JP2001504387A - 同時に多数の化学合成を行う器具と方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の器具は疎油性化学表面を有する多孔質基材からなる選択透過性バリア（１４）を有する多重凹没体フィルター底板（１０）からなる。フィルタープレート（１０）は同時に多数の化学反応を含むために使用されている。選択透過性バリア（１４）は、凹没部含量のいくらか、あるいは全てを除くことが望まれる時間まで凹没部に反応混合液を保持する。選択透過性バリア（１４）は、反応混合液の表面エネルギーより効果が低い臨界表面エネルギーを有するように設計され、あるいは選択される。反応凹没部は反応混合液の効果的な表面張力を低くすることにより排出されることができる。これは、表面張力を低くする組成物を添加して、反応混合液の表面張力を変化させることにより遂行される。あるいは、反応凹没部は、選択透過性バリアを通して異なる圧力を適用することにより、あるいは遠心力を適用することにより排出されることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 同時に多数の化学合成を行う器具と方法 発明の背景 現在の実験は、透過性でもなければまた、容易に透過させることのできない非 多孔質基盤を有する多重凹没体器具（ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌ ｄｅｖｉｃｅｓ） の使用を含んでいる。多孔質基材でない多重凹没体器具の使用は、操作をする人 が（あるいは測定者）が、しばしば凹没体の内容物（すなわち、反応媒体）をさ らに望まれる化学反応を完了する処理をするもう一つ別の器具（例えば、排出器 具）に移すことが必要であるので、結果として、厄介であり、操作（手動か、あ るいは自動かどちらでも）に時間がかかる。このために、少量あるいは微少量の 反応体及び溶媒の使用を必要とする分離及び精製過程はもちろんのこと、台成過 程に関連した多数あるいは単一の化学段階を含む望まれる反応生成物の形成は、 特に非効率的で、厄介である。 多孔質のポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から作られた８および９６ 個の凹没体あるいは多孔質のＰＴＦＥフリットまたは多孔質ガラスフリットを含 む１個の凹没体（ｓｉｎｇｌｅ−ｗｅｌｌ）のガラス器具も同様に使用されてき た。そのような多孔質材質は、多くの溶媒及び化学合成において典型的に望まれ る反応条件に対して好ましくない臨界表面エネルギーを有し、従って、これらの 溶液を保持しない。 別の器具は、多孔質のガラス（ｐｏｒｏｕｓ−ｇｌａｓｓ）基材を有する多数 のガラス製円筒反応容器の制限数を使用する。そのような器具は、大規模な自動 化へ容易には改良されず、かつ、現在使用されている 多くの器具類、設備及び技術と矛盾し、また、薬学、バイオ技術産業により使用 されている。 また、反応が行われるまで、溶媒混合物をホールドアップ（ｈｏｌｄ−ｕｐ） するために電気機械的バルブを使用する器具及びシステムの使用方法も開示され てきた。そのような器具は、高価であり、厄介であり、相当なケアを必要とし、 それが再利用される場合には、特別に洗浄することが必要である。 発明の要旨 本発明は、単一器具を使用することで、有効で、用途が広く、同時に処理する ための調整されたアプローチ、あるいはさもなければ、単一あるいは多重段階の 合成及び関連された処理を含む多数の化学反応を可能とする。多孔質基材の臨界 表面エネルギー（γｃ）、反応媒体の表面張力（γｍｉｘ）または、反応媒体の 表面張力（γａｐｐ）における緩徐な変化との間のエネルギー相互作用を調整す ることにより反応混合液の保持を制御することにより、望まれる化学変化を完了 することができ、さらに、単一器具を使用することにより、多段階合成を行うた めに適切な効率的な方法において、そのような化学反応（生成物の分離及び精製 過程）を処理することができる。 直列に、あるいは並列して多数の化学反応を同時に誘導する反応凹没体器具及 び方法、あるいは並列かつ直列の操作の組合せが記載されている。化学反応は、 合成由来、あるいは生化学由来、あるいは合成及び生化学転移の組合せでありう る。反応凹没体器具における１凹没体の体積は、マイクロリットル（μｌ）以下 からリットル（１）以上の体積に変動しうる。また、各々の凹没体は、使用され た反応体量あるいは望まれる生成物量に依存して、同じ、あるいは異なる体積で ありうる。