタナル３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフルオロオクタナル３，３，３−トリフルオロプロパナル β，β−ジメチルヒドロシンナムアルデヒド５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒドクリサンタル９−デセナルデシルアルデヒド，［１−１４ｃ］４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド３−メチル−３−ブテナル３−(５−メチル−２−フリル)ブタナル３−フェニル−４−ペンテナルトランス−２−ドデセナル９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアントラセン−１１−カルボキシアルデヒドメチルヘキシルアセトアルデヒド２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドＮ−アセチルムラミン酸など本発明のヒドロフロキノリンライブラリーの作製においてイミン中間体を形成するのに有用な特に適したアルデヒドは、さらに下記式（ここでＬは−ＣＨＯである）で示される。所望により置換されたジヒドロフラン反応体も市販品を用いるか、市販の出発物質を用いて合成することができる。好ましくは置換基Ｒ₃は水素、アルキル、または置換アルキルである。最も典型的には、Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、または置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここで、該置換基は非干渉基である）である。水素以外のＲ₃基の例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、２−メトキシエチル、２−クロロプロピル、ベンジル、および４−ブロモベンジルがある。上記式Ｉのヒドロフロキノリンライブラリー化合物の製造には、イミン中間体を最初に形成し、次いで酸、典型的にはプロトン酸および／またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸および塩化第二鉄の存在下で、所望により置換されたジヒドロフランと反応させる、二段階の工程が含まれる。反応の進行／完結は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を含む多くの通常の技術により測定することができる。本ライブラリー化合物の生成方法の第１段階では、それぞれ典型的には適切な有機溶媒中の溶液中の、当量の所望により置換されたアニリンおよびアルデヒドを反応ゾーン中で混合し、好ましくは周囲温度で一夜、次いで〜５０℃で約４時間反応させた。適切な有機溶媒は、各反応体が可溶性であり、イミン形成縮重反応と干渉しないものである。適切な溶媒には、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、ジエチルエーテルのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、および塩化メチレン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒が含まれる。反応温度は重要ではないが、約２５℃ 〜約５０℃で反応を行うことにより良い結果が得られた。イミン形成反応の進行は、例えば薄層クロマトグラフィによりモニターすることができる。イミン中間体形成段階が完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、各反応ゾーン中に中間体イミンを含む中間体生成物を得る。次に、各反応ゾーン中のイミン中間体をハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレンに溶解し、触媒量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩化第二鉄（ＦｅＣｌ₃）の存在下で、典型的にはイミン中間体に対して１０〜３０％モル過剰の、溶液中の２，３−ジヒドロフランと反応させる。ＴＦＡおよびＦｅＣｌ₃は、典型的にはイミン中間体の量に基づいて約１〜約２０％のモル当量に相当する量で加える。他の強プロトン酸および／またはルイス酸、例えば、トリフロメタンスルホン酸、ポリリン酸、クロロスルホン酸、塩化アルミニウムおよび３フッ化ホウ素を用いることができる。典型的には、該反応は室温で約２４時間振盪しながら行う。反応の進行は薄層クロマトグラフィまたは他の適切な当該分野で認められた分析技術により追跡することができる。典型的には、該反応は室温で約２４時間後に完結する。反応が完結した後、さらなる溶媒を含む各反応ゾーンに中性アルミナ／ＳｉＯ₂の３：１混合物約９０ｍｇを加え、約２４〜４０時間後、各反応混合物を濾過してきれいなリザーバーに入れる。反応ゾーンと濾過したアルミナ／ＳｉＯ₂を塩化メチレンですすぎ、各濾過物に洗浄液を加える。混合濾過物および洗浄液を減圧下で蒸発させ、各リザーバー中にライブラリー化合物を得る。各ライブラリー化合物の試料をクロマトグラフィ、好ましくは複合クロマトグラフィ／質量分析により分析する。上記式Ｉのヒドロフロキノリンライブラリーを作製するのに用いる本発明の方法は液体反応媒質を保持することができるあらゆる容器中で行うことができよう。ある態様では、本発明の方法はパラレルアレイ合成に適合した容器中で行われる。特に、本発明のヒドロフロキノリンライブラリーは、図１および２に示す９６ウェルプレート中で形成することができる。該装置は、最も典型的には、本発明のヒドロフロキノリンライブラリーの１メンバーが各リザーバー中で製造される２次元配列の一定のリザーバー中の多反応ゾーンを提供する。このように本発明の多様なヒドロフロキノリンライブラリーは、各リザーバーまたはウェルがヒドロフロキノリンライブラリーのライブラリー化合物を含む、多数のリザーバー配列（例えば、ウェルプレート）を含む。したがって、該ライブラリー化合物は典型的にはそのウェルプレート番号とＸ欄とＹ列のウェルプレートの座標を参考にして確定される。リザーバー配列中のライブラリーメンバーの化合物を同時に製造した後、化合物のすべてまたは一部を他のリザーバー配列（例えば、ウェルプレート）に移すことにより、ライブラリー装置の多数のコピーを製造するか、またはライブラリーをさらなる反応条件に置く。ライブラリー装置のコピー（各リザーバーがライブラリーのあらかじめ決定されたメンバーを含む、２次元配列の一定のリザーバーをそれぞれ含む娘ウェルプレート）は自動化アッセイ機の取り替え自由な要素として有用である。本発明の装置により、多様な構造的に関連したヒドロフロキノリン化合物を好都合に得ることができる。本発明を構成および使用するのに用いるある好ましいリザーバー配列はマルチウェルタイタープレート、典型的には９６ウェルマイクロタイタープレートである。図１は、本発明のウェルプレート装置の上端表面を示す。ウェルプレート（１）はパラレルアレイ合成のための液体を保持できる９６ウェル（窪み）を有するプラスチックプレートである。個々の反応生成物を各ウェル中に作製し、ウェルプレートの座標により標識する。例えば、位置（２）のライブラリー化合物は英数字座標「Ａ６」により確定される。図２は本発明のライブラリーの製造に用いる改良ウェルプレート装置の側面図を示す。ウェルプレート（３）はウェル（４）とフィルター（５）、保持フリット（６）、および該方法を実施するのに用いる液体反応媒質（７）を含む。ウェルの底には、留め金（１１）で所定の位置に維持した上部カバー（９）と底カバー（１０）により適切な位置に保持されたガスケット（８）によりシールされた流出口がある。そのようなウェルプレートは典型的には標準的９６ウェルプレートを用いて製造される。穴はプレートの各ウェルの底にドリルで開けられ、各ウェルの底に多孔フリット(frit)を置く。次に、各プレートを留め金部品中に置き、ウェルの底をシールする。割り当てられたプレートの座標に従って個々のウェルに試薬を加えることにより合成を開始する。次に、プレートに蓋をし、転倒させて試薬を混合する。各イミン中間体を形成する反応が完結した後、各反応ゾーンに酸触媒および塩化第二鉄とジヒドロフランを加え、次いでさらに混合する。最後に、反応が完結した後に各反応ゾーンに中性アルミナ／酸化ケイ素を加える。十分な反応時間後、生成物のライブラリー化合物を含む各ウェルの内容を濾過する。濾過物を別の９６ウェルプレートに回収する。次に、反応生成物を、例えば薄層クロマトグラフィ、質量分析法、および／または核磁気共鳴分析法により分析する。本発明のある態様は、医薬的リード化合物を同定するためのアッセイキットである。該アッセイキットは基本部分として、（１）ウェルプレート装置（その個々のウェル中にそれぞれヒドロフロキノリン化合物の１つを含む）と（２）生物学的アッセイ物質を含む。生物学的アッセイ物質は、ある関連疾患の状態をうまく予測できることが一般に知られている。本発明のキットにおいて有用な生物学的アッセイ物質の例には、限定されるものではないが、以下のものを含む当該分野で知られたアッセイを行うのに必要なものがある。 In vitroアッセイ：酵素的阻害レセプター−リガンド結合タンパク質−タンパク質相互作用タンパク質−ＤＮＡ相互作用など細胞による機能的アッセイ：転写調節シグナルトランスダクション／セカンドメッセンジャーウイルス感染性など添加、インキュベート、＆リードアッセイ：シンチレーション近似アッセイアンギオテンシンII ＩＰＡレセプター結合アッセイ内皮変換酵素[¹²⁵Ｉ]ＳＰＡアッセイＨＩＶプロテイナーゼ[¹²⁵Ｉ]ＳＰＡ酵素アッセイコレステリルエステルトランスファー（ＣＥＴＰ）[³Ｈ]ＳＰＡアッセイ蛍光偏向アッセイ蛍光相関分光法比色バイオセンサー細胞によるアッセイ用Ｃａ²⁺−ＥＧＴＡ細胞によるアッセイ用レセプター遺伝子構築物ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質、β−ラクタマーゼなどのようなレポーターを用いる細胞レポーターアッセイ細胞電気抵抗センサーアッセイなど実施例１ヒドロフロキノリンライブラリープレート:一般的方法９６ウェルガラスタイタープレート（ウェル容量１ｍＬ）（１枚または数枚）の各列のウェルに、異なるアニリン試薬（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液を１００μ Ｌ）を、すべての液を液はねを最小限に抑えてウェルの底に加えるよう注意しながら加えた。次に、プレートの各カラムのウェルに異なるアルデヒド（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液を１００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、プレートを周囲温度で一夜振盪し、次いで〜５０℃で４時間インキュベーションした。次に、溶媒を減圧下で一夜蒸発させた（５〜１０in／Ｈｇ、周囲温度）。次に、各ウェル中の残留物を塩化メチレン（０．３ｍＬ）に溶解した。次いで、プレートのウェルすべてに２，３−ジヒドロフランの溶液（塩化メチレン中の０．６Ｍ溶液を１００μＬ）を加えた。異なるプレートのウェルに種々の置換されたジヒドロフランを加えることにより式ＩのＲ₃に多様性をもたらすことができよう。次に、各ウェルにトリフルオロ酢酸（２５ｍＭ溶液１００μＬ）、次いでＦｅＣｌ₃（塩化メチレン中の５０ｍＭ溶液１００μＬ）を加えた。プレートに素早く蓋をし、周囲温度で２４時間振盪した。プレートの蓋をとり、各ウェルに中性アルミナ／ＳｉＯ₂(〜９０ｍｇ)の３：１混合物、次いでさらに塩化メチレン（３００μＬ）を加えた。プレートに蓋をし、周囲温度で２日間時々振盪した。プレートの蓋をとり、内容を濾過し、きれいなタイタープレートに入れた。ウェルおよびアルミナ／ＳｉＯ₂を塩化メチレンですすぎ、洗浄液を各濾過物（ウェルあたり２ｘ０．５ｍＬ）に加えた。溶媒をspeed-vacにより周囲温度で一夜蒸発させた。この方法によりウェルあたりライブラリー化合物約４０μｍｏｌを含むプレートを得た。最後に乾燥する前に、各ウェルから溶液試料をとり、薄層クロマトグラフィおよび／または質量分析にかけた。実施例２ｄ，１−２．３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−８−クロロ−４−(ｐ− メトキシフェニル)フロ[３，２−ｃ]キノリン実施例１記載の方法を用いてｄ，１−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−８−クロロ−４−(ｐ−メトキシフェニル)フロ[３，２−ｃ]キノリンを得た。４−クロロアニリン（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液１００μＬ）および４−メトキシベンズアルデヒド（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液１００μＬ）を周囲温度で一夜反応させ、次いで〜５０℃で４時間インキュベーションした。次に、溶媒を減圧下で一夜蒸発させた（５−１０ｉｎ／Ｈｇ、周囲温度）。次に、残留物を塩化メチレン（０．３ｍＬ）に溶解し、反応ゾーンに２，３− ジヒドロフラン（塩化メチレン中の０．６Ｍ溶液１００μＬ）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（２５ｍＭ溶液１００μＬ）、次いでＦｅＣｌ₃（塩化メチレン中の５０ｍＭ溶液１００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、周囲温度で２４時間振盪した。ウェルの蓋をとり、ウェルに中性アルミナ／ＳｉＯ₂（〜９０ｍｇ）の３：１混合物、次いでさらに塩化メチレン（３００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、周囲温度で２日間時々振盪した。ウェルの蓋をとり、内容を濾過して新しいタイタープレートに入れた。ウェルおよびアルミナ／ＳｉＯ₂を塩化メチレンですすぎ、洗浄液を濾液（ウェルあたり２ｘ０．５ｍＬ）に加えた。溶媒をspeed-vac により周囲温度で一夜蒸発させた。最後に乾燥させる前に、ウェルから溶液の試料をとり、低解像度質量分析にかけ、Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₂としてｍ／ｅが３２９（Ｍ⁺，４）および３３１（Ｍ＋２，２）であることを確認した。実施例３ｄ，１−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−８−シクロヘキシル−４ −(ｐ−シアノフェニル)フロ[３，２−ｃ]キノリン実施例１記載の方法を用いてｄ，１−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−８−シクロヘキシル−４−(ｐ−シアノフェニル)フロ[３，２−ｃ]キノリンを得た。４−クロロヘキシルアニリン（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液１００μＬ）および４−シアノベンズアルデヒド（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液１００μＬ）を周囲温度で一夜反応させ、次いで〜５０℃で４時間インキュベーションした。次に、溶媒を減圧下で一夜蒸発させた（５−１０ｉｎ／Ｈｇ、周囲温度）。次に、残留物を塩化メチレン（０．３ｍＬ）に溶解し、反応ゾーンに２，３− ジヒドロフラン（塩化メチレン中の０．６Ｍ溶液１００μＬ）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（２５ｍＭ溶液１００μＬ）、次いでＦｅＣｌ₃（塩化メチレン中の５０ｍＭ溶液１００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、周囲温度で２４時間振盪した。ウェルの蓋をとり、ウェルに中性アルミナ／ＳｉＯ₂（〜９０ｍｇ）の３：１混合物、次いでさらに塩化メチレン（３００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、周囲温度で２日間時々振盪した。ウェルの蓋をとり、内容を濾過して新しいタイタープレートに入れた。ウェルおよびアルミナ／ＳｉＯ₂を塩化メチレンですすぎ、洗浄液を濾液（ウェルあたり２ｘ０．５ｍＬ）に加えた。溶媒をspeed-vac により周囲温度で一夜蒸発させた。最後に乾燥させる前に、ウェルから溶液の試料をとり、低解像度質量分析にかけ、Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏとしてｍ／ｅが３５８（Ｍ⁺ ，１１）であることを確認した。実施例４ｄ，１−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−４−(ｐ−ベンジルオキシフェニル)−８−クロロ−６−フェニルカルボニルフロ[３，２−ｃ]キノリン実施例１記載の方法を用いてｄ，１−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−４−(ｐ−ベンジルオキシフェニル)−８−クロロ−６−フェニルカルボニルフロ[３，２−ｃ]キノリンを得た。