JP2001504457A

JP2001504457A - Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and methods of use

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Publication number: JP2001504457A
Application number: JP52161698A
Authority: JP
Inventors: エス．ガルベイ，ディビッド; デテジャダ，イニゴセンツ
Original assignee: ニトロメドインコーポレーテッド
Priority date: 1996-11-01
Filing date: 1997-10-31
Publication date: 2001-04-03
Also published as: CA2270118A1; AU5196298A; AU722480B2; EP0941086A4; WO1998019672A1; EP0941086A1

Abstract

(57)【要約】式、ＮＯ_n−ＰＤＥ阻害剤（式中、ｎは１または２）を有する、ニトロソ化および／又はニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤が開示されている。ホスホジエステラーゼ阻害剤は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)、炭素および窒素などの部位でニトロシル化またはニトロソ化することができる。本発明はまた、薬学上容認できる担体中にこのような化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、随意で少なくとも１つのＮＯまたはＮＯ₂基で置換することができる、治療上有効量のホスホジエステラーゼ阻害剤(ＰＤＥ阻害剤)、及びモル濃度で１〜１０倍量の荷電種すなわちニトロソニウム（ＮＯ⁺）もしくはニトロキシル（ＮＯ^-）としてまたは中性種すなわち酸化窒素（ＮＯ・）として一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、もしくは内因性のＥＤＲＦ生成を刺激する化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学上容認できる担体中にこのような化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、該化合物及びその組成物を投与することによる、ヒトの男性のインポテンツ治療法を提供する。 SUMMARY A nitrosated and / or nitrosylated phosphodiesterase inhibitor having the formula, NO _n -PDE inhibitor, wherein n is 1 or 2 is disclosed. Phosphodiesterase inhibitors can be nitrosylated or nitrosated at sites such as oxygen (hydroxyl condensation), sulfur (sulfhydryl condensation), carbon and nitrogen. The invention also provides for a composition comprising such a compound in a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention also provides a therapeutically effective amount of a phosphodiesterase inhibitor (PDE inhibitor), optionally substituted with at least one NO or NO ₂ group, and 1 to 10 times the molar concentration of a charged species or nitroso. A composition comprising a compound that donates, transfers or releases nitric oxide, either as ammonium (NO ⁺ ) or nitroxyl (NO ⁻ ) or as a neutral species, nitric oxide (NO.), Or stimulates endogenous EDRF production I will provide a. The invention also provides for a composition comprising such a compound in a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention also provides a method of treating impotence in human males by administering the compounds and compositions thereof.

Description

【発明の詳細な説明】ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物およびその使用法発明の背景本発明は概して医薬品に関するものであり、より具体的には、インポテンツを患うヒトの男性の陰茎勃起を誘発する方法および組成物、女性の性機能不全を治療する方法および組成物、ならびに肛門括約筋の過剰な緊張に起因するヒトの肛門疾患を治療する方法および組成物に関する。男性の勃起不全は、広く見られる異常症であり、成人男性の約１０から１５％が罹患していると考えられている。同様に、現在では、女性の性機能不全も成人女性の間で重大な問題であることが認められ始めている。男性の症例に関しては、これらの機能不全の原因として、膣に挿入できるだけの勃起を妨げる解剖学的欠陥以外に、多くの原因がすでに確認されている。勃起不全の原因は、心因性、神経性、内分泌性、薬物誘発性または血管原性などに類別できるが、勃起不全を患うどの男性の場合にも、複数の原因があると言えよう。女性の性機能不全もまた心因性、神経性、内分泌性、薬物誘発性または血管原性などに類別できるが、これら病因の１つまたはそれ以上をかかえる女性も同様に、性交において満足感を得ていないと言ってよいだろう。心因性インポテンツは不安または抑うつの結果生じることが多く、外見上の身体的または器質的損傷を伴うものではない。神経性インポテンツは、例えば、陰茎または膣に影響を及ぼす神経系に係わる手術または骨盤損傷の結果生じることがある。原因が内分泌性の性機能不全は、男性の場合、ゴナドトロピン欠乏症または過ゴナドトロピンの性機能低下症および過プロラクチンの異常症、女性の場合、エストロゲンの減少と関連していることが最も多い。血管原性性機能不全は、性機能不全の原因としては最も多いと考えられ、器質的性機能不全の全症例の約５０％を占めると考えられている。この場合、勃起不全は、陰茎からのまたは陰茎への血流の変化に起因すると言ってよく、一方、女性の場合の膣充血不全および陰核勃起不全は、膣および陰核それぞれへの血流の変化に起因すると言ってよい。陰茎に血液を供給する動脈のアテローム性動脈硬化症または外傷性動脈閉塞疾患がもとで、勃起した陰茎の硬性が減少し、また、勃起が最大に達するまでの時間が増大することがある。同様に、下腹部膣／陰核動脈血管床への血流を悪くする疾患がもとで、膣充血不全および陰核勃起不全が起きることもある。また別の場合には、勃起に必要な圧力を得ることができず維持することもできないような、陰茎または陰核における血液保持不能もある。男性の糖尿病患者、特にインスリン依存性糖尿病患者では、勃起不全の発生率が高い。男性糖尿病患者における勃起不全の場合、神経性および／または血管原性機能不全が内在しているのが普通であるが、これはしばしば「糖尿病誘発性」勃起不全と分類される。糖尿病男性の約半数は勃起不全を患っており、神経性インポテンツの症例の約半数が糖尿病患者である。女性の糖尿病患者のかなりの人数に、特に糖尿病に直接起因する合併症のある患者には、やはり性的機能不全の症状が見られる。男性および女性両者における性的機能不全は、高血圧患者の血圧を下げるために投与するベータ拮抗薬、またはうつ病または不安の治療のために投与する薬剤などの、ある種の薬物の副作用であることもある。過剰なアルコール消費も、従来より性的機能不全と結びつけられてきた。この型の性的機能不全は、医原性性的機能不全と見なされることがある。性的機能不全の治療には多くの方法が利用できる。これらの療法には薬理学的療法、手術などが含まれるが、心因性性機能不全の場合には、心理カウンセリングが有効なことがある。心因性性機能不全はしばしば、カウンセリングによって治すことができる。過剰なアルコール消費による機能不全は、アルコールの消費量を減らすまたは消費を避けることによって治ることがある。男性の場合の稀な症例であるが、静脈漏出のために機能不全が治療不可能の場合には、通例手術を採用して静脈損傷を修復し、それによって機能不全を治すか、または静脈損傷修復後にも勃起不全が残るような場合であっても、薬理学的方法による療法になじみやすくすることができる。また、機械的手段を提供して膣に挿入できるだけの勃起を生じさせる陰茎インプラントも、インポテンツの治療に広く利用されている。近年、薬理学的介入で効果が見られないような症例では特に、インプラントが採用されている。このような症例は通例、重篤な種類の血管原性インポテンツと関連している。しかし、陰茎インプラントを利用したインポテンツの治療には重大な不利益が伴う。このような治療には手術が必要であり、陰茎の勃起組織を全面的に破壊することを余儀なくされるため、正常な勃起は永久に妨げられることになる。男性の患者集団の場合、薬学的療法も使用できる。しかし、このような方法が十分満足できるものであるか、または潜在的に重篤な副作用がないかにどうかついてはいまだ立証されていない。現在、パパベリンがインポテンツの治療に広く使用されているが、その原因が少なくとも部分的に重篤なアテローム性動脈硬化症であるインポテンツの克服には有効でない。パパベリンは、機能不全が心因性または神経性である場合に有効であって、重篤なアテローム性動脈硬化症の場合は含まれない。パパベリン、ホスホジエステラーゼ阻害剤および平滑筋弛緩薬、またはフェノキシベンザミン、非特異的α−アドレナリン作動性拮抗薬および血圧降下剤（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）の海綿体内への注射は、膣挿入が可能になるだけの勃起を引き起こすことが判明しているが、これらの療法には、持続勃起という重くかつしばしば痛みを伴う副作用がある。また、重篤なアテローム性動脈硬化症が機能不全の原因でない場合には、フェントラミン、α−アドレナリン作動性拮抗薬の海綿内注射によって、膣挿入が可能になるだけの勃起を引き起こすことが判明しているが、得られる勃起は、パパベリンまたはフェノキシベンザミンの海綿内注射によって誘発される勃起と比べて持続時間が著しく短い。したがって、勃起時間がこのように短いため満足できる性交は困難であるかまたは不可能であることが多い。別法として、またはある場合には、勃起不全治療のために、ホスホジエステラーゼ阻害またはα−アドレナリン作用遮断の佐剤であるプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）が、海綿体注射によって投与されてきた。体内に投与されたＰＧＥ１に関連してしばしば起こる主要な副作用は、陰茎の痛みおよび焼けるような感覚である。したがって、現在使用されている薬剤に見られるような望ましくない副作用を生じることなく、陰茎の勃起を誘発し、また、満足できる性交ができるだけの時間その勃起を維持する方法が必要とされている。女性の性機能不全に関しては、有効な治療のための薬理学的方策はいまだ考案されていない。多くの肛門直腸疾患は、過剰な肛門括約筋の緊張に関係している。例えば、肛門裂傷および急性血栓性外痔核は普通、重篤な肛門の痛みを伴う。このような病状の古典的な療法は通例手術が主であったが、より重篤な症例の治療では、外科手術的介入により、永久的な括約筋欠損および続いて起こる自制障害などの逆効果および副作用が伴う。近年、酸化窒素の、内部肛門括約筋の弛緩を媒介する化学メッセンジャーとしての係わりが示されてきた。外来性の酸化窒素（ＮＯ）供与体、ニトログリセリンまたは二硝酸イソソルビドを局部に適用すると症状が改善され、肛門裂傷の場合には、治癒過程が促進されるとの報告がなされている。これらの療法では、望ましくない全身的副作用、その最も一般的なものは頭痛であるが、を伴わないものではない。したがって、現在使用されている薬剤に見られるような望ましくない副作用を生じることなく、過剰な肛門括約筋の緊張を伴うヒトの肛門疾患を治療する方法が必要とされている。酸化窒素が、マクロファージの殺菌および腫瘍破壊作用、ならびに内皮細胞の血管弛緩を含めた多くの作用を媒介することはすでに明らかになっている。ＮＯおよびＮＯ供与体の、非血管平滑筋弛緩のメディエータとしてのかかわりも示されてきている。この効果には、海綿体平滑筋の拡張作用、陰茎および陰核の勃起過程ならびに肛門括約筋の弛緩にかかわる事象、正常な排便および多くの肛門疾患に関連した痛みの症状の改善に必要な事象が含まれている。しかし、直接または間接的に酸化窒素と結合するホスホジエステラーゼ阻害剤の修飾効果については、これまで研究されていない。発明の概要本発明に到達する過程で、ホスホジエステラーゼ阻害剤を多量に服用することに関連する毒性および逆効果のリスクは、ニトロソ化またはニトロシル化した状態のホスホジエステラーゼ阻害剤を使用することで回避できることが認められた。このような毒性および逆効果には、高血圧、失神および持続勃起が含まれる。ホスホジエステラーゼ阻害剤と、一酸化窒素を供与し、放出しまたは転移する化合物との平滑筋弛緩特性が共に作用することで、ホスホジエステラーゼ阻害剤を比較的少量だけ服用したときと同様の効力が可能となる。したがって、本発明は、１つの態様において、新規のニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＮＯ_n−ＰＤＥ阻害剤、式中、ｎは１または２）を提供する。ホスホジエステラーゼ阻害剤は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)、炭素および窒素などの部位でニトロシル化またはニトロソ化することができる。本発明はまた、薬学上容認できる担体中にこのような化合物を含む組成物を提供する。別の態様において、本発明は、随意で少なくとも１つのＮＯまたはＮＯ₂基と置換することができる治療上有効量のホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ阻害剤）と、そのモル濃度が１〜１０倍量の、荷電種すなわちニトロソニウム（ＮＯ⁺ ）もしくはニトロキシル（ＮＯ^-）としてまたは中性種すなわち酸化窒素（ＮＯ・）として一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学上容認できる担体中にこのような化合物を含む組成物を提供する。別の態様において、本発明は、それを必要としている人に対して治療上有効量のニトロソ化またはニトロシル化ＰＤＥ阻害剤を投与することを含む、ヒトの男性のインポテンツ治療法を提供する。別の態様において、本発明は、それを必要としている人に対して、随意で少なくとも１つのＮＯ基またはＮＯ₂基と置換することができる治療上有効量のＰＤＥ阻害剤と、荷電種すなわちニトロソニウム（ＮＯ⁺）もしくはニトロキシル（ＮＯ^-）としてまたは中性種すなわち酸化窒素（ＮＯ・）として一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する化合物を含有する組成物を投与することを含む、ヒトの男性のインポテンツ治療法を提供する。ＰＤＥ阻害剤、または少なくとも１つのＮＯ基またはＮＯ₂基に直接または間接的に結合しているＰＤＥ阻害剤と、酸化窒素供与体とは、別々に投与してもよく、または同一の組成物の成分として投与することもできる。別の態様において、本発明は、それを必要としている人に対して治療上有効量のニトロソ化またはニトロシル化ＰＤＥ阻害剤を投与することを含む、ヒトの女性の性機能不全治療法を提供する。別の態様において、本発明は、それを必要としている人に対して、随意で少なくとも１つのＮＯ基またはＮＯ₂基と置換することができる治療上有効量のＰＤＥ阻害剤と、荷電種すなわちニトロソニウム（ＮＯ⁺）もしくはニトロキシル（ＮＯ^-）としてまたは中性種すなわち酸化窒素（ＮＯ・）として一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する化合物を含有する組成物を投与することを含む、ヒトの女性の性機能不全治療法を提供する。ＰＤＥ阻害剤、または少なくとも１つのＮＯ基またはＮＯ₂基に直接または間接的に結合しているＰＤＥ阻害剤と、酸化窒素供与体とは、別々に投与してもよく、または同一の組成物の成分としても投与することもできる。別の態様において、本発明は、それを必要としている人に対して治療上有効量のニトロソ化またはニトロシル化ＰＤＥ阻害剤を投与することを含む、過剰な肛門括約筋の緊張に起因するヒトの肛門疾患の治療法を提供する。別の態様において、本発明は、それを必要としている人に対して、随意で少なくとも１つのＮＯ基またはＮＯ₂基と置換することができる治療上有効量のＰＤＥ阻害剤と、荷電種すなわちニトロソニウム（ＮＯ⁺）もしくはニトロキシル（ＮＯ^-）としてまたは中性種すなわち酸化窒素（ＮＯ・）として一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する化合物を含有する組成物を投与することを含む、過剰な肛門括約筋の緊張に起因するヒトの肛門疾患の治療法を提供する。ＰＤＥ阻害剤、または少なくとも１つのＮＯ基またはＮＯ₂基に直接または間接的に結合しているＰＤＥ阻害剤と、酸化窒素供与体とは、別々に投与してもよく、または同一の組成物の成分として投与することもできる。ニトロソ化またはニトロシル化ＰＤＥ阻害剤と、酸化窒素を供与、転移もしくは放出し、かつ／または生体内でＮＯまたはＥＤＲＦの内因性の産生を刺激する化合物とは、別々に投与してもよく、または１つまたはそれ以上の薬学上容認できる担体中の同一の組成物の成分として投与することもできる。以下の図面は本発明の実施例を例示するものであって、請求の範囲によって定義される発明の範囲を限定するものではない。図１置換ベンゼン誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図２置換ベンゼン誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図３置換ベンセン誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図４イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン(imidazo[2,1-b]quinazoline)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図５イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン(imidazo[2,1-b]quinazoline)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図６イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン(imidazo[2,1-b]quinazoline)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図７プリン−６−オン(purine-6-one)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図８プリン−６−オン(purine-6-one)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図９プリン−６−オン(purine-6-one)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図10 ピリミジン−４−オン(pyrimidin-4-one)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図11 ピリミジン−４−オン(pyrimidin-4-one)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図12 ピリミジン−４−オン(pyrimidin-4-one)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図13 ２−ピリドン(2-pyridone)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図14 ２−ピリドン(2-pyridone)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図15 ２−ピリドン(2-pyridone)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図16 プリン−２，６−ジオン(purine-2,6-dione)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図17 プリン−２，６−ジオン(purine-2,6-dione)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図18 プリン−２，６−ジオン(purine-2,6-dione)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図19 キノリン(quinoline)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図20 キノリン(quinoline)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図21 キノリン(quinoline)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図22 置換ピリジン誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図23 置換ピリジン誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図24 置換ピリジン誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図25 ベンゾ［ｃ］[１，６]ナフチリジン(benzo[c][1,6]naphthyridine)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図26 ベンゾ［ｃ］[１，６]ナフチリジン(benzo[c][1,6]naphthyridine)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図27 ベンゾ［ｃ］[１，６]ナフチリジン(benzo[c][1,6]naphthyridine)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図28 ２，６−ジヒドロキシアルキルアミノ−４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン(2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidino py rimido[5,4-d]pyrimidine)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図29 ２，６−ジヒドロキシアルキルアミノ−４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン(2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidino py rimido[5,4-d]pyrimidine)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図30 ２，６−ジヒドロキシアルキルアミノ−４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン(2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidino py rimido[5,4-d]pyrimidine)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図31 １−（(３，４−ジヒドロキシフェニル)メチル）−６，７−イソキノリン (1-((3,4-dihydroxyphenyl)methyl)-6,7-isoquinoline)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図32 １−（(３，４−ジヒドロキシフェニル)メチル）−６，７−イソキノリン (1-((3,4-dihydroxyphenyl)methyl)-6,7-isoquinoline)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図33 １−（(３，４−ジヒドロキシフェニル)メチル）−６，７−イソキノリン (1-((3,4-dihydroxyphenyl)methyl)-6,7-isoquinoline)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図34 置換キナゾリン(substituted quinazoline)誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図35 置換キナゾリン(substituted quinazoline)誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図36 置換キナゾリン(substituted quinazoline)誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図37 置換フェノール誘導体を含む亜硝酸エステルの合成経路。図38 置換フェノール誘導体を含むニトロソチオールの合成経路。図39 置換フェノール誘導体を含む硝酸エステルの合成経路。図40 フェニルエフリン(phenylephrine)により誘引された感染ヒト陰核海綿体組織における、ジピリダモール(dipyridamole)と実施例１の化合物との体外弛緩効果の比較表。本出願で用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子数１〜１０からなる分岐鎖又は直鎖アルキル基を表し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル等を含む。本出願で用いられる用語「アルコキシ」は、R₅₀O_-を表す。ここで、Ｒ₅₀は本明細書中で定義する低級アルキルを表す。アルコキシ基の代表例は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等である。本出願で用いられる用語「アルコキシアルキル」は、それぞれ先に定義したアルキル基にアルコキシ基が結合したものを表す。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本出願で用いられる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを表す。本出願で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、それぞれ先に定義した低級アルキル基にヒドロキシ基が結合したものを表す。本出願で用いられる用語「アルケニル」は、１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合をも有する炭素数２〜１０の分岐鎖又は直鎖炭化水素を表す。本出願で用いられる用語「アミノ」は、−ＮＨ₂を表す。本出願で用いられる用語「硝酸エステル」は、−Ｏ−ＮＯ₂を表す。本出願で用いられる用語「アルキルアミノ」は、Ｒ₅₀ＮＨ−を表し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ等が挙げられる。ここで、Ｒ₅₀は本明細書中で定義するものである。本出願で用いられる用語「ジアルキルアミノ」は、Ｒ₅₂Ｒ₅₃Ｎ−を表し、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等が挙げられる。ここで、Ｒ₅₂及びＲ₅₃は、本明細書中で定義する低級アルキル基からそれぞれ独立に選択される。本出願で用いられる用語「ニトロ」は−ＮＯ₂基を表し、「ニトロソ化」("ntr osated")はこれにより置換された化合物を表す。本出願で用いられる用語「ニトロソ」は−ＮＯ基を表し、「ニトロシル化」(" nitrosylated")はこれにより置換された化合物を表す。本出願で用いられる用語「アリール」("aryl")は、１又は２個の芳香環を有する単環式又は二環式(mono-or bicyclic)炭素環を表し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル(indanyl)、インデニル(indenyl)等が挙げられるが、これらには限定されない。アリール基（二環式アリール基を含む）は、無置換でもよいし、又は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ(halo)及びニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基により置換されたものであってもよい。さらに、置換アリール基は、テトラフルオロフェニル及びペンタフルオロフェニルを含む。本出願で用いられる用語「アリールアルキル」は、アリール基が結合した低級アルキルラジカルを表す。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が挙げられる。本出願で用いられる用語「アリールアルコキシ」は、アリール基が結合したアルコキシラジカルを表す。代表的なアリールアルコキシ基としては、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ等が挙げられる。本出願で用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素数３〜７の脂環式基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、これらには限定されない。本出願で用いられる用語「架橋シクロアルキル」は、２個以上のシクロアルキルラジカルが隣接又は被隣接炭素原子を介して融合したものを表し、アダマンチル、デカヒドロナフチル等を含むが、これらには限定されない。本出願で用いられる用語「シクロアルコキシ」はＲ₅₄Ｏ−を表し、ここでＲ₅₄ は本明細書中で定義するシクロアルキルを表す。シクロアルコキシ基の代表的な例としては、シクロプロポキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシロキシ等が挙げられる。本出願で用いられる用語「アリールチオ」はＲ₅₅Ｓ−を表し、ここでＲ₅₅はアリール基を表す。本出願で用いられる用語「アルキルスルフィニル」("alkylsulfiny")はＲ₅₀− Ｓ（Ｏ）₂−を表し、ここでＲ₅₀は本明細書中で定義するものを表す。本出願で用いられる用語「カルボキシアミド」("carboxamido")は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を表す。本出願で用いられる用語「カルバモイル」("carbamoyl")は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を表す。本出願で用いられる用語「カルボキシル」("carboxyl")は、−ＣＯ₂Ｈを表す。本出願で用いられる用語「カルボニル」("carbonyl")は、−Ｃ（Ｏ）−を表す。本出願で用いられる用語「ハロゲン」又は「ハロ」("halo")は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦを表す。本出願で用いられる用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンが結合した低級アルキルラジカルを表す。ハロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモブチル、１−ブロモ−２−クロロペンチル等が挙げられる。本出願で用いられる用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基が結合したハロアルキルラジカルを表す。ハロアルコキシ基の代表的な例としては、１，１，１ −トリクロロエトキシ、２−ブロモブトキシ等が挙げられる。本出願で用いられる用語「ヘテロアリール」は、芳香環中に少なくとも１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む、１又は２個の芳香環を有する単環式又は二環式環系(ring system)を表す。ヘテロアリール基（二環式ヘテロアリール基を含む）は無置換でもよいし、又は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ又はニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基により置換されたものでもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン(pyrazine) 、ピリミジン、ピリダジン(pyridazine)、ピラゾール(pyrazole)、トリアゾール (triazole)、チアゾール(thiazole)、イソチアゾール(isothiazole)、ベンゾチアゾール(benzothiazole)、ベンゾオキサゾール(benzoxazole)、オキサゾール(o xazole)、ピロール(pyrrole)、イミダゾール(imidazole)、イソオキサゾール(is oxazole)等が挙げられるが、これらには限定されない。本出願で用いられる用語「ヘテロサイクリック環」("heterocyclic ring")は、非芳香性３、４、５、６、７員環であって、そのヘテロサイクリック環ではない部分に少なくとも１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子が結合したものを表す。本出願で用いられる用語「アリールヘテロサイクリック環」("arylheterocycl ic ring")は、二環式又は三與式(bi-or tricyclic)環であって、先に定義したアリール環がそのアリール基の隣接する２つの炭素原子を介して、先に定義したヘテロサイクリック環に結合したものを表す。本出願で用いられる用語「ヘテロサイクリツク化合物」("heterocyclic compo unds")は、少なくとも１つのヘテロアリール又はヘテロサイクリック環を有する単環式及び多環式化合物を表す。本出願で用いられる用語「アミド」は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅₆を表し、ここでＲ₅₆は本明細書中で定義する低級アルキル、アリール、ヘテロアリール基を表す。本出願で用いられる用語「アルキルアミド」はＲ₅₀Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅₆を表し、ここでＲ₅₀は本明細書中で定義するものであり、Ｒ₅₆は本明細書中で定義するように低級アルキル、アリール又はヘテロアリール基を表す。一酸化窒素(nitric oxide)付加化合物(adduct)が直接又は間接的に結合し得る、目的とするＰＤＥ阻害剤の例としては、ジピリダモール(dipyridamole)、ザプリナスト(zaprinast)、シルデナフィル(sildenafil)、フィルアミナスト(filami nast)、デンブフィレン(denbufyllene)、ピクラミラスト(piclamilast)、ザルダベリン(zardaverine)、ロリプラム(rolipram)、パパベロリン(papaveroline)、Ｅ４０２１、トリフルサール (triflusal)等が挙げられる。以上に関する情報源としては、Goodman and Gilman，The Pharmacological Ba sis of Therapeutics(9th Ed.)，McGraw-Hill，Inc,．1996;the Physician's De sk Reference(49th Ed.)，Medical Econmics(1995);Drug Facts and Comparison s(1993 Ed)，Facts and Comparisons(1993);The Merck Index(12th Ed.)，Merck & Co.,Inc．(1996)が挙げられ、これらは全体として参照される。本発明の第一の形態は、新規なニトロソ化及びニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤に関する。この形態の１例は、つぎの構造を有する化合物である：ここでＲ１は、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン又はであり；Ｒ２は、ハロゲン、アルコキシ、又はハロアルコキシ；そしてＲ３は、つぎのに示す群から選択される：ここで、Ｄは以下の群から選択される。 (i)−ＮＯ； (ii)−ＮＯ₂； (iii)−Ｃ（Ｒ_d）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｚ−［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f)］_p−Ｔ−ＱここでＲ_dは水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリール又はヘテロアリールであり、Ｙは水素原子、硫黄原子又はＮＲ_iであってＲ_iは水素原子、低級アルキルであり、Ｒ_eとＲ_fはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミノ、カルボキシから選択され、もしくは両者を合わせてカルボニル、シクロアルキル又は架橋シクロアルキルとなるものであり、ｐは１から６の整数であり、Ｔは共有結合、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であり、Ｚは共有結合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はアリールヘテロサイクリック環からなる群から選択され、Ｑは−ＮＯ又は−ＮＯ₂から選ばれる； (iv)−Ｃ（Ｏ）−Ｔ¹−Ｚ−［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f)]_p−Ｔ²−ＱここでＴ¹とＴ²はＴの中からそれぞれ独立に選択され、Ｒ_e、Ｒ_f、ｐ、Ｑ，Ｚ及びＴは本明細書中で定義するものである。； (v)−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−［Ｇ−［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f)］_p−Ｔ−Ｑ］_p ここでＧは(i)共有結合；(ii)−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−；(iii)−Ｃ（Ｏ）−Ｔ又は(i v)Ｙであって、Ｒ_e、Ｒ_f、ｐ、Ｑ、Ｔ，Ｙ及びＺは本明細書中で定義するものである。； (vi)−Ｃ（Ｏ）−Ｔ［Ｃ（Ｒ_y）(Ｒ_z)］_p ここでＲ_yとＲ_zは−Ｔ¹−［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f)］_p−Ｇ−［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f)］_p− Ｔ²−Ｑの中からそれぞれ独立に選択されるものであって、Ｇ、Ｒ_e、Ｒ_f、ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｔ¹及びＴ²は本明細書中で定義するものである；Ｒ₄は(i)水素原子、(ii)−Ｃ（Ｒ_d）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｚ−［Ｃ（Ｒ_e）( Ｒ_f)］_p−Ｔ−Ｑ、(iii)−Ｃ（Ｏ）−Ｔ¹−［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f)］_p−Ｔ²−Ｑ、(iv )−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−［Ｇ−［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f)］_p−Ｔ−Ｑ］_pから選択されるものであり；ここでＲ_d、Ｒ_e、Ｒ_f、ｐ、Ｇ，Ｔ、Ｔ¹、Ｔ²、Ｑ、Ｙ及びＺは本明細書中で定義するものである；Ｒ₅は非共有電子対又は−Ｃ（Ｒ_d）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｚ−［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f )］_p−Ｔ−Ｑから選択されるものであって、Ｒ_d、Ｒ_e、Ｒ_f、ｐ、Ｔ、Ｔ¹、Ｔ² 、Ｑ、Ｙ及びＺは本明細書中で定義するものである；Ｒ₁₁とＲ₁₂は水素原子又はＲ₄からそれぞれ独立に選択されるが、両者が水素原子になることはない。また、Ｒ₄は本明細書中で定義するものである。Ｘはハロゲンであり；そしてＤ₁はＤ又は水素原子から選択されるものであって、Ｄは本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＲ₄は本明細書中で定義されるものであり；Ｒ₈は水素原子又は低級アルキルから選択され；Ｒ₉は水素原子又はハロゲンから選択され；そしてＲ₁₀はつぎの中から選択される： (i)水素原子ここでＲ₈は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である：ここでＥは窒素原子又は−ＣＨ−から選択され；Ｇは窒素原子又は−Ｃ（Ｒ₈）−から選択され；Ｒ₂₁はつぎの中から選択される：Ｒ₂₂はＲ₁₂又は低級アルキルから選択され；そしてＲ₈、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＦは−ＣＨ₂−又は硫黄原子から選択され；Ｒ₄及びＲ₈は本明細書中で定義するものであり；そしてＲ₁₃はつぎの中から選択される：ここでＲ₆とＲ₇は水素原子又はＲ４からそれぞれ独立に選択されるものであって、Ｒ₄は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＲ₄は本明細書中で定義するものであり；そしてＲ₁₄はつぎの中から選択される：ここでＲ₆は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＲ１５は水素原子、低級アルキル又は−（ＣＨ₂）４−Ｃ（ＣＨ₃）₂− Ｏ−Ｄ₁；Ｒ₁₆は低級アルキル；そしてＲ₁₇は水素原子、低級アルキル、ＣＨ₃−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−又はＤであるが、Ｒ₁₅及びＲ₁₇のいずれかはＤを含むように選択されなければならず、ここでＤ及びＤ₁は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＲ₄及びＲ₈は本明細書中で定義するものであり、Ｒ₁₈はつぎの中から選択される：ここでＲ₈は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＲ₁₉はつぎの中から選択される。ここでＲ₄、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＲ₂₀はつぎの中から選択される。：またＲ₄は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでａは２から３の整数であり、Ｄ及びＤ₁は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＤ及びＤ₁は本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。：ここでＪはつぎの中から選択される。：Ｋはつぎの中から選択される。ここでＶは炭素原子又は窒素原子であり；Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆、Ｒ₂₇、Ｒ₂₈、Ｒ₂₉及びＲ₃₀は、水素原子、ハロゲン、アルコキシ、ニトリル、カルボキシアミド又はカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され；そしてｐ、Ｒ_e、Ｒ_f、Ｔ、Ｔ¹、Ｔ²、Ｙ及びＤは本明細書中で定義するものである。この形態の他の例は、つぎの構造を有する化合物である。ここでＲ₃₁は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシであり；Ｒ₃₂はＤ₁又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₈から選択され；そしてここでＤ₁及びＲ₈は本明細書中で定義するものである。１以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオメリックラセミ化合物(d iastereomeric racemates)又はジアステレオメリックラセミ化合物の混合物として存在することができる。本発明はその範囲内に、そのような異性体(isomer)及びそれらの混合物を意図し、包含する。本発明の別の態様は、本発明の新規化合物の生成方法、およびこのような生成方法に有用な中間体の生成方法を提供する。本発明の化合物の一部は、本明細書で以下に提示する図１から図３９に示す方法で合成されるが、式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀ 、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂ 、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆、Ｒ₂₇、Ｒ₂₈、Ｒ₂₉、Ｒ₃₀、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ_e、Ｒ_f、ａ、ｐ、Ｄ、Ｄ₁、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＸは本明細書で定義するとおりであるか、または構造式Ｉ〜ＸＩＩＩの反応図に表したとおりであって、Ｐ¹は酸素保護基、Ｐ²は硫黄保護基である。反応は試薬に適した溶媒中で行われ、使用される物質はそこで生じる変態に好適な物質である。分子に存在する機能性が、もくろまれた化学的変態に一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者ならば理解できよう。このことは時に、型どおりの仕事しかしない人に、一連の合成段階の順序、必要となる保護基、および保護基取り外し（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）条件についての判断を余儀なくさせることになろう。出発物質の置換基が、本明細書に記載の一部の方法において必要となる反応条件の一部と適合しないこともあり得るが、そのような反応条件と適合する別の方法および置換基については、当業者には容易に明らかであろう。一連の合成を行うの間の望ましくない反応からチオール基およびアルコール基を保護するために、硫黄および酸素の各保護基を使用することは当技術分野では公知であり、このような保護基については多数が知られている。Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１）を参照されたい。本態様の別の実施形態は、以下に述べるように、構造式Ｉを有する化合物の生成方法、およびこのような生成方法に有用な中間体の生成方法を提供する。式中のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、イミドを含有する亜硝酸エステルが本明細書に定義するＲ₃基を代表する、式（Ｉ）のニトロソ化合物は、図１に概略を示した方法で生成することができる。式１のアミド基は、式中のＰ¹が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みアルコールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_f が本明細書に記載のように定義される式２のイミドに変換される。イミドを生成する好ましい方法は、アミドを、ピリジンの存在下、低温で、予め生成しておいた酸を含有する保護済みアルコールの酸塩化物と反応させる方法、またはアミドと、硫酸などの触媒の存在下、対称形酸無水物を含有する保護済みアルコールとを縮合させる方法である。アルコール基の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテル類である。ヒドロキシル基の保護基を外した後(フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を外すための好ましい方法である)、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を反応させると、式ＩＡの化合物が得られる。式中のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、イミドを含有するニトロソチオールが本明細書に定義するＲ₃基を代表する、式（Ｉ）のニトロソ化合物は、図２に概略を示した方法で生成することができる。式１のアミド基は、式中のＰ²が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みチオールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_f が本明細書に記載のように定義される式３のイミドに変換される。イミドを生成する好ましい方法は、アミドを、ピリジンの存在下、低温で、予め生成しておいた酸を含有する保護済みチオールの酸塩化物と反応させる方法、またはアミドを、硫酸などの触媒の存在下、対称形酸無水物を含有する保護済みチオールとを縮合させる方法である。チオール基の好ましい保護基は、チオ酢酸エステルもしくはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバミン酸塩などのチオカルバミン酸塩、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルである。チオール基の保護基を外した後(亜鉛の希酸水溶液、トリフェニルホスフィン水溶液およびホウ水素化ナトリウムは、ジスルフィド基を還元する好ましい方法であり、一方チオエステル、Ｎ−メトキシメチルチオカルバミン酸塩を加水分解するには、典型的には塩基水溶液が用いられ、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル基を外すには、トリフルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀、またはトリフルオロ酢酸もしくは塩酸などの強酸と熱を用いる)、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級亜硝酸アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を、メチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で反応させると、式ＩＢの化合物が得られる。別法として、化合物３から誘導した保護基を外したチオールを、酸性の水溶液またはアルコール溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理しても式ＩＢの化合物が得られる。式中のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、イミドを含有する硝酸塩が本明細書に定義するＲ₃基を代表する、式（Ｉ）のニトロ化合物は、図３に概略を示した方法で生成することができる。式１のアミド基は、活性アシル化剤を含有する適切なハロゲン化物との反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義され、Ｘがハロゲンである式４のイミドに変換される。イミドを生成する好ましい方法は、アミドを、ピリジンの存在下、低温で、予め生成しておいた酸を含有するハロゲン化物の酸塩化物と反応させる方法、またはアミドを、硫酸などの触媒の存在下、対称形酸無水物を含有するハロゲン化物と縮合させる方法である。好ましいハロゲン化物は、臭化物とヨウ化物である。式４のイミドと硝酸銀などの好適なニトロ化剤とを、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると、式ＩＣの化合物が得られる。本態様の別の実施形態は、以下に述べるように、構造式ＩＩを有する化合物の生成方法、およびこのような生成方法に有用な中間体の生成方法を提供する。式中のＲ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アミドを含有する亜硝酸エステルが本明細書に定義するＲ₄基を代表する、式（ＩＩ）のニトロソ化合物は、図４に概略を示した方法で生成することができる。式５のイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンは、式中のＰ¹が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みアルコールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義される式６のアシルイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンに変換される。アシルイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンを生成する好ましい方法は、イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みアルコールの酸塩化物もしくは対称形酸無水物と反応させる方法、またはイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンを、酸を含有する保護済みアルコールと、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしく１−エチル−３(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＡＣ．ＨＣｌ)などの脱水剤の存在下で、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）もしくは１−ヒソロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの触媒とともにもしくは触媒無しで、縮合させる方法である。アルコール基の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテル類である。ヒドロキシル基の保護基を外した後(フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を外すための好ましい方法である)、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を反応させると、式ＩＩＡの化合物が得られる。式中のＲ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ_e，Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アミドを含有するニトロソチオールが本明細書に定義するＲ₄基を代表する、式（ＩＩ）のニトロソ化合物は、図５に概略を示した方法で生成することができる。式５のイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンは、式中のＰ²が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みチオールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義される式７のアシルイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンに変換される。