JP2000516915A - Diagnostic imaging agents with improved serum relaxation - Google Patents

Diagnostic imaging agents with improved serum relaxation

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Abstract

(57)【要約】 ラセミ体又は対掌体の形態のいずれかの、Ｒが、Ｈ又はＣ1−Ｃ20アルキル鎖（これは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−により中断されていてもよく、ハロゲン原子、若しくは−ＣＯＯＨ基又はそれらのエステル若しくはアミド誘導体により中断されていないか、若しくは中断されていてもよく、かつ環状Ｒ3残基の１個若しくは２個以上により中断されているか、又はされておらず、あるいは置換されているか、又はされていない式（Ｉ）の化合物。Ｒ3は、５−若しくは６−員の、場合に置換されている炭素環又は複素環の、飽和、不飽和又は芳香族環単位であり、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素を除いてＲと同義であるが、但しＲ1及びＲ2が、両方Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であるとき、Ｒは、Ｈ又はＣ6Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−のいずれかではない、並びに式(Ｉ)の化合物と金属イオンとの錯体、及び生理学的に許容し得る有機塩基とのその塩。この化合物は、診断用画像化造影剤、特に改善された血清緩和を示す造影剤の製造に用いられる。 (57) Abstract: R is H or a C 1 -C 20 alkyl chain in either racemic or enantiomeric form (this is O, N, S, —CO—, —CH (OH) —, —CH (NH 2 ) —, —CONH—, —NHCO—, —SO—, —SO 2 —, —SO 2 NH—, may be interrupted by a halogen atom, or a —COOH group or a group thereof. Uninterrupted or interrupted by an ester or amide derivative, and interrupted or uninterrupted or substituted by one or more cyclic R 3 residues; or compounds .R 3 of formula (I) which are not, the 5- or 6-membered, carbocyclic or heterocyclic ring is substituted if, saturated, unsaturated or aromatic ring unit, R 1 And R 2 are independently the same as R except for hydrogen. With the proviso that when R 1 and R 2 are both C 6 H 5 —CH 2 —O—CH 2 —, R is either H or C 6 H 5 —CH 2 —O—CH 2 — And complexes of compounds of formula (I) with metal ions, and salts thereof with physiologically acceptable organic bases, which compounds exhibit diagnostic imaging contrast agents, especially improved serum relaxation Used for the production of contrast agents.

Description

【発明の詳細な説明】 改善された血清緩和を有する診断用画像造影剤発明の技術分野 本発明は、磁気共鳴画像化(Ｍ．Ｒ．Ｉ.)、すなわち、永年、医学診断の分野 で用いられた技術に関し、一連の、ヒト若しくは動物の生体器官又は組織の異常 かつ／又は病的状態の迅速な検出に関する(すなわち、Stark D.D.，Bradley W.G .Jr.，Eds.:"Magnetic Resonance Imaging"，the C.V.Mosby Company，St．Loui s，Missouri(USA),1988)。特に、本発明は、新規なキレート化剤、特にアミノポ リカルボン酸誘導体化合物及び２価又は３価の常磁性イオンとそれらの金属キレ ート、並びにＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤としてのそれらの用途に関する。発明の背景 磁気共鳴画像化のような診断画像化技術は、長い間、医学診断に用いられてい る。組織の区別を増進し、構造を輪郭化し、又は生理学的機能を監視するための 造影媒体の使用は、ある場合には、いくつかの医学診断の最良処方での重要な寄 与となり、放射線技師の仕事の有効な助けとなる。 アミノポリカルボン酸又はカルボン酸誘導体及びそれらの金属キレートの、Ｍ ．Ｒ．Ｉ．造影剤としての医学用途は、公知である。該造影剤は、簡単に言えば 、二つの主要なグループに属している：すなわち線状及び環状のものである。 本発明は、線状ポリアミノポリカルボン酸誘導体及び常磁性金属イオン、特に Ｇｄ3+イオンとのそれらの錯体に関する。 特許文献として、ＭＲＩ造影剤の調製において、線状ポリアミノポリカルボン 酸誘導体の使用に関連する特許及び特許出願が多い。これらの化合物は、一般に 最も簡単なもの、すなわちＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，Ｎ"，Ｎ"−ジメチレントリアミン ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）からの誘導体であり、それのＧｄ3+錯体のMeglumine塩 は、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴTMとして、永年、商品化されている。