該器具で行われる化学反応の性質は、均質相からなりうる（例えば、 単一溶液 あるいは液相あるいは不均一相、例えば、液相及び固相、液相及び気相、二つあ るいはそれ以上の不混和液相、あるいは固体、液体及び気相のいずれかの組合せ 。）。多重凹没体器具で使用することができる化学反応条件は、器具の構造材質 はもちろんのこと、望まれる生成物を得るために必要な反応条件に依存しうるで あろう。また、次のものを含むが、これに限定されるものではない。高温、室温 、かつ低温及び高圧、雰囲気圧かつ低圧；酸性、塩基性及び中性水溶液及び有機 溶媒；不活性及び反応性ガス。 本発明の器具の既知の性質及び原理体系は、反応凹没体器具内を被包した選択 透過性バリアである。これは、要するに、分子流制御スイッチ（ｍｏｌｅｃｕｌ ａｒ ｆｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｗｉｔｃｈ）として作用する。バリアを通 しての透過性は、γａｐｐとγｃとの相違が透過性バリアを通して反応媒体の自 然流（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｆｌｏｗ）を提供し、あるいは抑制するように 、多孔質基材の臨界表面エネルギー（γｃ）、反応媒体の表面張力（γｍｉｘ） または、反応媒体の表面張力（γａｐｐ）における緩徐な変化との間のエネルギ ーの相互作用を通して、選択され、あるいは設計されうる。この選択透過性バリ アは、選択的なバリアを通して、成分の幾つかあるいは全てを除去することが望 まれるような時間まで、多重凹没体器具の凹没部の反応混合液をホールドアップ し、あるいは保持する。反応媒体あるいは反応媒体からの成分の除去は、γａｐ ｐとγｃとの間を効果的な相違に操作することにより、あるいはバリアを通して 異なる圧力を適用することにより達成される。γａｐｐとγｃとの間を効果的な 相違に操作する方法は、反応媒体あるいは反応条件を変化させることを含む。 本発明により、さらに排出及び分離器具及び関連処理を必要とせずに、伝統的 な合成化学に典型的に使用された多数の有機溶媒を使用して、同 時により多数の化学合成が、多重凹没体反応器具における凹没部の配列に依存す る任意の１回（ａｔ ａｎｙ ｏｎｅ ｔｉｍｅ）で、操作されることはもちろ んのこと、幅広い範囲の化学反応条件のもとで、操作されることができる。さら に、本発明は、選択的に望まれる反応生成物を保持する方法、すなわち、さらに 目的とする生成物の分離及び精製について、化学反応を処理するメカニズムを含 むこともできる。そのような方法は、分離さらに精製して目的とする生成物を選 択する追加固体媒体（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｓｏｌｉｄ ｍｅｄｉａ）を使用 することを含むが、これに限定されるわけではない。また、本アプローチは、さ らに転用性、及び効率はもちろんのこと、自動化に対する１個以上のフィルター プレート（化学反応、生成物の分離及び精製に対して）のモジュールの組合せを 可能にする。 本器具及び方法論は、市販の器具類、設備を設計すること、あるいは利用する ことによる自動化、また化学、薬学及びバイオ技術産業及び関連産業により現在 使用されている技術へ容易に改良する。 本発明に記載された器具は、望まれるならば、使い捨て、あるいは最小のメン テナンス及びケアで再利用可能である。 産業上の適用 本発明は、組合せ化学、ペプチド及びヌクレオチドライブラリーフォーメショ ン（ｎｕｃｌｅｐｔｉｄｅ ｌｉｂｒａｒｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、及びファ ージディスフルイライブラリー（ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｉ ｅｓ）の分野で適用される。その上、本発明は、定性的あるいは定量的な目的の ために、具体的に予め定められた化合物、標的分子及び微生物（ウイルス、細菌 等）を同定するための診断あるいは生化学的アッセイに関して適用される。 本発明は、化学、薬学、バイオ技術及び関連産業に共通に使用される ように現在の器具及び設備を設計すること、あるいは使用することかどちらかに より、自動化へ改良できる。 本発明のこれらの性質及び別の性質は、次の図面を参照することにより、十分 に理解されるかもしれない。 