２−ベンゾイル−４−クロロアニリン（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液１００μＬ）および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液１００μＬ）を周囲温度で一夜反応させ、次いで〜５０℃で４時間インキュベーションした。次に、溶媒を減圧下で一夜蒸発させた（５−１０ｉｎ／Ｈｇ、周囲温度）。次に、残留物を塩化メチレン（０．３ｍＬ）に溶解し、反応ゾーンに２，３− ジヒドロフラン（塩化メチレン中の０．６Ｍ溶液１００μＬ）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（２５ｍＭ溶液１００μＬ）、次いでＦｅＣｌ₃（塩化メチレン中の５０ｍＭ溶液１００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、周囲温度で２４時間振盪した。ウェルの蓋をとり、ウェルに中性アルミナ／ＳｉＯ₂（〜９０ｍｇ）の３：１混合物、次いでさらに塩化メチレン（３００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、周囲温度で２日間時々振盪した。ウェルの蓋をとり、内容を濾過して新しいタイタープレートに入れた。ウェルおよびアルミナ／ＳｉＯ₂を塩化メチレンですすぎ、洗浄液を濾液（ウェルあたり２ｘ０．５ｍＬ）に加えた。溶媒をspeed-vac により周囲温度で一夜蒸発させた。最後に乾燥させる前に、ウェルから溶液の試料をとり、低解像度質量分析にかけ、Ｃ₃₁Ｈ₂₆ＣｌＮＯ₃としてｍ／ｅが４９５（Ｍ⁺，７）、４９６（Ｍ＋１，４）、および４９７（Ｍ＋２、４）であることを確認した。実施例５ｄ，１−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−４−(ｐ−ベンジルオキシフェニル)−８−クロロ−６−フルオロフロ[３，２−ｃ]キノリン実施例１記載の方法を用いてｄ，１−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−４−(ｐ−ベンジルオキシフェニル)−８−クロロ−６−フルオロフロ[３，２−ｃ]キノリンを得た。２−フルオロ−４−クロロアニリン(ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液１００μＬ)および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（ＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液１００μＬ）を周囲温度で一夜反応させ、次いで〜５０℃で４時間インキュベーションした。次に、溶媒を減圧下で一夜蒸発させた（５−１０ｉｎ／Ｈｇ、周囲温度）。次に、残留物を塩化メチレン（０．３ｍＬ）に溶解し、反応ゾーンに２，３− ジヒドロフラン（塩化メチレン中の０．６Ｍ溶液１００μＬ）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（２５ｍＭ溶液１００μＬ）、次いでＦｅＣｌ₃（塩化メチレン中の５０ｍＭ溶液１００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、周囲温度で２４時問振盪した。ウェルの蓋をとり、ウェルに中性アルミナ／ＳｉＯ₂（〜９０ｍｇ）の３：１混合物、次いでさらに塩化メチレン（３００μＬ）を加えた。ウェルに蓋をし、周囲温度で２日間時々振盪した。ウェルの蓋をとり、内容を濾過してきれいなタイタープレートに入れた。ウェルおよびアルミナ／ＳｉＯ₂を塩化メチレンですすぎ、洗浄液を濾液（ウェルあたり２ｘ０．５ｍＬ）に加えた。溶媒をspeed-va cにより周囲温度で一夜蒸発させた。最後に乾燥させる前に、ウェルから溶液の試料をとり、低解像度質量分析にかけ、Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＦＣｌＮＯ₂としてｍ／ｅが４０９（Ｍ⁺，６）、３３１（Ｍ＋２，２）、および３３１（Ｍ＋２、２）であることを確認した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Combination method for producing hydroflokinoline library This application filed US Provisional Patent Application No. 60/033665 (issued December 18, 1996). Request). Field of the invention The present invention provides a diverse library of hydrofuroquinoline compounds, such live libraries. Rally manufacturing method and easy access to various hydrofuroquinoline compounds Device for storing and providing available sources. This combination (combination) The device that houses the library is an assay system that identifies compounds for drug development. It is a useful component. Background of the Invention R & D expenditures in the pharmaceutical industry account for significant capital expenditures. Compound synthesis is costly It is a time-consuming and time-consuming R & D stage. Historically, chemical researchers have High purity compounds for biological screening to develop leads Were individually synthesized and analyzed. Such a method could bring new drugs to market Successful, but limited by individual synthesis and complete characterization of compounds The discovery of the active compound was considerably delayed. In today's competitive pharmaceutical industry, Inexpensive drug development methodologies are increasingly important. In recent years, the discovery of the latest drugs has involved a number of (10^Two -10⁶Combination chemistry to produce the compounds of (1) has been utilized. combination An important purpose of nation chemistry is to obtain compounds that can be used as clues for pharmaceutical research. The goal is to produce a number of new compounds that can be cleaned. Theoretically, the total number of compounds from which the library can be made is Can be used to form substituents at substitution positions on the library scaffold Depends on the number of reagents. Combination methods involve compound generation and biological screening. Greater opportunity and efficiency for drug discovery by adapting to both leaning automation To increase. Combination chemistry is performed when the compound library is made as a mixture and Complete identification of individual compounds is postponed until after screening results are available Could be done in a way. However, the preferred combination chemistry is individual Reaction products are synthesized simultaneously but held in separate vessels. ". For example, individual library compounds are stored on separate microtiter plates. Manufactured and stored in each well, each containing one member of the parallel array Assayed in the wells. Standardized microtiter plate or equivalent Equipment for library synthesis and library sampling or assay Are easy to use for a programmed robot system, It is advantageous to use an arrangement. Typically, solution phase reactions in combination chemistry schemes have high yields. Chemical reaction and / or by using a considerable excess of one reagent Complete. If one reagent is used in excess, the reaction is At least one soluble non-reactive reagent is produced. Combination chemistry could be used at two different stages of drug development . During the discovery phase, a diverse library was created to find the lead compounds. You. In the second optimization step, a strong lead compound is selected for optimal molecular configuration. Modify in a narrower range. Reaction between imine and dihydrofuran induced by degeneration of aniline and aldehyde The method of preparation of the selected hydrofuroquinoline compounds is described by Jose Cabra1 et al., Tetrahe dron Letters, Vo1.29, pp. 547-550 (1988), Jose Cabra1, et al., Tetrahedron Letters 30, Vol. 30, pp. 7237-7238 (1989), and Kametani et al., Synthetic Communications, vol. 15, pp. 499-505 (1985). The authors report that cyclization Use of tonic acid and Lewis acid, and benzylideneaniline and dihydrofuran , Dihydropyran, and stereoisomers in the reaction with ethyl vinyl ether The effect of various solvents and catalysts on the ratio is described. The method of the present invention relates to a hydrofuroquinoline useful for identifying a novel lead compound. Of various novel libraries. The library contains Pre-defined live where the reservoir is different from that in the adjacent reservoir Made and stored as a device containing a two-dimensional array of reservoirs containing rally compounds Is used. Summary of the Invention The present invention provides a compound of the general formula (I): [Wherein, R₁And R₁’Is the formula: A substituent derived from an optionally substituted aniline represented by_TwoIs Hydrogen, or the formula: R_TwoAn organic moiety derived from an aldehyde represented by CHO And R_ThreeIs hydrogen or a formula: Is an organic moiety derived from an optionally substituted dihydrofuran represented by ] Combination of structurally related hydrofuroquinoline library compounds represented by Provide an application library. Further, the present invention generally provides a hydrofuroquinoline live according to the following reaction scheme 1. A method for manufacturing a rally is provided. In another aspect of the invention, an assay substance and a reservoir of a two-dimensional array are provided. Pharmaceutical lead hydrophile, including a well plate device or equivalent device that provides An assay kit for identifying a roquinoline compound is provided. Well plate The instrument is designed so that each well (reservoir) has a unique counterpart of the hydroflokinoline library. Various combination libraries containing reaction products are provided. Well play The instrument provides multiple reaction zones to create the library and Used to provide a source to store and easily obtain library compounds Can be. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 is a top view of a well plate according to the present invention. FIG. 2 is a side view of a well plate device used in the method of the present invention. Detailed description of the invention The term "assay kit" as used in the present invention is a collection of two cooperative elements, That is, (1) well plate device and (2) biological assay material. A "biological assay" is a screening agent associated with a selected disease state. Needed to perform a biological assessment of the effect of any library compound Substance. The “library” is composed of a common skeleton and 1 Or a collection of compounds having more variable substituents. Departure The backbone of light is hydrofuroquinoline. "Library compounds" are the individual reaction products in the combination library. A compound, a single compound or a mixture of isomers. A "lead compound" is an assay kit that has significant activity associated with the selected disease state. Libraries in selected combination libraries certified by Compound. "Diverse library" refers to the backbone or core of a combination library The constituent atoms, molecular weight, and structure of the structural substituents are liable to change. , Not a collection of closely related homologs or analogs ("directional Library (as opposed to "library"). “Directional library” means that each library compound has a common skeleton, Overall, the Ibrary has closely related homologues and analogs (" Collections), which is a collection of Of compounds made by combination chemistry to optimize It is a collection. The term "scaffold" used in the present invention is a combination library Region of the compound that is a member of the hydrofurquinoline core of the present invention. ). The “substituent” is linked to the hydrofuroquinoline skeleton through a combination synthesis method. Or a chemical group incorporated into the skeleton. Different functional groups are libraries Describe the molecular diversity of the entire library and, in the case of diverse libraries, Diversification, and in the case of directional libraries, Selected to optimize. A “reagent” is a combination that places substituents on the library backbone. Means any compounds and reagents used in the synthesis. "Parallel array synthesis" refers to individual combination library compounds Are separately manufactured and stored without intentional mixing before and after storage. Refers to a method of performing chemical combination synthesis of a library. “Simultaneous synthesis” refers to the creation of a library in one production cycle of the combination method. To form a compound (all library compounds at the same moment in time It is not generated). "Reaction zone" refers to the production of the combination chemical library compound of the present invention. Refers to the location of the individual container where the method is performed and the individual library compounds are synthesized . A suitable reaction zone is an individual well of a well plate device. A “well plate device” is a system in which a number of live Refers to a structure capable of holding a rally compound. “Non-interfering substituents” are stable hydrophiles that do not significantly interfere with the method of the invention. It is a group that produces a loquinoline library compound. "Aryl" means one or more aromatic rings (5 to 6 ring carbon atoms each) And substituted aryl having one or more non-interfering substituents. Polyaryl The rings may be fused like naphthyl or unfused like biphenyl. “Alkyl” represents a straight-chain or branched-chain or cyclic hydrocarbon having 1 to 20 carbon atoms. You. "Substituted (substituted) alkyl" refers to an alkyl having one or more non-interfering substituents. Kill. "Halo" means chloro, fluoro, iodo, or bromo. A “heterocycle” or “heterocyclic group” has or has unsaturated or aromatic character. And optionally substituted, wherein at least one ring atom is not carbon, 1 or Additional rings of 5, 6, or 7 atoms are meant. A preferred heteroatom is sulfur , Oxygen, and nitrogen. Polycyclic fused like quinoline or benzofuran Alternatively, it may not be fused like 4-phenylpyridine. “Substituted (substituted) heterocycle” or “substituted (substituted) heterocyclic group” is one or more It is a heterocycle having the above non-interfering substituent. Suitable groups for substitution on the heterocyclic structure include, but are not limited to, Although not specified, halo, C₁-C_TenAlkyl, C_Two-C_TenAlkenyl, C_Two -C_TenAlkynyl, C₁-C_TenAlkoxy, C₇-C₁₂Aralkyl, C₇-C₁₂A Lucalil, C₁-C_TenAlkylthio, arylthio, aryloxy, aryl Amino, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Three-C_TenCycloalkenyl, di (C₁-C_Ten ) -Alkylamino, C_Two-C₁₂Alkoxyalkyl, C₁-C₆Alkylsulfi Nil, C₁-C_TenAlkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl, hydro Xy, hydroxy (C₁-C_Ten) Alkyl, aryloxy (C₁-C_Ten) Archi Le, C₁-C_TenAlkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, C₁-C_TenA Lucanoyloxy, aryloiloxy, substituted alkoxy, fluoroalkyl , Nitro, cyano, cyano (C₁-C_Ten) Alkyl, C₁-C_TenAlkanamide, Aryloilamide, arylaminosulfonyl, sulfonamide, heterocyclic group , Nitroalkyl, and-(CH_Two)_m-Z- (C₁-C_TenAlkyl) (where m is 1-8, and Z is oxygen or sulfur). "Organic moiety" is a non-interfering substituent covalently linked via at least one carbon atom Means a substituent containing Suitable groups for substitution on the linking carbon atom include, but are not limited to: Hydrogen, halo, C₁-C_TenAlkyl, C_Two-C_TenAlkenyl, C_Two-C_TenAlkynyl, C₁-C_TenAlkoxy, C₇-C₁₂Aralkyl, C₇-C₁₂ Alkaryl, C₁-C_TenAlkylthio, arylthio, aryloxy, aryl Luamino, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Three-C_TenCycloalkenyl, di (C₁-C_Ten ) -Alkylamino, C_Two-C₁₂Alkoxyalkyl, C₁-C₆Alkylsulf Inil, C₁-C_TenAlkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl, hydride Roxy, hydroxy (C₁-C_Ten) Alkyl, aryloxy (C₁-C_Ten) Al Kill, C₁-C_TenAlkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, C₁-C_Ten Alkanoyloxy, aryloiloxy, substituted alkoxy, fluoroalkyl Le, nitro, cyano, cyano (C₁-C_Ten) Alkyl, C₁-C_TenAlkanamide , Aryloilamide, arylaminosulfonyl, sulfonamide, heterocycle Group, nitroalkyl, and-(CH_Two)_m-Z- (C₁-C_TenAlkyl) (where m Is 1 to 8, and Z is oxygen or sulfur. "Optionally substituted aniline" is a covalent bond to an aniline or a benzene ring. An aniline having at least one non-interfering substituent combined. Benzene ring Suitable groups for the above substitutions include, but are not limited to, halo, C₁-C_TenArchi Le, C_Two-C_TenAlkenyl, C_Two-C_TenAlkynyl, C₁-C_TenAlkoxy, C₇− C₁₂Aralkyl, C₇-C₁₂Alkaryl, C₁-C_TenAlkylthio, arylthio , Aryloxy, arylamino, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Three-C_TenShiku Loalkenyl, di (C₁-C_Ten) -Alkylamino, C_Two-C₁₂Alkoxyalkyl , C₁-C₆Alkylsulfinyl, C₁-C_TenAlkylsulfonyl, aryls Ruphonyl, aryl, hydroxy, hydroxy (C₁-C_Ten) Alkyl, ally Luoxy (C₁-C_Ten) Alkyl, C₁-C_TenAlkoxycarbonyl, arylo Xycarbonyl, C₁-C_TenAlkanoyloxy, aryloiloxy, substituted Alkoxy, fluoroalkyl, nitro, cyano, cyano (C₁-C_Ten) Archi Le, C₁-C_TenAlkanamide, aryloilamide, arylaminosulfo Nil, sulfonamide, heterocyclic group, nitroalkyl, and-(CH_Two)_m-Z- ( C₁-C_TenAlkyl) (where m is 1-8 and Z is oxygen or sulfur) included. "Optionally substituted dihydrofuran" refers to dihydrofuran, or furan. Means dihydrofuran having at least one non-interfering substituent covalently bonded to a ring I do. Suitable groups for substitution on the benzene ring include, but are not limited to, halo, C₁-C_TenAlkyl, C_Two-C_TenAlkenyl, C_Two-C_TenAlkynyl, C₁-C_TenA Lucoxy, C₇-C₁₂Aralkyl, C₇-C₁₂Alkaryl, C₁-C_TenAlkyl E, arylthio, aryloxy, arylamino, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Three-C_TenCycloalkenyl, di (C₁-C_Ten) -Alkylamino, C_Two-C₁₂ Alkoxyalkyl, C₁-C₆Alkylsulfinyl, C₁-C_TenAlkylsul Honyl, arylsulfonyl, aryl, hydroxy, hydroxy (C₁-C_Ten ) Alkyl, aryloxy (C₁-C_Ten) Alkyl, C₁-C_TenAlkoxycal Bonyl, aryloxycarbonyl, C₁-C_TenAlkanoyloxy, aryl Oiloxy, substituted alkoxy, fluoroalkyl, nitro, cyano, cyano ( C₁-C_Ten) Alkyl, C₁-C_TenAlkanamide, aryloilamide, ant Aminosulfonyl, sulfonamide, heterocyclic group, nitroalkyl, and- (CH_Two)_m-Z- (C₁-C_TenAlkyl) (where m is 1-8 and Z is oxygen or Is sulfur). A diverse library of hydrofuroquinolines is provided according to the present invention. Departure The hydrofuroquinoline library embodied as the device of the present invention is pharmaceutical and Novel biologically active hydrophiles via agricultural candidate screening assays Used to identify loquinoline compounds and to study the relationship between structure and activity And / or various hydrofuroquinoline compounds for use in clinical research. Serves as an easily obtainable source. The library provided by the present invention comprises the formula (I): [Wherein, R₁And R₁′ Is independently hydrogen or a formula:A non-interfering substituent derived from an optionally substituted aniline represented by R_TwoIs hydrogen or a formula: R_TwoAn organic moiety derived from an aldehyde represented by CHO Yes, R_ThreeIs hydrogen or a formula: Is an organic moiety derived from an optionally substituted dihydrofuran represented by ] And a hydrofuroquinoline compound represented by the formula: In another aspect of the invention, R₁And R₁'Is independent of hydrogen and non-interfering substituents Selected, R_TwoIs alkyl, substituted alkyl, or aryl;_ThreeIs hydrogen, Library of Compounds of Formula I Above That Are Alkyl, Substituted Alkyl, or Aryl Is provided. In another aspect of the invention, R₁And R₁'Is independent of hydrogen and non-interfering substituents Selected, R_TwoIs C₁-C_TenAlkyl, substituted (C₁-C_TenAlkyl) or ant And R_ThreeIs provided a library of compounds of formula I above wherein is hydrogen. In yet another aspect of the invention, R₁And R₁’Is independently hydrogen or halo, C₁-C_TenAlkyl, C_Two-C_TenAlkenyl, C_Two-C_TenAlkynyl, C₁-C_TenA Lucoxy, C₇-C₁₂Aralkyl, C₇-C₁₂Alkaryl, C₁-C_TenAlkyl E, arylthio, aryloxy, arylamino, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Three-C_TenCycloalkenyl, di (C₁-C_Ten) -Alkylamino, C_Two-C₁₂ Alkoxyalkyl, C₁-C₆Alkylsulfinyl, C₁-C_TenAlkylsul Honyl, arylsulfonyl, aryl, hydroxy, hydroxy (C₁-C_Ten ) Alkyl, aryloxy (C₁-C_Ten) Alkyl, C₁-C_TenAlkoxyka Rubonyl, aryloxycarbonyl, C₁-C_TenAlkanoyloxy, ally Luoyloxy, substituted alkoxy, fluoroalkyl, nitro, cyano, cyano (C₁-C_Ten) Alkyl, C₁-C_TenAlkanamide, aryloilamide, a Reelaminosulfonyl, sulfonamide, heterocyclic group, nitroalkyl, and − (CH_Two)_m-Z- (C₁-C_TenAlkyl) (where m is 1-8 and Z is oxygen or Or a non-interfering substituent selected from the group consisting of R_TwoIs C₁-C_TenAlkyl, substituted (C₁-C_TenAlkyl) or aryl; R_ThreeIs hydrogen, C₁-C_TenAlkyl or substituted (C₁-C_TenAlkyl) A library of compounds of I is provided. The present invention relates to a combination of parallel array synthesis techniques represented by the following reaction formulas. For the preparation of a library of hydrofluoroquinoline compounds of the formula I using chemistry provide. Reaction formula 1 The method includes a series of optionally substituted anilines and a series of optionally substituted anilines. Reacting the resulting aldehyde to produce a substituted imine intermediate, Further, each intermediate and optionally substituted dihydrofuran are reacted in the presence of a Lewis acid. The aniline reagent, the aldehyde reagent, and the dihydro R derived from furan reagent₁, R₁’, R_Two, And R_ThreeThe diversity of the four parts And preparing a library of hydrofuroquinoline compounds. each Compounds are made in a separate reaction zone (ie, parallel array synthesis) Predetermined product compound is determined by plate and reaction well number Is done. Aniline, aldehyde, and dihydrofuran reagents are commercially available or Prepared from starting materials that have been The aniline used in the present invention has the formula: [Wherein, R₁And R₁′ Is a non-interfering group, ie, aldehyde and cyclopentane A substituent that does not interfere with the reaction with the diene] It is a compound shown by these. Typically, the molecular weight of the aniline reagent is from about 100 to about 60 0. Examples of suitable anilines for use in constructing the hydrofuroquinoline library of the present invention Include, but are not limited to: 3-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline 4-cyclohexylaniline 3-amino-4-methoxybenzoic acid 5-aminoisophthalic acid N1- (4,5-dimethyloxazol-2-yl) sulfanilamide Sulfathiazole N1- (6-indazolyl) sulfanilamide 3,4-methylenedioxyaniline N- (4-amino-2-methylphenyl) -4-chlorophthalimide Sulfadiazine 4-morpholinoaniline 6-aminonicotinic acid 6-aminonicotinamide 3-aminoquinoline 4-aminoquinaldine 5-aminoquinoline 5-amino-6-nitroquinoline 6-aminoquinoline 8-aminoquinoline 3,4-ethylenedioxyaniline 5-aminoisoquinoline 2-bromo-4,6-dinitroaniline 6-chloro-2,4-dinitroaniline 2,6-dinitroaniline 2,4,6-trinitroaniline 2,4-dinitro-5-fluoroaniline 2,4-dinitroaniline 4-methoxy-2-nitroaniline 4-ethoxy-2-nitroaniline 4-amino-3-nitrobenzotrifluoride 2,6-dinitro-4-methylaniline 2-methoxy-5-nitroaniline 4-nitroanthranilic acid 3,5-dinitroaniline 2,5-dimethoxy-4-nitroaniline 2-amino-5-nitrobenzonitrile 2-methoxy-4-nitroaniline 2-amino-5-nitrobenzophenone 2-amino-5-nitrobenzotrifluoride 4-methoxymethanilyl fluoride 4-aminobenzhydrazide Aniline o-Arsanilic acid 2-aminobenzonitrile 2-bromoaniline 2,4-dibromoaniline 2,4,6-tribromoaniline 2-bromo-4-methylaniline 2,5-dibromoaniline 3-amino-4-brumobenzotrifluoride 2,6-dibromoaniline 2,6-dibromo-4-nitroaniline 2,6-dibromo-4-methylaniline 2-fluoroaniline 2,3,4,5,6-pentafluoroaniline 2,3,5,6-tetrafluoroaniline 4-amino-2,3,4,6-tetrafluorobenzonitrile 2,4-difluoroaniline 2,4,5-trifluoroaniline 2,4,6-trifluoroaniline 2,5-difluoroaniline 2-fluoro-5-nitroaniline 3-amino-4-fluorobenzotrifluoride 2-fluoro-5-methylaniline 2,6-difluoroaniline 2-chloroaniline 2,3-dichloroaniline 2,3,5,6-tetrachloroaniline 4-bromo-2-chloroaniline 2,4-dichloroaniline 2,4,5-trichloroaniline 2,4,6-trichloroaniline 2,4-dichloro-6-nitroaniline 2-chloro-4-nitroaniline 2-chloro-4-methylaniline 2,5-dichloroaniline 2-chloro-5-nitroaniline 3-amino-4-chlorobenzoic acid 2- (3-amino-4-chlorobenzoyl) benzoic acid 3-amino-4-chlorobenzotrifluoride 2-chloro-5-methylaniline 2,6-dichloroaniline 2,6-dichloro-3-methylaniline 2,6-dichloro-4-nitroaniline 2-chloro-6-methylaniline 2-amino-3,5-diiodobenzoic acid 2,6-diiodo-4-nitroaniline 4-amino-3,5-diiodobenzoic acid 2-nitroaniline 2-aminophenol 2-amino-5-nitrophenol 6-amino-m-cresol 2-amino-4-chlorophenol 2-amino-4-nitrophenol 3-amino-4-hydroxybenzoic acid 2-amino-4-tert-butylphenol 2-amino-p-cresol 3-hydroxyanthranilic acid 2-aminobiphenyl 2-aminothiophenol Orthanilic acid 2- (phenylsulfonyl) aniline 2- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethylthio) aniline 2- (methylmercapto) aniline Methyl anthranilate Ethyl 2-aminobenzoate Anthranilic acid 2-aminobenzotrifluoride 2-isopropenylaniline 2-isopropylaniline o-toluidine p-toluidine 2-methyl-3-nitroaniline 2,3-dimethylaniline 2-methyl-4-nitroaniline 4-methoxy-2-methylaniline 4-amino-3-methylbenzoic acid 2,4-dimethylaniline 4,6-dimethyl-2-nitroaniline 2,4,6-trimethylaniline 2-methyl-5-nitroaniline 3-amino-4-methylbenzoic acid 2,5-dimethylaniline 2-methyl-6-nitroaniline 2-amino-3-methylbenzoic acid 2-isopropyl-6-methylaniline 2,6-dimethylaniline 2-aminobenzyl alcohol 2-benzylaniline 2-ethylaniline 2-ethyl-6-methylaniline 2,6-diethylaniline 2-aminophenethyl alcohol 3-aminobenzonitrile 3-bromoaniline 3-fluoroaniline 