これらの造影剤の 、安定性、水溶性及び選択性を改善し、かつ毒性を減少させるために、一般的に 、特許文献は、該酸のエステル又はアミド誘導体の調製、又はジエチレントリア ミンＤＴＰＡ骨格のジエチレン単位への置換基の導入を提案している。該特許文 献の例として、我々は以下のものを挙げることができる：Guerbet EP 661279; Concat Ltd.，WO 95/05118;Dibra WO 95/15319;Mallinckrodt WO 94/08630;Gree n Gross Corp．JP 06016606及びJP 05229998;Mallinckrodt US 5,141,740及びUS 5,077,037;Cockbain-Nycomed WO 91/15467及びWO 92/11232;Salutar US 4,889, 931及び4,858,451;Abbot Laboratories EP 279307;Nycomed EP 299795;Metasyn Inc．WO 95/28179;Schering EP 680464;及びそれらの特許刊行物に引用されてい る文書。いくつかの文献が、さらに存在し、そこでは、置換基がカルボン酸ＤＴ ＰＡ基の１個又は２個以上に対して、（α）位に導入されている；例えば一般的 に、特に肝臓システムの画像化に有用な芳香族基を含み、α誘導体を含む例えば ：Bracco EP-B-230893及びUS 5,182,370;Schering WO 96/16928，WO 96/26180及 びDE 434l724。特にいくつかの特許文献が更に存在し、そこでは、肝臓及び胆汁 管の最良の区別に特に有用な造影剤を得るために、キレート化剤の構造への芳香 族又は親油性基の導入が特定的に記載されている：the General Hospital Corpo ration US 4,899,755及びWO-A-86/06605。発明の要約 本発明の化合物は、ＤＴＰＡの５個の酢酸の２個又は３個のカルボン酸のα位 に置換基を有することを特徴とするジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体であ る。更に正確には、この化合物は、ＤＴＰＡの２個の外側の窒素原子にそれぞれ 結合している２個の酢酸基のカルボキシルに対してα位の二つの置換基（同一か 又は互いに異なる）有すことができるか、又はそれらは、ＤＴＰＡの３個の窒素 原子にそれぞれ結合している３個の酢酸基のカルボキシルに対してα位の三つの 置換基（同一か又は互いに異なる）有することができる。 したがって、本発明の化合物は、上述の位置に２個又は３個の置換基の存在の ために、同じ立体障害を有することで特徴づけられている。置換基の最小の大き さは、少なくとも３個の炭素原子を有する鎖のそれである。 該障害基は、おそらく、常磁性キレートと、その中で薬剤が分散する液体の生 物学的成分との相互作用に影響し、そこでは、該相互作用は、驚くべきことに、 我々がヒトの再構成された血清中で測定することができる高い緩和値をもたらす 。 本発明の造影剤の緩和値は、食塩水中、又はSeronormTM Humanにより得られる ヒト血清、すなわちNycomed Pharma AS，Oslo，Norwayにより製造された凍結 乾燥のヒト血清中かのどちらかで試験されている。該seronormTMから得られた血 清は、実質的に新鮮なものに等価であり、そのために、緩和の測定でのその使用 は、生体内（in vivo）挙動の良好な像を与え、更にこの試験の優れた再現性を 与える。 本発明の目的化合物は、非常に高いｒ1及びｒ2緩和値を有する。３９℃、２０ MHZかつ０〜１mMで含まれる濃度で、SeronormTM Human中で測定されたとき、本 発明の化合物は、１５ｓ-1mM-1に等しいか、又は好適にはそりより高いいｒ1緩 和値を有する。発明の詳細な開示 本発明は、新規なキレート化剤、より詳細には、線状アミノポリカルボン酸誘 導体、並びにそれの金属キレート及び診断用画像造影剤、特に改善された血清緩 和を示す造影剤の製造でのそのようなキレート化剤及びキレートの用途に関する 。 該化合物は、ラセミ体又は対掌体の形態のいずれかの、式（Ｉ）: （式中、 Ｒは、Ｈ又は直鎖若しくは分岐の、飽和若しくは不飽和の、Ｃ1−Ｃ20アルキ ル鎖（これは、Ｏ、Ｎ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上、又は−ＣＯ−、−ＣＨ （ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ-、−Ｓ Ｏ2-、−ＳＯ2ＮＨ−の１個又は２個以上により中断されているか、又は中断さ れておらず、あるいはハロゲン原子、又は−ＣＯＯＨ基若しくはそれらのエステ ル若しくはアミド誘導体により置換されているか、又は置換されておらず、かつ 環状Ｒ3残基（これは、同一若しくは異なり、孤立しているか又は縮合している ことができるが、但し該残基のいくつかが、縮合しているならば、相当する多環 単位を形成する環の数の最大は、３である）の１個若しくは２個以上により、 中断されているか、若しくは中断されていないか、あるいは置換されているか、 又は置換されておらず；ここで、 Ｒ3は、５−若しくは６−員の炭素環又は複素環の、飽和、不飽和又は芳香族 環単位であり、同一若しくは異なることができる、１個若しくは２個以上の基Ｘ により置換されているか、又は置換されておらず；ここで Ｘは、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＬ、Ｎ（Ｌ）2、−Ｏ−Ｌ、−Ｓ−Ｌ、− ＣＯ−Ｌ（ここで、Ｌは、同一又は互いに異なり、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐のアル キル（これは、置換されていないか、又はヒドロキシ、アルコキシ若しくはカル ボキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）である）であるか、あ るいは Ｘは、ＣＯＯＨ基又はそのエステル若しくはアミド誘導体、又は−ＳＯ3Ｈ基 若しくはそのアミド誘導体であり、そして Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈを除いてＲと同義であるが、但し Ｒ1及びＲ2が、両方Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であるとき、Ｒは、Ｈ又はＣ6 Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−のいずれとも異なる］のポリアミノポリカルボン酸誘 導体である。 