JP2001095568A

JP2001095568A - 遺伝子発現パターン表示方法および装置

Info

Publication number: JP2001095568A
Application number: JP27791899A
Authority: JP
Inventors: Yasuyuki Nozaki; 康行野崎; Akira Nakashige; 亮中重; Tsunehiko Watanabe; 恒彦渡辺
Original assignee: Hitachi Software Engineering Co Ltd
Current assignee: Hitachi Software Engineering Co Ltd
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 1999-09-30
Publication date: 2001-04-10
Anticipated expiration: 2019-09-30
Also published as: JP3628005B2

Abstract

(57)【要約】【課題】ある時点において異なる遺伝子が同じ機能の
ために同様に発現しているが、ある時点では別々の役割
を持つような場合を見つけ出し、効果的に表示するこ
と。【解決手段】複数の遺伝子の時系列発現パターンデー
タの任意の時間区間を指定するステップと、指定された
時間区間における時系列発現パターンデータを予め定め
た基準値によってクラスタリングし、さらに同一クラス
タ内において基準値を変えながら正または負の時間方向
にクラスタリングを繰り返し行い、その結果を予め定め
た表示形式で表示するステップとを備えることを特徴と
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の遺伝子とハ
イブイリダイズさせることによって得られた時系列の遺
伝子発現パターンを視覚的に分かり易く、そして遺伝子
の機能・役割が推測し易い表示形式（または出力形式）
によって表示するための表示方法および装置に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】ゲノム配列が決定された種の増加に伴
い、進化に対応するとみられる遺伝子を見つけ出し、ど
の生物にも共通に持っていると考えられる遺伝子の集合
を探したり、それから逆に種に個別な特徴を推測するな
ど、種間の遺伝子の違いから何かを見出そうとする、い
わゆるゲノム比較法が盛んに行われてきた。

【０００３】しかし近年、ＤＮＡチップやＤＮＡマイク
ロアレイなどのインフラストラクチャの発達によって、
分子生物学の興味は、種間の情報から種内の情報へ、す
なわち同時発生解析へと移りつつあり、これまでの種間
の比較と合わせて、情報の抽出から関連付けの場が大き
く広がりを持ち始めている。

【０００４】例えば、既知の遺伝子と同一の発現パター
ンを示す未知の遺伝子が見つかれば、それが既知の遺伝
子と同様の機能があると類推できる。これら遺伝子や蛋
白質そのものの機能的な意味付けは、機能ユニットや機
能グループといった形で研究されている。またそれらの
間の相互作用も、既知の酵素反応データや物質代謝デー
タとの対応付けによって、あるいはより直接的に、ある
遺伝子を破壊あるいは過剰反応させ、その遺伝子の発現
をなくすか、あるいは多量に発現させ、その遺伝子の直
接的および間接的影響を、全遺伝子の発現パターンを調
べることによって解析している。

【０００５】この分野において成功した事例として、ス
タンフォード大学のP.Brownらのグループによるイース
ト菌の発現解析が挙げられる（Michel B.Eisen et. a
l.: Cluster analysis and display of genome-wide ex
pression patterns: Proc.Natl.Acad.Sci.(1998) Dec
8;95(25):14863-8）。彼らは、ＤＮＡマイクロアレイを
用いて、細胞から抽出した遺伝子を時系列にハイブリダ
イズさせ、遺伝子の発現の度合い（ハイブリダイズした
蛍光シグナルの輝度）を数値化した。数値に色を対応さ
せることで、遺伝子の個々の発現過程を分かり易く表示
させている。このとき、細胞の一連のサイクルにおいて
発現パターンの過程が近い遺伝子同士（任意の時点での
発現の度合いが近いもの同士）をクラスタリングしてい
る。

【０００６】図１３は、この手法に従って遺伝子の発現
状態１３００を表示した例を示す図であり、横方向に時
間軸、縦方向に遺伝子を並べている。このような表示方
法をとることで、共通のクラスタに属する遺伝子は、共
通の機能的性質をもつと類推することができる。なお、
図１３における１つ１つの枠１３０１が１つの遺伝子の
ある時刻における発現状態を示すものであり、図１３で
は白黒の濃度を変えて発現状態を模式的に示している。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】ところが、実際の遺伝
子間の発現過程では、細胞の全サイクルにおいて同様の
発現パターンを持つ幾つかの遺伝子グループを見つけ出
すことで、その細胞全ての遺伝子間の関連が解明される
というほど単純ではない。

