JP2001506997A - Modifiers of proteins with phosphotyrosine recognition units - Google Patents

Modifiers of proteins with phosphotyrosine recognition units

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サルシヤール，ゼフアー
ツアオ，シヤオドン
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オントジエン・コーポレイシヨン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ａ１）Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ”）ＣＯＯＲ'''で示される一般的構造を有する新規蛋白質チロシンホスファターゼ変調化合物、その調製方法、該化合物を含む組成物、ヒトおよび動物の障害の治療のためのその使用、および蛋白質または糖蛋白質の精製のためのその使用、診断におけるその使用に関する。本発明は、イン・ビトロ系、微生物、真核生物細胞、全動物およびヒトにおいて、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）およびＳｒｃ−相同性−２ドメインを持つ蛋白質を含めた、ホスホチロシン認識ユニットを持つ分子の活性の変調に関する。Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、アルキル、アリールアルキルよりなる群から選択される。Ｒ'''は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルよりなる群から選択される。Ｘはアリールである。Ｙは水素またはαから選択され、ここに（*）はＸに対する結合の可能な点を示す。 (57) Abstract: The present invention provides a novel protein tyrosine phosphatase-modulating compound having a general structure represented by the formula (A1) YXC (R ') = C (R ") COOR'", and a method for preparing the same. The present invention relates to an in vitro system, a microorganism, a composition comprising said compound, its use for the treatment of human and animal disorders, and its use for the purification of proteins or glycoproteins, its use in diagnosis. R 'and R ", in eukaryotic cells, whole animals and humans, involving the activity of molecules with a phosphotyrosine recognition unit, including protein tyrosine phosphatase (PTPase) and proteins with a Src-homology-2 domain. Is independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalomethyl, alkyl, arylalkyl. R ′ ″ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl. X is aryl. Y is selected from hydrogen or α, where ( * ) indicates a possible point of attachment to X.

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホチロシン認識ユニットを有する蛋白質の修飾物質 発明の分野 本発明は、新規蛋白質チロシンホスファターゼ変調化合物、それらの製法、該 化合物を含有する組成物、ヒトおよび動物障害の治療用のそれらの使用、蛋白質 または糖蛋白質の精製用のそれらの使用、および診断におけるそれらの使用に関 する。本発明は、イン・ビトロ系、微生物、真核生物細胞、全動物およひヒトに おける、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）およびＳｒｃ−相同性 −２ドメインを持つ蛋白質を含めたホスホチロシン認識ユニットを有する分子の 活性の変調に関する。 発明の背景 蛋白質の可逆的リン酸化は生きた生物における酵素活性の変調用の支配的生物 学的メカニズムである。Ｔｏｎｋｓら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６３巻 （１４）：６７２２−３０頁（１９８８年）。このような可逆的リン酸化は、特 定のアミノ酸残基における蛋白質をリン酸化するための蛋白質キナーゼ（ＰＫ） 、およびホスフェート部位を除去するための蛋白質ホ スファターゼ（ＰＰ）を共に要する。一般に、Ｈｕｎｔｅｒ著，Ｃｅｌｌ，第８ ０巻：２２５−２３６頁（１９９５年）参照。最近、ヒトは２０００もの多くの 従来のＰＫ遺伝子、および１０００もと多くのＰＰ遺伝子を有すると推定されて いる。前掲。 １つの主要クラスのＰＫ／ＰＰ−蛋白質セリン／トレオニンキナーゼおよび蛋 白質セリン／トレオニンホスファターゼ−は代謝の調節において臨界的役割を演 じることが示されている。一般に、Ｃｏｈｅｎ著，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅ ｍ．Ｓｃｉ，第１７巻：４０８−４１３頁（１９９２年）；Ｓｈｅｎｏｌｉｋａ ｒ著，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，第１０巻：５５−８６頁（１９ ９４年）；Ｂｏｌｌｅｎら著，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂ ｉｏｌ．，第２７巻：２２７−８１頁（１９９２年）参照。それらの名称が示唆 するように、これらの酵素は基質のセリンまたはトレオニン残基蛋白質をリン酸 化し脱リン酸化する。蛋白質セリン／トレオニンホスファターゼおよびキナーゼ の阻害剤は記載されている。例えば、ＭａｃＫｉｎｔｏｓｈおよびＭａｃＫｉｎ ｔｏｓｈ著，ＴＩＢＳ，第１９巻：４４４−４４８頁（１９９４年）。 蛋白質チロシンキナーゼ／ホスファターゼは特に重要なＰＫ／ＰＰ酵素の区別 されるファミリーであり、正常および新生物形成細胞成長および増殖の制御に関 係付けられてきた。Ｆｉｓｈｅｒら著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２５３巻：４０１− ４０６頁（１９９１年）。蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）遺伝子は進化起源 が古く、高度の種間−保存を有する。一般に、ＨｕｎｔｅｒおよびＣｏｏｐｅｒ 著，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，第５４巻：８９７−９３０頁（１９８５ 年）参照。ＰＴＫ酵素はチロシンについて高い特異性を呈し、通常は、セリン、 トレオニンまたはヒドロキシプロリンをリン酸化しない。 真核生物、原核生物およびウイルスにおいてさえ、７５を超えるメンバーのＰ ＴＰａｓｅファミリーが同定されている。ＴｏｎｋｓおよびＮｅｅｌ著，Ｃｅｌ ｌ，第８７巻：３６５−３６８頁。蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓ ｅ）は、通常、種々の人工基質を用い、細胞および組織溶解物から同定され、精 製され、従って、それらの天然の機能および基質は明らかでなかった。しかしな がら、細胞−細胞接触および細胞接着、および増殖因子および抗原シグナリング 事象を含めた、細胞プロセスにおけるそれらの役割は解明され始めた。 ＰＴＰａｓｅは、一般に、２つのカテゴリーにグループ化される：細胞外ドメ インおよび細胞内触媒ドメイン、受容体ＰＴＰａｓｅ（Ｒ−ＰＴＰａｓｅ）を共 に有するもの；および全く細胞内であるもの。Ｒ−ＰＴＰａｓｅについては、多 くの努力が細胞外ドメインの機能を決定に向けられてきた。Ｒ−ＰＴＰａｓｅの ほとんどは、公知の接着分子で見いだされるドメインに構造的に同様である細胞 外ドメインを含有し；これらのドメインは、フィブロネクチンタイプＩＩＩ反復 、免疫グロブリンドメイン、およびカドヘリン細胞外反復を含む。一般に、Ｂｒ ａｄｌｙ−ＫａｌｎａｙおよびＴｏｎｋｓ著、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．第７巻：６３０−６５７頁（１９９５年）；Ｓｔｒｅｕｌｉ著，Ｃｕ ｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第８巻：１８２−１８８頁（１９９６年 ）。接着に関与することが知られている蛋白質とのこの相同性は、接着事象を調 節しまたは媒介することにおけるこれらのＲ−ＰＴＰａｓｅについての役割を示 唆した。Ｒ−ＰＴＰａｓｅのいくつかについては、これは今や証明されている。 細胞は、細胞−細胞接着（アドヘレン接合）および細胞外マトリックス接触（ 焦点接触）の部位において特殊化された構造 を形成する。いくつかのＰＴＫを含めた多数シグナル変換分子がこれらの部位に 導入されており、これらの部位は増大された蛋白質チロシンリン酸化によって特 徴付けられる。これらの部位は永久的ではなく、細胞の移動性に対する必要に応 じて生成され破壊される。増強されたチロシンリン酸化はアドヘレン接合および 焦点接着の形成に特徴的であるので、ＰＴＰａｓｅによる蛋白質チロシンの脱リ ン酸化は部位の生成および破壊を調節するように働くようである。これを支持し て、いくつかの研究は、一般的ＰＴＰａｓｅ阻害剤（バナデート）での処理の結 果、増大された焦点接着および増大された細胞伸展がもたらされることを示した 。Ｖｏｌｂｅｒｇら著、Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ．第１１巻：１７３３−１７４２ 頁（１９９２年）；Ｂｅｎｎｅｔｔら著、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，第１０６巻： ８９１−９０１頁（１９９３年）。重要なことには、広く発現されたＬＡＲ Ｒ −ＰＡＰａｓｅは見かけ上ＬＡＲ−相互作用蛋白質ＬＩＰ．１を介する焦点接着 を突き止めたことを示した。Ｓｅｒｒａ−Ｐａｇｅｓら著、Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ．第１４巻：２８２７−２８３８頁（１９９５年）。ＰＴＰδおよびＰＴＰσ 、両Ｒ−ＰＡＰａｓｅもまたＬＩＰ．１と会合する［Ｐｕｌｉｏら著、 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９２巻：１１６８６−１１６９０頁 （１９９５年）］ので、これらの２つのホスファターゼは焦点接着を突き止める こともできるようである。最も重要なことには、ＬＡＲは核に対して基部側であ って、解体を受けると考えられる焦点接着の部分を突き止めたにすぎない。この ようにして、これらのホスファターゼは焦点接着形成を負に調節するように作用 し、焦点接着部位の破壊を増強するように作用するようである。 Ｒ−ＰＴＰａｓｅは接着を正に調節するように働くこともできる。アドヘレン 接合は、とりわけ、同種結合を介して細胞−細胞接着を媒介するカドヘリンとい う接着受容体を含有し；該カドヘリンは、皮質アクチンと相互作用する細胞内蛋 白質であるα−、β−およびγ−カテニンと会合する。カドヘリンおよびカテニ ン間の会合は接着接合を安定化し、細胞−細胞接着を強化するように働く。一般 に、Ｃｏｗｉｎ著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９１巻：１０７ ５６−１０７６１頁（１９９４年）参照。カドヘリンとβ−カテニンとの会合は β−カテニンのチロシンリン酸化によって減少し［Ｋｉｎｃｊら著、Ｊ．Ｃｅｌ ｌ．Ｂｉｏｌ．第１３０巻：４６１−４７１頁 （１９９５年）；Ｂｅｈｒｅｎｓら著、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１２０巻： ７５７−７６６頁（１９９３年）］；さらに、ＰＴＰａｓｅ阻害剤バナデートで の処理はカドヘリン−カテニン依存接着を阻害する［Ｍａｔｓｕｙｏｓｈｉら著 、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．第１１８巻：７０３−７１４頁（１９９２年）］。集 合的に、これらのデータはＰＴＰａｓｅ活性がカドヘリン−カテニン細胞凝集を 維持するにおいて臨界的であることを示す。Ｒ−ＰＴＰａｓｅ ＰＴＰμおよび ＰＴＰκが細胞内でカドヘリンと会合し、アドヘレン接合に対してカドヘリンお よびカテニンと共局所化する［Ｂｒａｄｙ−Ｋａｌｎａｙら著，Ｊ．Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．第１３０巻：９７７−９８６頁（１９９５年）；Ｆｕｃｈｓら著，Ｊ ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７１巻１６７１２−１６７１９頁（１９９６年）］ ；このようにして、ＰＴＰμおよびＰＴＰκはカテニンリン酸化を制限すること によってカドヘリン機能を増強するようである。 接着事象を調節するにおけるそれらの触媒機能に加えて、いくつかのＲ−ＰＴ Ｐａｓｅはそれらの細胞外ドメインを介する接着を媒介するにおいて直接的役割 を有する。ＰＴＰκおよびＰＴＰμは同種結合を介する細胞凝集を媒介する［Ｂ ｒａｄｙ −Ｋａ１ｎａｙら著，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１２２巻：９６１−９７２頁 （１９９３年）；Ｇｅｂｂｉｎｋら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６８巻： １６１０１−１６１０４頁（１９９３年）；Ｓａｐら著，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂ ｉｏｌ．第１４巻：１−９頁（１９９４年）］。ニューロンＰＴＰζ（これはＲ −ＰＴＰβとも呼ばれる）はコンタクチン（ニューロン細胞認識分子）に結合し ；コンタクチンへのＰＴＰζの結合は細胞接着および神経突起副産物を増加させ る。Ｐｅｌｅｓら著，Ｃｅｌｌ，第８２巻 ２５１−２６０頁（１９９５年）。 ＰＴＰζの分泌されたスプライス変異体（ホスファカンとしても公知）は細胞外 マトリックス蛋白質テナシン［Ｂａｒｎｅａら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第 ２６９件：１４３４９−１４３５２頁（１９９４年）］、および神経細胞接着分 子Ｎ−ＣＡＭおよびＮｇ−ＣＡＭ［Ｍａｕｒｅｌら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ ｃａｄ．Ｓｃｉ．，第９１巻：２５１２−２５１６頁（１９９４年）］に結合す る。ＰＴＰζの発現は中枢神経系を発展させるにおいて径方向神経膠細胞に制限 され、これは胚形成の間にニューロンの移動に対してバリアーを形成すると考え られるので、ＰＴＰζと、コンタクチン、テナシン、Ｎ−ＣＡＭ、および／また はＮｇ− ＣＡＭとの相互作用はニューロン移動を調節するように働く。これはショウジョ ウバエにおいて関連Ｒ−ＰＴＰａｓｅ，ＤＬＡＲにつき示された［Ｋｒｕｅｇｅ ｒら著，Ｃｅｌｌ，第８４巻：６１１−６２２頁（１９９６年）］。 ＰＴＫ酵素によるチロシンリン酸化は、通常、細胞増殖、細胞形質転換および 細胞分化に関連するので、ＰＴＰａｓｅもこれらの事象に関連すると推定された 。細胞内ＰＴＰａｓｅのいくつかについては、この機能が今回証明された。 ＳＨＰ１（これは、ＳＨＰＴＰ１、ＳＨＰ、ＨＣＰ、およびＰＴＰ−１Ｃとも 呼ばれる［Ａｄａｃｈｉら著，Ｃｅｌｌ，第８５巻：１５頁（１９９６年）］、 ２つのアミノ−末端ホスホチロシル結合Ｓｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメイン、続 いて触媒ＰＴＰａｓｅドメインを含有する細胞内ＰＴＰａｓｅは、成長因子シグ ナリング事象の重要な負のレギュレーターであることが示されている。一般に、 ＴｏｎｋｓおよびＮｅｅｌ著，前掲、Ｓｔｒｅｕｌｉ，前掲。マウスにおいて、 ＳＨＰ１機能（ｍｏｔｈｅａｔｅｎおよび生きたｍｏｔｈｅａｔｅｎ表現型）の 喪失は複数の造血欠陥を引き起こし、免疫不全およびひどい自己免疫をもたらし ；ＳＨＰ１不全の重症度に応じて２− ３週間または２−３月だけの死亡率の最高点に達する。これらのマウスは造血細 胞の数を低下させ、これは発生および成熟における欠陥を示唆するが、末梢で生 き残りそこに入る細胞は成長因子および抗原に対する超応答によって特徴付けら れる。この観察は、造血シグナリング事象の負の調節におけるＳＨＰ１の役割を 示唆した。 これは、今回、エリスロポエチン受容体（ＥｐｏＲ）、サイトカイン受容体フ ァミリーのメンバー（これは、インターロイキン２、３、４、５、６、７に対す る受容体；顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、およびマクロファージコ ロニー刺激因子についての受容体も含む）に対してよく確立された。ＳＨＰ１は そのＳＨ２ドメインを介して、チロシン−リン酸化ＥｐｏＲと会合し、ＥｐｏＲ −会合Ｊａｎｕｓキナーゼ２のリン酸化および不活化およびエリスロポエチンに 対する細胞応答の終始を引き起こす。Ｋｌｉｎｇｍｕｌｌｅｒら著、Ｃｅｌｌ， 第８０巻：７２９−７３８頁（１９９５年）。それにＳＨＰ１が結合するＥｐｏ Ｒ上のチロシンの突然変異の結果、イン・ビトロでエリスロポエチンに対する増 強された細胞増殖がもたらされる［Ｋｌｉｎｇｍｕｌｌｅｒ著，前掲］。ヒトに おいて、 ＳＨＰ１との会合の喪失を結果的にもたらすＥｐｏＲの突然変異は、末梢におけ るエリスロポエチンの増大した数および増大したヘマトクリットによって特徴付 けられる、常染色体優性良性赤血球増加症を引き起こす。ｄｅ ｌａ Ｃｈａｐ ｅｌｌｅら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９０巻：４４９５− ４４９９頁（１９９３年）。 ＳＨＰ１機能が減少したまたは存在しない、生きたｍｏｔｈｅａｔｅｎおよび ｍｏｔｈｅａｔｅｎマウスからの細胞はイン・ビトロでＣＳＦ−１に対して超応 答性であるので、ＳＨＰ１はコロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１、主要マクロフ ァージ分裂誘導サイトカイン）に対する細胞応答の負のレギュレーターであるら しい。減少したＳＨＰ１発現の結果、インターロイキン３に対する増大した細胞 応答がもたらされる［Ｙｉら著，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．第１３巻：７５ ７７−７５８６頁（１９９３年）］。総じて、これらの観察は、これらの経路で 鍵となるシグナリング中間体のチロシンリン酸化を逆行させることによって、Ｓ ＨＰ１が、サイトカインおよび成長因子に対する細胞応答を制限するように機能 することを示唆する。 ＰＴＰａｓｅはインスリンシグナリング経路において同種の 役割を演じるらしい。ＰＴＰａｓｅ阻害剤バナデートでの脂肪細胞の処理の結果 、インスリン受容本（ＩｎｓＲ）およびエンハンサーのチロシンリン酸化および チロシンキナーゼ活性が増加するか、あるいはグルコース輸送の増加を含めたイ ンスリンの細胞効果が模倣される。例えば、ＳｈｉｓｈｅｖａおよびＳｈｅｃｈ ｔｅｒ著，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１３３巻：１５６２−１５６８頁（ １９９３年）；Ｆａｎｔｕｓら著，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２８巻：８８ ６４−８７１頁（１９８９年）；Ｋａｄｏｔａら著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ ｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．第１４７巻：２５９−２６６頁（１９８７年）；Ｋａ ｄｏｔａら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２６２巻；８２５２−８２５６頁 （１９８７年）参照。２つのＰＴＰａｓｅ、細胞内ＰＴＰａｓｅ ＰＴＰ−１Ｂ およびＲ−ＰＡＰａｓｅＬＡＲの発現の一過的誘導減少の結果、インスリンに対 する細胞応答が同様に増大する。Ｋｕｌａｓら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第 ２７０巻：２４３５−２４３８頁（１９９５年）；−２０５０８頁（１９９５年 ）。逆にＡｈｍａｄら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７０巻：２０５０３、 イン・ビトロでのいくつかのＰＴＰａｓｅ（ＰＴＰα，ＰＴＰε，ＣＤ４５）の 細胞発現の 増加は、ＩｎｓＲシグナリングの減少をもたらすことが示されている［例えば、 Ｍｏｌｌｅｒら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７１巻：２３１２６−２３１ ３１頁（１９９５年）；Ｋｕｌａｓら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７１巻 ：７５５−７６０頁（１９９６年）］。最後に、他の肥満ヒト対象からの脂肪細 胞組織でＬＡＲの発現の増加が観察された［Ａｈｍｅｄら著，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ ｎｖｅｓｔ．第９５巻：２８０６−２８１２頁（１９９５年）］。これらのデー タは、ＰＴＰａｓｅがインスリンシグナリング経路を負に調節する明瞭な証拠を 提供する。 ＰＴＰａｓｅの多くは、細胞の代謝および応答を負に調節するように機能する が、ＰＴＰａｓｅが同様に重要な正のシグナリングメカニズムを提供するという 増大しつつある証拠がある。恐らくは、このような正のレギュレーターの最良の 例は造血Ｒ−ＰＴＰａｓｅ ＣＤ４５である。一般に、Ｓｔｒｅｕｌｉ著，前掲 参照。ＯｋｕｍｕｒａおよびＴｈｏｍａｓ著，前掲；Ｔｒｏｗｂｒｉｄｇｅ，Ａ ｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１２巻：８５−１１６頁（１９９４年）。 ＣＤ４５はいくつかの別のスプライス変異体において、全ての有核造血細胞の細 胞表面上で異常に発現される。ＣＤ４５発現を欠くＴおよびＢ リンパ球は抗原に対して正常に応答できず、これはＣＤ４５が抗原受容本シグナ リングに必要であることを示唆する。ＣＤ４５の発現を欠く遺伝子工学作成マウ スは、Ｔリンパ球の発生および成熟でいくつかの欠陥を呈し、これは胸腺造血に おいてＣＤ４５についてのさらなる役割を示す。ＣＤ４５についての主要基質は 、そのキナーゼ活性がチロシンリン酸化によって正および負の双方に調製される 、ＰＴＫのＳｒｃファミリー、特にＬｃｋおよびＦｙｎのメンバーであるらしい 。ＣＤ４５−欠損細胞から単離したＬｃｋおよびＦｙｎは負の調節性チロシン残 基上で超リン酸化され、それらのＰＴＫ活性は低下する。ＣＤ４５は精製された ＬｃｋおよびＦｙｎをイン・ビトロで脱リン酸化し、活性化できるので、これら のデータは、ＣＤ４５がこれらの負の調節性チロシンの脱リン酸化を介するイン ・ビボのＬｃｋおよびＦｙｎの活性を維持し、およびこれはリンパ球ホメオスタ シスを維持する重要なメカニズムであることを示唆する。 シグナル変換で重要な正の役割を演じていると今や考えられる第２のＰＴＰａ ｓｅは細胞内ＳＨ２−ドメイン−含有ＳＨＰ２（これは、ＳＨＰＴＰ−２、ＳＨ ＰＴＰ−３、ｓｙｐ、ＰＴＰ２ｃ およびＰＴＰ−１Ｄと呼ばれる［Ａｄａｃｈｉら著，前掲］。一般に、Ｓａｌｔ ｉｅｌ著，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，第２７０巻：Ｅ３７５−３８５頁（１ ９９６年）；Ｄｒａｚｎｉｎ著，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ第１３７巻：２６ ４７−２６４８頁参照。ＳＨＰ２は、ＳＨ２ドメインを介して、血小板由来成長 因子（ＰＤＧＦ−Ｒ）に対する受容体、表皮成長因子（ＥＧＦ−Ｒ）に対する受 容体、インスリン受容体、およびＩｎｓＲの支配的基質であるインスリン受容体 基質１（ＩＲＳ１）と会合する。Ｂｅｎｎｅｔｔ著ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ ｃａｄ．Ｓｃｉ．第９１巻：７３３５−７３３９頁（１９９４年）；Ｃａｓｅら 著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６９巻：１０４６７−１０４７４頁（１９９ ４年）；Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７０ 巻．２９１８９−２９１９３頁（１９９５年）；Ｋｕｈｎｅら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ ．Ｃｈｅｍ．第２６８巻：１１４７９−１１４８１頁（１９９３年）。ＳＨＰ２ の不活性形態の競合的発現の結果、シグナリング事象の減少およびＥＧＦおよび インスリンに対する細胞応答の低下がもたらされるので、ＳＨＰ２ ＰＴＰａｓ ｅ活性はＥＧＦおよびインスリンに対する細胞応答で必要である。 ＭｉｌａｒｓｋｉおよびＳａｌｔｉｅｌ著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６９ 巻：２１２３９−２１２４３頁（１９９４年）；Ｘｉａｏら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．第２６９巻２１２４４−２１２４８頁（１９９４年）；Ｙａｍａｕｃ ｈｉら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９２巻：６６４−６６８ 頁（１９９５年）。ＳＨＰ２のＰＴＰａｓｅドメインに対する重要な基質（類） は知られていない。 ＰＴＰａｓｅが正常および新生物形成細胞成長および増殖において演じる基本 的役割のため、ＰＴＰａｓｅ活性を変調できる剤に対する要求が当該分野に存在 する。基本的レベルでは、このような剤は細胞シグナリング経路および細胞の成 長および増殖における蛋白質チロシンホスファターゼおよびキナーゼの正確な役 割を解明するのに有用である。一般に、ＭａｃＫｉｎｔｏｓｈおよびＭａｃＫｉ ｎｔｏｓｈ著，ＴＩＢＳ，第１９巻：４４４−４４８頁（１９９４年）参照。 より重要なことには、ＰＴＰａｓｅ活性の変調は重要な臨界的意義を有する。 例えば、ＰＴＰ−１Ｂ過剰発現は乳癌および卵巣癌と関連付けられてきており［ Ｗｅｉｎｅｒら著，ＪＮａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，第８６巻：３７２ −８ 頁（１９９４年）；Ｗｅｉｎｅｒら著，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏ ｌ，第１７０巻：１１７７−８８３頁（１９９４年）］、このようにして、ＰＴ Ｐ−１Ｂ活性を変調する剤は、これらの疾患におけるＰＴＰ−１Ｂの役割を解明 し、これらの病気状態に対する効果的治療剤を開発するのに助けとなるであろう 。造血発生およびＴリンパ球機能におけるＣＤ４５の重要な役割は、同様に、自 己免疫疾患と関連付けられる疾患においてＰＴＰａｓｅ阻害で、および移植拒絶 の予防として治療用途を示す。抗−新生物形成適応症を保有するようである抗生 物質スラミンは、最近、ＣＤ４５の優れた可逆的非競合的阻害剤であることが示 された。ＧｈｏｓｈおよびＭｉｌｌｅｒ著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．第１９４巻：３６−４４頁（１９９３年）。正常細胞のプロ セッシングならびに癌およびアテローム性動脈硬化症のような病気状態に関連付 けられる、成長因子およびサイトカインに対する受容体を介するシグナリングに 対するいくつかのＰＴＰａｓｅの正の調節効果は、造血起源の病気におけるＰＴ Ｐａｓｅ阻害剤用の治療的可能性も示す。 ＰＴＰａｓｅＹｏｐ２ｂは、横痃プラークの原因である病原 菌Ｙｅｒｓｉｎｉａにおいて必須のビルケンス決定基である。Ｂｌｉｓｋａら著 ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，第８８件：１１８７−９１ 頁（１９９１年）。このようにして、同様に、抗微生物適応症はＰＴＰａｓｅ阻 害剤化合物を要求する。 ＰＴＰａｓｅは糖尿病疾患と関連付けられてきた。ＰＴＰａｓｅ阻害剤の１つ のファミリーであるバナジウム誘導体での実験は、高血糖症の治療につき経口ア ジュバントまたはインスリンの代替物としてこのような化合物についての治療用 途を示す。ｐｏｎｓｅｒら著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２６９巻４５９６ −４６０４頁（１９９４年）。しかしながら、このような金属含有ＰＴＰａｓｅ 阻害剤は非特異的に作用し、全てのＰＴＰａｓｅ酵素に対して同様の効力をもっ て作用する。 バナジウム誘導本に加えて、ある種の有機ホスホチロシンミメティックスは、 報告されているところによると、それが６−１１アミノ酸残基のポリペプチド人 工ＰＴＰａｓｅ基質に取り込まれた場合、ＰＴＰａｓｅ分子を競合的に阻害でき る。例えば、式： によって示すことができる「天然」（リン酸化チロシン）ＰＴＰａｓｅ基質は、 模式的式： によって示されるホスホノメチルフェニルアラニン（Ｐｍｐ）を含有する１１量 体オリゴペプチドによって模倣されてきた。Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅら著，「Ｐｈ ｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｐ ｅｐｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ」ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎ ｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ （ＲｉｖｉｅｒおよびＳｍｉｔｈ編），１９９２年，Ｅｓ ｃｏｍ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ．Ｌｅｉｄｅｎ，オランダ国，５５３−５５頁：Ｂｕｒｋ ｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３３巻６４９０−９４頁（１９９４年）。 より最近では、Ｂｕｒｋｅら著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ ｏｍｍ第２０４巻（１）：１２９−１３４頁（１９９４年）は、Ｐｍｐ部位また はより好ましくは模式的式： によって示されるホスホノジフルオロメチルフェニルアラニン（Ｆ2Ｐｍｐ）部 位を含有する特定のヘキサマーペプチド配列がＰＴＰ−１Ｂを競合的に阻害する ことを報告した。しかしながら、このようなヘプタペプチド阻害剤は、それにも 拘わらず、イン・ビボにおいてＰＴＰａｓｅ変調に対して欠点を有する。より詳 しくは、Ｂｕｒｋｅらによって記載された該ヘプタペプチド阻害剤は十分に大き く、アニオン性であって、細胞膜内にある膜貫通および細胞内ＰＴＰａｓｅ酵素 の触媒ドメインとの 相互作用につき、細胞膜を横切っての十分な移動を阻害する可能性がある。細胞 膜を横切っての移動を容易とする、アニオン性部位が少ない、小さな有機−分子 ベースのＰＴＰａｓｅ阻害剤に対する要求が存在する。 前記した理由の全てにつき、蛋白質チロシンホスファターゼ分子のホスファタ ーゼ活性を変調する、特に阻害するのに効果的な新規化合物に対する要求が当該 分野に存在する。 発明の概要 本発明は、１以上の蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）および／ またはデュアル特異性ホスファターゼ酵素のホスファターゼ活性を変調する、特 に阻害するのに有用な化合物およびその誘導本を提供する。１つの態様において 、本発明は、式（Ａ１）： ［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''、ＸおよびＹは後記定義に同じ］ で示される一般的構造を有する化合物に関する。本発明は、さらに、該化合物の 塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物等、およびこれらの化合物を含む組成物 を提供する。定義 明細書および請求の範囲において、「誘導体」なる用語は：当該アリール環の １以上の原子において、（例えば、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキ シ、ニトロ、シアノ、メトキシ等での）置換を有する式（Ａ１）で示された構造 を持つアリールアクリル酸を意味する。さらに、「誘導体」は、例えば、電子吸 引基（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、フェニル）または電気供給基（例えば 、ＣＨ3、アルコキシ）でのアルケン炭素における置換を有する式（Ａ１）の化 合物を含む。 本明細書で用いる「結合した」なる用語は、安定な共有結合を意味し、結合の ある好ましい点は当業者に明らかである。 「ハロゲン」または「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含 む。 「アルキル」なる用語は、Ｃ1−Ｃ11直鎖飽和およびＣ2−Ｃ11不飽和脂肪族炭 化水素基、Ｃ1−Ｃ11分岐鎖飽和およびＣ2−Ｃ11不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ3 −Ｃ8環状飽和およびＣ5−Ｃ8不飽和脂肪族炭化水素基、および示された数の炭 素原 子を有するＣ3−Ｃ8環状飽和および不飽和脂肪族炭化水素基で置換されたＣ1− Ｃ11直鎖または分岐鎖飽和およびＣ2−Ｃ11直鎖または分岐鎖不飽和脂肪族炭化 水素基を含む。例えば、この定義は限定されるものではないがメチル（Ｍｅ）、 エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンテル、ヘキシル、ヘ プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、エテニル、プロペニル、ブテ ニル、ペネンチル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル 、ウンデセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒ ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペ ンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ クロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロ ヘプテニル、シクロオクテニル、メチルシクロプロピル、エチルシクロヘキセニ ル、ブテニルシクロペンチル等を含む。 「置換されたアルキル」なる用語は、前記定義のアルキル基を表し、ここで、 該置換基は独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、Ｃ0-11 アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11アルキルチオ、ア リー ルＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリールＣ0-11アルキルアミノ 、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アルキルカルボニル、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ、アリールＣ1-11アルキ ルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-11アルキルカル ボニルアミノ、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシ ピロニル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ1、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ2Ｒ3から選 択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、Ｃ1 −Ｃ1アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、Ｒ2およびＲ3はそれ らが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、 アリールＣ0-Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環状系を 形成する。 「アルキルオキシ」（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリル オキシ、シクロヘキシルオキシ）なる用語は、酸素架橋を介して結合した示した 数の炭素原子を有する前記定義のアルキル基を表す。「アルキルオキシアルキル 」なる用語は、示した数の炭素原子を有する前記定義のアルキル基を介し て結合したアルキルオキシ基を表す。 「アルキルチオ」（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロ ヘキセニルチオ等）なる用語は、硫黄架橋を介して結合した示した数の炭素原子 を有する前記定義のアルキル基を表す。「アルキルチオアルキル」なる用語は、 示した数の炭素原子を有する前記定義のアルキル基を介して結合したアルキルチ オ基を表す。 「アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ 、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、（２−シクロペンチル）プロピルアミノ 、ヘキセニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル等）なる用語は、アミン架橋 を介して結合した示した数の炭素原子を有する前記定義の１つまたは２つのアル キル基を表す。２つのアルキル基はそれらが結合している窒素と一緒になって、 少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ ３〜１１個の炭素原子を含有する環状系を形成する。「アルキルアミノアルキル 」なる用語は、示した数の炭素原子を有する前記定義のアルキル基を介して結合 したアルキルアミノ基を表す。 「アルキルカルボニル」（例えば、シクロオクチルカルボニ ル、ペンチルカルボニル、３−ヘキセニルカルボニル）なる用語は、カルボニル 基を介して結合した示した数の炭素原子を有する前記定義のアルキル基を表す。 「アルキルカルボニルアルキル」なる用語は、示した数の炭素原子を有する前記 定義のアルキル基を介して順に結合したアルキルカルボニル基を表す。 「アルキルカルボキシ」（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカル ボキシ、３−ペンチルカルボキシ）なる用語は、該カルボニルが酸素を介して結 合した前記定義のアルキルカルボニル基を表す。「アルキルカルボニルアルキル 」なる用語は、示した数の炭素原子を有する前記定義のアルキル基を介して結合 したアルキルカルボニル基を表す。 「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロ ペンチルカルボニル−アミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）なる用 語は、該カルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合した前記定義のアルキル カルボニルを表す。窒素基はそれ自体がアルキルまたはアリール基で置換されて いてもよい。「アルキルカルボニルアミノアルキル」なる用語は、示した数の炭 素原子を有する前記定義のアルキル基を介して結合したアルキルカルボニルアミ ノ基を表す。窒素 原子はそれ自本がアルキルまたはアリール基で置換されていてもよい。 「アリール」なる用語は、安定な共有結合を形成できるいずれかの環位置に共 有結合した不飽和、モノ−、ジ−またはトリ置換単環、多環、ビアリールおよび 複素環芳香族基を表し、結合のある好ましい点は当業者に明らかである（例えば 、３−インドリル、４−イミダゾリル）。アリール置換基は独立してハロ、ニト ロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル、アリール Ｃ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキ ルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、アリール Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル）アミノＣ0-11 アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アル キルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、ア リールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルア ミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミ ノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ4、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6 よりなる群から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＣ1-Ｃ11アル キル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択されるか、あるいはＲ5およびＲ6は それらが結合した窒素と一緒になって少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、ア リールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環状系を 形成する。 アリールの定義は限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチ ル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズ レニル、アンスリル、フェナンチリル、フルオレニル、ピレニル、チエニル、ベ ンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル 、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチ エニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリ ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル 、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル 、シノリニル、フタラザニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチ リジニル、プテリジニル、カル バゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノサキジニル 、クロマニル、ベンゾジオソリル、ピペロニル、プリニル、ピラジリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジ アゾリルを含む。 「アリールアルキル」（例えば、（４−ヒドロキシフェニル）エチル、（２− アミノナフチル）ヘキセニル、ピリジルシクロペンチル）なる用語は、示した数 の炭素原子を有する前記定義のアルキル基を介して結合した前記定義のアリール 基を表す。 「アリールカルボニル」（例えば、２−チオフェニルカルボニル、３−メトキ シアンスリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル）なる用語は、カルボニル基 を介して結合した前記定義のアリール基を表す。 「アリールアルキルカルボニル」（例えば、（２，３−ジメトキシフェニル） プロピルカルボニル、（２−クロロナフチル）ペンテニルカルボニル、イミダゾ リルシクロペンチルカルボニル）なる用語は当該アルキル基がカルボニルを介し て結合した前記定義のアリールアルキル基を表す。 「シグナル変換」なる用語は、所与の細胞または組織の活性化に続く全ての細 胞プロセスを定義するのに使用される集合的用語である。シグナル変換の例は限 定されるものではないがペプチドホルモンおよび成長因子（例えば、インスリン 、インスリン−様成長因子ＩおよびＩＩ、成長ホルモン、表皮成長因子、血小板 由来成長因子）、サイトカイン（例えば、インターロイキン）、細胞外マトリッ クス成分、および細胞−細胞相互作用によって誘導される細胞事象に限定される 。 ホスホチロシン認識ユニット／チロシンホスフェート認識ユニット／ホスホチ ロシン認識ユニットはリン酸化チロシン残基（ｐＴｙｒ）を含有する分子に対し て親和性を有する蛋白質または糖蛋白質の領域またはドメインとして定義される 。ｐＴｙｒ認識ユニットの例は限定されるものではないが、ＰＴＰａｓｅ、ＳＨ ２ドメインおよびＰＴＢドメインを含む。 ＰＴＰａｓｅはｐＴｙｒ含有蛋白質または糖蛋白質をリン酸化する能力を持つ 酵素と定義される。ＰＴＰａｓｅの例は限定されるものではないが：細胞内ＰＴ Ｐａｓｅ（例えば、ＰＴＰ−１Ｂ、ＴＣ−ＰＴＰ、ＰＴＰ−１Ｃ、ＰＴＰ−１Ｄ 、ＰＴＰ−Ｄ１、ＰＴＰ−Ｄ２）、受容体タイプＰＴＰａｓｅ（例えば、 ＰＴＰα、ＰＴＰε、ＰＴＰβ、ＰＴＰγ、ＣＤ４５、ＰＴＰκ、ＰＴＰμ）、 デュアル特異性ホスファターゼ（例えば、ＶＨ１、ＶＨＲ、ｃｄｃ２５）および ＬＡＲ、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＰＴＰ−１Ｈ、ＰＴＰＭＥＧ１、ＰＴＰ−Ｐ ＥＳＴ、ＰＩＰζ、ＰＴＰＳ３１、ＩＡ−２およびＨｅＰＴＰ等のような他のＰ ＴＰａｓｅを含む。 細胞プロセスの変調は、１）継続、正常または異常、シグナル変換を増加また は減少する、２）正常シグナル変換を開始する、および３）異常シグナル変換を 開始する本発明の化合物の能力と定義される。 ｐＴｙｒ認識ユニットを持つ分子の活性のｐＴｙｒ−媒介シグナル変換／変調 の変調は１）ｐＴｙｒ認識ユニットを持つ蛋白質または糖蛋白質（例えば、ＰＴ Ｐａｓｅ、ＳＨ２ドメインまたはＰＴＢドメイン）の活性を増加または減少させ る、２）ｐＴｙｒ認識部位に対する直接的作用を介するまたは間接的メカニズム を介してｐＴｙｒ認識ユニットを持つ蛋白質または糖蛋白質とｐＴｙｒ含有分子 との会合を減少または増加させる本発明の化合物の能力と定義される。特許請求 される本発明の範囲は断じて限定されるものではないが、ｐＴｙｒ認識ユニット を持つ分子の活性のｐＴｙｒ−媒介シグナル変換／変調の変調の例は、ａ）継続 細胞プロセスのシグナル変換の増加または減少に導くＰＴＰａｓｅ活性の阻害； ｂ）正常または異常細胞活性の阻害に導くＰＴＰａｓｅ活性の阻害；ｃ）継続細 胞プロセスのシグナル変換の増加または減少に導くＰＴＰａｓｅ活性の刺激；ｄ ）正常または異常細胞活性の開始に導くＰＴＰａｓｅ活性の刺激；ｅ）継続細胞 プロセスの増加または減少に導くｐＴｙｒを持つ蛋白質または糖蛋白質へのＳＨ ２ドメインまたはＰＴＢドメインの結合の阻害；ｆ）正常または異常細胞活性の 開始に導くｐＴｙｒを持つ蛋白質または糖蛋白質へのＳＨ２ドメインまたはＰＴ Ｂドメインの結合の阻害である。 対象はヒトを含めたいずれもの哺乳動物種と定義される。 詳細な記載 本出願は、式（Ａ１）： ［式中、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、アル キル、アリールアルキルよりなる群から選択 され、 （ｉｉ）Ｒ'''は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキ ルよりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはアリールであり、 （ｉｖ）Ｙは水素またはから選択され、ここで、(*)はＸへの可能な結合点を示し、全ての他の位置は後 記定義のごとく置換されている］ で示される一般的構造を有する化合物に関する。 （１）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは（ Ａ２）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の残りは独立し て水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルよりなる群から 選択される］ 示される一般的構造式を有する。 （２）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは、 （Ａ３）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の残りは独立し て水素、アルキル、置換アルキル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニ ル、アリール、アリールアルキルアリールカルボニル、アリールアルキルカルボ ニルよりなる群から選択される］ で示される一般的構造式を有する。 （３）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは、 （Ａ４）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1、Ｒ2の残りは式（Ａ２）におい て定義したものに同じ］ で示される一般的構造式を有する。 （４）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは、 （Ａ５）： ［式中、Ｒ1およびＲ2置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）にお ける前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1およびＲ2の残りは式（Ａ２）において 定義したものに同じ］ で示される一般的構造式を有する。 （５）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化 合物のクラスは、（Ａ６）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の残りは式 （Ａ２）において定義したものに同じ、但し、Ｒ3およびＲ4が置換フェニルまた は置換フリルである場合、フェニルおよびフリル置換基はヒドロキシル、ハロ、 トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチ オ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、フェニルＣ1- 6 アルキルアミノおよびジ（フェニルＣ1-6アルキル）アミノを排除する］ で示される一般的構造式を有する。 （６）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは、 （Ａ６）： ［式中、Ｒ4は−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで 、Ｒ5〜Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルから 選択され、あるいはＲ7およびＲ8はそれらが結合している窒素と一緒になって、 少なくとも１つのアルキル、アリール、アリールアルキル置換基を持つ３〜８個 の炭素原子を含有する環状系を形成する、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3置換基の うち少なくとも１つは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1、 Ｒ2およびＲ3の残りは式（Ａ２）において定義したものに同じ］ で示される一般的構造式を有する。 （７）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは、 （Ａ６）：［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は（６）において定義したものに同じ］ で示される一般的構造式を有する。 （８）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは、 （Ａ７）： ［式中、Ｒ2は−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8から 選択され、ここで、Ｒ5〜Ｒ8は式（６）における定義に同じであり、ここで、Ｒ1 およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1およびＲ3の残りは式（Ａ２）に おいて定義したものに同じ］ で示される一般的構造式を有する。 （９）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは、 （Ａ８）：［式中、Ｒ1およびＲ2置換基の少なくとも１つは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およ びＸは式（Ａ１）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1およびＲ2の残り は式（Ａ２）において定義したものに同じ、ここで、ｍは０および４の問の整数 であり、各Ｒ3は独立してハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシ ピロニル、アルキル、アリールアルキル、Ｃ0-11アリールオキシＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11ア ルキル、アリールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11 アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11 アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキ ル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボ キシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1- 11 アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニ ルアミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ4、−Ｃ0-11アルキルＣＯ ＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素 、Ｃ1-Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択されるか、あるいは Ｒ5およびＲ6はそれらが結合 している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリール Ｃ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環状系を形成す る］ で示される一般的構造式を有する。 （１０）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは 、（Ａ８）： ［式中、Ｒ1は−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで 、およびＲ5〜Ｒ8は（６）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ2は式（ Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、ｍは０および４の間の整数であって 、各Ｒ3は（９）において定義したものに同じ］ で示される一般的構造式を有する。 （１１）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは 、（Ａ９）： ［式中、ｍは０および３の間の整数であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれ ぞれ（９）にて定義したものに同じ］ で示される一般的構造式を有する。 （１２）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは 、（Ａ９）： ［式中、Ｒ1またはＲ2は−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8から選択され 、ここで、Ｒ5〜Ｒ8は（６）で定義したものに同じであり、ここで、Ｒ1および Ｒ2の残りは（９）で定 義したものに同じであり、ｍは０および３の間の整数であり、ここで、各Ｒ3は （９）にて定義したものに同じ］ で示される一般的構造式を有する。 （１３）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは （Ａ１０）： ［式中、Ｚ1およびＺ2は独立してＯＲ3、ＳＲ4、ＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択さ れ、Ｒ1、Ｒ2置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1、Ｒ2の残りは式（Ａ２）におけ る前記定義に同じであり、ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は独立して水素、アルキ ル、置換アルキル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アリール、 アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカ ルボニルから選択される］ で示される一般的構造式を有する。 （１４）本発明によると、好ましいＰＴＰａｓｅ活性−変調化合物のクラスは （Ａ１１）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＸは式（Ａ１ ）における前記定義に同じであり、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の残りは式（Ａ ２）における前記定義に同じである］ で示される一般的構造式を有する。 本発明の好ましい組成物は、医薬上許容される希釈剤、アジュバントまたは担 体と混合した構造式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ ６）、（Ａ７）、（Ａ８）、（Ａ９）、 （Ａ１０）、（Ａ１１）における前記定義に同じである化合物（またはこれらの 化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物）を含む 組成物を含む。 本発明により、従って、ＰＴＰａｓｅまたはｐＴｙｒ認識ユニットを持つ他の 分子の活性を変調する新規化合物ならびにＰＴＰａｓｅまたはｐＴｙｒ認識ユニ ットを持つ他の分子の活性を変調する、従来知られているアリールアクリル酸化 合物が提供される。 本発明のもう１つの態様は、哺乳動物宿主への投与に適した本発明のＰＴＰａ ｓｅ変調化合物を含む組成物を提供する。 好ましい具体例において、本発明の化合物はＰＴＰａｓｅ、例えば、チロシン キナーゼシグナリング経路の調節に関与する蛋白質チロシンホスファターゼの阻 害剤として作用する。好ましい具体例は、調節性ＰＴＰａｓｅとの相互作用を介 する受容体−チロシンキナーゼシグナリング経路、例えば、インスリン受容体、 ＩＧＦ−Ｉ受容体およびインスリン受容体ファミリー、ＥＧＦ−受容体ファミリ ー、血小板由来成長因子ファミリー、神経成長因子ファミリー、肝細胞成長因子 受容体ファミリー、成長ホルモン受容体ファミリーの他のメンバーおよび他の受 容 体−タイプチロシンキナーゼファミリーのメンバーのシグナリング経路の変調を 含む。本発明のさらに好ましい具体例は、調節性ＰＴＰａｓｅの変調を介する非 受容体チロシンキナーゼシグナリングの変調、例えば、Ｓｒｃキナーゼファミリ ーのメンバーの変調を含む。１つのタイプの本発明の好ましい具体例は、シグナ ル変換経路を負に調節するＰＴＰａｓｅの活性の変調に関する。もう１つのタイ プの本発明の好ましい具体例は、シグナル変換経路を正に調節するＰＴＰａｓｅ の活性の変調に関する。 好ましい具体例において、本発明の化合物は、ＰＴＰａｓｅの活性部位のモジ ュレーターとして作用する。もう１つの好ましい具体例において、本発明の化合 物は酵素の活性部位、好ましくはＳＨ２ドメインの外部に位置する構造との相互 作用を介するＰＴＰａｓｅの活性を変調する。さらに好ましい具体例は、本発明 の化合物の、非−ＰＴＰａｓｅシグナリング分子のＳＨ２ドメインまたはＰＴＢ ドメインへの結合を介するシグナル変換経路の変調を含む。 他の好ましい具体例は、細胞−細胞相互作用ならびに細胞−マトリックス相互 作用の変調のための本発明の化合物の使用を 含む。 好ましい具体例として、本発明の化合物は、タイプＩ糖尿病、タイプ１１糖尿 病、耐糖能障害、インスリン抵抗性および肥満を持つ患者におけるインスリン受 容体チロシンキナーゼシグナリング経路の調節に関与するＰＴＰａｓｅを阻害す るための治療剤として使用することができる。さらに好ましい具体例は、ＰＴＰ ａｓｅ活性の一般的または特異的不全を持つ障害、例えば、新生物形成病および 乾癬を含めた増殖性障害の治療のための本発明の化合物の使用を含む。もう１つ の具体例として、本発明の化合物は骨粗鬆症の治療用の医薬製剤で使用すること ができる。 本発明の好ましい具体例は、さらに、ＰＴＰａｓｅ、またはこれらのホルモン もしくはいずれかの調節分子の作用のホスホチロシン関与制御または誘導に対し て親和性を持つ他のシグナル変換分子の活性を変調することによって、成長ホル モンならびにＩＧｆ−ＩおよびＯＧＦ−２を含めたそのアナログもしくはソマト メジンの分泌または作用を増加させるための医薬製剤における本発明の化合物の 使用を含む。 当業者には、ヒトにおける成長ホルモンの現在の可能な使用 は変化し、ムチーテュディナス（ｍｕｔｉ−ｔｕｄｉｎｏｕｓ）であることはよ く知られている。このようにして、本発明の化合物は、下垂体からの成長ホルモ ンの放出を刺激する目的で投与することができ、あるいは標的組織に対するその 作用を増加させることができ、それにより、成長ホルモンそれ自体としての同様 の効果または使用に導かれる。成長ホルモンの使用は、恐らくは、以下のように まとめることができる：老人における成長ホルモン放出の刺激；糖質コルチコイ ドの異化副作用の防止；骨粗鬆症の治療、免疫系の刺激,創傷治癒の遅延、加速 の治療,骨破壊修復の加速；成長遅延の治療，その結果成長遅延となる腎臓欠損 または不全の治療，成長ホルモン欠乏子供を含めた生理学的短身および慢性病に 伴う短身の治療；肥満および肥満に伴う成長遅延の治療；パダー−ウィリー症候 群およびターナー症候群に伴う成長遅延の治療；火傷患者の回復の加速および入 院の減少；子宮内成長の遅延、骨格形成異常、高コルチコイド症およびクッシン グ症候群の治療；拍動成長ホルモン放出の誘導；ストレスがかかった患者におけ る成長ホルモンの置換；骨軟骨形成異常、ヌーナンズ症候群、精神分裂病、鬱病 、アルツハイマー病、遅延創傷治癒および心理社会的剥奪の治 療；肺不全およびベンティレーター依存性の治療；主要外科手術後の蛋白質異化 応答の軽減；癌またはエイズのような慢性病による悪液質および蛋白質喪失の減 少；島細胞症を含めた高インスリン血症の治療；排卵誘導用のアジュバント治療 ；胸腺発生の刺激および年齢関連衰退または胸腺機能の防止；免疫抑制された患 者の治療；虚弱老人における筋肉強度、運動性の改良、皮膚の厚み、代謝ホメオ スタシス、腎臓ホメオスタシスの維持；骨芽細胞、骨再形成および軟骨成長の刺 激；愛玩動物における免疫系の刺激および愛玩動物における加齢の障害の治療； 家畜における成長促進およびヒツジにおけるウール成長の刺激。 本発明の化合物は、自己免疫反応を含めた、正常または乱れた免疫機能の刺激 体または抑制体いずれかとしての、免疫系の種々の障害の治療用の医薬製剤で使 用することができる。アレルギー反応、例えば、喘息、皮膚反応、結膜炎の治療 用の本発明のさらなる具体例。 もう１つの具体例において、本発明の化合物は血小板凝集の防止または誘導用 の医薬製剤で使用することができる。 さらにもう１つの具体例において、本発明の化合物は感染性障害の治療用の医 薬製剤で使用することができる。特に、本発 明の化合物は、Ｙｅｒｓｅｎｉａによって引き起こされた感染性障害の治療なら びにウイルスまたは他の微生物によって引き起こされた障害の治療で使用するこ とができる。 本発明の化合物は、加えて、商業的に重要な動物を含めた、動物における病気 の治療または予防で使用することができる。 また、本発明には、当業者によく知られた手法を用いて本発明の固定化化合物 の使用に基づくアフィニティー精製手法を介してＰＴＰａｓｅの単離用のプロセ スが含まれる。 本発明は、さらに、 （ａ）細胞またはその抽出物を本発明の標識化合物と接触させ、 （ｂ）本発明の化合物の結合を検出し、結合した量を測定し、それにより、あ る種のＰＴＰａｓｅの存在またはその量を検出する； ことを含む、細胞または対象におけるＰＴＰａｓｅの存在を検出する方法に指向 される。 本発明は、さらに、細胞アッセイ系または全動物において本発明の化合物を使 用することにより、それらの活性を変調することによって、ある種のＰＴＰａｓ ｅの特異的機能の分折およ び同定に関する。 本発明は、さらに、ＰＴＰａｓｅ−変調性／阻害性活性を有する本発明の化合 物（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）、 （Ａ８）、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の製法を提供する。好ましい方法 において、本発明の化合物は、多数−成分組合せアレイで合成され、これは引き 続いての評価のための多数の構造的に関連する化合物の迅速な合成を可能とする 。好ましい合成プロトコルにおいて、化合物のアクリル酸部位は、例えば、ｔｅ ｒｔ−ブチル保護基でのエステル化によって合成の間に保護される。このように して、本発明の化合物の好ましい製法は、保護されたアクリル酸試薬の使用およ び、例えば、前駆体エステル化合物の酸での処理による保護基の除去を含む。所 望により、このような方法は、さらに、それにより得られたアクリル酸生成物を エステル化するまたはサリチル化することを含む。 式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７） 、（Ａ８）、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の化合物は、公知の化合物また は容易に調製可能な中間体から当業者に知られた手法によって調製することがで きる。一般的合成 手法およびその例は以下の通りである。 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの除去のための一般的方法 特記しない限り、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、２３℃での１時間のジクロロ メタン中でのトリフルオロ酢酸の溶液での処理を介してそれらの対応するカルボ ン酸に変換した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンまたはアセトニトリル で共沸して対応するカルボン酸を得た。 化合物（Ａ１）および（Ａ５）の合成用の一般的方法 方法１ ＬＧがブロモ、ヨード、またはトリフレートのような適当な脱離基である式（ １）の化合物を、Ｚが水素（Ｈｅｃｋ反応；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７ 年，第４２巻，３９０３頁），またはトリアルキルスズ（Ｓｔｉｌｌｅ反応：Ｊ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１年，第１１３巻，９５８５頁）、または Ｂ（ＯＨ）2（Ｓｕｚｕｋｉ反応：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９８９年，第１１１巻，３１４頁）であり、Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''およびＸが式 （Ａ１）についての前記定義に同じである式（２）の化合物と反応させることに よる。 これらの反応は、純物にて、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、またはトルエンのような溶媒中、触媒（例えば、Ｐｄ（ ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2ｄｂａ3）、リガンド（例えば、Ｐｈ3Ｐ、 Ｐｈ3Ａｓ、（ｏ−トリル）3Ｐ）および塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、ＣｓＣＯ3、 Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、２３℃〜１３０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間行う ことができる。 例 Ｐａｔｅｌら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７年，第４２巻，３９０３ 頁）に従って調製。３の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｓ ，９Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ） Ｐａｔｅｌら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７年，第４２巻，３９０３ 頁）に従って調製。４の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｓ ，９Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）， ７．８（ｄ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ） Ｐａｔｅｌら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７年，第４２巻，３９０３ 頁）に従って調製。５の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４４（ ｓ，９Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１ Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ） Ｐａｔｅｌら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７年，第４２巻，３９０３ 頁）に従って調製。６の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｓ ，１８Ｈ），６．４２（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，６Ｈ），７．９（ｄ，４Ｈ） Ｐａｔｅｌら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７年，第４２巻，３９０３ 頁）に従って調製。７の1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｓ，１８Ｈ），６．２（ｄ，２Ｈ），７．１（ ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ） １１ｇの４，４’−ジブロモベンジル（３０ミリモル、１．０等量）、６７ｍ ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３ミリモル、０．０１等量）、３６５ｍｇの トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．２ミリモル、０．０４等量）に２００ｍＬの ジメチルホルムアミド、続いて４．２ｍＬ（３０ミリモル、１．０等量）のトリ エチルアミンを添加した。混合物を１００℃の予備加熱浴に入れ、３０ｍＬのジ メチルホルムアミド中の４．４ｍＬのアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ミリモ ル、１．０等量）を１時間にわたって滴下した。反応混合物を１００℃で１２時 間加熱し、２３℃まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルを添加 し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣（ ジブロモベンジル、モノおよびビス−ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートベンジルの 混合物）をヘキサン中の熱３０％ジクロロメタンから再結晶した。破砕された固 津（ジブロモベンジルおよびモノ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートベンジルの混 合物）を濾過し、ジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸で処理した。２０ 分後、モノ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートベンジル８を濾過し、ジクロロメタ ン中の２０％トリフルオロ酢酸で洗浄した（単離された１．４ｇ）。母液（モノ およびビス−ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートベンジルの混合物）を回収し、フラ シュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン溶離剤）によって精製してモノ −ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートジオン２．４ｇが得られ、これをジクロロメタ ン中の２０％トリフルオロ酢酸で処理して８の２．２ｇを得た。合わせた８の全 収率は３．６ｇ（３４％）であった。８の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−Ｄ ＭＳＯ）δ６．７（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，４Ｈ），７ ．９（ｓ，４Ｈ） ９の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ６．７（ｄ，２Ｈ），７ ．６（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，８Ｈ） Ｐａｔｅｌら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７年，第４２巻，３９０３ 頁）に従って調製。１０の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ ９：１）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ） ，７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，４Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７． ９２ （ｄｄ，４Ｈ） ジクロロメタン中の１０（１等量）の溶液に、オクチルアミン（１等量）、Ｅ ＤＣＩ（１．３等量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５等量）を２３ ℃で添加した。溶液を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび飽 和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン溶離剤）によって精製し、溶媒を 真空中で除去して化合物１１を得た。１１の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｓ ｂｒ，１０Ｈ），１．５（ｓ， ９Ｈ），１．５５（ｓ ｂｒ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｈ），５．６（ｔ ｂ ｒ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，６ Ｈ），７．９２（ｄ，４Ｈ） 化合物１１と同一手法。１２の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１ ．５（ｓ，９Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，２Ｈ），５．８２ （ｔ ｂｒ，１Ｈ），６．４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，５Ｈ），７．６（ｍ ，６Ｈ），７．９（ｍ，４Ｈ） 方法２ 前記定義の式（１）の化合物を、Ｚ、ＲおよびＲ”が方法１における前記定義 に同じである式（１４）のポリマー結合化合物と反応させることによる。 これらの反応は、触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2 ｄｂａ3）、リガンド（例えば、Ｐｈ3Ｐ、Ｐｈ3Ａｓ、（ｏ−トリル）3Ｐ）およ び塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、ＣｓＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、ジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエンのような溶媒 中で、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、Ｔｅｎｔａｇ ｅｌTM樹脂のような機能化架橋ポリスチレンポリマー上で、２３℃〜１３０℃の 範囲の温度で１〜６０時間行うことができる。 例 先導的文献については、ａ）Ｍａｔｈｉａｓ著（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７９ 年，第５６１巻）、ｂ）Ｓｒａｎｔａｋｉｓら著（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ ｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６年，第７３巻，３３６頁）、ｃ）Ｈｕｄ ｓｏｎら著（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８３年（Ｋｉｓｏ，Ｙ ．編），１９８６年，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏ ｎ，Ｏｓａｋａ）、ｄ）Ｗａｎｇ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３年， 第９３巻，１３２８頁）、ｅ）Ｌｕら著（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９８１年， 第４６巻，３４３３頁）、ｅ）Ｍｏｒｐｈｙら著（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ ｔｅｒｓ １９６６年，第３７巻，３２０９頁）、ｅ）Ｙｅｄｉｄｉａら著（Ｃ ａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８０年，第５８巻，１１４４頁）。 ８０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の１０ｇ（１１．２ミリモル、１等量） のＷａｎｇ樹脂に３３．６ミリモル（３等量）のジイソプロピルカルボジイミド を添加し、混合物をＮ2下で２時間音波処理した（最終浴温度は４０℃であった ）。新鮮な蒸留したアクリル酸（３３．６ミリモル、３等量）および４−ジメチ ルアミノピリジン（１１．２ミリモル、１等量）を添加し、 混合物を室温で１６時間、磁気的に撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（ ５００ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）で徹底的に 洗浄し、真空中（０．１ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥した。カップリングを反復し 、樹脂１５を濾過し、洗浄し、前記したように乾燥し、次の工程で直接使用した 。 ８．２ｇのアクリレートＷａｎｇ樹脂１５に、１０．４ｇ（２８．３ミリモル ）の４，４’−ジブロモベンジル、４３７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（１． ９５ミリモル）、１．２５ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン（４．１１ミリモル ）、９５ｍＬのジメチルホルムアミド、続いて３．３ｍＬ（２３．７ミリモル） のトリエチルアミンを添加した。混合物を１００℃の予備加熱浴に入れ、２００ ｒｐｍにて２時間磁気的に撹拌した。樹脂を熱濾過し、熱ジメチルホルムアミド （５００ｍＬ）、熱酢酸（５００ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）、ジクロロ メ タン（５００ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）、ジクロロメタン（ ５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）で徹底的に洗浄し、真空中（０． １ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥した。常温にて２０分間でリンカーをジクロロメタ ン中の２０％トリフルオロ酢酸の溶液で樹脂から切断した。モノブロモ−モノ酸 リンカーについての1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ６．７（ｄ ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，４Ｈ），７．９（ｓ，４Ｈ） １０．２ｇの１６に５．４１ｍｌ（３７ミリモル）のアクリル酸ｔｅｒｔ−ブ チル、１３２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５９２ミリモル）、０．３６ ０ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．１８ミリモル）、３１ｍＬのジメチル ホルムアミド、続いて１ｍＬ（７．４ミリモル）のトリエチルアミンを添加した 。混合物を１００℃の予備加熱浴に入れ、２００ｒｐｍで１８時間磁気的に撹拌 した。樹脂を熱濾過し、熱ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）、熱酢酸（５０ ０ｍＬ）、メタノー ル（５００ｍＬ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（５ ００ｍＬ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）で 徹底的に洗浄し、真空中（０．１ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥した。常温にて２０ 分間で、リンカーをジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸の溶液で樹脂か ら切断した。二酸リンカーについての1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳ Ｏ）δ６．７（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，８Ｈ） １ｇのアクリレート樹脂１５に１．０２ｇ（２．８ミリモル）のモノ−ブロモ −モノ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートベンジル（８）、０．０４４ｇの酢酸パ ラジウム（ＩＩ）（０．１９ミリモル）、０．１３０ｇのトリ−ｏ−トリルホス フィン（０．４１ミリモル）、１０ｍＬのジメチルホルムアミド、続いて１０ｍ Ｌのジメチルホルムアミド中の０．８６ｍＬ（５．７ミリモル）のトリエチルア ミンの溶液を添加した。混合物を１００℃の予 備加熱浴に入れ、２００ｒｐｍで２時間磁気的に撹拌した。樹脂を熱濾過し、熱 ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウ ム（５０ｍＬ）、１０％酢酸水溶液（５０ｍＬ）、氷（５０ｍＬ）、メタノール （５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で徹底的に洗浄し、真空中（０．１ ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥した。常温にて２０分間で、リンカーをジクロロメタ ン中の２０％トリフルオロ酢酸の溶液で樹脂から切断した。二酸リンカーについ ての1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ６．７（ｄ，２Ｈ），７． ６（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，８１１） 触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、樹脂１８をジクロロメタン中の塩 化オキサリルの１．０Ｍ溶液で１時間処理し、濾過した。２３℃にて２０時間、 樹脂を引き続いてアルコール（ＲＯＨ）、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピ リジンを含有するジクロロメタン溶液で処理してモノエステル樹脂１９を 得た。 触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、樹脂１８をジクロロメタン中の塩 化オキサリルの１．０Ｍ溶液で１時間処理し、濾過した。２３℃にて２０時間、 樹脂を引き続いて芳香族アミン（ＡｒＮ（Ｒ1）Ｈ）、ピリジンおよび４−ジメ チルアミノピリジンを含有するジクロロメタン溶液で処理してモノアミド樹脂２ ０を得た。 ２３℃にて２０時間、該アミン（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）、ＥＤＣ１および４−ジメチル アミノピリジンを含有するジクロロメタン溶液で処理してモノアミド樹脂２１を 得た。 化合物（Ａ２）および（Ａ１０）の合成用の一般的方法 方法１ Ｒ1が式（Ａ１０）における前記定義と同じであるアルデヒド（Ｒ1ＣＨＯ）を それ自体と反応させることによる。 これらの反応は、−７８℃〜２３℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、触媒（ 例えば、ＴｉＣｌ3）、および塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような溶媒または溶媒 の組合せ中で行うことができる。 例 Ａｒａｎｅｏら著（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４年，第３ ５巻，２２１３頁）によって調製。この反応は、２３℃で４時間撹拌された。２ ２の1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５５（ｓ，１８Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．２ ７（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，４Ｈ），７．３１（ｄ，４Ｈ），７．５（ｄ， ２Ｈ） ２３の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，δ４．６５（ｓ，２Ｈ），６ ．４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，４Ｈ），７．4（ｄ，４Ｈ），７．6（ｄ，２ Ｈ）。［Ｍ−Ｈ］-についてのＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）：３５３（計算された ３５４）。 方法２ 前記したごとく調製した式（Ａ１０）−１の化合物を酸塩化物（Ｒ2ＣＯ2Ｈ） と反応させ、引き続いてＲ1およびＲ2が式（Ａ２）におけるごとく定義された（ Ａ１０）−２を酸化する ことによる。 この反応の最初の工程は、０℃〜２３℃の範囲の温度で１〜６０時間、ジイソ プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および塩基（例えば、４−ジメチルアミノピ リジン）の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ2 Ｃｌ2）のような溶媒中で行うことができる。