JP2001163804A - 非腸内病原抗原を含有する植物性産物を用いた経口免疫方法 - Google Patents
非腸内病原抗原を含有する植物性産物を用いた経口免疫方法Info
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Abstract
PA)に対する免疫応答を、植物性材料中の該抗原を動物
に経口摂取させることにより得る方法の提供。 【解決手段】 適切なアジュバントと共に該NEPAを含有
する植物性材料を摂取させることにより該NEPAに免疫受
容性にした動物に該NEPAを含有する植物性材料を摂取さ
せることにより該NEPAに対する免疫応答を上昇させる。
Description
腸内病原抗原(NEPA)を該NEPAに免疫受容性である動物に
摂取させることにより該NEPAに対する免疫応答を得る方
法に関する。
御免疫応答を高めないことが知られている(非腸内病原
体)。これまで、そのような非腸内病原体による感染に
対する防御は、特に、生きている完全な病原体又は弱毒
化した病原体とは反対に病原体由来の抗原が用いられる
場合には、経口免疫によって得ることができないと考え
られてきた。そのような病原微生物は、通常は、非腸内
経路で、特に皮膚の穿刺、剥離、切除又は他の裂け目を
通って、例えば、輸血によって侵入する。非腸内病原体
による疾患の例は、B型肝炎、C型肝炎、δ型肝炎、黄
熱、ラッサ熱、デング出血熱、狂犬病、破傷風、黄色ブ
ドウ球菌感染症、イチゴ腫、回帰熱、鼡咬熱、腺ペス
ト、腸チフス又は紅斑熱である。上記の一例として、B
型肝炎ウイルス(HBV)は、効力のある非経口ワクチンが
利用できるにもかかわらずかなりの疾病率と死亡率の原
因である。1996年には、約115,000,000人がHBVに感染し
たと推定された。この疾患による死亡率は、年間1000,0
00例であると推定されている。米国のような先進国にお
いては、HBVの免疫率は、目標としたものより低いまま
であり、HBV感染の結果として、毎年300,000人以上が新
たに感染し、毎年5,000人以上が死亡する。更に、1976
年〜1994年の米国でのHBV感染流行の再調査から、B型肝
炎ワクチンを利用できるにもかかわらずその期間中にHB
V感染の減少がほとんどないことが示された。従って、
先進国においては、現在の非経口ワクチンの利用可能性
や効果的な代替品への到達を改善することが求められて
いる。このことは、小児免疫計画の一環である複合抗原
をどのように安全かつ効果的に投与するかの実施上の問
題があるので、小児免疫の一部であるワクチンの数が多
くなるにつれて更に重要である。
途上国に世界的な疾病率と死亡率の割合がかなり局在す
ることである。一例として、地方のマラウイでは、病院
で出産する女性の72%にHBV感染の徴候が見られ、慢性
保菌者は13%であった。これらの設定では、現在の非経
口ワクチンは、ワクチンの低温貯蔵とかなりのコストを
必要とすることから利用可能性が制限される。B型肝炎
ワクチンを発展途上国へどのように供給するかという課
題の取り組みにイニシアチブがかなりとられ始めたが、
代替的方法が求められている。先進国での免疫率は伸び
ているが、B型肝炎に対して効果的な世界的免疫計画が
ないと発展途上国から先進国へB型肝炎の輸入が続くで
あろう。若干の疾患について非経口免疫の代替品は、経
口投与し得るワクチンである。前述のように、経口ワク
チンは、非腸内病原体に対してたいてい有効でない。
現させた後に経口摂取することによる経口免疫に特定的
な方法が提案された。この手法は、まず、複雑でない製
造法を与えること及び経口免疫に適する『マトリック
ス』中で抗原を与えることの双方が可能である。更に、
ジャガイモ塊茎のような植物組織は、野菜が生の状態で
さえ市場において安全性の長い歴史があるという点で明
らかに有利である。最後に、経口投与される抗原を発現
するトランスジェニック植物組織は、液素性免疫と粘膜
免疫双方を刺激し得る利点が更にあり、結果として、非
経口免疫のみが達成されるより更に効果的に粘膜表面を
防御することが可能である。これまで、非腸内病原抗原
材料を発現するトランスジェニック植物組織が経口ワク
チンとして精製した抗原の直接経口摂取より効果的であ
ることはわからなかった。B型肝炎表面抗原(HBsAg)を発
現する植物は、実際に開発されたが、失望したことに