【０００８】例えば、ある時点において異なる遺伝子が
同じ機能のために同様に発現しているが、その後、次の
ある時点では別々の役割を持つような場合がある。当然
この場合、遺伝子の発現過程は異なる。細胞の全サイク
ルにおいて発現のパターンが近いもの同士をクラスタリ
ングして表示させる従来技術の手法では、これらの遺伝
子は別々のクラスタとして分類されるため、こういった
性質を見つけ難いという難点があった。

【０００９】本発明は、このような従来技術の問題点を
鑑み、ある時点において異なる遺伝子が同じ機能のため
に同様に発現しているが、ある時点では別々の役割を持
つような場合を見つけ出し、これを効果的に表示するこ
とが可能な遺伝子発現パターン表示方法および装置を提
供することを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明では、前記目的を
達成するために、時間経過に伴って発現の度合いが変化
する複数の遺伝子の時系列発現パターンを視覚的に表示
する遺伝子発現パターン表示方法であって、前記複数の
遺伝子の時系列発現パターンデータの任意の時間区間を
指定するステップと、指定された時間区間における時系
列発現パターンデータを予め定めた基準値によってクラ
スタリングし、さらに同一クラスタ内において基準値を
変えながら正または負の時間方向にクラスタリングを繰
り返し行い、その結果を予め定めた表示形式で表示する
ステップとを備えることを特徴とする。

【００１１】また、前記時間区間において、異なる２つ
以上の遺伝子が、初め同じ発現パターンを示し、途中か
ら異なる発現パターンを示すものを予め定めた表示形式
で表示することを特徴とする。

【００１２】また、前記時間区間において、異なる２つ
以上の遺伝子が、初め異なる発現パターンを示し、途中
から同じ発現パターンを示すものを予め定めた表示形式
で表示することを特徴とする。

【００１３】また、時間経過に伴って発現の度合いが変
化する複数の遺伝子の時系列発現パターンデータをデー
タベースから取得し、時系列発現パターンを表示装置画
面に視覚的に表示する遺伝子発現パターン解析装置であ
って、前記データベースから取得した前記複数の遺伝子
の時系列発現パターンデータの任意の時間区間を指定す
る入力手段と、指定された時間区間における時系列発現
パターンデータを予め定めた基準値によってクラスタリ
ングし、さらに同一クラスタ内において基準値を変えな
がら正または負の時間方向にクラスタリングを繰り返し
行い、その結果を予め定めた表示形式で前記表示装置画
面に表示させる演算手段とを備えることを特徴とする。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、図面を参照して本発明の実
施の形態を説明する。図１は、本発明の遺伝子発現パタ
ーン表示方法を適用した遺伝子発現パターン解析装置の
一実施形態を示すシステム構成図である。この実施形態
の解析装置は、一連の細胞のプロセスにおいて遺伝子の
発現の度合いを数値化した遺伝子発現パターンデータを
格納した記憶装置（またはデータベース）１０１、発現
パターンデータを視覚化して表示するための表示装置１
０２、本システムへの値の入力や選択の操作を行なうた
めのキーボード１０３およびマウス１０４、遺伝子の発
現過程に応じて発現パターンデータのクラスタリングを
行なうクラスタリング処理部１０５から構成される。こ
のクラスタリング処理部１０５は、コンピュータとその
プログラムによって具体化されるものである。

【００１５】ここで、記憶装置１０１に代えて、ネット
ワーク等を介して遠隔地に設置されたサーバコンピュー
タが管理しているデータベースから遺伝子発現パターン
データを取得する構成にする実施形態がある。

【００１６】本実施形態においては、細胞の一連のサイ
クルにおいて特定の時間区間を指定し、その時間区間に
おいて細かい粒度でクラスタリングを行なう。

【００１７】すなわち、同一のクラスタに属する遺伝子
は１つに束ね、異なるクラスタとの間には線を引き、さ
らに、クラスタ内の遺伝子において更にクラスタリング
を行なう。細かい粒度のクラスタリングを範囲の始めか
ら正の時間方向へ繰り返し行なうと、図２に示すよう
に、遺伝子の発現過程が木構造のように分岐して表現で
きる。図２において、２０１は、指定された時間区間、
すなわちクラスタリング範囲である。