この反応における第２の工程は、 ０℃〜２３℃の範囲の温度にて１〜６０時間、酸化試薬（例えば、過ルテニウム 酸テトラプロピルアンモニウム）（ＶＩＩ）（ＴＰＡＰ）および活性化４Åモレ キュラーシーブの存在下で、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような溶媒中で行 うことができる。 例 １ｍＬのジクロロメタン中の５０ｍｇのジオール２２（１等 量）にジイソプロピルカルボジイミドを添加し（０．４等量）、反応を２３℃で １時間撹拌した。溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．１等量）、続いて５ ｍＬのテトラヒドロフラン中のパラ−メトキシ安息香酸（０．４等量）を添加し 、混合物を２３℃でさらに３時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し た。粗製混合物を、径方向クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン溶離剤） を用いて分離した。２４の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５５ （ｓ，１８Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），６．０（ｄ，１ Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７． １（ｄ，４Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ） ２５の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３．８２（ｓ，３Ｈ），５ ．０８（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），６．4（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ ，２Ｈ），７．２２（ｄ，４Ｈ），７．４２（ｄ、４Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ） ，８．０３（ｄ，２Ｈ）。[Ｍ−Ｈ］-についてのＭＳ ＥＳＩ（陰イオン）４８ ７（計算された４８８） 触媒量のＴＰＡＰ（０．１等量）、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（２等量） および４Å活性化粉末モレキュラーシーブ（５００ｍｇ／モルの基質）の存在下 で、ＣＨ2Ｃｌ2中、２３℃にてヒドロキシエステル２４（１等量）をケトエステ ル２６まで酸化した。２６の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５ ５（ｓ，１８Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．０ （ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，１０Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ， １Ｈ） ２７の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３．８２（ｓ，３Ｈ），６ ．４５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．１８ （ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１０Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ， １Ｈ） 方法３ 酸塩化物（Ｒ1ＣＯＣｌ）をＲ1、Ｒ2が式（Ａ２）における前記定義と同じで あるアルデヒド（Ｒ2ＣＨＯ）と反応させ、引き続いて（Ａ１０）−３を酸化す ることによる。 この反応における最初の工程は、−７８℃〜２３℃の範囲の温度にて、１〜６ ０時間、触媒（例えば、ＴｉＣｌ3）および塩基（例えば、ピリジン）の存在下 で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような溶 媒または溶媒の組合せ中で行うことができる。この反応の第２工程は、０℃〜２ ３℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、酸化試薬（例えば、過ルテニウム酸テト ラプロピルアンモニウム）（ＶＩＩ）（ＴＰＡＰ）および活性化４Åモレキュラ ーシーブの存在下で、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような溶媒中で行うこと ができる。 例 Ａｒａｎｅｏら著（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４年，第３５ 巻，２２１３頁）に従って調製。該反応は２３℃で４時間撹拌し、粗製混合物は フラッシュクロマトグラ フィー（ヘキサン中の酢酸エチル溶離剤）によって分離してヒドロキシエステル ２８を得た。２８の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５５（ｓ， １８Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３ Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６ ．３（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ ，２Ｈ） ２９の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．５（ｍ，４Ｈ），２． ３（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｄ，１ Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．４（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７． ４２（ｄ，４Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。[Ｍ−Ｈ]-についてのＭＳ ＥＳＩ（ 陰イオン）４９５（計算された４９６） ヒドロキシエステル２８は前記したごとくケトエステル３０まで酸化した。３ ０の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５５（ｄ，１８Ｈ），１． ６５（ｓ ｂｒ，４Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ ｓ，３Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），6．３５（ｄ、１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ ），７．４−７．６（ｍ，８Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ） 化合物（Ａ３）の合成用の一般的方法 方法１ カルボン酸（Ｒ1ＣＯ2Ｈ）をイソシアニド（Ｒ2ＮＣ）およびアルデヒド（Ｒ3 ＣＨＯ）と反応させることにより、ここで、 Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は式（Ａ３）における前記定義に同じである。 これらの反応は、−７８℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、触媒（ 例えば、ＺｎＣｌ2、ＭｇＢｒ2）の存在または不存在下で、ジクロロメタン（Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）のような溶媒または 溶媒の組合せ中で行うことができる。 例 Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ著（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９２６年，第５６ 巻，８２６頁）に従って調製。 テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エチルエーテルまたはクロロホルムか ら選択される所与の溶媒中のカルボン酸、アルデヒドおよびイソシアニドの溶液 を０℃および２５℃の間で１〜３日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽 和炭酸水 素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。 ３２の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ０．８（ｔ，３Ｈ）， １．１−１．６（ｍ，９Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４ ．１（ｍ，２Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ， １Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ） 方法２ カルボン酸（Ｒ1ＣＯ2Ｈ）およびアルデヒド（Ｒ3ＣＨＯ）をポリマー結合イ ソシアニド（Ｒ2ＮＣ）と反応させることにより、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は 式（Ａ３）における前記定義と同じである。 これらの反応は、触媒（例えば、ＺｎＣｌ2、ＭｇＢｒ2）の存在または不存在 下で、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノー ル（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ ）のような溶媒または溶媒の組合せ中で、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、Ｗａｎｇ 樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、ＴｅｎｔａｇｅｌTM樹脂のような機能化架橋ポリスチレン ポリマー上で、７８℃〜８０℃の範囲の温度で１〜６０時間行うことができる。 生成物は当業者に公知の条件によってポリマーから遊離させることができる。 例 Ｚｈａｎｇら著（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９６年，第 ３７巻，７５１頁）に従って調製。 テトラヒドロフラン中のカルボン酸３の溶液をテトラヒドロフランまたはアセ トニトリル中のアルデヒドおよびイソシアニド樹脂３３の混合物に添加した。混 合物を２５℃〜６０℃にて１〜３日間撹拌した。該樹脂を濾過し、ジクロロメタ ンおよびメタノールで洗浄し、乾燥した。２３℃での１時間のジクロロメタン中 の５０％トリフルオロ酢酸の溶液での樹脂の処理および真空中での溶媒の除去後 に、化合物３４を単離した。 テトラヒドロフラン中のカルボン酸の溶液をテトラヒドロフランまたはアセト ニトリル中のアルデヒド４およびイソシアニド樹脂３３の混合物に添加した。混 合物を２５℃または６０℃にて１〜３日間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメ タンおよびメタノールで洗浄し、乾燥した。２３℃での１時間のジクロロメタン 中の５０％トリフルオロ酢酸の溶液での樹脂の処理および真空中での溶媒の除去 の後に、化合物３５を単離した。 化合物（Ａ４）の合成についての一般的方法 酸塩化物（Ｒ1ＣＯＣｌ）をアルデヒド（Ｒ2ＣＨＯ）と反応させることにより 、ここで、Ｒ1Ｒ2式（Ａ４）における前記定義と同じである。 これらの反応は、−７８℃〜２３℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、触媒（ 例えば、ＴｉＣｌ3）および塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、テトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような溶媒または溶媒の 組合せ中で行うことができる。 例 Ａｒａｎｅｏら著（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ． １９９４年，第３５巻，２２１３頁）に従って調製。５１の1Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），２．１ −２．３（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ ） 化合物（Ａ６）の合成についての一般的方法 方法１ 式（Ａ５）の化合物をアルデヒド（Ｒ2ＣＨＯ）、第一級アミン（Ｒ1ＮＨ2） および酢酸アンモニウムと反応させることにより、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ びＲ4は式（Ａ６）における前記定義に同じである。 これらの反応は、２３℃〜１２０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、酢酸（ ＡｃＯＨ）のような溶媒中で行うことができ る。 例 Ｋｒｉｅｇら著（Ｚ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ ｔｅｉｌ１９６７，２２ｂ， １３２）に従って調製。 １ｍＬの酢酸中の６（０．１ミリモル、１．０等量）、Ｒ2ＣＨＯ（０．１ミ リモル、１．０等量）に０．５ｍＬ中の２３１ｍｇの酢酸中の酢酸アンモニウム を添加し、混合物を１００℃の予備加熱浴中に１時間入れた。次いで、混合物を エーテル中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して所望の中間体５２が得られ、これを酢酸 エチル−ヘキサンまたはメタノール−ジクロロメタンを溶離剤とする分取用薄層 クロマトグラフィーによって精製した。 方法２ 式（Ａ５）−２のポリマー結合化合物をアルデヒド（Ｒ4ＣＨＯ）、第一級ア ミン（Ｒ1ＮＨ2）および酊酸アンモニウムと反応させることにより、ここで、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ａ６）における前記定義と同じである。 これらの反応は、２３℃〜１２０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、酢酸（ ＡｃＯＨ）のような溶媒中、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎ ｋ樹脂、ＴｅｎｔａｇｅｌTM樹脂のような機能化架橋ポリスチレンポリマー上で 行った。生成物は、当業者の知る条件を用い、ポリマーから遊離することができ る。 例 樹脂１７に過剰のＮＨ4ＯＡｃおよびＲ2ＣＨＯおよび酢酸を添加し、混合物を １００℃で１５時間加熱し、２３℃まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタ ンで洗浄し、真空下で乾 燥した。イミダゾール１０１のトリフルオロアセテート塩を、２３℃における２ ０分間のジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸の溶液での樹脂の処理に続 いて単離した。 イミダゾール１０１と同一の手法。 イミダゾール１０１と同一の手法。 イミダゾール１０１と同一の手法。 方法３ 式（１２９）の化合物（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，１９９５年，第６０巻，８ ２３１頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第５８巻，４７８５頁）をア ルデヒド（Ｒ2ＣＨＯ）、第一級アミン（Ｒ1ＮＨ2）および酢酸アンモニウムと 反応させることにより、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ａ６）における 前記定義に同じである。 これらの反応は２３℃〜１２０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、酢酸（Ａ ｃＯＨ）のような溶媒中で行うことができる。 例 Ｗａｓｓｅｒｍａｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５年，第６０巻，８ ２３１頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第５８巻，４７８５頁）に従 って調製。ベンジル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（１３０） はＡｌｄｒｉｃｈｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入し、直接的に使用する。１３１の1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｓ，９Ｈ），４．６２（ｓ ，２Ｈ）．６．３（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ） ，７．１（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．８（ｍ，２０Ｈ）。ＴＬＣ，Ｒf＝０． ５（３０％酊酸エチル−ヘキサン）。 Ｗａｓｓｅｒｍａｎら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５年， 第６０巻，８２３１頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第５８巻，４７ ８５頁）。１３２の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｓ，９ Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，２１１，２×Ｈ−Ｏ），６． ４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｔ， １Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）。ＴＬ Ｃ：Ｒf＝０．７（３０％酢酸エチル−ヘキサン） １３３の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ，８．１）δ５ （ｓ，２Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），６．９−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．３５ （ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ） Ｂｒａｃｋｅｅｎら著（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９４ 年，第３３巻，１６３５頁）に従って調製。イミダゾール−４−カルボキシレー トに対する他のアプローチについては、ａ参照）Ｎｕｎａｍｉら著（Ｊ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．１９９４年，第５９巻，７６３５頁）。ｂ）Ｈｅｉｎｄｅｌら著（ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７１年，１４３９頁）参照。１ ３４の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８１ ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）δ５．２（ ｓ，２Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．５（ｄ， ２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ） 方法４ 式（１２９）の化合物をポリマー結合アルデヒド（Ｒ1ＣＨＯ）、 第一級アミン（Ｒ2ＮＨ2）および酢酸アンモニウムと反応させることにより、こ こで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ａ６）における前記定義に同じである。 この反応は、２３℃〜１２０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、酢酸（Ａｃ ＯＨ）のような溶媒中、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹 脂、ＴｅｎｔａｇｅｌTM樹脂のような機能化架橋ポリスチレンポリマー上で行う ことができる。生成物は、当業者の知る条件を用い、ポリマーから遊離すること ができる。 例 先導的文献については、ａ）Ｍａｔｈｉａｓ著（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７ ９年，第５６１巻）、ｂ）Ｓａｒａｎｔａｋｉｓら著（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６年，第７３巻，３３６頁）、ｃ）Ｈ ｕｄｓｏｎら著（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８５年（Ｋｉｓｏ ， Ｙ．，編），１９８６，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉ ｏｎ，Ｏｓａｋａ），ｄ）Ｗａｎｇ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３年 ，第９５巻，１３２８頁）、ｅ）Ｌｕら著（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９８１年 ，第４６巻，３４３３頁）参照。１３０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の６ ミリモル（１等量）のＷａｎｇ樹脂に１８ミリモル（３等量）のジイソプロピル カルボジイミドを添加し、混合物を４時間音波処理した（最終浴温度は３７℃で あった）。４−ホルミルケイ皮酸（１８ミリモル、３等量）および４−ジメチル アミノピリジン（６ミリモル、１等量）を添加し、混合物を雰囲気温度にて４８ 時間磁気的に撹拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）、 メタノール（５００ｍＬ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびメタノール（ ５００ｍＬ）で徹底的に洗浄し、真空中（０．１ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥した 。雰囲気温度にて２０分間、ジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸の溶液 で１００ｍｇの樹脂を切断することによって、８０％のカップリング収率が得ら れた。 １３５の６０ｍｇ（０．０４８ミリモル、１．０等量）に１３２の４０ｍｇ（ ０．０９７ミリモル、２．０等量）、続いて３７ｍｇの酢酸アンモニウム（０． ４８１ミリモル、５．０等量）および０．２ｍＬの酢酸を添加した。混合物を１ ５時間で１００℃まで加熱し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノ ールおよびジクロロメタンで洗浄した。２３℃にて、ジクロロメタン中の５０％ トリフルオロ酢酸の溶液でポリマーを１時間処理することによって、粗生成物を 単離した。溶媒を除去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（２０％メタノ −ル−ジクロロメタン溶離剤）によって精製した。１３６の1Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ５．１５（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６． ５５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．５−７．８（ｍ，９Ｈ） ，８．１（ｄ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ陰イオン）［Ｍ−Ｈ］４９３； 方法５ 第一級アミン（Ｒ1ＮＨ2）、カルボン酸（Ｒ2ＣＯ2Ｈ）およびケトアルデヒド （Ｒ4ＣＯＣＨＯ）をポリマー結合イソシアナイド（Ｒ3ＮＣ）と反応させ、引き 続いて酢酸アンモニウムで化合物１３７を環化することにより、ここで、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ａ６）における前記定義と同じである。 この反応における最初の工程は、−７８℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜６ ０時間、触媒（例えば、ＺｎＣｌ2、ＭｇＢｒ2）の存在下で、ジクロロメタン（ ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラ ヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）のような溶媒中ま たは溶媒の組合せ中、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、Ｗａｎｇ 樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、ＴｅｎｔａｇｅｌTM樹脂のような機能化架橋ポリストレン 樹脂上で行うことができる。この反応における第２工程は、２３℃〜１２０℃の 範囲の温度にて、１〜６０時間、酢酸（ＡｃＯＨ）のような溶媒中で行うことが できる。 Ｇｕｎｎら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７年，第４２巻，７５４頁） に従って調製した。 Ｚｈａｎｇら著（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９６年，第 ３７巻，７５１頁）に従って調製。 Ｚｈａｎｇら著（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９６年，第 ３７巻，７５１頁）に従って調製。１４０のモノｔｅｒｔ−ブチルエステルの1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１（ｍ，２Ｈ），１．２（ｄ， ３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），２ ．２（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１ Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），６．９ （ｔ，４Ｈ），７．１（ｍ，５Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ） 方法６ カルボン酸（Ｒ1ＣＯ2Ｈ）をイソシアナイド（Ｒ3ＮＣ）およびケトアルデヒ ド（Ｒ2ＣＯＣＨＯ）と反応させ、続いて化合物１４１を酊酸アンモニウムの存 在下で環化させることによる。ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ａ６）におけ る前記定義に同じである。 この反応における最初の工程は、−７８℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜６ ０時間、触媒（例えば、ＺｎＣｌ2、ＭｇＢｒ2）の存在下で、ジクロロメタン（ ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラ ヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）のような溶媒中または 溶媒の組合せ中で行うことができる。この反応における第２工程は、２３℃〜１ ２０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、酢酸（ＡｃＯＨ）のような溶媒中で行 うことができる。 例 Ｂｏｓｓｉｏら著（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９１年，１１０７ 頁）に従って調製。 ０℃のカルボン酸およびケトアルデヒドのエチルエーテル混合物にイソシアナ イドのエチルエーテル溶液を滴下した。混合物を２５℃まで加温し、２時間〜３ 日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラ フィーによって精製してα−アシルオキシ−β−ケトアミド１４２を得た。 酢酸中のａ−アシルオキシ−１３−ケトアミド１４２（１等量）および酢酸ア ンモニウム（３０等量）の溶液を１００℃で２〜１５時間加熱した。反応を２３ ℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗製混合物をシリカゲルクロマ トグラフィーによって分離してイミダゾール１４３を分離した。 １４４の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ０．８５（ｔ，３Ｈ ），１．２−１．６（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ） ，６．６２（ｄ、Ｈ），７．３（ｔ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，２Ｈ） １４６の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ０．９（ｔ，３Ｈ） ，１．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），６．５８ （ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ， ２Ｈ），８．１（ｓ ｂｒ，１Ｈ），8．０５（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，２Ｈ ） 化合物（Ａ７）の合成用の一般的方法 カルボン酸（Ｒ1ＣＯ2Ｈ）とイソシアナイド（Ｒ3ＮＣ）およびケトアルデヒ ド（Ｒ2ＣＯＣＨＯ）とを反応させ（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ａ７）に おける前記定義に同じである）、続いて化合物１４１を酢酸アンモニウムの存在 下で環化させることによる。 この反応における第１工程は、−７８℃〜８０℃の範囲の温度にて、１〜６０ 時間、触媒（例えば、ＺｎＣｌ2、ＭｇＢｒ2）の存在または下存在下で、ジクロ ロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ ）、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）のような溶媒中または溶 媒の組合せの中で行うことができる。この反応における第２工程は２３℃〜１２ ０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、酢酸（ＡｃＯＨ）のような溶媒中で行う ことができる。 例 Ｂｏｓｓｉｏら著（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎ．Ｃｈｅｍ．１９９１年，１１０７ 頁）に従って調製。 酢酸中のα−アシルオキシ−β−ケトアミド１４１（１等量）および酢酸アン モニウム（２等量）の溶液を１００℃で２〜１５時間加熱した。反応を２３℃ま で冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗製オキサゾール１４７をシリカゲ ルクロマトグラフィーによって精製した。 １４８の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ０．９（ｔ，３Ｈ） ，１．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），６．６３ （ｄ，１Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ） ，８．１８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），8．６（ｍ，１Ｈ） 化合物（Ａ８）および（Ａ９）の合成用の一般的方法 方法１ 式（Ａ５）の化合物を式（１４９）の化合物と反応させることによる。ここで 、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式（Ａ８）における前記定義に同じ。 これらの反応は２３℃〜１２０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、ジオキサ ンまたは酢酸（ＡｃＯＨ）のような溶媒または溶媒の組合せ中で行うことができ る。 例 １．２ｍＬの１，４−ジオキサン−酢酸（５：１）中の０．１ミリモルのジア ミン１５０および０．１ミリモルの６の溶液を１００℃で加熱した。薄層クロマ トグラフィーによって判断して反応の完了に際して、酢酸エチルを添加し、有機 層を水、０．５Ｍクエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて化合物を精製した。 方法２ 式（Ａ５）の化合物と式（１５８）の化合物を反応させることによる。ここで 、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は式（Ａ９）における前記定義に同じである。 これらの反応は、２３℃〜１２０℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、ジオキ サンまたは酢酸（ＡｃＯＨ）のような溶媒または溶媒の組合せ中で行うことがで きる。 例 １６０の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ６．５（ｄ，２Ｈ），７ ．５−７．７（ｍ，１２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），8．６５（ｄ，１Ｈ）， ９．１５（ｓ，１Ｈ）。 ［Ｍ＋Ｈ］+についてのＭＳ ＥＳＩ（陽イオン）：４２４（計算された４２ ３） 化合物（Ａ１０）の合成用の一般的方法 前記したように調製した式（Ａ１０）−１の化合物をカルボン酸（Ｒ2ＣＯ2Ｈ ）と反応させることによる。ここで、Ｒ1およびＲ2は式（Ａ１０）における前記 定義に同じである。 これらの反応は、０℃〜２３℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、ジイソプロ ピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピ リジン）の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ2 Ｃｌ2）のような溶媒中で行うことができる。 例 １ｍＬのジクロロメタン中の５０ｍｇのジオール２２にジイソプロピルカルボ ジイミド（２．２等量）を添加し、反応を２３℃で１時間撹拌した。該溶液に４ ，４−ジメチルアミノピリジン（０．２等量）、続いて５ｍＬのテトラヒドロフ ラン中のパラ−メトキシ安息香酸（２．２等量）を添加し、混合物を２３℃でさ らに３時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素 ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製混合物を径方 向クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン溶離剤）を用いて情製した。１６ １の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｓ，１８Ｈ），３．８ （ｓ，６Ｈ），６．２５（ｄ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ， ４Ｈ），７．１８（ｄ，４Ｈ），７．３１（ｄ，４Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ） ，７．９５（ｄ，４Ｈ） １６２の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３．８（ｓ，６Ｈ），６ ．４（ｍ，４Ｈ），6．９５（ｄ，４Ｈ），７．３８（ｄ，４Ｈ），７．５（ｄ ，４Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，４Ｈ）。［Ｍ−Ｈ］-について のＭＳ ＥＳｌ（陰イオン）．６２１（計算された６２２） 化合物（Ａ１１）の合成用の一般的方法 前記したように調製した式（Ａ１０）−１の化合物と塩化スルホニル（Ｒ2Ｓ Ｏ2Ｃｌ）とを反応させ、続いて中間体１６３を酸化し、中問体１６４をチオア ミド（Ｒ3Ｃ（Ｓ）ＮＨ2）と反応させることによる。ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3 は式（Ａ１１）における前記定義に同じ。 反応のこの系列における最初の工程は、−２０℃〜２３℃の範囲の温度にて、 １〜６０時間、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア ミン、トリイソプロピルアミン）および塩化スルホニル（例えば、塩化トシル、 塩化メシ ル）の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2 ）のような溶媒中で行うことができる。反応のこの系列における第２の工程は、 ０℃〜２３℃の範囲の温度にて、１〜６０時間、酸化試薬（例えば、過ルテニウ ム酸テトラプロピルアンモニウム）および活性化４Åモレキュラーシーブの存在 下で、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような溶媒中で行うことができる。反応 のこの系列における第３工程は、０℃〜１２０℃の範囲の温度にて、１〜６０時 間、酢酸、トルエン、ジオキサンのような溶媒中で行うことができる。 例 １ｍＬのジクロロメタン中の５０ｍｇの２２に塩化トシル（４２．５ｍｇ）、 ４，４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）、トリエチルアミン（９５μｌ）を 添加し、反応を２３℃で１２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、（１６５ 、ビス−ト シル化化合物および対応するエポキシドを含有する）粗製混合物をフラッシュク ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン溶離剤）によって分離して、１６５お よび対応するビス−トシル化化合物の混合物（合計２７ｍｇ）を得た。 １６５および対応するビス−トシル化化合物よりなる混合物を化合物２４につ いて前記したように酸化した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酊 酸エチル−ヘキサン溶離剤）によって精製して３．９ｍｇの１６６および１６ｍ ｇの対応するビス−トシレートを得た。１６６の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ6−アセトン）δ１．５（ｄ，１８Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），６．４（ｄ， １Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ）， ７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ、３Ｈ），７．７（ｄ ｄ，４Ｈ），８（ｄ，２Ｈ） ３．９ｍｇの１６６に３ｍｇのパラ−メトキシチオベンズアミドおよび０．５ ｍｌのトルエンを添加し、反応を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を真空中で除 去し、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン溶離 剤）によって精製して１．８ｍｇの１６７を得た。１６７の1Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｄ，１８Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．３ （ｄｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，４ Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ） １６８の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３．８（ｓ，３Ｈ），６ ．４５（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５−７ ．７（ｍ，８Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ） 生物学的プロトコル ＰＴＰ−１Ｂ遺伝子クローニングおよび蛋白質精製 以下の手法は、ＰＴＰａｓｅ阻害アッセイにおいて基質として使用される、蛋 白質チロシンホスファターゼの組換え生産および精製につき行った。 Ａ．ＰＴＰ−１Ｂ ｃＤＮＡの生産 ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーを、１μｇのヒト胎盤ポリ（Ａ）+ｍＲＮＡ（ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）、４μｌのランダムヘキサマー プライマー、８μｌの１０ｍＭ ｄＮＴＰ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、１μｌ（２０ ０Ｕ／μｌ）モロニー・ネズミ白血病ウイルス逆転写酵素（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ 、カナダ）、０．５μｌ（２６Ｕ／μｌ）ＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａ ｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、および１２μｌ ５×緩衝液（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を含 有する５０μｌの反応中で合成した。合成反応を３７℃で１時間インキュベート し、次いで、９５℃で５分間不活化した。 ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）を用い、ＰＴＰ−１Ｂ ｃＤＮＡを前記したよ うに合成したｃＤＮＡから増幅した。より詳細には、ＰＴＢ−１Ｂの公表された 配列に基づき、２つのＰＣＲプライマーを合成して、ＰＴＢ−１Ｂ触媒ドメイン を含有し、ＰＴＰａｓｅ活性を有する３２１アミノ酸断片をコードすることが知 られているＰＴＢ−１Ｂコーディング配列の一部を増幅した。Ｈｏｐｐｅら著， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，第２２３巻：１０６９−７７頁（１９９４年） ；Ｂａｒｆｏｒｄ，Ｄ．ら著，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．第２３９巻：７２６ −７３０頁（１９９４年）；Ｃｈｅｎｏｆｆら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第８７巻：２７３５−２７３９頁（１９９０年）；Ｃｈａ ｒｂｏｎｎｅａｕら著， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第８６巻５２５２−５２５６ 頁（１９８９年）参照。プライマーは以下の反復配列を有した： 非コーディング鎖にハイブリダイズする第１プライマーはＰＴＢ−１Ｂコーデ ィング配列の５’部分に対応し、クローニングを容易にするための、開始コドン の上流のＢａｍＨＩ制限部位をコードする。コーディング鎖にハイブリダイズす る第２プライマーは注目するＰＴＢ−１Ｂ断片の３’部分に対応し、停止コドン および停止コドンから下流のＥｃｏＲＩ部位をコードする。 約１μｇのコト胎盤ｃＤＮＡライブラリー、０．２ｍＭの各ｄＮＴＰ、３０μ Ｍの各プライマー、１×ＡｍｐｌｉｔａｑＤＮＡポリメラーゼ緩衝液（Ｐｅｒｋ ｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）、および５ユニットのＡｍｐｌｉｔ ａｑＤＮＡポリメラーゼ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を含有する １００μｌのＰＣＲ反応混合物を９４℃で５分間変性し、次いで、以下の通りの ２５サイクルの増幅に付した：１）１分間の９４℃変性；２）１分間の５５℃ア ニーリング；および３）１分間の７２℃プライマー伸長。 ＰＣＲ反応生成物（９９２ｂｐ）をＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩ（Ｎｅｗ Ｅ ｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，ＢｅｖｅｒｌｙＭＡ）で消化して、３２１アミ ノ酸ＰＴＢ−１Ｂ蛋白質断片をコードし、クローニングを容易とするための「粘 着末端」を有する９７５ｂｐ生成物を得た。 Ｂ．ＰＴＢ−１Ｂ発現ベクターの生産 ９７５ｂｐ ＰＴＰ−１Ｂ部分ｃＤＮＡをアガロースゲル電気泳動によって精 製し、ＢａｍＨ Ｉ／ＥｃｏＲ Ｉ−消化のｐＧＥＸ−３Ｘプラスミドベクター （Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）に連結した。該ｐＧＥＸ ベクターは、ベクターのクローニング部位に挿入されたもう１つのＤＮＡ断片に よってコードされた蛋白質に対するグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（Ｇ ＳＴ）の融合を生成するように設計されている。ｐＧＥＸ−３Ｘ−ＰＴＰ−１Ｂ と命名された、得られたプラスミドの挿入の完全な配列決定により、ＰＴＢ− １Ｂ ｃＤＮＡの同一性、および適当な向きおよびリーディングフレームにおけ る挿入が確認された。 Ｃ．ＧＳＴ／ＰＴＰ１Ｂ融合蛋白質の発現および精製 製造業者の形質転換プロトコルに従い、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＤＨ５α（Ｇｉｂｃｏ −ＢＲＬ）をプラスミドｐＧＥＸ−３Ｘ−ＰＴＰ−１Ｂで形質転換し、１００μ ｇ／ｍｌアンピシリンを補足したＬｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉブロス中で、激し く震盪しつつ３７℃で増殖させた。培養が０．７−１のＯ．Ｄ．600に達したら 、ＧＳＴ／ＰＴＰ−１Ｂ融合蛋白質の生産を０．１ｍＭＩＰＴＧ（イソプロピル ｂ−Ｄ−チオガラクトシド）で誘導した。３７℃でさらに３時間培養した後、 細菌を遠心によってペレット化した。 細菌ペレットを、１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．０ 、１５ｍＭ ｂ−メルカプトエタノール（ｂＭＥ）および１ｍＭ ＰＭＳＦより なる１０×（ｗ／ｖ）溶解緩衝液に懸濁させた。溶解物を、わずかな清澄が観察 されるまで（約３分）音波処理し（氷上）、次いで、１０分間、１分当たり１０ ，０００回転（ＲＰＭ）で遠心した。上清を緩衝液Ａ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ， ｐＨ７．０および１５ｍＭ ｂＭＥ）で１： ４希釈した。 ５ｍｌのＨｉ−ＴｒａｐプレーパックＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用い 、一次精製を行った。希釈した上清をカラムに負荷した後、該カラムを１０ベッ ド容量の緩衝液Ａで洗浄した。次いで、ＧＳＴ／ＰＴＰ−１Ｂ融合蛋白質を、緩 衝液Ａおよび緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋１Ｍ ＮａＣｌ）の直線グラジエントを用い て溶出させた。蛋白質を含有する溶出画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクーマシー ブルー染色（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＰｈａｓｔＳｙｓｔｅｍ）によって同定し、 ＰＴＰ−１Ｂ活性を含有する画分を、前記したＰＴＰ−１Ｂ活性アッセイを用い て同定した。融合蛋白質の溶出は約３０％緩衝液Ｂで起こった。 ＰＴＰａｓｅ活性を含有する画分をプールし、ＮＥＴ緩衝液（２０ｍＭトリス 、ｐＨ８．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１５ｍＭ ｂＭ Ｅ）で１：４希釈し、１０ｍｌのＧＳＴ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂカラム（Ｐｈ ａｒｍａｃｉａ）上に負荷した。負荷後、カラムをまず３ベッド容量のＮＥＴ緩 衝液＋１％ ＮＰ４０（Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉ ｓ，ＭＯ）、次いでＮＥＴ緩衝液で、２８０ｎｍでのＯ．Ｄ．がベースとなるま で溶出させた。ＧＳＴ／ＰＴＰ −１Ｂ融合蛋白質を、３３ｍＭトリス、ｐＨ８．０中の１０ｍＭグルタチオンを 用いてカラムから溶出させた。蛋白質の溶出をＯ．Ｄ．280でモニターし、画分 を活性につきアッセイし、前記したようにＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で泳動させた。Ｐ ＩＰ−１Ｂ融合蛋白質は約４−５分後に溶出した（液速１ｍｌ／分）。 ＧＳＴ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ精製からのＧＳＴ／ＰＩＰ−１Ｂ−含有画 分をプールし、１ｍｌのＨｉ−Ｔｒａｐ Ｑカラム（プレパック（ｐｒｅ−ｐａ ｃｋｅｄ）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて最終貯蔵緩衝液（０．２Ｍ ＮａＣ ｌ，２５ｍＭＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ、および５ｍＭ ＤＴＴ，ｐＨ７． ０）に濃縮し、−８０℃で貯蔵した（０．５２ｍｇ／ｍｌの最終濃度）。前記手 法により、培養細胞５００ｍｌ当たり約５ｍｇのＰＴＰ−１Ｂ融合蛋白質が得ら れ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって測定して実質的に均質となるまでこれを精製した 。 ＰＴＰ−１Ｂ活性のアッセイ 試料のＰＴＰ−１Ｂ酵素活性を以下のようにマイクロタイタープレート中でア ッセイした。 ＰＴＰ−１Ｂ酵素調製物の蛋白質濃度はＢｉｏ−ＲａｄＰｒｏｔｅｉｎ Ａｓ ｓａｙキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）を用いて測定した。各試料からのアリコットを採取し、活性アッセイ緩衝 液（１００ｍＭ 酢酸ナチリウム、ｐＨ６．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＴＸ−１００（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ，Ｉｎｃ．）および１５ｍＭｂＭＥ）を用いて２ｍｇ蛋白質／ｍｌまで希釈して 、ＰＴＰ−１Ｂストック溶液を形成させた。 １０μｌのＰＴＰ−１Ｂストック溶液、１０μｌの９ｍＭｐ−ニトロフェニル ホスフェート（（ｐＮＰＰ），Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）、８０μｌの活性アッセイ緩衝液（１００ｍＭ酔酸ナトリウ ム、ｐＨ６．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ トリトンＸ−１００、１５ｍＭ ｂＭＥ）を含有する１００μｌの反応混合物を調製した。反応を温和に混合し 、３７℃で６０分間インキュベートした。ｐＮＰＰ（チロシンホスフェートアナ ログ）からのホスフェートの酵素切断は、この基質における比色変化によってマ ークする。例えば、Ｉｍｂｅｒｔら著，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，第２９７巻：１ ６３−１７３頁（１９９４年）；ＧｈｏｓｈおよびＭｉｌｌｅｒ著，Ｂｉｏｃｈ ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．第１９４巻：３６−４４頁（１９９ ３年）；Ｚａｎｋｅ ら著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第２２巻：２３５−３９頁（１９９２年 ）参照。 反応は、１０μｌの０．５Ｍ ＮａＯＨ／５０％ ＥｔＯＨ溶液の添加によっ て停止させた。酵素活性を測定するために、反応の吸光度の読みを、Ｍｏｌｅｃ ｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ ＣＡ）を用いて４０５ｎｍで測定した。 ＣＤ４５遺伝子クローニングおよび蛋白質精製 以下の手法は、ＰＴＰａｓｅ阻害アッセイにおける基質として用いる、蛋白質 チロシンホスファターゼＣＤ４５の組換え生産および精製のために行った。 Ａ．ＣＤ４５ ｃＤＮＡの生産、ＣＤ４５発現ベクターの生産 ＰＴＰ−１Ｂに つき前記したように、ヒトＪｕｒｋａｔ細胞系から単離したＲＮＡからヒトｃＤ ＮＡライブラリーを合成した。 ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）を用い、前記したように合成したｃＤＮＡから ＣＤ４５ ｃＤＮＡを増幅した。２つのＰＣＲプライマーを合成して、ＣＤ４５ のコーディング配列を増幅した。プライマーは以下の反復配列を有した。 第１のプライマーはＣＤ４５コーディング配列の５’部分に対応し、クローニ ングを容易とするための、開始コドンから上流のＳｍａＩ制限部位をコードする 。第２のプライマーはＣＤ４５配列の３’部分に対応し、停止コドンおよび停止 コドンから下流のＳｍａＩ制限部位をコードする。 ＰＣＲ反応産物（２１２７ｂｐ）をＳｍａＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉ ｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｅｙ ＭＡ）で消化して２１１０ｂｐの産物を得た。 ｐＥＴ２４Ｃプラスミドベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）をＢａｍＨＩ制限酵素で消化し、製造業者の指示（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａ ｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｅｙ ＭＡ）に従って、Ｔ４ ＤＮＡポリ メラーゼを用いて「粘着」末端を満たした；得られたプラスミドＤＮＡをＳｍａ Ｉ−消化のＣＤ４５ ＰＣＲ産物に連結した。ｐＥＴ２４Ｃベクターは、ベクタ ーのクローニング部位（ＣＤ４５）に挿入されたｃＤＮＡによってコードされた 高レベルの蛋白質 を細菌宿主で生産するように設計されている。ｐＥＴ２４Ｃ−ＣＤ４５と命名さ れた、得られたプラスミドの挿入の完全な配列決定により、ＣＤ４５ ｃＤＮＡ の同一性、および適当な向きおよびリーディングフレームでの挿入が確認された 。 Ｃ．ＣＤ４５蛋白質の発現および精製 供給業者の形質転換プロトコルに従い、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＤＨ５α（Ｇｉｂｃｏ −ＢＲＬ）をｐＥＴ２４Ｃ−ＣＤ４５で形質転換し、３０μｇ／ｍｌのカナマイ シンを補足した５０ｍｌのＬｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉブロス上で平板培養し、 激しく撹拌しつつ一晩増殖させた。この一晩の培養を２つの等しい部分に分割し 、５０μｇ／ｍｌカナマイシンを補足した２ＬのＬｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉブ ロスに添加した。培養が１のＯ．Ｄ．600に達したら、組換えＣＤ４５の生産を ０．１ｍＭ ＩＰＴＧ（イソプロピル ｂ−Ｄ−チオガラクトシド）で誘導した 。３７℃でさらに５時間培養した後、細菌を遠心によってペレット化した。 細菌ペレット（約５グラム）を、１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴ Ａ、ｐＨ７．０、１５ｍＭ ｂＭＥおよび１ｍＭ ＰＭＳＦよりなる１０×（ｗ ／ｖ）溶解緩衝液に再懸濁させた。 溶解物を、わずかな清澄化が観察されるまで（約３分）音波処理し（氷上）、次 いで、１０分間、１分当たり１０，０００回転（ＲＰＭ）で遠心した。上清を１ ｍｍ Ｗａｔｔｍａｎ濾紙を通して濾過し、９．７グラム（すなわち、１９４グ ラム／Ｌ）の硫酸アンモニウムを氷上の溶液に添加して、可溶性蛋白質を沈殿さ せた。１時間のインキュベーションの後、溶解物を４℃にて１０，０００ＲＰＭ で３０分間回転させ；上清を除去し、さらに７．６グラム（すなわち、１５１グ ラム／Ｌ）の硫酸ナトリウムを添加した。得られたペレットを３ｍｌの緩衝液Ｂ （３３ｍＭイミダゾール−ＨＣｌ ｐＨ８．０、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ｂＭＥ、０．００２％ ＰＭＳＦ）に再懸濁し、氷上で貯蔵した。氷上でさらに １時間インキュベートした後、硫酸アンモニウムを含む回転上清を４℃にて１０ ，０００ＲＰＭで３０分間再度回転させた。第２の遠心から得られたペレットを ２ｍｌの緩衝液Ｂに再懸濁させた。２つのペレット溶液をプールし、緩衝液Ｂに 対して一晩透析した。 第２の精製はＭｏｎｏ−Ｑカラムを用いて達成した。（Ｐｈａｒｍａｃｉａ） 。カラムへの希釈した上清の負荷後に、カラムを１０ベッド容量の緩衝液Ｂで洗 浄した。次いで、緩衝 液Ｂおよび緩衝液Ｃ（緩衝液Ｂ＋１Ｍ ＮａＣｌ）の直線グラジエントを用い、 組換えＣＤ４５蛋白質を溶出させた。蛋白質を含有する溶出した画分をＳＤＳ− ＰＡＧＥおよびクーマシーブルー染色（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＰｈａｓｔＳｙｓ ｔｅｍ）によって同定し、ＣＤ４５活性を含有する画分を後記するＣＤ４５活性 アッセイを用いて同定した。 ＭｏｎｏＱカラム精製からのＣＤ４５−含有画分をプールし、４℃で貯蔵した 。 ＣＤ４５活性のアッセイ 試料のＣＤ４５活性は以下のようにマイクロタイタープレート中でアッセイし た。 １０μｌのＣＤ４５ストック溶液、１０μｌの９．３ｍＭｐ−ニトロフェニル ホスフェート（ｐＮＰＰ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌ ｏｕｉｓ ＭＯ）、および８０μｌの活性アッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナト リウム、ｐＨ６．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％トリトン Ｘ−１００、１５ ｍＭ ｂＭＥ）を含有する１００μｌの反応混合物を調製した。反応を静かに混 合し、３７℃で６０分間インキュベートした。反応を１０μｌの０．５Ｍ Ｎａ ＯＨ／５０％ ＥｔＯＨ溶 液の添加によって停止させた。酵素活性を測定するために、反応の吸光度の読み を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ （Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ ＣＡ）を用いて４０５ｎｍで測定した 。 イン・ビトロＰＴＰａｓｅ阻害アッセイ ＰＴＰ−１Ｂ、ＣＤ４５、ＰＴＰ−１Ｃ、およびＰＴＰαのＰＴＰａｓｅ活性 を阻害する、実施例２のケイ皮酸誘導体のような、本発明の化合物の能力を、実 施例３および４に記載したＰＴＰ−１ＢおよびＣＤ４５活性アッセイの修飾を用 いて測定した。 まず、０．００１ミリモルのケイ皮酸誘導体（または他のＰＴＰａｓｅ阻害剤 化合物）を１００μｌのＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭのストック溶液を得た 。１０ｍＭのストック溶液を用いて、種々の濃度（１００μＭ、３３μＭ、１０ μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ または０．００３μＭ）の阻害剤化合物を一連の同一のＰＴＰａｓｅ活性アッセ イ反応（マイクロタイターウェル中、１００μｌ最終容量）に添加した。このよ うにして、各１００μｌ反応は１０μｌのＰＴＰａｓｅ酵素ストック溶液 （約２０ｎｇ／ウェルの最終ホスファターゼ濃度）、７０μｌの活性アッセイ緩 衝液、１０μｌのｐＮＰＰストック溶液（ＰＴＰ−１Ｂアッセイについては．９ ｍＭの最終ｐＮＰＰ濃度、ＣＤ４５アッセイでは０．９３ｍＭ、ＰＴＰａアッセ イでは０．５ｍＭ、およびＰＴＰ−１Ｃアッセイでは８ｍＭ）、およびＤＭＳＯ 中の１０μｌの希釈阻害剤化合物を含有した。アッセイ緩衝液は：ＣＤ４５およ びＰＴＰ−１Ｂアッセイでは、ｐＨ６．０の１００ｍＭ酢酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、および１５ｍＭのｂＭＥ；ＰＴＰ− １Ｃアッセイでは、ｐＨ５．５の１００ｍＭの酢酸ナトリウム、０．１％ＢＳＡ 、および１５ｍＭ ｂＭＥ；ＰＴＰαアッセイでは、ｐＨ５．２５の１００ｍＭ 酢酸ナトリウム、０．１％ＢＳＡ、および１５ｍＭ ｂＭＥを含有した。精製 されたホスファターゼを反応混合物に添加して、反応を開始させ、反応を（ＰＴ Ｐ−１ＢおよびＣＤ４５アッセイでは）３７℃で６０分間、（ＰＴＰ−１Ｃおよ びＰＴＰαアッセイでは）２７℃で６０分間インキュベートし、停止させ、前記 したように比色分析した。陽性および陰性対照として、阻害剤化合物無しの１０ μｌＤＭＳＯを含有する、または本発明の阻害剤化合物の代わりに 置き換えた既知のＰＴＰａｓｅ阻害剤バナデート（最終濃度．５ｍＭ；ＰＴＰ− １ＢおよびＣＤ４５アッセイにつき）またはモリブデン酸アンモニウム（最終濃 度１ｍＭ；ＰＴＰ−１ＣおよびＰＴＰαアッセイにつき）を含有する反応を行っ た。 ＰＴＰａｓｅ活性（ＩＣ５０）の５０％を阻害するのに必要な阻害剤化合物の 濃度は以下ように決定した。まず、陰性対照反応からの吸光度の読みをベースラ インとして処理し、実験反応の吸光度読みから差し引いた。次いで、各反応につ き、パーセント阻害を以下の式を用いて計算した。 １００×［１−（Ｏ．Ｄ．405反応／Ｏ．Ｄ．405ＤＭＳＯ）］ テストした各阻害剤化合物につき、ＩＣ５０濃度を、化合物の種々の希釈につ き計算したパーセント阻害の最適適合コンピューター解折から計算した。 特定ＰＴＰａｓｅについての１０μＭ未満の（および最適には５μＭ未満の） ＩＣ５０を有する阻害剤化合物をそのＰＴＰａｓｅ酵素の高度に効果的な化合物 としてスコア取りし、それは本発明の好ましい阻害剤である。 当業者に明らかなごとく、以下の生物学的データは絶対的なものではなく、ア ッセイ条件等のような多くの因子に従って変 動するであろう。 *-:データ無 *-:データ無 本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエ ナンチオマーまたはジアステレオマーとして起こり得るのであり、全ての異性体 ならびにその混合物は本発明に含まれる。 塩基性または酸性基が構造に存在する式（Ａ１）〜（Ａ１１）の化合物の医薬 上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。−ＣＯＯＨのような酸性置換基が 存在する場合、投与形態として使用される、アンモニウム、ナトリウム、カリウ ム、カルシウム塩が形成できる。アミノまたはピリジルのような塩基性複素環基 のような塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸 塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のような酸塩 が投与形態で使用できる。 また、存在する−ＣＯＯＨの場合、医薬上許容されるエステル、例えば、メチ ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチル等、および徐放またはプロドラ ッグ処方として使用するための溶解性または加水分解特徴を修飾するための当該 分野で知られたエステルを使用することができる。 加えて、本発明の化合物のうちいくつかは、水または通常の 有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物は本発明の 範囲内に含まれる。 「治療上有効量」なる用語は、研究者、獣医、医者または他の臨床家によって 求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導するで あろう薬物または医薬剤の量を意味する。一般に、分割用量で約０．５ｍｇ／Ｋ ｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇ体重の日用量がＰＴＰａｓｅ関連病を治療するのに薦めら れる。このような用量は臨床家によって個別化されなければならない。 また、本発明は、本発明の治療の新規方法で使用される適当な局所、経口およ び非経口医薬処方を提供する目的を有する。本発明の化合物は、錠剤、水性もし くは油性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉末、顆粒、エマルジョン、カプセル剤 、シロップ、エリキシル剤として経口投与することができる。経口使用用の組成 物は、医薬上エレガントで味の良い製剤を生産するために甘味剤、フレーバー剤 、着色剤および防腐剤よりなる群から選択される１以上の剤を含有することがで きる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した有 効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシ ウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希 釈剤、（２）コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤、（ ３）スターチ、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤、および（４）ステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような滑沢剤であり得る。これらの錠剤は コートされていなくても、あるいは胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させるた めの公知の技術によってコートされていてもよく、それにより、長期間にわたっ て徐放作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリ ン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。対照放出用の浸 透圧治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０ ，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載されている技術を用い、コー ティングを行うこともできる。 経口使用用の処方は、有効成分を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウ ム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルの形態 とすることができる。また、それらは有効成分を水あるいは落花生油、流動パラ フィンまたはオリーブ油のような油媒体と混合するソフトゼラチンカプセ ルの形態とすることができる。 水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した有効物質を 含有する。このような賦形剤は、 （１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ カントガムおよびアラビアガムのような懸濁化剤、 （２）（ａ）天然に生じるレシチンのようなホスファチド、（ｂ）アルキレン オキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、 （ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプ タデカエチレンオキシセタノール、（ｄ）ポリオキシエチレンソルビトールモノ ステアレートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する 部分エステルとの縮合生成物、または（ｅ）エチレンオキシドと脂肪酸およびヘ キシトールアンヒドリドに由来する部分エステルとの縮合生成物、 であり得る。 医薬組成物は滅菌注射水性もしくは油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液 は適当な分散剤および前記した懸濁化剤を用 い、公知の方法に従って処方することができる。また、滅菌注射製剤は、例えば 、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈 剤または溶剤中の滅菌注射溶液もしくは懸濁液であり得る。使用することができ る許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル溶液、および等張塩化 ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が、便宜には、溶剤または懸濁 化媒体として使用することができる。この目的では、合成モノ−またはジグリセ リドを含めたいずれの温和な不揮発性油も使用することができる。加えて、オレ イン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で使用される。 また、式（Ａ１）〜（Ａ１１）の化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で 投与することができる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では 液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬 物とを混合することによって調製することができる。このような物質はカカオバ ターおよびポリエチレングリコールであり得る。 また、本発明の化合物は、小さな一層小胞、大きな一層小胞、および多層小胞 のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレス テロール、ステアリルアミン、 またはホスファチジルコリンのような種々のホスホリピドから形成することがで きる。 局所使用では、式（Ａ１）〜（Ａ１１）の化合物を含有するクリーム、軟膏、 ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION            Modifiers of proteins with phosphotyrosine recognition units Field of the invention   The present invention provides a novel protein tyrosine phosphatase modulating compound, a method for producing the same, Compositions containing compounds, their use for the treatment of human and animal disorders, proteins Or their use for the purification of glycoproteins and their use in diagnostics. I do. The present invention is directed to in vitro systems, microorganisms, eukaryotic cells, whole animals and humans. Protein tyrosine phosphatase (PTPase) and Src-homology Of molecules having a phosphotyrosine recognition unit, including proteins having a 2 domain For modulation of activity.                                Background of the Invention   Reversible phosphorylation of proteins is the dominant organism for modulation of enzyme activity in living organisms Is a biological mechanism. Tonks et al. Biol. Chem. Volume 263 (14): 6722-30 (1988). Such reversible phosphorylation is particularly Protein kinase (PK) for phosphorylating proteins at certain amino acid residues And protein proteins to remove phosphate sites. Requires both phosphatase (PP). In general, Hunter, Cell, 8th. 0: 225-236 (1995). Recently, there are as many as 2,000 people Presumed to have the conventional PK gene, and many PP genes at 1000 I have. Supra.   One major class of PK / PP-protein serine / threonine kinases and proteins White matter serine / threonine phosphatase plays a critical role in regulating metabolism Is shown. In general, Cohen, Trends Bioche m. Sci, 17: 408-413 (1992); Shenolika. r, Ann. Rev .. Cell Biol. 10: 55-86 (19 1994); Bollen et al., Crit. Rev .. Biochem. Mol. B iol. 27: 227-81 (1992). Their names suggest As such, these enzymes phosphorylate the substrate serine or threonine residue protein. And dephosphorylate. Protein serine / threonine phosphatase and kinase Inhibitors have been described. For example, MacKintosh and MacKin Tosh, TIBS, 19: 444-448 (1994).   Protein tyrosine kinase / phosphatase distinguishes particularly important PK / PP enzymes Family that is involved in the control of normal and neoplastic cell growth and proliferation. Have been associated. Fisher et al., Science, 253: 401- 406 (1991). The protein tyrosine kinase (PTK) gene is an evolutionary origin Are old and have a high degree of interspecies-conservation. Generally, Hunter and Cooper Authors, Ann. Rev .. Biochem, 54: 897-930 (1985) Year). PTK enzymes exhibit high specificity for tyrosine, usually serine, Does not phosphorylate threonine or hydroxyproline.   In eukaryotes, prokaryotes and even viruses, more than 75 members of P The TPase family has been identified. Tonks and Neel, Cel 1, 87: 365-368. Protein tyrosine phosphatase (PTPas) e) is usually identified from cell and tissue lysates using various artificial substrates, Manufactured, and thus their natural function and substrate were not apparent. But However, cell-cell contact and cell adhesion, and growth factors and antigen signaling Their role in cellular processes, including events, has begun to be elucidated.   PTPases are generally grouped into two categories: extracellular domains. And intracellular catalytic domain, receptor PTPase (R-PTPase) And completely intracellular. About R-PTPase, Efforts have been directed at determining the function of the extracellular domain. R-PTPase Most cells are structurally similar to the domains found in known adhesion molecules These domains contain fibronectin type III repeats , An immunoglobulin domain, and cadherin extracellular repeats. In general, Br adly-Kalney and Tonks, Curr. Opin. Cell. Biol. Volume 7: 630-657 (1995); by Streuli, Cu rr Opin Cell. Biol. 8: 182-188 (1996 ). This homology with proteins known to be involved in adhesion regulates the adhesion event. Indicate the role for these R-PTPases in nodal or mediating Incited. For some of the R-PTPases this has now been proven.   Cells can be used for cell-cell adhesion (adheren junction) and extracellular matrix contact ( Specialized structure in the area of (focal contact) To form Numerous signal transduction molecules, including some PTKs, And these sites are characterized by increased protein tyrosine phosphorylation. Be charged. These sites are not permanent and may be needed for cell mobility. Generated and destroyed. Enhanced tyrosine phosphorylation is associated with adheren conjugation and Since it is characteristic for the formation of focal adhesions, the removal of protein tyrosine by PTPase Oxidation appears to act to regulate site creation and destruction. Support this Therefore, some studies have suggested that treatment with common PTPase inhibitors (vanadate) Results showed increased focal adhesion and increased cell spreading . Volberg et al., The EMBO J .; Volume 11: 1733-1742 Page (1992); Bennett et al. Cell Sci, Vol. 106: 891-901 (1993). Importantly, the widely expressed LAR R -PAPase apparently contains the LAR-interacting protein LIP. Focal bonding through 1 It was shown that it was located. Serra-Pages et al., The EMBO J. 14: 2827-2838 (1995). PTPδ and PTPσ , Both R-PAPases are also LIP. 1 [Pulio et al., Proc. Nat1. Acad. Sci. Volume 92: 11686-11690 (1995)], so these two phosphatases locate focal adhesions It seems they can do it. Most importantly, the LAR is proximal to the nucleus. Thus, they merely identified the parts of the focal glue that would be dismantled. this Thus, these phosphatases act to negatively regulate focal adhesion formation And appear to act to enhance the destruction of the focal adhesion site.   R-PTPase can also serve to positively regulate adhesion. Adheren Conjugation is, inter alia, with cadherin, which mediates cell-cell adhesion through homogenous binding. Cadherin contains intracellular proteins that interact with cortical actin. It associates with the white matter α-, β- and γ-catenin. Cadherin and cateni Cell-to-cell associations serve to stabilize adhesive junctions and enhance cell-cell adhesion. General In Cowin, Proc. Natl. Acad. Sci. Volume 91: 107 See pages 56-10761 (1994). The association between cadherin and β-catenin It is decreased by tyrosine phosphorylation of β-catenin [Kincj et al. Cel l. Biol. Volume 130: 461-471 (1995); Behrens et al. Cell. Biol. Volume 120: Pp. 757-766 (1993)]; Treatment inhibits cadherin-catenin-dependent adhesion [Matsuyoshi et al. J. Cell Biol. 118: 703-714 (1992)]. Collection Collectively, these data indicate that PTPase activity indicates cadherin-catenin cell aggregation. Indicates that it is critical in maintaining. R-PTPase PTPμ and PTPκ associates with cadherin intracellularly and cadherin and And colocalization with catenin [Brady-Kalney et al., J. Am. Cell. Biol. 130: 977-986 (1995); Fuchs et al., J. . Biol. Chem. 271: 16712-16719 (1996)] Thus, PTPμ and PTPκ limit catenin phosphorylation Seems to enhance cadherin function.   In addition to their catalytic function in regulating adhesion events, some R-PT Pase plays a direct role in mediating adhesion through their extracellular domain Having. PTPκ and PTPμ mediate cell aggregation through homologous binding [B rady -Ka1ney et al. Cell. Biol. Volume 122: 961-972 (1993); Geblink et al. Biol. Chem. Volume 268: 16101-16104 (1993); Sap et al., Mol. Cell. B iol. 14: 1-9 (1994)]. Neuron PTPζ (this is R -Also called PTPβ) binds to contactin (a neuron cell recognition molecule) Binding of PTPζ to contactin increases cell adhesion and neurite by-products You. Peles et al., Cell 82: 251-260 (1995). Secreted splice variants of PTPζ (also known as phosphacan) are extracellular Matrix protein tenascin [Barnea et al. Biol. Chem. No. 269: 14349-14352 (1994)], and neuronal cell adhesion N-CAM and Ng-CAM [Maurel et al., Proc. Natl. A cad. Sci. 91: 2512-1516 (1994)]. You. PTPζ expression is restricted to radial glial cells in developing the central nervous system This is thought to form a barrier to neuron migration during embryogenesis. PTPＰ and contactin, tenascin, N-CAM, and / or Is Ng- Interaction with the CAM serves to regulate neuronal migration. This is Shojo It was shown about the related R-PTPase and DLAR in fly. [Kruege r, et al., Cell, 84: 611-622 (1996)].   Tyrosine phosphorylation by PTK enzymes is usually associated with cell growth, cell transformation and PTPase was also presumed to be associated with these events as it is associated with cell differentiation . This function has now been demonstrated for some of the intracellular PTPases.   