は、植物から分離したHBsAgが非経口投与されたときに
免疫応答を高めることがわかったとしても経口摂取した
動物には免疫応答をほどんど生じないか又は許容できな
いほど低いことがわかった。本明細書全体に用いられる
HBsAgは、具体例であるとともに非経口投与されたとき
に免疫応答を高めることが知られている他の非腸内病原
抗原を代表するものである。
にB型肝炎に対する免疫応答を高めることが知られてい
る抗原であるB型肝炎表面抗原を発現するトランスジェ
ニック植物、例えば、ジャガイモが開発された。残念な
がら、植物、例えば、ジャガイモを動物に簡単に摂取さ
せるときにはその免疫応答は許容できるレベルに高めら
れないことがわかった。
想外に、非腸内病原抗原、例えば、B型肝炎表面抗原(HB
sAg)に対する免疫応答は、動物がHBsAgに免疫受容性で
あるときの動物に植物性材料中の抗原を摂取させるとき
に得ることができることが発見された。ここで、抗原を
含有する植物性材料を適切なアジュバントと共に投与す
ることにより非腸内病原抗原、例えば、HBsAgに免疫受
容性にすることができることが発見された。動物は、前
の免疫、例えば、一次免疫に基づく免疫受容性でもよ
く、その場合には、抗原を含有する植物性材料を動物に
摂取させることにより動物において非腸内抗原、例え
ば、HBsAgに対する免疫応答を上昇させることができ
る。その場合、アジュバントを必要としないこともわか
った。しかしながら、アジュバントは、更に高い免疫応
答を得るという目標とともに用いられてもよい。例え
ば、B型肝炎に対する一次免疫の応答が以前に陽性であ
る動物、例えば、ヒトは、動物に植物性材料中の抗原を
摂取させることによりHBsAgに対して追加免疫応答をも
ち得る。植物性材料は、B型肝炎表面抗原(HBsAg)を含有
する、植物由来の生理的に許容しうる植物性材料(例え
ば、ジュース、パルプ、葉、茎、根、種子、固形分又は
植物全体)を含む物質、特にジャガイモである。植物中
のHBsAgは、遺伝子修飾に基づくHBsAgの植物による発現
から得られる。
腸内病原体に対する免疫応答を非経口的に高める抗原を
意味する。本明細書に用いられるHBsAgは、B型肝炎表面
抗原を意味し、非腸内病原抗原の一例として意味する。
所望の植物性材料が得られる植物は、植物性材料が非腸
内病原抗原、例えば、HBsAgを含むのであれば実質的に
いずれの植物でもよい。植物は、トランスジェニック修
飾によってHBsAgや他の非腸内病原抗原を発現させるこ
とができる。経口摂取に適するほとんどの植物がHBsAg
や他のNEPAを発現させるために修飾し得るが、最も好ま
しい植物は食用植物、例えば、バナナ、ジャガイモやト
マトのような果実、種子、及び野菜をつくる植物であ
る。トマト又は柑橘類のようなある種の植物性材料中の
酸はHBsAgの分解を引き起こすことができるので、有意
量の酸を含まない植物性材料、例えば、ジャガイモのよ
うな塊茎が特に好ましい。更に、有意量のプロテアーゼ
酵素を含有する植物性材料、例えば、パパイヤは、その
酵素がHBsAgを分解することがあるので望ましくないも
のである。本明細書に用いられる『有意』量は、免疫応
答が著しく低下する程度まで抗原分解を引き起こす量を
意味する。
の遺伝子修飾方法は、当業者に既に知られている。例え
ば、Masonら,『トランスジェニック植物におけるB型抗
原の発現』, Proc. Natl. Acad. Sci USA, Vol. 89, p
p. 11749, Dec. 1992に記載されている。この論文の記
載は、背景技術として本願明細書に含まれるものとす
る。残念ながら、タバコは経口摂取に適さないので、生
理的に許容しえない。本発明によれば、同様の方法がHB
sAgや他のHEPAを発現する他の植物を遺伝的に修飾する
ために使用し得ることが発見された。特に適切な植物
は、ナス科の植物、特にジャガイモである。ジャガイモ
を修飾するための詳細は後述される。本発明に従って用
いられる植物は、経口摂取すべき植物性材料1 g当たり
少なくとも5μg、好ましくは約7μg〜約15μgのHBsAg
を含有しなければならない。動物、例えば、ヒトは、体
重1 kg当たり約10〜約100μgのB型肝炎抗原を与えるの
に十分な植物性材料を経口摂取しなければならない。動
物、例えば、ヒトは、通常は体重1 kg当たり全量約2〜
約5 gの植物性材料を与えるのに十分な植物性材料を経