3-fluoro-2-methylaniline 3,4-difluoroaniline 3-fluoro-4-methylaniline 3,5-difluoroaniline 5-fluoro-2-methylaniline 3-chloroaniline 3-chloro-2-methylaniline 3-chloro-4-fluoroaniline 3,4-dichloroaniline 3,4,5-trichloroaniline 4,5-dichloro-2-nitroaniline 3-chloro-p-anisidine 4-amino-2-chlorobenzoic acid 3-chloro-4-methylaniline 3,5-dichloroaniline 5-chloro-2-nitroaniline 5-chloro-o-anisidine 2-amino-4-chlorobenzoic acid 5-chloro-2-methylaniline 3-nitroaniline m-anisidine 3-benzyloxyaniline m-phenetidine 3-aminophenol 3-amino-o-cresol Phenylamino salicylate 4-aminosalicylic acid 5-phenyl-o-anisidine 3-aminothiophenol 3- (methylmercapto) aniline Ethyl 3-aminobenzoate 3-aminobenzoic acid 3'-aminoacetophenone 3-aminobenzotrifluoride 3- (1-hydroxyethyl) aniline m-toluidine 2-amino-6-methylbenzoic acid 3,4-dimethylaniline 4,5-dimethyl-2-nitroaniline 3,5-dimethylaniline 5-methyl-2-nitroaniline 2-methoxy-5-methylaniline 2-amino-4-methylbenzophenone 3-aminobenzyl alcohol 3-ethylaniline 4-aminobenzonitrile 4-bromoaniline 2-amino-5-bromobenzoic acid 4-bromo-2-methylaniline 4-bromo-2,6-dimethylaniline 5-amino-2-bromobenzotrifluoride 4-bromo-3-methylaniline 4-fluoroaniline 4-fluoro-2-nitroaniline 2-amino-5-fluorobenzotrifluoride 4-fluoro-2-methylaniline 4-fluoro-3-nitroaniline 5-amino-2-fluorobenzotrifluoride 4-chloroaniline 4-chloro-2-nitroaniline Methyl 2-amino-5-chlorobenzoate 2-amino-5-chlorobenzoic acid 2-amino-5-chlorobenzophenone 2-amino-2 ', 5-dichlorobenzophenone 2-amino-5-chlorobenzotrifluoride 4-chloro-2-methylaniline 4-chloro-3-nitroaniline 5-amino-2-chlorobenzoic acid 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride 4-chloro-2-methoxy-5-methylaniline 2-Iodoaniline 3-Iodoaniline 4-Iodoaniline 2-amino-5-iodobenzoic acid P-phenylazoaniline 4-nitroaniline 4'-amino-n-methylacetanilide n, n-dimethyl-p-phenylenediamine n, n-diethyl-p-phenylenediamine 4-phenoxyaniline p-anisidine p-phenetidine 4-butoxyaniline 4-pentyloxyaniline 4-hexyloxyaniline 4-aminophenol 2-amino-5-hydroxybenzoic acid 4-amino-m-cresol 4-amino-2,5-dimethylphenol 4-amino-2,6-dibromophenol 4-bromo-2,6-dichlorophenol 4-amino-2-nitrophenol 5-aminosalicylic acid 4-aminobiphenyl 4-aminothiophenol 4-amino-4'-nitrodiphenyl sulfide 4-aminodibenzenesulfonamide Sulfanilic acid 4-hexadecylsulfonylaniline 4- (methylmercapto) aniline Methyl 4-aminobenzoate Ethyl 4-aminobenzoate 4-aminobenzoic acid 4-aminobenzophenone 4-aminoacetophenone 4-aminobenzotrifluoride hydrochloride 4-tritylaniline 4-tert-butylaniline 4-isopropylaniline 4-methyl-2-nitroaniline 4-aminotoluene-3-sulfonic acid 2-amino-5-methylbenzoic acid 4-methyl-3-nitroaniline 5-amino-2-methylbenzenesulfonic acid 4-aminophenylacetonitrile Diethyl 4-aminobenzylphosphonate 2,5-dimethoxy-4'-aminostilbene 4-aminophenylacetic acid P-decylaniline P-dodecylaniline 4-hexadecylaniline 4-ethylaniline 4-aminophenethyl alcohol 4-n-propylaniline 4-n-butylaniline 4-n-amylaniline 4-n-hexylaniline 4-n-heptylaniline p-octylaniline 2-aminobenzenesulfonamide 4-amino-6-chloro-1,3-benzenedisulfonamide Sulfanilamide 2-aminobenzamide 3-aminobenzamide 4-aminobenzamide 4-amino-2,3,5,6-tetrafluorobenzamide 4-amino-3,5-dinitrobenzamide 2,5-dimethoxyaniline 2,4-dimethoxyaniline 3,5-dimethoxyaniline 3,4,5-trimethoxyaniline 3,4-dimethoxyaniline Methyl 3,4,5-trimethoxyanthranilate Dimethylamino terephthalate Dimethyl 5-aminoisophthalate 2,6-diisopropylaniline 2-bromo-4,6-difluoroaniline Methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate 2-n-propylaniline p-tetradecylaniline n- (4-aminobenzoyl) -β-aniline 5-methoxy-2-methyl-4-nitroaniline 2,3-dimethyl-6-nitroaniline n, n-dimethyl-4,4'-azodianiline 4-bromo-2-fluoroaniline 5-amino-2-methoxyphenol 4-sec-butylaniline 2,3-difluoroaniline 3-aminosalicylic acid 2-amino-4-chloro-5-nitrophenol 2,5-di-tert-butylaniline 4-chloro-2-fluoroaniline 4- (4-nitrophenylsulfonyl) aniline Methyl 3,5-dibromoanthranilate Methyl 4-amino-3,5-diiodobenzoate 2-amino-3-nitrophenol 4,5-difluoro-2-nitroaniline 2,4,6-tri-tert-butylaniline 2-amino-4,5-dimethoxybenzoic acid 2,3,4-trifluoroaniline 2-fluoro-4-iodoaniline 4-amino-n-methylphthalimide 2,4-dibromo-6-nitroaniline 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoroaniline 2,3,6-trifluoroaniline 2-bromo-3,4,6-trifluoroaniline 2,4,6-triphenylaniline 4-aminophenylarsine oxide Aniline hydrochloride o-Toluidine hydrochloride 6-chloro-m-anisidine hydrochloride 3-aminobenzoic acid / hydrochloride 3-aminobenzamidine dihydrochloride n, n-dimethyl-p-phenylenediamine sulfate n, n-diethyl-p-phenylenediamine sulfate 4-aminoazobenzene hydrochloride 4-benzyloxyaniline hydrochloride 4-aminophenol hydrochloride Ethyl 4-aminobenzoate hydrochloride 4-aminobenzamidine dihydrochloride 4-amino-3-nitrobenzonitrile 2-bromo-4,5,6-trifluoroaniline 4-bromo-2,6-difluoroaniline 5-amino-2-nitrobenzotrifluoride 2-amino-6-fluorobenzonitrile 4-amino-3-methoxybenzoic acid 2-amino-4,5-dimethoxyacetophenone 2-amino-5-nitrobenzoic acid 3,5-dibromoanthranilic acid 3,5-dichloroanthranilic acid 4-amino-3-hydroxybenzoic acid 2-amino-3,5-dimethylbenzoic acid Butyl 4-aminobenzoate 2,3,4,5-tetrafluoroaniline 2-amino-4-tert-amylphenol 2-aminotoluene-5-sulfonic acid 1-butyl-3-sulfanyl urea 5-tert-butyl-o-anisidine 4-amino-2,6-diphenylphenol 2-amino-5-diethylaminotoluene monohydrochloride 6-amino-2,4-dichloro-3-methylphenol hydrochloride p-Toluidine hydrochloride n, n-Diethyl-p-phenylenediamine hydrochloride 2-phenoxyaniline 4-amino-2-chlorotoluene-5-sulfonic acid 2-amino-4- (ethylsulfonyl) phenol 4-amino-2-chlorobenzonitrile 2-amino-4-chlorobenzonitrile 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid 2-sec-butylaniline 2-fluoro-4-methylaniline 4- (trifluoromethoxy) aniline 2,6-dibromo-4-fluoroaniline 3- (trifluoromethoxy) aniline 3-phenoxyaniline n, n-dimethyl-p-phenylenediamine oxalate 3-chloro-2,4-difluoroaniline 2,4-dibromo-6-fluoroaniline 3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) aniline 2-bromo-4-fluoroaniline 3-amino-4-methoxybenzotrifluoride 2-chloro-4-fluoroaniline 3-amino-4-mercaptobenzotrifluoride hydrochloride 2,3,4-trichloroaniline 4-azidoaniline hydrochloride 3-chloro-6-methyl-4-nitroaniline 2-chloro-4,6-dimethylaniline Aniline-2,3,4,5,6-d5 Such Other suitable anilines for use in making the hydrofuroquinoline libraries of the invention Include, but are not limited to, L₁And L_TwoIs hydrogen. Things included. The aldehyde reagent used in the library production method is R_TwoIs hydrogen Is an organic moiety: R_TwoIndicated by CHO. Typically, Aldehi The molecular weight of the reagent ranges from about 50 to about 600. Suitable aldehydes for use in making the hydrofuroquinoline libraries of the invention Examples include, but are not limited to: Ethyl 2-formyl-1-cyclopropanecarboxylate Cyclohexanecarboxaldehyde 1,2,3,6-tetrahydrobenzaldehyde Diphenylacetaldehyde 2-phenylpropionaldehyde 2,3-dimethylvaleraldehyde Isobutyraldehyde 2,6-dimethyl-5-heptane-1-al 2-methylbutyraldehyde 2-ethyl butyraldehyde 2-methylpentanal 2-ethylhexanal 2-methylundecanal Phenylacetaldehyde Isovaleraldehyde 7-methoxy-3,7-dimethyloctal Undeccanal Dodecanar Tridecanal Tetradecylaldehyde Propionaldehyde 3-phenylpropionaldehyde 3- (methylthio) propionaldehyde Butyraldehyde Cis-4-decene-1-al N-valeraldehyde Hexanal Heptaldehyde Octal Nonanal Deccanal Undecylenic aldehyde Cis-11-hexadecenal Cis-13-octadecenal Cis-9-hexadecenal 2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofurancarboxaldehyde 3,5,5-trimethylhexanal Succinic semialdehyde (+/-)-3-phenylbutyraldehyde 2,6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-acetaldehyde Cyclopropane carboxaldehyde 3-cyclohexylpropionaldehyde Hydroxycitronellal Cis-4-heptenal Cis-6-nonene-1-al Tetrahydrocitral