図面の概要 図１は、本発明に使われている９６個の凹没部を有する器具、すなわち、１２ ×８配列の反応セルの断側面図である。 本発明の説明 この説明の過程で、本発明を説明する異なる図に応じて、同様の符番は、同様 の部材を同定されるために用いられるであろう。 図１に説明されるように、本発明の器具は次のものを含む。；（１）１個以上 の反応凹没部を有するフィルタープレート１０及びフィルタープレートカバー１ ２。プレートカバーは、高温または低温及び高圧または低圧のような様々な反応 条件下、器具の操作のために、フィルタープレートへカバーを取り付ける機構及 び手段（プレートカバーに一体的に、または別体的に）において、該フィルター プレートと組み合わせてもよい。プレートカバーは、アルゴン及び窒素（不活性 または反応性）のような様々な雰囲気下に、操作される反応のために、ガス多岐 管を取り付ける機構及び手段において（プレートカバーに一体的に、または別体 的に）該ガス多岐管と組合せてもよい。もう一つ別の実施態様において、プレー トカバーは、様々な反応条件下に、化学反応のために、フィルタープレートの凹 没部の体積より突出する固相合成支持体（ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈ ｅｔｉｃ ｓｕｐｐｏｒｔｓ）（フィルタープレートのそれに同様な、または異 なる配列で）と組み合わせてもよい（カバーに一体的に、または別体的に）。（ ２）１個以上の凹没部、好ましくは、フィルタープレート上の全ての凹没部数に 相当する収集プレー ト２０。（３）フィルター１０及び収集プレート２０を差し込むことはもちろん 、減圧あるいはガスを誘導する手段を提供するための多岐管３０（例えば、３方 弁３２）。また、多岐管は、高温で操作するための加熱源３４及び／または低温 で操作するための熱シンク３４を有してもよい。多岐管と組み合わされるのは、 高温及び低温または高圧及び低圧のような多様な反応条件下で、器具を操作する ためのフィルタープレート（及びカバー）及び収集プレートの取り付けはもちろ んのこと、化学反応の撹拌及び器具の自動化のための手段及び機構のための鉗子 及びシールであってもよい。もう一つ別の好ましい実施態様において、本発明は 、システム全体が、オーブンまたは、インキュベータの中に置かれる代わりに、 テーブルトップの振り混ぜ機上に置くことができるために、多岐管の底に取り付 けられる反応フィルター底板はもちろんのこと、プレートシールブロックの周囲 の加熱ジャケットをも含む。多重凹没体器具の構成材質は、使用される反応体及 び望まれる生成物を形成するために必要な条件に依存しうるものであり、次に記 載のものを含むが、これに限定されるものではない。すなわち、ポリマー材質（ 合成、または天然の）、金属、セラミックス、及びガラス、あるいは、これらの いずれかの組合せ。 反応凹没体部のフィルタープレート１０は、基盤に、疎油性（あるいは低いエ ネルギー）化学表面を有する多孔質材質あるいは基材１４を含む。多孔質基材自 身は、合成、あるいは天然由来のフィルターまたは膜であってもよい。例えば、 ガラス繊維フィルターＧＦ／ｘ（ただし、ｘ＝Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦ（異なる気 孔率を示している。）；ポリプロピレン、ナイロン、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ及びセ ルロース）。疎油性化学表面は、多孔質基材に固有であり、あるいは適用される 。また、望まれる生成物に導く反応条件下、接触するであろう反応媒体（γｍｉ ｘ）より、 低い表面エネルギーを有するように、設計されあるいは選択されている。この低 エネルギーあるいは疎油性表面は、合成化学でより共通に使用されている多くの 溶媒に抵抗する。すなわち、それは、多孔質基材を通しての自然な溶媒流あるい は自然な浸透を抑制する。そのように、疎油性化学表面は、多孔質基材への選択 透過性を付与する。多孔質基材の疎油性表面は、多孔質基材を通して、多重凹没 体器具の内容物のいくらかあるいは全てを除去することが意図的に望まれるまで 、多重凹没体を有する器具の溶媒あるいは別の溶液をホールドアップする。 多孔質材質の臨界表面エネルギー（γｃ）は、一部、実験上、特徴的な多孔質 基材のパラメーターである。それは、多孔質基材の構成材質の表面エネルギー、 基材の多孔性の性質と程度、多孔質基材の形態、多孔質基材がホールドアップさ れるように意図された液体の性質と体積（Ｖ）はもちろん、温度（Ｔ）と液体に 曝す時間（ｔ）に依存している。