本発明は、更に、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８ ３の金属イオンを含む式（Ｉ）の配位子の錯体に関し、特に好適な金属は、Ｆｅ(2+) 、Ｆｅ(3+)、ｃｕ(2+)、ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3 +) 、Ｙｂ(3+)及びＭｎ(2+)であり、そして、金属キレートが全体に電荷を有する 場合、それらの塩は生理学的に許容される対イオンを含み、第一級、第二級又は 第三級アミンのような有機塩基、塩基性アミノ酸、又はＮａ+、Ｋ+、Ｍｇ+、Ｃa+ のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオン又はこれらの混合物から 誘導される無機塩基から好適に選ばれる。 本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物及びこれらの錯体の塩の用途、並びに診断 又は治療用のために、これらを含む製薬学的製剤に関する。 Ｒ、Ｒ1及びＲ2が以下の群から選ばれる式（Ｉ）の化合物は好ましい： 式（Ｉ）の化合物の内で、特に好適なものは、式（II）: （式中、 Ｒ4は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合によ り、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個 若しくは２個以上により中断され、場合により飽和環（これは、場合によりＮ、 Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、− ＳＨ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、−ＣＯＮ(Ｒ”)2、−Ｓ Ｏ3Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基により置換されている）の１〜３個により、中断 又は置換されている）であり； Ｒ5は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合に より、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｏ、Ｓ原子の１ 個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により飽和環（これは、場合によ りＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−Ｏ Ｈ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、−ＣＯＮ(Ｒ”)2 、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基により置換されている）の１〜３個により 、中断又は置換されている）であり； Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5の直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場 合により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）である）で示される化合物であ る。 同様に、好適なものは、式（III）: （式中、 Ｒ6は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合によ り、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若し くは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨの １若しくは２個以上により置換されている）であり； Ｒ7は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合に より、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若 しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ の１若しくは２個以上により置換されている）である）で示される化合物である 。 同様に、好適な化合物は、式（IV）: （式中、 Ｒ8は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合によ り、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若し くは２個以上により中断され、場合により孤立若しくは縮合の、飽和、不飽和若 しくは芳香族環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上に より中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、− ＣＯＮ(Ｒ”)2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールア ルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個に中断又 は置換されている）であり； Ｒ9は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、場合に