Cis-7-decene-1-al Cis-8-undecene-1-al 3,5,6-trimethyl-3-cyclohexene-1-carboxaldehyde Lyral (r) Bis (2-chlorophenyl) acetaldehyde 2-thioglyceraldehyde 3- (4-isopropylphenyl) isobutyraldehyde 2-ethyl-3-methylbutanal 2-ethylcaprylaldehyde 3-methylvaleraldehyde 3-phenyl-3- (p-tosyl) propionaldehyde 3-hexenal 3- (methylthio) butanal Bertnall Citronellal 2- (trifluoromethyl) propionaldehyde 3,3-dimethylbutyraldehyde Camphorenaldehyde 2-formylpropionic acid methyl ester 5-hydroxypentanal p-methylphenylacetaldehyde ω-ketoheptanoic acid 4-chlorophenylcyanoacetaldehyde Hexadecal Methyl 7-oxoheptanoate Diethylformyl succinate 4-pregnene-20-β-carboxaldehyde-3-one Cis-7-tetradecenal Cyclopentyl methanal 3,4-dimethyl-3-cyclohexenylmethanal 2,4,6-trimethyl-3-cyclohexene-1-carboxaldehyde Apicic semialdehyde methyl ester Cis-14-methyl-8-hexadecenal Cis-3-hexene-1-al Trans-4-decene-1-al 2,2-dichlorooctadecanal 2,2-dichlorotetradecal 2,2-dichlorooctanal 2,2-dichlorohexanal (r)-(+)-citronellal 8-methyl-7-nonenal 2- (p-tolyl) propionaldehyde Aldehyde C-11 MOA (2-methyldecanal) α-methylhydrocinnamaldehyde (s)-(-)-citronellal 4-hydroxybutanal 4-oxobutyric acid methyl ester 3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentanal 3-methylbutanal-1-13c 6-methyl-3-cyclohexene-1-carboxaldehyde 4- (4-methyl-2-pentenyl) -3-cyclohexene-1-carboxyal Dehide 3-pentin-1-al 3-pyridylacetaldehyde n-oxide 2,3-dihydro-5-methoxy-3-phenyl-2-indolecarboxya Rudehyde 2,4-diphenyl-3-oxobutyraldehyde 3,3,3-triphenylpropionaldehyde 2-bromo-n- (3-formyl-1-methylpropyl) benzamide 3- (phenylthio) butyraldehyde Diethyl 2- (diethoxymethyl) -3-formylsuccinate 2-chloro-3- (4-nitrophenyl) -propionaldehyde 2-acetoxypropionaldehyde 2-methyl-4-phenylpentanal (1r, 2s, 3r, 4s)-(+)-2-benzyloxy-3-formyl-oxy Bornan 5- (4'-chlorophenoxy) -1-pentanal Boc-ala-CHO Boc-leu-CHO Boc-phe-CHO Boc-tyr (OBzl) -CHO Boc-tyr (OMe) -CHO Boc-val-CHO 4-pentenal 1-formyl-6- (dimethylamino) fulvene 1,4-dioxaspiro (4.5) decane-7-acetaldehyde α-citronellal Diethyl 2-acetamido-2- (2-formylethyl) malonate 3,4,4,5,5,5-hexafluoro-3- (trifluoromethyl) pentana Le 3,4,4,4-tetrafluoro-3- (heptafluoropropoxy) butanal 3,4,4,4-tetrafluoro-3- (trifluoromethoxy) butanal 3,4,4,4-tetrafluoro-3- (trifluoromethyl) butanal 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluorooct Tanal 3,3,3-trifluoropropanal β, β-dimethylhydrocinnamaldehyde 5-norbornene-2-carboxaldehyde Crisantall 9-Desenal Decylaldehyde, [1-14c] 4,4,4-trifluorobutyraldehyde 3-methyl-3-butenal 3- (5-methyl-2-furyl) butanal 3-phenyl-4-pentenal Trans-2-dodecenal 9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11-carboxyalde Hid Methylhexyl acetaldehyde 2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxyaldehyde Do N-acetylmuramic acid, etc. Formation of an imine intermediate in the construction of the hydrofuroquinoline library of the invention Particularly suitable aldehydes useful for preparing are further represented by the following formula (where L is -CHO: Is). The optionally substituted dihydrofuran reactant may also be commercially available or commercially available starting It can be synthesized using a substance. Preferably the substituent R_ThreeIs hydrogen, alkyl, Or a substituted alkyl. Most typically, R_ThreeIs hydrogen, C₁-C_TenAlkyl, Or substitution C₁-C_TenAlkyl, wherein the substituent is a non-interfering group. R other than hydrogen_ThreeExamples of groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, 2-methoxyethyl, 2-chloropropyl, benzyl, and 4-bromobenzyl There is. The preparation of the hydrofuroquinoline library compounds of Formula I above involves the imine intermediate Is first formed and then an acid, typically a protic and / or Lewis acid, e.g. For example, optionally substituted diphenyl in the presence of trifluoroacetic acid and ferric chloride. It involves a two-step process of reacting with drofuran. The progress / completion of the reaction is Can be measured by many common techniques including Chromatography (TLC) . In the first step of the method for producing the library compounds, each typically Equivalent amounts of optionally substituted aniline and aldehyde in solution in organic solvent In a reaction zone, preferably at ambient temperature overnight, then at 〜50 ° C. for about 4 hours Reaction. A suitable organic solvent is one in which each reactant is soluble and It does not interfere with the response. Suitable solvents include methanol or ethanol. Alcohol, ether such as diethyl ether, es And methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane. Such halogenated hydrocarbon solvents. The reaction temperature is not critical, but is Good results have been obtained by performing the reaction at ~ 50 ° C. Progress of imine formation reaction Can be monitored, for example, by thin layer chromatography. After completion of the imine intermediate formation step, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure An intermediate product containing the intermediate imine in the zone is obtained. Next, the a The amine intermediate is dissolved in a halogenated hydrocarbon solvent, preferably methylene chloride, and the catalyst Amounts of trifluoroacetic acid (TFA) and ferric chloride (FeCl_Three) In the presence of Typically, a 10-30% molar excess of the 2,3-diamine in solution relative to the imine intermediate. React with hydrofuran. TFA and FeCl_ThreeIs typically an imine intermediate It is added in an amount corresponding to about 1 to about 20% molar equivalent based on the amount of body. Other strong professionals Tonic and / or Lewis acids such as trifluoromethanesulfonic acid, polyphosphoric acid Use of acid, chlorosulfonic acid, aluminum chloride and boron trifluoride it can. Typically, the reaction is performed at room temperature with shaking for about 24 hours. Reaction progress By thin layer chromatography or other appropriate art-recognized analytical techniques. Can be tracked. Typically, the reaction is complete after about 24 hours at room temperature. After the reaction is complete, Neutral alumina / SiO in each reaction zone containing_Two3: 1 mixture of about 90 mg, and after about 24-40 hours, filter each reaction mixture to a clean reservoir. Put in. Reaction zone and filtered alumina / SiO_TwoRinse with methylene chloride, Add wash to each filtrate. The combined filtrate and washings are evaporated under reduced pressure and Obtain library compounds in the reservoir. Chromatographic samples of each library compound Analyze by chromatography, preferably combined chromatography / mass spectrometry. A method of the present invention for use in preparing the hydrofuroquinoline library of Formula I above The method could be performed in any vessel that can hold a liquid reaction medium . In some embodiments, the methods of the present invention are performed in a container adapted for parallel array synthesis. You. In particular, the hydrophloquinoline library of the present invention was prepared using the 96-cell library shown in FIGS. It can be formed in a well plate. The device most typically comprises the device of the invention. One member of the hydrofuroquinoline library is produced in each reservoir2 It provides multiple reaction zones in a constant reservoir in a dimensional array. Thus, the present invention A variety of hydrofuroquinoline libraries are available with each reservoir or well Numerous reservoir sequences, including library compounds from the floquinoline library (Eg, a well plate). Thus, the library compounds are typically Refer to the well plate number and the coordinates of the well plate in column X and column Y. Is determined. After the simultaneous production of library member compounds in the reservoir