アシル化イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンを生成する好ましい方法は、イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みチオールの酸塩化物もしくは対称形酸無水物と反応させる方法、またはイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンと酸を含有する保護済みチオールとを、ＤＣＣもしくはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤の存在下で、ＤＭＡＰもしくはＨＯＢｔなどの触媒とともにもしくは触媒無しで、縮合させる方法である。チオール基の好ましい保護基は、チオ酢酸エステルもしくはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバミン酸塩などのチオカルバミン酸塩、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルである。チオール基の保護基を外した後(亜鉛の希酸水溶液、トリフェニルホスフィン水溶液およびホウ水素化ナトリウムは、ジスルフィド基を還元する好ましい方法であり、一方チオエステル、Ｎ−メトキシメチルチオカルバミン酸塩を加水分解するには、典型的には塩基水溶液が用いられ、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル基を外すには、トリフルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀、またはトリフルオロ酢酸もしくは塩酸などの強酸と熱を用いる)、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級亜硝酸アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を、メチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で反応させると、式ＩＩＢの化合物が得られる。別法として、化合物７から誘導した保護基を外したチオールを、酸性の水溶液またはアルコール溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理しても式ＩＩＢの化合物が得られる。式中のＲ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アミドを含有する硝酸塩が本明細書に定義するＲ₄基を代表する、式（ＩＩ）のニトロ化合物は、図６に概略を示した方法で生成することができる。式５のイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンは、活性アシル化剤を含有する適切なハロゲン化物との反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義され、Ｘがハロゲンである式８のアシルイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンに変換される。アシルイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンを生成する好ましい方法は、イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンを、予め生成しておいた酸を含有するハロゲン化物の酸塩化物もしくは対称形酸無水物と反応させる方法、またはこのアルコールと、酸を含有するハロゲン化物とを、ＤＣＣもしくはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤の存在下で、ＤＭＡＰもしくはＨＯＢｔなどの触媒とともにもしくは触媒無しで、縮合させる方法である。好ましいハロゲン化物は、臭化物とヨウ化物である。式８のアシルイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリンと、硝酸銀などの好適なニトロ化剤とを、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると式ＩＩＣの化合物が得られる。本態様の別の実施形態は、以下に述べるように、構造式ＩＩＩを有する化合物の生成方法、およびこのような生成方法に有用な中間体の生成方法を提供する。式中のＥ、Ｇ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アミドを含有する亜硝酸エステルが本明細書に定義するＲ₁₁基を代表する、式（ＩＩＩ）のニトロソ化合物は、図７に概略を示した方法で生成することができる。式９のプリン−６−オン基は、式中のＰ¹が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みアルコールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義される式１０のアシル化プリン−６−オンに変換される。アシル化プリン−６−オンを生成する好ましい方法は、プリン−６−オンを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みアルコールの酸塩化物または対称形酸無水物と反応させる方法である。アルコール基の好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ− ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテル類である。ヒドロキシル基の保護基を外した後(フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を外すための好ましい方法である)、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を反応させると、式ＩＩＩＡの化合物が得られる。式中のＥ、Ｇ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アミドを含有するニトロソチオールが本明細書に定義するＲ₁₁基を代表する、式（ＩＩＩ）のニトロソ化合物は、図８に概略を示した方法で生成することができる。式９のプリン−６−オン基は、式中のＰ²が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みチオールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義される式１１のアシル化プリン−６−オンに変換される。アシル化プリン−６−オンを生成する好ましい方法は、プリン−６−オンを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みアルコールの酸塩化物または対称形酸無水物と反応させる方法である。チオール基の好ましい保護基は、チオ酢酸エステルもしくはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバミン酸塩などのチオカルバミン酸塩、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルである。チオール基の保護基を外した後(亜鉛の希酸水溶液、トリフェニルホスフィン水溶液およびホウ水素化ナトリウムは、ジスルフィド基を還元する好ましい方法であり、一方チオエステル、Ｎ−メトキシメチルチオカルバミン酸塩を加水分解するには、典型的には塩基水溶液が用いられ、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６ −トリメトキシベンジルチオエーテル基を外すには、トリフルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀、またはトリフルオロ酢酸もしくは塩酸などの強酸と熱を用いる)、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級亜硝酸アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を、メチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で反応させると、式ＩＩＩＢの化合物が得られる。別法として、化合物１１から誘導した保護基を外したチオールを、酸性の水溶液またはアルコール溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理すると式ＩＩＩＢの化合物が得られる。式中のＥ、Ｇ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アミドを含有する硝酸塩が本明細書に定義するＲ₁₁基を代表する、式（ＩＩＩ）のニトロ化合物は、図９に概略を示した方法で生成することができる。式９のプリン−６−オンは、式中のＰ，Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義され、Ｘがハロゲンである式１２のアシル化プリン−６−オンに変換される。アシル化プリン−６−オンを生成する好ましい方法は、プリン−６−オンを、予め生成しておいた酸を含有するハロゲン化物の酸塩化物もしくは対称形酸無水物と反応させる方法である。好ましいハロゲン化物は、臭化物とヨウ化物である。式１２のアシル化プリン−６−オンと、硝酸銀などの好適なニトロ化剤とを、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると式ＩＩＩＣの化合物が得られる。本態様の別の実施形態は、以下に述べるように、構造式ＩＶを有する化合物の生成方法、およびこのような生成方法に有用な中間体の生成方法を提供する。式中のＦ、Ｒ₈、Ｒ₁₃、Ｒ_e，Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アシルヒドラジドを含有する亜硝酸エステルが本明細書に定義するＲ₄基を代表する、式（ＩＶ）のニトロソ化合物は、図１０に概略を示した方法で生成することができる。式１３の３（２−Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４−チアジアジンは、式中のＰ¹が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みアルコールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_e およびＲ_fが本明細書に記載のように定義される式１４の３（２−アシル）−ピリダジノンまたは２−アシル−１，２，３，４−チアジアジンに変換される。３（２−アシル）−ピリダジノンまたは２−アシル−１，２，３，４−チアジアジンを生成する好ましい方法は、３（２Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４−チアジアジンを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みアルコールの酸塩化物または対称形酸無水物と反応させる方法、または３（２−Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４−チアジアジンと、酸を含有する保護済みアルコールとを、ＤＣＣもしくはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤の存在下で、ＤＭＡＰもしくはＨＯＢｔなどの触媒を用いて縮合せる方法である。アルコール基の好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテル類である。ヒドロキシル基の保護基を外した後(フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を外すための好ましい方法である)、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を反応させると、式ＩＶＡの化合物が得られる。式中のＦ、Ｒ₈、Ｒ₁₃、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アシルヒドラジドを含有するニトロソチオールが本明細書に定義するＲ₄基を代表する、式（ＩＶ）のニトロソ化合物は、図１１に概略を示した方法で生成することができる。式１３の３（２−Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４−チアジアジンは、式中のＰ²が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みチオールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_e およびＲ_fが本明細書に記載のように定義される式１５の３（２−アシル）−ピリダジノンまたは２−アシル−１，２，３，４−チアジアジンに変換される。３（２−アシル）−ピリダジノンまたは２−アシル−１，２，３，４−チアジアジンを生成する好ましい方法は、３（２−Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４−チアジアジンを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みチオールの酸塩化物または対称形酸無水物と反応させる方法、または３（２−Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４−チアジアジンと、酸を含有する保護済みチオールとを、ＤＣＣもしくはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤の存在下で、ＤＭＡＰもしくはＨＯＢｔなどの触媒を用いて縮合させる方法である。チオール基の好ましい保護基は、チオ酢酸エステルもしくはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルである。チオール基の保護基を外した後(亜鉛の希酸水溶液、トリフェニルホスフィン水溶液およびホウ水素化ナトリウムは、ジスルフィド基を還元する好ましい方法であり、一方パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル基を外すにはトリフルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀、またはトリフルオロ酢酸もしくは塩酸などの強酸および熱を用いる)、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級亜硝酸アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を、メチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で反応させると、式ＩＶＢの化合物が得られる。別法として、化合物１５から誘導した保護基を外したチオールを、酸性の水溶液またはアルコール溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理すると式ＩＶＢの化合物が得られる。式中のＦ、Ｒ₈、Ｒ₁₃、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アシルヒドラジドを含有する硝酸塩が本明細書に定義するＲ₄基を代表する、式（ＩＶ）のニトロ化合物は、図１２に概略を示した方法で生成することができる。式１３の３（２−Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４−チアジアジンは、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義され、Ｘがハロゲンである式１６の３（２−アシル）−ピリダジノンまたは２−アシル−１，２，３，４−チアジアジンに変換される。３（２−アシル）−ピリダジノンまたは２−アシル−１，２，３，４−チアジアジンを生成する好ましい方法は、３（２−Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４−チアジアジンを、予め生成しておいた酸を含有するハロゲン化物の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させる方法、または３（２−Ｈ）−ピリダジノンまたは２Ｈ−１，２，３，４− チアジアジンと、酸を含有するハロゲン化物とを、ＤＣＣもしくはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤の存在下で、ＤＭＡＰもしくはＨＯＢｔなどの触媒を用いて縮合させる方法である。好ましいハロゲン化物は、臭化物とヨウ化物である。式１６の３（２−アシル）−ピリダジノンまたは２−アシル−１，２，３，４−チアジアジンを、硝酸銀などの好適なニトロ化剤と、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると式ＩＶＣの化合物が得られる。本態様の別の実施形態は、以下に述べるように、構造式Ｖを有する化合物の生成方法、およびこのような生成方法に有用な中間体の生成方法を提供する。式中のＲ₁₄、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、イミドを含有する亜硝酸エステルが本明細書に定義するＲ₄基を代表する、式（Ｖ）のニトロソ化合物は、図１３に概略を示した方法で生成することができる。式１７のアミド基は、式中のＰ¹が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みアルコールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_f が本明細書に記載のように定義される式１８のイミドに変換される。イミドを生成する好ましい方法は、アミドを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みアルコールの酸塩化物と、ピリジンの存在下、低温で反応させる方法、またはアミドと、対称形酸無水物を含有する保護済みアルコールとを、硫酸などの触媒の存在下で縮合させる方法である。アルコール基の好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテル類である。ヒドロキシル基の保護基を外した後(フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を外すための好ましい方法である)、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を反応させると、式ＶＡの化合物が得られる。式中のＲ₁₄、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、イミドを含有するニトロソチオールが本明細書に定義するＲ₄を代表する、式（Ｖ）のニトロソ化合物は、図１４に概略を示した方法で生成することができる。式１７のアミド基は、式中のＰ²が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みチオールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_f が本明細書に記載のように定義される式１９のイミドに変換される。イミドを生成する好ましい方法は、アミドを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みチオールの酸塩化物と、ピリジンの存在下、低温で反応させる方法、またはアミドと、対称形酸無水物を含有する保護済みチオールとを、硫酸などの触媒の存在下で縮合させる方法である。チオール基の好ましい保護基は、チオ酢酸エステルもしくはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバミン酸塩などのチオカルバミン酸塩、またはパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルである。チオール基の保護基を外した後(亜鉛の希酸水溶液、トリフェニルホスフィン水溶液およびホウ水素化ナトリウムは、ジスルフィド基を還元する好ましい方法であり、一方チオエステル、Ｎ−メトキシメチルチオカルバミン酸塩を加水分解するには、典型的には塩基水溶液が用いられ、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルもしくは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル基を外すには、トリフルオロ酢酸第二水銀、硝酸銀、またはトリフルオロ酢酸もしくは塩酸などの強酸と熱を用いる)、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級亜硝酸アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を、メチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で反応させると、式ＶＢの化合物が得られる。別法として、化合物１９から誘導した保護基を外したチオールを、酸性の水溶液またはアルコール溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理すると式ＶＢの化合物が得られる。式中のＲ₁₄、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、イミドを含有する硝酸塩が本明細書に定義するＲ₄基を代表する、式（Ｖ）のニトロ化合物は、図１５に概略を示した方法で生成することができる。式１７のアミド基は、活性アシル化剤を含有する適切なハロゲン化物との反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義され、Ｘがハロゲンである式２０のイミドに変換される。イミドを生成する好ましい方法は、アミドを、予め生成しておいた酸を含有するハロゲン化物の酸塩化物と、ピリジンの存在下、低温で反応させる方法、またはアミドと、対称形酸無水物を含有するハロゲン化物とを、硫酸などの触媒の存在下で縮合させる方法である。好ましいハロゲン化物は、臭化物とヨウ化物である。式２０のイミドを、硝酸銀などの好適なニトロ化剤と、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると式ＶＣの化合物が得られる。本態様の別の実施形態は、以下に述べるように、構造式ＶＩを有する化合物の生成方法、およびこのような生成方法に有用な中間体の生成方法を提供する。式中のＲ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書に記載のように定義され、アシルイミダゾリドを含有する亜硝酸エステルが本明細書に定義するＲ₁₇基を代表する、式（ＶＩ）のニトロソ化合物は、図１６に概略を示した方法で生成することができる。式２１の１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、式中のＰ¹が本明細書に定義するとおりである、活性アシル化剤を含有する適切な保護済みアルコールとの反応によって、式中のｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書に記載のように定義される式２２のアシル化誘導体に変換される。アシル化１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生成する好ましい方法は、１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを、予め生成しておいた酸を含有する保護済みアルコールの酸塩化物または対称形酸無水物と反応させる方法、または１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと、酸を含有する保護済みアルコールとを、ＤＣＣもしくはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤の存在下で、ＤＭＡＰもしくはＨＯＢｔなどの触媒を用いて縮合させる方法である。アルコール基の好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテル類である。ヒドロキシル基の保護基を外した後(フッ化物イオンはシリルエーテル保護基を外すための好ましい方法である)、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの好適な無水溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加した状態または添加しない状態で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどの好適なニトロシル化剤を反応させると、式ＶＩＡの化合物が得られる。Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、アシルイミダゾリド含有ニトロソチオールが本明細書中で規定されるＲ₁₇基を表している式（ＶＩ）のニトロソ化合物は、図１７に概要を示したように調製することができる。式２１の１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、Ｐ²が本明細書中で規定される、適切な保護チオールを含有する活性化アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式２３のアシル化誘導体に変換される。アシル化ＩＨ−プリン−２，６−ジオンの好ましい生成方法としては、１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを、予め生成した保護チオール含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとチオール含有酸を、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒を伴うＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌとなどの脱水剤の存在下で濃縮する。チオール部位の保護基として好ましいものには、例えばチオールアセテートやチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、例えばＮ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバミン酸エステル、または、例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルがある。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには、希釈水溶性酸中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムが好ましい方法であるが、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには、典型的には塩基水溶液を使用し、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは２，４，６ −トリメトキシベンジルチオエーテル基を除去するには、トリフルオロ酢酸水銀 (ＩＩ)、硝酸銀や、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸と熱を使用する）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの低級アルキル亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＶＩＢの化合物が生成する。あるいは、化合物２３から誘導した脱保護チオールを、化学量論量の亜硝酸ナトリウムと共に、酸性水溶液またはアルコール溶液中で処理すると、式ＶＩＢの化合物が生成する。Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、Ｏ−ニトロソ化アシル化１Ｈ−プリン−２，６−ジオンが本明細書中で規定されるＲ₁₇基を表している式(VI)のニトロ化合物は、図１８に概要を示したように調製することができる。式２１の１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、適切なハロゲン化物含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定され、Ｘがハロゲンである式２４のアシル化誘導体に変換される。アシル化１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの好ましい生成方法としては、１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを、予め生成したハロゲン化物含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと、ハロゲン化物含有酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒とともにＤＣＣまたはＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤の存在下で濃縮する。好ましいハロゲン化物としては、臭化物およびヨウ化物がある。式２４のアシル化１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと、例えば硝酸銀などの適切なニトロ化試薬とを、例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると、式ＶＩＣの化合物が生成する。本態様の他の実施形態は、ＶＩＩの構造を有する化合物の製造方法を提供するものであり、また、以下のようにして、そのような方法において有用な中間体を与える。Ｒ₈、Ｒ₁₈、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、亜硝酸塩含有イミドが本明細書中で規定されるＲ₄基を表している式（ＶＩＩ）のニトロソ化合物は、図１９に概要を示したように調製することができる。式２５のアミド窒素は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、適切な保護アルコール基含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中に規定される式２６のイミドに変換される。イミドの好ましい生成方法としては、アミドと予め生成した保護アルコール含有酸の酸塩化物とを、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドと、保護アルコール含有対称形酸無水物を、例えば硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルやｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＶＩＩＡの化合物を生成する。Ｒ₈、Ｒ₁₈、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、ニトロソチオール含有イミドが本明細書中で規定されるＲ₄基を表している式（ＶＩＩ）のニトロソ化合物は、図２０に概要を示したように調製することができる。式２５のアミド窒素は、Ｐ²が本明細書中で規定される、適切な保護チオール含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式２７のイミドに変換される。イミドの好ましい生成方法としては、アミドと、予め生成した保護チオール含有酸の酸塩化物とを、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドと、保護チオール含有対称形酸無水物とを、硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。チオール部位の保護基として好ましいものには、例えばチオアセテートまたはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、例えばＮ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバミン酸エステル、または、例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルがある。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには、希釈水溶性酸中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムが好ましい方法であるが、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには、典型的には塩基水溶液を使用し、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル基を除去するには、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）、硝酸銀や、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸と熱を使用する）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの低級アルキル亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＶＩＩＢの化合物が生成する。あるいは、化合物２７から誘導した脱保護チオールを、化学量論量の亜硝酸ナトリウムと共に、酸性水溶液またはアルコール溶液中で処理すると、式ＶＩＩＢの化合物が生成する。Ｒ₈、Ｒ₁₈、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、硝酸塩含有イミドが本明細書中で規定されるＲ₄基を表している式（ＶＩＩ）のニトロ化合物は、図２１に概要を示したように調製することができる。式２５のアミド基は、適切なハロゲン化物含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定され、Ｘがハロゲンである式２８のイミドに変換される。イミドの好ましい生成方法としては、アミドを、予め生成したハロゲン化物含有酸の酸塩化物と、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドと、ハロゲン化物を含有する対称形酸無水物とを、例えば硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。好ましいハロゲン化物としては、臭化物およびヨウ化物がある。式２８のイミドと、例えば硝酸銀などの適切なニトロ化試薬とを、例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると、式ＶＩＩＣの化合物が生成する。本態様の他の実施形態は、ＶＩＩＩの構造を有する化合物の製造方法を提供するものであり、また以下のようにして、そのような方法において有用な中間体を与える。Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、亜硝酸塩含有イミドが本明細書中で規定されるＲ₁₉基を表している式（ＶＩＩＩ）のニトロソ化合物は、図２２に概要を示したように調製することができる。式２９のアミド窒素は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、適切な保護アルコールを含有する活性化アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式３０のイミドに変換される。イミドの好ましい生成方法としては、アミドと、予め生成した保護アルコール含有酸の酸塩化物とを、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドと、保護アルコール含有対称形酸無水物を、例えば硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルやｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＶＩＩＩＡの化合物が生成する。Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、ニトロソチオール含有イミドが本明細書中で規定されるＲ₁₉基を表している式（ＶＩＩＩ）のニトロソ化合物は、図２３に概要を示したように調製することができる。式２９のアミド窒素は、Ｐ² が本明細書中で規定される、適切な保護チオールを含有する活性化アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式３１のイミドに変換される。イミドの好ましい生成方法としては、アミドと予め生成した保護チオール含有酸の酸塩化物とを、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドと、保護アルコール含有対称形酸無水物を、例えば硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。チオール部位の保護基として好ましいものには、例えばチオアセテートまたはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、例えばＮ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバミン酸エステル、または、例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルがある。チオール部位の脱保護(ジスルフィド基を還元するには、希釈水溶性酸中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムが好ましい方法であるが、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには、典型的には塩基水溶液を使用し、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル基を除去するには、トリフルオロ酢酸水銀(ＩＩ)、硝酸銀や、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸と熱を使用する)に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの低級アルキル亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＶＩＩＢの化合物が生成する。あるいは、化合物３１から誘導した脱保護チオールを、化学量論量の亜硝酸ナトリウムと共に、酸性水溶液またはアルコール溶液中で処理すると、式ＶＩＩＢの化合物が生成する。Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、硝酸塩含有イミドが本明細書中で規定されるＲ₁₉基を表している式（ＶＩＩＩ）のニトロ化合物は、図２４に概要を示したように調製することができる。式２９のアミド基は、適切なハロゲン化物含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定され、Ｘがハロゲンである式３２のイミドに変換される。イミドの好ましい生成方法としては、アミドを、予め生成したハロゲン化物含有酸の酸塩化物と、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドと、ハロゲン化物を含有する対称形酸無水物とを、例えば硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。好ましいハロゲン化物としては、臭化物およびヨウ化物がある。式３２のイミドと、例えば硝酸銀などの適切なニトロ化試薬とを、例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると、式ＶＩＩＩＣの化合物が生成する。本態様の他の実施形態は、ＩＸの構造を有する化合物の製造方法を提供するものであり、また以下のようにして、そのような方法において有用な中間体を与える。Ｒ₂₀、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、硝酸塩含有イミドまたはスルホンイミドが本明細書中で規定されるＲ₄基を表している式（ＩＸ）のニトロソ化合物は、図２５に概要を示したように調製することができる。式３３のアミドまたはスルホンアミド窒素は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、適切な保護アルコールを含有する活性化アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式３４のイミドまたはスルホンイミドに変換される。イミドまたはスルホンイミドの好ましい生成方法としては、アミドまたはスルホンイミドと、予め生成した保護アルコール含有酸の酸塩化物とを、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドまたはスルホンイミドと、保護アルコール含有対称形酸無水物を、例えば硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルやｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＩＸＡの化合物が生成する。Ｒ₂₀、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、ニトロソチオール含有イミドまたはスルホンイミドが本明細書中で規定されるＲ₄基を表している式（ＩＸ）のニトロソ化合物は、図２６に概要を示したように調製することができる。式３３のアミドまたはスルホンアミド窒素は、Ｐ²が本明細書中で規定される、適切な保護チオールを含有する活性化アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式３５のイミドまたはスルホンイミドに変換される。イミドまたはスルホンイミドの好ましい生成方法としては、アミドまたはスルホンイミドと、予め生成した保護チオール含有酸の酸塩化物とを、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドまたはスルホンイミドと、保護チオール含有対称形酸無水物を、例えば硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。チオール部位の保護基として好ましいものには、例えばチオアセテートまたはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、例えばＮ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバミン酸エステル、または、例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテルなどのチオエーテルがある。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには、希釈水溶性酸中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムが好ましい方法であるが、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには、典型的には塩基水溶液を使用し、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたは２，４，６−トリメトキシベンジルチオエーテル基を除去するには、トリフルオロ酢酸水銀(ＩＩ)、硝酸銀や、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸と熱を使用する）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニルニ亜硝酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの低級アルキル亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＩＸＢの化合物が生成する。あるいは、化合物３５から誘導した脱保護チオールを、化学量論量の亜硝酸ナトリウムと共に、酸性水溶液またはアルコール溶液中で処理すると、式ＩＸＢの化合物が生成する。Ｒ₂₀、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、硝酸塩含有イミドまたはスホンイミドが本明細書中で規定されるＲ₄基を表している式（ＩＸ）のニトロ化合物は、図２７に概要を示したように調製することができる。式３３のアミドまたはスルホンアミド基は、適切なハロゲン化物含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定され、Ｘがハロゲンである式３６のイミドまたはスルホンイミドに変換される。イミドまたはスルホンイミドの好ましい生成方法としては、アミドまたはスルホンアミドを、予め生成したハロゲン化物含有酸の酸塩化物と、ピリジンの存在下、低温で反応させるか、または、アミドまたはスルホンアミドと、ハロゲン化物を含有する対称形酸無水物とを、例えば硫酸などの触媒の存在下で濃縮する。好ましいハロゲン化物としては、臭化物およびヨウ化物がある。式３６のイミドまたはスルホンイミドと、例えば硝酸銀などの適切なニトロ化試薬とを、例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると、式ＩＸＣの化合物が生成する。本態様の他の実施形態は、Ｘの構造を有する化合物の製造方法を提供するものであり、また以下のようにして、そのような方法において有用な中間体を与える。Ｄ₁、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、亜硝酸塩含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式（Ｘ）のニトロソ化合物は、図式２８に従って調製することができる。式３７のアルコール基は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、適切な保護アルコール含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式３８のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成した保護アルコール含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールと保護アルコール含有酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばトリメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＸＡの化合物が生成する。Ｄ₁、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、ニトロソチオール含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式（Ｘ）のニトロソ化合物は、図式２９に従って調製することができる。式３７のアルコール基は、Ｐ²が本明細書中で規定される、適切な保護チオール含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式３９のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成した保護チオール含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールと保護チオール含有酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌどの脱水剤と共に濃縮する。チオール部位の保護基として好ましいものには、例えばチオアセテートまたはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、ジスルフィド、例えばＮ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバミン酸エステル、または、例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルなどのチオエーテルがある。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには、希釈水溶性酸中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムが好ましい方法であるが、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには、典型的には塩基水溶液を使用し、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するには、トリフルオロ酢酸水銀 (ＩＩ)、硝酸銀や、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸と熱を使用する）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの低級アルキル亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＸＢの化合物が生成する。あるいは、化合物３９から誘導した脱保護チオールを、化学量論量の亜硝酸ナトリウムと共に、水溶性またはアルコール性酸中で処理すると、式ＸＢの化合物が生成する。Ｄ₁、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、硝酸塩含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式（Ｘ）のニトロ化合物は、図式３０に従って調製することができる。式３７のアルコール基は、適切なハロゲン化物含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定され、Ｘがハロゲンである式４０のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成したハロゲン化物含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールとハロゲン化物含有酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。好ましいハロゲン化物としては、臭化物およびヨウ化物がある。式４０のエステルと、例えば硝酸銀などの適切なニトロ化試薬とを、例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると、式ＸＣの化合物が生成する。Ｄ₁、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、亜硝酸塩含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式（ＸＩ）のニトロソ化合物は、図式３１に従って調製することができる。式４１のアルコール基は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、適切な保護アルコール含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式４２のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成した保護アルコール含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールと、保護アルコール含有酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばトリメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＸＩＡの化合物が生成する。Ｄ₁、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、ニトロソチオール含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式(ＸＩ)のニトロソ化合物は、図式３２に従って調製することができる。式４１のアルコール基は、Ｐ²が本明細書中で規定される、適切な保護チオール含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式４３のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成した保護チオール含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールと、保護チオール含有酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。チオール部位の保護基として好ましいものには、ジスルフィド、例えばチオアセテートまたはチオ安息香酸エステルなどのチオエステル、例えばＮ−メトキシメチルチオカルバメートなどのチオカルバミン酸エステル、または、例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルなどのチオエーテルがある。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには、希釈水溶性酸中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムが好ましい方法であるが、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには、典型的には塩基水溶液を使用し、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するには、トリフルオロ酢酸水銀 (ＩＩ)、硝酸銀や、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸と熱を使用する）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの低級アルキル亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＸＩＢの化合物が生成する。あるいは、化合物４３から誘導した脱保護チオールを、化学量論量の亜硝酸ナトリウムと共に、水溶性またはアルコール性酸中で処理すると、式ＸＩＢの化合物が生成する。Ｒ₁、Ｒ_e、Ｒ_fおよびｐが本明細書中で規定され、硝酸塩含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式（ＸＩ）のニトロ化合物は、図式３３に従って調製することができる。式４１のアルコール基は、適切なハロゲン化物含有活性アシル化試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定され、Ｘがハロゲンである式４４のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成したハロゲン化物含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールと、ハロゲン化物含有酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。好ましいハロゲン化物としては、臭化物およびヨウ化物がある。式４４のエステルと、例えば硝酸銀などの適切なニトロ化試薬とを、例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると、式ＸＩＣの化合物が生成する。本態様の他の実施形態は、ＸＩＩの構造を有する化合物の製造方法を提供するものであり、また以下のようにして、そのような方法において有用な中間体を与える。Ｒ_e、Ｒ_f、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅Ｊ、Ｖおよびｐが本明細書中で規定され、亜硝酸塩含有チオエステルが本明細書中で規定されるＫ−Ｔ−Ｄ基を表している式（ＸＩＩ）のニトロソ化合物は、図式３４に従って調製することができる。式４５のカルボン酸基は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、適切な保護アルコール含有チオール試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式４６のチオエステルに変換される。