【００１８】これは、指定された時間区間の始めにおい
て同じ発現パターンを示し、時間区間の途中で異なる発
現パターンを示したことを意味している。このような表
示が得られた場合、始めの時点では異なる遺伝子が同じ
機能のために同様に発現しているが、ある時点において
別々の役割を持つため異なって発現したと類推すること
ができる。

【００１９】同様に、細かい粒度のクラスタリングを範
囲の終端から負の時間方向へ繰り返し行なうと、遺伝子
の発現の過程が、図３のように、逆の木構造のような分
岐構造として表現することができる。

【００２０】これは、範囲の始めにおいて異なる発現パ
ターンを示し、範囲の途中で同じ発現パターンを示した
ことを意味している。このような表示が得られた場合、
始めの時点では異なる遺伝子が異なる機能を持っていた
が、ある時点において同様の役割を持ったと類推するこ
とができる。

【００２１】図４は、遺伝子の発現パターンデータをク
ラスタリングして表示するクラスタリング処理部１０５
におけるアルゴリズムの概要を示すフローチャートであ
る。

【００２２】ここではまず、初期パラメータを設定し
（ステップ４０１）、表示位置決定処理を行なう（ステ
ップ４０２）。初期パラメータについては、後述する。
その後、表示処理を行ない、処理を終了する（ステップ
４０３）。本アルゴリズムは、図２に示したように、異
なる遺伝子が、ある時間区間において、始めにおいて同
じ発現パターンを示し、途中で異なる発現パターンを示
したことを表示するものである。

【００２３】図５は、本アルゴリズムで使われる変数と
実データとの対応関係を示す説明図である。図６は、図
４中の初期パラメータ設定処理（ステップ４０１）に関
するアルゴリズムの詳細を示している。

【００２４】まず、遺伝子発現パターンデータを記憶装
置１０１から読み込む。この遺伝子発現パターンデータ
には、図５に示すようにｍ＋１個のサンプル遺伝子g₀,g
₁,...g_mについて、時刻Ｔ₀,Ｔ₁,...Ｔ_nにおいて実験し
た結果の発現パターンデータが入っているものとする。
そこで、時刻Ｔ_jにおける遺伝子g_iの発現の観測値をg
[j][i]とおく（ステップ６０１）。

【００２５】次に、キーボード１０３、マウス１０４を
使って、クラスタリング適用範囲（開始時刻Ｔ_start、
終了時刻Ｔ_end）、異なるクラスタとみなすべき基準を
示す正数値（Ｋ_start,Ｋ_start+1,…,Ｋ_end）、クラスタ
リングの粒度を示す整数（Ｓ）、クラスタリング手法を
それぞれ入力する（ステップ６０２）。

【００２６】クラスタリング適用範囲とは、図２、図３
に太枠実線２０１で示すように、細胞の一連のプロセス
において、より詳しくクラスタリングする時間区間を示
す。例えば細胞の一連のプロセスにおいて、ある時刻で
細胞に特殊な発現パターンがみられた場合、その時刻の
前後をクラスタリング適用範囲に指定することで、全遺
伝子の発現状態をより詳しくモニタリングするように選
択する。従来のクラスタリングとの基本的な相違点は、
図１３のような細胞の全プロセスにおいて発現状態の近
いもの同士をクラスタリングするのではなく、図２に示
すような相異なる遺伝子が範囲の始めにおいて同じ発現
パターンを示し、範囲の途中で異なる発現パターンを示
したことを表示するところにある。

【００２７】異なるクラスタとみなす基準とは、異なる
クラスタの間の非類似度が最低でもどれくらいの値をと
るかを示すものである。すなわち、クラスタ間の閾値Ｋ
を示している。閾値がＫ_start,Ｋ_start+1,…,Ｋ_endと可
変に設定できることで、時間によって粗いクラスタリン
グから細かいクラスタリングまで調節できる。