sequence, Transfer all or part of an object to another reservoir array (eg, a well plate) To produce multiple copies of a library device or Place further reaction conditions. Copy of library device (each reservoir is A constant reservoir of a two-dimensional array containing predetermined members of the library -Well-daughter well plates) are the interchangeable components of an automated assay machine Useful as The device of the present invention allows a variety of structurally related Norin compounds can be conveniently obtained. To make and use the present invention. One preferred reservoir array is a multiwell titer plate, typically 96 well microtiter plate. FIG. 1 shows the upper end surface of the well plate device of the present invention. Well plate (1 ) Has 96 wells (wells) that can hold liquid for parallel array synthesis It is a plastic plate. Individual reaction products are made in each well and Label by plate coordinates. For example, the library compound at position (2) It is determined by the numerical coordinates “A6”. FIG. 2 is a side view of the improved well plate apparatus used for manufacturing the library of the present invention. Is shown. Well plate (3) contains well (4), filter (5) and holding flip (6), and the liquid reaction medium (7) used to carry out the method. We At the bottom of the handle, the top cover (9), which is held in place by the clasp (11), and the bottom cover -Sealed by gasket (8) held in place by (10) There is an outlet. Such well plates are typically manufactured using standard 96-well plates. Built. Holes are drilled at the bottom of each well of the plate and multiple holes are drilled at the bottom of each well. Place a hole frit. Next, place each plate in the clasp and place the bottom of the well Seal. By adding reagents to individual wells according to the assigned plate coordinates Starts synthesis. Next, the plate is capped and inverted to mix the reagent. Each b After completion of the reaction to form the amine intermediate, an acid catalyst and secondary chloride are added to each reaction zone. Add iron and dihydrofuran and then mix further. Finally, after the reaction is complete Add neutral alumina / silicon oxide to each reaction zone. After sufficient reaction time, The contents of each well containing the library compound of interest are filtered. Filter the filtrate to another 96 Collect in well plate. Next, the reaction product is, for example, thin-layer chromatography, Analysis is performed by mass spectrometry and / or nuclear magnetic resonance analysis. One aspect of the invention is an assay kit for identifying a pharmaceutical lead compound. is there. The assay kit comprises (1) a well plate device (the Each containing one of the hydrofuroquinoline compounds) and (2) organisms Biological assay material. Biological assay substances may be useful for certain related disease states. It is generally known that it can be predicted. Biology useful in kits of the invention Examples of specific assay materials include, but are not limited to, There is a need for performing well-known assays. In vitro assays: Enzymatic inhibition Receptor-ligand binding Protein-protein interaction Protein-DNA interaction, etc. Functional assay with cells: Transcription regulation Signal transduction / second messenger Virus infectivity, etc. Addition, incubation, & lead assays: Scintillation approximation assay Angiotensin II IPA receptor binding assay Endothelial converting enzyme [¹²⁵I] SPA assay HIV proteinase [¹²⁵I] SPA enzyme assay Cholesteryl ester transfer (CETP) [^ThreeH] SPA assay Fluorescence deflection assay Fluorescence correlation spectroscopy Colorimetric biosensor Ca for assay by cells²⁺-EGTA Receptor gene constructs for cell-based assays Such as luciferase, green fluorescent protein, β-lactamase, etc. Cell reporter assay using porter Cell electric resistance sensor assay etc.Example 1 Hydrofuroquinoline library plates: General methods 96-well glass titer plate (well volume 1 mL) (one or several) In each row of wells, add 100 μl of a different aniline reagent (0.5 M solution in EtOH). L), take care to add all liquid to the bottom of the well with minimal splashing I added it. Next, a different aldehyde (EtOH) was added to the wells of each column of the plate. (100 μL of a 0.5 M solution in). Cover the wells and allow the plate to Overnight, then incubated at ５０50 ° C. for 4 hours. Next, the solvent Was evaporated under reduced pressure overnight (5-10 in / Hg, ambient temperature). Next, the residue in each well was dissolved in methylene chloride (0.3 mL). Then A solution of 2,3-dihydrofuran (methylene chloride in all wells of the plate) 100 μL of a 0.6 M solution) was added. Various substitutions in wells of different plates Of the formula I by addition of the dihydrofuran_ThreeCan bring diversity to Let's come. Next, trifluoroacetic acid (100 μL of a 25 mM solution) was added to each well. With FeCl_Three(100 μL of a 50 mM solution in methylene chloride) was added. plate Nishimoto Capped quickly and shaken at ambient temperature for 24 hours. Remove the plate lid and add neutral alumina / SiO to each well._Two(~ 90mg) 3: One mixture was added followed by more methylene chloride (300 μL). Lid on plate And occasionally shaken for 2 days at ambient temperature. Remove the lid from the plate, filter the contents, I put it in a titer plate. Well and alumina / SiO_TwoThe methyle chloride And the wash was added to each filtrate (2 × 0.5 mL per well). solvent Was evaporated in a speed-vac at ambient temperature overnight. This method allows la A plate containing about 40 μmol of the library compound was obtained. Before finally drying, Take a solution sample from each well for thin-layer chromatography and / or mass spectrometry I took it.Example 2 d, 1-2,3a, 4,5,9b-Hexahydro-8-chloro-4- (p- Methoxyphenyl) furo [3,2-c] quinoline Using the method described in Example 1, d, 1-2,3,3a, 4,5,9b-hexahi Dro-8-chloro-4- (p-methoxyphenyl) furo [3,2-c] quinoline was obtained. Was. 4-Chloroaniline (100 μL of a 0.5 M solution in EtOH) Toxibenzaldehyde (100 μL of a 0.5 M solution in EtOH) at ambient temperature The reaction was allowed to proceed overnight and then incubated at ５０50 ° C. for 4 hours. Next, remove the solvent Evaporated under reduced pressure overnight (5-10 in / Hg, ambient temperature). Next, the residue was dissolved in methylene chloride (0.3 mL) and 2,3- Dihydrofuran (100 μL of a 0.6 M solution in methylene chloride) was added. Then , Trifluoroacetic acid (100 μL of a 25 mM solution), and then FeCl_Three(Methyl chloride 100 μL of a 50 mM solution in ren) was added. Cover the wells and allow 24 hours at ambient temperature. Time Shake for a while. Remove the well lid and add neutral alumina / SiO_Two(〜90 mg) 3: 1 The mixture was added followed by more methylene chloride (300 μL). Cover the wells, Shake occasionally for 2 days at ambient temperature. Remove the well lid and filter the contents to Into a tar plate. Well and alumina / SiO_TwoWith methylene chloride The wash was added to the filtrate (2 × 0.5 mL per well). Speed-vac solvent And evaporated at ambient temperature overnight. Test the solution from the wells before final drying. And subject it to low-resolution mass spectrometry.