チオエステルの好ましい生成方法としては、チオールを、予め生成したカルボン酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、チオールとカルボン酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばトリメチルシリルやｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニルニ亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＸＩＩＡの化合物が生成する。Ｒ_e、Ｒ_f、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅Ｊ、Ｖおよびｐが本明細書中で規定され、ニトロソチオール含有チオエステルが本明細書中で規定されるＫ−Ｔ−Ｄ基を表している式（ＸＩＩ）のニトロソ化合物は、図式３５に従って調製することができる。式４５のカルボン酸基は、適切なモノ保護ジチオールとの反応によって、ｐ、Ｒ_e およびＲ_fが本明細書中で規定される式４７のチオエステルに変換される。チオエステルの好ましい生成方法としては、遊離チオールを、予め生成したカルボン酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、遊離チオールとカルボン酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。チオール部位の保護基として好ましいものには、ジスルフィド、例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルなどのチオエーテルがある。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには、希釈水溶性酸中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムが好ましい方法であるが、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するには、トリフルオロ酢酸水銀(ＩＩ)、硝酸銀や、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸と熱を使用する）し、遊離チオールを、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの低級アルキル亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＸＩＩＢの化合物が生成する。あるいは、化合物４７中のチオールを、化学量論量の亜硝酸ナトリウムと共に、水溶性またはアルコール性酸中で処理すると、式ＸＩＩＢの化合物が生成する。Ｒ_e、Ｒ_f、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｊ、Ｖおよびｐが本明細書中で規定され、硝酸塩含有チオエステルが本明細書中で規定されるＫ−Ｔ−Ｄ基を表している式（ＸＩＩ）のニトロ化合物は、図式３６に従って調製することができる。式４５のカルボン酸基は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、適切な保護アルコール含有チオール試薬との反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式４６のチオエステルに変換される。チオエステルの好ましい生成方法としては、チオールを、予め生成したカルボン酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、チオールとカルボン酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばトリメチルシリルやｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、アルコールと、例えば亜硝酸および無水酢酸などの適切なニトロ化試薬とを、エチルアセテート／酢酸中で反応させると、式ＸＩＩＣの化合物が生成する。Ｒ_e、Ｒ_f、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂およびｐが本明細書中で規定され、亜硝酸塩含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式（ＸＩＩＩ）のニトロソ化合物は、図式３７に従って調製することができる。式４８のカルボン酸基は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、モノ保護ジオールとの反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式４９のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成したカルボン酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールとカルボン酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばトリメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＸＩＩＩＡの化合物が生成する。Ｒ_e、Ｒ_f、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂およびｐが本明細書中で規定され、ニトロソチオール含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式（ＸＩＩＩ）のニトロソ化合物は、図式３８に従って調製することができる。式４８のカルボン酸基は、適切な保護チオール含有アルコールとの反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式５０のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成したカルボン酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、第一級チオールとカルボン酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。チオール部位の保護基として好ましいものには、ジスルフィド、例えばパラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルなどのチオエーテルがある。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには、希釈水溶性酸中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよびホウ化水素ナトリウムが好ましい方法であるが、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を除去するには、トリフルオロ酢酸水銀(ＩＩ)、硝酸銀や、例えばトリフルオロ酢酸や塩酸などの強酸と熱を使用する）し、遊離チオールを、例えば塩化チオニル亜硝酸塩、チオニル二亜硝酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの低級アルキル亜硝酸塩、または、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩などの適切なニトロシル化試薬と、例えばメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な非水溶媒中で、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン塩基と共に、またはこれらなしで反応させると、式ＸＩＩＩＢの化合物が生成する。あるいは、化合物５０中のチオールを、化学量論量の亜硝酸ナトリウムと共に、水溶性またはアルコール性酸中で処理すると、式ＸＩＩＩＢの化合物が生成する。Ｒ_e、Ｒ_f、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂およびｐが本明細書中で規定され、硝酸塩含有エステルが本明細書中で規定されるＤ基を表している式（ＸＩＩＩ）のニトロ化合物は、図式３９に従って調製することができる。式４８のカルボン酸基は、Ｐ¹が本明細書中で規定される、適切なモノ保護ジオールとの反応によって、ｐ、Ｒ_eおよびＲ_fが本明細書中で規定される式４９のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成したカルボン酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールとカルボン酸とを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。アルコール部位の保護基として好ましいものには、例えばトリメチルシリルやｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのシリルエーテルがある。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を除去するには、フッ化物イオンが好ましい方法である）に引き続き、アルコールと、例えば亜硝酸および無水酢酸などの適切なニトロ化試薬とを、エチルアセテート／酢酸中で反応させると、式ＸＩＩＩＣの化合物が生成する。あるいは、式４８のカルボン酸基は、適切なハロゲン化物含有アルコールとの反応によって、ｐ、Ｒ_e およびＲ_fが本明細書中で規定され、Ｘがハロゲンである式５１のエステルに変換される。エステルの好ましい生成方法としては、アルコールを、予め生成したハロゲン化物含有酸の酸塩化物または対称形酸無水物と反応させるか、または、アルコールとハロゲン化物含有アルコールとを、例えば、ＤＭＡＰやＨＯＢｔなどの触媒の存在下でＤＣＣやＥＤＡＣ．ＨＣｌなどの脱水剤と共に濃縮する。好ましいハロゲン化物としては、臭化物およびヨウ化物がある。式５１のエステルと、例えば硝酸銀などの適切なニトロ化試薬とを、例えばアセトニトリルなどの不活性溶媒中で反応させると、式ＸＩＩＩＣの化合物が生成する。上記のように、本発明の別の態様は、（ｉ）治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤であって、所望に応じて、少なくとも１つの、ＮＯまたはＮＯ₂基または生体内でのＮＯまたはＥＤＲＦの内因性の生成を刺激する基が置換されていても良い、および（ｉｉ）例えばニトロソニウム（ＮＯ⁺）またはニトロキシル（ＮＯ^-）などの荷電種、もしくは中性種、一酸化窒素（ＮＯ・）として、一酸化窒素を供与、移動または放出する化合物、および／または、生体内でのＮＯまたはＥＤＲＦの内因性の生成を刺激する化合物を含む組成物を提供するものである。一酸化窒素を供与、移動または放出する化合物は、以下に記載および／または例示するものを含めて、当技術分野で知られている何れのものであっても良い。一酸化窒素は、３つの形態で存在することができる：ＮＯ^-(ニトロキシル)、ＮＯ・（一酸化窒素）およびＮＯ⁺（ニトロソニウム）である。ＮＯ・は、活性の高い短命な種であり、潜在的に細胞にとって有毒である。ＮＯの薬理的効力は、これが運搬される形態に依存するため、このことは決定的である。ＮＯ・とは対照的に、ニトロソニウムおよびニトロキシルは、Ｏ₂またはＯ₂ ^-種と反応することはない。従って、ＮＯ等価物の投与が結果として、有毒な副産物の発生や、活性ＮＯ基の除去を生ずることはない。本発明において使用できる化合物としては、一酸化窒素や、一酸化窒素を放出する化合物、または、直接もしくは間接的に、一酸化窒素を生体内で細胞膜上などの活性サイトに運搬する化合物がある。ここにおいて、「一酸化窒素」という語は、荷電していない一酸化窒素（ＮＯ・）と、特にニトロソニウムイオン（ＮＯ⁺）およびニトロキシルイオン（ＮＯ^-）を含む荷電した一酸化窒素種を包含するものとする。反応形態の一酸化窒素は、ガス状の一酸化窒素によって供給することができる。一酸化窒素を放出、運搬または移動させる化合物は、一酸化窒素を放出、運搬または移動部位をＦとしてＦ−ＮＯ構造を有し、意図する作用サイトに目的に応じた活性形態の一酸化窒素を供給する全ての化合物を含む。ここにおいて、「ＮＯ付加生成物」という語は、一酸化窒素を放出、運搬または移動させる化合物、例えばＳ−ニトロソチオール、Ｓ−ニトロチオール、Ｏ−ニトロソアルコール、Ｏ−ニトロアルコール、シドノンイミン、２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン(ＮＯＮＯエート)、（Ｅ）−アルキル−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミンまたはアミド、ニトロソアミン、さらに一酸化窒素を合成する内因性酵素基質を含む、全てのものを包含するものとする。これら全ての「ＮＯ付加生成物」は、本来的に影響され易いか、もしくは人工的に作り出された、一酸化窒素またはＮＯを供給または放出する誘導体との種々の結合サイトにおいて、モノ−またはポリ−ニトロシル化もしくはニトロソ化されていることができる。このようなＮＯ付加生成物の１つのグループは、少なくとも１つの−Ｓ−ＮＯ基を含むＳ−ニトロソチオールである。このような化合物は、Ｓ−ニトロソ−ポリペプチド(「ポリペプチド」という語は、タンパク質と、生物学的機能が確認されていないポリアミノ酸と、これらの誘導体をも含むものとする)；Ｓ−ニトロシル化アミノ酸(天然および合成アミノ酸、これらの立体異性体およびラセミ混合物と、これらの誘導体を含む)；Ｓ−ニトロシル化糖、Ｓ−ニトロシル化−修飾および非修飾オリゴヌクレオチド(好ましくは少なくとも５、より好ましくは５−２００のヌクレオチド)；およびＳ−ニトロシル化炭化水素であって、炭化水素は分岐状でも直鎖状でも良く、飽和または不飽和脂肪族炭化水素、または芳香族炭化水素でもよい；Ｓ−ニトロソ基に加えて、１つまたはそれ以上の置換基を有するＳ−ニトロシル化炭化水素；およびヘテロ環状化合物を含む。Ｓ−ニトロソチオールと、これらの調製方法については、Ｏａｅらの米国特許第５，３８０，７５８号、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ.，１５(３)：１６５− １９８(１９８３)；Ｌｏｓｃａｌｚｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ.，２４９(３)：７２６７２９(１９８９)、およびＫｏｗａｌｕｋらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ.，２５６：１２５６−１２６４（１９９０）中に記載されているが、これらは全て参照により本明細書に組み込まれている。本態様の特に好ましい実施形態の１つは、ニトロソ基が、イオウ含有アミノ酸またはその誘導体のイオウ基と連接したＳ−ニトロソアミノ酸に関する。例えば、このような化合物には以下のものが含まれる：Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ− ニトロソ−システインおよびＳ−ニトロソ−グルタチオン。適したＳ−ニトロシル化タンパク質には、例えば組織タイプのプラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ）やカテプシンＢなどの酵素；例えばリポタンパク質などの輸送タンパク質、例えばヘモグロビンや血清アルブミンなどのヘムタンパク質；および例えば免疫グロブリンやサイトカインなどの生物学的防御タンパク質、などを含む様々な機能クラスからの、チオール含有タンパク質（アミノ酸またはそのアミノ酸誘導体上の、１つまたはそれ以上のイオウ基にＮＯ基が結合している）が含まれる。これらのニトロシル化タンパク質は、１９９３年５月２７日発行のＰＣＴ出願公報第ＷＯ９３／０９８０６号に記載されている。実施形態には、タンパク質中の複数のチオールその他の求核中心が修飾されたポリニトロシル化アルブミンが含まれている。Ｓ−ニトロソチオールに適したさらなる例は、以下の構造を有するものを含む。（ｉ）ＣＨ₃［Ｃ（Ｒ_e）(Ｒ_f)］_xＳＮＯ式中、Ｘは２から２０、Ｒ_eおよびＲ_fは、本明細書中で規定されるものである；（ｉｉ）ＨＳ［Ｃ（(Ｒ_e)(Ｒ_f)］_xＳＮＯ式中、Ｘは２から２０である；Ｒ_eおよびＲ_fは、本明細書中で規定されるものである；（ｉｉｉ）ＯＮＳ［Ｃ(Ｒ_e)(Ｒ_f)］_xＢ；および（ｉｖ）Ｈ₂Ｎ−（ＣＯ₂Ｈ）−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₂ＳＮＯ） −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ式中、Ｘは２から２０であり；Ｒ_eおよびＲ_fは、本明細書中で規定されるものである；Ｂは、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、シアノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アルキルスルフィニル、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、水素、ニトロおよびアリールからなるグループから選択されるものである。ニトロソチオールは、様々な合成法によって調製することができる。一般的には、最初にチオール前駆体を調製し、次いでチオール基を、ＮａＮＯ₂と共に酸性条件下（ｐＨ約２．５）でニトロソ化してＳ−ニトロソ誘導体を生成させて、Ｓ−ニトロソチオール誘導体に変換する。この目的に使用できる酸には、水溶性の硫酸、酢酸および塩酸が含まれる。あるいは、チオール前駆体は、例えばｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩などの亜硝酸アルキルと共に処理して、ニトロシル化することもできる。このようなＮＯ付加生成物の他のグループとしては、化合物が一酸化窒素を供与、移動または放出し、少なくとも１つのＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含有する化合物からなるグループから選択されるものがある。少なくとも１つのＯＮ −Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含有する化合物は、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−ポリペプチド(「ポリペプチド」の語は、タンパク質と、生物学的機能が確認されていないポリアミノ酸と、これらの誘導体をも含む)；ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ −アミノ酸(天然および台成アミノ酸、これらの立体異性体およびラセミ混合物とを含む)；ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−糖；ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−修飾および非修飾オリゴヌクレオチド(好ましくは少なくとも５、より好ましくは５ −２００のヌクレオチド)、分岐状または直鎖状、飽和または不飽和、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素の何れであっても良い、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−炭化水素；ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基に加えて、１つまたはそれ以上の置換基を有するＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−炭化水素；およびＯＮ− Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−ヘテロ環状化合物からなるグループから選択されることが好ましい。このようなＮＯ付加生成物の他のグループとしては、−Ｏ−ＮＯ基を有する亜硝酸塩で、亜硝酸基が付加する有機鋳型が、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸、炭水化物、分岐状もしくは直鎖状または飽和もしくは不飽和アルキル、アリール、またはヘテロ環状化合物であるものがある。好ましい例としては、ニトロシル化形態のイソソルビドが挙げられる。このグループの化合物は、治療される患者やその他の動物の体内において、生体内でＳ−ニトロソチオール中間体を形成するため、上述したＳ−ニトロソチオールに構造的に類似したあらゆる前駆体Ｒ−Ｏ−ＮＯを含むことができる。このような付加生成物の他のグループとしては、一酸化窒素を供与、移動または放出する硝酸塩で、少なくとも１つのＯ₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ−Ｎ−、Ｏ₂Ｎ−Ｓ −またはＯ₂Ｎ−Ｃ−基を含有する化合物からなるグループから選択されるものがある。これらの中でも好ましいものは、Ｏ₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ−Ｎ−、Ｏ₂Ｎ− Ｓ−またはＯ₂Ｎ−Ｃ−ポリペプチド；Ｏ₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ−Ｎ−、Ｏ₂Ｎ−Ｓ− またはＯ₂Ｎ−Ｃ−アミノ酸；Ｏ₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ−Ｎ−、Ｏ₂Ｎ−Ｓ−またはＯ₂ Ｎ−Ｃ−糖；Ｏ₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ−Ｎ−、Ｏ₂Ｎ−Ｓ−またはＯ₂Ｎ−Ｃ−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド；分岐状または直鎖状、飽和または不飽和、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素の何れであっても良い、Ｏ₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ −Ｎ−、Ｏ₂Ｎ−Ｓ−またはＯ₂Ｎ−Ｃ−炭化水素；Ｏ₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ−Ｎ−、Ｏ₂Ｎ−Ｓ−またはＯ₂Ｎ−Ｃ−基に加えて、１つまたはそれ以上の置換基を含有するＯ₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ−Ｎ−、Ｏ₂Ｎ−Ｓ−またはＯ₂Ｎ−Ｃ−炭化水素；及びＯ２₂Ｎ−Ｏ−、Ｏ₂Ｎ−Ｎ−、Ｏ₂Ｎ−Ｓ−またはＯ₂Ｎ−Ｃ−ヘテロ塀状化合物、からなるグループから選択されるものである。好ましい例としては、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレートが挙げられる。このようなＮＯ付加生成物の他のグループとしては、ニトロソ金属化合物であって、（Ｒ）_u−Ａ−Ｍ−（ＮＯ）_vの構造を含有するものがある。Ｒには、ポリペプチド(「ポリペプチド」の語は、タンパク質と、生物学的機能が確認されていないポリアミノ酸と、これらの誘導体をも含むものとする)；アミノ酸(天然および合成アミノ酸、これらの立体異性体およびラセミ混合物と、これらの誘導体を含む)；糖；修飾および非修飾オリゴヌクレオチド(好ましくは少なくとも５、より好ましくは５−２００のヌクレオチド)；分岐状または直鎖状、飽和または不飽和、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素の何れであっても良い、炭化水素；Ａ−ニトロソ基に加えて、１つまたはそれ以上の置換基を有する炭化水素；およびヘテロ環状化合物が含まれる。ＡはＳ、ＯまたはＮを、ｕおよびｖは１、２および３から各々独立して選択される整数を、Ｍは金属、好ましくは遷移金属を表す。好ましい金属には、鉄、銅、マグネシウム、コバルト、セレニウムおよびルテジウム（ｌｕｔｈｉｄｉｕｍ）が含まれる。同様に、例えばニトロプルシドなどのＮ−ニトロシル化金属中心も使用することができる。このような付加生成物の他のグループとしては、一酸化窒素を供与、移動または放出する２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジンで、Ｒ₆₁Ｒ₆₂−Ｎ（Ｏ−Ｍ⁺ ）−ＮＯ基を含有するものであって、Ｒ₆₁、Ｒ₆₂が、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾および非修飾オリゴヌクレオチド、分岐状または直鎖状、飽和または不飽和、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素の何れであっても良い、炭化水素、１つまたはそれ以上の置換基を有する炭化水素およびヘテロ環状化合物を含むものがある。Ｍ⁺は、例えば第Ｉ族金属カチオンなどの、金属カチオンを表す。このような付加生成物の他のグループとしては、一酸化窒素を供与、移動または放出するチオ硝酸塩で、Ｒ₆₁−Ｓ−ＮＯ₂の構造を含有するものであって、Ｒ₆ ₁ が上述したものであるものがある。生体内でのＮＯまたはＥＤＲＦの内因性の合成を刺激する化合物には、Ｌ−アルギニン、一酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチキュリン(ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ)、ビサコジル、フェノールフタレインおよびエンドセリンが含まれる。生体内に投与する場合には、一酸化窒素は、薬理学的キャリヤと組み合わせて、本明細書に記載するように調剤して投与することができる。本発明のニトロソ化またはニトロシル化化合物は、様々な投与量で、投与管理過程全般にわたって使用することができ、同じまたは実質的に等価な媒介物／キャリヤ中で、同じまたは実質的に等価な経口または径鼻吸入器により、それらの非ニトロソ化または非ニトロシル化相対物として投与される。本発明のニトロソ化またはニトロシル化化合物はまた、低投与量で、あまり長期的でない治療管理を行う場合でも使用することができる。一回分の調剤を形成するためにキャリヤ物質と組み合わせて使用することができる活性成分量は、治療されるホストと、特定の投与モードに依存して変化する。本発明の化合物および／または組成物を用いた疾病症状の治療のための管理投与量は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、日常の飲食物および健康状態や、疾病の深刻さ、投与ルート、例えば使用する特定の化合物の活性度、効力、薬物動力学的および毒理学的プロフィールなどの薬理学的考慮事項、ドラッグ・デリバリ・システムを採用するかどうか、化合物は混合薬の一部として投与されるのかどうかなどを含む、様々なファクタに応じて選択される。従って、実際に使用される管理投与量は広範囲にわたって変化する可能性があり、そのため、上記に提示した好ましい管理投与量を逸脱する可能性がある。一回または数回の投与によるホストに対する日常的な投与量の合計は、総量として、例えば、一日に体重あたり約１から約１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には約３から３０ｍｇ／ｋｇであることができる。一日あたりの投与量を満たすために、投与単位の組成には、これらの約数の量を含めることができる。本発明の化合物は、唯一の薬理学的活性を有する薬剤として投与することができる一方、１つまたはそれ以上の、治療のターゲットとされている特定の疾病状態に対して有効であることが知られている化合物と組み合わせて使用することもできる。本発明の組成物は、上記に記載したように投与することもでき、また、１つまたはそれ以上の、治療のターゲットとされている特定の疾病状態に対して有効であることが知られている、さらなる活性化合物を含めることもできる。本発明はまた、１つまたはそれ以上の本発明の医薬組成物成分を充填した、１つまたはそれ以上の容器を含む医薬品パッケージまたはキットを提供するものである。このような容器には、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を取り締まる公共機関によって規定された形態の注意書であって、人体投与のための製造、使用または販売を所管する機関による認可を表しているものを付属させることができる。これらおよびその他の本発明の態様は、本明細書中に教示された事項から、当業者にとって明らかである。＜実施例１＞２，６−ビス（ジエチル（３−メチル−３（ニトロソチオール）酪酸エステル）アミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド−〔５，４−ｄ〕−ピリミジン（１ａ）３−メチル−３（２，４，６−トリメトキシフエニルメチルチオ）酪酸３−メルカプト−３−メチル酪酸（Ｂ．Ｊ．Ｓｗｅｅｔｍａｎ等，Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ.，１４，８６８（１９７１）(４．６ｇ，３４ｍｍｏｌ)をメチレンクロライド（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、氷・食塩浴上で５℃ （内温）に冷却して、トリフルオロ酢酸（８２ｇ，０．７２ｍｏｌ）を添加した。添加の間、有意の温度上昇はみられなかった。この溶液に、２，４，６−トリメトキシベンジルアルコール（Ｍ．Ｃ．Ｍｕｎｓｏｎ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，５７，３０１３(１９９２)）(６．４５ｇ，３２ｍｍｏｌ)をメチレンクロライド（１５０ｍＬ）に溶解した溶液を、反応温度が５℃以上に上昇しないようにして滴下した。滴下終了後、さらに５分間５℃で撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した(トルエン又は酢酸エチルを揮発性物質の除去を容易にするために使用することができる)。残さをジエチルエーテル及び水で分画し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後揮発性物質を真空下で除去した。残さを活性炭で処理し、ジエチルエーテル／ヘキサンにより再結晶した。生成物は白色の固体として収率７０％（７ｇ）で単離された。融点１０３〜１０５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．１２(ｓ，２Ｈ)，３．８０−３．８５(ｍ，１１Ｈ)，２．７４(ｓ，２Ｈ)，１．４７(ｓ，６Ｈ)．¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７３．９，１６０．６，１５８．６，１０５．６，９０．５，５５．７，５５．３，４５．９，４３．６，２８．４，２１．０．（１ｂ）２，６−ビス（ジエチル−３（２，４，６−トリメトキシフェルニルメチルチオ）酪酸エステル）アミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド−[５，４ −d]-ピリミジン窒素雰囲気下に、ジピリダモール（１．５０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（１．４６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を添加後、さらに実施例（１ａ）の生成物（３．６４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）とＥＤＡＣ（２．２８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残さをメチレンクロライドと水で分画し、地下カン水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性物質を蒸発させて残さをシリカゲル上でのフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）〜（１：１）混合液で溶出精製して表記の化成物を得た。(１．０２ｇ，収率２３％)。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ₃，３００ＭＨｚ）δ１．４５(ｓ，２４Ｈ )，１．５８−１．６９(ｍ，１２Ｈ)，２．７０(ｓ，８Ｈ)，３．６４−３．８８(ｍ，５２Ｈ)，４．０２−４．０６(ｍ，８Ｈ)，４．２５−４．３２(ｍ，８Ｈ)，６．１０(ｓ，８Ｈ)．（１ｃ）２，６−ビス（ジエチル−３メチル−３−メルカプト酪酸エステル）アミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド[5,4-d]−ピリミジン実施例（１ｂ）の生成物（１．００ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（５．５ｍＬ）に溶解し、アニソール(４ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ)、フェノール(０．４００ｇ，４．２５ｍｍｏｌ)、水（４．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ，２０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間３０分撹拌した後に、トルエン（５ｍＬ）を添加し、揮発性物質を蒸発させた。残さをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）〜（３：１）混合液で溶出精製して、表記の化合物を得た(０．３６０ｇ，収率５９％)。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．４７(ｓ，２４Ｈ)，１．６８−１．７２(ｍ，１２Ｈ)，２．２９(ｓ，４Ｈ)，２．６３(ｓ，８Ｈ)，３．８５−３．９２(ｍ，８Ｈ)，３．９７−４．０３(ｍ，８Ｈ)，４．２８−４．３５(ｍ，８Ｈ)．（１ｄ）２，６−ビス（ジエチル（３メチル−３−（ニトロソチオール）酪酸エステル）アミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド[5,4-d]−ピリミジン実施例（１ｃ）の生成物（０．３５３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸溶液（３．５ｍＬ）を添加後さらに１Ｎ亜硝酸ナトリウム（２．２ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を凍結乾燥し、残さをメチレンクロライドに懸濁し、水、地下カン水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、残さをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、メチレンクロライド／メタノール(１２：１) で溶出精製して、表記の化合物を得た(０．１４４ｇ，収率３７％)。（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ１．５２−１．７３(ｍ，１２Ｈ)，１．９８(ｓ，２４Ｈ) ，３．２０−３．３８(ｍ，８Ｈ)，３．３９−３．９２(ｍ，１２Ｈ)，３．９４ −４．３５（ｍ，１２Ｈ）．〈実施例２〉１−［−４−［(１，３−ベシゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６ −クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボキシルエチル−（３− メチル−３（ニトロソチオール）ブチラミド）チオエステルハイドロクロライド（２ａ）３−メチル−３−（チオアセチル）酪酸３−メルカプト−３−メチル酪酸（Ｂ．Ｊ．Ｓｗｅｅｔｍａｎ等，Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ.，１４，８６８（１９７１）(１．０３ｇ，７．７ｍｍｏｌ)をピリジン（１．６ｍＬ）に溶解した溶液に、無水酢酸（１．５７ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をゆっくりと０ ℃の１ＮＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）に加え、水（１０ｍｌ）を添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相を地下カン水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて、残さをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）混合液で溶出精製して、表記の化合物を得た(０．７９１ｇ，収率５８％)。（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：１．５５(ｓ，６Ｈ)，２．２５(ｓ，３Ｈ)，２．９９(ｓ，２Ｈ) （２ｂ）メルカプトエチル−３−メチル−３（チオアセチル）ブチラミド実施例（２ａ）の生成物（０．５５６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を触媒量のジメチルホルムアミド（１０μｌ）を含有するメチレンクロライド（１０ｍｌ）に溶解した。オキサリルクロライド（０．５５６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性成分を真空下で蒸発させ、残さをトルエンで共沸させた(２×５ｍｌ)。残留した黄色の油を２−アミノエタンチオールハイドロクロライド(０．３４１ｇ，３．０ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．３０３ｇ，３．０ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解した−７８℃の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で１時間そしてさらに室温で２時間撹拌した。反応を水（２０ｍｌ）で抑止し酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空下で濃縮して表記の化合物を得(０．３４９ｇ、収率５３％)、さらに精製せずに使用した。（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ：１．５(ｓ，６Ｈ)，２．３（ｓ，３Ｈ）２．６(ｄｄ，２Ｈ)，２．８(ｓ，２Ｈ)，２．９（ｓ，１Ｈ）３．４(ｄｄ，２Ｈ），６．０（ｂｒｓ，１Ｈ）（２ｃ）メルカプトエチル−３−メチル−３（メルカプト）ブチラミド実施例（２ｂ）の生成物（０．３１４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、固体の水酸化ナトリウム（８５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム及び続いて地下カン水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性成分を真空下蒸発させ、表記の化合物を無色の油として取得し (０．１８８ｇ，収率７５％)、さらに精製せずに使用した。（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：１．４２(ｓ，６Ｈ)，１．５５（ｓ，１Ｈ）２．１７(ｓ，１Ｈ) ，２．４１（ｓ，２Ｈ）２．６１(ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．２Ｈｚ，２Ｈ) ，３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．２Ｈｚ，２Ｈ）（２ｄ）４−［(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−２，６−ジクロロキナゾリン２，４，６−トリクロロキナゾリン（０．１８６ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した溶液を５５℃に加熱し、ピペロニルアミン（０．１４５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で一夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残さをメチレンクロライドと水酸化アンモニウムの飽和溶液により分画した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空下で濃縮して表記の化合物０．２６８ｇ（収率９６％）を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．５９−４．６３(ｄ，２Ｈ)，５．９８(ｓ，２Ｈ），６．８６(ｓ，２Ｈ)，６．９６(ｓ，１Ｈ)，７．６２−７．６６(ｄ，１Ｈ)，７．７９−７．８４(ｄ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，９．２４−９．２８(ｔ，１Ｈ)．（２ｅ）１−［−４−［(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル実施例（２ｄ）の生成物（０．１６４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）とエチルイソニペコテート（０．２００ｍｌ，１．２７ｍｍｏｌ）をフェノール５ｇと混合した。得られた混合物を還流温度（２４０℃）で５時間加熱した。混合物を冷却し、２０ｍｌのクロロホルムに溶解後、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（２５４０ｍｌ）で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残さをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）〜（５：１）混合液で溶出精製して、固体状の表記の化合物０．１６４ｇ（収率５３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．２４−１．３０(ｔ，３Ｈ)，１．７０−１．７９(ｍ，２Ｈ)，１．９６−２．０６(ｍ，２Ｈ)，２．５４−２．５８(ｍ，１Ｈ)，３．０１−３．１０(ｔ，２Ｈ)，４．１０−４．２０(ｑ，２Ｈ)，４．６６−４．７０(ｄ，２Ｈ)，４．７７−４．８４(ｄ，２Ｈ)，５．５９(ｓ，１Ｈ)，５．９７(ｓ，２Ｈ)，６．７７−６．８９(ｍ，３Ｈ)，７．４０−７．４５(ｍ，３Ｈ)．（２ｆ）１−［−４−［(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸実施例（２ｅ）の生成物（０．１００ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）続いて水酸化ナトリウム（０．０８２ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２０分間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残さを水（２ｍＬ）で希釈して、反応混合物のｐＨが７になるまで１ＮＨＣｌを添加した。反応混合物を濾過し、析出物を水（２ｍＬ）で洗浄した。析出物にエタノールを添加し、揮発性物質を蒸発させて表記の化合物０．０８０ｇ（収率８６％）を淡黄色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３６−１．４５(ｍ，２Ｈ)，１．７５−１．８３( ｍ，２Ｈ)，２．９２−３．０２(ｍ，３Ｈ)，４．５４−４．６０(ｍ，４Ｈ)，５．９４(ｓ，２Ｈ)，６．８３(ｓ，２Ｈ)，６．９３(ｓ，１Ｈ)，７．２１−７．２６(ｄ，１Ｈ)，７．４４−７．４９(ｄ，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，８．５１−８．５３(ｔ，１Ｈ)．（２ｇ）１−［−４−［(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボキシルエチル −（３−メチル−３（チオアセチル）ブチラミド）チオエステル窒素雰囲気下に、実施例（２ｆ）の生成物（０．１４７ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬ中で混合し５０℃に加熱して全固体を溶解した。（２ｃ）の化合物（０．０６７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、さらにＥＤＡＣ（０．０７３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間、さらに５０℃で一夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて地下カン水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発性物質を蒸発させて、残さをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）混合液で溶出精製して、表記の化合物０．０３８ｇ（収率２１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．４８(ｓ，６Ｈ)，１．６４−１．７５(ｍ，２Ｈ)，１．９４−２．００(ｍ，２Ｈ)，２．０４(ｓ，１Ｈ)，２．４５(ｓ，２Ｈ），２．７０−２．７７(ｍ，１Ｈ)，２．９１−２．９６(ｔ，２Ｈ)，３．０１−３．０８(ｔ，２Ｈ)，３．４２−３．４８(ｔ，２Ｈ)，４．６４−４．６８(ｄ，２Ｈ)，４．８７−４．９４(ｄ，２Ｈ)，５．６４−５．６８(ｍ，１Ｈ)，５．９６(ｓ，２Ｈ)，６．１７ −６．２０(ｍ，１Ｈ)，６．７５−６．８５(ｍ，３Ｈ)，７．３８−７．４５( ｍ，３Ｈ)．（２ｈ）１−［−４−［(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボキシルエチル −（３−メチル−３（ニトロソチオール）ブチラミド）チオエステルハイドロクロライド実施例（２ｇ）の生成物（０．０３４ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（１ｍＬ，１：１）に溶解し、４ＮＨＣｌエーテル溶液（０．１００ｍＬ）を添加した。真空下に濃縮して白色の固体を得た。この白色の固体をメチレンクロライド（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。亜硝酸Ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３４ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、表記の化合物０．０７ｇ（収率９８％）を緑色の固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６１−１．７６(ｍ，４Ｈ)，１．９９(ｓ，６Ｈ)，２．６６−２．８５(ｍ，１Ｈ)，２．９０−３．０４(ｍ，２Ｈ)，３．１８−３．４５(ｍ，４Ｈ)，３．４８(ｓ，２Ｈ)，４．５９−４．８６(ｍ，４Ｈ)，５．８７(ｓ，２Ｈ)，６．６２−６．７１(ｄ，１Ｈ)，６．７４(ｓ，１Ｈ)，６．８０−６．８８(ｄ，１Ｈ)，６．９０(ｓ，１Ｈ)，７．４８ −７．５６(ｍ，１Ｈ)，７．６５−７．７６(ｍ，１Ｈ)，８．１４−８．１９( ｄ，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)．〈実施例３〉生体外での弛緩応答比較人工陰茎移植の際に、不能症男性から人の陰茎海綿体組織の生検材料を取得した。該組織をアッセイに先立って、冷却されたクレブス−重炭酸塩溶液中に保存した。該組織を０．３×０．３×１ｃｍの断片に切断し、等尺緊張（ｉｓｏｍｅｔｏｒｉｃｔｅｎｓｉｏｎ）測定のために器官チャンバー（ｏｒｇａｎｃｈａｍｂｅｒ）中で懸濁した。該組織に、収縮に対する最適の等尺緊張が得られるまで漸増する張力をかけた。この状態が達成された後に、該組織をフェニルエフン（７×１０^-7Ｍ）で収縮させ、安定な収縮が達成された後に、該組織をジピリダモール又は実施例１の化合物（１０^-6〜３×１０^-5Ｍ）をチャンバーに累積添加することによって、処理した。実験の最後に、パパベリン（１０^-4Ｍ）を添加して最大の弛緩を達成した。図４０は、実施例１の化合物が１０μＭ及び３０μ Ｍの用量において、フェニルエフリンにより誘導された緊張を弛緩させるにあたって、同じ用量のフォスフォジエステラーゼインヒビタージピリダモールよりも有効であることを示す。データは、フェニルエフリンにより誘導された緊張状態からのパーセント損失として表示した。（０％＝フェニルエフリン緊張；− １００％＝パパベリン投与後の状態）DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, Compositions and uses thereof Background of the Invention The present invention relates generally to pharmaceuticals, and more specifically to impotence. Methods and compositions for inducing penile erections in affected human men, treating female sexual dysfunction Methods and compositions for treating, and human anal due to excessive tension in the anal sphincter Methods and compositions for treating phylum disease. Erectile dysfunction in men is a widespread disorder, about 10 to 15% of adult men Is thought to be affected. Similarly, female sexual dysfunction is now It is beginning to be recognized as a serious problem among women. For male cases Anatomical obstacles that prevent enough erection to be inserted into the vagina as the cause of these dysfunctions Many causes other than defects have already been identified. Causes of erectile dysfunction are psychogenic, Can be categorized as neurogenic, endocrine, drug-induced or angiogenic. There can be multiple causes for any affected male. Sexual dysfunction in women Can be categorized as psychogenic, neurogenic, endocrine, drug-induced or angiogenic, Women with one or more of these etiologies also find satisfaction in intercourse. You can say that you have not gained. Psychogenic impotence often results from anxiety or depression, and It does not involve physical or organic damage. Nervous impotence, for example, What happens as a result of nervous system surgery or pelvic injury affecting the stem or vagina There is. Endocrine sexual dysfunction is caused by gonadotropin deficiency in men. Or hypergonadotropin hypogonadism and hyperprolactin abnormalities, Most often associated with estrogen depletion. Angiogenic dysfunction is thought to be the most common cause of sexual dysfunction and It is thought to account for about 50% of all cases of sexual dysfunction. In this case, All may be attributed to changes in blood flow from or to the penis, while women Vaginal insufficiency and clitoral erectile dysfunction in sexual It can be said that it is due to change. Atherosclerosis of the arteries supplying blood to the penis Erect penile stiffness decreased due to keratosis or traumatic arterial occlusive disease, The time for an erection to reach its maximum may increase. Similarly, lower abdominal vagina / clitoris Vaginal hyperemia and clitoral erectile dysfunction due to a disorder of blood flow to the arterial vascular bed It can happen. In other cases, the pressure required for erection cannot be obtained and There is also inability to retain blood in the penis or clitoris, which cannot be carried. Incidence of erectile dysfunction in male diabetic patients, especially those with insulin-dependent diabetes Is high. In the case of erectile dysfunction in male diabetic patients, neurogenic and / or vascular Sexual dysfunction is usually inherent, but this is often "diabetogenic" Classified as erectile dysfunction. About half of diabetic men have erectile dysfunction and have nervous About half of cases of impotence are diabetic. Pretty diabetic woman In particular, patients with complications directly attributable to diabetes also have sexual dysfunction. Symptoms are seen. Sexual dysfunction in both men and women lowers blood pressure in hypertensive patients Beta-antagonists for the treatment of depression or anxiety It can be a side effect of certain drugs, such as Excessive alcohol consumption is It has been linked to sexual dysfunction since then. This type of sexual dysfunction is iatrogenic May be considered as functional dysfunction. Many methods are available for treating sexual dysfunction. These therapies are pharmacological Therapy, surgery, etc., but psychological counselin if psychogenic dysfunction Can be effective. Psychogenic dysfunction is often due to counseling Can be cured. Dysfunction due