より、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若 しくは２個以上により中断されており、縮合の、飽和、不飽和若しくは芳香族環 （これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、 かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、Ｃ1−Ｃ6アルキル 、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールアルコキシ基の１個若しくは２個以 上により置換されている）の２個若しくは３個により中断又は置換されている） であり； Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場合 により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）である）で示される化合物である 。 同様に、好適な化合物は、式（Ｖ）: （式中、 Ｒ10は、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合により、− ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２ 個以上により中断されているか、あるいは飽和、不飽和若しくは芳香族環（これ は、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場 合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個 により中断されている）であり； Ｒ11は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合 により、Ｎ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断されている）で示される 化合物である。 好適な化合物の二つの別な群は、全部が式(Ｉ)の化合物に含まれるが、式(VI) : （式中、 Ｒ12は、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合により、− ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２ 個以上により中断され、場合により−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２基の１個若しくは２個 により置換され、場合により飽和、不飽和又は芳香族の、孤立又は縮合環（これ は、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場 合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個 により中断又は置換されている）である）で示される化合物、及び式(VII): （式中、 Ｒ13は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル（これは、芳香族環（ これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓの１個又は２個以上により中断されている）の１ 個により置換又は中断されている）であり； Ｒ14は、独立して、直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル（これは、芳香族環 の１個により置換又は中断され、場合によりＮ、Ｏ、Ｓの１個又は２個以上によ り中断されている）である）で示される化合物である。 （Ｉ）の化合物の内、又好適なものは、．式（VIII）: （式中、 Ｒ15は、独立して、Ｈ、又はハロゲンであり； Ｒ16は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ(Ｒ”)2、ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮ(Ｒ”)2、−ＳＯ3Ｈ、 −ＳＯ2ＮＨＲ"、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ1−Ｃ6アルコキシであり； Ｒ17は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＮ (Ｒ”)2又は１〜３個の−ＯＨ基で置換されている）であり； Ａは、直接結合(すなわち、原子は介在しない)、−Ｏ−、又はＣ＝Ｏであり； ｍは、１〜６の整数であり； ｎは、０〜２の整数であり； Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場合 により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）であるが、但しＲ16＝Ｈのとき、 置換基Ｒ15の少なくとも一つは、水素ではない）で示される化合物である。 本発明の化合物を生成する種々の可能な合成経路のうち、以下の経路は特に好 ましく、この方法を更に明らかにするために次のスキーム１で説明する： スキーム１（式中、 Ｐｇは、保護基（例えば、tert−ブチル）であり； Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したものと同義である） 工程（ａ）は、中間体（１）を生成させるための２−ブロモエタノールのアル コール基をジヒドロピランで保護を含む。この反応は、４−トルエンスルホン酸 ピリジニウム塩又は他の酸触媒の存在下、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、 ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌのような有機溶媒中で行われる。中間体（１）において、Ｂ ｒ原子は、他のいずれかの求核性脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴ ｆ、−ＯＴｓ）で置き換え、アルコール保護基は、例えば、ベンジル及びトリチ ルで置き換えることができる。 