JP2001224677A - Photosetting tissue adhesive - Google Patents

Photosetting tissue adhesive

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JP2001224677A
JP2001224677A JP2000376264A JP2000376264A JP2001224677A JP 2001224677 A JP2001224677 A JP 2001224677A JP 2000376264 A JP2000376264 A JP 2000376264A JP 2000376264 A JP2000376264 A JP 2000376264A JP 2001224677 A JP2001224677 A JP 2001224677A
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Takehisa Matsuda
Yasuhide Nakayama
Nobumasa Tsutsui
泰秀 中山
武久 松田
宣政 筒井
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Buaayu:Kk
Takehisa Matsuda
Yasuhide Nakayama
泰秀 中山
武久 松田
株式会社ヴァーユ
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an adhesive cured on the surface of the tissue of a living body by light to be converted from a solution state to a gel-like state to be bonded to the tissue of a living body. SOLUTION: A protein macromer obtained by introducing a vinyl group into protein, a polysaccharide macromer obtained by introducing a vinyl group into polysaccharides or a mixture of both of them is mixed with an optically reactive compound generating radicals by the irradiation with light to prepare a buffer solution. When the buffer solution is irradiated with light, it is cured to become a gel-like state to be bonded and fixed to the surface of tissue.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、医療用の生体組織接着剤に関するものである。 BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a biological tissue adhesive for medical. 詳しく述べると、ビニル基を有するタンパク質マクロマー、又は多糖類マクロマーの水溶液を光によってラジカルを発生する光反応性化合物を利用してゲル状に硬化させ、生体組織に接着合、固定化される光硬化性の生体組織接着剤に関する。 In particular, protein macromer having a vinyl group, or an aqueous solution of a polysaccharide macromer utilizing photoreactive compound which generates a radical is cured into a gel by light, the adhesive coupling to body tissue, the light-curing immobilized sex on the living tissue adhesive.

【0002】 [0002]

【従来の技術】外科手術における皮膚や臓器などの軟組織の接合は、損傷した組織をもとの形態に戻し、さらに創部が自己の組織再生修復機能によって治癒するまでの1週間から2週間ほどの期間、生体に内在する拍動圧や収縮力、あるいは外力に耐え接合力を維持することが必要である。 The bonding of the soft tissue, such as the Related Art Skin and organs in surgery, the damaged tissue back to its original form, yet wound of about one to two weeks until cured by self promoting tissue regeneration function period, beat dynamic and contractile force inherent in the living body, or it is necessary to maintain the bonding strength withstand external forces.

【0003】従来より組織の接合には縫合針と縫合糸による吻合が一般に行われている。 [0003] joining the conventionally tissue anastomosis suture and suture needles are generally performed. また、これに代わる組織接合方法として古くから接着剤を使う方法が開発されており、(1)液状のシアノアクリレートモノマーが水分により短時間のうちに重合し、硬化することを利用しているシアノアクリレート系接着剤、(2)フィブリノーゲンがトロンビンの働きによって不溶性のフィブリン塊を形成するという生体内の血液凝固の機構を利用したフィブリン糊、(3)ゼラチンとレゾルシノールをホルマリンで架橋するというゼラチン系接着剤が実用化されている。 Also been developed a method to use an adhesive for a long time as a tissue joining an alternative, cyano utilizing (1) the cyanoacrylate liquid monomer is polymerized in a short time due to moisture, curing acrylate adhesive, (2) fibrinogen fibrin glue using mechanism of blood coagulation in vivo of forming a work fibrin clot insoluble by thrombin, (3) gelatin-based adhesive that gelatin and resorcinol crosslinked with formalin agents have been put into practical use.

【0004】 [0004]