to excessive alcohol consumption is the consumption of alcohol It may be cured by reducing the amount or avoiding consumption. This is a rare case in men where dysfunction is incurable due to venous leakage. If so, do you usually employ surgery to repair the venous injury and thereby cure the dysfunction? Or if erectile dysfunction remains after venous injury repair, It is possible to make it easy to adapt to the therapy by the law. It also provides mechanical means to the vagina Penile implants that cause an erection that can be inserted into the implant are also impotence treatments Widely used for In recent years, in cases where pharmacological intervention has been ineffective, Special In addition, implants are employed. Such cases are usually associated with severe types of blood vessels. Associated with intrinsic impotence. However, implants using penile implants There are significant disadvantages in treating Tenz. Such treatment requires surgery, A normal erection is permanent because it forces the penis to completely destroy the erectile tissue. It will be hindered for a long time. For the male patient population, pharmaceutical therapy can also be used. But such a method Whether they are satisfactory or have potentially serious side effects And has not yet been proven. Papaverine is now widely used in the treatment of impotence Atherosclerosis used, but at least partially due to severe atherosclerosis It is not effective in overcoming impotence, a disease. Papaverine is dysfunctional psychogenic Or effective if you are nervous and you have severe atherosclerosis Is not included. Papaverine, a phosphodiesterase inhibitor and a smooth muscle relaxant, Or phenoxybenzamine, a non-specific α-adrenergic antagonist and blood Injection of hypotensive into the corpus cavernosum allows vaginal insertion. Have been found to cause erections that are There are heavy and often painful side effects. Also severe atheromatous movement If pulse sclerosis is not the cause of dysfunction, phentolamine, α-adrenaline Intracavernous injection of agonists causes erection just enough to allow vaginal insertion But the resulting erection is papaverine or phenoxybenza It is significantly shorter in duration than erections induced by intracavernous injection of min. did Therefore, satisfactory sexual intercourse is difficult or impossible due to such short erection times. Often it is possible. Alternatively or, in some cases, to treat erectile dysfunction In addition, a drug that is an adjuvant for phosphodiesterase inhibition or alpha-adrenergic blockade. Rostaglandin E1 (PGE1) has been administered by cavernous injection. body The major side effect often associated with PGE1 administered intravenously is penile pain And a burning sensation. Therefore, it is found in currently used drugs. Induces penile erection without causing any unwanted side effects such as There is a need for a way to maintain that erection for as long as possible sexual intercourse. With respect to female sexual dysfunction, pharmacological strategies for effective treatment are still being devised. Not. Many anorectal diseases are associated with excessive anal sphincter tone. For example, anal Hilar lacerations and acute thrombotic external hemorrhoids are usually accompanied by severe anal pain. Such a disease The classic therapy for the shape of a stomach was usually surgery, but the treatment of more severe cases Surgical intervention has adverse effects such as permanent sphincter loss and subsequent incontinence With consequences and side effects. Recently, nitric oxide mediates relaxation of the internal anal sphincter. He has been shown to be involved in academic messengers. Exogenous nitric oxide (NO) Topical application of the drug, nitroglycerin or isosorbide dinitrate can improve symptoms. It has been reported that in the case of anal tears, the healing process is accelerated. With these therapies, unwanted systemic side effects, the most common of which are headaches There is, but not without. Therefore, there is a lack of Associated with excessive anal sphincter tone without undesirable side effects There is a need for a method of treating human anal disease. Nitric oxide has the effect of killing macrophages and destroying tumors, It has been shown to mediate many effects, including vasorelaxation. NO Also shows the involvement of NO and NO donors as mediators of non-vascular smooth muscle relaxation Has been getting better. This effect includes dilation of the corpus cavernosum smooth muscle, penile and clitoral erection Events related to the process and relaxation of the anal sphincter, normal bowel movements and many anal disorders Includes events needed to improve the symptoms of pain associated with the disease. But directly again Effect of a phosphodiesterase inhibitor that binds indirectly to nitric oxide Has not been studied so far. Summary of the Invention Take a large amount of phosphodiesterase inhibitor in the process of reaching the present invention The risk of toxicity and adverse effects associated with nitrosation or nitrosylated Can be avoided by using a phosphodiesterase inhibitor . Such toxicity and adverse effects include hypertension, syncope and priapism. Phosphodiesterase inhibitors and chemicals that donate, release or transfer nitric oxide Combined with the smooth muscle relaxation properties of the compound, the phosphodiesterase inhibitor The same effect as when a relatively small amount is taken is possible. Accordingly, the present invention provides, in one aspect, novel nitrosation and nitrosation. Silylated phosphodiesterase inhibitors (NO_nA PDE inhibitor, wherein n is 1 or Provides 2). Phosphodiesterase inhibitors include oxygen (hydroxyl condensation), Nitrosylation or nitrosylation at sites such as sulfur (sulfhydryl condensation), carbon and nitrogen It can be torsoized. The present invention also provides such a carrier in a pharmaceutically acceptable carrier. A composition comprising the compound. In another aspect, the invention optionally comprises at least one NO or NO_TwoGroup and A therapeutically effective amount of a phosphodiesterase inhibitor (PDE inhibition Agent) and a charged species, nitrosonium (NO⁺ ) Or nitroxyl (NO^-) Or as neutral species or nitric oxide (NO ・) Providing a composition containing a compound that donates, transfers or releases nitric oxide I do. The invention also relates to compositions comprising such compounds in a pharmaceutically acceptable carrier. I will provide a. In another aspect, the invention provides a therapeutically effective amount to a person in need thereof. A human male, comprising administering a nitrosated or nitrosylated PDE inhibitor of the invention Provide sexual impotence treatment. In another aspect, the present invention provides the person in need thereof with optional At least one NO group or NO_TwoEffective amount of PD that can be substituted with a group E inhibitor and a charged species, nitrosonium (NO⁺) Or nitroxyl ( NO^-) Or as a neutral species, ie, nitric oxide (NO.). Administering a composition containing a compound that provides, transfers or releases a human Provide impotence treatment for men. A PDE inhibitor, or at least one NO group or NO_TwoA PDE inhibitor that is directly or indirectly linked to a group, The nitric acid donor may be administered separately or administered as a component of the same composition. Can also be given. In another aspect, the invention provides a therapeutically effective amount to a person in need thereof. Administering a nitrosated or nitrosylated PDE inhibitor to a human female Provide a treatment for sexual dysfunction. In another aspect, the present invention provides the person in need thereof with optional At least one NO group or NO_TwoEffective amount of PD that can be substituted with a group E inhibitor and a charged species, nitrosonium (NO⁺) Or nitroxyl ( NO^-) Or as a neutral species, ie, nitric oxide (NO.). Administering a composition containing a compound that provides, transfers or releases a human To provide a treatment for sexual dysfunction in women. A PDE inhibitor, or at least one NO group or NO_TwoPDE inhibitors that are directly or indirectly linked to The nitrogen donor may be administered separately or may be administered as a component of the same composition. Can also be given. In another aspect, the invention provides a therapeutically effective amount to a person in need thereof. Excessive anal, including administering a nitrosated or nitrosylated PDE inhibitor Provided is a method for treating human anal disease caused by tension of the sphincter muscle. In another aspect, the present invention provides the person in need thereof with optional At least one NO group or NO_TwoEffective amount of PD that can be substituted with a group E inhibitor and a charged species, nitrosonium (NO⁺) Or nitroxyl ( NO^-) Or as a neutral species, ie, nitric oxide (NO.). Excess, including administering a composition containing a compound that provides, transfers or releases. The present invention provides a method for treating a human anal disease caused by a severe anal sphincter tone. PDE inhibition Agent, or at least one NO group or NO_TwoLinked directly or indirectly to a group The given PDE inhibitor and the nitric oxide donor may be administered separately or may be administered separately. It can also be administered as a component of one composition. Donates, transfers or transfers nitrosated or nitrosylated PDE inhibitors and nitric oxide Releases and / or stimulates endogenous production of NO or EDRF in vivo The compounds may be administered separately or may be administered in one or more pharmaceutically acceptable It can also be administered as a component of the same composition in a carrier that can be used. The following drawings illustrate embodiments of the present invention and are defined by the claims. It is not intended to limit the scope of the defined invention. Fig. 1 Synthesis route of nitrite containing substituted benzene derivative. Figure 2 Synthetic pathway for nitrosothiol containing substituted benzene derivatives. Fig. 3 Synthesis route of nitrate ester containing substituted benzene derivative. Figure 4 Imidazo [2,1-b] quinazoline derivatives A route for the synthesis of nitrites containing Figure 5 Imidazo [2,1-b] quinazoline derivative The synthetic route of nitrosothiol containing. Fig. 6 Imidazo [2,1-b] quinazoline (imidazo [2,1-b] quinazoline) derivative A route for the synthesis of nitrates containing Fig. 7 Synthetic pathway of nitrite containing purine-6-one derivative . Fig. 8 Synthesis process of nitrosothiol containing purine-6-one derivative Road. FIG. 9: Synthesis route for nitrate esters containing purine-6-one derivatives. Figure 10: Nitrite containing pyrimidin-4-one derivative Synthetic route. Figure 11 Nitrosothiol containing pyrimidin-4-one derivative Synthetic route. Figure 12 Synthesis of nitrate containing pyrimidin-4-one derivative Path. FIG. 13: Synthesis route for nitrite containing 2-pyridone derivative. FIG. 14 Synthetic pathway of nitrosothiol containing 2-pyridone derivative. FIG. 15: Synthesis route for nitrates containing 2-pyridone derivatives. Figure 16 Nitrite containing purine-2,6-dione derivative Synthetic route. Figure 17 Nitrosothio-containing purine-2,6-dione derivative Synthesis route. Figure 18 Nitrate ester containing purine-2,6-dione derivative Synthetic route. FIG. 19: Synthesis route for nitrites including quinoline derivatives. FIG. 20. Synthetic pathway of nitrosothiol containing quinoline derivative. FIG. 21. Synthesis route for nitrate containing quinoline derivative. Figure 22. Synthesis route for nitrites containing substituted pyridine derivatives. FIG. 23. Synthesis route of nitrosothiol containing substituted pyridine derivative. Figure 24. Synthesis route for nitrate esters containing substituted pyridine derivatives. Figure 25 Benzo [c] [1,6] naphthyridine derivative A route for the synthesis of nitrites containing Figure 26 Benzo [c] [1,6] naphthyridine derivative The synthetic route of nitrosothiol containing. Figure 27 Benzo [c] [1,6] naphthyridine derivative A route for the synthesis of nitrates containing Figure 28 2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidinopyrimido [ 5,4-d] pyrimidine (2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidino py Synthesis route for nitrites including rimido [5,4-d] pyrimidine) derivatives. FIG. 29 2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidinopyrimido [ 5,4-d] pyrimidine (2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidino py Synthetic route for nitrosothiols including rimido [5,4-d] pyrimidine) derivatives. Figure 30 2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidinopyrimido [ 5,4-d] pyrimidine (2,6-dihydroxyalkylamino-4,8-dipiperidino py Synthetic route for nitrates including rimido [5,4-d] pyrimidine) derivatives. Figure 31 1-((3,4-dihydroxyphenyl) methyl) -6,7-isoquinoline Nitrite containing (1-((3,4-dihydroxyphenyl) methyl) -6,7-isoquinoline) derivative Synthetic route for acid esters. Figure 32 1-((3,4-dihydroxyphenyl) methyl) -6,7-isoquinoline Nito containing (1-((3,4-dihydroxyphenyl) methyl) -6,7-isoquinoline) derivative Synthetic route of losothiol. FIG. 33 1-((3,4-dihydroxyphenyl) methyl) -6,7-isoquinoline Nitric acid containing (1-((3,4-dihydroxyphenyl) methyl) -6,7-isoquinoline) derivative Ester synthesis route. Figure 34 Nitrite containing substituted quinazoline derivatives Synthetic route. Figure 35 Nitrosothio-containing substituted quinazoline derivatives Synthesis route. Figure 36 Nitrate esters containing substituted quinazoline derivatives Synthetic route. FIG. 37. Synthesis route of nitrite containing substituted phenol derivative. FIG. 38. Synthesis route of nitrosothiol containing substituted phenol derivative. FIG. 39. Synthesis route of nitrate containing substituted phenol derivative. Figure 40 Infected human clitoral corpus cavernosum induced by phenylephrine In vitro relaxation of dipyridamole with the compound of Example 1 in tissues Effect comparison table. The term "lower alkyl" used in the present application refers to a moiety consisting of 1 to 10 carbon atoms. Represents a branched or straight-chain alkyl group, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n -Butyl, t-butyl, neopentyl and the like. The term “alkoxy” as used in this application refers to R₅₀O_-Represents Where R₅₀Is a book Represents lower alkyl as defined in the specification. Representative examples of alkoxy groups include methoxy, Ethoxy, t-butoxy and the like. As used in this application, the term "alkoxyalkyl" is defined as It represents an alkyl group bonded to an alkoxy group. Examples of alkoxyalkyl Is methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl and the like. However, the present invention is not limited to these. The term "hydroxy," as used in this application, refers to -OH. The term "hydroxyalkyl" as used in this application is defined as low, each as defined above. Represents a hydroxy group bonded to a secondary alkyl group. The term "alkenyl" as used in this application refers to one or more carbon-carbon doubles. It represents a branched or straight-chain hydrocarbon having 2 to 10 carbon atoms that also has a bond. The term "amino" as used in this application refers to -NH_TwoRepresents The term "nitrate" as used in this application refers to -O-NO_TwoRepresents The term "alkylamino" as used in this application refers to R₅₀NH- Tilamino, ethylamino, butylamino and the like are mentioned. Where R₅₀Is Honmei It is defined in the detailed document. The term "dialkylamino" as used in this application refers to R₅₂R₅₃N- For example, dimethylamino, diethylamino, methylpropylamino and the like can be mentioned. This Where R₅₂And R₅₃Are each independently of the lower alkyl groups defined herein Is selected. The term “nitro,” as used in this application, refers to —NO_TwoRepresents a group, "nitrosation" ("ntr osated ") represents a compound substituted thereby. The term “nitroso,” as used in this application, refers to a —NO group and is referred to as “nitrosylation” (“ "Nitrosylated") represents a compound substituted thereby. The term “aryl” as used in this application has one or two aromatic rings. Mono-or bicyclic carbocycles such as phenyl, naphthyl, Trahydronaphthyl, indanyl, indenyl and the like But not limited to these. Aryl groups (including bicyclic aryl groups) May be substituted or lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, amino, al The group consisting of killamino, dialkylamino, hydroxy, halo and nitro Substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from There may be. Further, substituted aryl groups include tetrafluorophenyl and pentane. Including fluorophenyl. The term “arylalkyl,” as used in this application, refers to a lower aryl group attached thereto. Represents an alkyl radical. Representative arylalkyl groups include benzyl, Phenylethyl, hydroxybenzyl, fluorobenzyl, fluorophenylethyl And the like. The term “arylalkoxy,” as used in this application, refers to an aryl group bonded to an aryl group. Represents a lucoxy radical. Representative arylalkoxy groups include benzylo Xy, phenylethoxy, chlorophenylethoxy and the like. The term “cycloalkyl” used in the present application represents an alicyclic group having 3 to 7 carbon atoms. And includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. However, it is not limited to these. The term "bridged cycloalkyl," as used in this application, refers to two or more cycloalkyls. A radical fused to adjacent or adjacent carbon atoms. , Decahydronaphthyl and the like, but are not limited thereto. The term "cycloalkoxy" as used in this application is defined as R₅₄O-, where R₅₄ Represents cycloalkyl as defined herein. Representative of cycloalkoxy groups Examples include cyclopropoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc. No. The term "arylthio" as used in this application is defined as R₅₅S-, where R₅₅Is Represents a reel group. The term "alkylsulfiny" as used in this application is defined as R₅₀− S (O)_Two-, Where R₅₀Represents the one defined in the present specification. The term "carboxamido" ("carboxamido") as used in this application refers to -C (O ) NH_TwoRepresents The term "carbamoyl" as used in the present application is -OC (O) NH_TwoRepresents The term "carboxyl" as used in this application refers to -CO_TwoRepresents H . The term "carbonyl" ("carbonyl") as used in this application represents -C (O)-. . The terms “halogen” or “halo” (“halo”) as used in this application refer to I, Br, C represents 1 or F. The term “haloalkyl,” as used in this application, refers to one or more halogens attached Represents a lower alkyl radical. A typical example of a haloalkyl group is Oromethyl, chloromethyl, 2-bromobutyl, 1-bromo-2-chloropentene And the like. The term “haloalkoxy” as used in this application refers to a halo having an alkoxy group attached. Represents an alkyl radical. Representative examples of haloalkoxy groups include 1,1,1 -Trichloroethoxy, 2-bromobutoxy and the like. The term "heteroaryl" as used in this application refers to at least one Monocyclic or monocyclic having one or two aromatic rings containing nitrogen, oxygen or sulfur atoms Represents a bicyclic ring system. Heteroaryl group (bicyclic heteroaryl Group ) May be unsubstituted or may be lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, From amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo or nitro Substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of It may be something. Examples of heteroaryl groups include pyridine, pyrazine , Pyrimidine, pyridazine, pyrazole, triazole (triazole), thiazole, isothiazole, benzothiazole Azole (benzothiazole), benzoxazole (benzoxazole), oxazole (o xazole), pyrrole (pyrrole), imidazole (imidazole), isoxazole (is oxazole) and the like, but are not limited thereto. The term “heterocyclic ring” as used in this application is A non-aromatic 3, 4, 5, 6, 7-membered ring, not a heterocyclic ring thereof At least one nitrogen, oxygen or sulfur atom bonded to You. As used in this application, the term “arylheterocyclcycle” ic ring ") is a bicyclic or bi-or tricyclic ring, as defined above. The reel ring is linked through two adjacent carbon atoms of the aryl group to a Represents those linked to a telocyclic ring. The term "heterocyclic compound" as used in this application unds ") has at least one heteroaryl or heterocyclic ring Represents monocyclic and polycyclic compounds. The term "amide" as used in the present application is -NH-C (O) -R₅₆Where R₅₆Represents a lower alkyl, aryl, or heteroaryl group as defined herein. . The term "alkylamide" as used in this application is defined as R₅₀NC (O) -R₅₆Represents , Where R₅₀Is defined herein, and R₅₆Is defined herein Represents a lower alkyl, aryl or heteroaryl group. Nitric oxide (adduct) can be directly or indirectly bound Examples of PDE inhibitors of interest include dipyridamole, Linast (zaprinast), sildenafil (sildenafil), filaminasuto (filami nast), denbufyllene, piclamilast, zalda Belin (zardaverine), rolipram (rolipram), papaveroline (papaveroline), E4021, Triflusal (triflusal) and the like. Sources of information on this include Goodman and Gilman, The Pharmacological Ba sis of Therapeutics (9th Ed.), McGraw-Hill, Inc .. 1996; the Physician's De sk Reference (49th Ed.), Medical Econmics (1995); Drug Facts and Comparison s (1993 Ed), Facts and Comparisons (1993); The Merck Index (12th Ed.), Merck & Co., Inc. (1996), which are referred to in their entirety. A first aspect of the present invention is a novel nitrosated and nitrosylated phosphodiestera. Related to a protease inhibitor. One example of this form is a compound having the following structure: Here, R1 is alkoxy, cycloalkoxy, halogen or Is; R2 is halogen, alkoxy, or haloalkoxy; and R3 is selected from the group shown below: Here, D is selected from the following group. (i) -NO; (ii) -NO_Two; (iii) -C (R_d) -OC (O) -YZ- [C (R_e) (R_f)]_p-T-Q Where R_dIs a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, alkyl Aryl, aryl or heteroaryl, Y is a hydrogen atom, a sulfur atom or N R_iAnd R_iIs a hydrogen atom, lower alkyl,_eAnd R_fAre independent of each other Hydrogen atom, lower alkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl Alkyl, amino, alkylamino, amide, alkylamide, dialkylamido Or carboxy, or a combination of both P is an integer from 1 to 6, and T Is a covalent bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and Z is a covalent bond, an alkyl , Cycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or aryl Selected from the group consisting of heterocyclic rings, wherein Q is -NO or -NO_TwoChoose from Be broken; (iv) -C (O) -T¹-Z- [C (R_e) (R_f)]_p-T^Two−Q Where T¹And T^TwoAre independently selected from T, and R_e, R_f, P, Q, Z And T are as defined herein. ; (v) -C (O) -Z- [G- [C (R_e) (R_f)]_p-TQ]_p Wherein G is (i) a covalent bond; (ii) -TC (O)-; (iii) -C (O) -T or (i) v) Y and R_e, R_f, P, Q, T, Y and Z are as defined herein. is there. ; (vi) -C (O) -T [C (R_y) (R_z)]_p Where R_yAnd R_zIs -T¹-[C (R_e) (R_f)]_p-G- [C (R_e) (R_f)]_p− T^Two-Q, each independently selected from G, R_e, R_f, P, Q, T, T¹And T^TwoIs as defined herein; R_FourIs (i) a hydrogen atom, (ii) -C (R_d) -OC (O) -YZ- [C (R_e) ( R_f)]_p-TQ, (iii) -C (O) -T¹-[C (R_e) (R_f)]_p-T^Two−Q, (iv ) -C (O) -Z- [G- [C (R_e) (R_f)]_p-TQ]_pWhat is selected from Where R_d, R_e, R_f, P, G, T, T¹, T^Two, Q, Y and Z are defined herein. Defined in the book; R_FiveIs an unshared electron pair or -C (R_d) -OC (O) -YZ- [C (R_e) (R_f )]_p-TQ, wherein R_d, R_e, R_f, P, T, T¹, T^Two , Q, Y and Z are as defined herein; R₁₁And R₁₂Is a hydrogen atom or R_FourAre selected independently from each other, but both are hydrogen It cannot be an atom. Also, R_FourIs as defined herein. X is halogen; and D₁Is selected from D or a hydrogen atom, wherein D is as defined herein. Things. Another example of this form is a compound having the structure: : Where R_FourIs as defined herein; R₈Is selected from a hydrogen atom or lower alkyl; R₉Is selected from hydrogen or halogen; and R_TenIs selected from the following: (i) hydrogen atom Where R₈Is as defined herein. Another example of this form is a compound having the following structure: Wherein E is selected from a nitrogen atom or -CH-; G is a nitrogen atom or -C (R₈)-; R_{twenty one}Is selected from the following: R_{twenty two}Is R₁₂Or lower alkyl; and R₈, R₁₁And R₁₂Is as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: : Where F is -CH_Two-Or selected from sulfur atoms; R_FourAnd R₈Is as defined herein; and R₁₃Is selected from the following: Where R₆And R₇Is independently selected from a hydrogen atom and R4. And R_FourIs as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: : Where R_FourIs as defined herein; and R₁₄Is selected from the following: Where R₆Is as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: : Here, R15 is a hydrogen atom, lower alkyl or-(CH_Two) 4-C (CH_Three)_Two− O-D₁; R₁₆Is lower alkyl; and R₁₇Is a hydrogen atom, lower alkyl, CH_Three-C (O) -CH_Two-, CH_Three-OC H_Two-Or D, but R_FifteenAnd R₁₇Must be selected to include D Where D and D₁Is as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: : Where R_FourAnd R₈Is defined herein, R₁₈Is selected from the following: Where R₈Is as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: : Where R₁₉Is selected from the following: Where R_Four, R₁₁And R₁₂Is as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: : Where R₂₀Is