口摂取する。免疫応答は、植物性材料の一連の経口摂取
が行われる場合に、例えば、一連の2又は3回のそれぞれ
の経口摂取は、少なくとも5日間、好ましくは少なくと
も約7〜14日間離される。
要とされる段階が存在しないで経口投与されるときには
ほとんど免疫応答を高めない。即ち、免疫応答からの防
御を高めない。本発明によれば、HBsAg又は他のNEPAを
含有する植物性材料は、例えば、非経口注射により、以
前に一次免疫した患者に経口投与されなければならない
か又はHBsAg又は他のNEPAが防御応答を効果的に高める
適切なアジュバントと共に経口投与されなければならな
い。本発明以前には、植物性材料が前に一次免疫した患
者によってか又はアジュバントと共に経口摂取されたと
きにHBsAgのようなNEPAに対する免疫応答がNMPAを含有
する植物性材料まで高め得ることは予測できなかった。
効果的であり得るアジュバントとしては、細菌プラスミ
ドDNA、抗HB抗体、免疫刺激性CpGを含有するオリゴデオ
キシヌクレオチド、修飾したコレラ毒素(CT)、修飾した
大腸菌(E. coli)熱安定リンホトキシン、ムラミルジぺ
プチドの親液性誘導体(MDP-Lys(L18))、リン酸アルミニ
ウム又は硫酸アルミニウム、サイトカイン、又はC型肝
炎のコアタンパク質が含まれる。B型肝炎に対する一次
免疫を以前に受けたかなりの数のヒト患者、例えば、患
者の60%以上は、本発明の方法によって治療されたとき
に追加免疫の免疫応答を示す。しかしながら、多くの患
者は測定できる追加免疫応答を、しばしばよく理解され
ない理由で得ることができないことは理解されなければ
ならない。その理由の中には、以前に一次免疫治療を受
けている患者でさえ、実際には強い一次免疫応答がない
こともあり、一次免疫以来かなりの時間が経過して患者
に残存している記憶細胞があまりにも少ないこともあり
得る。同様の結果は、どのように投与されるとしても既
知のワクチンでも起こり得ることである。即ち、患者が
応答しないことがあり得る。
することができる。動物に、HBsAgを発現及び含有する
ジャガイモを摂取させ、抗B型肝炎を酵素免疫分析によ
って測定した。多くの理由で本発明に使用し得る植物の
好ましい例としてジャガイモが選ばれた。特に、ジャガ
イモは、他の植物性材料、特にある種の果実と比べた場
合に比較的酸中性である。更に、多くの研究がその遺伝
特性や可能なトランスジェニック修飾に関してジャガイ
モで行われいる。最も重要なことに、ジャガイモは主食
であり、個人の通常の消費は世界的に年間一人当たり1
〜100 kgと概算される。米国の平均個人消費は、年間36
kgと概算されている。更に、米国ではジャガイモを生
野菜として食べ、20の最も頻繁に食べる生野菜の中で連
邦規則のコード[21 CFR 101.44(b)]に挙げられている。
これらの個々の例によれば、現在のHBV-EPVトランスジ
ェニック植物を作成するために用いられるジャガイモの
個々の栽培品種は、他の抗原を発現するトランスジェニ
ック植物を作成するためにも用いられた。これらの植物
から皮をむいた生のジャガイモや同じ親系のジャガイモ
からの形質転換されていないジャガイモは、安全であ
り、他の発現した腸内抗原の第I相試験に十分許容され
た。
物を形質転換する方法は、当業者に既知である。例え
ば、米国特許第5,484,719号; 同第5,914,123号及び同第
5,612,487号に記載されており、これらの明細書の記載
は背景技術として本願明細書に含まれるものとする。HB
sAgは、トランスジェニックタバコ植物(ナス科(ジャガ
イモ)の1種)において以前に発現されている。その系で
は、HBsAgは全可溶性葉タンパク質の0.01%のレベルで
発現した。組換え酵母由来HBsAgに由来するものと等価
であるHBsAg粒子は、葉組織の抽出液中に見出された。
この材料が完全フロイントアジュバント(CFA)と組合わ
せてマウスに腹腔内(i.p.)投与された場合、抗HBSが生
じ、有害事象はほとんど認められなかった。
たHBsAgを発現するジャガイモ系は、S. ツベロサム(tub
erosum) L. c.v. Frito-Lay 1607 HB-7由来の形質転換
系である。形質転換系は、FL-1607 HB-7及びHB114-16と
呼ばれる。これらの系を得るために、HBVのチャイニー