【発明が解決しようとする課題】縫合針と縫合糸による吻合では、損傷部位によっては縫合が困難な場合があるのみでなく、縫合糸の締め付けによる周辺組織の血流障害、壊死、あるいは縫合糸穴からの出血などの問題がある。 In the [0006] anastomosis and suture needle suture, not only there is a case the suture is difficult by the injury site, blood flow disorders of the peripheral tissue due to tightening of the suture, necrosis, or suture there is a problem, such as bleeding from the hole. シアノアクリレート系接着剤は、速硬性にすぐれており、組織との接着力が高い反面、硬化物は柔軟性に欠け、生体軟組織に比べ極めて硬いために、生体組織の収縮などの応力により接合不全になりやすく、また創傷治癒を妨げる場合がある。 Cyanoacrylate adhesive is excellent fast curing, although high adhesion to the tissue, the cured product is inflexible, for extremely hard as compared to the biological soft tissues, joint failure due to stress, such as biological tissue contraction easily it becomes, also can interfere with wound healing. また、生体内での分解が半年から1年と遅いために被包化されて異物となりやすい。 In addition, easily decomposed in vivo is encapsulated in order from the late 1 year six months become a foreign body. さらに、分解時に毒性の強いホルムアルデヒドを生成するものもあるなどの問題がある。 Furthermore, there are problems such as some of which generate a strong toxic formaldehyde during disassembly. フィブリン糊は生体組織への接着力が不十分で、組織の動きに追従できず組織から剥離しやすい。 Fibrin glue is an insufficient adhesion to the living tissue, it is easy to peel from the can not follow the movement of the organization organization. また、ヒト由来の血液製剤であるために肝炎やエイズなどの感染が懸念される。 Further, infections such as hepatitis and AIDS is feared to be a blood product derived from human. さらに、他の組織接着剤に比べて高価であり、大量には使用しにくいという問題点がある。 Furthermore, expensive than other tissue adhesives, there is a problem that it is difficult to use for mass. ゼラチン系材料は、高い組織接着性を示すが、ゼラチンの架橋剤であるホルマリンが生体内のタンパク質とも架橋反応を起こし毒性を示すことが指摘されている。 Gelatin-based material, exhibits a high tissue adhesive, formalin is a gelatin crosslinking agent is pointed out that toxic undergo a crosslinking reaction with proteins in vivo.

【0005】本発明は、上記の問題点を解決するためになされたもので、安価な原材料により、毒性を示す薬品を使用することなく簡便な光照射操作で、湿潤した生体組織表面において速やかに硬化させることにより生体組織に強固に接着でき、硬化物は柔軟でかつ生分解性を有し、分解物は毒性を示さない医療用組織接着剤を提供することを目的とする。 [0005] The present invention has been made to solve the above problems, by inexpensive raw materials, by a simple irradiation operation without the use of chemicals that exhibit toxic, quickly in moist biological tissue surface firmly be bonded to the living tissue by curing, the cured product has a flexible and biodegradable, degradation products and to provide a medical tissue adhesive which does not show toxicity.

【0006】 [0006]

【課題を解決するための手段及び作用】上記の目的を達成するため、本発明の光硬化性組織接着剤は、天然物であるタンパク質又は多糖類にビニル基を導入したタンパク質マクロマー又は多糖類マクロマー、あるいは両者の混合物を光照射によりラジカルを発生する光反応性化合物と混合した水溶液、あるいはさらにビニル化合物を添加した混合水溶液であり、これらの混合水溶液に対し、 Means and operation for solving the problems] To achieve the above object, the photocurable tissue adhesive of the invention, the protein macromer or polysaccharide macromer was introduced vinyl group to a protein or polysaccharide is a natural product , or an aqueous solution and mixed with a mixture thereof a photoreactive compound that generates radicals by light irradiation or a further mixing an aqueous solution obtained by adding a vinyl compound, with respect to these mixed solution,
光によりゲル状に硬化させることにより組織に接着することを特徴とする。 Characterized in that it adhere to tissue by curing the gel by light.

【0007】本発明の特徴を具体的に列記すると(1) [0007] Specifically listed features of the present invention (1)
光照射操作により速やかに硬化でき、(2)体液、血液など水存在下において組織との接着力を有し、(3)硬化ゲルは生体組織の動きに追従できる物理的柔軟性を有し、柔軟性はタンパク質マクロマーおよびビニル化合物の種類、含有量などを変化させることにより容易に調節可能であり、(4)生体由来高分子を用いていることで非毒性なため生体適合性に優れ、さらに(5)生分解性を有し、分解物は非毒性であるなどである。 Can quickly cured by light irradiation operation, (2) a body fluid, comprising the adhesion between tissue in such presence of water blood, (3) curing the gel has a physical flexibility to follow the movement of the living body tissue, type of flexibility proteins macromers and vinyl compounds are easily adjustable by varying the like content, (4) excellent nontoxic for biocompatibility in that using a biopolymer, further (5) has biodegradability, decomposition products and the like are non-toxic.