工程（ｂ）において、天然又は合成α−アミノ酸（２）のエステル（例えば、 tert−ブチルエステル）は、ラセミ体又は光学的に活性な形で、ジイソプロピル エチルアミンの存在下、ＣＨＣＮ3、ＤＭＦ又は塩素化溶媒のような溶媒中で、 中間体（１）と反応して中間体（３）を生成する。 後者は、工程（ｃ）において、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ブロモ 酢酸エステル（例えば、tert−ブチルブロモアセタート）と反応して中間体（４ ）を生成し、この中間体は、次の工程（ｄ）において、４−トルエンスルホン酸 ピリジニウム塩又は他の酸触媒を用い、水／エタノール混合溶媒中、２０〜６０ ℃の温度で反応して中間体（５）を生成する。 工程（ｅ）において、中間体（５）は、トリフェニルホスフィンの存在下、Ｎ −ブロモスクシンイミドでブロム化され、化合物（６）を生成する。 同様な方法により、式（７） （式中、Ｒ2は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したものと同義である）の化合物 が製造される。 中間体（６）及び（７）におけるＢｒ原子は、他のいずれかの求核性脱離基（ 例えば、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ）で置き換えることができる 。 次いで、中間体（６）及び（７）は、以下のスキーム２に従って反応し、一般 式（Ｉ）の化合物を生成する。 スキーム２（式中、 Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したものと同義である） 工程（ｆ）は、ブロモエチル誘導体（６）による天然又は合成α−アミノ酸（ ８）エステルのアルキル化であり、アセトニトリル／pH８の水性リン酸緩衝液で の二相条件を用い、二つの試薬を１：１モル比で化合物（９）を生成する。 中間体（９）は、工程（ｇ）において、同じ条件でブロモエチル誘導体（７） を用いて更にアルキル化され、中間体ペンタエステル（１０）を生成し、このエ ステルは、工程（ｈ）において、常法により相当するペンタカルボン酸を生成す る。Ｒ1及びＲ2が同一である場合、ジアルキル化生成物（１０）は、アセトニト リル／pH8の水性リン酸緩衝液中で、ブロモ誘導体（６）に対するアミノエステ ル（８）のモル比を１：２〜１：３の範囲で作用させて直接に得られる。 中間体（６）及び、同様に、中間体（７）を製造する別の方法を以下のスキー ム３で説明する。 スキーム３（式中、 Ｐｇは、保護基（例えば、tert−ブチル）であり； Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したものと同義である） 工程（ａ’）は、アヤトニトリル／pH８の水性リン酸緩衝液での二相条件で、 天然又は合成α−アミノ酸エステルとα−ハロ酢酸エステル（２）（例えば、２ −ブロモ酢酸tert−ブチルエステル）の縮合であり、イミノジ酢酸誘導体（２’ ）を生成し、この誘導体は、工程（ｂ’）において、溶媒として１，２−ジブロ モエタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、約８０℃の温度で 還流下にアルキル化して中間体（６）を生成する。 上記の表１は、本発明の化合物による、血清で示された高い緩和を表す；いく つかの好適な化合物のｒ1及びｒ2緩和値は、いくつかの主要な先行技術の化合物 ［Ｇｄ−ＤＴＰＡジメグルミン塩（MAGNEVIST(R)）；Ｇｄ−ＢＯＰＴＡジメグル ミン塩及びＧｄ−ＥＯＢＤＴＰＡジメグルミン塩］で測定された相当するｒ1及 びｒ2値と比較して報告されている。 表１のデータは、seronormTM Human中で測定され、本発明の化合物が驚く程に 高い緩和値ｒ1及びｒ2を有することを明らかに示している。 これは、入手できる画像における改善に関する限り、特定の区域に対する特異 的な製剤の開発及び造影剤の最適の低用量の決定の両方が関連する点から特に興 味がある。 実施例１： グリシン１，１−ジメチルエチルエステル グリシン（２２．５２ｇ；０．３mol）をtert−ブチルアセタート（１２００m L；９mol）に懸濁し、不活性ガスの雰囲気下、２０℃に維持しながら、７０％Ｈ ＣｌＯ4（３５mL；０．４１mol）を１時間かけて加えた。反応混合物を２０℃で １８時間撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。反応混合物をＨ2Ｏ（１０００m L）で抽出し、水相に固体のＮａＣＯ3を加えてpH１０の塩基性にし、ＣＨＣｌ3 （１８００mL）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、恒量になるまで濃縮 して所望の生成物（３０．４ｇ；０．２３mol）を得た。収率７７％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．５： 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254； 展開溶媒：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９：１）； 検出試薬：１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 実施例２： Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ キソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル Ａ）Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル Ｌ−イソロイシン（３０１．０ｇ；２．２９mol）をtert−ブチルアセタート （２．５L）に加えてスリラーとして氷浴で冷却し、７０％ＨＣｌＯ4水溶液（２ ０８mL；２．４３mol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１０日間撹拌し た後、水（０．