具体的には、温度及び多孔質基材を液体にさら す時間は、多くの化学反応の特徴のある典型的な条件あるいは関連のある特徴的 な反応条件になるように、選択することができる。多孔質基材の臨界表面エネル ギーは、容易に、公知のあるいは定義された表面張力を有する液体または液体の 混合物のある一定体積に基材を曝すことにより決定することができる。そのよう な液体は、公知のあるいは定義された表面張力を有する１種以上のアルコール及 び水の混和性混合液はもちろんのこと、公知のあるいは定義された表面張力を有 する同種の炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等）ま たはフッ化炭化水素（ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎｓ）、またはそのような物を含 みうる。例えば、２０℃（Ｔ＝２０℃）で４時間（ｔ＝４ｈｒｓ）以上、ｎ−ペ ンタン（２０℃での表面張力＝１６.０ｄｙｎｅｓ／ｃｍ）及びｎ−ヘキサン（ ２０℃での表面張力＝１８.４ｄｙｎｅｓ／ｃｍ）の５ｍｌ（Ｖ）を流出し、あ るいは浸透させることができ、一方、同一条件下ｎ−ヘプタン（２０℃での表面 張力＝２０.１ｄｙｎｅｓ／ｃｍ）及びｎ−オクタン（２０℃での表面張力＝２ １.６ｄｙｎｅｓ／ｃｍ）の方では、バリアをホールドアップさせ、あるいは提 供させることができる多孔質基材の臨界表面 ｍｌ及びｔ＝４ｈｒｓでのｄｙｎｅｓ／ｃｍ）。γｃは、関連のある化学反応に 関連した反応媒体の表面張力に依存するので、前もって記載された方法により選 択され、あるいは前もって記載された方法により設計してもよい。 合成あるいは天然由来の多数の多孔質材質は、多孔質材質に付加的な疎油性を 付与することは必要でないような、全く望まれる化学反応ではないものを除いて 、多くの特徴的な反応媒体の表面張力（γｍｉｘ）に比較して、十分に低いエネ ルギーの特徴的なγｃの表面張力を有する。それゆえ、γｍｉｘが定義され、あ るいは公知であるなら、適切なγｃを有する基材（例えば、多孔質のＰＴＦＥ） が、本発明の器具のために選択され、また本発明の器具に取り込まれうる。その ような適切なγｃの表面張力を有する、選択された多孔質基材は、多孔質基材を 通して、反応媒体の流れに抵抗するかあるいは抑制する。多孔質基材を通して異 なる圧力を適用する、あるいは上記に記載されるような反応媒体の表面張力を低 くすることにより、多孔質基材を通して、多重凹没体器具の内容物の全てあるい は一部の除去が達成されうる。 多数の多孔質基材（合成の、あるいは天然の）は、γｍｉｘとγｃとの間のエ ネルギーの相違が、多孔質基材を通して、反応媒体の自然流あるいは浸透を提供 するような、特徴的に好ましくないγｃの表面張力を有する。反応媒体が、多孔 質基材を通して、流出せずあるいは浸透しないように好ましいエナージェティク スで、かつ望まれる相互作用は、次 のようにしてなされうる。例えば、（１）疎油性あるいは低エネルギー表面に変 換することにより、多孔質基材の有効なγｃを低くすること、または１種以上の 疎油性組成物で多孔質基材の表面を被覆すること。（２）現在明白な反応媒体の 表面張力（γａｐｐ）が、多孔質基材の臨界表面エネルギー（γｃ）より大きく なるように、反応媒体の表面張力（γｍｉｘ）を増加すること。それによって、 多孔質基材を通して反応媒体の自然流あるいは浸透を抑制すること。反応媒体の 表面張力における、この増加は、温度のような反応条件の変化、あるいはγａｐ ｐを増加する反応媒体にもう一つ別の成分、好ましくは、望まれる反応へ不活性 である成分（例えば、高い表面張力を有する溶媒、塩またはそのようなものの付 加物）を添加することにより成し遂げることができる。（３）多孔質基材及び反 応媒体の間の中間バリアを提供するような、反応媒体より、比較的に高い表面張 力（γｉ）及び大きな密度を有する不混和な液体（望まれる反応条件下で不混和 であり、また必要あるいは望まれるならば、反応条件へ不活性である。）を添加 すること。適切に特徴的で、かつ物理的な性質を有するそのような不混和な液体 の例は、次に記載されるものを含むが、それに限定されるものではない。水／エ ーテル、ＤＭＳＯ／ヘキサン、塩化メチレン／水等。当業者は、他の２成分液体 系はもちろん、３成分系及び、より多い数の系を認識するであろう。