SHP1 (this is also known as SHPTP1, SHP, HCP, and PTP-1C) [Adachi et al., Cell, 85:15 (1996)], Two amino-terminal phosphotyrosyl-linked Src homology 2 (SH2) domains, continued Intracellular PTPase containing a catalytic PTPase domain It has been shown to be an important negative regulator of the nulling event. In general, Tonks and Neel, supra, Streuli, supra. In the mouse, Of SHP1 function (motheen and live motheen phenotypes) Loss causes multiple hematopoietic defects, resulting in immunodeficiency and severe autoimmunity 2- according to the severity of SHP1 deficiency; Peak mortality is reached for only three weeks or 2-3 months. These mice are hematopoietic Reduced the number of vesicles, suggesting defects in development and maturation, but Cells entering the nest are characterized by a hyper-response to growth factors and antigens It is. This observation implies a role for SHP1 in the negative regulation of hematopoietic signaling events. Suggested.   This time, this time, erythropoietin receptor (EpoR), cytokine receptor Members of the family (this refers to interleukins 2, 3, 4, 5, 6, 7) Receptor; granulocyte-macrophage colony stimulating factor; (Including the receptor for Ronny stimulator). SHP1 Through its SH2 domain, it associates with tyrosine-phosphorylated EpoR, -Phosphorylation and inactivation of associated Janus kinase 2 and erythropoietin Causes the entire cellular response to occur. Klingmuller et al., Cell, 80: 729-738 (1995). Epo to which SHP1 binds Mutation of tyrosine on R results in an increase in erythropoietin in vitro. Enhanced cell proliferation results [Klingmuller, supra]. Human And Mutations in EpoR that result in loss of association with SHP1 Characterized by increased number of erythropoietin and increased hematocrit Cause autosomal dominant benign erythrocytosis. de la Chap Elle et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Volume 90: 4495- 4499 (1993).   Live motheen, with reduced or absent SHP1 function; cells from motheten mice are hyperresponsive to CSF-1 in vitro SHP1 is colony-stimulating factor-1 (CSF-1, a major macrophage) Negative regulator of the cellular response to mitogenic cytokines) New Increased cells for interleukin 3 as a result of decreased SHP1 expression A response [Yi et al., Mol. Cell. Biol. Volume 13: 75 77-7586 (1993)]. Overall, these observations are By reversing tyrosine phosphorylation of a key signaling intermediate, S HP1 functions to limit cellular responses to cytokines and growth factors Suggest to do.   PTPase is a homologous form of the insulin signaling pathway. He seems to play a role. Results of treating adipocytes with the PTPase inhibitor vanadate Tyrosine phosphorylation of insulin receptor books (InsR) and enhancers and Increased tyrosine kinase activity or increased glucose transport The cellular effect of insulin is mimicked. For example, Shisheva and Shech Ter, Endocrinology, 133: 1562-1568 ( 1993); Fantus et al., Biochemistry, 28:88. 64-871 (1989); Kadota et al., Biochem. Biop hy. Res. Comm. 147: 259-266 (1987); Ka. dota et al. Biol. Chem. 262: 8252-8256. (1987). Two PTPases, intracellular PTPase PTP-1B And a decrease in the expression of R-PAPaseLAR resulted in a decrease in insulin. Cell response is similarly increased. Kulas et al. Biol. Chem. No. 270: 2435-2438 (1995); -20508 (1995) ). Conversely, Ahmad et al. Biol. Chem. Volume 270: 20503, Of some PTPases (PTPα, PTPε, CD45) in vitro Cell expression An increase has been shown to result in a decrease in InsR signaling [eg, Moller et al. Biol. Chem. Volume 271: 23126-231 31 (1995); Kulas et al. Biol. Chem. Volume 271 : 755-760 (1996)]. Finally, fat sludge from other obese human subjects Increased expression of LAR was observed in alveolar tissue [Ahmed et al. Clin. I nvest. 95: 2806-2812 (1995)]. These days Provide clear evidence that PTPase negatively regulates the insulin signaling pathway. provide.   Many PTPases function to negatively regulate cellular metabolism and response Says that PTPase provides an equally important positive signaling mechanism There is growing evidence. Probably the best of such a positive regulator An example is hematopoietic R-PTPase CD45. In general, by Streuli, supra. reference. Okumura and Thomas, supra; Trowbridge, A. nnu. Rev .. Immunol. 12: 85-116 (1994). CD45, in some other splice variants, has been identified as a cell of all nucleated hematopoietic cells. Abnormally expressed on the cell surface. T and B lack CD45 expression Lymphocytes are unable to respond normally to antigens because CD45 Suggest that it is necessary for the ring. Genetic engineering mouse lacking CD45 expression Have several defects in the development and maturation of T lymphocytes, which can contribute to thymic hematopoiesis. A further role for CD45 is shown here. The main substrate for CD45 is , Whose kinase activity is regulated both positively and negatively by tyrosine phosphorylation Seems to be members of the Src family of PTKs, especially Lck and Fyn . Lck and Fyn isolated from CD45-deficient cells have a negative regulatory tyrosine residue. Groups are hyperphosphorylated and their PTK activity is reduced. CD45 was purified Since Lck and Fyn can be dephosphorylated and activated in vitro, The data show that CD45 is an inhibitor of dephosphorylation of these negative regulatory tyrosine. • Maintains the activity of Lck and Fyn in vivo, and is associated with lymphocyte homeostasis. This suggests that it is an important mechanism for maintaining cis.   Second PTPa now considered to play an important positive role in signal transduction se is intracellular SH2-domain-containing SHP2 (this is SHPTP-2, SH PTP-3, sym, PTP2c And PTP-1D [Adachi et al., Supra]. Generally, Salt iel, Am. J. Physiol. 270: E375-385 (1 996); Draznin, Endocrinology 137: 26. See pages 47-2648. SHP2 regulates platelet-derived growth via SH2 domain Receptor for factor (PDGF-R) and receptor for epidermal growth factor (EGF-R) Receptor, insulin receptor, and insulin receptor, the dominant substrate of InsR Associates with substrate 1 (IRS1). Bennett et al., Proc. Natl. A cad. Sci. 91: 7335-7339 (1994); Case et al. Author, J. et al. Biol. Chem. Volume 269: 10467-10474 (199 4 years); Khartonenkov et al. Biol. Chem. 270 roll. 29189-29193 (1995); Kuhne et al. Biol . Chem. 268: 11479-11481 (1993). SHP2 Competitive expression of the inactive form of EGF and EGF SHP2 PTPas because it results in a decreased cellular response to insulin e-activity is required for cellular responses to EGF and insulin. By Milarski and Saltiel, J.M. Biol. Chem. 269 Volume: 21239-21243 (1994); Xiao et al. Biol. Chem. 269: 21244-21248 (1994); Yamauc hi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 92: 664-668 P. (1995). Important substrate (s) for the PTPase domain of SHP2 Is not known.   Basics that PTPase plays in normal and neoplastic cell growth and proliferation Role in the field for agents capable of modulating PTPase activity I do. At a fundamental level, such agents may be responsible for cell signaling pathways and cellular development. The exact role of protein tyrosine phosphatases and kinases in length and growth Useful for elucidating the cost. Generally, MacKintosh and MacKi See Ntosh, TIBS, 19: 444-448 (1994).   More importantly, modulation of PTPase activity has important critical significance. For example, PTP-1B overexpression has been linked to breast and ovarian cancer [ Weiner et al., JNatl. Cancer Inst. 86: 372. -8 P. (1994); Weiner et al., Am. J. Obstet. Gyneco 1, Vol. 170: 1177-883 (1994)]. Agents that modulate P-1B activity elucidate the role of PTP-1B in these diseases And help develop effective therapeutics for these disease states . A key role for CD45 in hematopoiesis development and T lymphocyte function is With PTPase inhibition in diseases associated with autoimmune diseases and transplant rejection Therapeutic use is shown as prevention of Antibiotics that appear to possess anti-neoplastic indications The substance suramin has recently been shown to be an excellent reversible, non-competitive inhibitor of CD45. Was done. Ghosh and Miller, Biochem. Biophys. Res. Comm. 194: 36-44 (1993). Normal cell pro Sessing and linked to disease states such as cancer and atherosclerosis Signaling through growth factors and cytokines The positive regulatory effect of some PTPases on PTPT in hematopoietic diseases is Also shows therapeutic potential for Pase inhibitors.   PTPaseYop2b is the causative agent of Bubo plaque It is an essential virukens determinant in the fungus Yersinia. By Bliska et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 88th case: 1187-91 P. (1991). In this way, similarly, antimicrobial indications are Require harmful compounds.   PTPase has been associated with diabetic diseases. One of PTPase inhibitors Experiments with a family of vanadium derivatives have demonstrated oral access to the treatment of hyperglycemia. Therapeutic for such compounds as an alternative to adjuvant or insulin Show the way. ponser et al. Biol. Chem. , Vol. 269, Volume 4596 -4604 (1994). However, such metal-containing PTPase Inhibitors act non-specifically and have similar potency for all PTPase enzymes. Act.   In addition to vanadium derived books, certain organic phosphotyrosine mimetics It has been reported that it is a polypeptide of 6-11 amino acid residues. When incorporated into a PTPase substrate, it can competitively inhibit PTPase molecules. You. For example, the formula: A “natural” (phosphorylated tyrosine) PTPase substrate that can be demonstrated by Schematic formula: 11 containing phosphonomethylphenylalanine (Pmp) represented by Have been mimicked by body oligopeptides. Chatterjee et al., “Ph oshopeptidesubstrate and phosphonop eptideinhibitors of protein tyrosine "phosphatase" in Peptides: Chemistry an d Biology (edited by Rivier and Smith), 1992, Es com Science Publishers. Leiden, Netherlands, pp. 553-55: Burk e et al., Biochemistry, 33: 6490-94 (1994). More recently, Burke et al., Biochem. Biophys. Res. C omm Volume 204 (1): pp. 129-134 (1994) Is more preferably a schematic formula: Phosphonodifluoromethylphenylalanine (FTwoPmp) section Specific Hexamer Peptide Sequence Containing a Position Competitively Inhibits PTP-1B Reported that. However, such heptapeptide inhibitors also have Nevertheless, it has disadvantages for PTPase modulation in vivo. More details Alternatively, the heptapeptide inhibitor described by Burke et al. Is sufficiently large. And anionic, transmembrane and intracellular PTPase enzymes in the cell membrane With the catalytic domain of The interaction may inhibit sufficient migration across the cell membrane. cell Small organic-molecules with few anionic sites that facilitate migration across membranes There is a need for a base PTPase inhibitor.   For all of the above reasons, the phosphatases of protein tyrosine phosphatase molecules The need for new compounds that are effective at modulating, especially inhibiting, Exist in the field.                                Summary of the Invention   The present invention relates to one or more protein tyrosine phosphatases (PTPases) and / or Or specifically modulate the phosphatase activity of a dual-specificity phosphatase enzyme. Provided are compounds that are useful for inhibiting the above, and books derived therefrom. In one aspect The present invention provides a compound represented by the formula (A1): [Wherein, R ′, R ″, R ″ ′, X and Y are the same as defined below) The compound having the general structure represented by The invention further relates to the compound Salts, esters, prodrugs, solvates, etc., and compositions containing these compounds I will provide a.Definition   In the description and the claims, the term "derivative" refers to: At one or more atoms (eg, hydrogen, hydroxy, halo, amino, carboxy) A structure of formula (A1) with substitutions (for example, with cis, nitro, cyano, methoxy, etc.) Means arylacrylic acid having Further, the “derivative” is, for example, an electron absorbing material. Attracting groups (eg, Cl, F, Br, CFThree, Phenyl) or an electrical supply (eg, , CHThree, Alkoxy) with the substitution at the alkene carbon Including compounds.   The term "attached", as used herein, means a stable covalent bond, wherein Certain preferences will be apparent to those skilled in the art.   The term “halogen” or “halo” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. No.   The term "alkyl" refers to C1-C11Linear saturation and CTwo-C11Unsaturated aliphatic coal Hydride group, C1-C11Branched chain saturation and CTwo-C11Unsaturated aliphatic hydrocarbon group, CThree -C8Cyclic saturation and CFive-C8Unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals and the indicated number of charcoals Elementary C with childThree-C8C substituted with cyclic saturated and unsaturated aliphatic hydrocarbon groups1− C11Straight or branched chain saturation and CTwo-C11Straight or branched chain unsaturated aliphatic carbonization Contains hydrogen groups. For example, this definition includes, but is not limited to, methyl (Me), Ethyl (Et), propyl (Pr), butyl (Bu), pentel, hexyl, Butyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, ethenyl, propenyl, bute Nil, penentyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl , Undecenyl, isopropyl (i-Pr), isobutyl (i-Bu), ter t-butyl (t-Bu), sec-butyl (s-Bu), isopentyl, neope Methyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Chloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclo Heptenyl, cyclooctenyl, methylcyclopropyl, ethylcyclohexen And butenylcyclopentyl.   The term "substituted alkyl" refers to an alkyl group as defined above, wherein The substituents are independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, C0-11 Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11Alkylthio, a Lee Le C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, aryl C0-11Alkylamino , Di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Alkylcarbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboxy, aryl C1-11Archi Lucarboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, aryl C1-11Alkyl cal Bonylamino, tetrahydrofuryl, morpholinyl, piperazinyl, hydroxy Pyronyl, -C0-11Alkyl COOR1, -C0-11Alkyl CONRTwoRThreeChoose from Where R1, RTwoAnd RThreeIs independently hydrogen, C1-C11Alkyl, C1 -C1Alkyl, aryl C0-C11Alkyl, RTwoAnd RThreeIs it Together with the nitrogen to which they are attached, at least one C1-C11Alkyl, Aryl C0-C11Ring systems containing 3 to 8 carbon atoms with alkyl substituents Form.   “Alkyloxy” (eg, methoxy, ethoxy, propyloxy, allyl) The term oxy, cyclohexyloxy) has been shown linked through an oxygen bridge Represents an alkyl group as defined above having a number of carbon atoms. "Alkyloxyalkyl The term `` is through an alkyl group as defined above having the indicated number of carbon atoms. Represents an alkyloxy group bonded by   “Alkylthio” (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, cyclo Hexenylthio) means the indicated number of carbon atoms attached through a sulfur bridge Represents an alkyl group as defined above having The term “alkylthioalkyl” Alkylthio linked through an alkyl group as defined above having the indicated number of carbon atoms Represents an O group.   “Alkylamino” (eg, methylamino, diethylamino, butylamino , N-propyl-N-hexylamino, (2-cyclopentyl) propylamino , Hexenylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, etc.) One or two alkyls as defined above with the indicated number of carbon atoms attached through Represents a kill group. The two alkyl groups, together with the nitrogen to which they are attached, At least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11With an alkyl substituent Forming a cyclic system containing 3 to 11 carbon atoms. "Alkylaminoalkyl Is attached through an alkyl group as defined above having the indicated number of carbon atoms. Represents an alkylamino group.   “Alkylcarbonyl” (eg, cyclooctylcarboni Pentylcarbonyl, 3-hexenylcarbonyl) is carbonyl Represents an alkyl group as defined above with the indicated number of carbon atoms attached through a group. The term "alkylcarbonylalkyl" refers to a compound having the indicated number of carbon atoms. Represents an alkylcarbonyl group bonded in order through the defined alkyl group.   “Alkylcarboxy” (eg, heptylcarboxy, cyclopropylcarbyl) The term "boxy, 3-pentylcarboxy" means that the carbonyl is linked through oxygen. Represents a combined alkylcarbonyl group as defined above. "Alkylcarbonylalkyl Is attached through an alkyl group as defined above having the indicated number of carbon atoms. Represents an alkylcarbonyl group.   “Alkylcarbonylamino” (eg, hexylcarbonylamino, cyclo Pentylcarbonyl-aminomethyl, methylcarbonylaminophenyl) The term is an alkyl as defined above wherein said carbonyl is attached via a nitrogen atom of an amino group. Represents carbonyl. The nitrogen group is itself substituted with an alkyl or aryl group. May be. The term "alkylcarbonylaminoalkyl" refers to the number of carbon atoms Alkylcarbonylamido bonded through an alkyl group as defined above having a hydrogen atom Represents a no group. nitrogen The atoms may themselves be substituted by alkyl or aryl groups.   The term "aryl" is used at any ring position capable of forming a stable covalent bond. Bonded unsaturated, mono-, di- or trisubstituted monocyclic, polycyclic, biaryl and It represents a heterocyclic aromatic group, and certain preferred points of attachment are apparent to those skilled in the art (eg, , 3-indolyl, 4-imidazolyl). Aryl substituents are independently halo, nitro B, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11Archi Luoxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl) amino C0-11 Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Al Kill carbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, a Reel C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyla Mino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamido No C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COORFour, -C0-11Alkyl CONRFiveR6 Selected from the group consisting of:Four, RFiveAnd R6Is independently C1-C11Al Kill, aryl C0-C11Selected from alkyl or RFiveAnd R6Is Together with the nitrogen to which they are attached, at least one C1-C11Alkyl, a Reel C0-C11Ring systems containing 3 to 8 carbon atoms with alkyl substituents Form.   The definition of aryl is not limited, but includes phenyl, biphenyl, naphthy , Dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl, as Lenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl, pyrenyl, thienyl, Nzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl , Pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothi Enyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazoli , Imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyradazinyl , Pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 4H-quinolizinyl , Sinolinyl, phthalazanyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthy Lydinyl, pteridinyl, car Bazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenosakidinyl , Chromanyl, benzodisolyl, piperonyl, purinyl, pyrazilyl, tria Zolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, oxo Sazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, thiazi Including azolyl.   “Arylalkyl” (eg, (4-hydroxyphenyl) ethyl, (2- Aminonaphthyl) hexenyl, pyridylcyclopentyl) An aryl as defined above which is linked via an alkyl group as defined above having Represents a group.   “Arylcarbonyl” (for example, 2-thiophenylcarbonyl, 3-methoxy) The term cyanthrylcarbonyl, oxazolylcarbonyl) is a carbonyl group Represents an aryl group as defined above.   "Arylalkylcarbonyl" (for example, (2,3-dimethoxyphenyl) Propylcarbonyl, (2-chloronaphthyl) pentenylcarbonyl, imidazo Rylcyclopentylcarbonyl) means that the alkyl group is Represents an arylalkyl group as defined above.   The term "signal transduction" refers to all the steps following activation of a given cell or tissue. A collective term used to define cell processes. Limited examples of signal conversion Although not specified, peptide hormones and growth factors (eg, insulin , Insulin-like growth factors I and II, growth hormone, epidermal growth factor, platelets Derived growth factor), cytokines (eg, interleukins), extracellular matrices Components and cell events induced by cell-cell interactions .   Phosphotyrosine recognition unit / Tyrosine phosphate recognition unit / Phosphoti The rosin recognition unit is used for molecules containing phosphorylated tyrosine residues (pTyr). Defined as regions or domains of proteins or glycoproteins with high affinity . Examples of pTyr recognition units include, but are not limited to, PTPase, SH Includes two domains and a PTB domain.   PTPase has the ability to phosphorylate pTyr-containing proteins or glycoproteins Defined as an enzyme. Examples of PTPase include, but are not limited to: intracellular PT Pase (for example, PTP-1B, TC-PTP, PTP-1C, PTP-1D , PTP-D1, PTP-D2), receptor type PTPase (eg, PTPα, PTPε, PTPβ, PTPγ, CD45, PTPκ, PTPμ), Dual specificity phosphatases (eg, VH1, VHR, cdc25) and LAR, SHP-1, SHP-2, PTP-1H, PTPMEG1, PTP-P Other Ps such as EST, PIPζ, PTPS31, IA-2 and HePTP TPase.   Modulation of cellular processes can be 1) continuous, normal or abnormal, increase signal transduction or Decreases, 2) initiates normal signal transduction, and 3) initiates abnormal signal transduction. It is defined as the ability of the compound of the invention to start.   pTyr-mediated signal transduction / modulation of the activity of molecules with pTyr recognition units Is modulated by 1) a protein or glycoprotein having a pTyr recognition unit (eg, PT Pase, SH2 domain or PTB domain) 2) Direct or indirect mechanism for pTyr recognition site Or glycoprotein having a pTyr recognition unit and pTyr-containing molecule Is defined as the ability of a compound of the invention to reduce or increase its association with. Claim Although the scope of the present invention is not limited in any way, the pTyr recognition unit Examples of modulation of pTyr-mediated signal transduction / modulation of the activity of molecules with Inhibition of PTPase activity leading to an increase or decrease in signal transduction of cellular processes; b) inhibition of PTPase activity leading to inhibition of normal or abnormal cell activity; Stimulation of PTPase activity leading to increased or decreased signal transduction of the vesicular process; d. ) Stimulation of PTPase activity leading to the onset of normal or abnormal cell activity; e) Continuous cells SH to proteins or glycoproteins with pTyr leading to increased or decreased processes Inhibition of binding of two domains or PTB domains; f) of normal or abnormal cellular activity SH2 domain or PT to protein or glycoprotein with pTyr leading to initiation Inhibition of B domain binding.   A subject is defined as any mammalian species, including humans.                                Detailed description   The present application relates to formula (A1): [Where,   (I) R 'and R "are hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalomethyl, Selected from the group consisting of kill and arylalkyl And   (Ii) R ′ ″ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl Selected from the group consisting of   (Iii) X is aryl;   (Iv) Y is hydrogen orWhere, (*) Indicates possible points of attachment to X, all other positions Has been replaced as defined above] The compound having the general structure represented by   (1) According to the present invention, the preferred class of PTPase activity-modulating compounds is ( A2): [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeAt least one of the substituents has the formula (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 )), Wherein R is1, RTwoAnd RThreeThe rest of the From the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl Selected] Having the general structural formula shown.   (2) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is (A3): [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeAt least one of the substituents has the formula (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 )), Wherein R is1, RTwoAnd RThreeThe rest of the Hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbon , Aryl, arylalkylarylcarbonyl, arylalkylcarbo Selected from the group consisting of nil] Has the general structural formula:   (3) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is: (A4): [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeAt least one of the substituents has the formula (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 )), Wherein R is1, RTwoThe rest of the formula (A2) Same as defined above) Has the general structural formula:   (4) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is (A5): [Wherein, R1And RTwoAt least one of the substituents has the formula (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 ) Where R is1And RTwoThe remainder of equation (A2) Same as defined] Has the general structural formula:   (5) Preferred PTPase activity-modulation according to the present invention The class of compound is (A6): [Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd RFourAt least one of the substituents has the formula (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 )), Wherein R is1, RTwo, RThreeAnd RFourThe rest of the expression Same as defined in (A2), except that RThreeAnd RFourIs substituted phenyl or Is a substituted furyl, the phenyl and furyl substituents are hydroxyl, halo, Trifluoromethyl, C1-6Alkyl, C1-6Alkyloxy, C1-6Alkyl Oh, amino, C1-6Alkylamino, di (C1-6Alkyl) amino, phenyl C1- 6 Alkylamino and di (phenyl C1-6Excludes alkyl) amino] Has the general structural formula:   (6) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is: (A6): [Wherein, RFourIs -CORFive, -COOR6, -CONR7R8Selected from here , RFive~ R8Is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, arylalkyl Selected or R7And R8Together with the nitrogen to which they are attached, 3-8 with at least one alkyl, aryl, arylalkyl substituent To form a cyclic system containing carbon atoms of1, RTwoAnd RThreeSubstituent At least one of which is of formula (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 )), Wherein R is1, RTwoAnd RThreeAre the same as defined in formula (A2).] Has the general structural formula:   (7) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is (A6):[Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs the same as defined in (6)] Has the general structural formula:   (8) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is (A7): [Wherein, RTwoIs -CORFive, -COOR6, -CONR7R8From Selected, where RFive~ R8Is the same as defined in formula (6), where R1 And RThreeAt least one of the substituents has the formula (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 )), Wherein R is1And RThreeThe remainder of equation (A2) Same as defined above) Has the general structural formula:   (9) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is (A8):[Wherein, R1And RTwoAt least one of the substituents has the formula (B): Wherein R ', R ", R'" and And X are the same as defined above in formula (A1), wherein R1And RTwoThe rest of Is the same as defined in formula (A2), where m is an integer of 0 and 4 And each RThreeIs independently halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxy Pyronyl, alkyl, arylalkyl, C0-11Aryloxy C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11A Lucil, aryl C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11 Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11 Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Archi Le, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carb Kishi C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1- 11 Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboni Lumino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COORFour, -C0-11Alkyl CO NRFiveR6Selected from the group consisting of:Four, RFiveAnd R6Is independently hydrogen , C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or RFiveAnd R6Are they combined Together with the nitrogen being treated, at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Forming a cyclic system containing from 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent R] Has the general structural formula:   (10) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is , (A8): [Wherein, R1Is -CORFive, -COOR6, -CONR7R8Selected from here , And RFive~ R8Is the same as defined above in (6), wherein RTwoIs the expression ( B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 ), Wherein m is an integer between 0 and 4, , Each RThreeIs the same as defined in (9)] Has the general structural formula:   (11) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is , (A9): Wherein m is an integer between 0 and 3, where R1, RTwoAnd RThreeIs it Same as those defined in (9)] Has the general structural formula:   (12) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is , (A9): [Wherein, R1Or RTwoIs -CORFive, -COOR6, -CONR7R8Selected from , Where RFive~ R8Is the same as defined in (6), where R1and RTwoThe rest is determined in (9) And m is an integer between 0 and 3, wherein each RThreeIs Same as defined in (9)] Has the general structural formula:   (13) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is (A10): [Wherein, Z1And ZTwoIs independently ORThree, SRFour, NRFiveR6Selected from the group consisting of R1, RTwoAt least one of the substituents has the formula (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 )), Wherein R is1, RTwoThe rest of the equation is in equation (A2) As defined above, where RThree, RFour, RFive, R6Is independently hydrogen, alk , Substituted alkyl, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl, aryl, Arylalkyl, arylcarbonyl, arylalkylca Selected from rubonil] Has the general structural formula:   (14) According to the present invention, a preferred class of PTPase activity-modulating compounds is (A11): [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeAt least one of the formulas (B): Wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are of the formula (A1 )), Wherein R is1, RTwoAnd RThreeThe remainder of the equation (A Same as the above definition in 2)] Has the general structural formula:   Preferred compositions of the present invention comprise a pharmaceutically acceptable diluent, adjuvant or carrier. (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A) 6), (A7), (A8), (A9), Compounds having the same definitions as in (A10) and (A11) (or a compound thereof) Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters or solvates of the compound) Composition.   According to the present invention, therefore, PTPase or other having a pTyr recognition unit Novel compounds that modulate the activity of molecules and PTPase or pTyr recognition Previously known arylacrylic oxidation modulates the activity of other molecules with A compound is provided.   Another aspect of the present invention relates to a PTPa of the present invention suitable for administration to a mammalian host. A composition comprising a se modulating compound is provided.   In a preferred embodiment, the compound of the invention is a PTPase, such as tyrosine Inhibition of protein tyrosine phosphatases involved in the regulation of the kinase signaling pathway Acts as a harmful agent. A preferred embodiment is through interaction with a regulatory PTPase. Receptor-tyrosine kinase signaling pathway, e.g., the insulin receptor, IGF-I receptor and insulin receptor family, EGF-receptor family ー, platelet-derived growth factor family, nerve growth factor family, hepatocyte growth factor Receptor family, other members of the growth hormone receptor family and other receptors. Content Modulation of signaling pathways of body-type tyrosine kinase family members Including. A further preferred embodiment of the present invention provides for non-modulation via modulation of regulatory PTPase. Modulation of receptor tyrosine kinase signaling, eg, the Src kinase family Includes modulation of members of the group. One type of preferred embodiment of the present invention is Modulation of PTPase activity that negatively regulates the transduction pathway. Another Thailand A preferred embodiment of the present invention is a PTPase that positively regulates the signal transduction pathway. Modulation of the activity of   In a preferred embodiment, the compound of the invention is a compound of the active site of PTPase. Acts as a curator. In another preferred embodiment, the compound of the invention The product interacts with a structure located outside the active site of the enzyme, preferably the SH2 domain. Modulates PTPase activity through action. More preferred embodiments are those of the present invention. SH2 domain of a non-PTPase signaling molecule or PTB Includes modulation of signal transduction pathways through binding to domains.   Other preferred embodiments are cell-cell interactions as well as cell-matrix interactions. Use of the compounds of the invention for modulating action Including.   In a preferred embodiment, the compounds of the present invention are of type I diabetes, type 11 diabetes. Insulin resistance in patients with disease, impaired glucose tolerance, insulin resistance and obesity Inhibits PTPase involved in regulation of the receptor tyrosine kinase signaling pathway Can be used as a therapeutic agent. A more preferred embodiment is PTP disorders having a general or specific deficiency of ase activity, such as neoplastic diseases and Includes the use of the compounds of the invention for the treatment of proliferative disorders, including psoriasis. Another one As a specific example, the compound of the present invention may be used in a pharmaceutical preparation for treating osteoporosis. Can be.   Preferred embodiments of the present invention further include PTPase, or a hormone thereof. Or for the control or induction of phosphotyrosine involvement in the action of any regulatory molecule Growth hormone by modulating the activity of other signal transducing molecules with high affinity. And its analogs or somato including IGf-I and OGF-2 Of a compound of the present invention in a pharmaceutical formulation for increasing the secretion or action of medin. Including use.   One of skill in the art will recognize the current possible uses of growth hormone in humans. Can change and be muti-tudinous Well known. In this way, the compounds of the present invention can be used for growth form from the pituitary gland. Can be administered to stimulate the release of Action can be increased, thereby increasing growth hormone itself as well Led to the effect or use. The use of growth hormone is probably Can be summarized: stimulation of growth hormone release in the elderly; glucocorticoi Prevention of catabolic side effects; treatment of osteoporosis, stimulation of the immune system, delayed and accelerated wound healing Treatment, accelerated bone destruction repair; treatment of growth retardation, resulting in kidney deficiency resulting in growth retardation Or deficiency, for physiological shortness and chronic illness, including growth hormone deficient children Treatment of shortness associated with it; treatment of obesity and growth retardation associated with obesity; Pader-Willi syndrome Treatment of group and growth retardation associated with Turner syndrome; accelerates and enters recovery in burn patients Reduction in hospital; slowed intrauterine growth, skeletal dysplasia, hypercorticoid disease and Cussin Treatment of Gug syndrome; Induction of pulsatile growth hormone release; In stressed patients Growth hormone replacement; osteochondrodysplasia, Noonans syndrome, schizophrenia, depression Cure of Alzheimer's disease, delayed wound healing and psychosocial deprivation Therapy; lung failure and ventilator-dependent treatment; protein catabolism after major surgery Reduced response; reduced cachexia and protein loss due to cancer or chronic diseases such as AIDS Small; treatment of hyperinsulinemia including islet cell disease; adjuvant treatment for ovulation induction Stimulation of thymus development and prevention of age-related decline or thymic function; immunosuppressed patients Treatment of the elderly; improvement of muscle strength, mobility, skin thickness, metabolic homeo in frail elderly Stasis, maintenance of renal homeostasis; osteoblasts, bone remodeling and cartilage growth Intense; stimulation of the immune system in pets and treatment of age-related disorders in pets; Promotion of growth in livestock and stimulation of wool growth in sheep.   Compounds of the invention may stimulate normal or disrupted immune function, including autoimmune reactions In pharmaceutical preparations for the treatment of various disorders of the immune system, either as inhibitors or inhibitors Can be used. Treatment of allergic reactions, such as asthma, skin reactions, conjunctivitis Further embodiments of the present invention for use.   In another embodiment, the compounds of the invention are for preventing or inducing platelet aggregation. Can be used in pharmaceutical preparations.   In yet another embodiment, the compounds of the present invention are for use in treating a communicable disorder. It can be used in drug formulations. In particular, Ming's compound is useful for the treatment of infectious disorders caused by Yersenia Used in the treatment of disorders caused by viruses and other microorganisms. Can be.   The compounds of the present invention may also be useful in treating diseases in animals, including commercially important animals. Can be used in the treatment or prevention of   In the present invention, the immobilized compound of the present invention using a method well known to those skilled in the art. Process for the isolation of PTPase via an affinity purification procedure based on the use of Included.   The present invention further provides:   (A) contacting a cell or an extract thereof with a labeled compound of the present invention;   (B) detecting the binding of the compound of the present invention and measuring the amount bound, whereby Detecting the presence or amount of certain PTPases; A method for detecting the presence of PTPase in a cell or subject, comprising: Is done.   The present invention further provides for the use of the compounds of the present invention in cellular assay systems or whole animals. By modulating their activity, certain PTPas analysis of the specific function of e And identification.   The invention further relates to compounds of the invention having PTPase-modulating / inhibitory activity. Objects (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8), (A9), (A10) and (A11) are provided. Preferred method In this, the compounds of the invention are synthesized in a multi-component combinatorial array, which Enables rapid synthesis of large numbers of structurally related compounds for subsequent evaluation . In a preferred synthetic protocol, the acrylic acid moiety of the compound is, for example, te Protected during synthesis by esterification with rt-butyl protecting group. in this way Thus, a preferred method of preparing the compounds of the present invention involves the use of protected acrylic acid reagents. And, for example, removal of protecting groups by treatment of the precursor ester compound with an acid. Place If desired, such a method may also further reduce the resulting acrylic acid product. Including esterification or salicylation.   Formulas (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) , (A8), (A9), (A10) and (A11) are known compounds or Can be prepared from readily prepared intermediates by techniques known to those skilled in the art. Wear. General synthesis The method and an example are as follows.   General method for removal of tert-butyl ester   Unless otherwise specified, tert-butyl ester was used for 1 hour at 23 ° C. Their corresponding carbohydrates via treatment with a solution of trifluoroacetic acid in methane Converted to acid. The solvent is removed in vacuo and the residue is toluene or acetonitrile To give the corresponding carboxylic acid.   General method for the synthesis of compounds (A1) and (A5)   Method 1   Formulas wherein LG is a suitable leaving group such as bromo, iodo, or triflate ( The compound of 1) above, wherein Z is hydrogen (Heck reaction; J. Org. Chem., 1977) , Vol. 42, p. 3903) or trialkyltin (Still reaction: J . Am. Chem. Soc. 1991, Vol. 113, p. 9585), or B (OH)Two(Suzuki reaction: J. Am. Chem. Soc., 1989, Vol. 111, p. 314), wherein R ′, R ″, R ′ ″ and X are formulas Reacting with a compound of formula (2) as defined above for (A1) According to   These reactions can be performed pure or in dimethylformamide (DMF) In a solvent such as drofuran (THF) or toluene, the catalyst (eg, Pd ( OAc)Two, Pd (PPhThree)Four, PdTwodbaThree), Ligands (eg, PhThreeP, PhThreeAs, (o-tolyl)ThreeP) and a base (eg, KTwoCOThree, CsCOThree, EtThreePerformed in the presence of N) at a temperature in the range of 23C to 130C for 1 to 60 hours be able to.   