５L）を注加し、氷浴で冷却しながら、粒状のＮａＯＨ（１００ ｇ）及びＮａ2ＣＯ3（１１０ｇ）を加えてpHを塩基性にした。この混合物をＥｔ ＯＡｃ（４ｘ０．５L）で抽出し、有機相を併せて水（２ｘ０．５L）及び食塩水 （０．３L）で洗浄して最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に注意しな がら留去し、得られた所望の化合物（２６２．２ｇ；１．４０mol）を−１８℃ で貯蔵した。ＴＬＣ及びＮＭＲのデータに基づき、更に精製する必要はなかった 。収率６１％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．８： 固定相：シリカゲル； 展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％（w/w）ＮＨ4ＯＨ（９０：９：１）； 検出試薬：ＥｔＯＨに溶解した０．２％ニンヒドリン（w/v）溶液。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 Ｂ）（２−ブロモエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン この化合物は市販されている（Aldrich art．42，842-6）。 Ｃ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［２ − ［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−Ｌ−イソ ロイシン１，１−ジメチルエチルエステル Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（２３．００ｇ；１２２． ８mmol）、（２−ブロモエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン （３０．２６ｇ；１２６．５mmol）及びＮａ2ＣＯ3（２６．１８ｇ；２４７．０ mmol）をＤＭＰＵ（Aldrich art．25，156-9）（３００mL）に加えて、この混合 物を９０℃で２０時間撹拌した。中間体を単離することなく、反応混合物を約４ ０℃に冷却した後、市販のtert−ブチルブロモア七タート(１９．０mL；１３０m mol)及びＮａ2ＣＯ3（２７．００ｇ；２５４．７mmol）を加え、もとの９０℃で の加熱に戻した。４時間後、更にtert−ブチルブロモアセタート（２．０mL；１ ４mmol）を加え、更に２時間加熱を続けた。この混合物を０℃に冷やし、水（６ ００mL）を注意しながら加えた（発熱溶解）。透明に溶解した後、この溶液をジ エチルエーテル（４ｘ２５０mL）で抽出し；有機相を併せ、水（３ｘ２５０mL） 及び食塩水（２５０mL）で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下 に留去し、残留した油状物質をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘ キサン／ｉＰｒ2Ｏ（９５：５）］に付して精製し、所望の化合物（４２．２５ ｇ；９１．９０mmol）を得た。収率７５％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．７５： 固定相：シリカゲル； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ（８：２v/v）； 検出：２５４nm；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液；水に溶 解した２％（w/v）Ｃｅ(ＳＯ4)2・４Ｈ2Ｏ、４．２％（w/v） (ＮＨ4)6Ｍｏ7Ｏ24、６％（w/v）Ｈ2ＳＯ4の溶液（Pancaldi）。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 Ｄ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２ −ヒドロキシエチル）−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル 上記の工程で得られた化合物（３３．５７ｇ；７３．０２mmol）を、新たに蒸 留したＴＨＦ（２００mL、ナトリウム／ベンゾフェノンを加えて蒸留した）に溶 解して−１０℃に冷やした溶液に、窒素ガス雰囲気下、ｎ−Ｂｕ4ＮＦの１M Ｔ ＨＦ溶液（１１０mL；１１０mmol）をゆっくり滴下した。反応溶液を撹拌しなが ら、５時間かけて室温まで昇温させた。溶媒をロータベーパー（rotavapor）を 用いて留去し、残渣をジエチルエーテル（４００mL）に溶解し、この溶液を、水 （１００mL）、ＮＨ4ＨＣＯ飽和溶液（２００mL）、水（１００mL）、食塩水（ １００mL）で順次洗浄した。減圧（２５０Pa）下に長時間かけて濃縮した後、濃 厚な油状物質（２８．７１ｇ）を得た：粗生成物は、次の反応のための十分な純 度を有すると思われた。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．５： 固定相：シリカゲル； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５v/v）； 検出：２５４nm；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液； ９６％（w/v）Ｈ2ＳＯ4／無水ＥｔＯＨ（４：１v/v）に溶解した１％（w/v）ワ ニリン溶液。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 Ｅ）Ｎ−(2−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２− オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル 上記の工程で得られた粗生成物（約７３mmol）及びトリフェニルホスフィン（ ２０．３１ｇ；７７．４３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（０．