ズadr単離物のpMT-SAクローン由来のHBsAg遺伝子を形質
転換プラスミドベクター(pHB-7及びpHB114)へ挿入し、
アグロバクテリウム・ツメファシエンス(Agrobacterium
tumefacience)(LBA4404)へ移動させてからソラナム・ツ
ベロサム(Solanum tuberosum) L cv.『Frito-Lay 160
7』を形質転換するために用いた。これらの例で用いら
れるジャガイモ系pHB-7やpHB114-16を構築するために用
いられるプラスミドベクターは共に、ネオマイシンホス
ホトランスフェラーゼ(NPTII、APH(3')IIとしても知ら
れる)の遺伝子を含んでいる。この遺伝子は、ジャガイ
モゲノムへ組込まれ、ジャガイモ細胞内で発現する。大
腸菌(E.coli)由来NPTIIは、植物発現したNPTIIに生化学
的に等価であることがわかった。大腸菌(E. coli)由来N
PTIIは、哺乳動物経口摂取刺激の条件下で速やかに分解
し、5 g/kg体重までの精製したタンパク質をマウスに与
えた場合に有害作用を引き起こさないことがわかった。
形質転換したFL-1607をA.ツメファシエンス(tumefacien
s)から取り除き、クローナル増殖し、FL-1607 HB-7とHB
114-16系について高レベルのHBsAg発現を選択した。FL-
1607形質転換系の抽出物についてELISA法によりHBsAg濃
度を試験した。HB-7は、塊茎重量1 g当たり平均1100 ng
HBsAgであり、HB114-16は、塊茎重量1 g当たり平均850
0 ng±2100 ng HBsAgであった。
(VLP)を自発的に生成し、これは酵母由来HBsAg VLPと同
じ濃度で沈降する。電気泳動移動度とウェスタンブロッ
ト分析から、塊茎発現抗原が酵母由来抗原と区別できな
いことが示される。系をクローナル増殖して植物の数を
増やし、鉢の土壌に入れて実施例に用いられる塊茎をつ
くった。形質転換系を試験管内クローナル増殖によって
維持した。形質転換されていないジャガイモ親系、FL-1
607をクローナル増殖で維持し、鉢に入れて塊茎をつく
り、これをプラセボ対照として用いた。これらの塊茎か
らの組織は、HBsAgを検出する試薬と反応性であるタン
パク質を発現しない。
は対照の形質転換されていないジャガイモを摂取させ
た。各グループのマウスに5 g摂取のジャガイモを0日
目、7日目及び14日目の3回与えた。コレラ毒素(CT)の
Bサブユニット(シグマ)を経口アジュバントとして用い
た。10μgのアジュバントをジャガイモスライス上に置
き(実験用と対照用に)、抗原と共にマウスによって消費
された。従って、HB-7を摂取させたマウスは、1回の摂
取当たり平均5.5μgのHBsAgを摂取し、3回の摂取で平均
全投与量16.5μgのHBsAgを摂取した。HB-7を与えたマウ
スは、HBsAgに特異的である血清IgM及びIgG応答を生じ
たが、対照の形質転換されていないジャガイモを与えた
マウスのグループは抗体をつくらなかった。3回目の摂
取後、免疫応答が認められ、ピークは約70 mlIU/mlであ
った。ミョウバン中0.5μgの酵母由来組換えHBsAg(rHBs
Ag)を1回i.p.接種した(通常の免疫原性未満投与量)後、
強い二次応答が認められ、ピークは約1700 mlIU/mlであ
った。この応答は、主にIgGであった。一次応答又は二
次応答は、非トランスジェニックジャガイモとCTを摂取
した対照のマウスには見られなかった。経口アジュバン
トを含めずに、HBsAgに対する応答はほとんどなかっ
た。
た。この系においては、発現は35Sプロモーターから進
められ、これらの実験に用いられるロットでの平均塊茎
発現は8.37μg HBsAg/g塊茎の湿重量であった。BALB/c
(5/グループ)のグループにHB114-16か又は対照の非トラ
ンスジェニックジャガイモを摂取させた。いずれの場合
も10μgのCTをジャガイモに加えた。摂取を1週間後と2
週間後に繰り返した。トランスジェニックジャガイモ中
のHBsAgの各マウスへの平均全投与量は、3週間で125.55
μgであった。次に、1回目の摂取の70日後に又は最初の
免疫応答がベースラインレベルに戻った3〜6週間後に、
マウスをアルミニウムアジュバント中で送達されるrHBs
Ag(メルク)の免疫原性未満(0.5μg)投与量で皮下(s.c.)