【００２８】また、クラスタリングを行なうときの非類
似度の計算において、本システムでは、発現データの時
刻Ｔ₀,Ｔ₁,...Ｔ_nにおける全てのデータを非類似度の計
算の対象とせずに、ある時間区間を設けて、その時間区
間内におけるデータを非類似度の計算の対象とする。こ
の時間区間を図５に示すようにスリット５０１、このス
リット５０１の長さ（時間軸方向の幅）Ｓをクラスタリ
ングの粒度とよぶ。本アルゴリズムでは、まずスリット
５０１の先頭をＴ_startに合わせてデータをＴ_s _tartから
Ｔ_start+Sの範囲でクラスタリングを行ない、そこで分
割された各々のクラスタ内において、スリット５０１を
時刻が正の方向へ１つずらし、Ｔ_start+ ₁からＴ
_start+S+1の範囲でクラスタリングを行なう。このよう
な操作をスリットの後端がＴ_endになるまで逐次実行す
る。したがって、粒度が細かいほど、すなわち時間区間
の幅が短いほど、より細かい遺伝子間の発現の違いを表
すことができる。

【００２９】クラスタリング手法では、クラスタリング
において個体同士の相関関係を表す類似度または非類似
度（ピアソンの相関係数、ユークリッド平方距離、標準
化ユークリッド平方距離、マハラノビスの距離、ミンコ
フスキー距離など）及びクラスタ合併のアルゴリズム
（最短距離法、最長距離法、群平均法、重心法、メディ
アン法、ウォード法、可変法など）を指定する。本アル
ゴリズムは非類似度を対象としているが、クラスタリン
グ手法において類似度を選択した場合は、計算した類似
度に負符号を付けたり、逆数をとるなどの操作を施し、
非類似度に変換すればよい。

【００３０】これらの値を設定したら、それぞれの項目
が正しいかどうか調べる。クラスタリング適用範囲Ｔ
_start、Ｔ_endがＴ₀からＴ_nの範囲に含まれているか（ス
テップ６０３）、クラスタリングの粒度Ｓがクラスタリ
ング適用範囲の幅を超えてないか（Ｓ≦ end−start）
（ステップ６０４）、また設定したクラスタリング手法
において、合併アルゴリズムを重心法、メディアン法、
ウォード法を選択した時、非類似度においてユークリッ
ド平方距離を選択したかなど、類似度または非類似度と
合併アルゴリズムは妥当な組み合わせか（ステップ６０
６）を調べる。もし、これらの値で正当なものが入って
いないならば、表示装置１０２にエラーを出力し、再入
力を促す（ステップ６０７）。

【００３１】しかし、設定項目が適切であった場合、次
に、i=1,2,…,mに対して遺伝子g_iの平均発現度Ｇ_i=（g
[0][i]+g[1][i]+…g[n][i]）/nを求める（ステップ６０
８）。

【００３２】次に、個々の遺伝子の表示情報を格納する
ために図５に示すような配列l[I](I=0,1,…,m)５０２と
整数値変数lmaxを用意する。各l[I]は構造体データで、
図５に示すように遺伝子のインデックスを表すメンバ
（index）と異なるクラスタ間の仕切り線の位置を表す
メンバ(linepos)からなる。構造体のメンバは、l[I].in
dex,l[I].lineposという形で値を代入・参照できる。そ
こで、全てのIに対してl[I].lineposの値をＴ_endとして
初期化し（ステップ６０９）、さらにlmaxの値を「０」
としておく（ステップ６１０）。次に、変数ｔにstart
の値を設定する（ステップ６１１）。

【００３３】本アルゴリズムでは、整数値の集合を表す
“クラスタ”と呼ばれる抽象データ型を使っている。ク
ラスタには、整数の登録、削除、登録データの参照のイ
ンタフェースを備えているものとする。

【００３４】クラスタＢを生成し、そこに｛0,1,2,…,
m｝を登録し処理を終了する（ステップ６１２）。

【００３５】以上のように初期設定をした後、クラスタ
リング適用範囲２０１に対して処理を行なう。すなわ
ち、上で定めたｔとＢとを引数として表示位置決定処理
（図４のステップ４０２の処理Ａ）を行なう。

【００３６】図７は、図４中の表示位置決定処理（処理
Ａ）の詳細を示すフローチャートであり、この処理Ａの
中で配列lに表示情報を登録する。

【００３７】まず、引数として渡されたクラスタをＢ、
時刻をｔとする（ステップ７０１）。ここでＢを更にク
ラスタリングする（処理Ｂ）。このときｔとＢを引数と
して与える。処理Ｂの結果として、総クラスタ数がcmax
に、クラスタリング結果がＡ［Ｊ］(Ｊ=1,2,…,cmax)に
設定される（ステップ７０２）。処理Ｂの詳細について
は後述する。