【0008】本光硬化性組織接着剤は、タンパク質マクロマー又は多糖類マクロマーとビニル化合物とを重量比で100:0〜1:99、好ましくは重量比で2:1から1:2の割合で適宜組み合わせて、または、生理的塩類水溶液、あるいは平衡塩類水溶液に1から99.9 [0008] The photocurable tissue adhesive, a protein macromer or polysaccharide macromer and a vinyl compound in a weight ratio of 100: 0 to 1: 99, preferably in a weight ratio of 2: 1 to 1: appropriately in a ratio of 2 combination, or from 1 to physiological saline solution or balanced salt solution, 99.9
%、好ましくは30%の濃度で混合させた溶液である。 %, A solution preferably mixed at a concentration of 30%.
光反応性化合物は混合溶液内に含まれるタンパク質マクロマーまたは多糖類マクロマーとビニル化合物の総重量の0.0001%から30%、好ましくは0.5%の重量で混合させる。 Photoreactive compound 30% 0.0001% of the total weight of the protein macromer or polysaccharide macromer and a vinyl compound contained in the mixed solution, preferably by mixing with 0.5% by weight.

【0009】本発明におけるタンパク質及びタンパク質マクロマーのタンパク質とは生体由来のコラーゲン、アルブミン、フィブロネクチン、さらにこれらの変性体であるゼラチンまたは人工的に合成した合成ポリペプチドなどであり、好ましくはゼラチンである。 [0009] and in this collagen derived from a living organism and protein proteins and protein macromers of the invention, albumin, fibronectin, etc. In addition gelatin, or artificially synthesized synthetic polypeptide is these modified products, preferably gelatin. また、多糖類及び多糖類マクロマーの多糖類とは、ヘパリン、グリコサミノグリカン、セルロース、デンプンなどの生体由来のもの、またはそれらの変成体、さらに人工的に合成した合成多糖類である。 Further, the polysaccharide of the polysaccharide and polysaccharide macromer, heparin, glycosaminoglycans, cellulose, those derived from living body such as starch, or their modified product is further artificially synthesized synthetic polysaccharides. 好ましくはヘパリンである。 Preferably is heparin. タンパク質に導入されるビニル基はアクリレート基やスチレン基など分子内に二重結合を有するものであればどのようなものでもよく、好ましくはスチレン基である。 Vinyl group introduced into the protein may be any as long as it has a double bond in the molecule, such as an acrylate group or a styrene group, preferably a styrene group. ビニル基のタンパク質への導入は1-エチル-3-(-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、あるいは1- The introduction into the protein of vinyl ethyl 1 -3 - (- dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride or 1-,
シクロヘキシル-3-(2-モルフォリノエチル)カルボジイミドメソ-p-トルエンスルホン酸などの水溶性カルボジイミド系結合試薬を用いたアミド結合による化学結合が好ましいが、クロロギ酸エチル、カルボニルジイミダゾ-ルやジメチルアジピンイミデート、ジスクシンイミジルスベレートなどの2価性架橋試薬による化学結合であってもよい。 Cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl) but the chemical bond is preferred by an amide bond using a water-soluble carbodiimide coupling reagents such as carbodiimides meso -p- toluenesulfonic acid, ethyl chloroformate, carbonyldiimidazole imidazo - le and dimethyl adipic imidate may be a chemical bond by bifunctional crosslinking reagent such as disuccinimidyl suberate. また、タンパク質とビニル基との結合にはポリエチレングリコール鎖や長鎖アルキル鎖をスペーサーとして導入してもよい。 Furthermore, the binding between the protein and the vinyl group may be introduced polyethylene glycol chain and long-chain alkyl chain as a spacer.

【0010】本発明において用いるビニル化合物は、ラジカル重合性の水溶性の各種ビニル系モノマー、オリゴマーおよびポリマーであればどのようなものでもよく、 [0010] vinyl compound used in the present invention, the radical polymerizable water-soluble various vinyl monomers may be of any type as long as oligomers and polymers,
また二官能性、三官能性など多官能性ビニル化合物が好ましい。 The difunctional, trifunctional, etc. polyfunctional vinyl compounds are preferred. 望ましくは分子量約1000のポリエチレングリコール・ジアクリレートである。 Preferably a molecular weight of about 1000 polyethylene glycol diacrylate.