（４）適用 されたガスが多孔質基材を通して、反応媒体をホールドアップし、かつ流出を妨 ぐのに十分な圧力からなるように多孔質基材の下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）で 、不活性ガス（望まれる反応条件下、不活性である。）の正味の陽分圧（ｎｅｔ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を適用すること。 低表面エネルギー（あるいは、疎油性）は、次に記載されるものを含む多数の 異なる手段により、多孔質基材に付与することができるが、こ れに限定されるものではない。（１）機能性が、反応媒体及び多孔質基材の固− 液間で、好ましく処置されるように機能性を有するオリゴマーあるいはポリマー 材質である基材を被覆すること。被覆材質及び関連された機能性の選択は、望ま れるγｃに依存しうる。例えば、被覆材質は、フッ化炭化水素及び炭化水素、ま たオリゴマーおよびポリマーを含むそのようなものを含む。一つの好ましい被覆 は、過フッ化化合物の組合せである。オリゴマーあるいはポリマー被覆は、同時 に実施され、あるいは調整される。該被覆は、当業者により共通に実施される加 熱、化学的あるいは放射線技術により架橋され得る。別法としては、比較的に高 いγｃ材質が、転換のために適切な付着部位を有する場合には、比較的に高いγ ｃを有する被覆材質は、さらに適切に化学的な機能性を付加することにより、よ り低いγｃに改良され、また変換され得る。（２）多くの多孔質基材は、比較的 に低いγｃ材質への処理及び転換に適切な実在のあるいは転化可能な部位を有す る。多孔質基材上のこれらの部位への付着は、適切なフッ化炭化水素及び炭化水 素及び多孔質基材へ低いγｃを付与する試薬を含むようなもので処理することに より、達成され得る。（３）興味のある化学反応（γｍｉｘ）で使用するために 、γｃを調製し、かつ設計するための上記に記載のいずれかの組合せ。 様々な温度及び反応条件下に、溶媒の表面張力（γｓ）、反応混合液の表面張 力（γｍｉｘ）、不混和液の表面張力（γｉ）及び反応媒体の表面張力（γａｐ ｐ）の変化は、張力測定のような共通な技術あるいは共通に公知である他の技術 により容易に決定され得る。 反応−凹没体器具において、反応媒体の全てあるいは一部または反応媒体の成 分は、基材上の疎油性表面の臨界表面エネルギーより、反応媒体の有効な表面エ ネルギーを低くすることにより排出され得る。これは、多数の方法で達成されう る。例えば、多孔質基材を通して反応媒体の自 然流を提供するなら、反応媒体の明白な表面張力（γａｐｐ）が現在、多孔質基 材の疎油性表面の臨界表面エネルギー（γｃ）に比較して、十分に小さくなるよ うに、反応媒体の表面張力（γｍｉｘ）を低くすることにより成し遂げられうる 。それゆえ、反応−凹没体器具は、多孔質材質の下流で減圧すること、あるいは 多孔質材質の上流で加圧することのどちらか、または正味適用分圧（ｎｅｔ ａ ｐｐｌｉｅｄ ｐａｒｔｉａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）のいずれかを除去すること 、または遠心あるいは他の適切な機械のどちらかを使用することにより透過性バ リアを通して異なる圧力をかけることにより排出され得る。 反応媒体の表面張力（γａｐｐ）の低下は、温度のような反応条件の変化、あ るいはγｍｉｘを低くする反応媒体へ、もう一つ別の成分（望まれる反応へ不活 性である。）を添加することにより達成され得る（例えば、低い表面張力あるい はそのようなものを有する溶媒、表面張力を低くする塩あるいは界面活性剤ある いはそのようなもののような付加物。）。 実施例 本発明は、さらに次の実施例により説明されうるか、それらに限定されること はない。 実施例１ ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｆ，ホワットマン インコーポレイテッド；Ｗ ｈａｔｍａｎ，Ｉｎｃ．）は、フルオラード［（Ｆｌｕｏｒａｄ）（登録商標） 溶液（３Ｍ，ＩＤ♯ＦＣ−７２２）］に浸漬され、かつ全体にしみこませること ができた。過剰なフルオラードは排出され、またフィルターは空気乾燥された。 それから、フィルターは１００℃で、１５分間硬化された。 処理されたフィルターは、各２ｍｌの９６個の凹没部を有するポリプ ロピレンマイクロプレートに組み込まれた。３個の凹没部を１群として、各２６ の溶媒で満たされ、かつマイクロプレートは２時間排出状態にされた。結果は、 表１に示されている。 