【００３８】次に、「ｔ＋Ｓ」がendと等しいかどうか
判定する（ステップ７０３）。endの時はスリット５０
１の終端がクラスタリング適用範囲２０１の終わりに来
たことを意味し、ここでクラスタリング処理を終了す
る。このとき、Ｊ=１としてＪがcmaxを超えるまで、各
々のクラスタに対して次の処理を実行する（ステップ７
０４，７０５）。クラスタＡ[Ｊ]の要素が｛i₁,…,i_k｝
であるとき、これらの要素を一定の基準の下に並べて表
示する。ここでは各要素に対応する遺伝子の平均発現度
Ｇ_i1,...Ｇ_ikを値の降順に並べて、それをＧ_j1,...Ｇ_jk
とおく（ステップ７０６）。

【００３９】次に配列lの値を入力する。すなわち、発
現パターンデータの位置情報を表すl[].indexに平均輝
度が降順になるように l[lmax].index=j₁、l[lmax+1].i
ndex=j_2、…、l[lmax+k−1].index=j_kと設定し（ステッ
プ７０７）、異なるクラスタとの仕切り線（図２の２０
２で代表して示す横方向の太実線）を表す l[lmax+k−
1].lineposに時刻ｔからｔ+Ｓ(＝Ｔ_end)の範囲まで線を
引くことを示すｔの値を入力する（ステップ７０８）。

【００４０】次に、配列lの入力済みデータの最大数を
示すlmaxにkを加算する（ステップ７０９）。次に、Ｊ
を１つインクリメントし、次のクラスタの処理に移る
（ステップ７１０）。

【００４１】一方、ステップ７０３において、「ｔ+
Ｓ」がendと一致しない場合、すなわちスリット５０１
の終端がクラスタリング適用範囲２０１の終わりに来て
いないとき、ｔを１つインクリメントし、Ｊに「１」を
設定する（ステップ７１１）。Ｊがcmaxを超えるまで、
各々のクラスタに対して次の処理を行なう（ステップ７
１２）。すなわちＢにＡ[Ｊ]を代入し（ステップ７１
３）、引数として時刻ｔ、クラスタＢを与えて表示位置
決定処理（処理Ａ）を行なう（ステップ７１４）。次
に、異なるクラスタとの仕切り線を表す l[lmax−1].li
neposに時刻ｔからＴ_endの範囲まで線を引くことを示す
ｔを入力する（ステップ７１５）。そして、Ｊを１つイ
ンクリメントし、次のクラスタの処理に移る（ステップ
７１６）。全てのクラスタＡ[Ｊ]（Ｊ=1,…,cmax）に関
する処理が終われば終了する。

【００４２】図８および図９は、クラスタリング処理
（処理Ｂ）のアルゴリズムを示すフローチャートであ
る。まず、引数として入力されたクラスタをＢ、入力さ
れた時刻をｔに入れる（ステップ８０１）。

【００４３】次に、クラスタBの要素がi₁,…,i_kである
とき、i₁,…,i_kに対応する遺伝子間の時刻ｔから時刻ｔ
+Ｓにおける類似度または非類似度d_ij(i＜jかつi,j∈{i
₁,i₂,…,i_k})を求める（ステップ８０２）。

【００４４】ここで、遺伝子g_i,g_jに対する遺伝子発現
データ｛g[0][i],g[1][i],…,g[n][i]｝、｛g[0][j],g
[1][j],…,g[n][j]｝の時刻ｔから時刻ｔ+Ｓにおける類
似度（非類似度）とは、例えば以下のような計算で求め
る量である（ステップ８０２）。

【００４５】（１）類似度としてピアソンの相関係数を
指定したとき

【００４６】

【数１】

【００４７】となる。本アルゴリズムでは非類似度を対
象にしているので、類似度を適用する場合には負符号を
付ける、逆数をとるなどの操作をして非類似度に変換し
なければならない。

【００４８】（２）非類似度としてユークリッド平方距
離を指定したとき、

【００４９】

【数２】

【００５０】（３）標準化ユークリッド平方距離を指定
したとき、

【００５１】

【数３】

【００５２】（４）マハラノビスの距離を指定したと
き、

【００５３】

【数４】

【００５４】（５）ミンコフスキー距離を指定したと
き、

【００５５】

【数５】

【００５６】クラスタＣ[1],…,Ｃ[k]を生成し、それぞ
れのクラスタにＣ[1]←｛i₁｝,……,Ｃ[k]←｛i_k｝を登
録しておく（ステップ８０３）。そして、生成したクラ
スタの数を表す変数ccntにkを代入しておく（ステップ
８０４）。次に、空集合のクラスタＤを生成する（ステ
ップ８０５）。