selected from the following: : Also R_FourIs as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: : Here, a is an integer of 2 to 3, and D and D₁Is defined herein. is there. Another example of this form is a compound having the structure: : Where D and D₁Is as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: : Here, J is selected from the following. : K is selected from the following. Where V is a carbon or nitrogen atom; R_{twenty three}, R_{twenty four}, R_{twenty five}, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉And R₃₀Is a hydrogen atom, a halogen , Alkoxy, nitrile, carboxamide or carbonyl Each independently selected; and p, R_e, R_f, T, T¹, T^Two, Y and D are as defined herein. Another example of this form is a compound having the structure: Where R₃₁Is alkyl, halogen, haloalkyl or haloalkoxy ; R₃₂Is D₁Or -C (O) -R₈Selected from; and Where D₁And R₈Is as defined herein. Compounds of the present invention having one or more asymmetric carbon atoms can be used as optically pure enantiomers. , Pure diastereomers, mixtures of enantiomers, diastereomers Mixtures, racemic mixtures of enantiomers, diastereomeric racemates (d iastereomeric racemates) or a mixture of diastereomeric racemates Can exist. The present invention includes within its scope such isomers and And mixtures thereof. Another aspect of the invention is a method of producing the novel compounds of the invention, and such production Methods for producing intermediates useful in the method are provided. Some of the compounds of the present invention are shown in FIGS. 1 to 39 provided herein below. Where R is₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_Five, R₆, R₇, R₈, R₉, R_Ten , R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R_{twenty one}, R_{twenty two} , R_{twenty three}, R_{twenty four}, R_{twenty five}, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R_e, R_f, a, p, D, D₁, E, F, G, J, K and X are as defined herein. Or as depicted in the reaction schemes of structural formulas I-XIII, wherein P¹Is an acid Element protecting group, P^TwoIs a sulfur protecting group. The reaction is performed in a solvent appropriate for the reagent The material to be transformed is a material suitable for the transformation that takes place there. The functionality that exists in the molecule What must be consistent with the intended chemical transformation is that of organic synthesis. Those skilled in the art will understand. This can sometimes be a matter of routine work, The sequence of the synthetic steps, the required protecting groups, and the protecting group removal (depro decision) conditions would be forced. Starting material And some of the reaction conditions required in some of the methods described herein. Other methods and arrangements that may not be compatible, but are compatible with such reaction conditions The substitution groups will be readily apparent to those skilled in the art. Hope during a series of syntheses To protect thiol and alcohol groups from unwanted reactions, The use of protecting groups for oxygen and oxygen is known in the art, and such protecting groups are Based on Many are known. T. H. Greene and P.S. G. FIG. M. W uts, “Protective Groups in Organic Sy nthesis ", John Wiley & Sons, New York ( 1991). Another embodiment of this aspect is the production of a compound having structural formula I, as described below. The present invention provides a method for producing the compound, and a method for producing an intermediate useful for such a method. R in the formula₁, R_Two, R_e, R_fAnd p are defined as described herein, The nitrite containing the compound has the R as defined herein._ThreeFormula (I) representing a group Can be produced by the method outlined in FIG. Equation 1 The amide group is represented by P in the formula¹Is an active acylating agent, as defined herein. Reaction with the appropriate protected alcohol containing contains p, R_eAnd R_f Is converted to an imide of formula 2 as defined herein. Generate imide A preferred method is to preform the amide in the presence of pyridine at low temperature. Reacting with acid chlorides of protected alcohols containing different acids, or amides And a protected alcohol containing a symmetrical acid anhydride in the presence of a catalyst such as sulfuric acid. Is condensed. A preferred protecting group for the alcohol group is trimethylsilyl Ether, tert-butyldimethylsilyl ether, or tert-butyl Silyl ethers such as diphenylsilyl ether. Preservation of hydroxyl group After removing the protecting group (fluoride ion is preferred for removing the silyl ether protecting group) Method), dichloromethane, THF, DMF or acetonitrile. An amine base such as pyridine or triethylamine was added in a suitable anhydrous solvent Thionyl chloride, thionyl dinitrite or te Reaction with a suitable nitrosylating agent such as nitrosonium trafluoroborate , A compound of formula IA. R in the formula₁, R_Two, R_e, R_fAnd p are defined as described herein, A nitrosothiol containing a compound is represented by R as defined herein._ThreeA group represented by the formula (I) The nitroso compound can be produced by the method outlined in FIG. Equation 1 Is an amide group of the formula^TwoIs an active acylating agent, as defined herein. By reaction with a suitable protected thiol containing_eAnd R_f But Converted to an imide of formula 3 as defined herein. Produces imide A preferred method is to preform the amide in the presence of pyridine at low temperature. Reacting the acid with a protected thiol acid chloride containing acid, or an amide, Condensation with protected thiols containing symmetrical acid anhydrides in the presence of a catalyst such as sulfuric acid It is a way to make it. Preferred protecting groups for the thiol group are thioacetate or Thioesters such as thiobenzoate, disulfide, N-methoxymethyl A thiocarbamate such as thiocarbamate, or paramethoxybenzylthio Oether, tetrahydropyranylthioether or 2,4,6-trimethoate Thioethers such as xylbenzylthioether. Remove the thiol protecting group (Aqueous zinc dilute acid, triphenylphosphine aqueous and borohydride) Thorium is the preferred method of reducing disulfide groups, while the thioester To hydrolyse N-methoxymethylthiocarbamate, typically a base is used. An aqueous solution is used, paramethoxybenzylthioether, tetrahydropyranyl Remove thioether or 2,4,6-trimethoxybenzylthioether group Include mercuric trifluoroacetate, silver nitrate, or trifluoroacetic acid or salt Acid and strong acid and heat), thionyl chloride, thionyl dinitrite, nitrous acid lower alkyl nitrite such as tert-butyl, or tetrafluoroborate nitrite Suitable nitrosylating agents, such as losonium, can be used with methylene chloride, THF, DM Pyridine or triethyl alcohol in a suitable anhydrous solvent such as F or acetonitrile. When the reaction is performed with or without the addition of an amine base such as min, the formula A compound of IB is obtained. Alternatively, the protecting group derived from compound 3 is removed. All in a acidic aqueous or alcoholic solution, stoichiometric sodium nitrite Treatment with um also affords compounds of formula IB. R in the formula₁, R_Two, R_e, R_fAnd p are defined as described herein, The nitrate containing the chloride is an R as defined herein._ThreeA nitro of formula (I) representing a group The compounds can be produced in the manner outlined in FIG. The amide group of formula 1 is , By reaction with a suitable halide containing an active acylating agent, R_eAnd R_fIs defined as described herein, wherein X is halogen. Converted to mid. A preferred method of producing imides is to convert the amide to the presence of pyridine. In Under low temperature, it reacts with the preformed acid-containing halide acid chloride. Amides containing symmetrical acid anhydrides in the presence of a catalyst such as sulfuric acid. This is a method of condensing with a halide. Preferred halides are bromide and iodide. Is a boride. The imide of formula 4 and a suitable nitrating agent such as silver nitrate are combined with acetonitrile. Reaction in an inert solvent such as ril gives the compound of formula IC. Another embodiment of this aspect is a compound of formula II, as described below. Methods of production and methods of producing intermediates useful in such production methods are provided. R in the formula₈, R₉, R_Ten, R_e, R_fAnd p are defined as described herein , The nitrite containing an amide is represented by R as defined herein._FourA formula that represents the group The nitroso compound of (II) can be produced by the method outlined in FIG. . The imidazo [2,1-b] quinazoline of Formula 5 is a compound of the formula¹Is defined herein Reaction with a suitable protected alcohol containing an active acylating agent, as described Is given by p, R in the formula_eAnd R_fOf formula 6 is defined as described herein. Converted to acylimidazo [2,1-b] quinazoline. Acyl imidazo [2, A preferred method of producing 1-b] quinazoline is imidazo [2,1-b] quinazoline Phosphorus is converted to the acid chloride or acid chloride of a pre-formed acid-containing protected alcohol. Is a method of reacting with a symmetrical acid anhydride, or imidazo [2,1-b] quinazoline With a protected alcohol containing acid and dicyclohexylcarbodiimide (D CC) or 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride In the presence of a dehydrating agent such as a salt (EDAC.HCl), 4-dimethylaminopyridine ( Catalysts such as DMAP) or 1-historoxybenzotriazole (HOBt) This is a method of condensing with or without a catalyst. Preferred alcohol group The protecting group is trimethylsilyl ether or tert-butyldimethylsilyl ether. And silyl ethers such as ether. After removing the hydroxyl protecting group (F Iodide is a preferred method for removing silyl ether protecting groups), In a suitable anhydrous solvent such as dichloromethane, THF, DMF or acetonitrile, With or without the addition of an amine base such as lysine or triethylamine. Thionyl chloride, thionyl dinitrite or tetrafluoroboric acid Reaction of a suitable nitrosylating agent, such as nitrosonium, yields a compound of formula IIA Get Can be R in the formula₈, R₉, R_Ten, R_e, R_fAnd p are defined as described herein , The nitrosothiol containing an amide is represented by R as defined herein._FourRepresenting the group, The nitroso compound of formula (II) can be produced by the method outlined in FIG. You. The imidazo [2,1-b] quinazoline of Formula 5 is a compound of the formula^TwoIs defined herein Reaction with a suitable protected thiol containing an active acylating agent, as Is given by p, R in the formula_eAnd R_fOf formula 7 as defined herein Converted to acylimidazo [2,1-b] quinazoline. Acylated imidazo [2 A preferred method for producing [1,1-b] quinazoline is imidazo [2,1-b] quinazoline. Zoline can be converted to a protected thiol acid chloride or acid chloride containing a preformed acid. Is a method of reacting with a symmetrical acid anhydride, or imidazo [2,1-b] quinazoline And a protected thiol containing an acid by DCC or EDAC. HCl etc. With or with a catalyst such as DMAP or HOBt in the presence of a dehydrating agent This is a method of condensing without using. A preferred protecting group for the thiol group is thioacetic acid Thioesters such as ter or thiobenzoates, disulfides, N-meth A thiocarbamate such as toxicoxymethylthiocarbamate, or paramethoxine Cibenzyl thioether, tetrahydropyranyl thioether or 2,4 And thioethers such as 6-trimethoxybenzylthioether. Thiol group After removing the protecting group (a diluted aqueous solution of zinc, an aqueous solution of triphenylphosphine and Sodium borohydride is a preferred method of reducing disulfide groups, while To hydrolyze thioester and N-methoxymethylthiocarbamate, Typically, an aqueous base solution is used, and paramethoxybenzyl thioether, Dropyranyl thioether or 2,4,6-trimethoxybenzylthioe To remove the ter group, use mercuric trifluoroacetate, silver nitrate, or trifluoroacetic acid. Using strong acid such as acid or hydrochloric acid and heat), thionyl nitrite, thionitrite Nyl, lower alkyl nitrite such as tert-butyl nitrite, or tetrafluoronitrile Suitable nitrosylating agents, such as nitrosonium loborate, can be used with methylene chloride, In a suitable anhydrous solvent such as THF, DMF or acetonitrile, pyridine or Reaction with or without addition of amine base such as triethylamine Let And the compound of formula IIB is obtained. Alternatively, the protecting group derived from compound 7 is Remove the removed thiol in a stoichiometric amount of nitrous acid in an acidic aqueous or alcoholic solution. Treatment with sodium acid gives the compound of formula IIB. R in the formula₈, R₉, R_Ten, R_e, R_fAnd p are defined as described herein , The amide-containing nitrate is R as defined herein._FourA group of formula (II) Can be produced by the method outlined in FIG. Equation 5 Midazo [2,1-b] quinazoline is a suitable halogen containing an active acylating agent. The reaction with the compound yields p, R_eAnd R_fIs defined as described herein To form an acylimidazo [2,1-b] quinazoline of formula 8 wherein X is halogen. Is replaced. A preferred method for producing acylimidazo [2,1-b] quinazolines is , Imidazo [2,1-b] quinazoline is converted to a halo containing a previously formed acid. Reaction with a genoide acid chloride or a symmetrical acid anhydride, or And an acid-containing halide are converted to DCC or EDAC. HCl In the presence of any dehydrating agent with a catalyst such as DMAP or HOBt or This is a method of condensing without a catalyst. Preferred halides are bromide and iodide Things. Acylimidazo [2,1-b] quinazoline of the formula 8 and a salt such as silver nitrate Reaction with a suitable nitrating agent in an inert solvent such as acetonitrile yields Formula II The compound of C is obtained. Another embodiment of this aspect is a compound having structural formula III, as described below. And a method for producing an intermediate useful for such a production method. E, G, R in the formula_{twenty one}, R_{twenty two}, R_e, R_fAnd p are defined as described herein Wherein the nitrite containing the amide is an R 2 as defined herein.₁₁Representing the group , The nitroso compound of formula (III) may be formed by the method outlined in FIG. it can. The purin-6-one group of formula 9 is represented by the formula¹Is as defined herein By reaction with a suitable protected alcohol containing an active acylating agent. , P, R in the formula_eAnd R_fIs an acyl of formula 10 as defined herein It is converted to a purified purin-6-one. Preferred for Producing Acylated Purin-6-one An alternative method is to convert purin-6-one to a protected alcohol containing a preformed acid. This is a method of reacting with an acid chloride of chol or a symmetrical acid anhydride. Alcohol group of Preferred protecting groups are tert-butyldimethylsilyl ether or tert-butyl. Silyl ethers such as butyldiphenylsilyl ether. Hydroxyl After removing the protecting group of the group (fluoride ion is a good way to remove the silyl ether protecting group). Is the preferred method), dichloromethane, THF, DMF or acetonitrile. Add an amine base such as pyridine or triethylamine in any suitable anhydrous solvent. With or without thionyl chloride, thionyl dinitrite or Or a suitable nitrosylating agent such as nitrosonium tetrafluoroborate. To give the compound of formula IIIA. E, G, R in the formula_{twenty one}, R_{twenty two}, R_e, R_fAnd p are defined as described herein And the amide-containing nitrosothiol is represented by R as defined herein.₁₁Representing the group The nitroso compound of formula (III) is produced by the method outlined in FIG. Can be. The purin-6-one group of formula 9 is represented by the formula^TwoIs defined herein. Reaction with a suitable protected thiol containing an active acylating agent. , P, R in the formula_eAnd R_fIs an acyl of formula 11 as defined herein. It is converted to a purified purin-6-one. Preferred for Producing Acylated Purin-6-one An alternative method is to convert purin-6-one to a protected alcohol containing a preformed acid. This is a method of reacting with an acid chloride of chol or a symmetrical acid anhydride. Thiol-based Preferred protecting groups are thioacetates or thiobenzoates. Thioca such as esters, disulfides and N-methoxymethylthiocarbamate Rubamate, or paramethoxybenzylthioether, tetrahydropyrani Thioether or 2,4,6-trimethoxybenzyl thioether It is a thioether. After removing the protecting group of the thiol group (diluted aqueous solution of zinc, Aqueous phenylphosphine and sodium borohydride reduce disulfide groups. Thioester, N-methoxymethylthiocarbamate An aqueous base is typically used to hydrolyze the minate, Benzyl thioether, tetrahydropyranyl thioether or 2,4,6 -To remove the trimethoxybenzylthioether group, use mercuric trifluoroacetate. , Silver nitrate or strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid and heat), salt Lower nitrous acid such as thionyl nitrite, thionyl dinitrite, tert-butyl nitrite acid Alkyl or suitable nitrosyl such as nitrosonium tetrafluoroborate The agent is a suitable agent such as methylene chloride, THF, DMF or acetonitrile. In an anhydrous solvent with the addition of an amine base such as pyridine or triethylamine Reaction with or without addition gives the compound of formula IIIB. Alternative A thiol from which the protecting group derived from the compound 11 has been removed as an acidic aqueous solution or Is treated with a stoichiometric amount of sodium nitrite in an alcohol solution to give a compound of formula IIIB Is obtained. E, G, R in the formula_{twenty one}, R_{twenty two}, R_e, R_fAnd p are defined as described herein Wherein the nitrate containing the amide is R 2 as defined herein.₁₁A group represented by the formula (I) The nitro compound of II) can be produced by the method outlined in FIG. formula 9 is represented by P, R_eAnd R_fIs defined as described herein. Is converted to an acylated purin-6-one of formula 12 wherein X is halogen. A preferred method of producing acylated purin-6-one is to purine-6-one in advance. Acid chlorides or symmetrical acid anhydrides of halides containing acids This is a method for reacting. Preferred halides are bromide and iodide. An acylated purin-6-one of formula 12 and a suitable nitrating agent such as silver nitrate are combined with Reaction in an inert solvent such as cetonitrile gives the compound of formula IIIC . Another embodiment of this aspect is a compound of formula IV, as described below. Methods of production and methods of producing intermediates useful in such production methods are provided. F, R in the formula₈, R₁₃, R_e, R_fAnd p are defined as described herein , A nitrite containing an acyl hydrazide is represented by R as defined herein._FourGroup The nitroso compound of formula (IV), represented, is formed in the manner outlined in FIG. be able to. 3 (2-H) -pyridazinone or 2H-1,2,3 of formula 13 4-thiadiazine is represented by P in the formula¹Is an active reed, as defined herein. Reaction with a suitable protected alcohol containing a fluorinating agent, where p, R_e And R_fIs the 3 (2-acyl) -py of formula 14 as defined herein. Converted to lidazinone or 2-acyl-1,2,3,4-thiadiazine. 3 (2-acyl) -pyridazinone or 2-acyl-1,2,3,4-thiadiadi The The preferred method of making is 3 (2H) -pyridazinone or 2H-1,2,3. 4-thiadiazine is an acid of a protected alcohol containing a preformed acid Reaction with chloride or symmetrical acid anhydride, or 3 (2-H) -pyridazi Non- or 2H-1,2,3,4-thiadiazine and a protected alcohol containing acid Call with DCC or EDAC. DMA in the presence of a dehydrating agent such as HCl This is a method of condensing using a catalyst such as P or HOBt. Alcohol group Preferred protecting groups are tert-butyldimethylsilyl ether or tert-butyl. Silyl ethers such as tildiphenylsilyl ether. Hydroxyl group After removal of the protecting group (fluoride ion is preferred for removing the silyl ether protecting group). , Dichloromethane, THF, DMF or acetonitrile, etc. Add an amine base such as pyridine or triethylamine in a suitable anhydrous solvent Thionyl chloride, thionyl nitrite or Reacts with a suitable nitrosylating agent such as nitrosonium tetrafluoroborate This gives the compound of formula IVA. F, R in the formula₈, R₁₃, R_e, R_fAnd p are defined as described herein , A nitrosothiol containing an acylhydrazide is represented by R as defined herein._FourBase Representative nitroso compounds of formula (IV) are formed by the method outlined in FIG. Can be 3 (2-H) -pyridazinone or 2H-1,2,3 of the formula 13 , 4-thiadiazine is represented by P in the formula^TwoIs an active agent, as defined herein. Reaction with a suitable protected thiol containing a silylating agent gives p, R_e And R_fIs a 3 (2-acyl) -py of formula 15 as defined herein. Converted to lidazinone or 2-acyl-1,2,3,4-thiadiazine. 3 (2-acyl) -pyridazinone or 2-acyl-1,2,3,4-thiadiadi A preferred method for producing thiophene is 3 (2-H) -pyridazinone or 2H-1,2. , 3,4-thiadiazine, protected thiol containing preformed acid Reaction with an acid chloride or a symmetrical acid anhydride of the above, or 3 (2-H) -pyri Protected containing dazinone or 2H-1,2,3,4-thiadiazine and acid A thiol is used in DCC or EDAC. In the presence of a dehydrating agent such as HCl, DM This is a method of condensing using a catalyst such as AP or HOBt. Thiol-based Preferred Protecting groups are thioesters such as thioacetate or thiobenzoate. , Disulfide, or paramethoxybenzyl thioether, Lanylthioether or 2,4,6-trimethoxybenzylthioether Which is a thioether. After removing the protecting group of the thiol group (a diluted acid solution of zinc, Aqueous triphenylphosphine and sodium borohydride have disulfide groups. Is preferred, while paramethoxybenzyl thioether, tet Lahydropyranylthioether or 2,4,6-trimethoxybenzylthio To remove the ether group, use mercuric trifluoroacetate, silver nitrate, or trifluoroacetate. Using strong acids such as acetic acid or hydrochloric acid and heat), thionyl chloride, nitrous acid Thionyl acid, lower alkyl nitrites such as tert-butyl nitrite, or tetraalkyl nitrite A suitable nitrosylating agent, such as nitrosonium fluoroborate, is Pyridine in a suitable anhydrous solvent such as amide, THF, DMF or acetonitrile Or with or without the addition of an amine base such as triethylamine To give a compound of formula IVB. Alternatively, the compound 15 The thiol from which the derived protecting group has been removed is converted into an acidic aqueous or alcoholic solution. Treatment with a stoichiometric amount of sodium nitrite gives the compound of formula IVB. F, R in the formula₈, R₁₃, R_e, R_fAnd p are defined as described herein , An acyl hydrazide-containing nitrate has the R as defined herein._FourRepresenting the group, The nitro compound of formula (IV) can be produced by the method outlined in FIG. You. 3 (2-H) -pyridazinone or 2H-1,2,3,4-thiazi of the formula 13 Azine is represented by p, R in the formula_eAnd R_fIs defined as described herein, and X is ha 3 (2-acyl) -pyridazinone or 2-acyl-1, Converted to 2,3,4-thiadiazine. 