An example   Patel et al. (J. Org. Chem., 1977, 42, 3903). Page). Three11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ1.5 (s , 9H), 6.4 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 8.05 (d, 2H).   Patel et al. (J. Org. Chem., 1977, 42, 3903). Page). Four11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ1.5 (s , 9H), 6.4 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.95 (s, 1H)   Patel et al. (J. Org. Chem., 1977, 42, 3903). Page). 5 of11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 1.44 ( s, 9H), 6.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.56 (d, 1 H), 7.74 (d, 1H)   Patel et al. (J. Org. Chem., 1977, 42, 3903). Page). Six11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ1.5 (s , 18H), 6.42 (d, 2H), 7.6 (m, 6H), 7.9 (d, 4H).   Patel et al. (J. Org. Chem., 1977, 42, 3903). Page). 7 of1H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 1.5 (s, 18H), 6.2 (d, 2H), 7.1 ( d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.7 (d, 2H)   11 g of 4,4'-dibromobenzyl (30 mmol, 1.0 equivalent), 67 m g of palladium (II) acetate (0.3 mmol, 0.01 equivalent), 365 mg 200 mL of tri-o-tolylphosphine (1.2 mmol, 0.04 eq) Dimethylformamide followed by 4.2 mL (30 mmol, 1.0 eq) of tri Ethylamine was added. Place the mixture in a pre-heating bath at 100 ° C. 4.4 mL of tert-butyl acrylate in methylformamide (30 mM (1.0 equivalent) was added dropwise over 1 hour. Reaction mixture at 100 ° C. for 12 hours While cooling to 23 ° C. and removing the solvent in vacuo. Add ethyl acetate The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is removed and the residue ( Of dibromobenzyl, mono- and bis-tert-butyl acrylate benzyl Mixture) was recrystallized from hot 30% dichloromethane in hexane. Crushed solid Tsu (mixture of dibromobenzyl and mono-tert-butyl acrylate benzyl) Compound) was filtered and treated with 20% trifluoroacetic acid in dichloromethane. 20 After one minute, the mono-tert-butyl acrylate benzyl 8 was filtered and dichlorometh Washed with 20% trifluoroacetic acid in ethanol (1.4 g isolated). Mother liquor (thing And a mixture of bis-tert-butyl acrylate benzyl) Purified by chromatography (ethyl acetate-hexane eluent) 2.4 g of tert-butyl acrylate dione were obtained, Treatment with 20% trifluoroacetic acid in toluene afforded 2.2 g of 8. A total of 8 combined The yield was 3.6 g (34%). 8 of11 H NMR (400 MHz, d6-D MSO) δ 6.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (s, 4H), 7 . 9 (s, 4H)   9 of11 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.7 (d, 2H), 7 . 6 (d, 2H), 7.9 (s, 8H)  Patel et al. (J. Org. Chem., 1977, 42, 3903). Page). Ten of11 H NMR (400 MHz, CDClThree-CDThreeOD 9: 1) δ 1.45 (s, 9H), 6.42 (d, 1H), 6.5 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H), 7.6 (dd, 4H), 7.68 (d, 1H), 7. 92 (Dd, 4H)   To a solution of 10 (1 equivalent) in dichloromethane was added octylamine (1 equivalent), E DCI (1.3 eq) and 4-dimethylaminopyridine (0.5 eq) were added to 23 C. was added. Stir the solution overnight, dilute with ethyl acetate, add 1N HCl and sat. Washed with sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. Flash residue Purification by column chromatography (ethyl acetate-hexane eluent) Removal in vacuo provided compound 11. Eleven11 H NMR (400 MHz, CD ClThree) Δ 0.9 (t, 3H), 1.25 (s br, 10H), 1.5 (s, 9H), 1.55 (sbr, 2H), 3.35 (dd, H), 5.6 (tb r, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.58 (m, 6 H), 7.92 (d, 4H)   Same procedure as for compound 11. Twelve11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ1 . 5 (s, 9H), 2.83 (t, 2H), 3.62 (dt, 2H), 5.82 (Tbr, 1H), 6.4 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.6 (m , 6H), 7.9 (m, 4H)   Method 2  Compounds of formula (1) as defined above, wherein Z, R and R ″ are as defined above in method 1. By reacting with a polymer binding compound of formula (14) which is the same as   These reactions are carried out using a catalyst (eg, Pd (OAc)).Two, Pd (PPhThree)Four, PdTwo dbaThree), Ligands (eg, PhThreeP, PhThreeAs, (o-tolyl)ThreeP) and And bases (eg, KTwoCOThree, CsCOThree, EtThreeN) in the presence of dimethylform Solvents such as amide (DMF), tetrahydrofuran (THF) or toluene Inside, Merrifield resin, Wang resin, Rink resin, Tentag elTMOn a functionalized crosslinked polystyrene polymer such as a resin, It can be performed at a temperature in the range of 1 to 60 hours.   An example   For the leading literature, see a) Mathias (Synthesis 1979). 561), b) Srantakis et al. (Biochem. Bioph). ys. Res. Commun. 1976, 73, 336), c) Hud Son et al. (Peptide Chemistry 1983 (Kiso, Y. . Ed.), 1986, Protein Research Foundation n, Osaka), d) Wang (J. Am. Chem. Soc. 1973, 93, 1328), e) Lu et al. (J. Org, Chem. 1981, 46, 3433), e) Morphy et al. (Tetrahedron Le) ters 1966, Vol. 37, p. 3209), e) Yediadia et al. (C an. J. Chem. 1980, 58, 1144).   10 g (11.2 mmol, 1 equivalent) in 80 mL of dry tetrahydrofuran 33.6 mmol (3 equivalents) of diisopropylcarbodiimide in Wang resin And add the mixture to NTwoSonicated for 2 hours (final bath temperature was 40 ° C. ). Fresh distilled acrylic acid (33.6 mmol, 3 eq) and 4-dimethyl Laminopyridine (11.2 mmol, 1 equivalent) was added, The mixture was stirred magnetically at room temperature for 16 hours. The resin is filtered and dichloromethane ( 500 mL), methanol (500 mL), dimethylformamide (500 mL ), Thoroughly with dichloromethane (500 mL) and methanol (500 mL) Washed and dried in vacuum (0.1 mmHg) for 24 hours. Repeat the coupling The resin 15 was filtered, washed, dried as described above and used directly in the next step .   To 8.2 g of acrylate Wang resin 15, 10.4 g (28.3 mmol) 4,4'-dibromobenzyl, 437 mg of palladium (II) acetate (1. 95 mmol), 1.25 g of tri-o-tolylphosphine (4.11 mmol) ), 95 mL of dimethylformamide, followed by 3.3 mL (23.7 mmol) Of triethylamine was added. The mixture was placed in a pre-heating bath at 100 ° C. Stirred magnetically at rpm for 2 hours. The resin is hot filtered and hot dimethylformamide (500 mL), hot acetic acid (500 mL), methanol (500 mL), dichloro Me Tan (500 mL), dimethylformamide (500 mL), dichloromethane ( Wash thoroughly with 500 mL) and methanol (500 mL) and place in vacuo (0. (1 mmHg) for 24 hours. Dichlorometa at room temperature for 20 minutes The resin was cleaved with a solution of 20% trifluoroacetic acid in toluene. Monobromo-monoacid About the linker11 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ6.7 (d , 2H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (s, 4H), 7.9 (s, 4H).   To 10.2 g of 16.41 ml (37 mmol) of tert-butyl acrylate Chill, 132 mg palladium (II) acetate (0.592 mmol), 0.36 0 g of tri-o-tolylphosphine (1.18 mmol), 31 mL of dimethyl Formamide was added, followed by 1 mL (7.4 mmol) of triethylamine. . Place the mixture in a pre-heating bath at 100 ° C. and stir magnetically at 200 rpm for 18 hours did. The resin was hot filtered, hot dimethylformamide (500 mL), hot acetic acid (50 mL). 0 mL), methanol (500 mL), dichloromethane (500 mL), dimethylformamide (5 00 mL), dichloromethane (500 mL) and methanol (500 mL) Washed thoroughly and dried in vacuum (0.1 mmHg) for 24 hours. 20 at room temperature In a minute, the linker is treated with a solution of 20% trifluoroacetic acid in dichloromethane. Cut off. About the diacid linker11 H NMR (400 MHz, d6-DMS O) δ 6.7 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 8H)   1.0 g (2.8 mmol) of mono-bromo in 1 g of acrylate resin 15 Mono-tert-butyl acrylate benzyl (8), 0.044 g of acetic acid Radium (II) (0.19 mmol), 0.130 g of tri-o-tolylphos Fin (0.41 mmol), 10 mL dimethylformamide, followed by 10 m 0.86 mL (5.7 mmol) of triethyl alcohol in dimethylformamide A solution of min was added. Keep mixture at 100 ° C The mixture was placed in a heating bath and magnetically stirred at 200 rpm for 2 hours. Hot filtration of resin Dimethylformamide (50 mL), water (50 mL), 10% sodium bicarbonate (50 mL), 10% acetic acid aqueous solution (50 mL), ice (50 mL), methanol (50 mL), thoroughly washed with dichloromethane (50 mL) and (0.1 mL) in vacuo. mmHg) for 24 hours. At room temperature for 20 minutes, the linker is The resin was cleaved with a solution of 20% trifluoroacetic acid in toluene. About the diacid linker Of11 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) [delta] 6.7 (d, 2H), 7. 6 (d, 2H), 7.9 (s, 811)   In the presence of a catalytic amount of dimethylformamide, the resin 18 is treated with a salt in dichloromethane. The mixture was treated with a 1.0 M solution of oxalyl chloride for 1 hour and filtered. 20 hours at 23 ° C. The resin is subsequently treated with alcohol (ROH), pyridine and 4-dimethylaminopi The monoester resin 19 was treated with a lysine-containing dichloromethane solution to obtain a monoester resin 19. Obtained.   In the presence of a catalytic amount of dimethylformamide, the resin 18 is treated with a salt in dichloromethane. The mixture was treated with a 1.0 M solution of oxalyl chloride for 1 hour and filtered. 20 hours at 23 ° C. The resin is followed by an aromatic amine (ArN (R1) H), pyridine and 4-dimes Monoamide resin 2 treated with dichloromethane solution containing tylaminopyridine 0 was obtained.   The amine (R1RTwoNH), EDC1 and 4-dimethyl The monoamide resin 21 was treated by treating with a dichloromethane solution containing aminopyridine. Obtained.   General method for the synthesis of compounds (A2) and (A10)   Method 1   R1Is the same as defined above in formula (A10).1CHO) By reacting with itself.   These reactions are carried out at a temperature in the range of −78 ° C. to 23 ° C. for 1 to 60 hours with the catalyst ( For example, TiClThree), And in the presence of a base (eg, pyridine) Drofuran (THF), dichloromethane (CHTwoClTwoSolvent or solvent like) Can be performed in combinations of   An example  Araneo et al. (Tetrahedron Lett., 1994, 3rd. 5, p. 2213). The reaction was stirred at 23 C for 4 hours. 2 Two1H NMR (400M Hz, CDClThree) Δ 1.55 (s, 18H), 4.65 (s, 2H), 6.2 7 (d, 2H), 7.05 (d, 4H), 7.31 (d, 4H), 7.5 (d, 2H)   23 of11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ 4.65 (s, 2H), 6 . 4 (d, 2H), 7.15 (d, 4H), 7.4 (d, 4H), 7.6 (d, 2 H). [MH]-MS ESI (anion) for: 353 (calculated 354).   Method 2   The compound of formula (A10) -1 prepared as described above is converted to an acid chloride (RTwoCOTwoH) , Followed by R1And RTwoIs defined as in equation (A2) ( A10) oxidizes -2 It depends.   The first step in the reaction is diisopropane at a temperature ranging from 0 ° C to 23 ° C for 1 to 60 hours. Propylcarbodiimide (DIC) and a base (e.g., 4-dimethylaminopi Lysine) in the presence of tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (CHTwo ClTwo)). The second step in this reaction is An oxidizing reagent (eg, perruthenium) at a temperature in the range of 0 ° C. to 23 ° C. for 1 to 60 hours. Ammonium) (VII) (TPAP) and activated In the presence of a molecular sieve, dichloromethane (CHTwoClTwo) In a solvent like I can.   An example   50 mg of diol 22 (1 etc.) in 1 mL of dichloromethane Volume) with diisopropylcarbodiimide (0.4 eq) and the reaction is allowed to proceed at 23 ° C. Stir for 1 hour. Add 4-dimethylaminopyridine (0.1 equivalent) to the solution, followed by 5 Add para-methoxybenzoic acid (0.4 eq) in mL tetrahydrofuran The mixture was stirred at 23 ° C. for a further 3 hours. Dilute the reaction with ethyl acetate and add 1N Wash with HCl, saturated sodium bicarbonate and dry the organic layer over sodium sulfate. Was. The crude mixture is subjected to radial chromatography (ethyl acetate-hexane eluent) Separated using. 24 of11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ1.55 (S, 18H), 3.8 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 6.0 (d, 1 H), 6.25 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 7. 1 (d, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.48 (d , 1H), 8.0 (d, 1H)   25 of11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 3.82 (s, 3H), 5 . 08 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.4 (d, 2H), 6.9 (d , 2H), 7.22 (d, 4H), 7.42 (d, 4H), 7.6 (d, 2H). , 8.03 (d, 2H). [MH]-ESI (anion) 48 for 7 (488 calculated)   Catalytic amount of TPAP (0.1 equivalent), N-methylmorpholine oxide (2 equivalents) And in the presence of 4Å activated molecular sieves (500 mg / mol substrate) And CHTwoClTwoMedium, at 23 ° C, ketoester with hydroxyester 24 (1 equivalent) Oxidation to 26. 26 of11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ1.5 5 (s, 18H), 3.8 (s, 3H), 6.25 (d, 1H), 6.29 (d , 1H), 6.9 (d, 2H), 7.0. (S, 1H), 7.5 (m, 10H), 7.95 (d, 1H), 8.02 (d, 1H)   27 of11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 3.82 (s, 3H), 6 . 45 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.18 (S, 1H), 7.65 (m, 10H), 8.0 (d, 1H), 8.08 (d, 1H)   Method 3   Acid chloride (R1COCl) to R1, RTwoIs the same as defined above in formula (A2) An aldehyde (RTwoCHO) and subsequently oxidize (A10) -3 It depends.   The first step in the reaction is performed at a temperature in the range of -78 ° C to 23 ° C, 0 hours, the catalyst (eg, TiClThree) And a base (eg, pyridine) And tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (CHTwoClTwoLike) It can be carried out in a medium or a combination of solvents. The second step in this reaction is from 0 ° C to 2 ° C. An oxidizing reagent (eg, tet perruthenate) at a temperature in the range of 3 ° C. for 1 to 60 hours Lapropylammonium) (VII) (TPAP) and Activated 4-Molecular Dichloromethane (CH) in the presence ofTwoClTwo) In a solvent such as Can be.   An example   Araneo et al. (Tetrahedron Lett. 1994, 35th. Volume 2213). The reaction was stirred at 23 ° C. for 4 hours and the crude mixture was Flash chromatography Hydroxy ester separated by lye (ethyl acetate eluent in hexane) 28 was obtained. 28 of11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ1.55 (s, 18H), 1.6 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 4H), 3.6 (s, 3). H), 4.9 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6 . 3 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.3 (m, 4H), 7.45 (m , 2H)   29 of11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 1.5 (m, 4H); 3 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 4.95 (d, 1 H), 5.85 (d, 1H), 6.4 (d, 2H), 7.2 (m, 4H), 7. 42 (d, 4H), 7.6 (d, 2H). [MH]-MS ESI ( Anion) 495 (calculated 496)   Hydroxyester 28 was oxidized to ketoester 30 as described above. 3 0's11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 1.55 (d, 18H); 65 (sbr, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.6 ( s, 3H), 6.3 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.78 (s, 1H) ), 7.4-7.6 (m, 8H), 7.9 (d, 2H)   General method for the synthesis of compound (A3)   Method 1   Carboxylic acid (R1COTwoH) isocyanide (RTwoNC) and aldehydes (RThree CHO), where R1, RTwo, And RThreeIs the same as defined above in formula (A3).   These reactions are carried out at a temperature in the range of -78 ° C to 80 ° C for 1 to 60 hours with the catalyst ( For example, ZnClTwo, MgBrTwo) In the presence or absence of dichloromethane (C HTwoClTwo), Chloroform (CHClThree), Methanol (MeOH), tetrahi Drofuran (THF) or acetonitrile (CHThreeSolvents such as CN) or It can be performed in a combination of solvents.   An example   Passerini (Gazz. Chim. Ital. 1926, 56th edition). Volume, page 826).   Tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl ether or chloroform Solutions of carboxylic acids, aldehydes and isocyanides in a given solvent selected from Was stirred between 0 ° C. and 25 ° C. for 1-3 days. Dilute the solution with ethyl acetate and allow Japanese carbonated water Washed with sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo, The residue was purified by silica gel chromatography.   32 of11 H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ 0.8 (t, 3H), 1.1-1.6 (m, 9H), 1.97 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 4 . 1 (m, 2H), 5.3 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 8.05 (d, 2H)   Method 2  Carboxylic acid (R1COTwoH) and aldehydes (RThreeCHO) with polymer-bonded Socyanide (RTwoNC) to give R1, RTwoAnd RThreeIs It is the same as the above definition in formula (A3).   These reactions are carried out using a catalyst (eg, ZnCl 2).Two, MgBrTwo) Presence or absence Under dichloromethane (CHTwoClTwo), Chloroform (CHClThree), Methaneau (MeOH), tetrahydrofuran (THF), acetonitrile (CHThreeCN ) In a solvent or combination of solvents, such as Merrifield resin, Wang Resin, Rink resin, TentagelTMFunctionalized crosslinked polystyrene like resin The reaction can be performed on the polymer at a temperature in the range of 78C to 80C for 1 to 60 hours. The product can be released from the polymer by conditions known to those skilled in the art.   An example   Zhang et al. (Tetrahedron Letters. 1996, No. 37, p. 751).  The solution of carboxylic acid 3 in tetrahydrofuran is Added to a mixture of aldehyde and isocyanide resin 33 in tonitrile. Mixed The mixture was stirred at 25-60 ° C for 1-3 days. The resin is filtered and dichlorometh And washed with methanol and methanol and dried. In dichloromethane for 1 hour at 23 ° C Treatment of the resin with a solution of 50% trifluoroacetic acid in water and removal of the solvent in vacuo In a second step, compound 34 was isolated.   The solution of carboxylic acid in tetrahydrofuran is Added to a mixture of aldehyde 4 and isocyanide resin 33 in nitrile. Mixed The mixture was stirred at 25 ° C. or 60 ° C. for 1-3 days. Filter the resin and dichlorometh Washed with tan and methanol and dried. Dichloromethane for 1 hour at 23 ° C Of the resin with a solution of 50% trifluoroacetic acid in water and removal of the solvent in vacuo After, compound 35 was isolated.   General method for the synthesis of compound (A4)  Acid chloride (R1COCl) to an aldehyde (RTwoCHO) , Where R1RTwoIt is the same as the above definition in formula (A4).   These reactions are carried out at a temperature in the range of −78 ° C. to 23 ° C. for 1 to 60 hours with the catalyst ( For example, TiClThree) And a base (eg, pyridine) in the presence of Lofran (THF), dichloromethane (CHTwoClTwo) Like solvent or solvent Can be done in combination.   An example   Araneo et al. (Tetrahedron Letters. 1994, 35, 2213). 51 of11 H NMR (40 0 MHz, CDClThree) Δ 1.45 (s, 9H), 1.5 (m, 4H), 2.1 -2.3 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 6.25 ( d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (d, 1H). )   General method for the synthesis of compound (A6)   Method 1  The compound of formula (A5) is converted to an aldehyde (RTwoCHO), primary amine (R1NHTwo) And ammonium acetate, where R1, RTwo, RThreeAnd And RFourIs the same as defined above in formula (A6).   These reactions are carried out at a temperature in the range of 23 ° C to 120 ° C for 1 to 60 hours with acetic acid ( AcOH) You.   An example   Krieg et al. (Z Natureforsch tail 1967, 22b, 132).   6 (0.1 mmol, 1.0 equivalent) in 1 mL of acetic acid, RTwoCHO (0.1 Ammonium acetate in 231 mg acetic acid in 0.5 mL Was added and the mixture was placed in a pre-heating bath at 100 ° C. for 1 hour. Then the mixture Poured into ether and washed with saturated sodium bicarbonate. Organic layer with sodium sulfate And dried in vacuo, filtered and concentrated in vacuo to give the desired intermediate 52, which is Preparative thin layer using ethyl-hexane or methanol-dichloromethane as eluent Purified by chromatography. Method 2   The polymer-bound compound of formula (A5) -2 is converted to an aldehyde (RFourCHO), first class Min (R1NHTwo) And ammonium nitrate, where R1 , RTwo, RThreeAnd RFourIs the same as defined above in formula (A6).   These reactions are carried out at a temperature in the range of 23 ° C to 120 ° C for 1 to 60 hours with acetic acid ( AcOH) in a solvent such as Merrifield resin, Wang resin, Rin k resin, TentagelTMOn functionalized cross-linked polystyrene polymer like resin went. The product can be released from the polymer using conditions known to those skilled in the art. You.   An example   Excess NH in resin 17FourOAc and RTwoCHO and acetic acid are added and the mixture is Heat at 100 ° C. for 15 hours, cool to 23 ° C., and add methanol and dichlorometh And dry under vacuum Dried. The trifluoroacetate salt of imidazole 101 was converted to 2 at 23 ° C. Following treatment of the resin with a solution of 20% trifluoroacetic acid in dichloromethane for 0 minutes And isolated.   The same technique as imidazole 101. The same technique as imidazole 101. The same technique as imidazole 101.   Method 3   Compound of formula (129) (J. Org. Chem., 1995, Vol. 60, 8 231; Org. Chem. 1993, Vol. 58, p. 4785). Rudehyde (RTwoCHO), primary amine (R1NHTwo) And ammonium acetate By reacting, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs in the formula (A6) Same as above definition.   These reactions are carried out at a temperature in the range of 23 ° C to 120 ° C for 1 to 60 hours for acetic acid (A cOH).   An example   Wasserman et al. (J. Org. Chem., 1995, 60, 8). 231; Org. Chem. 1993, Vol. 58, p. 4785). Prepared. Benzyl (triphenylphosphoranilidene) acetate (130) Is purchased from Aldrich chemical and used directly. 131 of1 1 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 1.5 (s, 9H), 4.62 (s , 2H). 6.3 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.05 (t, 2H) , 7.1 (t, 1H), 7.38-7.8 (m, 20H). TLC, Rf= 0. 5 (30% ethyl acetate-hexane).   Wasserman et al. (J. Org. Chem., 1995, 60, 8231; Org. Chem. 1993, Vol. 58, 47 85). 132 of11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ1.5 (s, 9 H), 5.1 (s, 2H), 5.15 (brs, 211, 2 * HO), 6. 4 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.1 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (d, 2H). TL C: Rf= 0.7 (30% ethyl acetate-hexane)   133 of11 H NMR (400 MHz, CDClThree-CDThreeOD, 8.1) δ5 (S, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.9-7.16 (m, 5H), 7.35 (D, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.9 (d, 2H)  Bracketen et al. (Tetrahedron Letters. 1994) Year 33, 1635). Imidazole-4-carboxyle For other approaches to G., see a) Nunami et al. (J. Org) . Chem. 1994, Vol. 59, p. 7635). b) Heindel et al. ( Tetrahedron Letters, 1971, p. 1439). 1 34 of11 H NMR (400 MHz, 81 CDClThree-CDThreeOD) δ 5.2 ( s, 2H), 6.4 (d, 1H), 7.25 (br s, 5H), 7.5 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 8.3 (s, 1H)   Method 4   Compounds of formula (129) are converted to polymer-bound aldehydes (R1CHO), Primary amine (RTwoNHTwo) And ammonium acetate. Where R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs the same as defined above in formula (A6).   The reaction is carried out at a temperature in the range of 23 ° C. to 120 ° C. for 1 to 60 hours with acetic acid (Ac OH) in a solvent such as Merrifield resin, Wang resin, Rink tree Fat, TentagelTMPerform on functionalized cross-linked polystyrene polymer such as resin be able to. The product should be released from the polymer using conditions known to those skilled in the art. Can be.   An example   For a leading literature, see a) Mathias (Synthesis, 197). 9 years, vol. 561), b) Sarantakis et al. (Biochem. Bio). phys. Res. Commun. 1976, 73, 336), c) H udson et al. (Peptide Chemistry 1985 (Kiso) , Y. Ed.), 1986, Protein Research Fundati on, Osaka), d) Wang (J. Am. Chem. Soc. 1973) 95, 1328), e) Lu et al. (J. Org, Chem. 1981) , Vol. 46, p. 3433). 6 in 130 mL of dry dimethylformamide 18 mmol (3 eq) of diisopropyl in mmol (1 eq) of Wang resin Carbodiimide was added and the mixture was sonicated for 4 hours (final bath temperature at 37 ° C). there were). 4-formylcinnamic acid (18 mmol, 3 equivalents) and 4-dimethyl Aminopyridine (6 mmol, 1 equivalent) is added and the mixture is allowed to stand at ambient temperature for 48 hours. Stirred magnetically for hours. Filter the resin, dimethylformamide (500 mL), Methanol (500 mL), dichloromethane (500 mL) and methanol ( (500 mL) and dried in vacuo (0.1 mmHg) for 24 hours . A solution of 20% trifluoroacetic acid in dichloromethane for 20 minutes at ambient temperature 80% coupling yield was obtained by cleaving 100 mg of resin with Was.  60 mg (0.048 mmol, 1.0 equivalent) of 135 to 40 mg of 132 ( 0.097 mmol, 2.0 eq), followed by 37 mg of ammonium acetate (0. 481 mmol, 5.0 eq) and 0.2 mL of acetic acid were added. Mix 1 Heat to 100 ° C. in 5 hours, dimethylformamide, dichloromethane, methano And washed with dichloromethane and dichloromethane. 50% in dichloromethane at 23 ° C. By treating the polymer with a solution of trifluoroacetic acid for 1 hour, the crude product Isolated. The solvent was removed and the residue was purified by preparative thin-layer chromatography (20% -Chlorodichloromethane eluent). 136 of11 H NMR (40 0MHz, CDThreeOD) δ 5.15 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6. 55 (d, 1H), 7.25 (brs, 4H), 7.5-7.8 (m, 9H) , 8.1 (d, 1H). MS (ESI anion) [M-H] 493;   Method 5   Primary amine (R1NHTwo), Carboxylic acid (RTwoCOTwoH) and ketoaldehyde (RFourCOCHO) with a polymer-bound isocyanide (RThreeNC) and pull Subsequent cyclization of compound 137 with ammonium acetate gives R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs the same as defined above in formula (A6).   The first step in the reaction is performed at a temperature in the range of -78 ° C to 80 ° C, 0 hours, the catalyst (for example, ZnClTwo, MgBrTwo) In the presence of dichloromethane ( CHTwoClTwo), Chloroform (CHClThree), Methanol (MeOH), tetra Hydrofuran (THF) or acetonitrile (CHThreeCN) Or a combination of solvents, Merrifield resin, Wang Resin, Rink resin, TentagelTMResin-like functionalized crosslinked polystyrene It can be performed on resin. The second step in this reaction is carried out at 23 ° C to 120 ° C. Performing in a solvent such as acetic acid (AcOH) at a temperature in the range for 1 to 60 hours it can.   Gunn et al. (J. Org. Chem., 1977, 42, 754). Prepared according to   Zhang et al. (Tetrahedron Letters. 1996, No. 37, p. 751).  Zhang et al. (Tetrahedron Letters. 1996, No. 37, p. 751). 140 mono-tert-butyl esters1 1 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 1.1 (m, 2H), 1.2 (d, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 2 . 2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1) H), 3.8 (s, 3H), 4.6 (m, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.9. (T, 4H), 7.1 (m, 5H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 1H)   Method 6   Carboxylic acid (R1COTwoH) isocyanide (RThreeNC) and Ketoaldehyde Do (RTwo(COCHO), followed by compound 141 in the presence of ammonium salt. By cyclizing in the presence. Where R1, RTwoAnd RThreeIs in equation (A6) The same as the above definition.   The first step in the reaction is performed at a temperature in the range of -78 ° C to 80 ° C, 0 hours, the catalyst (for example, ZnClTwo, MgBrTwo) In the presence of dichloromethane ( CHTwoClTwo), Chloroform (CHClThree), Methanol (MeOH), tetra Hydrofuran (THF), acetonitrile (CHThreeCN) or in a solvent such as It can be performed in a combination of solvents. The second step in this reaction is from Run in a solvent such as acetic acid (AcOH) at a temperature in the range of 20 ° C for 1-60 hours. I can.   An example Bossio et al. (Liebigs Ann. Chem. 1991, 1107). Page).   Add isocyanate to a mixture of carboxylic acid and ketoaldehyde in ethyl ether at 0 ° C. An ethyl ether solution of the id was added dropwise. The mixture is warmed to 25 ° C. and Stirred for days. Dilute the solution with ethyl acetate, wash with saturated sodium bicarbonate, Dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the silica gel chromatograph Purification by filtration gave α-acyloxy-β-ketoamide 142.   A-Acyloxy-13-ketoamide 142 (1 equivalent) and acetic acid alcohol in acetic acid A solution of ammonium (30 equivalents) was heated at 100 ° C. for 2-15 hours. Reaction 23 ℃, diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate, Dried over thorium. The solvent is removed in vacuo and the crude mixture is chromatographed on silica gel. The imidazole 143 was separated by chromatography.   144 of11 H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ 0.85 (t, 3H ), 1.2-1.6 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 6.55 (s, 1H). , 6.62 (d, H), 7.3 (t, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.82 ( d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.25 (dd, 2H)   146 of11 H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ 0.9 (t, 3H) , 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 6.58 (D, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H) 2H), 8.1 (sbr, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.2 (d, 2H) )   General method for the synthesis of compound (A7)   Carboxylic acid (R1COTwoH) and isocyanide (RThreeNC) and Ketoaldehyde Do (RTwoCOCHO) (where R1, RTwoAnd RThreeIs given by equation (A7) The same as defined above), followed by compound 141 in the presence of ammonium acetate. By cyclization below.   The first step in this reaction is performed at a temperature in the range of -78 ° C to 80 ° C, Time, catalyst (eg, ZnClTwo, MgBrTwo) In the presence or in the presence of Methane (CHTwoClTwo), Chloroform (CHClThree), Methanol (MeOH ), Tetrahi Drofuran (THF), acetonitrile (CHThreeCN) or in a solvent such as It can be performed in a combination of media. The second step in this reaction is from 23C to 12C. Performed in a solvent such as acetic acid (AcOH) at a temperature in the range of 0 ° C. for 1 to 60 hours be able to.   An example   Bossio et al. (Liebigs An. Chem. 1991, 1107). Page).   Α-acyloxy-β-ketoamide 141 (1 equivalent) and acetic acid A solution of monium (2 equivalents) was heated at 100 ° C. for 2-15 hours. Reaction to 23 ° C , Diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate, sodium sulfate And dried over um. The solvent was removed in vacuo and the crude oxazole 147 was silica gel Purified by gas chromatography.  148 of11 H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ 0.9 (t, 3H) , 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 6.63 (D, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 2H) , 8.18 (sbr, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.6 (m, 1H)   General method for the synthesis of compounds (A8) and (A9)   Method 1   By reacting a compound of formula (A5) with a compound of formula (149). here , R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6Is the same as defined above in formula (A8).   These reactions are carried out at a temperature in the range of 23 ° C. to 120 ° C. for 1 to 60 hours. In a solvent or combination of solvents such as acetic acid or acetic acid (AcOH). You.   An example  0.1 mmol of dia in 1.2 mL of 1,4-dioxane-acetic acid (5: 1) A solution of min 150 and 0.1 mmol of 6 was heated at 100 ° C. Thin chroma Upon completion of the reaction, as judged by chromatography, ethyl acetate was added and the organic The layer was washed with water, 0.5M citric acid, 10% sodium bicarbonate, sodium sulfate Dried on a plate. The compound was purified using silica gel chromatography. Method 2   By reacting the compound of the formula (A5) with the compound of the formula (158). here , R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveIs the same as defined above in formula (A9).   These reactions are carried out at a temperature in the range of 23 ° C. to 120 ° C. for 1 to 60 hours. It can be performed in a solvent or combination of solvents such as sun or acetic acid (AcOH). Wear.   An example   160 of11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 6.5 (d, 2H), 7 . 5-7.7 (m, 12H), 7.95 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.15 (s, 1H).   [M + H]+MS ESI for C.I .: 424 (42 calculated. 3)   General method for the synthesis of compound (A10)   The compound of formula (A10) -1 prepared as described above is reacted with a carboxylic acid (RTwoCOTwoH ). Where R1And RTwoIs the above-mentioned formula (A10) Same as definition.   These reactions are carried out at a temperature in the range Pilcarbodiimide (DIC) and a base (e.g., 4,4-dimethylaminopi Lysine) in the presence of tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (CHTwo ClTwo)).   An example  Diisopropyl carboxy was added to 50 mg of diol 22 in 1 mL of dichloromethane. Diimide (2.2 eq) was added and the reaction was stirred at 23 ° C. for 1 hour. 4 in the solution , 4-dimethylaminopyridine (0.2 equivalent) followed by 5 mL of tetrahydrofuran Para-methoxybenzoic acid (2.2 eq) in the run is added and the mixture is cooled at 23 ° C. The mixture was further stirred for 3 hours. Dilute the reaction with ethyl acetate and add 1N HCl, saturated bicarbonate Washed with sodium and dried the organic layer over sodium sulfate. Measure the crude mixture This was prepared using directional chromatography (ethyl acetate-hexane eluent). 16 One11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 1.5 (s, 18H), 3.8 (S, 6H), 6.25 (d, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.85 (d, 4H), 7.18 (d, 4H), 7.31 (d, 4H), 7.45 (d, 2H) , 7.95 (d, 4H)   162 of11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 3.8 (s, 6H), 6 . 4 (m, 4H), 6.95 (d, 4H), 7.38 (d, 4H), 7.5 (d , 4H), 7.6 (d, 2H), 7.95 (d, 4H). [MH]-about MS ESl (anion). 621 (calculated 622)   General method for the synthesis of compound (A11)  The compound of formula (A10) -1 prepared as described above and a sulfonyl chloride (RTwoS OTwoCl), followed by oxidation of intermediate 163 and intermediate 164 Mid (RThreeC (S) NHTwo). Where R1, RTwoAnd RThree Is the same as defined above in formula (A11).   The first step in this series of reactions is at a temperature in the range of −20 ° C. to 23 ° C. Base (e.g., 4,4-dimethylaminopyridine, triethyl alcohol) Min, triisopropylamine) and sulfonyl chlorides (eg, tosyl chloride, Mesh chloride ) In the presence of tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (CHTwoClTwo )). The second step in this series of reactions is An oxidizing reagent (eg, perruthenium) at a temperature in the range of 0 ° C to 23 ° C for 1 to 60 hours Presence of tetrapropyl ammonium oxalate) and activated 4 molecular sieve Under dichloromethane (CHTwoClTwo)). reaction The third step in this series of steps is performed at a temperature in the range of 0 ° C to 120 ° C for 1 to 60 hours. During the reaction, the reaction can be performed in a solvent such as acetic acid, toluene, or dioxane.   An example   Tosyl chloride (42.5 mg) to 50 mg of 22 in 1 mL of dichloromethane, 4,4-dimethylaminopyridine (6 mg) and triethylamine (95 μl) Was added and the reaction was stirred at 23 ° C. for 12 hours. Volatiles were removed in vacuo and (165 , Screws Flash crude mixture (containing silated compound and corresponding epoxide) Separated by chromatograph (ethyl acetate-hexane eluent) and 165 And a mixture of the corresponding bis-tosylated compounds (27 mg total).   165 and the corresponding bis-tosylated compound as Compound 24 And oxidized as described above. Flash chromatography of crude mixture Ethyl acetate-hexane eluent) to give 3.9 mg of 166 and 16 m g of the corresponding bis-tosylate were obtained. 166 of11 H NMR (400 MHz, d6-Acetone) δ 1.5 (d, 18H), 2.4 (s, 3H), 6.4 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (d d, 4H), 8 (d, 2H)  3.9 mg of 166 with 3 mg of para-methoxythiobenzamide and 0.5 ml of toluene was added and the reaction was heated at 65 ° C. for 12 hours. Remove solvent in vacuum And the crude mixture was flash chromatographed (ethyl acetate-hexane elution). Agent) to give 1.8 mg of 167. 167 of11 H NMR (40 0 MHz, CDClThree) Δ 1.5 (d, 18H), 3.8 (s, 3H), 6.3 (Dd, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.4 (m, 4 H), 7.55 (m, 4H), 7.9 (d, 2H)   168 of11 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 3.8 (s, 3H), 6 . 45 (dd, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.5-7 . 7 (m, 8H), 7.9 (d, 2H)   Biological protocol   PTP-1B gene cloning and protein purification   The following procedure describes the protein used as a substrate in the PTPase inhibition assay. Recombinant production and purification of white matter tyrosine phosphatase was performed. A. Production of PTP-1B cDNA   A human placental cDNA library was prepared by adding 1 μg of human placental poly (A)+mRNA ( Clontech, Palo Alto, CA), 4 μl random hexamer Primer, 8 μl of 10 mM dNTP (Pharmacia, Piscataway, NJ), 1 μl (20 0 U / μl) Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase (Gibco-BRL) , Canada), 0.5 μl (26 U / μl) RNAsin (Promega, Ma) disson, WI), and 12 μl 5 × buffer (Gibco-BRL). Synthesized in a 50 μl reaction. Incubate the synthesis reaction at 37 ° C for 1 hour And then inactivated at 95 ° C. for 5 minutes.   Using the polymerase chain reaction (PCR), the PTP-1B cDNA was Amplified from cDNA synthesized as described above. More specifically, the published version of PTB-1B Based on the sequence, two PCR primers were synthesized to form a PTB-1B catalytic domain. And encodes a 321 amino acid fragment having PTPase activity. A portion of the used PTB-1B coding sequence was amplified. Hoppe et al., Eur. J. Biochem. 223: 1069-77 (1994). Barford, D .; J. et al. Molec. Biol. Vol. 239: 726 -730 (1994); Chenoff et al., Proc. Natl. Aca d. Sci. USA, 87: 2735-2739 (1990); Cha. rbonneau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 86, No. 5252-5256. See (Page 1989). Primers had the following repeat sequences:  The first primer that hybridizes to the non-coding strand is a PTB-1B code Start codon corresponding to the 5 'portion of the cloning sequence to facilitate cloning Encodes a BamHI restriction site upstream of Hybridize to the coding strand The second primer corresponds to the 3 'portion of the PTB-1B fragment of interest and has a stop codon. And encodes an EcoRI site downstream from the stop codon.   About 1 μg of the placental cDNA library, 0.2 mM of each dNTP, 30 μL M primers, 1 × Amplitaq DNA polymerase buffer (Perk in-Elmer, Norwalk, CT) and 5 units of Amplit Contains aq DNA polymerase (Perkin-Elmer) 100 μl of the PCR reaction mixture was denatured at 94 ° C. for 5 minutes, then Subjected to 25 cycles of amplification: 1) 1 minute denaturation at 94 ° C .; 2) 1 minute 55 ° C. Annealing; and 3) 72 ° C. primer extension for 1 minute.   The PCR reaction product (992 bp) was converted to BamHI and EcoRI (New E ngland Biolabs, Beverly MA). A non-acidic PTB-1B protein fragment is encoded and used to facilitate cloning. A 975 bp product with a "terminating end" was obtained. B. Production of PTB-1B expression vector   The 975 bp PTP-1B partial cDNA was purified by agarose gel electrophoresis. BamHI / EcoRI-digested pGEX-3X plasmid vector (Pharmacia, Piscataway, NJ). The pGEX The vector consists of another DNA fragment inserted into the cloning site of the vector. Thus, glutathione-S-transferase (G ST) is designed to produce a fusion. pGEX-3X-PTP-1B By complete sequencing of the resulting plasmid insert, designated PTB- 1B cDNA identity and proper orientation and reading frame Insertion was confirmed. C. Expression and purification of GST / PTP1B fusion protein   According to the manufacturer's transformation protocol, E. coli. coli strain DH5α (Gibco -BRL) with plasmid pGEX-3X-PTP-1B. Vigorously in Luria-Bertani broth supplemented with g / ml ampicillin Grow at 37 ° C. with shaking. The culture was O.O. D.600Once you reach Production of GST / PTP-1B fusion protein was reduced to 0.1 mM IPTG (isopropyl   b-D-thiogalactoside). After further culturing at 37 ° C. for 3 hours, Bacteria were pelleted by centrifugation.   Bacterial pellet was washed with 12.5 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 7.0. , 15 mM b-mercaptoethanol (bME) and 1 mM PMSF In 10 × (w / v) lysis buffer. Slight clarification of lysate observed (About 3 minutes) until sonication (on ice), then 10 minutes per minute for 10 minutes Centrifuged at 2,000 rpm (RPM). The supernatant was added to buffer A (25 mM HEPES, at pH 7.0 and 15 mM bME): 4 dilutions.   Using a 5 ml Hi-Trap Prepak Q column (Pharmacia) , And primary purification was performed. After loading the diluted supernatant onto the column, the column is Of buffer A. The GST / PTP-1B fusion protein was then released Using a linear gradient of buffer A and buffer B (buffer A + 1 M NaCl) To elute. The eluted fraction containing the protein was analyzed by SDS-PAGE and Coomassie. Identified by blue staining (Pharmacia PastSystem), Fractions containing PTP-1B activity were analyzed using the PTP-1B activity assay described above. Identified. Elution of the fusion protein occurred at approximately 30% buffer B.   