【００５７】次に、ここまでで計算した非類似度d
_i,j(i,j ∈{1,2,…,ccnt}−Ｄ)の値の最小値d_p,qを求
め、先に設定した閾値K_t以下かどうか判定する（ステッ
プ８０６、８０７）。d_p,qがK_t以下のとき次のことを実
行する。クラスタＣ[ccnt+1]を新たに生成し、クラスタ
Ｃ[p]とクラスタＣ[q]に含まれる要素の和集合をクラス
タＣ[ccnt+1]に登録し（ステップ８０８）、クラスタＣ
[p]とクラスタＣ[q]に含まれる要素を削除する（ステッ
プ８０９）。次に、Ｃ[p]とＣ[q]はもう必要ないので、
Ｄにp、qを登録する（ステップ８１０）。次に、クラス
タＣ[h] (h ∈{1,2,…,ccnt}−Ｄ)とクラスタＣ[ccnt+
1]間の時刻ｔから時刻「ｔ+Ｓ」における非類似度 d
_h,ccnt+1を求める（ステップ８１１）。ここでd
_h,ccnt+1は、次の計算式で求めることができる。すなわ
ち

【００５８】

【数６】

【００５９】ここでα、β、γ、δは、n(k)をクラスタ
Ｃ[k]内の要素の個数としたとき、クラスタリング手法
が（１）最短距離法のときα=0.5、β=0.5、γ=0、δ=−0.5 （２）最長距離法のときα=0.5、β=0.5、γ=0、δ=0.5 （３）群平均法のときα=n(p)/n(ccnt+1)、β=n(q)/n(ccnt+1)、γ=0、δ=0 （４）重心法のときα=n(p)/n(ccnt+1)、β=n(q)/n(ccnt+1)、 γ=−n(p)n(q)/n(ccnt+1)²、δ=0 （５）メディアン法のときα=0.5、β=0.5、γ=−0.25、δ=0 （６）ウォード法のときα={n(h)+n(p)}/{n(h)+n(ccnt+1)}、 β={n(h)+n(q)}/{n(h)+n(ccnt+1)}、γ=−n(h)/{n(h)+n(ccnt+1)}、δ=0 である。

【００６０】次に、生成したクラスタの数を表す変数cc
ntに「１」を加える（ステップ８１２）。これらの処理
を更新したd_i,j(i,j∈{1,2,…,ccnt}−Ｄ)の最小値がＫ
_tより大きくなるまで続ける。

【００６１】ステップ８０７においてd_i,jの最小値d_p,q
がＫ_tより大きいとき、クラスタリングを終えて、結果
の出力処理を行なう。まず、クラスタＣ[1]からＣ[ccn
t]で、空集合でないものを判定し、この総数をcmaxに入
力する（ステップ８１３）。そして、cmax個のクラスタ
Ａ[1],…,Ａ[cmax]を生成する（ステップ８１４）。空
集合でないクラスタに対し、それに含まれる遺伝子の平
均発現度の平均をとる。すなわち、クラスタＣ[p]={i₁,
…,i_k}に対して、Ｇ’_p=（Ｇ_i1+...+Ｇ_ik）/kを求め
る。この値を降順に並べたものを、Ｇ’_p1,,…,Ｇ’
_pcmaxとしたときＡ[1] ← Ｃ[p₁],…,Ａ[cmax] ← Ｃ[p
_cmax]を登録する（ステップ８１５）。最後に、総クラ
スタ数cmaxとクラスタＡ[1],…,Ａ[cmax]を出力し（ス
テップ８１６）、処理を終了する。

【００６２】図１０は、図４における表示処理のアルゴ
リズムの詳細を示すフローチャートである。このアルゴ
リズムは、配列l[I]を読み込み、対応する遺伝子の発現
データを表示する処理である。