比較として、同じ２６の溶媒が、未処理のガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｆ， ホワットマン インコーポレイテッド）基材を含むマイクロプレートの凹没部に 添加された。全ての凹没部は、ゆっくり排出され、最も粘性のある鉱油を除いて 、１時間で完全に排出された。 実施例２ ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｆ，ホワットマン インコーポレイテッド）は 、４０ｍｌのアバーシン（Ａｖｅｒｓｉｎ）ＫＦＣ（登録商標）（ヘンケル パ フォーマンス ケミカルズ；Ｈｅｎｋｅｌ Ｐｅｒｆｏｍａｎｃｅ Ｃｈｅｍｉ ｃａｌｓ）、１０ｍｌのレペラン（Ｒｅｐｅｌｌａｎ）ＨＹ−Ｎ（登録商標）（ ヘンケル パフォーマンス ケミカルズ）、０.５ｇのクエン酸及び水で全量が １リットルにされた混合液に浸漬され、それを全体に含浸させることができた。 過剰量の溶液は排出された。その後、フィルターは、炉内で１３０度の温度で、 ３０分間硬化された。 実施例３ 実施例２で調製された処理済みガラス繊維フィルターを含む９６個の凹没部プ レートを使用し、１.０ｍｌの塩化メチレンが各１２個の凹没部に添加された。 液体は、室温で、２時間後に凹没部から排出されなかった。 凹没部のうちの６つに、０.２ｍｌのペンテンが多数回添加され、混合された 後、５分間漏出が観察された。３回目の添加後のみ、ゆっくりと排出が始められ た。（合計して０.６ｍｌのぺンテンが１.０ｍｌの塩化メチレンに添加された。 ） 実施例４ 実施例２で調製された処理済みガラス繊維フィルターを含む９６個の凹没部プ レートを使用し、１.０ｍｌの塩化メチレンが、各１２個の凹 没部に添加された。 ペンテン（１.０ｍｌ）が、各３個の凹没部に添加された。１５秒以内に液が 滴り始め、また全ての液体（２ｍｌ）が、７５分間排出された。４時間後、液体 は、塩化メチレンのみを含む凹没部から排出されなかった。 実施例５ 実施例２で調製された処理済みガラス繊維フィルターを含む９６個の凹没部プ レートを使用し、ペンテンは、乾燥凹没部に添加された。該凹没部は、完全に１ ０分間排出され、その後、水が同様な（排出された）凹没部に添加された。水は 排出されなかった、そのことはフィルターがペンテンにより損傷を受けていない ことを示した。 実施例６ 実施例２で調製された処理済みガラス繊維フィルターを含む９６個の凹没部プ レートを使うことによって、メタノール（１.０ｍｌ）が、各６個の凹没部に添 加された。７０分後、どれも、フィルターを透過しなかった。テトラヒドロフラ ン（１.０ｍｌ）は、３個の凹没部に添加され、その全てがもう１時間後以内に 滴り始めた。さらに、メタノールのみを含む凹没部は、液が滴ることはなかった 。 テトラヒドロフラン（１.０ｍｌ）は、乾燥凹没部に入れられ、１０分以内に 、液が滴り始めた。該凹没部は完全に１.５時間以内に排出された。 実施例７ 実施例２で調製された処理済みガラス繊維フィルターを含む９６個の凹没部プ レートを使用し、メタノール（１.０ｍｌ）が、各６個の凹没部に添加された。 ２５分後、どれも、フィルターを透過しなかった。トリフルオロ酢酸（０.５ｍ ｌ）は３個の凹没部に添加され、その全ては １５分以内に滴り始めた。さらに、メタノールのみを含む凹没部は、液が滴らな かった。 トリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）は、乾燥凹没部に入れられ、及び１分以内に 滴り始めた。該凹没部は、完全に２５分以内に排出された。 実施例８ 実施例２で調製された処理済みガラス繊維フィルターを含む９６個の凹没部フ ルートを使用し、ペンテン（１.０ｍｌ）は、２つの乾燥凹没部に添加され、ま た２個の凹没部は、すでに、不混和の下層として、０.２ｍｌの水を含んだ。ペ ンテンのみを含む両凹没部は、１分以内に滴り始め、かつ１０分以内に完全に排 出された。ウォーターバリアを含む凹没部は、１時間後、液が滴らなかった。ア セトン（０.４ｍｌ）は、一個の凹没部の水相に添加され、凹没部の内容物は混 合された。この凹没部は１０分以内に滴り始めた。水とペンテンを含む残りの凹 没部は、減圧をかけることにより排出された。 本発明は、それについての好ましい実施態様に関して、記載されたのだけれど 、それについての意図と趣旨とかけ離れることなく、改良が本発明の構成と形成 を作ることができることは、技術において通常の技術より高く評価されるであろ う。