【0011】光反応性化合物は、光照射によりラジカルを発生する有機化合物であり、たとえばカンファキノン、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ジメトキシフェニルアセトフェノンなどのカルボニル化合物およびそれらの誘導体、ジチオカルバメート、ザンテート、チオフェノールなどのイオウ化合物およびそれらの誘導体、過酸化ベンゾイル、ブチルペルオキシドなどの過酸化物およびそれらの誘導体、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスイソ酪酸エステルなどのアゾビス化合物およびそれらの誘導体、ブロモプロパン、クロロメチルナフタレンなどのハロゲン化合物およびそれらの誘導体、フェニルアジドなどのアジド化合物およびそれらの誘導体、ローダミン、エリトロン、フルオレセイン、エオシンなどのキサンテン系色素 [0011] The photoreactive compound is an organic compound which generates a radical by light irradiation, for example camphorquinone, acetophenone, benzophenone, carbonyl compounds and their derivatives, such as dimethoxyphenyl acetophenone, dithiocarbamates, xanthates, such as thiophenol sulfur compounds and their derivatives, benzoyl peroxide, peroxides and derivatives thereof such as butyl peroxide, azobisisobutyronitrile, azobis compounds and their derivatives, such as azobisisobutyrate esters, bromopropane, such as chloromethyl naphthalene halogen compounds and their derivatives, azido compounds and their derivatives, such as phenyl azide, rhodamine, erythronic, fluorescein, xanthene dyes such as eosin よびそれらの誘導体、リボフラビンおよびそれらの誘導体よりなる群から選ばれた少なくとも1種類、またはアミン類などのプロトンドナーを添加した混合物であり、好ましくはカンファキノン単独、 And their derivatives are riboflavin and mixtures prepared by adding a proton donor, such as at least one or amines, selected from the group consisting of their derivatives, preferably camphorquinone alone,
もしくはさらにジメチルアミノエチルメタクリレートとの混合系である。 Or is further mixed system of dimethylaminoethyl methacrylate. 光反応性化合物が、上記の光反応性化合物をタンパク質又は多糖類の側鎖に化学的に導入されている光反応性タンパク質又は光反応性多糖類の場合には、前記タンパク質マクロマーを又は多糖類マクロマーを用いない光反応性タンパク質又は光反応性多糖類からなる水溶液でも接着剤として使用することができる。 Photoreactive compound, above in the case of light-reactive protein or photoreactive polysaccharide is introduced chemically the photoreactive compound in the side chain of a protein or polysaccharide, the protein macromer or polysaccharide either an aqueous solution comprising a photoreactive protein or photoreactive polysaccharide without a macromer can be used as an adhesive.

【0012】混合水溶液は生理食塩水、リンガー溶液、 [0012] mixing the aqueous solution is saline, Ringer's solution,
ロック溶液などの生理的塩類溶液、リン酸緩衝溶液、タイロート液、ハンクス液、アール液、ヘペス液などの平衡塩類溶液であり、好ましくは生理食塩水である。 Physiological salt solution such as lock solution, phosphate buffer solution, Tairoto solution, Hank's solution, Earle solution, a balanced salt solution such as HEPES solution, preferably physiological saline. 光照射における光源は、たとえばハロゲンランプ、キセノンランプ、白熱ランプあるいは水銀ランプ、あるいはエキシマレーザー、アルゴンイオンレーザーなどであり、好ましくはハロゲンランプを用い、望ましくは波長300 Light source in the light irradiation is, for example, a halogen lamp, a xenon lamp, incandescent lamp or a mercury lamp or excimer laser, an argon ion laser and the like, preferably a halogen lamp, preferably the wavelength 300
から500nmの光を使用する。 Using the light of 500nm from. 照射時間は1分程度が好ましい。 The irradiation time is about 1 minute are preferred.