注射により免疫した。
後に最初の免疫応答が見られた。この免疫応答は上がり
続け、ピークは約6週目に100 mlIU/mlであった。現在認
可されている注射用B型肝炎ワクチンを3回投与した後の
ヒトにおけるわずか10 mlIU/mlの力価は、成功した免疫
化を反映すると考えられる。応答は、13週目にベースラ
インに戻り、16週目にrHBsAgの追加免疫投与量をマウス
に投与した。これによって、免疫力価が>3000 mlIU/ml
まで直ちに上がり、残りの実験の間(40週間)1000 mlIU/
ml以上を保った。これにより、一次免疫が二次追加免疫
時に迅速かつ強く呼び戻される抗原特異的免疫記憶細胞
を生じたことが確かめられた。非トランスジェニックジ
ャガイモ+CTを投与した本実験の対照マウスは、HBsAg
に対する免疫応答を生じず、上記のように免疫原性未満
投与量による二次攻撃時に二次応答が見られず、結果の
特異性が確かめられた。CTを含まないトランスジェニッ
クジャガイモを投与した対照は、低レベル、即ち、わず
か1週間でベースラインに戻った一時応答の10 mlIU/ml
力価を生じただけであった。更に、免疫原性未満投与量
による攻撃によって、わずか2週間で10 mlIU/mlに戻っ
た50 mlIU/mlの二次応答が得られただけであった。
昇させるためにトランスジェニックジャガイモを用い
た。本実験においては、BALB/cマウス(5/グループ)のグ
ループをミョウバン中s.c.送達されるrHBsAg(メルク)の
免疫原性未満投与量で免疫した。5週間後、それぞれの
マウスにHB114-16か又は対照の非トランスジェニックジ
ャガイモを与えた。いずれの場合にも10μgのCTをジャ
ガイモに添加した。摂取を1週間後と2週間後に繰り返し
た。各マウスへの平均全投与量は、3週間で125.55μgで
あった。二次応答が生じ、3回目の摂取のときに現れ始
め、最初に開始する免疫の11週間後に約1000 mlIU/mlに
上昇した後、低下した。対照グループにおいては、非ト
ランスジェニックジャガイモを摂取したグループにおい
て免疫応答は生じなかった。
前に免疫しているヒト被検者及び長時間後の抗HBsAg力
価が115 mlIU/mlより低いヒト被検者の42人に、HBsAgを
含有するジャガイモ又はHBsAgを含まないジャガイモ対
照をランダム二重盲検実験で与えた。コードをはがした
ときに、グループ1が100 gの非トランスジェニックジャ
ガイモFL-1607を3回投与した対照グループであると決め
た。グループ2は、それぞれ100 gのトランスジェニック
ジャガイモFL-1607 HB114-16を2回投与及び非トランス
ジェニックFL-1607ジャガイモを1回投与した。グループ
3は、それぞれ100 gのトランスジェニックジャガイモFL
-1607 HB114-16を3回投与した。利用できる臨床前のデ
ータから、(1)体重に基づき、マウスは毒性の証拠を含
まないジャガイモで体重の25%まで自由に消費すること
及び(2)約15 gのジャガイモ中HBsAgの全量約16μgの投
与量が経口アジュバントを含む一次シリーズでの免疫原
性であることが示される。他のジャガイモワクチンによ
る利用できる臨床データから、(1)100 gの生ジャガイモ
の消費がおおむね十分に許容されること及び(2)体重に
基づき、70 kgの人が消費した100 gは体重の0.14%であ
ることが示される。この量は、マウスが重量で臨床前の
実験で消費した約1/178である。従って、ヒトについて
の実施例においては、志願者は1回につき100〜110 gの
ジャガイモを摂取した。本実験に用いるために計画され
た臨床ロットは、ジャガイモ1 g当たり8.5±2.1μgのHB
sAgを含有した。100 g投与量のトランスジェニックジャ
ガイモを2回摂取した被検者は、28日間の過程で合計1,2
80〜2,120μgのHBsAgを摂取し、3回摂取する被検者は、
合計1,920〜3,180μgのHBsAgを摂取した。
28日目)に、各グループ(プラセボ及び対照)の適切なジ
ャガイモ数を別個に取り除き、薬局職員が洗浄法を用い
て100〜110 gの個別投与量に処理した。概要としては、
使用されるジャガイモを洗浄し、皮をむき、さいの目に