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月１８日（１９９８．９．１８） 【補正内容】 請求の範囲 １．凹没部からの流体の自然損失を防ぐために、各１個以上の凹没体のそれぞ れに、その底部を封止するための基盤を備えてなり、該基盤は疎油性の、選択透 過性のバリアよりなり、かつ該バリアは反応混合液の表面張力より低い有効な表 面エネルギーを有するものである反応混合液のための１個以上の凹没部を有する フィルタープレートよりなる反応凹没体器具。 ２．該選択透過性バリアが、多孔基質からなる請求の範囲第１項に記載の反応 −凹没体器具。 ３．該多孔基質が、ガラス繊維フィルタ−ＧＦ／ｘ［ただし、ｘ＝Ａ，Ｂ，Ｃ ，Ｄ及びＦ（異なる気孔率を示す。）］、ポリプロピレン、ナイロン、ＰＴＦＥ 、ＰＶＤＦ及びセルロースよりなる群から選択される請求の範囲第２項に記載の 反応−凹没体器具。 ４．該バリアは、さらに該多孔基質に適用された疎油性被覆からなる請求の範 囲第２項に記載の反応−凹没体器具。 ５．該疎油性被覆は、オリゴマー及びポリマーを含むフッ化炭化水素及び炭化 水素よりなる群から選択される請求の範囲第４項に記載の反応−凹没体器具。 ６．該バリアは、該多孔基質の共有結合的変性（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｍｏｄｉ ｆｉｃａｔｉｏｎ）からなる請求の範囲第２項に記載の反応−凹没体器具。 ７．請求の範囲第１項に記載の反応−凹没体器具における、１種以上の反応体 からなる反応混合液中で、 ａ）表面張力が、１個以上の凹没部からの該反応混合液の流出を抑制す るために、該反応−凹没体器具の選択透過性バリアの臨界表面エネルギーより十 分に高い反応混合液で、該反応−凹没体器具の１個以上の凹没部を満たし、かつ ｂ）選択透過性バリアを通して、１個以上の凹没部から排出させる段階よりなる 化学反応を実施する方法。 ８．段階ｂ）の排出は、反応混合液の表面張力を低下することにより、達成さ れる請求の範囲第７項に記載の方法。 ９．反応混合液の表面張力が、他の反応体を添加することにより低下される請 求の範囲第８項に記載の方法。 １０．該他の反応体が、溶媒、塩及び界面活性剤よりなる群から選択される請 求の範囲第９項に記載の方法。 １１．該反応混合液の表面張力が、反応条件の変化により低下される請求の範 囲第８項に記載の方法。 １２．該反応混合液の表面張力は、温度の変化により低下される請求の範囲第 １１項に記載の方法。 １３．段階ｂ）の排出は、該選択透過性バリアを通して異なる圧力を適用する ことにより達成される請求の範囲第７項に記載の方法。 １４．段階ｂ）の排出は、遠心力を適用することにより達成される請求の範囲 第７項に記載の方法。 １５．請求の範囲第１項に記載の反応−凹没体器具において、１種以上の反応 体からなる反応混合液中で、 １）１個以上の凹没部で、該選択透過性バリア及び該反応混合液との間に液体バ リアを形成するために十分な量で、該反応混合液に不混和である液体を入れ、 ２）１個以上の凹没部から該反応混合液の流出が、該不混和液体バリアにより抑 制される反応混合液で、該反応−凹没体器具の１個以上の凹没 部を満たし、かつ ３）該選択透過性バリアを通して、１個以上の凹没部から排出させる段階よりな る化学反応を実施する方法。 １６．段階３）の排出は、該不混和液体バリアの表面張力を低下することによ り達成される請求の範囲第１５項に記載の方法。 １７．該不混和液体バリアの表面張力は、他の反応体を添加することにより低 下される請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８．該他の反応体が、溶媒、塩及び界面活性剤よりなる群から選択される請 求の範囲第１７項に記載の方法。 １９．該反応混合液の表面張力は、反応条件の変化により低下される請求の範 囲第１６項に記載の方法。 ２０．該反応混合液の表面張力は、温度の変化により低下される請求の範囲第 １９項に記載の方法。 ２１．１種以上の反応成分からなる１個以上の連続的な化学的あるいは生物学 的反応を収納する反応凹没体であって、該凹没体は１種以上の反応成分及び該凹 没体を封止する多孔質、疎油性バリアからなるものであり、該１種以上の反応成 分が外力の適用あるいは反応条件の変化により、液状で存在するいずれかの反応 成分が、該バリアを透過することができるまで、該凹没体に残留することを特徴 とする反応凹没体。