【0013】光硬化性組織接着剤の硬化は以下の機構により進行する。 [0013] curing of the photocurable tissue adhesive proceeds by the following mechanism. まず光反応性化合物に光照射するとラジカルが発生する。 Radicals are generated when light irradiation photoreactive compound first. 生成したラジカルによりタンパク質マクロマーや多糖類マクロマーに含まれるビニル基の重合反応が開始される。 The polymerization reaction of the vinyl groups contained in proteins macromer or polysaccharide macromer is initiated by the generated radicals. また、ビニル化合物を共存させている場合にはタンパク質マクロマーあるいは多糖類マクロマーとの共重合反応が起こる。 Further, the copolymerization reaction with the protein macromer or polysaccharide macromer happens if they coexist vinyl compound. これらの重合反応によりタンパク質間あるいは多糖類間、さらにビニル化合物間とにおいて架橋が起こり、ゲル状の硬化物を与える。 Among these polymerization between proteins by reaction or polysaccharides, it occurs further crosslinked in a while vinyl compound, giving a gel-like cured product.

【0014】 [0014]

【発明の実施の形態】次に本発明を実施例により具体的に説明する。 Illustrated by the DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION following examples of the present invention. 合成例1 ゼラチンマクロマーの合成 ゼラチンマクロマーとしてスチレン基を側鎖に有するスチレン化ゼラチンの合成経路を図1に示す。 The synthetic route of styrene gelatin having a styrene group in the side chain as a synthetic gelatin macromer of Synthesis Example 1 gelatin macromer shown in FIG. 4-ビニル安息香酸0.57g(3.4mmol)を含む水溶液50mlを0℃ に冷却し、これに1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.48g(7.7mmol)を加えた。 4-vinyl benzoic acid 0.57g of an aqueous solution 50ml containing (3.4 mmol) was cooled to 0 ° C., to which was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 1.48 g (7.7 mmol).
0℃で1時間撹拌した後、1g(0.01mmol)のゼラチンを溶解したリン酸緩衝溶液50mlを加え、室温で一晩撹拌を続けた。 After stirring for 1 hour at 0 ° C., was added a phosphate buffer solution 50ml was dissolved gelatin 1 g (0.01 mmol), was left to stir overnight at room temperature. セルロースチューブを用い流水下で3日間透析した後、凍結乾燥を行い、白色綿状のゼラチンマクロマー0.99gを得た。 It was dialyzed for 3 days under running water using a cellulose tube, and lyophilized to give a white fluffy gelatin macromer 0.99 g. スチレン基の導入量は吸光度測定により求め、ゼラチン一分子あたり約24基であった。 The introduction of styrene groups determined by absorbance measurement, was about 24 groups per gelatin molecule. 合成例2 光硬化性組織接着剤の調製 合成例1のスチレン化ゼラチン200mgと分子量約100 Synthesis Example 2 Styrene of Preparation Synthesis Example 1 photocurable tissue adhesive gelatin 200mg and molecular weight of about 100
0のポリエチレングリコールジアクリレート100mgを生理食塩水700μlに混合することにより、光硬化性組織接着剤を調製した。 Polyethylene glycol diacrylate 100mg of 0 by mixing saline 700 [mu] l, and the photocurable tissue adhesive was prepared. 実施例1 光硬化性組織接着剤の光硬化性 合成例2で調製した光硬化性材料10mgを測り取り、ハロゲンランプを照射した。 It weighed photocurable material 10mg prepared in photocurable synthetic Example 2 Example 1 photocurable tissue adhesive was irradiated with a halogen lamp. 照射時間に対してゲルの収量と生成ゲルの膨潤度を図2に示した。 The swelling degree of the generated gel with yield of gel shown in Figure 2 with respect to the irradiation time. 照射時間に応じてゲルの収量が増加し、膨潤度は減少した。 The yield of the gel increases with the irradiation time, the degree of swelling decreased. 即ち照射時間に伴い、強度の高いゲルが高い収量で生成することが分かった。 That along with the irradiation time, it was found that the high strength gel is produced in high yields. 試験例1 光硬化した組織接着剤の分解性 組織接着剤の光硬化物の分解性をコラゲナーゼを用いた酵素分解性により評価した。 Degradable photocured product of degradable tissue adhesive of Test Example 1 photocured tissue adhesive was evaluated by enzymatic degradation using collagenase. 乾燥状態の硬化物20mgを2m A cured product 20mg of dry state 2m
lのリン酸緩衝溶液に加え膨潤させた後、コラゲナーゼ1 After swelling in addition to the phosphate buffer solution l, collagenase 1
000unitを加えた。 000unit was added. 30℃で所定時間振とうした後、反応液をフィルターで濾過し、未分解の固形物を除いた。 After shaking the predetermined time 30 ° C., the reaction was filtered through a filter to remove solid uncracked. ろ液内に溶存する分解物の全有機性炭素濃度をTOC測定装置にて測定した。 The total organic carbon concentration of the degradation products dissolved in the filtrate in determined by TOC measuring device. 結果を図3に示す。 The results are shown in Figure 3. 振とう時間の経過に伴い、溶液中のTOC濃度が増加した。 With the lapse of shaking time, TOC concentration in the solution is increased. ゼラチン含量の多い材料ほど分解は促進された。 Decomposing the more material gelatin content was promoted. 実施例2 犬大動脈の接合 雑種犬(体重約14kg)を麻酔下に胸部大動脈を露出させ、約5cm間隔でクランプを施行した後、切断した。 Bonding mongrel Example 2 dogs aorta (weighing about 14kg) to expose the thoracic aorta under anesthesia, after undergoing clamped at about 5cm intervals were cut. ポリプロピレン製7-0縫合糸にて約3から4mm間隔で結節縫合した。 It was interrupted sutures at 4mm intervals of about 3 with a polypropylene 7-0 sutures. 創部に合成例2の光硬化性組織接着剤を20μ 20μ photocurable tissue adhesive in Synthesis Example 2 to the wound
lを滴下した。 It was added dropwise l. 石英製ファイバーにて誘導した紫外光を1分間照射した。 Ultraviolet light induced by quartz fiber was irradiated for 1 minute. 材料の塗布・光照射を数回繰り返した。 It was repeated several times the coating and light irradiation of the material. 末梢側のクランプを解除し、血液が漏出しないのを確認した後、約1分後に中枢側のクランプを解除した。 Unclamps peripheral side, after the blood was confirmed not to leak, releasing the clamping of the central side after about 1 minute. 試験例2 実施例2の組織接着能の検証 図4に犬胸部大動脈の切開創における血管組織の接合後の写真を示す。 Validation Figure 4 tissue adhesion ability of Test Example 2 Example 2 shows a photograph after joining vascular tissue in the incision canine thoracic aorta. 一分間の照射で速やかに硬化して、創部を覆っているのがわかる。 And rapidly cured by irradiation of one minute, it can be seen that covers the wound. 血流再開後、切開創からの出血はまったく認められず、動脈は拍動を開始したことより、硬化体は生体の動きに追従できる柔軟性を有していることがわかる。 After reperfusion, not observed at all bleeding from the incision, the artery than that initiated the beating, the cured product is found to have the flexibility to follow the movement of the living body. 硬化した組織接着剤は生理食塩水による洗浄後も創面から剥離することなく接着していた。 Cured tissue adhesive was adhered without peeling from even the wound surface after cleaning with saline.