切り、氷冷水浴に入れた。ジャガイモの皮むきは、アル
カロイドソラニンを含む皮を取り除くために行った。こ
のアルカロイドは、お腹の不快感又は吐き気を引き起こ
すことがあり、苦味の原因となり得る。皮をむきさいの
目に切った後、グループの割り当て及び被検者確認No.
(SID)に従って各実験被検者について100〜110 g投与量
のジャガイモを量った。皮と使わない部分のジャガイモ
を集め、破棄するために処理した。各実験被検者のジャ
ガイモの分割量を水の中に入れておき、実験被検者が消
費するまでのジャガイモをさいの目に切る時間酸化から
褐色になるのを防いだ。それぞれの摂取時の各グループ
の処理したジャガイモの適切な試料を、更に加工するた
めに保持及び冷凍して抗原含量を証明した。被検者につ
いて表1、2、及び3に示される日に抗HBsAg力価を試験し
た。結果から、遺伝的に形質転換したジャガイモの摂取
結果として投与したHBsAg NEPA抗原に対する応答増強が
明らかである。HBsAg NMPAを含有するジャガイモを3回
摂取した60%を超える被検者が免疫応答の著しい増強を
示した。表から、多くの場合、遺伝的に発現したHBsAg
を含有する植物性材料を経口摂取するとHB一次予防接種
の効果的な追加免疫として作用し得ることが明らかであ
る。非トランスジェニック対照ジャガイモを3回摂取し
た対照被検者は観察の全過程で抗体力価の変化が誰もな
かった。
摂取したグループ) 力価(mlU/ml)
び非トランスジェニックジャガイモ塊茎を1回摂取した
グループ) 力価(mlU/ml)
取したグループ) 力価(mlU/ml)
Claims (12)
- 【請求項1】 非腸内病原抗原(NEPA)に免疫受容性にし
た動物において、該NEPAに対する免疫応答を得る方法で
あって、該動物に該NEPAを含有する生理的に許容しうる
植物性材料を含む物質を摂取させることを特徴とする、
前記方法。 - 【請求項2】 該NEPAがB型肝炎表面抗原(HBsAg)である
ことを特徴とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 該動物を該NEPAに免疫受容性にするアジ
ュバントと共に該物質を該動物に摂取させることにより
該動物を該NEPAに免疫受容性にすることを特徴とする、
請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 該NEPAがHBsAgであることを特徴とす
る、請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 該動物がヒトであることを特徴とする、
請求項1記載の方法。 - 【請求項6】 該植物性材料が、前記抗原を発現させる
ために遺伝的に修飾した植物由来であることを特徴とす
る、請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 該ヒトが、該ヒトの体重1 kg当たり約10
〜約100μgのNEPAを得るのに十分な植物性材料を経口摂
取することを特徴とする、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 該ヒトが、該ヒトの体重1 kg当たり約2
〜約5 gの植物性材料を得るのに十分な植物性材料を経
口摂取することを特徴とする、請求項7記載の方法。 - 【請求項9】 該ヒトが前記植物性材料を異なる複数の
回数経口摂取し、前記回数が相互に少なくとも5日間離
れていることを特徴とする、請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 該複数の回数が3回であることを特徴
とする、請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 該植物性材料がナス科の植物由来の材
料であることを特徴とする、請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 該植物がジャガイモであることを特徴
とする、請求項11記載の方法。
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