Fractions containing PTPase activity were pooled and NET buffer (20 mM Tris PH 8.8, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA and 15 mM bM E), diluted 1: 4 with a 10 ml GST-Sepharose 4B column (Ph armacia). After loading, first loosen the column with a 3-bed NET buffer. NP40 (Sigma Chemical Co., St. Louis) s, MO), followed by NET buffer at O.D. D. Until the base Was eluted. GST / PTP -1B fusion protein with 10 mM glutathione in 33 mM Tris, pH 8.0 And eluted from the column. The protein elution was performed using O.D. D.280Monitor with fraction Were assayed for activity and run on SDS-PAGE as described above. P The IP-1B fusion protein eluted after about 4-5 minutes (1 ml / min liquid velocity).   GST / PIP-1B-containing fractions from GST-Sepharose 4B purification Pooled and the 1 ml Hi-Trap Q column (pre-paq (pre-pa cked), Pharmacia) using final storage buffer (0.2M NaC). 1, 25 mM HEPES, 1 mM EDTA, and 5 mM DTT, pH7. 0) and stored at −80 ° C. (0.52 mg / ml final concentration). The hand The method yielded about 5 mg of PTP-1B fusion protein per 500 ml of cultured cells. And purified to substantially homogeneity as determined by SDS-PAGE. .   Assay for PTP-1B activity   The PTP-1B enzyme activity of the sample was measured in a microtiter plate as follows. I did it.   The protein concentration of the PTP-1B enzyme preparation was determined by Bio-Rad Protein As. say kit (Bio-Rad, Hercules, CA). Collect aliquots from each sample and add activity assay buffer Solution (100 mM sodium acetate, pH 6.0, 1 mM EDTA, 0.1% TX-100 (International Biotechnologies) , Inc. ) And 15 mMbME) to 2 mg protein / ml A PTP-1B stock solution was formed.   10 μl PTP-1B stock solution, 10 μl 9 mM p-nitrophenyl Phosphate ((pNPP), Sigma Chemical Co., St. Louis MO), 80 μl of activity assay buffer (100 mM sodium persulfate) PH 6.0, 1 mM EDTA, 0.1% Triton X-100, 15 mM   100 μl of the reaction mixture containing bME) was prepared. Mix the reaction gently , 37 ° C for 60 minutes. pNPP (tyrosine phosphate ana The enzymatic cleavage of phosphate from (log) is masked by a colorimetric change in this substrate. Work. See, for example, Imbert et al., Biochem J. et al. , Vol. 297: 1 63-173 (1994); Ghosh and Miller, Bioch. em. Biophys. Res. Comm. 194: 36-44 (199 3 years); Zanke Et al., Eur. J. Immunol. 22: 235-39 (1992 )reference.   The reaction was performed by adding 10 μl of a 0.5 M NaOH / 50% EtOH solution. And stopped. To measure enzyme activity, read the absorbance reading of the reaction from Molec ullar Devices Thermomax Plate Reader ( (Menlo Park CA) at 405 nm. CD45 gene cloning and protein purification   The following procedure describes the use of protein as a substrate in a PTPase inhibition assay. Performed for recombinant production and purification of tyrosine phosphatase CD45. A. Production of CD45 cDNA, production of CD45 expression vector PTP-1B As described above, human cD from RNA isolated from the human Jurkat cell line An NA library was synthesized.   From the cDNA synthesized as described above using the polymerase chain reaction (PCR) The CD45 cDNA was amplified. Two PCR primers were synthesized to produce CD45 Was amplified. Primers had the following repeats:  The first primer corresponds to the 5 'portion of the CD45 coding sequence, Encodes a SmaI restriction site upstream from the start codon to facilitate . The second primer corresponds to the 3 'portion of the CD45 sequence, a stop codon and a stop. Encodes a SmaI restriction site downstream from the codon.   The PCR reaction product (2127 bp) was converted to SmaI (New England Bi). olabs, Beverley MA) to give a 2110 bp product. pET24C plasmid vector (Novagen, Inc., Madison)   WI) is digested with BamHI restriction enzyme and the manufacturer's instructions (New Engla). and Biolabs, Beverley MA). The "sticky" ends were filled with merase; the resulting plasmid DNA was Ligation to the I-digested CD45 PCR product. pET24C vector is a vector Coded by the cDNA inserted into the cloning site (CD45) High levels of protein Is designed to be produced in a bacterial host. Named pET24C-CD45 The complete sequencing of the resulting plasmid insert yielded a CD45 cDNA Confirmed identity and insertion in proper orientation and reading frame . C. Expression and purification of CD45 protein   According to the supplier's transformation protocol, E. coli. coli strain DH5α (Gibco -BRL) was transformed with pET24C-CD45, and 30 μg / ml Plated on 50 ml Luria-Bertani broth supplemented with Syn, Grow overnight with vigorous stirring. Split this overnight culture into two equal parts , 2 L Luria-Bertanib supplemented with 50 μg / ml kanamycin Added to Ross. The culture is O.O. D.600, The production of recombinant CD45 Induced with 0.1 mM IPTG (isopropyl bD-thiogalactoside) . After a further 5 hours of incubation at 37 ° C., the bacteria were pelleted by centrifugation.   Bacterial pellet (about 5 grams) is mixed with 12.5 mM HEPES, 2 mM EDT A, 10 × (w) consisting of pH 7.0, 15 mM bME and 1 mM PMSF / V) resuspended in lysis buffer. The lysate was sonicated (on ice) until slight clarification was observed (about 3 minutes). And centrifuged at 10,000 revolutions per minute (RPM) for 10 minutes. Supernatant 1 mm Wattman filter paper and filter through 9.7 grams (ie, 194 grams). Ram / L) of ammonium sulfate was added to the solution on ice to precipitate soluble proteins. I let you. After a 1 hour incubation, the lysate was 10,000 RPM at 4 ° C. And spin for 30 minutes; remove the supernatant and remove an additional 7.6 grams (ie, 151 grams). (Ram / L) of sodium sulfate. The obtained pellet is mixed with 3 ml of buffer B (33 mM imidazole-HCl pH 8.0, 2 mM EDTA, 10 mM (bME, 0.002% PMSF) and stored on ice. Further on ice After incubating for 1 hour, spin supernatant containing ammonium sulfate at 4 ° C. for 10 hours. Re-spun at 2,000 RPM for 30 minutes. The pellet from the second centrifuge Resuspended in 2 ml Buffer B. Pool the two pellet solutions into Buffer B It was dialyzed overnight.   A second purification was achieved using a Mono-Q column. (Pharmacia) . After loading the column with the diluted supernatant, the column was washed with 10 bed volumes of buffer B. Was cleaned. Then buffer Using a linear gradient of solution B and buffer C (buffer B + 1M NaCl), The recombinant CD45 protein was eluted. The eluted fraction containing the protein was subjected to SDS- PAGE and Coomassie Blue staining (Pharmacia PastSys) CD45 activity as described below, identified by tem) Identified using the assay.   CD45-containing fractions from MonoQ column purification were pooled and stored at 4 ° C. .   Assay for CD45 activity   The CD45 activity of the sample was assayed in a microtiter plate as follows. Was.   10 μl of CD45 stock solution, 10 μl of 9.3 mM p-nitrophenyl Phosphate (pNPP) (Sigma Chemical Co., St. L.) oois MO), and 80 μl of activity assay buffer (100 mM sodium acetate). Lium, pH 6.0, 1 mM EDTA, 0.1% Triton X-100, 15 100 μl of the reaction mixture containing (mM bME) was prepared. Mix the reaction gently And incubated at 37 ° C. for 60 minutes. Reaction was performed with 10 μl of 0.5 M Na OH / 50% EtOH solution Stopped by addition of liquid. Read the absorbance of the reaction to determine enzyme activity. To Molecular Devices Thermomax Plate Measured at 405 nm using a Reader (Menlo Park CA) . In vitro PTPase inhibition assay   PTPase activity of PTP-1B, CD45, PTP-1C, and PTPα Demonstrate the ability of compounds of the present invention, such as the cinnamic acid derivative of Example 2, to inhibit Using the modifications of the PTP-1B and CD45 activity assays described in Examples 3 and 4. And measured.   First, 0.001 mmol of cinnamic acid derivative (or other PTPase inhibitor Compound) was dissolved in 100 μl of DMSO to obtain a 10 mM stock solution. . Using a 10 mM stock solution, various concentrations (100 μM, 33 μM, μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM Or 0.003 μM) of the inhibitor compound in a series of identical PTPase activity assays. B. Add to reaction (100 μl final volume in microtiter well). This Thus, each 100 μl reaction was performed with 10 μl of PTPase enzyme stock solution. (Final phosphatase concentration of about 20 ng / well), 70 μl of activity assay buffer Buffer, 10 μl of pNPP stock solution (0.9 for PTP-1B assay) mM final pNPP concentration, 0.93 mM for CD45 assay, PTPa assay 0.5 mM for A and 8 mM for the PTP-1C assay), and DMSO Contained 10 μl of the dilution inhibitor compound. Assay buffers: CD45 and And PTP-1B assay, 100 mM sodium acetate at pH 6.0, 1 mM   EDTA, 0.1% Triton X-100, and 15 mM bME; PTP- In the 1C assay, 100 mM sodium acetate, pH 5.5, 0.1% BSA And 15 mM bME; 100 mM at pH 5.25 for the PTPα assay.   It contained sodium acetate, 0.1% BSA, and 15 mM bME. Purification The added phosphatase is added to the reaction mixture to start the reaction, (PTP-1C and CD45 assays) at 37 ° C. for 60 minutes (PTP-1C and And PTPα assay), incubated at 27 ° C. for 60 minutes, stopped, and Colorimetric analysis was performed as described. As positive and negative controls, 10 without inhibitor compound containing μl DMSO, or instead of an inhibitor compound of the invention Replaced known PTPase inhibitor vanadate (0.5 mM final concentration; PTP- 1B and CD45 assays) or ammonium molybdate (final concentration) 1 mM; per PTP-1C and PTPα assays). Was.   Inhibitor compounds required to inhibit 50% of PTPase activity (IC50) The concentration was determined as follows. First, base the absorbance readings from the negative control reaction on the baseline. Treated as in, and subtracted from the absorbance reading of the experimental reaction. Then, for each reaction And the percent inhibition was calculated using the following formula: 100 × [1- (OD.405Reaction / O. D.405DMSO)]   For each inhibitor compound tested, the IC50 concentration was determined at various dilutions of the compound. Calculated from the best fit computer analysis of the calculated percent inhibition.   Less than 10 μM (and optimally less than 5 μM) for a particular PTPase Inhibitor compounds with IC50 are highly effective compounds of the PTPase enzyme , Which is a preferred inhibitor of the present invention.   As will be apparent to those skilled in the art, the following biological data is not absolute and Variable according to many factors, such as Will work. *-: No data *-: No data   The compounds of the present invention have asymmetric centers and are racemic, racemic mixtures, and individual compounds. Can occur as enantiomers or diastereomers, and include all isomers And mixtures thereof are included in the present invention.   Pharmaceuticals of compounds of formulas (A1) to (A11) wherein a basic or acidic group is present in the structure The above acceptable salts are also included in the scope of the present invention. An acidic substituent such as -COOH Ammonium, sodium, potassium, used as dosage forms when present And calcium salts can be formed. Basic heterocyclic groups such as amino or pyridyl When a basic group such as is present, hydrochloride, hydrobromide, acetate, maleic acid Acid salts such as salts, pamoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. Can be used in dosage form.   Also, in the case of -COOH present, a pharmaceutically acceptable ester such as methyl Tert-butyl, pivaloyloxymethyl, etc. To modify the solubility or hydrolysis characteristics for use as Ester known in the art can be used.   In addition, some of the compounds of the present invention Solvates with organic solvents can be formed. Such solvates are used in the present invention. Included in the range.   The term “therapeutically effective amount” is used by researchers, veterinarians, physicians or other clinicians. Induce a biological or medical response in a desired tissue, system, animal or human It means the amount of drug or pharmaceutical agent that will be. Generally, about 0.5 mg / K in divided doses Daily dose of g-100mg / Kg body weight recommended for treating PTPase-related diseases It is. Such doses must be individualized by the clinician.   The present invention also provides suitable topical, oral and oral methods for use in the novel methods of treatment of the present invention. And to provide parenteral pharmaceutical formulations. The compounds of the invention can be used as tablets, aqueous or Oily suspensions, lozenges, troches, powders, granules, emulsions, capsules , Syrups and elixirs can be administered orally. Composition for oral use The products are sweeteners and flavors to produce pharmaceutically elegant and palatable preparations And one or more agents selected from the group consisting of colorants and preservatives. Wear. Tablets are mixed with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. Contains active ingredients. These excipients include, for example, (1) calcium carbonate Inert diluents such as sodium, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate Excipients, (2) granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, 3) a binder such as starch, gelatin or acacia, and (4) stearyl Lubricants such as magnesium phosphate, stearic acid and the like. These tablets Uncoated or to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract May be coated by known techniques for Provides a sustained release effect. For example, glyceryl monostearate or disteary A time delay material such as glyceryl acid can be used. Soak for control release U.S. Pat. Nos. 4,256,108 and 4,160 to form osmotic therapeutic tablets U.S. Pat. No. 4,452,874 and U.S. Pat. You can also do   Formulations for oral use may contain an active ingredient in an inert solid diluent, such as calcium carbonate In the form of hard gelatin capsules mixed with calcium, calcium phosphate or kaolin It can be. They also convert active ingredients into water or peanut oil, Soft gelatin capsule mixed with oil medium such as fin or olive oil File.   Aqueous suspensions usually contain the active substances in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. contains. Such excipients are   (1) Sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxy Cypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, traga Suspending agents, such as cant gum and acacia   (2) (a) phosphatides such as naturally occurring lecithin, (b) alkylenes Condensation products of oxides and fatty acids, for example, polyoxyethylene stearate, (C) a condensation product of ethylene oxide and a long-chain aliphatic alcohol, for example, hept Tadecaethyleneoxycetanol, (d) polyoxyethylene sorbitol mono Derived from ethylene oxide and fatty acids such as stearate and hexitol A condensation product with a partial ester, or (e) ethylene oxide with a fatty acid and A condensation product with a partial ester derived from xylitol anhydride, Can be   The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension Use a suitable dispersant and the suspending agent described above. And can be formulated according to known methods. Also, sterile injectable preparations include, for example, , Non-toxic parenterally acceptable dilution as a solution in 1,3-butanediol It can be a sterile injectable solution or suspension in an agent or solvent. Can be used Among the acceptable vehicles and solvents are water, Ringer's solution, and isotonic chloride. Sodium solution. In addition, sterile, fixed oils may be conveniently contained in a solvent or suspension. Can be used as a chemical medium. For this purpose, synthetic mono- or diglycerides Any mild non-volatile oil, including lids, can be used. In addition, I Fatty acids such as formic acid are used in the preparation of injectables.   Also, the compounds of formulas (A1) to (A11) are in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Can be administered. These compositions are solid at room temperature but at rectal temperature Suitable non-irritating excipients and drugs that are liquid and therefore melt in the rectum to release the drug It can be prepared by mixing with a product. Such a substance is cocoa And polyethylene glycol.   Also, the compounds of the present invention may comprise small, single, and multilamellar vesicles. Can be administered in the form of a liposome delivery system such as Liposomes are choles Terol, stearylamine, Or formed from various phospholipids such as phosphatidylcholine. Wear.   For topical use, creams, ointments, compounds containing Formulas (A1)-(A11), Jellies, solutions or suspensions are used.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4709 31/4709 31/4985 31/4985 31/502 31/502 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 59/84 Ｃ０７Ｃ 59/84 59/88 59/88 69/44 69/44 69/738 69/738 Ｚ 69/767 69/767 235/12 235/12 235/34 235/34 235/78 235/78 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ 241/42 241/42 263/32 263/32 277/24 277/24 401/04 401/04 403/04 403/04 405/04 405/04 405/12 405/12 471/04 １２０ 471/04 １２０ Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/566 (72)発明者 サルシヤール，ゼフアー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92007、 カルデイフ・バイ・ザ・シー、オツクスフ オード・アベニユー・2166、アパートメン ト・２ (72)発明者 ツアオ，シヤオドン アメリカ合衆国、カリフオルニア・92009、 カールズバツド、コルテ・ビージヨ・3429 (72)発明者 ベイキル，フアリツド アメリカ合衆国、カリフオルニア・92115、 サン・デイエゴ、チヨクトー・ドライブ・ 4721、アパートメント・エフ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/454 A61K 31/454 31/4709 31/4709 31/4985 31/4985 31/502 31/502 A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07C 59/84 C07C 59/84 59/88 59/88 69/44 69/44 69/738 69/738 Z 69/767 69/767 235/12 235/12 235 / 34 235/34 235/78 235/78 C07D 233/64 106 C07D 233/64 106 241/42 241/42 263/32 263/32 277/24 277/24 401/04 401/04 403/04 403/04 405/04 405/04 405/12 405/12 471/04 120 471/04 120 G01N 33/566 G01N 33/566 (72) Inventor Sarsir, Zefa United States, California 92007, Cardiff by the Sea, Otskuf Aude Avenue 2166, Apartment 2 (72 Inventor Tuao, Xiaodong, United States, California 92009, Carlsbad, Corte Bisiyo 3429

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式（Ｂ） ［式中、 （ｉ）Ｒ’およびＲは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメ チル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アルキ ルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、ハ ロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル、 アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0- 11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリー ルＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、 アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル） アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11 アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ Ｃ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11ア ルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルア ミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ1、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ2 Ｒ3よりなる群から選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、 Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ2お よびＲ3はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11 アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含 有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、 ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アルキルカルボニル、アリールＣ1-11 アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ、アリールＣ1-11アルキル カルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-11アルキルカルボ ニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ4、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6から 選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル 、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、またはＲ5およびＲ6はそれらが結 合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリー ルＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成す る）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで、 該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される）、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、 インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニル、ピレニ ル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ チエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３− ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、インドリジ ニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピラジニ ル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４ Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニ ル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フ ェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキ ソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル、ピラゾリル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾ リル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチア ジアゾリルから選択される］ で示される構造を持つ蛋白質チロシンホスファターゼ活性変調化合物、またはそ の医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２． アリールがフェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラ ヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナン スリル、フルオレニル、ピレニルから選択される請求項１記載の化合物、または その医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ３． アリールが、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３− ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラ ニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリ ル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリ ジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イ ソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル 、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、ア クリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル 、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル、ピラジリ ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾ リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリ ル、チアジアゾリルから選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ４． アリールがチエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジ ヒドロベンゾチエニル、フェノチアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベン ズチアゾリル、チアジアゾリルから選択される請求項１記載の化合物、またはそ の医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５． アリールがフリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２ ，３−ジヒドロベンゾフラニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキ ソリル、ヒドロキシピロニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサ ゾリル、オキサジアゾリルから選択される請求項１記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６． アリールがピロリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イ ンダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラ ダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノ リジニル、 シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチ リジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノ チアジニル、フェノキサジニル、プリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソ オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルから選 択される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ 、エステル、または溶媒和物。 ７． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、ベンゾチエニル 、イソベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ピロリ ル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジ ル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、フタ ラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ヒドロキシピロニル、ピラゾリル、 トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリル、 チアジアゾリルから選択される請求項１記載の化合物、またはその 医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、ベンゾチエニル 、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミ ダゾリル、ピリジル、キノリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル 、ベンゾオキサゾリルから選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリジ ルから選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロ ドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １０． アリールがフェニルである請求項１記載の化合物、またはその医薬請許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１． アリールがナフチルである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２． アリールがビフェニルである請求項１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３． アリールがチエニルである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４． アリールがフリルである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容 される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５． アリールがピリジルである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６． 式（Ａ２）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは式（Ｂ）：で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル ）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11ア ルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカ ルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ4 、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5お よびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル から選択され、あるいはＲ5およびＲ6はそれらか結合している窒素と一緒になっ て、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を 持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキ ルカルボキシ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニル アミノ、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ7 、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は 、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択さ れ、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくと も１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個 の炭素原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾ チエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニ ル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インド リル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズ イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジ ニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジ ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル 、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサ ジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシ ピロニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾ リル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリ ル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の残りは独立して （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）； よりなる群から選択される］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 １７． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項１６記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 １８． アリールがフェニルである請求項１６記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 １９． アリールかナフチルである請求項１６記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２０． アリールがビフェニルである請求項１６記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２１． アリールがチエニルである請求項１６記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２２ ．アリールがフリルである請求項１６記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２３． アリールがピリジルである請求項１６記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２４． 式（Ａ３）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは式（Ｂ） で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル ）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11ア ルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカ ルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0- 11 アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ4、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6より なる群から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、 水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいは Ｒ5およびＲ6はそれらか結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1 −Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子 を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキ シ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、ア リールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ7、−Ｃ0-1 1 アルキ ルＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素 、Ｃ1-Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、またはＲ8およ びＲ9はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11 アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有 する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル 、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、 イ ンドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、 ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノ リル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ キサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジ ニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベン ゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル、ピラゾリル、ト リアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、 オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ま たはチアジアゾリルから選択される、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の残りは独立して （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニル、 置換Ｃ1-11アルキルカルボニル（ここに該アルキル置換基は前記定義に同じであ る）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルカルボニル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11 アルキル、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキルカルボニ ル（ここで、該アリール置換基は前記定義に同じである）； よりなる群から選択される］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ２５． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２６． アリールがフェニルである請求項２４記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２７． アリールがナフチルである請求項２４記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２８． アリールがチエニルである請求項２４記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ２９． アリールがフリルである請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ３０． アリールがピリジルである請求項２４記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ３１． 式（Ａ４）： ［式中、Ｒ1およびＲ2置換基のうち少なくとも１つは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、 ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル、アリ ールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11ア ルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル）アミ ノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11 アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニ ルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アル キル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ3、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ4Ｒ5よりなる群 から選択され、ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アル キル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ4およびＲ5はそれ らが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、 アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を 形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキ シ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、ア リールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ6、−Ｃ0-1 1 アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して 、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、または Ｒ7およびＲ8はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1 −Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素 原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル 、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、 インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル 、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ ノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キ ノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アク リジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、 ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル、ピラゾリル 、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリ ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル 、またはチアジアゾリルから選択され、 Ｒ1、Ｒ2の残りは （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）、 よりなる群から選択される］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ３２． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項３１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステルまた は溶媒和物。 ３３． アリールがフェニルである請求項３１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ３４． アリールがナフチルである請求項３１記載の化合物、またはその医薬土 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ３５． アリールがビフェニルである請求項３１記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ３６． アリールがチエニルである請求項３１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ３７． アリールがフリルである請求項３１記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ３８． アリールがピリジルである請求項３１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステルまたは溶媒和物。 ３９． 式（Ａ５）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2置換基のうち少なくとも１つは式（Ｂ） で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、 ジ（アリールＣ1-11アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニ ルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11 アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11 アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11ア ルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ3、−Ｃ0-1 1 アルキルＣＯＮＲ4Ｒ5よりなる群から選択され、ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は 、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択さ れ、あるいはＲ4およびＲ5はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なく とも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８ 個の炭素原子を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキ シピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11ア ルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリールＣ0-11 アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アルキルカ ルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ、ア リールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ6、−Ｃ0-11アル キルＣＯＮＲ7Ｒ8から選択され、ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、立して、水素 、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、またはＲ7お よびＲ8はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11 アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含 有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0-Ｃ11アルキル（ここ で、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される）、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、 ここで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり 、アリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒド ロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリ ル、フルオレニル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル 、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソ ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イ ソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ リル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キ ノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キ ナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバ ゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、 クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル 、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベ ンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキ サジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され； Ｒ1、Ｒ2の残りは （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）； よりなる群から選択される］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ４０． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項３９記載の化合物、またはその医薬上容される塩、プ ロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ４１． アリールがフェニルである請求項３９記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ４２． アリールがナフチルである請求項３９記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、ま たは溶媒和物。 ４３． アリールがビフェニルである請求項３９記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ４４． アリールがチエニルである請求項３９記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ４５． アリールがフリルである請求項３９記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ４６． アリールがピリジルである請求項３９記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ４７． 式（Ａ６）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4置換基のうち少なくとも１ つは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル ）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11ア ルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11 アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11ア ルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ5、−Ｃ0-1 1 アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7よりなる群から選択され、ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は 、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択さ れ、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なく とも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８ 個の炭素原子を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカル ボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ、アリ ールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-11 アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ8、−Ｃ0-11アルキ ルＣＯＮＲ9Ｒ10から選択され、ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水 素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、またはＲ9 およびＲ10はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1 −Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子 を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0-Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） ； よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フル オレニル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３ −ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフ ラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインド リル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピ リジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、 イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニ ル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、 アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニ ル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル、ピラゾ リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチア ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾ リル、またはチアジアゾリルから選択され； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の残りは （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）よりなる群から選択され、但しＲ3 およびＲ4が置換フェニルまたは置換フリルである場合、該フェニルおよびフリ ル置換基はヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル キルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6ア ルキル）アミノ、フェニルＣ1-6アルキルアミノおよびジ（フェニルＣ1-6アルキ ル）アミノではない。］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ４８． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ４９． アリールがフェニルである請求項４７記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５０． アリールがナフチルである請求項４７記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５１． アリールがビフェニルである請求項４７記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５２． アリールがチエニルである請求項４７記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５３． アリールがフリルである請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５４． アリールがピリジルである請求項４７記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５５． 式（Ａ６）： ［式中、Ｒ4は−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8から選択され、Ｒ5〜Ｒ8 は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、置換されたＣ1-11アルキルから選択され 、ここで、該アルキル置換基は後記定義のもの、所望により置換されていてもよ いアリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、ここで、該アリール置換基は後記 定義に同じであり、あるいはＲ7およびＲ8はそれらが結合した窒素と一緒になっ て、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を 持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11 アルキル、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、ア リールＣ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキ ル、アリールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11 アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11 アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、 アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ Ｃ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11ア ルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルア ミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ9、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ1 0 Ｒ11よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水 素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ10 およびＲ11はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1 −Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子 を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキ シ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、ア リールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ12、−Ｃ0- 11 アルキルＣＯＮＲ13Ｒ14から選択され、ここで、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、独 立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、 またはＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも １つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ1−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の 炭素原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0-Ｃ11アルキル（ここ で、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される）、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル 、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、 インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル 、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ ノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キ ノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリ ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニ ル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロ ニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル 、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、 オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の残りは （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）よりなる群から独立して選択され る］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ５６． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項５５記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５７． アリールがフェニルである請求項５５記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５８． アリールがナフチルである請求項５５記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ５９． アリールがビフェニルである請求項５５記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６０． アリールがチエニルである請求項５５記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６１． アリールがフリルである請求項５５記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６２． アリールがピリジルである請求項５５記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６３． 