【００６３】まずiの値を「０」とし（ステップ１００
０）、iの値がlmaxと等しくなるまで、各々の遺伝子発
現データに対して以下の操作を続ける（ステップ１００
１）。次に、x=l[i].indexが指す遺伝子１行分の発現デ
ータg[k][x](k=0,1,…,n)の数値を対応する表示色に置
き換え、第i行として１行にわたり表示する（ステップ
１００２）。更に、クラスタ間の仕切り線を、今表示し
た第i行のすぐ下の時刻l[i].lineposからＴ_endの範囲に
引く（ステップ１００３）。

【００６４】ここで、l[i].lineposの値が、初期値Ｔ
_endの場合は、クラスタ間の仕切り線は存在せず線も書
く必要が無い。iを１つずつインクリメントし（ステッ
プ１００４）、ステップ１００１においてiがlmaxにな
ったら、処理を終える。

【００６５】以上の処理によって、図２に示したよう
な、相異なる遺伝子がクラスタリング適用範囲の始めに
おいて同じ遺伝子発現パターンを示し、範囲の途中で異
なる発現パターンを示すような状況を効果的に表示する
ことができる。

【００６６】また、図３に示したような、相異なる遺伝
子がクラスタリング適用範囲の始めにおいて異なる遺伝
子発現パターンを示し、範囲の途中で同じ発現パターン
を示すような状況を効果的に表示する場合には、ステッ
プ６０９（図６）においてl[i].lineposにＴ_startを、
ステップ６１１においてｔにendを設定し、ステップ７
０３（図７）においてｔ+Ｓ=endの判定条件をｔ−Ｓ=st
artにし、ステップ７１１においてｔ←ｔ＋1をｔ←ｔ−
1に置き換え、ステップ１００３（図１０）においてク
ラスタ間の仕切り線を、Ｔ_startからl[i].lineposの範
囲に引けばよい。これは、はじめスリットの終端部分を
Ｔ_endに設定しておき、時間軸の負の方向へ１つずつス
リットを移動してクラスタリングすることを意味してい
る。

【００６７】また、これらの詳細なクラスタリング手法
の応用例として、クラスタリング適用範囲の前方から時
間軸の正の方向へスリットを動かしてクラスタリングを
行ない、図１１に示したような表示が得られた場合を考
える。このとき、図１１の点線１１０１，１１０２で囲
んだような似通った発現パターンが見られた場合、それ
らの遺伝子をマーキング（１１０３）しておき、クラス
タリング適用範囲２０１の後方から時間軸の負の方向に
向けてクラスタリングを行なう。もし、図１２に示した
ようにマーキング（１１０３）した遺伝子が互いに近い
位置にあるものが見つかる（例えばと、とな
ど）ならば、これらの遺伝子は始め異なる遺伝子発現パ
ターンを示し、途中で同じ発現パターンを示すことを意
味しており、このような双方向のクラスタリングによっ
て個々の遺伝子の発現状態を容易に推測することが出来
る。

【００６８】更に、Ｔ_startをＴ₀にＴ_endをＴ_nに、スリ
ット幅Ｓをnに設定すれば、従来の技術の中で説明した
P.Brownらの結果と同様の表示を得ることが出来る。

【００６９】なお、本発明は、上記実施形態に限定され
るものではなく、実施に際しては、細部を種々変更して
実施することができる。例えば、途中から発現パターン
が変わった部分あるいは境界においては、フリッカ表
示、高輝度表示、色反転表示などの既知の表示形態を各
種組み合わせて表示することができる。

【００７０】また、クラスタリング処理部１０５の処理
は、プログラムとしてＣＤ−ＲＯＭ等の記録媒体に記録
してコンピュータユーザに提供することができる。

【００７１】また、遺伝子のデータとしては、時系列の
発現データに限定されるものではなく、図３または図４
における横軸（時間軸）を他の基準にとり変えることに
よって、例えば異なる実験間について比較を行うなどの
利用が考えられる。

【００７２】また、解析結果を表示装置画面に表示する
例を説明したが、最近においては多色プリンタの精度が
向上しているため、多色プリンタで印刷出力する構成で
あってもよい。本発明の表示とは、プリンタで視覚的に
印刷出力する概念を含むものである。

【００７３】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
細胞の発現サイクルの一部区間を指定し、その範囲にお
いて細かい粒度でクラスタリングを行なうことができ
る。そして、この表示結果に基づいて、利用者は遺伝子
の発現経過の状態をより詳細に観測することができ、遺
伝子の発現状態から生物学的機能を効率的よく推測する
ことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明を適用した解析装置の一実施形態を示す
システム構成図である。