3 (2-acyl) -pyridazinone or The preferred method for producing 2-acyl-1,2,3,4-thiadiazine is 3 ( 2-H) -Pyridazinone or 2H-1,2,3,4-thiadiazine is prepared in advance. Reacts with preformed acid-containing acid chlorides or symmetrical acid anhydrides Or 3 (2-H) -pyridazinone or 2H-1,2,3,4- The thiadiazine and an acid-containing halide are converted to DCC or EDAC. H Condensation using a catalyst such as DMAP or HOBt in the presence of a dehydrating agent such as Cl Congruence It is a way to make it. Preferred halides are bromide and iodide. Equation 16 3 (2-acyl) -pyridazinone or 2-acyl-1,2,3,4-thiadia Gin in a suitable nitrating agent such as silver nitrate and an inert solvent such as acetonitrile To give the compound of formula IVC. Another embodiment of this aspect is the production of a compound having structural formula V, as described below. The present invention provides a method for producing the compound, and a method for producing an intermediate useful for such a method. R in the formula₁₄, R_e, R_fAnd p are defined as described herein, and the imide is The nitrite contained is R as defined herein._FourA group represented by formula (V) The torso compound can be produced by the method outlined in FIG. Equation 17 The amide group is represented by P in the formula¹Is an active acylating agent, as defined herein. Reaction with the appropriate protected alcohol containing contains p, R_eAnd R_f Is converted to an imide of formula 18 as defined herein. Raw imide A preferred method of forming is to convert the amide to a protected acid containing a preformed acid. A method of reacting an acid chloride of alcohol with low temperature in the presence of pyridine, And a protected alcohol containing a symmetrical acid anhydride in the presence of a catalyst such as sulfuric acid. It is a method of condensing in the presence. A preferred protecting group for the alcohol group is tert-butyl. Tyl dimethylsilyl ether or tert-butyldiphenylsilyl ether And the like. After removing the hydroxyl protecting group (fluoride Ions are a preferred method for removing silyl ether protecting groups), Pyridine in a suitable anhydrous solvent such as tan, THF, DMF or acetonitrile Or with or without the addition of an amine base such as triethylamine With thionyl chloride, thionyl dinitrite or nitrotetrafluoroborate Reaction with a suitable nitrosylating agent, such as sonium, provides a compound of formula VA You. R in the formula₁₄, R_e, R_fAnd p are defined as described herein, and the imide is The nitrosothiol contained is R as defined herein._Four(D) of the formula (V) The torso compound can be produced by the method outlined in FIG. Equation 17 The amide group is represented by P in the formula^TwoIs an active acylating agent, as defined herein. Reaction with the appropriate protected thiol containing contains the p, R_eAnd R_f Is converted to an imide of formula 19 as defined herein. Raw imide A preferred method of forming is to convert the amide to a protected amine containing a preformed acid. Method of reacting all acid chlorides with pyridine at low temperature or amide And a protected thiol containing a symmetrical acid anhydride in the presence of a catalyst such as sulfuric acid. Is a method of condensing. Preferred protecting groups for thiol groups include thioacetates. Or thioesters such as thiobenzoate, disulfide, N-methoxy Thiocarbamate such as methylthiocarbamate, or paramethoxybenz Zylthioether, tetrahydropyranylthioether or 2,4,6-to And thioethers such as rimethoxybenzylthioether. Protection of thiol group After removing the groups (aqueous zinc aqueous solution, triphenylphosphine aqueous solution and Sodium iodide is a preferred method of reducing disulfide groups, while The hydrolysis of stele, N-methoxymethylthiocarbamate, typically involves Is an aqueous solution of a base, paramethoxybenzyl thioether, Lanylthioether or 2,4,6-trimethoxybenzylthioether group Can be removed by adding mercuric trifluoroacetate, silver nitrate, or trifluoroacetic acid. A strong acid such as hydrochloric acid and heat), thionyl chloride, thionyl dinitrite, Lower alkyl nitrite such as tert-butyl nitrite, or tetrafluoroborane Suitable nitrosylating agents, such as nitrosonium acid, are prepared from methylene chloride, THF Pyridine or triet in a suitable anhydrous solvent such as, DMF or acetonitrile. Reaction with or without addition of amine base such as tylamine And the compound of formula VB is obtained. Alternatively, the protecting group derived from compound 19 is Remove the removed thiol in a stoichiometric amount of nitrous acid in an acidic aqueous or alcoholic solution. Treatment with sodium acid gives the compound of formula VB. R in the formula₁₄, R_e, R_fAnd p are defined as described herein, and the imide is The nitrate contained is R as defined herein._FourA nitro compound of the formula (V) representing a group The object can be created in the manner outlined in FIG. The amide group of formula 17 is , By reaction with a suitable halide containing an active acylating agent, R_eAnd R_fIs defined as described herein, wherein X is halogen. Converted to imide. A preferred method of producing imides is to produce the amide in advance. hand Reacts with acid chlorides containing halides at low temperatures in the presence of pyridine Amide and a halide containing a symmetrical acid anhydride, In this method, condensation is performed in the presence of a catalyst such as an acid. Preferred halides are bromide And iodide. An imide of Formula 20 is combined with a suitable nitrating agent, such as silver nitrate, Reaction in an inert solvent such as cetonitrile gives the compound of formula VC. Another embodiment of this aspect is a compound of formula VI as described below. Methods of production and methods of producing intermediates useful in such production methods are provided. R in the formula_Fifteen, R₁₆, R_e, R_fAnd p are defined as described herein; The nitrites containing silimidazolides have the R as defined herein.₁₇Representative of the group The nitroso compound of formula (VI) can be formed by the method outlined in FIG. Can be. The 1H-purine-2,6-dione of Formula 21 is a compound of the formula¹Is here A suitable protected alcohol containing an active acylating agent, as defined in Reacts with p, R in the formula_eAnd R_fIs defined as described herein. To the acylated derivative of formula 22 Acylated 1H-purine-2,6-geo A preferred method of producing thiophene is to pre-generate 1H-purine-2,6-dione Reacts with acid chlorides or symmetrical acid anhydrides of protected alcohols containing acetic acids Or 1H-purine-2,6-dione and a protected acid containing acid. Alcohol and DCC or EDAC. In the presence of a dehydrating agent such as HCl, DM This is a method of condensing using a catalyst such as AP or HOBt. Alcohol group Preferred protecting groups are tert-butyldimethylsilyl ether or tert-butyl Silyl ethers such as -butyldimethylsilyl ether. Hydroxyl After removing the protecting group of the group (fluoride ion is a good way to remove the silyl ether protecting group). Is the preferred method), dichloromethane, THF, DMF or acetonitrile. Add an amine base such as pyridine or triethylamine in any suitable anhydrous solvent. With or without thionyl chloride, thionyl dinitrite or Or a suitable nitrosylating agent such as nitrosonium tetrafluoroborate. To give the compound of formula VIA. R_Fifteen, R₁₆, R_e, R_fAnd p are defined herein and the acyl imidazolide The nitrosothiol containing R is as defined herein.₁₇Formula (VI) representing a group Can be prepared as outlined in FIG. Equation 2 1 1H-purine-2,6-dione is P^TwoIs defined herein as appropriate Reaction with an activated acylating reagent containing a protected thiol results in p, R_eand R_fIs converted to an acylated derivative of Formula 23 as defined herein. Acylation A preferred method for producing IH-purine-2,6-dione is 1H-purine-2. , 6-dione can be converted to a preformed acid chloride or symmetric acid of a protected thiol-containing acid. Reacting with water, or 1H-purine-2,6-dione and thiol-containing acid For example, DCC or EDAC. With a catalyst such as DMAP or HOBt. HCl and Concentrate in the presence of a dehydrating agent such as Preferred as a protecting group for the thiol moiety Are thioesters such as thiol acetate and thiobenzoate; Sulfides, for example thiocarbamines such as N-methoxymethylthiocarbamate Acid esters or, for example, paramethoxybenzylthioether, tetrahydro Pyranyl thioether or 2,4,6-trimethoxybenzyl thioether There are thioethers. Deprotection of thiol moiety (to reduce disulfide group Are zinc in dilute aqueous acid, triphenylphosphine and sodium borohydride in water. Thorium is the preferred method, but thioesters and N-methoxymethylthio To hydrolyze carbamates, an aqueous base is typically used, and paramethoxine is used. Cibenzyl thioether, tetrahydropyranyl thioether or 2,4,6 -To remove the trimethoxybenzyl thioether group, use mercury trifluoroacetate. (II) using silver nitrate or a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid and heat) Followed by thionyl chloride, thionyl dinitrite, tert-butyl Lower alkyl nitrites such as tyl nitrite or nitrosonium tetraflu With a suitable nitrosylating reagent such as oloborate, for example, methylene chloride, T In a suitable non-aqueous solvent such as HF, DMF or acetonitrile, for example pyridine Reaction with or without amine bases such as and triethylamine , To form the compound of formula VIB. Alternatively, the deprotected thio derived from compound 23 With a stoichiometric amount of sodium nitrite in an aqueous acidic or alcoholic solution. Upon treatment in liquid, the compound of formula VIB is formed. R_Fifteen, R₁₆, R_e, R_fAnd p are defined herein and O-nitrosated acyl 1H-purine-2,6-dione is an R as defined herein.₁₇Represents the group The nitro compound of formula (VI) can be prepared as outlined in FIG. . The 1H-purine-2,6-dione of Formula 21 is a suitable halide containing active acid. P, R_eAnd R_fIs defined herein, and X is It is converted to the acylated derivative of formula 24 which is a logene. Acylated 1H-purine-2 A preferred method for producing 1,6-dione is 1H-purine-2,6-dione, React with preformed halide-containing acid chlorides or symmetrical acid anhydrides Or 1H-purine-2,6-dione and a halide-containing acid, for example For example, together with a catalyst such as DMAP or HOBt, DCC or EDAC. HCl, etc. In the presence of a dehydrating agent. Preferred halides include bromide and iodide. There is a boride. Acylated 1H-purine-2,6-dione of formula 24 and, for example, nitric acid A suitable nitrating reagent such as silver is mixed with an inert solvent such as acetonitrile, for example. Upon reaction, a compound of formula VIC is formed. Another embodiment of this aspect provides a method of making a compound having the structure of VII: And an intermediate useful in such a method, as follows: give. R₈, R₁₈, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrite-containing imide Is R as defined herein_FourThe nitroso compound of formula (VII) representing the group 19 can be prepared as outlined in FIG. The amide nitrogen of Formula 25 is P¹A suitable protected alcohol-containing active acylating reagent, as defined herein. And p, R_eAnd R_fIs an imide of formula 26 as defined herein Is converted to Preferred methods for producing imides include amides and preformed protections. Reacting the acid chloride of the alcohol-containing acid at low temperature in the presence of pyridine, or Or an amide and a symmetric acid anhydride containing a protected alcohol, for example, a catalyst such as sulfuric acid. Concentrate in the presence of Preferred protecting groups for the alcohol moiety include, for example, tert-butyldimethylsilyl ether or tert-butyldiphenylsilyl There are silyl ethers such as ether. Deprotection of hydroxyl site (silyl ester Fluoride ion is the preferred method to remove the ter protecting group) E.g., thionyl chloride, thionyl dinitrite or nitrosonium tetrate La With a suitable nitrosylating reagent such as fluoroborate, for example, dichloromethane, T In a suitable non-aqueous solvent such as HF, DMF or acetonitrile, for example pyridine Or with or without an amine base such as triethylamine This produces the compound of formula VIIA. R₈, R₁₈, R_e, R_fAnd p are defined herein and include nitrosothiol. An imide having an R as defined herein_FourA nitroso of formula (VII) representing a group Compounds can be prepared as outlined in FIG. Amide of formula 25 Nitrogen is P^TwoAs defined herein, a suitable protected thiol-containing active acylation Depending on the reaction with the reagent, p, R_eAnd R_fIs defined in Equation 27 of the present specification. Converted to mid. The preferred method of producing the imide is The protected acid salt of a protected thiol-containing acid at low temperature in the presence of pyridine. Or an amide and a symmetrical anhydride containing a protected thiol are reacted with a catalyst such as sulfuric acid. Concentrate in the presence. Preferred protecting groups for the thiol moiety include, for example, thiol Thioesters such as acetate or thiobenzoate, disulfides, e.g. For example, thiocarbamic esters such as N-methoxymethylthiocarbamate, Or, for example, paramethoxybenzylthioether, tetrahydropyranylthioe Or thioethers such as 2,4,6-trimethoxybenzyl thioether There is. Deprotection of the thiol moiety (dilute groups are reduced by diluting aqueous Preference is given to zinc in acids, triphenylphosphine and sodium borohydride in water. Thioester and N-methoxymethyl thiocarbamate For hydrolysis, an aqueous base is typically used, and paramethoxybenzylthio is used. Ether, tetrahydropyranylthioether or 2,4,6-trimethoxy To remove the benzylthioether group, use mercury (II) trifluoroacetate, nitric acid Silver and strong acids such as trifluoroacetic acid and hydrochloric acid and heat), For example, thionyl chloride, thionyl dinitrite, tert-butyl nitrite Lower alkyl nitrite such as, or nitrosonium tetrafluoroborate Suitable nitrosylating reagents such as, for example, methylene chloride, THF, DMF Or in a suitable non-aqueous solvent such as acetonitrile, e.g., pyridine or triethyl When reacted with or without an amine base, such as an amine, Formula VIIB of A compound is formed. Alternatively, the deprotected thiol derived from compound 27 is Treat in an aqueous acidic or alcoholic solution with a stoichiometric amount of sodium nitrite. This produces the compound of formula VIIB. R₈, R₁₈, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrate-containing imide is R as defined herein_FourThe nitro compound of formula (VII) representing the group 21 can be prepared. The amide group of Formula 25 is suitable Reaction with a halide-containing active acylating reagent results in p, R_eAnd R_fIs true Converted to the imide of Formula 28 where X is halogen, as defined in the text. Imide A preferred method of formation is to convert the amide to a previously formed acid salt of a halide-containing acid. With amide in the presence of pyridine at low temperature or with amide and halogen The symmetrical acid anhydride containing chloride in the presence of a catalyst such as, for example, sulfuric acid . Preferred halides include bromide and iodide. Expression 28 And a suitable nitrating reagent, for example, silver nitrate, for example, acetonitrile, etc. Reacting in an inert solvent to produce a compound of formula VIIC. Another embodiment of this aspect provides a method of making a compound having the structure of VIII. And intermediates useful in such a process, as follows: give. R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrite-containing imide is R defined by₁₉The nitroso compound of formula (VIII) representing the group is shown in FIG. It can be prepared as outlined. The amide nitrogen of Formula 29 is¹Is true With an activated acylating reagent containing a suitable protected alcohol as defined in the specification. Depending on the reaction, p, R_eAnd R_fIs converted to an imide of formula 30 as defined herein. Is replaced. The preferred method of producing the imide is to combine the amide with the previously formed protected Reacting an acid chloride of a rucol-containing acid at a low temperature in the presence of pyridine, or Is the reaction of an amide with a symmetric acid anhydride containing a protected alcohol, Concentrate in the presence. Preferred protecting groups for the alcohol moiety include, for example, t tert-butyldimethylsilyl ether or tert-butyldiphenylsilyl ether There are silyl ethers such as ether. Deprotection of hydroxyl site (silyl ether Fluoride ion is the preferred method to remove the protecting group). For example, thionyl chloride, thionyl dinitrite or nitrosonium tetranitrate With a suitable nitrosylating reagent such as fluoroborate, for example, dichloromethane, T In a suitable non-aqueous solvent such as HF, DMF or acetonitrile, for example pyridine Or with or without an amine base such as triethylamine This produces a compound of formula VIIIA. R_e, R_fAnd p are defined herein, and the nitrosothiol-containing imide is R defined in the specification₁₉The nitroso compound of formula (VIII) representing the group It can be prepared as outlined in FIG. The amide nitrogen of Formula 29 is^Two Is an activated acylation reagent containing a suitable protected thiol as defined herein. Depending on the reaction with the drug, p, R_eAnd R_fIs the imine of Formula 31 as defined herein. Is converted to The preferred method of producing the imide is to use the preformed amide Reacting the acid chloride of a protected thiol-containing acid at low temperature in the presence of pyridine, or Or an amide and a symmetric acid anhydride containing a protected alcohol, for example, a catalyst such as sulfuric acid. Concentrate in the presence of Preferred protecting groups for the thiol moiety include, for example, thiol Thioesters such as oacetate or thiobenzoates, disulfides, Thiocarbamic acid esters such as N-methoxymethylthiocarbamate, Or, for example, paramethoxybenzylthioether, tetrahydropyranylthio Ether or thioe such as 2,4,6-trimethoxybenzyl thioether There is a tell. Deprotection of thiol moiety (To reduce disulfide groups, use diluted aqueous solution Zinc in neutral acids, triphenylphosphine and sodium borohydride in water are preferred. The preferred method is to use thioester and N-methoxymethylthiocarbamate Typically, an aqueous base is used to hydrolyze Oether, tetrahydropyranylthioether or 2,4,6-trimethoxy To remove the cibenzylthioether group, use mercury (II) trifluoroacetate, nitric acid (Using silver or a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid and heat)) For example, thionyl chloride, thionyl dinitrite, tert-butyl nitrite Lower alkyl nitrite such as, or nitrosonium tetrafluoroborate Suitable nitrosylating reagents such as, for example, methylene chloride, THF, DMF Or in a suitable non-aqueous solvent such as acetonitrile, e.g., pyridine or triethyl When reacted with or without an amine base, such as an amine, Formula VIIB Is formed. Alternatively, the deprotected thiol derived from compound 31 is Treated in acidic or alcoholic solution with stoichiometric amount of sodium nitrite This produces a compound of formula VIIB. R_e, R_fAnd p are defined herein, and the nitrate-containing imide is Specified R₁₉The nitro compound of formula (VIII) representing the group is outlined in FIG. Can be prepared. The amide group of formula 29 can be suitably halogenated P, R_eAnd R_fIs defined in this specification. And is converted to an imide of Formula 32 where X is a halogen. Preferred raw imide As a synthesis method, an amide is prepared by mixing a previously formed acid chloride of a halide-containing acid with Reaction at low temperature in the presence of lysine or contains amide and halide The symmetrical acid anhydride is concentrated in the presence of a catalyst such as, for example, sulfuric acid. preferable Halides include bromide and iodide. With an imide of formula 32, for example For example, a suitable nitrating reagent such as silver nitrate is mixed with an inert solvent such as acetonitrile. Reaction in a medium produces the compound of formula VIIIC. Another embodiment of this aspect provides a method of making a compound having the structure of IX. And to provide useful intermediates in such methods as follows: You. R₂₀, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrate-containing imide or Rufonimide is an R as defined herein._FourA nitro of formula (IX) representing a group So compounds can be prepared as outlined in FIG. Formula 33 Or the sulfonamide nitrogen is P¹Is an appropriate protective device as defined herein. Reaction with an activated acylating reagent containing alcohol, p, R_eAnd R_fBut It is converted to an imide or sulfonimide of Formula 34 as defined herein. I Preferred methods for producing amide or sulfonimide include amide or sulfone. The imide and the preformed acid chloride of the protected alcohol-containing acid are reacted with the presence of pyridine. Reaction at low temperature or with an amide or sulfonimide and a protected alcohol. The oleic acid-containing symmetric anhydride is concentrated in the presence of a catalyst such as, for example, sulfuric acid. Arco Preferable examples of the protecting group for the thiol moiety include, for example, tert-butyldimethylsilyl. Silyl ethers such as lyl ether and tert-butyldiphenylsilyl ether There is. Deprotection of the hydroxyl site (to remove the silyl ether protecting group, Fluoride ion is the preferred method) followed by, for example, thionyl nitrite chloride. Salt, thionyl dinitrite or nitrosonium tetrafluoroborate With a clear nitrosylating reagent such as dichloromethane, THF, DMF or aceto In a suitable non-aqueous solvent such as nitrile, e.g., pyridine or triethylamine When reacted with or without any amine base, the compound of formula IXA Generate. R₂₀, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrosothiol-containing Or a sulfonimide is defined as R as defined herein._FourFormula (IX) representing a group ) Can be prepared as outlined in FIG. formula The amide or sulfonamide nitrogen of 33 is P^TwoIs defined herein. Reaction with an activated acylating reagent containing a labile protected thiol gives p, R_eYou And R_fConverts to an imide or sulfonimide of formula 35 as defined herein. Is done. Preferred methods for producing imides or sulfonimides include amides and Converts a sulfonimide and a previously formed acid chloride of a protected thiol-containing acid into a pyridiimide. Reaction at low temperature in the presence of an amide or sulfonimide. The protected thiol-containing symmetric anhydride is concentrated in the presence of a catalyst such as, for example, sulfuric acid. Preferred protecting groups for the thiol moiety include, for example, thioacetate or thioacetate. Thioesters such as benzoic acid esters, disulfides, e.g. Thiocarbamic esters such as tylthiocarbamate, or Toxibenzyl thioether, tetrahydropyranyl thioether or 2,4 And thioethers such as 6,6-trimethoxybenzylthioether. Thiol Site deprotection (Zinc in dilute aqueous acid, Triphenylphosphine and sodium borohydride are the preferred methods, To hydrolyze the thioester and N-methoxymethylthiocarbamate, Typically, an aqueous base solution is used, and paramethoxybenzyl thioether, Dropyranyl thioether or 2,4,6-trimethoxybenzylthioate To remove the hydroxyl group, use mercury (II) trifluoroacetate, silver nitrate, Using a strong acid such as acetic acid or hydrochloric acid and heat) followed by thionyl chloride, for example. Lower alkyl nitrites such as nitrates, thionyl nitrites and tert-butyl nitrite Suitable nitrates, such as nitrate or nitrosonium tetrafluoroborate A reagent such as methylene chloride, THF, DMF or acetonitrile Amine salts such as pyridine and triethylamine in a suitable non-aqueous solvent such as Reaction with or without groups produces compounds of formula IXB. Ah Alternatively, the deprotected thiol derived from compound 35 is converted to a stoichiometric amount of sodium nitrite. When treated in an acidic aqueous solution or alcoholic solution together with the compound of formula IXB Things are generated. R₂₀, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrate-containing imide or The honimide is R as defined herein._FourNitration of formula (IX) representing a group The compound can be prepared as outlined in FIG. Amide of formula 33 Or sulfonamide groups can be reacted with a suitable halide-containing active acylating reagent. Therefore, p, R_eAnd R_fIs defined herein and X is halogen Is converted to imide or sulfonimide. Imide or sulfonimide A preferred method of formation is to convert the amide or sulfonamide to a previously formed halogen Reacting with an acid chloride of a chloride-containing acid at a low temperature in the presence of pyridine, or An amide or sulfonamide and a symmetrical acid anhydride containing a halide, Concentrate in the presence of a catalyst such as sulfuric acid. Preferred halides include odor And iodide. An imide or sulfonimide of Formula 36, for example, A suitable nitrating reagent such as silver acid in an inert solvent such as acetonitrile To produce a compound of formula IXC. Another embodiment of this aspect provides a method for producing a compound having the structure of X And provides a useful intermediate in such a process as follows . D₁, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrite-containing ester is The nitroso compound of formula (X) representing the D group as defined in the specification is represented by Scheme 28 Can be prepared. The alcohol group of Formula 37 is represented by P¹In this specification By reaction with a defined, protected alcohol-containing active acylating reagent as defined, p , R_eAnd R_fIs converted to an ester of formula 38 as defined herein. S Te A preferred method for producing the alcohol is to use an alcohol containing a protected alcohol previously formed. React with acidic acid chlorides or symmetrical acid anhydrides, or Protected alcohol-containing acid is reacted with D in the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt. CC and EDAC. Concentrate with a dehydrating agent such as HCl. Alcohol moiety protecting group Are preferably, for example, trimethylsilyl or tert-butyldimethyl. There are silyl ethers such as silyl ether. Deprotection of hydroxyl site (silicone The fluoride ion is the preferred method for removing the ether protecting group). Subsequently, for example, thionyl chloride, thionyl dinitrite or nitrosonium A suitable nitrosylating reagent, such as In a suitable non-aqueous solvent such as tan, THF, DMF or acetonitrile, for example With or without an amine base such as pyridine or triethylamine Upon reaction, a compound of formula XA is formed. D₁, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrosothiol containing A nitroso compound of formula (X) wherein ter represents a D group as defined herein is It can be prepared according to Scheme 29. The alcohol group of Formula 37 is represented by P^TwoIs true By reaction with an appropriate protected thiol-containing active acylating reagent as specified in the specification. And p, R_eAnd R_fIs converted to an ester of formula 39 as defined herein . A preferred method of forming the ester is to convert the alcohol to a previously formed protected thiol. Reaction with acid chlorides or symmetrical acid anhydrides of alcohol containing acids or alcohols And a protected thiol-containing acid in the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt. DCC and EDAC. HCl is concentrated with any dehydrating agents. Protecting group for thiol moiety Are preferably, for example, thioacetate or thiobenzoate. Any thioester, disulfide such as N-methoxymethylthiocarbamate Thiocarbamate such as, or, for example, paramethoxybenzylthioe Ether, tetrahydropyranylthioether or