式（Ａ６）： ［式中、Ｒ3は−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8から選択され、Ｒ5〜Ｒ8 は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、置換されたＣ1-11アルキルから選択され 、ここで、該アルキル置換基は後記定義のもの、所望により置換されていてもよ いアリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、ここで、該アリール置換基は後記 定義に同じであり、あるいはＲ7およびＲ8はそれらが結合した窒素と一緒になっ て、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を 持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ4置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ） で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、 ニトロ、トリハロメチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいア リールＣ1-11アルキルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、 独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル 、Ｃ1-11アルキル、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アル キル、アリールＣ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0- 11 アルキル、アリールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミ ノＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリー ルＣ1-11アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11ア ルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカ ルボキシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、 Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカル ボニルアミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ9、−Ｃ0-11アルキル ＣＯＮＲ10Ｒ11よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独 立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ10−Ｃ11アルキルから選択され 、あるいはＲ10およびＲ11はそれらが結合 している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリール Ｃ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキ シ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、ア リールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ12、−Ｃ0- 11 アルキルＣＯＮＲ13Ｒ14から選択され、ここで、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、独 立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリール Ｃ0−Ｃ11アルキルから選択され、またはＲ13およびＲ14はそれらが結合してい る窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11 アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル 、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、 インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル 、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、 トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、 フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテ リジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フ ェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒ ドロキシピロニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオ キサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され； Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の残りは、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）よりなる群から独立して選択され る］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ６４． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項６３記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６５． アリールがフェニルである請求項６３記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６６． アリールがナフチルである請求項６３記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６７． アリールがビフェニルである請求項６３記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６８． アリールがチエニルである請求項６３記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ６９． アリールがフリルである請求項６３記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ７０． アリールがピリジルである請求項６３記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ７１． 式（Ａ７）： ［式中、Ｒ2は−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8から選択され、Ｒ5〜Ｒ8 は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、置換されたＣ1-11アルキルから選択され 、ここで、該アルキル置換基は後記定義のもの、所望により置換されていてもよ いアリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、ここで、該アリール置換基は後記 定義に同じであり、あるいはＲ7およびＲ8はそれらが結合した窒素と一緒になっ て、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を 持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 Ｒ1およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ） で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル ）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11ア ルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカ ルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0- 11 アルキル、−Ｃ0-11 アルキルＣＯＯＲ9、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11よりなる群から選択され 、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリ ールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ10、およびＲ11はそれらが結 合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリー ルＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し 、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキ シ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0- 11 アルキルＣＯＯＲ12、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ13Ｒ14から選択され、ここで 、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0 −Ｃ11アルキルから選択され、またはＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒 素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11ア ルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニ ル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、 ピロリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミ ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミ ジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノ リニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニ ル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジ ニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリ ニル、ヒドロキシピロニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾ リル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、 ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され； Ｒ1およびＲ3の残りは、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11 アルキル（ここで、該アリール置換基は前記定義に同じである）よりなる群から 独立して選択される］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ７２． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項７１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ７３． アリールがフェニルである請求項７１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ７４． アリールがナフチルである請求項７１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ７５． アリールがビフェニルである請求項７１記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ７６． アリールがチエニルである請求項７１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、ま たは溶媒和物。 ７７． アリールがフリルである請求項７１記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ７８． アリールがピリジルである請求項７１記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ７９． 式（Ａ８）： ［式中、Ｒ1およびＲ2のうち少なくとも１つは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-11アルキルよりなる群から選択され、ここで、該 アリール置換基は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、 ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキ ルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0- 11 アルキルチオＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、 Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11ア ルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキル カルボニルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル 、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキ シＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ4 、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5お よびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル から選択され、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素と一緒になっ て、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリ ールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成 し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキ シ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、ア リールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ7、−Ｃ0-1 1 アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して 、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、または Ｒ4およびＲ5はそれらが結合して いる窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0− Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル 、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、 インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル 、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ ノリル、４Ｈ−キノリジニル、 シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチ リジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノ チアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル 、プリニル、ヒドロキシピロニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、 チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ リル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択 される、 Ｒ1およびＲ2の残りは、独立して、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）； よりなる群から選択され、 ここで、ｍは０および４の間の整数であり、各Ｒ3は独立して水素、ハロ、シ アノ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシピ ロニル、Ｃ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0- 11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリー ルＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、 アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル） アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アル キルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキ ル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキ ルカルボキシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11 アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ10、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0-11ア ルキルＣＯＯＲ13、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ14Ｒ15よりなる群から選択され、 ここで、Ｒ10〜Ｒ15は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11ア ルキルから選択され、あるいはＲ11およびＲ12はそれらが結合している窒素と一 緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル 置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、Ｒ14およびＲ15はそ れらが結合し ている窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0 −Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成する］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ８０． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項７９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８１． アリールがフェニルである請求項７９記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８２． アリールがナフチルである請求項７９記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８３． アリールがビフェニルである請求項７９記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８４． アリールがチエニルである請求項７９記載の化合物、 またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８５． アリールがフリルである請求項７９記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８６． アリールがピリジルである請求項７９記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８７． 式（Ａ８）： ［式中、Ｒ1は−ＣＯＲ16、−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19から選択され、Ｒ1 6 〜Ｒ19は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、置換Ｃ1-11アルキルから選択され 、ここにアルキル置換基は後記定義のもの、所望により置換されたアリールＣ0 −Ｃ11アルキルであり、ここにアリール置換基は後記定義のものであり、あるい はＲ18およびＲ19はそれらが結合している窒 素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11ア ルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 Ｒ2は式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル ）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11 アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11 アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキル カルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、 アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣ ＯＯＲ4、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、Ｒ4 、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11ア ルキルから選択され、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素と一緒 になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置 換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキ ルオキシ、Ｃ0-11アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキル アミノ、アリールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ 、Ｃ1-11アルキルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アル キルカルボキシ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニ ルアミノ、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯ Ｒ7、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9 は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択 され、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なく とも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８ 個の炭素原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） ； よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義 したに同じであり、アリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフ チル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アンスリ ル、フェナンスリル、フルオレニル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イ ソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベン ゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル 、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル 、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、 トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、 フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテ リジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フ ェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒ ドロキシピロニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオ キサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され、 Ｒ2は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）; よりなる群から選択され、 ここで、ｍは０および４の間の整数であり、各Ｒ3は独立して水素、ハロ、シ アノ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ1-11アルキル、Ｃ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル 、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アル キル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11 アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11ア ルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、 Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカル ボニルＣ0-11アルキ ル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキ ルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ10、−ＣＨ＝ＣＨＣ ＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ13、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ14Ｒ15 よりなる群から選択され、ここで、Ｒ10〜Ｒ15は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アル キル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ11およびＲ12はそ れらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル 、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系 を形成し、あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している窒素と一緒になって 、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持 つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成する］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ８８． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項８７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ８９． アリールがフェニルである請求項８７記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９０． アリールがナフチルである請求項８７記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９１． アリールがビフェニルである請求項８７記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９２． アリールがチエニルである請求項８７記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９３． アリールがフリルである請求項８７記載の化合物、またはその医薬上許 容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９４． アリールがピリジルである請求項８７記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９５． 式（Ａ９）： ［式中、Ｒ1およびＲ2のうち少なくとも１つは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、 ジ（アリールＣ1-11アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニ ルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11 アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11 アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11ア ルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ4、−Ｃ0-1 1 アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は 、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択さ れ、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なく とも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８ 個の炭素原子を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキ シピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11ア ルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリールＣ0-11 アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アルキルカ ルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ、ア リールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ7、−Ｃ0-11アル キルＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水 素、Ｃ1-Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、またはＲ4お よびＲ5はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11 アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含 有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、 ここで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり 、アリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒド ロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリ ル、フルオレニル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル 、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソ ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イ ソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ リル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キ ノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キ ナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバ ゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、 クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル 、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベ ンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキ サジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され； Ｒ1およびＲ2の残りは、独立して、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）； よりなる群から選択され、 ここで、ｍは０および３の問の整数であり、各Ｒ3は独立して水素、ハロ、ニ トロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ1-11アルキル、Ｃ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル 、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アル キル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11 アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11ア ルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、 Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11 アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11 アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ Ｃ0-11アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ10、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0-11 アルキルＣＯＯＲ13、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ14Ｒ15よりなる群から選択 され、ここで、Ｒ10〜Ｒ15は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0− Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ11およびＲ12はそれらが結合している窒 素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11ア ルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、あるいはＲ14 およびＲ15はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1 −Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子 を含有する環系を形成する］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 ９６． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ ジルから選択される請求項９５記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、ま たは溶媒和物。 ９７． アリールがフェニルである請求項９５記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９８． アリールがナフチルである請求項９５記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ９９． アリールがビフェニルである請求項９５記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １００． アリールがチエニルである請求項９５記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １０１． アリールがフリルである請求項９５記載の化合物、またはその医薬上 許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １０２． アリールがピリジルである請求項９５記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １０３． 式（Ａ９）： ［式中、Ｒ1またはＲ2は−ＣＯＲ16、−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ18Ｒ19から選択 され、ここで、Ｒ16〜Ｒ19は独立して水素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、置換されたＣ1 -11 アルキルから選択され、アルキル置換基は後記定義に同じのもの、所望によ り置換されていてもよいアリールＣ0−Ｃ11アルキルであり、ここにアリール置 換基は後記定義に同じであり、あるいはＲ18およびＲ19はそれらが結合している 窒素と一緒になって少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11ア ルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 Ｒ1またはＲ2の残りは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル 、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル ）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、アリール Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11ア ルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカ ルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0- 11 アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ4、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6より なる群から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ11 アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから 選択され、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素と一緒になって、 少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキ シ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、ア リールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ7、−Ｃ0-1 1 アルキルＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、 独立して、水素、Ｃ1-Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され 、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも １つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の 炭素原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル 、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、 インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ リル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キ ノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キ ナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバ ゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、 クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル 、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベ ンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキ サジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され、 Ｒ2は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）； よりなる群から選択され、 ここで、ｍは０および３の間の整数であり、各Ｒ3は独立して水素、ハロ、ニ トロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ1-11アルキル、Ｃ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル 、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アル キル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11 アルキル、ジ（アリールＣ1-11アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11ア ルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、 Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカル ボニルＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、ア リールＣ1-11アルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ10 、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ13、−Ｃ0-11アル キルＣＯＮＲ14Ｒ15よりなる群から選択され、ここで、Ｒ10〜Ｒ15は独立して水 素、Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ11 およびＲ12はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1 −Ｃ11アルキル、 アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を 形成し、あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結合している窒素と一緒になって、 少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形成する］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 １０４． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピ リジルから選択される請求項１０３記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １０５． アリールがフェニルである請求項１０３記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １０６． アリールがナフチルである請求項１０３記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １０７． アリールがビフェニルである請求項１０３記載の化合物、またはその 医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステ ル、または溶媒和物。 １０８． アリールがチエニルである請求項１０３記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １０９． アリールがフリルである請求項１０３記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１０． アリールがピリジルである請求項１０３記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１１． 式（Ａ１０）：［式中、Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＯＲ3、ＳＲ4、ＮＲ5Ｒ6よりなる群から選 択され、ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は独立して、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル、Ｃ1-11 アルキルカルボニル、置換Ｃ1-11アルキルカルボニル（ここで、該アルキル置換 基は後記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11アルキルカルボニル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル、モノ− 、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキルカルボニル（ここに該アリ ール置換基は後記定義に同じである）、 から選択され、 Ｒ1およびＲ2置換基の少なくとも１つは式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロピル、Ｃ1-11 アルキル、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、ア リールＣ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキ ル、アリールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11 アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11 アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、 アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ Ｃ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11ア ルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルア ミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ7、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ8 Ｒ9よりなる群から選択され、ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、 Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ8お よびＲ9はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11 アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含 有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒ ドロキシピロニル、Ｃ0-11アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11 アルキルチオ、アリールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリ ールＣ0-11アルキルアミノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アル キルカルボニル、アリールＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキ シ、アリールＣ1-11アルキルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、ア リールＣ1-11アルキルカルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ10、−Ｃ0- 11 アルキルＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独 立して、水素、Ｃ1-Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、 またはＲ11およびＲ12はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも １つのＣ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の 炭素原子を含有する環系を形成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル 、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、 インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル 、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ ノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キ ノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリ ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニ ル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロ ニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル 、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、 オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され； Ｒ1およびＲ2の残りは、独立して、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）からなる群から選択される］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 １１２． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピ リジルから選択される請求項１１１記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１３． アリールがフェニルである請求項１１１記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１４． アリールがナフチルである請求項１１１記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１５． アリールがビフェニルである請求項１１１記載の化合物、またはその 医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１６． アリールがチエニルである請求項１１１記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１７． アリールがフリルである請求項１１１記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１８． アリールがピリジルである請求項１１１記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １１９． 式（Ａ１１）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3置換基のうち少なくとも１つは、式（Ｂ）： で示される一般的構造を有し、 ここで、 （ｉ）Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロ メチル、Ｃ1-11アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-11アル キルよりなる群から選択され、ここで、該アリール置換基は、独立して、水素、 ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシプロニル、Ｃ1-11アルキル 、アリールＣ1-11アルキル、Ｃ0-11アルキルオキシＣ0-11アルキル、アリールＣ0-11 アルキルオキシＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、アリ ールＣ0-11アルキルチオＣ0-11アルキル、Ｃ0-11アルキルアミノＣ0-11 アルキル、アリールＣ0-11アルキルアミノＣ0-11アルキル、ジ（アリールＣ1-11 アルキル）アミノＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、 アリールＣ1-11アルキルカルボニルＣ0-11アルキル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ Ｃ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボキシＣ0-11アルキル、Ｃ1-11ア ルキルカルボニルアミノＣ0-11アルキル、アリールＣ1-11アルキルカルボニルア ミノＣ0-11アルキル、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ5、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ6 Ｒ7よりなる群から選択され、ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、 Ｃ1−Ｃ11アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、あるいはＲ6お よびＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11 アルキル、アリールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含 有する環系を形成し、 （ｉｉ）Ｒ'''は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-11アルキル、置換されたＣ1-11アルキル（ここで、該置換基 は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル、テトラ ヒドロフリル、ピロリジ ニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピロニル、Ｃ0- 11 アルキルオキシ、アリールＣ0-11アルキルオキシ、Ｃ0-11アルキルチオ、アリ ールＣ0-11アルキルチオ、Ｃ0-11アルキルアミノ、アリールＣ0-11アルキルアミ ノ、ジ（アリールＣ0-11アルキル）アミノ、Ｃ1-11アルキルカルボニル、アリー ルＣ1-11アルキルカルボニル、Ｃ1-11アルキルカルボキシ、アリールＣ1-11アル キルカルボキシ、Ｃ1-11アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-11アルキルカ ルボニルアミノ、−Ｃ0-11アルキルＣＯＯＲ8、−Ｃ0-11アルキルＣＯＮＲ9Ｒ10 から選択され、ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ11アル キル、アリールＣ0−Ｃ11アルキルから選択され、またはＲ9およびＲ10はそれら が結合している窒素と一緒になって、少なくとも１つのＣ1−Ｃ11アルキル、ア リールＣ0−Ｃ11アルキル置換基を持つ３〜８個の炭素原子を含有する環系を形 成する）、 （ｃ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（こ こで、該アリール置換基はＲ’およびＲ”について前記したように定義される） 、 よりなる群から選択され、 （ｉｉｉ）Ｘはモノ−、ジ−またはトリ置換アリールであり、ここで、該アリ ール置換基はＲ’およびＲ”につき前記で定義したに同じであり、アリールはフ ェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンデニル、インダニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニ ル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒ ドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル 、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、 インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル 、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ ノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キ ノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリ ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベ ンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ヒドロキシピロニル、ピラゾリル、 トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジア ゾリル、またはチアジアゾリルから選択される、 ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の残りは、独立して、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ1-11アルキル、置換Ｃ1-11アルキル（ここに該アルキル置換基は前 記定義に同じである）、 （ｉｉｉ）アリールＣ0-11アルキル、 （ｉｖ）モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ0−Ｃ11アルキル（ここで 、該アリール置換基は前記定義に同じである）からなる群から選択される］ で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステルまたは溶媒和物。 １２０． アリールがフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピ リジルから選択される請求項１１９記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２１． アリールがフェニルである請求項１１９記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２２． アリールがナフチルである請求項１１９記載の化合 物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物 。 １２３． アリールがビフェニルである請求項１１９記載の化合物、またはその 医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２４． アリールがチエニルである請求項１１９記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２５． アリールがフリルである請求項１１９記載の化合物、またはその医薬 上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２６． アリールがピリジルである請求項１１９記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２７． 以下の：で示される構造を持つ請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２８． 以下の： で示される構造を持つ請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、 プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １２９． 以下の： で示される構造を持つ請求項６３記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３０． 以下の： で示される構造を持つ請求項６３記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３１． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３２． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３３． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３４． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３５． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３６． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３７． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３８． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １３９． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４０． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４１． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４２． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４３． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４４． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４５． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４６． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４７． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４８． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １４９． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５０． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５１． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５２． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５３． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５４． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５５． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５６． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５７． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５８． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １５９． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６０． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６１． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６２． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６３． 以下の：で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステル、または溶媒和物。 １６４． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６５． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６６． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６７． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６８． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １６９． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７０． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７１． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７２． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７３． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７４． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７５． 以ドの： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７６． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７７． 以下の： で示される構造を持つ化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、 エステル、または溶媒和物。 １７８． 以下の： で示される構造を持つ請求項３９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １７９． 以下の： で示される構造を持つ請求項３９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８０． 以下の： で示される構造を持つ請求項３９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８１． 以下の： で示される構造を持つ請求項３９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８２． 以下の： で示される構造を持つ請求項３９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８３． 以下の： で示される構造を持つ請求項３９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８４． 以下の： て示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８５． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８６． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８７． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １８９． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９０． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９１． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９２． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９３． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９４． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９５． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９６． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９７． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９８． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 １９９． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２００． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０１． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０２． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０３． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０４． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０５． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０６． 以下の：で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０７． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０８． 以下の： で示される構造を持つ請求項４７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２０９． 以下の： で示される構造を持つ請求項６３記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１０． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１１． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１２． 以下の：で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１３． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１４． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１５． 以下の：で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１６． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１７． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１８． 以下の：で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２１９． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２０． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２１． 以下の：で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２２． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２３． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２４． 以下の：で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２５． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２６． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２７． 以下の：で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２８． 以下の： で示される構造を持つ請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２２９． 以下の： で示される構造を持つ請求項５５記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３０． 以下の： で示される構造を持つ請求項７１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３１． 以下の： で示される構造を持つ請求項７９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３２． 以下の： で示される構造を持つ請求項７９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３３． 以下の： で示される構造を持つ請求項７９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３４． 以下の：で示される構造を持つ請求項７９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３５． 以下の： で示される構造を持つ請求項７９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３６． 以下の： で示される構造を持つ請求項７９記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３７． 以下の： で示される構造を持つ請求項８７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３８． 以下の：で示される構造を持つ請求項８７記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２３９． 以下の： で示される構造を持つ請求項９５記載の化合物、またはその医薬上許容される塩 、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４０． 以下の： で示される構造を持つ請求項１０３記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４１． 以下の： で示される構造を持つ請求項１０３記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４２． 以下の：で示される構造を持つ請求項１１１記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４３． 以下の： で示される構造を持つ請求項１１１記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４４． 以下の： で示される構造を持つ請求項１１１記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４５． 以下の：で示される構造を持つ請求項１１１記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４６． 以下の： で示される構造を持つ請求項１１１記載の化合物、またはその 医薬上許容される塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４７． 以下の： で示される構造を持つ請求項１１９記載の化合物、またはその医薬上許容される 塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物。 ２４８． 医薬上許容される担体または希釈剤と共に有効成分として請求項１〜 ２４７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。 ２４９． 医薬上許容される担体または希釈剤と共に有効量の請求項１〜２４７ のいずれか１項に記載の化合物を含む、ＰＴＰａｓｅまたはチロシンホスフェー ト認識ユニット（類）を持つ他の分子の活性を変調するのに適した医薬組成物。 ２５０． タイプＩ糖尿病、タイプＩＩ糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性 、肥満、自己免疫およびエイズを含めた免疫 不全、凝固系の機能不全、アレルギー病、骨粗鬆症、癌および乾癬を含めた増殖 障害、成長ホルモンの低下または増大した合成もしくは効果に関連する病気、成 長ホルモンの放出／または成長ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたは サイトカインの低下したまたは増大した合成に関連する病気、アルツハイマー病 および精神分裂症を含めた脳の病気、および感染病を治療するまたは予防するの に適した請求項２４８または２４９に記載の医薬組成物。 ２５１． 単位用量当たり０．５ｍｇおよび１０００ｍｇの間の請求項１〜２４ ７のいずれか１項に記載の化合物を含む請求項２４８〜２５０のいずれか１項に 記載の医薬組成物。 ２５２． 請求項１〜２５１のいずれか１項に記載の化合物または組成物の有効 量を対象に投与することを特徴とする、治療を必要とする対象においてＰＴＰａ ｓｅまたはホスホチロシン認識ユニット（類）を持つ他の分子の活性を変調する 方法。 ２５３． 医薬を調製するための請求項１〜２４７のいずれか１項に記載の化合 物の使用。 ２５４． ＰＴＰａｓｅまたはホスホチロシン認識ユニット（類）を持つ他の分 子の活性を変調する医薬を調製するための 請求項１〜２４７のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２５５． タイプＩ糖尿病、タイプＩＩ糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性 、肥満、自己免疫およびエイズを含めた免疫不全、凝固系の機能不全、アレルギ ー病、骨粗鬆症、癌および乾癬を含めた増殖障害、成長ホルモンの低下または増 大した合成もしくは効果に関連する病気、成長ホルモンの放出／または成長ホル モンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの低下したまたは増大 した合成に関連する病気、アルツハイマー病および精神分裂症を含めた脳の病気 、および感染病を治療または予防する医薬を調製するための請求項１〜２４７の いずれか１項に記載の化合物の使用。 ２５６． 上記治療を必要とする対象を治療する医薬を調製するための請求項１ 〜２４７のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２５７． 免疫抑制剤として使用する医薬を調製するための請求項１〜２４７の いずれか１項に記載の化合物の使用。 ２５８． 請求項１〜２４７のいずれか１項に記載の化合物とカップリングされ た適当な固相を含む固定化化合物。 ２５９． 適当な固相マトリックスに対して請求項１〜２４７ のいずれか１項に記載の化合物をカップリングさせる方法。 ２６０． 生物学的試料から、請求項１〜２４７のいずれか１項に記載の化合物 に対するアフィニティーを有する蛋白質または糖蛋白質を単離する方法であって 、 −蛋白質または糖蛋白質へ結合することによって請求項２５８記載の固定化化 合物が複合体を形成するように、該固定化化合物を生物学的試料と接触させ、 −該生物学的試料から未結合物質を除去し、該複合体を単離し、 −該蛋白質または糖蛋白質を該複合体から抽出する； ことを特徴とする方法。 ２６１． 生物学的試料から、請求項１〜２４７のいずれか１項に記載の化合物 に対するアフィニティーを有する蛋白質−チロシンホスファターゼを単離する方 法であって、 −請求項２５８記載の固定化化合物が蛋白質−チロシンホスファターゼに結合 することによって複合体を形成するように、該固定化化合物を生物学的試料と接 触させ、 −該生物学的試料から未結合物質を除去し、該複合体を単離し、 −該複合体から該蛋白質−チロシンホスファターゼを抽出する； ことを特徴とする方法。 ２６２． 生物学的試料から、請求項１〜２４７のいずれか１項に記載の化合物 に対するアフィニティーを有する、Ｓｒｃ−相同性２ドメイン含有蛋白質または ホスホチロシン結合ドメイン含有蛋白質を単離する方法であって、 −請求項２５８記載の固定化化合物がＳｒｃ−相同性２ドメイン含有蛋白質ま たはホスホチロシン結合ドメイン含有蛋白質に結合することによって複合体を形 成するように、該固定化化合物を生物学的試料と接触させ、 −該生物学的試料から未結合物質を除去し、該複合体を単離し、 −該Ｓｒｃ−相同性２ドメイン含有蛋白質またはホスホチロシン結合ドメイン 含有蛋白質を該複合体から抽出する； ことを特徴とする方法。 ２６３． 蛍光性または放射性分子にカップリングした請求項１〜２４７のいず れか１項に記載の化合物。 ２６４． 請求項１〜２４７のいずれか１項に記載の化合物に 対して蛍光性または放射性分子をカップリングさせる方法であって、 −前記化合物を反応混合物中の蛍光性または放射性分子と接触させて複合体を 形成させ、 −未複合体化物質を除去し、該複合体を該反応混合物から単離する； ことを特徴とする方法。 ２６５． 請求項２６３の化合物を用いて、細胞中または対象中の蛋白質−チロ シンホスファターゼまたはホスホチロシン認識ユニット（類）を持つ他の分子を 検出する方法であって、 −前記化合物が蛋白質−チロシンホスファターゼまたはホスホチロシン認識ユ ニット（類）を持つ他の分子と複合体を生成するように、対象からの細胞もしく はその抽出物または生物学的試料を接触させ、または対象に該化合物を注入する ことによって接触させ、 −該複合体を検出し、それにより、該蛋白質−チロシンホスファターゼまたは ホスホチロシン認識ユニット（類）を持つ他の分子の存在を検出する； ことを特徴とする方法。 ２６６． 請求項２６３の化合物を用いて、細胞中または対象中の蛋白質−チロ シンホスファターゼまたはホスホチロシン認識ユニット（類）を持つ他の分子の 量を定量する方法であって、 −上記化合物が蛋白質−チロシンホスファターゼまたはホスホチロシン認識ユ ニット（類）を持つ他の分子と複合体を生成するように、対象からの細胞もしく はその抽出物または生物学的試料を接触させ、または対象に該化合物を注入する ことによって接触させ、 −該複合体の量を測定し、それにより、該蛋白質−チロシンホスファターゼま たはホスホチロシン認識ユニット（類）を持つ他の分子の存在を検出する； ことを特徴とする方法。 ２６７． 請求項２６３の化合物を用いて、細胞中または対象中の所与の蛋白質 −チロシンホスファターゼもしくは蛋白質−チロシンホスファターゼの群または ホスホチロシン認識ユニット（類）を持つ分子の機能を測定する方法であって、 −前記化合物が蛋白質−チロシンホスファターゼまたはホスホチロシン認識ユ ニット（類）を持つ他の分子と複合体を生成するように、対象からの細胞もしく はその抽出物または生物学 的試料を接触させ、または対象に該化合物を注入することによって接触させ、 −該複合体によって誘導された生物学的効果を測定する、 ことを特徴とする方法。