₁₉H₂₀ClNO_TwoM / e is 329 (M⁺, 4) and 331 (M + 2, 2).Example 3 d, 1-2,3,3a, 4,5,9b-Hexahydro-8-cyclohexyl-4 -(P-cyanophenyl) furo [3,2-c] quinoline Using the method described in Example 1, d, 1-2,3,3a, 4,5,9b-hexahi Dro-8-cyclohexyl-4- (p-cyanophenyl) furo [3,2-c] quinoli I got it. 4-chlorohexylaniline (100 μL of a 0.5 M solution in EtOH) ) And 4-cyanobenzaldehyde (100 μL of a 0.5 M solution in EtOH) Was allowed to react overnight at ambient temperature, then incubated at ５０50 ° C. for 4 hours. The solvent was then evaporated under reduced pressure overnight (5-10 in / Hg, ambient temperature). Next, the residue was dissolved in methylene chloride (0.3 mL) and 2,3- Dihydrofuran (100 μL of a 0.6 M solution in methylene chloride) was added. Then , Trifluoroacetic acid (100 μL of a 25 mM solution) followed by FeCl_Three(Methyle chloride Of a 50 mM solution in water). Cap the wells, 24 hours at ambient temperature Shake for a while. Remove the well lid and add neutral alumina / SiO_Two(〜90 mg) 3: 1 The mixture was added followed by more methylene chloride (300 μL). Cover the wells, Shake occasionally for 2 days at ambient temperature. Remove the well lid and filter the contents to Into a tar plate. Well and alumina / SiO_TwoWith methylene chloride The wash was added to the filtrate (2 × 0.5 mL per well). Speed-vac solvent And evaporated at ambient temperature overnight. Test the solution from the wells before final drying. And subject it to low-resolution mass spectrometry._{twenty four}H₂₆N_TwoM / e is 358 (M⁺ , 11).Example 4 d, 1-2,3,3a, 4,5,9b-Hexahydro-4- (p-benzyloxy (Ciphenyl) -8-chloro-6-phenylcarbonylfuro [3,2-c] quinoline Using the method described in Example 1, d, 1-2,3,3a, 4,5,9b-hexahi Dro-4- (p-benzyloxyphenyl) -8-chloro-6-phenylcarboni Rufuro [3,2-c] quinoline was obtained. 2-benzoyl-4-chloroaniline (E 100 μL of a 0.5 M solution in tOH) and 4-benzyloxybenzaldehyde (100 μL of a 0.5 M solution in EtOH) at ambient temperature overnight and then Incubate at ５０50 ° C. for 4 hours. Then the solvent is evaporated under reduced pressure overnight (5-10 in / Hg, ambient temperature). Next, the residue was dissolved in methylene chloride (0.3 mL) and 2,3- Dihydrofuran (100 μL of a 0.6 M solution in methylene chloride) was added. Then , Trifluoroacetic acid (100 μL of a 25 mM solution), and then FeCl_Three(Methyl chloride Les Of a 50 mM solution in water). Cap the wells, 24 hours at ambient temperature Shake for a while. Remove the well lid and add neutral alumina / SiO_Two(〜90 mg) 3: 1 The mixture was added followed by more methylene chloride (300 μL). Cover the wells, Shake occasionally for 2 days at ambient temperature. Remove the well lid and filter the contents to Into a tar plate. Well and alumina / SiO_TwoWith methylene chloride The wash was added to the filtrate (2 × 0.5 mL per well). Speed-vac solvent And evaporated at ambient temperature overnight. Test the solution from the wells before final drying. And subject it to low-resolution mass spectrometry.₃₁H₂₆ClNO_ThreeM / e is 495 (M⁺, 7), 496 (M + 1, 4) and 497 (M + 2, 4) It was confirmed.Example 5 d, 1-2,3,3a, 4,5,9b-Hexahydro-4- (p-benzyloxy (Ciphenyl) -8-chloro-6-fluorofuro [3,2-c] quinoline Using the method described in Example 1, d, 1-2,3,3a, 4,5,9b-hexahi Dro-4- (p-benzyloxyphenyl) -8-chloro-6-fluorofuro [3 , 2-c] quinoline was obtained. 2-fluoro-4-chloroaniline (0 in EtOH . 100 μL of a 5M solution) and 4-benzyloxybenzaldehyde (EtOH 100 μL of a 0.5 M solution in) at ambient temperature overnight and then at ５０50 ° C. for 4 hours. Incubated for hours. Then the solvent was evaporated under reduced pressure overnight (5-10). in / Hg, ambient temperature). Next, the residue was dissolved in methylene chloride (0.3 mL) and 2,3- Dihydrofuran (100 μL of a 0.6 M solution in methylene chloride) was added. Then , Trifluoroacetic acid (100 μL of a 25 mM solution), and then FeCl_Three(Methyl chloride Les Of a 50 mM solution in water). Cap the wells, 24 hours at ambient temperature Shake. Remove the well lid and add neutral alumina / SiO_Two(〜90 mg) 3: 1 The mixture was added followed by more methylene chloride (300 μL). Cover the wells, Shake occasionally for 2 days at ambient temperature. Remove the well lid, filter the contents and clean It was placed in an iter plate. Well and alumina / SiO_TwoIs methylene chloride Rinse and wash was added to the filtrate (2 × 0.5 mL per well). Speed-va solvent Evaporated overnight at ambient temperature with c. Before final drying, remove the solution from the wells. Take a sample, subject it to low resolution mass spectrometry,_{twenty four}H_{twenty one}FClNO_TwoM / e is 4 09 (M⁺, 6), 331 (M + 2, 2), and 331 (M + 2, 2). It was confirmed.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, E S, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID , IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, M G, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, V N, YU, ZW

Claims

[Claims] 1. Formula (I): [Wherein, R₁And R₁′ Is independently hydrogen or a formula: A non-interfering substituent derived from an optionally substituted aniline represented by R_TwoIs hydrogen, or a formula: R_TwoOrganic moieties derived from aldehydes represented by CHO And R_ThreeIs hydrogen or a formula: Is an organic moiety derived from an optionally substituted dihydrofuran represented by ] Hydrophloquinoline compounds containing many diverse library compounds represented by Ibrary. 2. R₁And R₁'Is independently selected from hydrogen and a non-interfering substituent;_TwoBut Alkyl, substituted alkyl, or aryl;_ThreeIs hydrogen, alkyl, substituted 2. The library according to claim 1, which is alkyl or aryl. 3. The molecular weight of the optionally substituted aniline is from about 93 to about 600. The library according to 1. 4. The library of claim 1 wherein the aldehyde has a molecular weight of about 44 to about 700. Lee. 5. 2. The library of claim 1, wherein the library is selected from the group consisting of library compounds. Compound. 6. formula: An aniline represented by the formula: R_TwoTo react with aldehyde represented by CHO More formulas in each reaction zone: To form an intermediate imine compound represented by Below, the formula: Reacting with an optionally substituted 2,3-dihydrofuran represented by The substituent R, wherein each library compound is produced in a separate reaction zone.₁, R₁’ , R_TwoAnd R_ThreeFormula (I) having diversity in: For producing a combination library of hydrofuroquinoline compounds represented by Law (where R₁And R₁'Is independently selected from hydrogen and a non-interfering substituent;_Two Is hydrogen or an organic moiety;_ThreeIs hydrogen or an organic moiety). 7. Live of the library according to claim 1 in each well in the well plate device. Pharmaceutical lead compound comprising the device comprising a rally compound and a biological assay substance Assay kit for identifying 8. The biological material may be an in vitro assay, a functional assay with cells, and At least one selected from the group consisting of addition, incubation, and lead assay The assay kit according to claim 7, wherein the assay kit is also selected to perform one assay test. 9. formula: [Wherein, R₁And R₁′ Is independently hydrogen or a formula: A non-interfering substituent derived from an optionally substituted aniline represented by R_TwoIs hydrogen, or a formula: R_TwoAn organic moiety derived from the aldehyde of CHO, R_ThreeIs hydrogen or a formula: Is an organic moiety derived from an optionally substituted dihydrofuran represented by ] As a source for individual members of a library of structurally related compounds represented by A library is provided for each reservoir, suitable as a replaceable element of the automated assay machine. An apparatus comprising a two-dimensional array of reservoirs containing the Lee's library compounds. 10. Each reservoir provides one reaction zone and the library in each reservoir An apparatus according to claim 9, wherein the Lea compound is produced according to the method of claim 6. 11. Multi-well microtiter play with constant reservoir in two dimensions The device according to claim 9, wherein