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンス，ロイ，エル. アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02051―0358，マーシュフィールド ヒル ズ，サウス リバー ストリート ピーオ ーボックス 358 (72)発明者 ボレッサ，エボン，エイ. アメリカ合衆国，ニュージャージー州 08820，エジソン，インマン アベニュー 853 (72)発明者 ロビンス，ジェイムス，シー. アメリカ合衆国，ニュージャージー州 08852，マンマウス ジャンクション，リ ッジ ロード 974

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１個以上の凹没部を有するフィルタープレート及び選択透過性バリアから なる基盤よりなる反応−凹没体器具。 ２．該選択透過性バリアは、低エネルギー表面を有する多孔質基材よりなる請 求の範囲第１項に記載の反応−凹没体器具。 ３．該多孔質基材は、ガラス繊維フィルターＧＦ／ｘ［ただし、ｘ＝Ａ，Ｂ， Ｃ，Ｄ，及びＦ（異なる気孔率を示す。）］、ポリプロピレン、ナイロン、ＰＴ ＦＥ、ＰＶＤＦ、及びセルロースからなる群より選択される請求の範囲第２項に 記載の反応−凹没体器具。 ４．該低エネルギー表面は、該多孔質基材に適用された被覆からなる請求の範 囲第１項に記載の反応−凹没体器具。 ５．該低エネルギー表面被覆は、オリゴマー及びポリマーを含むフッ化炭化水 素及び炭化水素よりなる群から選択される請求の範囲第４項に記載の反応−凹没 体器具。 ６．該低エネルギー表面は、該多孔質基材の共有結合的変性（ｃｏｖａｌｅｎ ｔ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）からなる請求の範囲第１項に記載の反応−凹没 体器具。 ７．請求の範囲第１項に記載の反応−凹没体器具における、１種以上の反応体 よりなる反応混合液中で、 ａ）表面張力が、該１個以上の凹没部から、該反応混合液の流出を抑制するよう に、該反応−凹没体器具の選択透過性バリアの臨界表面エネルギーより十分に高 い反応混合液で、該反応−凹没体器具の該１個以上の凹没部を満たし、かつ ｂ）該１個以上の凹没部から排出させる 段階よりなる化学反応を実施させるための方法。 ８．段階ｂ）の排出は、反応混合液の表面張力を低くすることより達成される 請求の範囲第７項に記載の方法。 ９．反応混合液の表面張力が、他の反応体を添加することにより低下される請 求の範囲第８項に記載の方法。 １０．該他の反応体が、溶媒、塩及び界面活性剤よりなる群より選択される請 求の範囲第９項に記載の方法。 １１．該反応混合液の表面張力は、反応条件の変化により低下される請求の範 囲第８項に記載の方法。 １２．該反応混合液の表面張力は、温度の変化により低下される請求の範囲第 １１項に記載の方法。 １３．段階ｂ）の排出は、該選択透過性バリアを通して異なる圧力を適用する ことにより達成される請求の範囲第７項に記載の方法。 １４．段階ｂ）の排出は、遠心力を適用することにより達成される請求の範囲 第７項に記載の方法。 １５．請求の範囲第１項に記載の反応−凹没体器具において、１種以上の反応 体よりなる反応混合液中で、 １）該１個以上の凹没部中で、該選択透過性バリアと該反応混合液の間に液体バ リアを形成するために十分な量の該反応混合液に不混和である液体を入れ、 ２）該１個以上の凹没部から、該不混和液体バリアにより、該反応混合液の流出 が抑制される反応混合液で該反応−凹没体器具の該１個以上の凹没部を満たし、 かつ ３）該１個以上の凹没部から排出させる 段階よりなる化学反応を実施するための方法。 １６．段階３）の排出が、該不混和液体バリアの表面張力を低下する ことより達成される請求の範囲第１５項に記載の方法。 １７．該不混和液体バリアの表面張力が、他の反応体を添加することにより低 下される請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８．該他の反応体が、溶媒、塩及び界面活性剤よりなる群より選択される請 求の範囲第１７項に記載の方法。 １９．該反応混合液の表面張力が、反応条件の変化により低下される請求の範 囲第１５項に記載の方法。 ２０．該反応混合液の表面張力は、温度の変化により低下され、かつ段階ｂ） の排出は、液体バリアの表面張力を低下することにより達成される請求の範囲第 １９項に記載の方法。