[Claims] 1. Formula (B) [Where,   (I) R 'and R are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Chill, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Archi Wherein the aryl substituent is independently hydrogen, ha B, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl, Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0- 11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, Ally Le C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl) Amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11 Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11A Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyla Mino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COOR1, -C0-11Alkyl CONRTwo RThreeSelected from the group consisting of:1, RTwoAnd RThreeIs independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or RTwoYou And RThreeTogether with the nitrogen to which they are attached form at least one C1-C11 Alkyl, aryl C0-C11Containing 3-8 carbon atoms with alkyl substituents Form a ring system having   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, Di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Alkylcarbonyl, aryl C1-11 Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboxy, aryl C1-11Alkyl Carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, aryl C1-11Alkyl carb Nilamino, -C0-11Alkyl COORFour, -C0-11Alkyl CONRFiveR6From Selected, where RFour, RFiveAnd R6Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl , Aryl C0-C11Alkyl or RFiveAnd R6Are they tied Together with the combining nitrogen, at least one C1-C11Alkyl, Ally Le C0-C11Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent ),   (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where The aryl substituents are defined as above for R 'and R "), Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, Indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl, pyrenyl , Thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzo Thienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, 2,3- Dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, indoliz Nil, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, pyrazini , Pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 4 H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinini 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, Enadinil, phenothiazinyl, phenoxazinyl, chromanil, benzodioxy Soryl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl, pyrazolyl, triazolyl , Tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, oxazo Ryl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, or thia Selected from diazolyl] A protein tyrosine phosphatase activity-modulating compound having the structure represented by A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate of 2. Aryl is phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetra Hydronaphthyl, indenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenane The compound of claim 1, wherein the compound is selected from thrill, fluorenyl, pyrenyl, or A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester, or solvate thereof. 3. Aryl is thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3- Dihydrobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuran Nil, 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolin Le, indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyri Jill, pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, i Soquinolyl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl Quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, a Clidinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, chromanil , Benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl, pyrazyl , Triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzthiazo Ryl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazoli Or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of Salt, prodrug, ester, or solvate. 4. Aryl is thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-di Hydrobenzothienyl, phenothiazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, ben The compound according to claim 1, which is selected from duthiazolyl and thiadiazolyl, or the compound thereof. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate thereof. 5. Aryl is furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, 2 , 3-dihydrobenzofuranyl, phenoxazinyl, chromanyl, benzodioxy Solyl, hydroxypyronyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxa 2. The compound according to claim 1, which is selected from zolyl and oxadiazolyl, or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 6. Aryl is pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, i Ndazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyra Dazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 4H-quino Lysinil, Cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthy Lydinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, pheno Thiazinyl, phenoxazinyl, purinyl, pyrazolyl, triazolyl, tetra Zolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, iso Select from oxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl 2. The compound according to claim 1, which is selected, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. , Esters, or solvates. 7. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, benzothienyl , Isobenzothienyl, furyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, pylori , Indolyl, isoindolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridi , Pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, lid Radinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, hydroxypyronyl, pyrazolyl, Triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzthiazolyl , Oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, The compound according to claim 1, which is selected from thiadiazolyl, or a compound thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 8. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, benzothienyl , Furyl, benzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, imidazolyl, benzimi Dazolyl, pyridyl, quinolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl The compound according to claim 1, which is selected from benzoxazolyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 9. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyridi 2. The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of Drugs, esters, or solvates. 10. 2. The compound according to claim 1, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutical license thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 11. The compound according to claim 1, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 12. The compound according to claim 1, wherein the aryl is biphenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 13. The compound according to claim 1, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 14． The compound according to claim 1, wherein the aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 15. The compound according to claim 1, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 16. Formula (A2): [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeAt least one of the substituents has the formula (B):Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl ) Amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11A Lucil, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylka Rubonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COORFour , -C0-11Alkyl CONRFiveR6Selected from the group consisting of:Four, RFiveYou And R6Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl Selected from or RFiveAnd R6Together with the nitrogen they bind to And at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11An alkyl substituent Form a ring system containing 3 to 8 carbon atoms having   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Archi Rucarboxy, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonyl Amino, aryl C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR7 , -C0-11Alkyl CONR8R9Where R7, R8And R9 is , Independently, hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl Or R8And R9Together with the nitrogen to which they are bound, at least Also one C1-C11Alkyl, aryl C0-C113-8 with alkyl substituents To form a ring system containing carbon atoms),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzo Thienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofurani , Isobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, India Ril, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benz Imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazi Nil, quinolyl, isoquinolyl, 4H-quinolizinyl, cinnolinyl, phthalazine Nil, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl , Carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxa Zinyl, chromanyl, benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxy Pyronyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazo Ril, benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl Or oxadiazolyl or thiadiazolyl,   R1, RTwoAnd RThreeThe rest of the   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where The aryl substituents are as defined above); Selected from the group consisting of In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 17． Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 17. A compound according to claim 16 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester or solvate. 18. 17. The compound according to claim 16, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 19. 17. The compound according to claim 16, which is aryl or naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 20. 17. The compound according to claim 16, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 21. 17. The compound according to claim 16, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 22. 17. The compound according to claim 16, wherein aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salts, prodrugs, esters or solvates. 23. 17. The compound according to claim 16, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 24. Formula (A3): [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeAt least one of the substituents has the formula (B) Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl ) Amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11A Lucil, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylka Rubonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0- 11 Alkyl, -C0-11Alkyl COORFour, -C0-11Alkyl CONRFiveR6Than Selected from the group consisting ofFour, RFiveAnd R6Is, independently, Hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or RFiveAnd R6Together with their or the attached nitrogen forms at least one C1 -C11Alkyl, aryl C0-C113-8 carbon atoms with alkyl substituents To form a ring system containing   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboki Si, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, a Reel C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR7, -C0-1 1 Archi Le CONR8R9Where R7, R8And R9Is, independently, hydrogen , C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl or R8And And R9Together with the nitrogen to which they are attached form at least one C1-C11 Alkyl, aryl C0-C11Contains 3-8 carbon atoms with alkyl substituents To form a ring system)         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, I Nandridinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, Pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquino Ryl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quino Xalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridi Nil, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, chromanil, ben Zodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl, pyrazolyl, Liazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzthiazolyl, Oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, or Or thiadiazolyl,   R1, RTwoAnd RThreeThe rest of the   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl, Substitution C1-11Alkylcarbonyl (where the alkyl substituent is the same as defined above) ),   (Iii) aryl C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylcarbonyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11 Alkyl, mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl carboni (Wherein the aryl substituent is as defined above); Selected from the group consisting of In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 25. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 25. The compound according to claim 24 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester or solvate. 26. The compound according to claim 24, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 27. The compound according to claim 24, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 28. The compound according to claim 24, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 29. 25. The compound according to claim 24, wherein the aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salts, prodrugs, esters or solvates. 30. The compound according to claim 24, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 31. Formula (A4): [Wherein, R1And RTwoAt least one of the substituents has the formula (B): Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, Nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl, ant C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11A Lucyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl) No C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11 Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboni Lumino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Al Kill, -C0-11Alkyl COORThree, -C0-11Alkyl CONRFourRFiveGroup consisting of Where RThree, RFourAnd RFiveIs independently hydrogen, C1-C11Al Kill, aryl C0-C11Selected from alkyl, or RFourAnd RFiveIs it Together with the nitrogen to which they are attached, at least one C1-C11Alkyl, Aryl C0-C11Ring systems containing 3 to 8 carbon atoms with alkyl substituents Forming   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboki Si, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, a Reel C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR6, -C0-1 1 Alkyl CONR7R8Where R6, R7And R8Independently , Hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or R7And R8Together with the nitrogen to which they are attached form at least one C1 -C11Alkyl, aryl C0-C113-8 carbons with alkyl substituents To form a ring system containing atoms),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, Indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl , Pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquin Noryl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, Noxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, Lysinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, chromanil, Benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl, pyrazolyl , Triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzthiazoly Oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl , Or thiadiazolyl,   R1, RTwoThe rest of   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where The aryl substituents are as defined above), Selected from the group consisting of In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 32. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 32. The compound of claim 31, selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrugs, esters or Is a solvate. 33. The compound according to claim 31, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 34. 32. The compound according to claim 31, wherein the aryl is naphthyl, or a medicament thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 35. 32. The compound according to claim 31, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 36. The compound according to claim 31, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 37. 32. The compound according to claim 31, wherein aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salts, prodrugs, esters or solvates. 38. The compound according to claim 31, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters or solvates. 39. Formula (A5): [Wherein, R1, RTwoAt least one of the substituents has the formula (B) Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, Di (aryl C1-11Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboni Le C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11 Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11 Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11A Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COORThree, -C0-1 1 Alkyl CONRFourRFiveSelected from the group consisting of:Three, RFourAnd RFiveIs , Independently, hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl Or RFourAnd RFiveTogether with the nitrogen to which they are bound And one C1-C11Alkyl, aryl C0-C113-8 with alkyl substituent Form a ring system containing carbon atoms,   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Mushroom Cipironil, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11A Lucilthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, aryl C0-11 Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Alkylka Rubonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboxy, a Reel C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, aryl C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR6, -C0-11Al Kill CONR7R8Where R6, R7And R8Stands, hydrogen , C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl or R7You And R8Together with the nitrogen to which they are attached form at least one C1-C11 Alkyl, aryl C0-C11Containing 3-8 carbon atoms with alkyl substituents To form a ring system having)         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (here Wherein said aryl substituent is defined as above for R 'and R "), Selected from the group consisting of   (Iii) X is mono-, di- or trisubstituted aryl; Wherein said aryl substituent is the same as defined above for R ′ and R ″ , Aryl is phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydro Lonaphthyl, indenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthri , Fluorenyl, pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl , 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, iso Benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, i Soindrill, indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazo Ryl, pyridyl, pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, Noryl, isoquinolyl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, Nazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carb Zolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, Chromanil, benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl , Pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Ndthiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxo Selected from sadiazolyl or thiadiazolyl;   R1, RTwoThe rest of   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where The aryl substituents are as defined above); Selected from the group consisting of In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 40. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 40. The compound according to claim 39 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Lodrugs, esters, or solvates. 41. The compound according to claim 39, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 42. The compound according to claim 39, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters, Or solvates. 43. The compound according to claim 39, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 44. The compound according to claim 39, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 45. 40. The compound according to claim 39, wherein aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 46. The compound according to claim 39, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 47. Formula (A6): [Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd RFourAt least one of the substituents One formula (B): Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl ) Amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11A Lucil, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11 Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11A Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COORFive, -C0-1 1 Alkyl CONR6R7Selected from the group consisting of:Five, R6And R7Is , Independently, hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl Or R6And R7Together with the nitrogen to which they are bound And one C1-C11Alkyl, aryl C0-C113-8 with alkyl substituent Form a ring system containing carbon atoms,   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kilkar Bonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboxy, ant C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, aryl C1-11 Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR8, -C0-11Archi Le CONR9RTenWhere R8, R9And RTenThe water independently Elementary, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl or R9 And RTenTogether with the nitrogen to which they are attached form at least one C1 -C11Alkyl, aryl C0-C113-8 carbon atoms with alkyl substituents To form a ring system containing           (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") ; Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, full Olenyl, pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3 -Dihydrobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofur Ranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindo Ril, indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, Lysyl, pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, Isoquinolyl, 4H-quinolizinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolini Quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, Acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, chromani , Benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl, pyrazo Ryl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzthia Zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxadiazo Selected from ril, or thiadiazolyl; R1, RTwo, RThreeAnd RFourThe rest of   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where Wherein the aryl substituent is as defined above, with the proviso that RThree And RFourIs a substituted phenyl or substituted furyl, Substituents are hydroxy, halo, trifluoromethyl, C1-6Alkyl, C1-6Al Killoxy, C1-6Alkylthio, amino, C1-6Alkylamino, di (C1-6A Alkyl) amino, phenyl C1-6Alkylamino and di (phenyl C1-6Archi Le) Not amino. ] In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 48. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 48. The compound of claim 47 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester, or solvate. 49. 48. The compound according to claim 47, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 50. 48. The compound according to claim 47, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 51. 48. The compound according to claim 47, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 52. 48. The compound according to claim 47, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 53. 48. The compound according to claim 47, wherein the aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 54. 48. The compound according to claim 47, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 55. Formula (A6): [Wherein, RFourIs -CORFive, -COOR6, -CONR7R8Selected from RFive~ R8 Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, substituted C1-11Selected from alkyl Wherein the alkyl substituent is as defined below, and may be optionally substituted. Aryl C0-C11Alkyl, wherein the aryl substituent is described below. The same as the definition, or R7And R8Together with the nitrogen to which they are bound And at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11An alkyl substituent Form a ring system containing 3 to 8 carbon atoms having   R1, RTwoAnd RThreeAt least one of the substituents has the formula (B)Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11 Alkyl, aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, a Reel C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Archi Le, aryl C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11 Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11 Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, Aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11A Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyla Mino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COOR9, -C0-11Alkyl CONR1 0 R11Selected from the group consisting of:9, RTenAnd R11The water independently Elementary, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or RTen And R11Together with the nitrogen to which they are attached form at least one C1 -C11Alkyl, aryl C0-C113-8 carbon atoms with alkyl substituents To form a ring system containing   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboki Si, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, a Reel C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR12, -C0- 11 Alkyl CONR13R14Where R12, R13And R14Is German Stand up, hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, Or R13And R14Together with the nitrogen to which they are attached One C1-C11Alkyl, aryl C1-C113 to 8 alkyl substituents Forming a ring system containing carbon atoms),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (here Wherein said aryl substituent is defined as above for R 'and R "), Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, Indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl , Pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquin Noryl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, Noxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, Dinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazini , Chromanyl, benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyrro Nil, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl , Benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, Selected from oxadiazolyl or thiadiazolyl,   R1, RTwoAnd RThreeThe rest of   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where Wherein said aryl substituent is the same as defined above) R] In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 56. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 56. The compound of claim 55 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester, or solvate. 57. 56. The compound according to claim 55, wherein aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 58. 56. The compound according to claim 55, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 59. 56. The compound according to claim 55, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 60. 56. The compound according to claim 55, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 61. 56. The compound according to claim 55, wherein aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 62. The compound according to claim 55, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 63. Formula (A6): [Wherein, RThreeIs -CORFive, -COOR6, -CONR7R8Selected from RFive~ R8 Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, substituted C1-11Selected from alkyl Wherein the alkyl substituent is as defined below, and may be optionally substituted. Aryl C0-C11Alkyl, wherein the aryl substituent is described below. The same as the definition, or R7And R8Together with the nitrogen to which they are bound And at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11An alkyl substituent Form a ring system containing 3 to 8 carbon atoms having   R1, RTwoAnd RFourAt least one of the substituents has the formula (B) Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, Nitro, trihalomethyl, C1-11Alkyl, optionally substituted Reel C1-11Selected from the group consisting of alkyl, wherein the aryl substituent is Independently hydrogen, halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl , C1-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Al Kill, aryl C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0- 11 Alkyl, aryl C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylam No C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (ally Le C1-11Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11A Lucil, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkylka Ruboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl cal Bonylamino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COOR9, -C0-11Alkyl CONRTenR11Selected from the group consisting of:9, RTenAnd R11Is German Stand up, hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl CTen-C11Selected from alkyl Or RTenAnd R11Are they combined Together with the nitrogen being treated, at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent,   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboki Si, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, a Reel C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR12, -C0- 11 Alkyl CONR13R14Where R12, R13And R14Is German Stand up, hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl or R13And R14Are they combined Together with at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11 Forming a ring system containing from 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, Indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl , Pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, Triazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, Phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, Lysinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, Enoxazinyl, chromanyl, benzodioxolyl, piperonyl, prenyl, Droxypyronyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, i Sothiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoo Selected from xazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl;   R1, RTwoAnd RFourThe rest of   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where Wherein said aryl substituent is the same as defined above) R] In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 64. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri A compound according to claim 63 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester, or solvate. 65. 64. The compound according to claim 63, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 66. 64. The compound according to claim 63, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 67. 64. The compound according to claim 63, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 68. 64. The compound according to claim 63, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 69. 64. The compound according to claim 63, wherein the aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 70. 64. The compound according to claim 63, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 71. Formula (A7): [Wherein, RTwoIs -CORFive, -COOR6, -CONR7R8Selected from RFive~ R8 Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, substituted C1-11Selected from alkyl Wherein the alkyl substituent is as defined below, and may be optionally substituted. Aryl C0-C11Alkyl, wherein the aryl substituent is described below. The same as the definition, or R7And R8Together with the nitrogen to which they are bound And at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11An alkyl substituent Form a ring system containing 3 to 8 carbon atoms having   R1And RThreeAt least one of the substituents has the formula (B) Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl ) Amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11A Lucil, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylka Rubonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0- 11 Alkyl, -C0-11 Alkyl COOR9, -C0-11Alkyl CONRTenR11Selected from the group consisting of , Where R9, RTenAnd R11Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, ant C0-C11Selected from alkyl, or RTen, And R11Are they tied Together with the combining nitrogen, at least one C1-C11Alkyl, Ally Le C0-C11Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent ,   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboki Si, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11 Alkylcarbonylamino, aryl C1-11Alkylcarbonylamino, -C0- 11 Alkyl COOR12, -C0-11Alkyl CONR13R14Selected from here , R12, R13And R14Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0 -C11Alkyl or R13And R14Are the Together with the element, at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11A Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pirani Benzofuranyl, isobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, Pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, imimi Dazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyradazinyl, pirimi Dinyl, triazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 4H-quinolizinyl, cinno Linyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridini , Pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazi Nil, phenoxazinyl, chromanil, benzodioxolyl, piperonyl, puri Nyl, hydroxypyronyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazo Ryl, isothiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, Selected from benzoxazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl;   R1And RThreeThe rest of   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11 From the group consisting of alkyl, wherein the aryl substituent is as defined above. Independently selected] In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 72. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 73. The compound of claim 71 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester, or solvate. 73. 73. The compound according to claim 71, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 74. 73. The compound according to claim 71, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 75. 73. The compound according to claim 71, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 76. 73. The compound according to claim 71, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, prodrugs, esters, Or solvates. 77. 73. The compound according to claim 71, wherein aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 78. 73. The compound according to claim 71, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 79. Formula (A8): [Wherein, R1And RTwoAt least one of the formulas (B): Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted Aryl C which may be1-11Selected from the group consisting of alkyl, wherein Aryl substituents are independently hydrogen, halo, nitro, cyano, trihalomethyl, Hydroxypropyl, C1-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl, C0-11Archi Luoxy C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, C0- 11 Alkylthio C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11A Ruquil, di (aryl C1-11Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11Alkyl Carbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl , C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboki C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COORFour , -C0-11Alkyl CONRFiveR6Selected from the group consisting of:Four, RFiveYou And R6Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl Selected from or RFiveAnd R6Together with the nitrogen to which they are bound And at least one C1-C11Alkyl, ant C0-C11Forming a ring system containing 3-8 carbon atoms with alkyl substituents And   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboki Si, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, a Reel C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR7, -C0-1 1 Alkyl CONR8R9Where R7, R8And R9Independently , Hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or RFourAnd RFiveAre they combined With at least one C1-C11Alkyl, aryl C0− C11Forming a ring system containing from 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, Indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl , Pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquin Noryl, 4H-quinolizinyl, Cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthy Lydinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, pheno Thiazinyl, phenoxazinyl, chromanyl, benzodioxolyl, piperonyl , Purinyl, hydroxypyronyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, Thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl Choose from ril, benzoxazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl Done,   R1And RTwoThe rest of the   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where The aryl substituents are as defined above); Selected from the group consisting of   Where m is an integer between 0 and 4 and each RThreeAre independently hydrogen, halo, Ano, nitro, trihalomethyl, hydroxypy Ronyl, C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0- 11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, Ally Le C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl) Amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Al Kill Carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Archi Le, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Archi Lucarboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0-11 Alkyl, -CH = CHCOORTen, -CH = CHCONR11R12, -C0-11A Lucil COOR13, -C0-11Alkyl CONR14RFifteenSelected from the group consisting of Where RTen~ RFifteenIs independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11A Or R11And R12Is one with the nitrogen to which they are attached. In the beginning, at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms with substituents,14And RFifteenHaso They combine With at least one C1-C11Alkyl, aryl C0 -C11Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms with alkyl substituents] In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 80. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 80. The compound of claim 79 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester, or solvate. 81. 80. The compound according to claim 79, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 82. 80. The compound according to claim 79, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 83. 80. The compound according to claim 79, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 84. The compound of claim 79, wherein aryl is thienyl. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester, or solvate thereof. 85. 80. The compound according to claim 79, wherein the aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 86. 80. The compound according to claim 79, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 87. Formula (A8): [Wherein, R1Is -COR16, -COOR17, -CONR18R19Selected from R1 6 ~ R19Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, substituted C1-11Selected from alkyl Wherein the alkyl substituent is as defined below, optionally substituted aryl C0 -C11Alkyl, wherein the aryl substituent is as defined below, or Is R18And R19Are the Together with the element, at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11A Forming a ring system containing from 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent,   RTwoIs the formula (B): Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl ) Amino C0-11Alkyl, C1-11 Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11 Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl Carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, Aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl C OORFour, -C0-11Alkyl CONRFiveR6Selected from the group consisting of:Four , RFiveAnd R6Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11A Or RFiveAnd R6Together with the nitrogen to which they are attached Become at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl substitution Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms with substituents;   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Archi Luoxy, C0-11Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkyl Amino, aryl C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino , C1-11Alkylcarbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Al Kill carboxy, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkyl carboni Ruamino, aryl C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COO R7, -C0-11Alkyl CONR8R9Where R7, R8And R9 Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Choose from alkyl Or R8And R9Together with the nitrogen to which they are bound And one C1-C11Alkyl, aryl C0-C113-8 with alkyl substituent To form a ring system containing carbon atoms),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") ; Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant Are defined above for R 'and R " Aryl is phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaph Tyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl, azulenyl, anthuri , Phenanthryl, fluorenyl, pyrenyl, thienyl, benzothienyl, i Sobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, pyranyl, ben Zofuranyl, isobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl , Indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, imidazolyl , Benzimidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, Triazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, Phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, Lysinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, Enoxazinyl, chromanyl, benzodioxolyl, piperonyl, prenyl, Droxypyronyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, i Sothiazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoo Selected from xazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl,   RTwoIs   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where The aryl substituent is as defined above); Selected from the group consisting of   Where m is an integer between 0 and 4 and each RThreeAre independently hydrogen, halo, Ano, nitro, trihalomethyl, hydroxypyronyl, C1-11Alkyl, C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl , C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylthio C0-11Al Kill, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11 Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11A Lucylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl cal Bonil C0-11Archi Le, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Archi Lecarbonylamino C0-11Alkyl, -CH = CHCOORTen, -CH = CHC ONR11R12, -C0-11Alkyl COOR13, -C0-11Alkyl CONR14RFifteen Selected from the group consisting of:Ten~ RFifteenIs independently hydrogen, C1-C11Al Kill, aryl C0-C11Selected from alkyl, or R11And R12Haso Together with the nitrogen to which they are attached, at least one C1-C11Alkyl , Aryl C0-C11Ring systems containing 3-8 carbon atoms with alkyl substituents Or R14And RFifteenTogether with the nitrogen to which they are bound , At least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Has an alkyl substituent Forming a ring system containing three to eight carbon atoms] In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 88. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri A compound according to claim 87 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester, or solvate. 89. 90. The compound according to claim 87, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 90. 90. The compound according to claim 87, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 91. 88. The compound according to claim 87, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 92. 89. The compound according to claim 87, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 93. 90. The compound according to claim 87, wherein aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 94. The compound according to claim 87, wherein the aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 95. Formula (A9): [Wherein, R1And RTwoAt least one of the formulas (B): Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, Di (aryl C1-11Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboni Le C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11 Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11 Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11A Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COORFour, -C0-1 1 Alkyl CONRFiveR6Selected from the group consisting of:Four, RFiveAnd R6Is , Independently, hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl Or RFiveAnd R6Together with the nitrogen to which they are bound And one C1-C11Alkyl, aryl C0-C113-8 with alkyl substituent Form a ring system containing carbon atoms,   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Mushroom Cipironil, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11A Lucilthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, aryl C0-11 Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Alkylka Rubonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboxy, a Reel C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, aryl C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR7, -C0-11Al Kill CONR8R9Where R7, R8And R9The water independently Elementary, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Alkyl or RFourYou And RFiveTogether with the nitrogen to which they are attached form at least one C1-C11 Alkyl, aryl C0-C11Containing 3-8 carbon atoms with alkyl substituents To form a ring system having)         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is mono-, di- or trisubstituted aryl; Wherein said aryl substituent is the same as defined above for R ′ and R ″ , Aryl is phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydro Lonaphthyl, indenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthri , Fluorenyl, pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl , 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, iso Benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, i Soindrill, indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazo Ryl, pyridyl, pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, Noryl, isoquinolyl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, Nazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carb Zolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, Chromanil, benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl , Pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Ndthiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxo Selected from sadiazolyl or thiadiazolyl;   R1And RTwoThe rest of the   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where The aryl substituents are as defined above); Selected from the group consisting of   Here, m is an integer of 0 and 3, and each RThreeAre independently hydrogen, halo, d Toro, cyano, trihalomethyl, hydroxypyronyl, C1-11Alkyl, C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl , C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylthio C0-11Al Kill, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11 Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11A Lucylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11 Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11 Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, -CH = CHCOORTen, -CH = CHCONR11R12, -C0-11 Alkyl COOR13, -C0-11Alkyl CONR14RFifteenSelect from group consisting of Where RTen~ RFifteenIs independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0− C11Selected from alkyl, or R11And R12Are the Together with the element, at least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11A Forming a ring system containing from 3 to 8 carbon atoms having an alkyl substituent, or14 And RFifteenTogether with the nitrogen to which they are attached form at least one C1 -C11Alkyl, aryl C0-C113-8 carbon atoms with alkyl substituents To form a ring system containing In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 96. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, pyri 97. The compound according to claim 95 selected from Jill, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrugs, esters, Or solvates. 97. The compound according to claim 95, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 98. 97. The compound according to claim 95, wherein the aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 99. 97. The compound according to claim 95, wherein the aryl is biphenyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 100. 97. The compound according to claim 95, wherein the aryl is thienyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 101. The compound according to claim 95, wherein the aryl is furyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 102. 97. The compound according to claim 95, wherein the aryl is pyridyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 103. Formula (A9): [Wherein, R1Or RTwoIs -COR16, -COOR17, -CONR18R19Choose from Where R16~ R19Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, substituted C1 -11 Alkyl, the alkyl substituents being the same as defined below, if desired. Optionally substituted aryl C0-C11Alkyl, where aryl is The substituents are the same as defined below, or R18And R19Are they combined At least one C with nitrogen1-C11Alkyl, aryl C0-C11A Forming a ring system containing from 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent,   R1Or RTwoThe remainder of equation (B) is: Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl , Aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl ) Amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11A Lucil, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylka Rubonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonylamino C0- 11 Alkyl, -C0-11Alkyl COORFour, -C0-11Alkyl CONRFiveR6Than Selected from the group consisting ofFour, RFiveAnd R6Is independently hydrogen, C1-C11 Alkyl, aryl C0-C11From alkyl Selected or RFiveAnd R6Together with the nitrogen to which they are attached, At least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11With an alkyl substituent Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms,   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboki Si, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, a Reel C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COOR7, -C0-1 1 Alkyl CONR8R9Where R7, R8And R9Is Independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl Or R8And R9Together with the nitrogen to which they are attached One C1-C11Alkyl, aryl C0-C113 to 8 alkyl substituents Forming a ring system containing carbon atoms),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, Indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazo Ryl, pyridyl, pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, Noryl, isoquinolyl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, Nazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carb Zolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, Chromanil, benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl , Pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Ndthiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxo Selected from sadiazolyl or thiadiazolyl,   RTwoIs   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where The aryl substituents are as defined above); Selected from the group consisting of   Where m is an integer between 0 and 3 and each RThreeAre independently hydrogen, halo, d Toro, cyano, trihalomethyl, hydroxypyronyl, C1-11Alkyl, C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl , C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylthio C0-11Al Kill, C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11 Alkyl, di (aryl C1-11Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11A Lucylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl cal Bonil C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, a Reel C1-11Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, -CH = CHCOORTen , -CH = CHCONR11R12, -C0-11Alkyl COOR13, -C0-11Al Kill CONR14RFifteenSelected from the group consisting of:Ten~ RFifteenIs independently water Elementary, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or R11 And R12Together with the nitrogen to which they are attached form at least one C1 -C11Alkyl, Aryl C0-C11Ring systems containing 3 to 8 carbon atoms with alkyl substituents Or R14And RFifteenTogether with the nitrogen to which they are attached, At least one C1-C11Alkyl, aryl C0-C11With an alkyl substituent Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms] In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 104. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, 104. The compound of claim 103 selected from lysyl, or a pharmaceutically acceptable thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 105. 104. The compound according to claim 103, wherein the aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 106. 104. The compound according to claim 103, wherein the aryl is naphthyl, or a medicament thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 107. 103. The compound according to claim 103, wherein aryl is biphenyl, or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and esthetics Or solvate. 108. 104. The compound of claim 103, wherein the aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 109. 104. The compound according to claim 103, wherein the aryl is furyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 110. 104. The compound according to claim 103, wherein the aryl is pyridyl, or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 111. Formula (A10):[Wherein, Z1And ZTwoIs independently ORThree, SRFour, NRFiveR6Selected from the group consisting of Where RThree, RFour, RFive, R6Independently   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, C1-11 Alkylcarbonyl, substituted C1-11Alkylcarbonyl (wherein the alkyl substitution Groups are the same as defined below),   (Iii) aryl C0-11Alkyl, aryl C0-11Alkylcarbonyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl, mono- Di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkylcarbonyl (here the ant Are the same as defined below), Selected from   R1And RTwoAt least one of the substituents has the formula (B): Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypropyl, C1-11 Alkyl, aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, a Reel C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Archi Le, aryl C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11 Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11 Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, Aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11A Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyla Mino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COOR7, -C0-11Alkyl CONR8 R9Selected from the group consisting of:7, R8And R9Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or R8You And R9Together with the nitrogen to which they are attached form at least one C1-C11 Alkyl, aryl C0-C11Containing 3-8 carbon atoms with alkyl substituents Form a ring system having   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, Droxypyronyl, C0-11Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11 Alkylthio, aryl C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, ant C0-11Alkylamino, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Al Kill carbonyl, aryl C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboki Si, aryl C1-11Alkyl carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, a Reel C1-11Alkylcarbonylamino, -C0-11Alkyl COORTen, -C0- 11 Alkyl CONR11R12Where RTen, R11And R12Is German Stand up, hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, Or R11And R12Together with the nitrogen to which they are attached One C1-C11Alkyl, aryl C0-C113 to 8 alkyl substituents Forming a ring system containing carbon atoms),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, Indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl , Pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquin Noryl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, Noxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, Dinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazini , Chromanyl, benzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyrro Nil, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl , Benzothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, Selected from oxadiazolyl or thiadiazolyl;   R1And RTwoThe rest of the   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where And the aryl substituent is the same as defined above). In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 112. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, 111. The compound of claim 111 selected from lysyl, or a pharmaceutically acceptable thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 113. 112. The compound according to claim 111, wherein aryl is phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 114. 112. The compound according to claim 111, wherein said aryl is naphthyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 115. 113. The compound according to claim 111, wherein aryl is biphenyl, or a compound thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 116. 112. The compound of claim 111, wherein said aryl is thienyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 117. 112. The compound according to claim 111, wherein the aryl is furyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 118. 112. The compound of claim 111, wherein said aryl is pyridyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 119. Formula (A11): [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeAt least one of the substituents has the formula (B): Has a general structure represented by   here,   (I) R 'and R "are independently hydrogen, halo, cyano, nitro, trihalo Methyl, C1-11Alkyl, optionally substituted aryl C1-11Al Selected from the group consisting of a kill, wherein the aryl substituent is independently hydrogen, Halo, nitro, cyano, trihalomethyl, hydroxypronyl, C1-11Alkyl , Aryl C1-11Alkyl, C0-11Alkyloxy C0-11Alkyl, aryl C0-11 Alkyloxy C0-11Alkyl, C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, ant C0-11Alkylthio C0-11Alkyl, C0-11Alkylamino C0-11 Alkyl, aryl C0-11Alkylamino C0-11Alkyl, di (aryl C1-11 Alkyl) amino C0-11Alkyl, C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, Aryl C1-11Alkylcarbonyl C0-11Alkyl, C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkyl carboxy C0-11Alkyl, C1-11A Alkylcarbonylamino C0-11Alkyl, aryl C1-11Alkylcarbonyla Mino C0-11Alkyl, -C0-11Alkyl COORFive, -C0-11Alkyl CONR6 R7Selected from the group consisting of:Five, R6And R7Is independently hydrogen, C1-C11Alkyl, aryl C0-C11Selected from alkyl, or R6You And R7Together with the nitrogen to which they are attached form at least one C1-C11 Alkyl, aryl C0-C11Containing 3-8 carbon atoms with alkyl substituents Form a ring system having   (Ii) R ′ ″ is         (A) hydrogen,         (B) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl (wherein the substituent Is independently halo, cyano, nitro, trihalomethyl, carbamoyl, tetra Hydrofuryl, pyrrolidi Nil, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, hydroxypyronyl, C0- 11 Alkyloxy, aryl C0-11Alkyloxy, C0-11Alkylthio, ants C0-11Alkylthio, C0-11Alkylamino, aryl C0-11Alkylam No, di (aryl C0-11Alkyl) amino, C1-11Alkylcarbonyl, ally Le C1-11Alkylcarbonyl, C1-11Alkyl carboxy, aryl C1-11Al Kill carboxy, C1-11Alkylcarbonylamino, aryl C1-11Alkylka Rubonylamino, -C0-11Alkyl COOR8, -C0-11Alkyl CONR9RTen Where R8, R9And RTenIs independently hydrogen, C1-C11Al Kill, aryl C0-C11Alkyl or R9And RTenAre those Together with the nitrogen to which it is attached forms at least one C1-C11Alkyl, a Reel C0-C11Forming a ring system containing 3 to 8 carbon atoms with an alkyl substituent ),         (C) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (this Wherein the aryl substituent is defined as above for R 'and R ") , Selected from the group consisting of   (Iii) X is a mono-, di- or trisubstituted aryl, wherein said ant The substituents are the same as defined above for R 'and R ", and aryl is Phenyl, biphenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, i Ndenyl, indanyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl , Pyrenyl, thienyl, benzothienyl, isobenzothienyl, 2,3-diphenyl Drobenzothienyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, Indolizinyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyridyl , Pyrazinyl, pyradazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolyl, isoquin Noryl, 4H-quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, Noxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, Dinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, chromanil, Nzodioxolyl, piperonyl, purinyl, hydroxypyronyl, pyrazolyl, Triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzthiazolyl , Oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, oxadia Selected from zolyl or thiadiazolyl,   Where R1, RTwoAnd RThreeThe rest of the   (I) hydrogen,   (Ii) C1-11Alkyl, substituted C1-11Alkyl, wherein the alkyl substituent is Is the same as the above definition),   (Iii) aryl C0-11Alkyl,   (Iv) mono-, di- and tri-substituted aryl C0-C11Alkyl (where And the aryl substituent is the same as defined above). In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters or solvates. 120. Aryl is phenyl, naphthyl, biphenyl, thienyl, furyl, 120. The compound of claim 119, selected from lysyl, or a pharmaceutically acceptable one thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 121. 120. The compound according to claim 119, wherein the aryl is phenyl, or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 122. 120. The compound of claim 119, wherein said aryl is naphthyl. Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester, or solvate thereof . 123. 120. The compound according to claim 119, wherein aryl is biphenyl, or a compound thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 124. 120. The compound according to claim 119, wherein the aryl is thienyl, or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 125. 120. The compound according to claim 119, wherein the aryl is furyl, or a medicament thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester or solvate. 126. 120. The compound according to claim 119, wherein the aryl is pyridyl, or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 127. below:The compound according to claim 1, having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester, or solvate. 128. below: The compound according to claim 1, having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, ester, or solvate. 129. below: 64. The compound according to claim 63 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 130. below: 64. The compound of claim 63 having the structure Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 131. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 132. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 133. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 134. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 135. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 136. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 137. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 138. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by the formula: Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 139. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 140. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 141. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 142. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 143. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 144. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 145. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 146. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by the formula: Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 147. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 148. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 149. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 150. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 151. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 152. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 153. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 154. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by the formula: Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 155. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 156. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 157. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 158. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 159. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 160. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 161. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 162. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by the formula: Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 163. below:In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters, or solvates. 164. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 165. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 166. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 167. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 168. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 169. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 170. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by the formula: Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 171. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 172. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 173. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 174. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 175. Of the following: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 176. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 177. below: In the compound having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, Esters, or solvates. 178. below: 40. The compound according to claim 39 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 179. below: 40. The compound according to claim 39 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 180. below: 40. The compound according to claim 39 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 181. below: 40. The compound according to claim 39 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 182. below: 40. The compound according to claim 39 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 183. below: 40. The compound according to claim 39 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 184. below: 48. The compound according to claim 47 having the structure shown, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 185. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 186. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 187. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 189. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 190. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 191. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 192. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 193. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by the formula: Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 194. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 195. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 196. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 197. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 198. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 199. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 200. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 201. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 202. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 203. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by the formula: Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 204. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 205. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 206. below:48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 207. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 208. below: 48. The compound according to claim 47 having a structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 209. below: 64. The compound according to claim 63 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 210. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 211. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 212. below:25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 213. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 214. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 215. below:25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 216. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 217. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 218. below:25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 219. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 220. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 221. below:25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 222. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 223. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 224. below:25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 225. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 226. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 227. below:25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 228. below: 25. The compound according to claim 24 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 229. below: 56. The compound according to claim 55 having a structure represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 230. below: 73. The compound according to claim 71 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 231. below: 80. The compound according to claim 79 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 232. below: 80. The compound according to claim 79 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 233. below: 80. The compound according to claim 79 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 234. below:80. The compound according to claim 79 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 235. below: 80. The compound according to claim 79 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 236. below: 80. The compound of claim 79 having the structure Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, esters, or solvates. 237. below: 89. The compound according to claim 87 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 238. below:89. The compound according to claim 87 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 239. below: 97. The compound according to claim 95 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Prodrugs, esters, or solvates. 240. below: 103. The compound according to claim 103 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 241. below: 103. The compound according to claim 103 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 242. below:111. The compound according to claim 111 having the structure shown below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 243. below: 111. The compound according to claim 111 having the structure shown below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 244. below: 111. The compound according to claim 111 having the structure shown below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 245. below:111. The compound according to claim 111 having the structure shown below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 246. below: 111. The compound according to claim 111 having the structure represented by: or a compound thereof. A pharmaceutically acceptable salt, prodrug, ester, or solvate. 247. below: 120. The compound according to claim 119 having the structure represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt, prodrug, ester, or solvate. 248. Claim 1 as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 247. A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 247. 249. 248. An effective amount of a pharmaceutically acceptable carrier or diluent with a diluent. A PTPase or tyrosine phosphate containing the compound according to any one of the above. A pharmaceutical composition suitable for modulating the activity of another molecule having a recognition unit (s). 250. Type I diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance Immunity, including obesity, autoimmunity and AIDS Proliferation including failure, coagulation dysfunction, allergic diseases, osteoporosis, cancer and psoriasis Disorders, diseases or developments associated with reduced or increased synthesis or effects of growth hormone. Hormones that regulate long hormone release and / or response to growth hormone, or Diseases associated with reduced or increased synthesis of cytokines, Alzheimer's disease Treat or prevent brain diseases, including schizophrenia and schizophrenia, and infectious diseases 248. The pharmaceutical composition according to claim 248 or 249, suitable for: 251. 25. Between 0.5 mg and 1000 mg per unit dose. 250. The composition according to any one of claims 248 to 250, comprising the compound according to any one of claims 7 to 7. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims. 252. 252. Effectiveness of the compound or composition according to any one of claims 1 to 251. Administering to a subject in need thereof a PTPa. Modulates the activity of se or other molecules with phosphotyrosine recognition unit (s) Method. 253. 250. A compound according to any one of claims 1 to 247 for preparing a medicament. Use of things. 254. PTPase or other components with phosphotyrosine recognition unit (s) For preparing a drug that modulates the activity of offspring Use of a compound according to any one of claims 1 to 247. 255. Type I diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance , Obesity, immunodeficiency including autoimmunity and AIDS, coagulation dysfunction, allergy Disease, osteoporosis, proliferative disorders including cancer and psoriasis, decreased or increased growth hormone Diseases associated with significant synthesis or effects, growth hormone release / growth hormone Reduced or increased hormones or cytokines that regulate responses to mons Synthetic disorders, brain disorders including Alzheimer's disease and schizophrenia And a medicament for treating or preventing an infectious disease. Use of a compound according to any one of the preceding claims. 256. Claim 1 for preparing a medicament for treating a subject in need of said treatment. 247. Use of a compound according to any one of the above. 257. Claims 1 to 247 for preparing a medicament for use as an immunosuppressant. Use of a compound according to any one of the preceding claims. 258. A compound coupled to the compound according to any one of claims 1 to 247. Immobilized compound comprising a suitable solid phase. 259. 247. A suitable solid phase matrix. A method for coupling the compound according to any one of the above. 260. 247. A compound according to any one of claims 1 to 247 from a biological sample. For isolating a protein or glycoprotein having affinity for ,   258. The immobilization according to claim 258, by binding to a protein or glycoprotein. Contacting the immobilized compound with a biological sample such that the compound forms a complex;   -Removing unbound material from the biological sample, isolating the complex,   -Extracting said protein or glycoprotein from said complex; A method comprising: 261. 247. A compound according to any one of claims 1 to 247 from a biological sample. For isolating protein-tyrosine phosphatase having affinity for Law,   -The immobilized compound of claim 258 binds to protein-tyrosine phosphatase. Contacting the immobilized compound with a biological sample so as to form a complex. Touch   -Removing unbound material from the biological sample, isolating the complex,   -Extracting the protein-tyrosine phosphatase from the complex; A method comprising: 262. 247. A compound according to any one of claims 1 to 247 from a biological sample. A Src-homology 2 domain containing protein having affinity for A method for isolating a phosphotyrosine binding domain-containing protein, comprising:   -The immobilized compound according to claim 258, wherein the immobilized compound is a protein containing a Src-homology 2 domain. Or form a complex by binding to a protein containing a phosphotyrosine binding domain. Contacting the immobilized compound with a biological sample to form   -Removing unbound material from the biological sample, isolating the complex,   The Src-homology 2 domain containing protein or phosphotyrosine binding domain Extracting the containing protein from the complex; A method comprising: 263. 250. Any of claims 1-247 coupled to a fluorescent or radioactive molecule. A compound according to any one of the preceding claims. 264. A compound according to any one of claims 1 to 247. A method for coupling a fluorescent or radioactive molecule to the method,   Contacting said compound with a fluorescent or radioactive molecule in the reaction mixture to form a complex Let it form   -Removing uncomplexed material and isolating the complex from the reaction mixture; A method comprising: 265. 284. A protein-tyro in a cell or in a subject using the compound of claim 263. Synphosphatase or other molecules with phosphotyrosine recognition unit (s) A method of detecting,   The compound is a protein-tyrosine phosphatase or a phosphotyrosine-recognizing protein; Cells or cells from the subject to form a complex with other molecules with knit (s) Contacting the extract or biological sample or injecting the compound into a subject Contact by   -Detecting the complex, whereby the protein-tyrosine phosphatase or Detect the presence of other molecules with the phosphotyrosine recognition unit (s); A method comprising: 266. 284. A protein-tyro in a cell or in a subject using the compound of claim 263. Of other molecules with synphosphatase or phosphotyrosine recognition unit (s) A method of quantifying an amount,   The compound is a protein-tyrosine phosphatase or a phosphotyrosine recognition protein; Cells or cells from the subject to form a complex with other molecules with knit (s) Contacting the extract or biological sample or injecting the compound into a subject Contact by   -Measuring the amount of the complex, whereby the protein-tyrosine phosphatase or Or the presence of another molecule having the phosphotyrosine recognition unit (s); A method comprising: 267. 274. A given protein in a cell or in a subject using the compound of claim 263. -A group of tyrosine phosphatases or protein-tyrosine phosphatases or A method for measuring the function of a molecule having a phosphotyrosine recognition unit (s),   The compound is a protein-tyrosine phosphatase or a phosphotyrosine-recognizing protein; Cells or cells from the subject to form a complex with other molecules with knit (s) Is its extract or biology Contacting the target sample or by injecting the compound into a subject;   Measuring the biological effect induced by the complex, A method comprising:
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503817A (en) * 2002-08-19 2006-02-02 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド 2,4,5-trisubstituted imidazole and its use as an antibacterial agent
JP2007511504A (en) * 2003-11-14 2007-05-10 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド Arylimidazoles and their use as anticancer agents
JP2009525340A (en) * 2006-01-30 2009-07-09 トランステック ファーマ，インコーポレイティド Substituted imidazole derivatives, compositions and methods of use as PTPase inhibitors
US8148392B2 (en) 2005-05-25 2012-04-03 Lorus Therapeutics Inc. 2-indolyl imidazo [4,5-d] phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
US9309247B2 (en) 2013-03-20 2016-04-12 Lorus Therapeutics Inc. 2-substituted imidazo[4,5-D]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
US11104957B2 (en) 2013-10-04 2021-08-31 Aptose Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancers
US11149047B2 (en) 2017-10-30 2021-10-19 Aptose Biosciences, Inc. Aryl imidazoles for treatment of cancer

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613903B2 (en) 2000-07-07 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6498182B2 (en) 2000-09-26 2002-12-24 Biovitrum Ab Compounds
UY27450A1 (en) 2001-09-24 2003-04-30 Bayer Corp PREPARATION AND USE OF IMIDAZOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OBESITY
DE10150172A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-30 Morphochem Ag New 5-amino-4-phenyl-1H-imidazole derivatives useful as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors, for treating e.g. diabetes and obesity
JP2005507932A (en) * 2001-10-12 2005-03-24 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン Phenyl-substituted 5-membered nitrogen-containing heterocycles for the treatment of obesity
CN1747936A (en) * 2003-02-12 2006-03-15 特兰斯泰克制药公司 Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US7141596B2 (en) 2003-10-08 2006-11-28 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
CN101810608B (en) * 2009-02-24 2014-05-28 中国人民解放军第二军医大学 Anti-tumor small molecule compound targeting at human phosphatidylethanolamine-bindingprotein-4
KR102623893B1 (en) * 2020-11-11 2024-01-11 주식회사 엘지화학 Novel compound and organic light emitting device comprising the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
DE4200954A1 (en) * 1991-04-26 1992-10-29 Bayer Ag New heterocycle-substd. phenylacetic acid derivs. - are angiotensin II antagonists for treating arterial hypertonia, atherosclerosis, coronary insufficiency, ischaemic cerebral disorders, respiratory disorders, etc.
TW224042B (en) * 1992-04-04 1994-05-21 Basf Ag

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503817A (en) * 2002-08-19 2006-02-02 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド 2,4,5-trisubstituted imidazole and its use as an antibacterial agent
JP4854960B2 (en) * 2002-08-19 2012-01-18 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド 2,4,5-trisubstituted imidazole and its use as an antibacterial agent
JP2007511504A (en) * 2003-11-14 2007-05-10 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド Arylimidazoles and their use as anticancer agents
US10080739B2 (en) 2003-11-14 2018-09-25 Aptose Biosciences Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
US8148392B2 (en) 2005-05-25 2012-04-03 Lorus Therapeutics Inc. 2-indolyl imidazo [4,5-d] phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
JP2009525340A (en) * 2006-01-30 2009-07-09 トランステック ファーマ，インコーポレイティド Substituted imidazole derivatives, compositions and methods of use as PTPase inhibitors
US9309247B2 (en) 2013-03-20 2016-04-12 Lorus Therapeutics Inc. 2-substituted imidazo[4,5-D]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
US11104957B2 (en) 2013-10-04 2021-08-31 Aptose Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancers
US11149047B2 (en) 2017-10-30 2021-10-19 Aptose Biosciences, Inc. Aryl imidazoles for treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2275610A1 (en) 1998-06-25
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AU1566797A (en) 1998-07-15
AU740425B2 (en) 2001-11-01

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