【図２】クラスタリングの範囲を制限して細かい粒度で
クラスタリングしたときの遺伝子発現パターン表示例
（その１）を示す模式図である。

【図３】クラスタリングの範囲を制限して細かい粒度で
クラスタリングしたときの遺伝子発現パターン表示例
（その２）を示す模式図である。

【図４】クラスタリング処理の概要を示すフローチャー
トである。

【図５】クラスタリング処理で使用する変数と実データ
の関係を示す説明図である。

【図６】初期パラメータの設定に関するアルゴリズムを
示すフローチャートである。

【図７】表示位置決定処理のアルゴリズムを示すフロー
チャートである。

【図８】クラスタリングのアルゴリズムを示すフローチ
ャートである。

【図９】図８の続きを示すフローチャートである。

【図１０】表示処理のアルゴリズムの概要を示すフロー
チャートである。

【図１１】クラスタリング適用範囲の前方から時間軸の
正の方向へスリットを動かしてクラスタリングを行った
ときの遺伝子発現パターン表示例を示す説明図である。

【図１２】クラスタリング適用範囲の後方から時間軸の
負の方向へスリットを動かしてクラスタリングを行った
ときの遺伝子発現パターン表示例を示す説明図である。

【図１３】細胞の全プロセスにおいて発現状態の近いも
のどうしをクラスタリングしたときの遺伝子発現パター
ン表示例を示す説明図である。

【符号の説明】

１０１…遺伝子発現パターンデータの記憶装置、１０２
…表示装置、１０３…キーボード、１０４…マウス、１
０５…クラスタリング処理部、２０１…クラスタリング
範囲、５０１…スリット。

フロントページの続き (72)発明者中重亮神奈川県横浜市中区尾上町６丁目81番地日立ソフトウエアエンジニアリング株式会社内 (72)発明者渡辺恒彦神奈川県横浜市中区尾上町６丁目81番地日立ソフトウエアエンジニアリング株式会社内Ｆターム(参考） 4B024 AA11 CA01 CA09 HA11 4B029 AA07 AA23 BB20 CC01 FA09 FA12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】時間経過に伴って発現の度合いが変化す
る複数の遺伝子の時系列発現パターンを視覚的に表示す
る遺伝子発現パターン表示方法であって、前記複数の遺伝子の時系列発現パターンデータの任意の
時間区間を指定するステップと、指定された時間区間における時系列発現パターンデータ
を予め定めた基準値によってクラスタリングし、さらに
同一クラスタ内において基準値を変えながら正または負
の時間方向にクラスタリングを繰り返し行ない、その結
果を予め定めた表示形式で表示するステップとを備える
ことを特徴とする遺伝子発現パターン表示方法。
【請求項２】前記基準値は、異なる遺伝子において発
現のパターンが同じまたは異なるとみなすべき値である
ことを特徴とする請求項１記載の遺伝子発現パターン表
示方法。
【請求項３】前記時間区間において、異なる２つ以上
の遺伝子が、初め同じ発現パターンを示し、途中から異
なる発現パターンを示すものを予め定めた表示形式で表
示することを特徴とする請求項１または２記載の遺伝子
発現パターン表示方法。
【請求項４】前記時間区間において、異なる２つ以上
の遺伝子が、初め異なる発現パターンを示し、途中から
同じ発現パターンを示すものを予め定めた表示形式で表
示することを特徴とする請求項１または２記載の遺伝子
発現パターン表示方法。
【請求項５】時間経過に伴って発現の度合いが変化す
る複数の遺伝子の時系列発現パターンデータをデータベ
ースから取得し、時系列発現パターンを表示装置画面に
視覚的に表示する遺伝子発現パターン解析装置であっ
て、前記データベースから取得した前記複数の遺伝子の時系
列発現パターンデータの任意の時間区間を指定する入力
手段と、指定された時間区間における時系列発現パターンデータ
を予め定めた基準値によってクラスタリングし、さらに
同一クラスタ内において基準値を変えながら正または負
の時間方向にクラスタリングを繰り返し行ない、その結
果を予め定めた表示形式で前記表示装置画面に表示させ
る演算手段とを備えることを特徴とする遺伝子発現パタ
ーン解析装置。