【0015】図5に接合直後の組織の光学顕微鏡写真を示す。 [0015] shows an optical micrograph of the tissue after bonding in Figure 5. 血管組織表面に硬化した組織接着剤が密着して被覆しているのがわかる。 The tissue adhesive cured in the blood vessel tissue surface is covered in close contact it can be known. 実施例3 ラット肝臓表面からの出血の止血 ウイスター系雄ラット(平均体重250g)をネンブタール麻酔下に開腹し、ラット尾静脈より200ユニット EXAMPLE 3 Rat hemostatic Wistar male rats of bleeding from the liver surface (average weight 250 g) were laparotomy under Nembutal anesthesia, 200 units from rat tail vein
/kgのヘパリンを投与した。 / Kg of heparin were administered. 肝臓を露出させ、トレパンを用いて直径約2mm、深さ約2mmの切開創を作成し、出血させた。 Liver was exposed and created a incision having a diameter of about 2mm, a depth of about 2mm using a trepan were bled. 合成例2の光硬化性組織接着剤を10μlを滴下した。 A photocurable tissue adhesive in Synthesis Example 2 was added dropwise 10 [mu] l. 石英製ファイバーにて誘導した紫外光を1分間照射し、創部において硬化させ、肝臓組織と接着させた。 Ultraviolet light induced by quartz fiber was irradiated for 1 min, and cured at wound was bonded to the liver tissue. 試験例3 実施例3の組織接着能の検証1 図6にラット肝臓の切開創からの出血に対する止血後の写真を示す。 Validation 1 6 tissue adhesion ability of Test Example 3 Example 3 shows a photograph after hemostasis on bleeding from the incision of the rat liver. 切開創からの出血はまったく認められないことより、血液が存在する組織表面においても接着が可能であることがわかる。 Than to not bleeding observed at all from the incision, it can be seen that even in the tissue surface to the presence of blood can be adhesive. 硬化した組織接着剤は生理食塩水による洗浄後も創面から剥離することなく接着し、止血効果を維持していた。 Cured tissue adhesive is adhered without peeling after washing from the wound Saline, it maintained a hemostatic effect.