S-triphenylmethylthio There are thioethers such as ether. Deprotection of the thiol moiety (with the disulfide group To reduce, zinc in dilute aqueous acid, triphenylphosphine and water in water Sodium borohydride is the preferred method, but the thioester and N-methoxy To hydrolyze methylthiocarbamate, typically an aqueous base is used, Paramethoxybenzylthioether, tetrahydropyranylthioether or To remove the S-triphenylmethylthioether group, use mercury trifluoroacetate. (II) using silver nitrate or a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid and heat) Followed by thionyl chloride, thionyl dinitrite, tert-butyl Lower alkyl nitrites such as tyl nitrite or nitrosonium tetraflu With a suitable nitrosylating reagent such as oloborate, for example, methylene chloride, T In a suitable non-aqueous solvent such as HF, DMF or acetonitrile, for example pyridine Reaction with or without amine bases such as and triethylamine , To form a compound of formula XB. Alternatively, the deprotected thione derived from compound 39 Together with a stoichiometric amount of sodium nitrite in a water-soluble or alcoholic acid. Upon processing, a compound of formula XB is formed. D₁, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrate containing ester is The nitro compounds of the formula (X) representing the D group as defined in the text are according to Scheme 30 Can be prepared. The alcohol group of Formula 37 contains a suitable halide containing By reaction with an active acylating reagent, p, R_eAnd R_fIs defined herein. , X is a halogen. Preferred formation of esters As a method, an alcohol is converted into an acid chloride or a halide-containing acid formed in advance. Is reacted with a symmetrical acid anhydride or with an alcohol and a halide-containing acid. For example, in the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt in the presence of DCC or EDAC. HC Concentrate with a dehydrating agent such as l. Preferred halides are bromide and There is iodide. An ester of formula 40 and a suitable nitrating reagent such as, for example, silver nitrate Is reacted in an inert solvent such as acetonitrile to give the compound of formula XC Things are generated. D₁, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrite-containing ester is A nitroso compound of formula (XI) representing a D group as defined in the specification is represented by Scheme 3 1 can be prepared. The alcohol group of Formula 41 is represented by P¹Is in this specification By reaction with a suitable protected alcohol-containing active acylating reagent, as defined in p, R_eAnd R_fIs converted to an ester of formula 42 as defined herein. D A preferred method of forming the stele is to convert the alcohol to a previously formed protected alcohol. Reaction with acid chlorides or symmetrical acid anhydrides of carboxylic acids or alcohols And a protected alcohol-containing acid, for example, in the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt. Under DCC and EDAC. Concentrate with a dehydrating agent such as HCl. Alcoholic part Preferred protecting groups include, for example, trimethylsilyl and tert-butyldiethyl. There are silyl ethers such as methylsilyl ether. Deprotection of hydroxyl site (Fluoride ion is the preferred method for removing silyl ether protecting groups ) Followed by, for example, thionyl chloride, thionyl dinitrite or nitro Suitable nitrosylating reagents, such as sonium tetrafluoroborate, In a suitable non-aqueous solvent such as dichloromethane, THF, DMF or acetonitrile, Together with an amine base such as pyridine or triethylamine, or Without reacting to form a compound of formula XIA. D₁, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrosothiol containing The nitroso compounds of formula (XI) in which ter represents a D group as defined herein are It can be prepared according to Scheme 32. The alcohol group of Formula 41 is represented by P^TwoIs true By reaction with an appropriate protected thiol-containing active acylating reagent as specified in the specification. And p, R_eAnd R_fIs converted to an ester of formula 43 as defined herein . A preferred method of forming the ester is to convert the alcohol to a previously formed protected thiol. Reaction with acid chlorides or symmetrical acid anhydrides of alcohol containing acids or alcohols And a protected thiol-containing acid in the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt. Under DCC and EDAC. Concentrate with a dehydrating agent such as HCl. Preservation of thiol moiety Preferred as protecting groups include disulfides such as thioacetate or thioacetate. Thioesters such as benzoic acid esters, for example, N-methoxymethylthiocarbame Thiocarbamic acid esters such as Oether, tetrahydropyranylthioether or S-triphenylmethyl There are thioethers such as thioether. Deprotection of thiol moiety (disulfide To reduce the groups, zinc in dilute aqueous acid, triphenylphosphine in water and And sodium borohydride are the preferred methods, but thioesters and N-meth Typically an aqueous base is used to hydrolyze the xymethylthiocarbamate P-methoxybenzylthioether, tetrahydropyranylthioether Or To remove the S-triphenylmethylthioether group, use mercury trifluoroacetate. (II) using silver nitrate or a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid and heat) Followed by thionyl chloride, thionyl dinitrite, tert-butyl Lower alkyl nitrites such as tyl nitrite or nitrosonium tetraflu With a suitable nitrosylating reagent such as oloborate, for example, methylene chloride, T In a suitable non-aqueous solvent such as HF, DMF or acetonitrile, for example pyridine Reaction with or without amine bases such as and triethylamine The compound of formula XIB is formed. Alternatively, the deprotected thio derived from compound 43 Together with a stoichiometric amount of sodium nitrite in a water-soluble or alcoholic acid. Treatment with affords a compound of formula XIB. R₁, R_e, R_fAnd p are defined herein and the nitrate containing ester is The nitro compound of formula (XI) representing the D group as defined in the text, is represented by scheme 33 Therefore, it can be prepared. The alcohol group of Formula 41 includes a suitable halide containing By reaction with an active acylating reagent, p, R_eAnd R_fIs defined herein. And is converted to an ester of formula 44 wherein X is a halogen. Preferred raw of esters As a synthesis method, an alcohol is converted to an acid chloride of a halide-containing acid previously formed. Or with symmetrical acid anhydrides or with alcohols and halides Acid and DCC or EDAC. In the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt. Concentrate with a dehydrating agent such as HCl. Preferred halides are bromide and And iodide. An ester of formula 44 and a suitable nitration such as, for example, silver nitrate When the reagent is reacted with an inert solvent such as acetonitrile, for example, the compound of formula XIC Is formed. Another embodiment of this aspect provides a method of making a compound having the structure of XII. To provide useful intermediates in such methods as follows. I can. R_e, R_f, R_{twenty three}, R_{twenty four}, R_{twenty five}J, V and p are defined herein; Formula (X) wherein the salt-containing thioester represents a KTD group as defined herein. The nitroso compound of II) can be prepared according to Scheme 34. Equation 45 The carboxylic acid group is P¹Is defined herein as a suitable protected alcohol-containing thiol. By reaction with all reagents, p, R_eAnd R_fIs defined by Formula 4 as defined herein. It is converted to the thioester of 6. The preferred method of producing the thioester is All is reacted with a preformed carboxylic acid chloride or symmetrical acid anhydride. Or a thiol and a carboxylic acid, such as DMAP and HOBt. In the presence of a catalyst, DCC or EDAC. Concentrate with a dehydrating agent such as HCl. Arco Preferred examples of the protecting group for the hydroxyl moiety include, for example, trimethylsilyl and tert. Silyl ethers such as -butyldimethylsilyl ether. Hydroxyl moiety Deprotection (fluoride ion is preferred to remove the silyl ether protecting group) Method) followed by thionyl chloride, thionyl nitrite or the like. Or a suitable nitrosylating reagent such as nitrosonium tetrafluoroborate; A suitable non-aqueous solution such as dichloromethane, THF, DMF or acetonitrile In a solvent, together with an amine base such as, for example, pyridine or triethylamine. Or reacting without them to produce compounds of formula XIIA. R_e, R_f, R_{twenty three}, R_{twenty four}, R_{twenty five}J, V and p are defined herein and nitro The sothiol-containing thioester represents a KTD group as defined herein. The nitroso compound of formula (XII) can be prepared according to Scheme 35. The carboxylic acid group of formula 45 can be converted to p, R by reaction with a suitable monoprotected dithiol._e And R_fIs converted to a thioester of formula 47 as defined herein. Thio A preferred method of forming the ester is to convert the free thiol to a previously formed carboxylic acid. React with acid acid chlorides or symmetrical acid anhydrides or react with free thiols Rubonic acid is converted to DCC or ED in the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt. AC. Concentrate with a dehydrating agent such as HCl. Preferred as protecting group for thiol moiety In addition, disulfides such as paramethoxybenzyl thioether, tetra Such as hydropyranyl thioether or S-triphenylmethyl thioether There are thioethers. Deprotection of the thiol moiety (to reduce the disulfide group, Zinc in dilute aqueous acid, triphenylphosphine and sodium borohydride in water Is the preferred method, but paramethoxybenzyl thioether, tetrahydride Removes lopyranylthioether or S-triphenylmethylthioether groups For example, mercury (II) trifluoroacetate, silver nitrate or, for example, trifluoroacetic acid or Using a strong acid such as hydrochloric acid and heat) to convert the free thiol into, for example, thionyl nitrite Lower alkyl nitrites such as acid salts, thionyl dinitrite and tert-butyl nitrite Or a suitable nitrosyl such as nitrosonium tetrafluoroborate With an activating reagent such as methylene chloride, THF, DMF or acetonitrile. Amine bases such as pyridine and triethylamine in any suitable non-aqueous solvent When reacted with or without these, compounds of formula XIIB are formed. Ah Alternatively, the thiol in compound 47 can be combined with a stoichiometric amount of sodium nitrite in water Treatment in a soluble or alcoholic acid produces the compound of formula XIIB. R_e, R_f, R_{twenty three}, R_{twenty four}, R_{twenty five}, J, V and p are defined herein; Formula (X) wherein the salt-containing thioester represents a KTD group as defined herein. The nitro compound of II) can be prepared according to Scheme 36. Formula 45 The rubonic acid group is P¹Is defined herein as a suitable protected alcohol containing thio. P, R_eAnd R_fIs defined herein as Equation 46 To the thioester. A preferred method for producing the thioester is thioester. Is reacted with a preformed carboxylic acid chloride or symmetrical acid anhydride Alternatively, a thiol and a carboxylic acid are reacted with a catalyst such as DMAP or HOBt. DCC or EDAC. Concentrate with a dehydrating agent such as HCl. Alcow Preferred examples of the protecting group at the thiol moiety include, for example, trimethylsilyl and tert- There are silyl ethers such as butyldimethylsilyl ether. Hydroxyl site Deprotection (to remove the silyl ether protecting group, fluoride ion is preferred Method) followed by an alcohol and a suitable solvent such as nitrous acid and acetic anhydride. The reaction with a suitable nitrating reagent in ethyl acetate / acetic acid gives the formula XIIC A compound is formed. R_e, R_f, R₃₁, R₃₂And p are defined herein and the nitrite-containing ester A nitroso compound of formula (XIII) wherein R represents a D group as defined herein Can be prepared according to Scheme 37. The carboxylic acid group of Formula 48 is represented by P¹But By reaction with the mono-protected diol as defined herein, p, R_eand R_fIs converted to an ester of formula 49 as defined herein. Esther's preference A preferred method of formation is to convert the alcohol to a previously formed acid chloride or carboxylic acid. Reacts with symmetrical acid anhydrides or reacts alcohols and carboxylic acids, for example For example, in the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt, DCC or EDAC. HCl etc. Concentrate with dehydrating agent. Preferred protecting groups for the alcohol moiety include, for example, For example, silyl ethers such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl ether. There is a teller. Deprotection of hydroxyl site (to remove silyl ether protecting group) Is a preferred method of fluoride ion), for example, thionyl chloride Nitrate, thionyl dinitrite, or nitrosonium tetrafluoroborate And a suitable nitrosylating reagent such as, for example, dichloromethane, THF, DMF or In a suitable non-aqueous solvent such as acetonitrile, e.g., pyridine or triethylamine. When reacted with or without an amine base such as an amine, the compound of formula XIIIA A compound is formed. R_e, R_f, R₃₁, R₃₂And p are defined herein and include nitrosothiol. Nitro of formula (XIII) wherein the ester has a D group as defined herein. The compound can be prepared according to Scheme 38. The carboxylic acid group of Formula 48 is , By reaction with a suitable protected thiol-containing alcohol, p, R_eAnd R_fBook It is converted to an ester of formula 50 as defined herein. Preferred formation of esters The method is to replace the alcohol with a preformed carboxylic acid acid chloride or symmetric form. Reacting with an acid anhydride, or a primary thiol and a carboxylic acid, for example, DCC or EDAC. In the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt. Dehydration of HCl etc. Concentrate with the agent. Preferred protecting groups for the thiol moiety include disulfide E.g., paramethoxybenzylthioether, tetrahydropyranylthioe There is a thioether such as ter or S-triphenylmethylthioether. H Deprotection of all sites (to reduce disulfide groups, zinc in dilute aqueous acid, Triphenylphosphine and sodium borohydride in water are the preferred methods. But paramethoxybenzyl thioether, tetrahydropyranyl thioether Alternatively, to remove the S-triphenylmethylthioether group, use trifluoroacetic acid Uses mercury (II) acid, silver nitrate or strong acids such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid and heat The free thiol, for example, thionyl chloride, thionyl dinitrite , Lower alkyl nitrites such as tert-butyl nitrite, or nitrosoni C A suitable nitrosylating reagent, such as In a suitable non-aqueous solvent such as chloride, THF, DMF or acetonitrile, e.g. With or without amine bases such as pyridine and triethylamine Upon reaction, a compound of formula XIIIB is formed. Alternatively, the thiocyanate in compound 50 Oars together with a stoichiometric amount of sodium nitrite in a water-soluble or alcoholic acid When processed in, a compound of formula XIIIB is formed. R_e, R_f, R₃₁, R₃₂And p are defined herein and the nitrate-containing ester Represents a D group as defined herein, wherein the nitro compound of formula (XIII) is It can be prepared according to Scheme 39. The carboxylic acid group of Formula 48 is represented by P¹Is true By reaction with the appropriate monoprotected diol, as defined in the text, p, R_eAnd And R_fIs converted to an ester of formula 49 as defined herein. Ester's favor A preferred method of formation is to convert the alcohol to a previously formed carboxylic acid acid chloride. Or symmetrical acid anhydrides, or alcohols and carboxylic acids, e.g. For example, in the presence of a catalyst such as DMAP or HOBt, DCC or EDAC. HCl, etc. With a dehydrating agent. Preferred protecting groups for the alcohol moiety include, for example, For example, silyl such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl ether There is ether. Deprotection of hydroxyl site (removing silyl ether protecting group) Is a preferred method), followed by an alcohol, for example Combine appropriate nitrating reagents such as nitrous acid and acetic anhydride with ethyl acetate / vinegar. Reaction in an acid produces a compound of formula XIIIC. Alternatively, the power of equation 48 The rubonic acid group is converted to p, R by reaction with an appropriate halide-containing alcohol._e And R_fIs defined herein and is converted to an ester of formula 51 wherein X is halogen. Is replaced. As a preferred method for producing the ester, the alcohol was previously produced. Reacting with an acid chloride or symmetrical acid anhydride of a halide-containing acid, or For example, an alcohol and a halide-containing alcohol are combined with each other, In the presence of any catalyst, DCC or EDAC. Concentrate with a dehydrating agent such as HCl. Good Preferred halides include bromide and iodide. Ester of formula 51 And a suitable nitrating reagent such as, for example, silver nitrate, for example, acetonitrile or the like. Reaction in an inert solvent produces the compound of formula XIIIC. As noted above, another aspect of the present invention relates to (i) a therapeutically effective amount of a PDE inhibitor. And optionally, at least one NO or NO_TwoGroup or in vivo The group that stimulates the endogenous production of NO or EDRF may be substituted, And (ii) nitrosonium (NO⁺) Or nitroxyl (NO^-)Such Donated nitric oxide as a charged or neutral species of nitric oxide (NO.) Compounds that migrate or release and / or NO or EDRF in vivo A composition comprising a compound that stimulates endogenous production is provided. Compounds that donate, transfer or release nitric oxide are described below and / or Any known in the art, including those exemplified, may be used. Nitric oxide can exist in three forms: NO^-(Nitroxyl), NO (nitrogen monoxide) and NO⁺(Nitrosonium). NO ・ is active Is a short-lived species with high potential and potentially toxic to cells. The pharmacological efficacy of NO This is critical because it depends on the form in which it is transported. What is NO In contrast, nitrosonium and nitroxyl are O_TwoOr O_Two ^-React with seeds Never. Thus, administration of the NO equivalent results in the generation of toxic by-products, Removal of the active NO group does not occur. Compounds that can be used in the present invention release nitric oxide and nitric oxide Or a compound that directly or indirectly causes nitric oxide to Which active sites have compounds to carry. Here, it is called "nitric oxide". The terms are uncharged nitric oxide (NO.) And, in particular, nitrosonium ions (N O⁺) And nitroxyl ion (NO^-) Containing charged nitric oxide species Shall be. Nitric oxide in reactive form is supplied by gaseous nitric oxide be able to. The compound that releases, transports, or transfers nitric oxide is nitric oxide. Has an F-NO structure where F is the release, transport or transfer site, and And all compounds that supply the nitric oxide in an active form for the purpose. here The term "NO adduct" refers to the release, transport or transfer of nitric oxide. Compounds such as S-nitrosothiol, S-nitrothiol, O-nitroso Alcohol, O-nitroalcohol, sydnonimine, 2-hydroxy-2-ni Tolsohydrazine (NONOate), (E) -alkyl-2-[(E) -hydro Xiimino] -5-nitro-3-hexenamine or amide, nitrosamine , Including all endogenous enzyme substrates that synthesize nitric oxide. And All these “NO adducts” are inherently susceptible or Or artificially produced derivatives that supply or release nitric oxide or NO At various binding sites with mono- or poly-nitrosylation or nitrite Can be rossified. One group of such NO adducts comprises at least one -S-NO S-nitrosothiol containing groups. Such compounds are known as S-nitroso-poly Repeptide (The term `` polypeptide '' refers to proteins and biological functions Unmodified amino acids and their derivatives); S-nitro Silylated amino acids (natural and synthetic amino acids, their stereoisomers and racemic mixtures) Compounds and derivatives thereof); S-nitrosylated sugars, S-nitrosylated-modified Decorated and unmodified oligonucleotides (preferably at least 5, more preferably 5-200 nucleotides); and S-nitrosylated hydrocarbons, Hydrogen may be branched or straight chain, and may be a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon or aromatic. May be an aromatic hydrocarbon; one or more substituents in addition to the S-nitroso group And a heterocyclic compound. S-Nito Losothiols and methods for their preparation are described in Oae et al., US Pat. No. 0,758, Org. Prep. Proc. Int., 15 (3): 165- 198 (1983); Loscalzo et al. Pharmacol. Exp. T her., 249 (3): 726729 (1989), and Kowaluk et al. . Pharmacol. Exp. Ther., 256: 1256-1264 (1 990), all of which are incorporated herein by reference. ing. One particularly preferred embodiment of this aspect is wherein the nitroso group is a sulfur-containing amino acid. Or an S-nitrosoamino acid linked to a sulfur group of a derivative thereof. For example Such compounds include: S-nitroso-N-acetyls Stain, S-nitroso-captopril, S-nitroso-homocysteine, S- Nitroso-cysteine and S-nitroso-glutathione. Suitable S-nitrosylated proteins include, for example, tissue-type plasminogen Enzymes such as activating agents (TPA) and cathepsin B; Transport proteins, eg, hemoproteins such as hemoglobin and serum albumin; And biological defense proteins such as immunoglobulins and cytokines, Thiol-containing proteins (amino acids or their equivalents) from various functional classes, including NO group attached to one or more sulfur groups on the amino acid derivative of ) Is included. These nitrosylated proteins were published on May 27, 1993 PCT Application Publication No. WO 93/09806. In the embodiment, Modified polynitrosylation of multiple thiols and other nucleophilic centers in proteins Contains albumin. Further examples suitable for S-nitrosothiol include those having the structure: . (I) CH_Three[C (R_e) (R_f)]_xSNO Where X is 2 to 20, R_eAnd R_fIs as defined herein; (Ii) HS [C ((R_e) (R_f)]_xSNO Wherein X is 2 to 20;_eAnd R_fIs defined herein. is there; (Iii) ONS [C (R_e) (R_f)]_xB; and (Iv) H_TwoN- (CO_TwoH)-(CH_Two)_x-C (O) NH-C (CH_TwoSNO) —C (O) NH—CH_Two-CO_TwoH Wherein X is 2 to 20;_eAnd R_fIs defined herein. There is; B is fluoro, C₁-C₆Alkoxy, cyano, carboxamide, shik Loalkyl, arylalkoxy, alkylsulfinyl, arylthio, al Killamino, dialkylamino, hydroxy, carbamoyl, N-alkylcarb Bamoyl, N, N-dialkylcarbamoyl, amino, hydroxyl, carboxyl Selected from the group consisting of syl, hydrogen, nitro and aryl . Nitrosothiols can be prepared by various synthetic methods. Typically Prepares a thiol precursor first, then replaces the thiol group with NaNO_TwoWith acid Nitrosation under acidic conditions (pH about 2.5) to form the S-nitroso derivative, Convert to S-nitrosothiol derivative. Acids that can be used for this purpose include water-soluble Sulfuric acid, acetic acid and hydrochloric acid. Alternatively, the thiol precursor is, for example, te Nitrosylation by treatment with an alkyl nitrite such as rt-butyl nitrite You can also. In another group of such NO adducts, the compounds provide nitric oxide. Provide, transfer or release and contain at least one ON-N- or ON-C- group Are selected from the group consisting of: At least one ON A compound containing a -N- or ON-C- group is an ON-N- or ON-C-Po Repeptide (the term "polypeptide" refers to proteins and biological functions Polyamino acids and derivatives thereof); ON-N- or ON-C -Amino acids (natural and base amino acids, their stereoisomers and racemic mixtures) ON-N- or ON-C-sugar; ON-N- or ON-C-modification And unmodified oligonucleotides (preferably at least 5, more preferably 5 -200 nucleotides), branched or linear, saturated or unsaturated, aliphatic carbon ON-O-, ON-N- and the like, which may be either hydrogenated or aromatic hydrocarbons. Or ON-C-hydrocarbon; in addition to the ON-N- or ON-C- group, one or ON-N- or ON-C-hydrocarbons having further substituents; and ON- May be selected from the group consisting of N- or ON-C-heterocyclic compounds preferable. Another group of such NO adducts includes subgroups having -O-NO groups. The organic template to which nitrite group is added by nitrate is protein, polypeptide, amino Acid, carbohydrate, branched or linear or saturated or unsaturated alkyl, ant Or heterocyclic compounds. Preferred examples include nitro Silylated forms of isosorbide are included. This group of compounds is treated Form S-nitrosothiol intermediates in vivo in patients and other animals Any precursor that is structurally similar to S-nitrosothiol as described above R-O-NO can be included. Another group of such adducts is the donation, transfer, or transfer of nitric oxide. Is the nitrate released, at least one O 2_TwoN-O-, O_TwoN-N-, O_TwoNS -Or O_TwoSelected from the group consisting of compounds containing NC-groups There is. Of these, preferred are O_TwoN-O-, O_TwoN-N-, O_TwoN- S- or O_TwoN-C-polypeptide; O_TwoN-O-, O_TwoN-N-, O_TwoNS Or O_TwoN-C-amino acid; O_TwoN-O-, O_TwoN-N-, O_TwoNS- or O_Two N-C-sugar; O_TwoN-O-, O_TwoN-N-, O_TwoNS- or O_TwoNC-modification Or unmodified oligonucleotides; branched or linear, saturated or unsaturated, fatty O may be any of an aliphatic hydrocarbon and an aromatic hydrocarbon._TwoN-O-, O_TwoN -N-, O_TwoNS- or O_TwoN-C-hydrocarbon; O_TwoN-O-, O_TwoNN-, O_TwoNS- or O_TwoContains one or more substituents in addition to the NC group O_TwoN-O-, O_TwoN-N-, O_TwoNS- or