【0016】図7に止血直後の肝臓組織の光学顕微鏡写真を示す。 [0016] shows an optical micrograph of liver tissue after hemostasis in FIG. 肝臓表面に硬化した組織接着剤が密着して被覆し、出血を抑えているのがわかる。 Tissue adhesive cured in the liver surface is covered in close contact, it can be seen that to suppress bleeding. 図8に止血一ヶ月後の肝臓組織の光学顕微鏡写真を示す。 Figure 8 shows an optical micrograph of liver tissue after hemostasis month. 硬化した材料は断片、縮小化しており、硬化体が生分解性を有していることがわかる。 Cured material fragments, have been miniaturized, it can be seen that the cured product has a biodegradability. また、周辺組織の変性、壊死などの傷害は認められなかった。 Further, degeneration of the surrounding tissue injury, such as necrosis was observed.

【0017】 [0017]

【発明の効果】本発明によりビニル基を少なくとも一部に有するタンパク質マクロマー、多糖類マクロマー、又は両者の混合物を光反応性化合物と混合した混合水溶液に、光によりゲル状に硬化させ、生体組織に接着することを特徴とする医療用組織接着剤を提供できる。 The present invention protein macromer having at least a portion of the vinyl group by, according to the present invention, a polysaccharide macromer, or a mixture of both in a mixed aqueous solution mixed with the photoreactive compound, and cured into a gel by light, to body tissue adhering can provide a medical tissue adhesive according to claim. 本組織接着剤により、生体組織に大きな傷害を与えることなく、光を照射するだけで速やかに生体組織に接着する、 The present tissue adhesive, without giving a great damage to biological tissue, adhere to promptly biological tissue simply by irradiating light,
あるいは組織間を接合することがでる。 Or it is out of joining between organizations. また、組織接着剤の成分、硬化体および分解物はいずれも非毒性であるという利点がある。 Further, components of the tissue adhesive, the cured body and degradation products has the advantage that any one is non-toxic. 本組織接着剤を用いることにより手術操作の簡単化と手術時間の短縮だけでなく、癒着剥離部位や、肝臓、脾臓など実質臓器からあるいは微小血管からの出血に対する止血、あるいは死腔への充填など、 Not only shorten the simplicity and operation time of the surgical operation by using the present tissue adhesive, adhesiolysis site and, liver, spleen, etc. hemostasis for bleeding from the parenchymatous organs or microvascular, or filling of the dead space such as ,
縫合法では行うことのできなかった新しい手技を提供できる。 It is possible to provide a new procedure that could not be carried out in the suture method.

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】蛋白質マクロマーの一種であるスチレン化ゼラチンの合成経路を示す説明図である。 FIG. 1 is an explanatory diagram showing a synthetic pathway of styrene gelatin is a type of protein macromer.

【図2】光硬化性組織接着剤への光照射による硬化性を示すグラフである。 2 is a graph showing the curing by light irradiation of the photocurable tissue adhesive.

【図3】光硬化した材料の酵素分解性を示すグラフである。 3 is a graph showing the enzymatic degradation of the light cured material.

【図4】光硬化性組織接着剤を用いた犬胸部大動脈の接合を示す説明図である。 4 is an explanatory view showing a joint of a dog thoracic aorta using a photocurable tissue adhesive.

【図5】接合した犬胸部大動脈の組織断面を示す説明図である。 5 is an explanatory diagram showing a structure cross-section of a canine thoracic aorta joined.

【図6】ラット肝臓からの出血に対する止血を示す説明図である。 6 is an explanatory diagram showing a hemostasis on bleeding from rat liver.

【図7】止血したラット肝臓の組織断面を示す説明図である。 7 is an explanatory view showing a tissue section of hemostasis rat liver.

【図8】肝臓表面で硬化させた材料の生体内での分解性を示す説明図である。 8 is an explanatory diagram showing the degradation in vivo of the material cured at the surface of the liver.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 武久 大阪府箕面市粟生外院1−16 箕面東コー ポラスA−501 (72)発明者 中山 泰秀 大阪府箕面市如意谷4−6−5−504 (72)発明者 筒井 宣政 愛知県名古屋市東区徳川町611番地 株式 会社ヴァーユ内 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (72) inventor Takehisa Matsuda Osaka Prefecture Mino Aogein 1-16 Minoo east code Porras a-501 (72) inventor Yasuhide Nakayama Osaka Prefecture Mino Nyoidani 4-6-5-504 (72) inventor Nagoya, Aichi Prefecture Higashi-ku Tokugawa-cho, address 611 Nobumasa Tsutsui stock company in the Vayu

Claims (8)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 タンパク質の少なくとも一部にビニル基を結合したタンパク質マクロマーと、光反応性化合物とを混合した水溶液が、光照射によってゲル状に硬化して、生体組織に接着することを特徴とする医療用の光硬化性組織接着剤。 And 1. A protein macromer bound at least a portion to a vinyl group of a protein, an aqueous solution obtained by mixing the photoreactive compound, and curing the gel by light irradiation, and characterized in that adhere to biological tissues photocurable tissue adhesive medical that.
  2. 【請求項2】 多糖類の少なくとも一部にビニル基を結合した多糖類マクロマーと、光反応性化合物とを混合した水溶液が、光照射によってゲル状に硬化して、生体組織に接着することを特徴とする医療用の光硬化性組織接着剤。 2. A polysaccharide macromer bonded vinyl groups to at least a portion of the polysaccharide, an aqueous solution obtained by mixing the photoreactive compound, and curing the gel by light irradiation, to adhere to a biological tissue photocurable tissue adhesive for medical use characterized.
  3. 【請求項3】 前記水溶液が、更に、タンパク質の少なくとも一部にビニル基を結合したタンパク質マクロマーを含むことを特徴とする請求項2記載の医療用の光硬化性組織接着剤。 Wherein the aqueous solution further photocurable tissue adhesive medical according to claim 2, characterized in that it comprises a protein macromer bound vinyl groups to at least a portion of the protein.
  4. 【請求項4】 前記水溶液が、更にビニル化合物を混合したものであることを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の医療用の光硬化性組織接着剤。 Wherein said aqueous solution further photocurable tissue adhesive medical according to any one of claims 1 to 3, characterized in that a mixture of vinyl compounds.
  5. 【請求項5】 光反応性化合物が、タンパク質マクロマー、多糖類マクロマー、又は、タンパク質及び多糖類のうちの少なくとも1つ、と化学的に結合された化合物を含む水溶液、又はそれらを混合した水溶液が、光照射によってゲル状に硬化して、生体組織に接着することを特徴とする医療用の光硬化性組織接着剤。 5. The photoreactive compounds, proteins macromers, polysaccharide macromer, or at least one of the proteins and polysaccharides, with an aqueous solution containing chemically bound compound, or an aqueous solution obtained by mixing them , cured gelled by light irradiation, the photocurable tissue adhesive medical, characterized in that adhere to biological tissue.
  6. 【請求項6】 前記水溶液が、更にビニル化合物を混合したものであることを特徴とする、請求項5に記載の医療用の光硬化性組織接着剤。 Wherein said aqueous solution, characterized in that it is intended to further mixing the vinyl compound, the photocurable tissue adhesive medical of claim 5.
  7. 【請求項7】 前記光反応性化合物は、光照射によりラジカルを発生する化合物であることを特徴とする、請求項1ないし6のいずれかに記載の医療用の光硬化性組織接着剤。 Wherein said photoreactive compound is characterized in that it is a compound which generates a radical by light irradiation, the photocurable tissue adhesive medical according to any one of claims 1 to 6.
  8. 【請求項8】 前記水溶液が生理的塩類水溶液、あるいは平衡塩類水溶液を含むことを特徴とする請求項1から7のいずれかに記載の医療用の光硬化性組織接着剤。 8. The photocurable tissue adhesive medical according to any one of claims 1 to 7, wherein the aqueous solution characterized in that it comprises a physiological saline solution or balanced salt solution.
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