O_TwoN-C-hydrocarbons; and O2_TwoN-O-, O_TwoN-N-, O_TwoNS- or O_TwoNC-hetero fence compound , Are selected from the group consisting of Preferred examples include isosol Vidodinitrate and isosorbide mononitrate are exemplified. Another group of such NO adducts is the nitroso metal compounds. What (R)_u-AM- (NO)_vSome have the structure of R is poly Peptide (The term `` polypeptide '' refers to proteins and biological functions Polyamino acids and their derivatives); amino acids (natural and And synthetic amino acids, their stereoisomers and racemic mixtures, and their derivatives Sugars; modified and unmodified oligonucleotides (preferably at least 5, More preferably 5-200 nucleotides); branched or linear, saturated or unsaturated. A hydrocarbon, which may be any of a saturated, aliphatic or aromatic hydrocarbon; Hydrocarbons having one or more substituents in addition to the A-nitroso group; and And heterocyclic compounds. A is S, O or N, and u and v are 1, 2 or And 3 each independently selected from M and M represents a metal, preferably a transition metal. You. Preferred metals include iron, copper, magnesium, cobalt, selenium and ruthenium. Luthidium is included. Similarly, for example, nitroprusside Any N-nitrosylated metal center can be used. Another group of such adducts is the donation, transfer, or transfer of nitric oxide. Is the releasing 2-hydroxy-2-nitrosohydrazine, R₆₁R₆₂-N (OM⁺ ) Containing a -NO group,₆₁, R₆₂But polypeptide, amino acid , Sugars, modified and unmodified oligonucleotides, branched or linear, saturated or Saturated, which may be any of an aliphatic hydrocarbon or an aromatic hydrocarbon, a hydrocarbon, Including hydrocarbons and heterocyclic compounds having one or more substituents There is M⁺Represents a metal cation, such as a Group I metal cation. Another group of such adducts is the donation, transfer, or transfer of nitric oxide. Is the releasing thionitrate, R₆₁-S-NO_TwoWhich comprises the structure of₆ ₁ Are as described above. Compounds that stimulate endogenous synthesis of NO or EDRF in vivo include L-A Luginin, substrate for nitric oxide synthase, cytokine, adenosine, brazil Nin, calreticulin, bisacodyl, phenol Includes phthalein and endothelin. When administered in vivo, nitric oxide is combined with a pharmacological carrier. Can be formulated and administered as described herein. The nitrosated or nitrosylated compounds of the present invention can be administered in various dosages The same or substantially equivalent media / key can be used throughout the process. In the carrier, by the same or substantially equivalent oral or nasal inhaler. It is administered as a non-nitrosated or non-nitrosylated counterpart. Nitroso of the present invention Nitrosylated or nitrosylated compounds can also be used in low dose, less long-term It can be used even when performing. Carrier to form a single dose The amount of active ingredient that can be used in combination with the substance depends on the host to be treated, Varies depending on the particular mode of administration. Management administration for treatment of disease symptoms using the compounds and / or compositions of the present invention. The dosage depends on the patient's type, age, weight, gender, daily food and Severity of the disease, route of administration, e.g. activity, potency, pharmacokinetics of the particular compound used Pharmacological considerations such as mechanical and toxicological profiles, drug delivery Whether to use re-systems and whether the compound is administered as part of a combination drug The choice is made according to various factors, including whether or not. Therefore, actually used The administered dose may vary widely and, as a result, It may deviate from the indicated preferred administration dose. The sum of the daily doses to the host in one or several doses is the sum of the total Thus, for example, from about 1 to about 100 mg / kg of body weight per day, more usually It can be about 3 to 30 mg / kg. To meet the daily dose In addition, sub-multiple amounts of these can be included in the composition of the dosage unit. The compounds of the present invention can be administered as the sole pharmacologically active agent. One or more specific medical conditions that are being treated Can also be used in combination with compounds known to be effective it can. The compositions of the present invention can also be administered as described above, For one or more specific disease states targeted for treatment Additional active compounds that are known to be effective can also be included. The present invention also provides a composition comprising one or more pharmaceutical composition components of the present invention. Or a pharmaceutical package or kit containing You. Such containers contain the production, use or sale of pharmaceuticals or biological products. Precautionary statements in the form prescribed by the governing public authority for human administration Attached to the product, which represents the approval of the authority responsible for the manufacture, use or sale of the product. Can be These and other aspects of the present invention, based on the teachings herein, are It is clear to the trader. <Example 1> 2,6-bis (diethyl (3-methyl-3 (nitrosothiol) butyrate) ) Amino) -4,8-dipiperidinopyrimido- [5,4-d] -pyrimidine (1a)3-methyl-3 (2,4,6-trimethoxyphenylmethylthio) butyric acid 3-mercapto-3-methylbutyric acid (BJ Sweetman et al., J. Med. Chem., 14,868 (1971) (4.6 g, 34 mmol) The solution dissolved in chloride (250 mL) was placed at 5 ° C. on an ice / salt bath under a nitrogen atmosphere. (Internal temperature) and trifluoroacetic acid (82 g, 0.72 mol) was added. . No significant temperature increase was observed during the addition. Add 2,4,6-tri Methoxybenzyl alcohol (MC Munson et al., J. Org. Ch. em., 57, 3013 (1992)) (6.45 g, 32 mmol). The solution dissolved in chloride (150 mL) should not be heated to 5 ° C or higher. It was dropped. After completion of the dropwise addition, the mixture is further stirred at 5 ° C. for 5 minutes, and the volatile substances are evacuated. (Toluene or ethyl acetate to facilitate removal of volatiles) Can be used). The residue was fractionated with diethyl ether and water, After drying over sodium hydrogen sulfate and filtration, the volatiles were removed in vacuo. Take advantage of the residue Treated with charcoal and recrystallized from diethyl ether / hexane. The product is white Isolated as a solid in 70% yield (7 g). 103-105 ° C.¹HNM R (CDCl_Three) Δ 6.12 (s, 2H), 3.80-3.85 (m, 11H), 2 . 74 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).¹³CNMR (CDCl_Three) 173. 9, 160.6, 158.6, 105.6, 90.5, 55.7, 55.3, 4 5.9, 43.6, 28.4, 21.0. (1b)2,6-bis (diethyl-3 (2,4,6-trimethoxyfernylmethyl) Tylthio) butyric acid ester) amino) -4,8-dipiperidinopyrimido- [5,4 −d] -pyrimidine Under a nitrogen atmosphere, dipyridamole (1.50 g, 2.97 mmol) was added with anhydrous dipyridamole. Dissolve in methylformamide (30 mL) and add 4-dimethylaminopyridine (1. After addition of 46 g, 11.9 mmol), the product of Example (1a) (3.6 4 g, 11.9 mmol) and EDAC (2.28 g, 11.9 mmol). Was. The resulting mixture was stirred at 50 C for 44 hours. The solvent is evaporated under vacuum and the remaining Fractionated with methylene chloride and water, washed with underground brine and dried Dried over sodium sulfate. The volatiles are evaporated and the residue is evaporated on silica gel. By flash chromatography, hexane / ethyl acetate ( The mixture was eluted and purified with a mixture of 2: 1) to (1: 1) to obtain the indicated chemical compound. (1.02g , Yield 23%).¹HNMR (CDCI_Three, 300 MHz) δ 1.45 (s, 24H ), 1.58-1.69 (m, 12H), 2.70 (s, 8H), 3.64-3.8. 8 (m, 52H), 4.02-4.06 (m, 8H), 4.25-4.32 (m, 8 H), 6.10 (s, 8H). (1c)2,6-bis (diethyl-3-methyl-3-mercaptobutyrate) Mino) -4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d] -pyrimidine The product of Example (1b) (1.00 g, 0.63 mmol) was added to methylene chloride Was dissolved in 5.5 mL of anisole (4 mL, 36.9 mmol), (0.400 g, 4.25 mmol), water (4.0 mL) and trifluorovinegar Acid (16 mL, 208 mmol) was added. After stirring for 1 hour 30 minutes at room temperature , Toluene (5 mL) was added and the volatiles were evaporated. Residue on silica gel Hexane / ethyl acetate (5: 1) to Purification by elution with a (3: 1) mixture gave the title compound (0.360 g, yield 5). 9%).¹HNMR (CDCl_Three, 300 MHz) δ 1.47 (s, 24H), 1. 68-1.72 (m, 12H), 2.29 (s, 4H), 2.63 (s, 8H), 3. 85-3.92 (m, 8H), 3.97-4.03 (m, 8H), 4.28-4.3 5 (m, 8H). (1d)2,6-bis (diethyl (3-methyl-3- (nitrosothiol) butyrate) (Ster) amino) -4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d] -pyrimidine The product of Example (1c) (0.353 g, 0.36 mmol) was treated with acetic acid (20 m L), add 1N hydrochloric acid solution (3.5 mL), and further add 1N sodium nitrite (2.2 mL) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was lyophilized, The residue was suspended in methylene chloride, washed with water and underground water, and dried over anhydrous sodium sulfate. And dried on an um. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was evaporated on silica gel. Methylene chloride / methanol (12: 1) The title compound was obtained by elution and purification (0.144 g, yield 37%). (CDCl_Three , 300 MHz) δ 1.52-1.73 (m, 12H), 1.98 (s, 24H). , 3.20-3.38 (m, 8H), 3.39-3.92 (m, 12H), 3.94. -4.35 (m, 12H). <Example 2> 1-[-4-[(1,3-Besizodioxol-5-ylmethyl) amino] -6 -Chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidine-carboxylethyl- (3- Methyl-3 (nitrosothiol) butyramide) thioester hydrochloride (2a)3-methyl-3- (thioacetyl) butyric acid 3-mercapto-3-methylbutyric acid (BJ Sweetman et al., J. Med. Chem., 14,868 (1971) (1.03 g, 7.7 mmol). Acetic anhydride (1.57 g, 15.4 mmol) was added to a solution dissolved in gin (1.6 mL). l) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is slowly added to 0 The reaction mixture was added to a 1N HCl solution at 20 ° C. (20 ml) and water (10 ml) was added. Was stirred at room temperature for 2 hours. The solution is extracted with diethyl ether and the organic phase is After washing with water, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporate the solvent under vacuum , The residue was purified by flash chromatography on silica gel with ethyl acetate / Purification by elution with a mixture of hexane (1: 4) gave the title compound (0.791 g). , Yield 58%). (CDCl_Three, 300 MHz) δ: 1.55 (s, 6H), 2.2 5 (s, 3H), 2.99 (s, 2H) (2b)Mercaptoethyl-3-methyl-3 (thioacetyl) butyramide The product of Example (2a) (0.556 g, 3.1 mmol) was treated with a catalytic amount of dimethyl Dissolved in methylene chloride (10 ml) containing ruformamide (10 μl) did. Oxalyl chloride (0.556 g, 4.4 mmol) was added and the reaction was started. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The volatile constituents are evaporated under vacuum and the residue Azeotroped with water (2 × 5 ml). The remaining yellow oil was washed with 2-aminoethanethiol Idrochloride (0.341 g, 3.0 mmol) and triethylamine (0. 303 g, 3.0 mmol) dissolved in dimethylformamide (6 ml). Added to the 8 ° C. solution. The reaction mixture is kept at -78 ° C for 1 hour and further at room temperature for 2 hours While stirring. The reaction was quenched with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate. No organic phase After drying over sodium bisulfate, concentration under vacuum afforded the title compound (0.349 g, 53% yield), which was used without further purification. (CDCl_Three, 300 MHz) δ : 1.5 (s, 6H), 2.3 (s, 3H) 2.6 (dd, 2H), 2.8 (s, 6H) 2H), 2.9 (s, 1H) 3.4 (dd, 2H), 6.0 (brs, 1H) (2c)Mercaptoethyl-3-methyl-3 (mercapto) butyramide The product of Example (2b) (0.314 g, 1.4 mmol) was added to methanol (1 0 ml) and add solid sodium hydroxide (85 mg, 2.1 mmol). Added. After stirring for 5 minutes, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), After washing with aqueous sodium bicarbonate and subsequently with ground water, Dried. Evaporate the volatile components under vacuum to obtain the title compound as a colorless oil. (0.188 g, 75% yield) used without further purification. (CDCl_Three, 30 0 MHz) δ: 1.42 (s, 6H), 1.55 (s, 1H) 2.17 (s, 1H) , 2.41 (s, 2H) 2.61 (dd, J = 12.5 Hz, 6.2 Hz, 2H) , 3.39 (dd, J = 12.5 Hz, 6.2 Hz, 2H) (2d)4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amino] -2 , 6-Dichloroquinazoline 2,4,6-Trichloroquinazoline (0.186 g, 0.80 mmol) was added. The solution dissolved in ethanol (20 mL) was heated to 55 ° C., and piperonylamine (0 . 145 g, 0.96 mmol) were added. The resulting mixture is stirred overnight at 55 ° C. Stirred. The volatiles are evaporated and the residue is methylene chloride and ammonium hydroxide Fractionated by a saturated solution of The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and then To give 0.268 g (96% yield) of the title compound as a white solid.¹ 4. HNMR (300 MHz, DMSO) δ 4.59-4.63 (d, 2H); 98 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.62-7. 66 (d, 1H), 7.79-7.84 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.2 4-9.28 (t, 1H). (2e)1-[-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amido No] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidine-carboxylate Steal The product of Example (2d) (0.164 g, 0.47 mmol) and ethyl isonioni Pecotate (0.200 ml, 1.27 mmol) was mixed with 5 g of phenol . The resulting mixture was heated at reflux (240 ° C.) for 5 hours. Cool the mixture, After dissolving in 20 ml of chloroform, a 1N solution of sodium hydroxide (2540 ml ). The organic fraction was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum . The residue was purified by flash chromatography on silica gel using hexane / vinegar. Purification by elution with a mixture of ethyl acetate (9: 1) to (5: 1) gives the title compound as a solid. 0.164 g (yield 53%) was obtained.¹HNMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 1.24-1.30 (t, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.96-2 . 06 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 1H), 3.01-3.10 (t, 2.H), 4.10-4.20 (q, 2H), 4.66-4.70 (d, 2H), 77-4.84 (d, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.7 7-6.89 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 3H). (2f)1-[-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amido No] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidine-carboxylic acid The product of Example (2e) (0.100 g, 0.21 mmol) was added to ethanol ( 1 mL) and water (0.5 mL) followed by sodium hydroxide (0.082 g, 2.05 mmol) was added. The resulting mixture was heated at 100 ° C. for 20 minutes . The volatiles were evaporated, the residue was diluted with water (2 mL) and the pH of the reaction mixture was adjusted 1N HCl was added until 7. The reaction mixture was filtered, and the precipitate was washed with water (2 mL). ). Add ethanol to the precipitate and evaporate volatile substances to form the notation 0.080 g (yield 86%) of the compound was obtained as a pale yellow solid.¹HNMR (30 0 MHz, DMSO) [delta] 1.36-1.45 (m, 2H), 1.75-1.83 ( m, 2H), 2.92-3.02 (m, 3H), 4.54-4.60 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.21-7 . 26 (d, 1H), 7.44-7.49 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8. 51-8.53 (t, 1H). (2g)1-[-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amido No] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidine-carboxylethyl -(3-methyl-3 (thioacetyl) butyramide) thioester Under a nitrogen atmosphere, the product of Example (2f) (0.147 g, 0.31 mmol) ) And triethylamine (0.043 mL, 0.31 mmol) in 3 mL of DMF And heated to 50 ° C. to dissolve all solids. Compound (2c) (0.067 g) , 0.38 mmol) in DMF (2 mL) was added. AC (0.073 g, 0.38 mmol) and DMAP (0.015 g, 0.1 2 mmol) was added. The resulting mixture is stirred at room temperature for 5 hours and at 50 ° C. overnight. Stirred. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with dichloromethane. Yes The combined phases were washed with ground water and dried over anhydrous sodium sulfate. volatility The material is evaporated and the residue is purified by flash chromatography on silica gel. And purified by elution with a hexane / ethyl acetate (1: 2) mixture. 038 g (yield 21%) was obtained.¹HNMR (300 MHz, CDCl_Three) D: 1 . 48 (s, 6H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.91-2.96 (t, 2H), 3.01-3.08 (t, 2H), 42-3.48 (t, 2H), 4.64-4.68 (d, 2H), 4.87-4.9 4 (d, 2H), 5.64-5.68 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.17 −6.20 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 3H), 7.38-7.45 ( m, 3H). (2h)1-[-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amido No] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidine-carboxylethyl -(3-methyl-3 (nitrosothiol) butyramide) thioester hydroc Loride The product of Example (2 g) (0.034 g, 0.057 mmol) was added to methanol / Dichloromethane (1 mL, 1: 1) and 4N HCl in ether (0. 100 mL) was added. Concentration under vacuum gave a white solid. This white solid In a mixture of methylene chloride (3 mL) and methanol (1 mL) The resulting solution was cooled to 0 ° C. Tert-butyl nitrite (0.034 mL, 0 . 29 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Volatile substances Was evaporated to give the title compound (0.07 g, 98% yield) as a green solid .¹HNMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 1.61-1.76 (m, 4H), 1 . 99 (s, 6H), 2.66-2.85 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.18-3.45 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.59-4. 86 (m, 4H), 5.87 (s, 2H), 6.62-6.71 (d, 1H), 6.7 4 (s, 1H), 6.80-6.88 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.48 −7.56 (m, 1H), 7.65-7.76 (m, 1H), 8.14-8.19 ( d, 1H), 8.43 (s, 1H). <Example 3> In vitro relaxation response comparison At the time of artificial penis transplantation, a biopsy of human penis cavernosal tissue was obtained from a disabled man. Was. Store the tissue in chilled Krebs-bicarbonate solution prior to assay did. The tissue is cut into 0.3 × 0.3 × 1 cm pieces and isometric tension (isome) Organ chamber (organch) for toric tension measurement amber). Optimal isometric tension on contraction is obtained for the tissue Increasing tension was applied. After this condition is achieved, the tissue is (7 × 10^-7After stable contraction is achieved, the tissue is dipirized. Damol or the compound of Example 1 (10^-6~ 3 × 10^-FiveM) to the chamber It was processed by adding. At the end of the experiment, papaverine (10^-FourAdd M) To achieve maximum relaxation. FIG. 40 shows that the compound of Example 1 was 10 μM and 30 μM. At the dose of M, the phenylephrine-induced tension was relaxed. The same dose of the phosphodiesterase inhibitor dipyridamole Is also effective. Data show phenylephrine-induced tension Expressed as percent loss from state. (0% = phenylephrine tension;- 100% = state after papaverine administration)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 31/522 31/522 Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 // Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ１０８１０８Ｑ１１２１１２Ｚ 473/30 473/30 487/04 １３７ 487/04 １３７１４２１４２１４４１４４１４８１４８ ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/519 A61K 31/519 31/522 31/522 A61P 15/10 A61P 15/10 C07D 405/14 C07D 405/14 // C07D 471/04 107 471/04 107A 108 108Q 112 112Z 473/30 473/30 487/04 137 487/04 137 142 142 142 144 144 148 148

Claims

[Claims] 1. General formula NO_nNitrosation represented by -PDE (where n is 1 or 2) and / or Or nitrosylated phosphodiesterase inhibitors. 2. Oxygen, sulfur, carbon or nitrogen atoms of phosphodiesterase inhibitors The nitrosation and / or nitrosation according to claim 1, which is nitrosylated or nitrosated at the site. Is a nitrosylated phosphodiesterase inhibitor. 3. The nitrosation and / or nitrite according to claim 1, which is selected from the group consisting of: Rosylated phosphodiesterase inhibitors. (I) a compound having the following structure: Where R₁Is alkoxy, cycloalkoxy, halogen or Is; R_TwoIs a hydrogen atom, alkoxy or haloalkoxy; and R_ThreeIs selected from the following: Wherein D is (i) -NO; (ii) -NO_Two(Iii) -C (R_d) -OC (O) -Y- Z- [C (R_e) (R_f)]_p−TQ (where R_dIs hydrogen atom, lower alkyl, Loalkyl, aryl, alkylaryl, aryl or heteroaryl , Y is an oxygen atom, a sulfur atom or NR_iAnd R_iIs a hydrogen atom, lower alkyl R_eAnd R_fAre each independently a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl, Aryl, heteroaryl, arylalkyl, amino, alkylamino, amino Do Selected from alkylamide, dialkylamino, carboxy, or both Carbonyl, cycloalkyl or bridged cycloalkyl And p is an integer of 1 to 6, and T is a covalent bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom. Z is a covalent bond, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl Selected from the group consisting of aryl, arylalkyl or arylheterocyclic rings Q is -NO or -NO_TwoIs selected from ); (Iv) -C (O) -T¹-Z- [C (R_e) (R_f)]_p-T^Two−Q (where T¹And T^TwoIs from T Re, Rf, p, Q, Z and T are each independently selected in the present specification. Is defined by ); (V) -C (O) -Z- [G- [C (R_e) (R_f)]_p− TQ]_p(Wherein G is (i) a covalent bond; (ii) -TC (O)-; (iii) -C (O)- T, or (iv) Y, wherein Re, Rf, p, Q, Z and T are defined herein. Things. ); (Vi) -C (O) -T [C (R_y) (R_z)]_p(Where R_yAnd R_zIs -T¹-[C (R_e) (R_f)]_p-G- [C (R_e) (R_f)]_p-T^TwoFrom -Q each G, R_e, R_f, P, Q, T, T¹And T^TwoIs the specification It is defined in the book. ) R_FourIs (i) a hydrogen atom, (ii) -C (R_d) -OC (O) -YZ- [C (R_e) ( R_f)]_p-TQ, (iii) -C (O) -T¹-[C (R_e) (R_f)]_p-T^Two−Q, (iv ) -C (O) -Z- [G- [C (R_e) (R_f)]_p-TQ]_p(Wherein R_d, R_e, R_f, P, G, T, T¹, T^Two, Q, Y and Z are as defined herein . ) R_FiveIs an unshared electron pair or -C (R_d) -OC (O) -YZ- [C (R_e) (R_f )]_p-TQ, where R_d, R_e, R_f, P, T, T¹ , T^Two, Q, Y and Z are as defined herein. R₁₁And R₁₂Is hydrogen or R_Four(R_FourIs defined herein). Each is independently selected, but neither can be a hydrogen atom. X is halogen; D₁Is selected from D or a hydrogen atom, wherein D is defined herein. Is justified. (II) a compound having the following structure: Where R_FourIs as defined herein; R₈Is selected from a hydrogen atom or lower alkyl; R₉Is selected from hydrogen or halogen; and R_TenIs selected from the following: (i) hydrogen atom Where R₈Is as defined herein. (III) a compound having the following structure: Wherein E is selected from a nitrogen atom or -CH-; G is a nitrogen atom or -C (R₈)-; R_{twenty one}Is selected from the following: R_{twenty two}Is R₁₂Or lower alkyl; and R₈, R₁₁And R₁₂Is as defined herein. (IV) a compound having the following structure: Wherein F is -CH_Two-Or selected from sulfur atoms; R_FourAnd R₈Is as defined herein; and R₁₃Is selected from the following: Where R₆And R₇Is a hydrogen atom or R_FourAre independently selected from , Where R_FourIs as defined herein. (V) a compound having the following structure: Where R_FourIs as defined herein; and R₁₄Is selected from: Where R₆Is as defined herein. (VI) a compound having the following structure: Where R_FifteenIs a hydrogen atom, lower alkyl or-(CH_Two)_Four-C (CH_Three)_Two-O- D₁Is; R₁₆Is lower alkyl; and R₁₇Is a hydrogen atom, lower alkyl, CH_Three-C (O) -CH_Two-, CH_Three-OC H_TwoOr D. Where R_FifteenOr R₁₇Is selected to contain D There must be. Where D and D₁Is as used herein. (VII) a compound having the following structure: Where R_FourAnd R₈Is defined herein, and R₁₈Is selected from the following: Wherein R8 is as defined herein. (VIII) a compound having the following structure: Where R₁₉Is selected from the following: Where R_Four, R₁₁And R₁₂Is as defined herein. (IX) a compound having the following structure: Where R₂₀Is selected from the following: Where R_FourIs as defined herein. (X) a compound having the following structure: Wherein a is an integer from 2 to 3, D and D₁Is defined herein. is there. (XI) a compound having the following structure: Where D and D₁Is as defined herein. (XII) a compound having the following structure: Where J is selected from: K is selected from the following: Wherein V is a carbon or nitrogen atom; R_{twenty three}, R_{twenty four}, R_{twenty five}, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉And R₃₀Is a hydrogen atom, a halogen, Each from the group consisting of alkoxy, nitrile, carboxamide and carbonyl Are independently selected; and Where p, R_e, R_f, T, T¹, T^Two, Y and D are as defined herein. is there. (XIII) a compound having the following structure: Where R₃₁Is alkyl, halogen, haloalkyl or haloalkoxy; R₃₂Is D₁Or -C (O) -R₈Selected from; and Where D₁And R₈Is as defined herein. 4. A therapeutically effective amount of the phosphodiesterase inhibitor of claim 1 and a charged species. That is, nitrosonium (NO⁺) Or nitroxyl (NO^-) Or neutral May provide, transfer or release nitric oxide as a species, ie, nitric oxide (NO.) Or stimulators of endogenous EDRF production, and pharmaceutically acceptable A composition comprising a carrier. 5. A therapeutically effective amount of a nitrosated or nitrosyl according to claim 1 for the patient. A method of treating impotence in a human male, comprising administering an activated PDE inhibitor. 6. 2. A therapeutically effective amount of a nitrosated or nitrosyl according to claim 1 for the patient. A method of treating sexual dysfunction in a human female, comprising administering an activated PDE inhibitor. 7. 2. A therapeutically effective amount of a nitrosated or nitrosyl according to claim 1 for the patient. A method for treating anal disease in a human, comprising administering an activated PED inhibitor.