５L、ＣａＨ2を加えて新た に蒸留した）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（＞９ ８％、１３．８０ｇ）を０℃で１時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を一夜 撹拌し、徐々に室温まで昇温させた。大部分の溶媒を留去し、ジエチルエーテル 及びｎ−ヘキサンを順次加え、Ｐｈ3ＰＯを濾過が可能な固体として塊状に沈殿 させた。得られた濾液にシリカゲルを加えて濃縮し、フラッシュクロマトグラフ ィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９１：９）］に付し、所望の化合物 を単離した（２１．２２ｇ；５１．９６mmol）。最終の２工程の収率７１％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．５： 固定相：シリカゲル； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９：１v/v）； 検出：２５４nm；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 実施例３： Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ キソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル Ａ）Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル ９８％Ｈ2ＳＯ4（７mL；０．１３mol）をジオキサン（７０mL）中に、溶液の 温度を２０℃以下に維持しながら２０分かけて滴下した。市販のＬ−フェニルア ラニン（１６．５ｇ；０．１０mol）を添加後、この溶液を市販のイソブテンの 雰囲気下、１３２kPaで１２時間撹拌した（消費したイソブテン：４５ｇ；０． ８０mol）。この溶液を氷(２００ｇ)と１０N ＮａＯＨ(３０mL；０．３０mol) の混合液中に滴下し、Ｅｔ2Ｏ（１L）で抽出した。水（１５０mL）で洗浄した後 、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して減圧下に濃縮した。残渣を蒸留し、Ｌ−フェニ ルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（１３ｇ；０．０５９mol）を得た 。収率５９％。 b.p.：８５〜９０℃／５．３Pa。 酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９９．７％；当量点pH：４．７７。 ＨＰＬＣ：９８％（面積％）−クロマトグラフーの方法： 固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μｍ； Merck KGaAで充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝０．０１M ＫＨ2ＰＯ4及び０．０１７M Ｈ3ＰＯ4の水溶液 Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ 勾配時刻表：分 ％Ａ ％Ｂ ０ ９５ ５ ３０ ２０ ８０ ４５ ２０ ８０ 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm、２８０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、 Merck KGaA−Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA−Hitachi La chrom L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA−Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ 検出器。 K.F.：＜０．１％。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］D 20：＋１６．６４°（ｃ５．２９，ＣＨＣｌ3）。 元素分析（％)： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．５６ ８．６５ ６．３３ 実験値 ７１．２１ ８．８９ ６．６１ Ｂ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２ −ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル ＣＨ3ＣＮ（１L）に溶解したＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエ ステル（２２１．３ｇ；１mol）、J．Org．Chem．1986，51，752−755の方法で 製造した２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（２８２．３ｇ；１． ３５mol）及び市販のジイソプロピルエチルアミン（１７５mL；１mol）の溶液を １４時間還流加熱した。市販のジイソプロピルエチルアミン（１７５mL；１mol ）及び市販のtert−ブチルブロモアヤタート（２３３ｇ；１．２mol）を加え、 更に２時間反応混合物を還流加熱した。反応溶液を濃縮して得られる残渣をｎ− ヘキサン（２L）に溶解し、Ｈ2Ｏ（１．４L）、１N ＨＣｌ（５００mL）、１N ＮａＯＨ（１００mL）及びＨ2Ｏ（２００mL）で順次洗浄した。溶媒を留去し、 残渣をＭｅＯＨ（２L）に溶解して２N ＨＣｌ（１L）を加えた。２時間後、２N ＮａＯＨ（１．２L）を加え、この溶液を濃縮してＭｅＯＨを留去し、ｎ−ヘキ サン（２L）を加えて生成物を抽出した。有機相を濃縮して所望の生成物（２８ ０ｇ；０．７３８mol）を得た。更に精製することなく、この生成物を次の工程 に使用した。収率７４％。 ＨＰＬＣ：９１％（面積％）−上記の工程Ａのクロマトグラフィーの方法。 ［α］D 20：＋１７．１３°（ｃ５．０８，ＣＨＣｌ3）。 別の製法において、この化合物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製 し、 固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck KGa Aart 9385； 溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１） 分析的に純粋なＮ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］ −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチ ルエステルを得た。 酸力価（０．１ＨＣｌＯ4）：９８．６％。 ＨＰＬＣ：９７．４％（面積％）−上記の工程Ａのクロマトグラフィーの方法。 K.F.：＜０．１０％。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］D 20：−１９．８９°（ｃ５．０１，ＣＨＣｌ3）。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６６．４６ ８．７６ ３．６９ 実験値 ６６．１３ ９．３２ ３．６８ Ｃ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル 上記の工程で得られた生成物（７５．９ｇ；０．２０mol）及びトリフェニル ホスフィン（６８．１ｇ；０．２６mol）をＣＨ2Ｃｌ2（５００mL）に溶解して ０〜５℃に冷やし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６．３ｇ；０．２６mol）を 少しずつ加えた。反応溶液を室温まで昇温させ、４時間後、Ｈ2Ｏ（４００mL） 、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２００mL）及びＨ2Ｏ（１００mL）で順次洗浄した。 この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏ（１L）に懸濁した；固 形物（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をｎ −ヘキサン（５００mL）に溶解し、市販のCarbopuron 4N（４ｇ）を加えて、暫 く撹拌してから濾過した。濾液を濃縮し、残渣（７７ｇ）をフラッシュクロマト グラフィー[固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck KGa Aart．938 5(１kg);溶出液:Ｅｔ2Ｏ]に付して精製し、所望の化合物(６８ｇ；０．１５４mo l)を得た。収率７７％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．４６： 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（MerCk KGa Acode 5715）； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）； 検出剤：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９２％（面積％）−上記の工程Ａのクロマトグラフィーの方法。 実施例４： Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ キソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエーテル Ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン トリプトファン（２０．０８ｇ；９８．３２mmol）をＨ2Ｏ中に懸濁し、０℃ に冷やし、１N ＮａＯＨ(９８mL；９８mmol）を滴下して透明な溶液を得た。こ の溶液の温度を０℃に維持しながら、１N ＮａＯＨ（１０８mL；１０８mmol）及 び市販のベンジルクロロホルマート(ＣＢＺＣｌ)（１５.３８mL；１０７.７mmol ）を同時に滴下した。添加後、反応混合物を０℃に３０分間放置してから、室温 まで昇温させた。反応をＨＰＬＣでモニターした(実施例３Ａのクロマトグラフ ィーの方法)。更に３時間後、１N ＮａＯＨ溶液を加えてpHを９．５に調整し、 反応混合物をＥｔ2Ｏ（２００mL）で洗浄した。水相に２N ＨＣｌを加えてpH２ の酸性にし、析出物をＧ３フィルターで濾取して冷水（２ｘ２００mL）で洗い、 真空（２kPa）下にＰ2Ｏ5上で乾燥した。得られたＮ−［（フェニルメトキシ） カルボニル］−Ｌ−トリプトファン（３３．９６ｇ）を、更に精製することなく 次の反応に使用した。 m.p.：２３０℃。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．６０： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１：０．１） 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９５．６％−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 Ｂ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジ メチルエチルエステル Ｎ−［(フェニルメトキシ)カルボニル］−Ｌ−トリプトファン（３３．２７ｇ ；９８．３２mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ） （２２．４ｇ；９８．３２mmol）及びＫ2ＣＯ3（１７６．９１ｇ；１．２８mol ）をジメチルアセトアミド（７５０mL）に懸濁し、tert−ブチルブロミド（２６ 5mL；２．３６mol）を滴下した。この溶液を激しく撹拌しながら、５５℃に１９ 時間加熱した。反応をＨＰＬＣでモニターした（実施例３Ａのクロマトグラフィ ーの方法）。反応溶液を室温に冷やし、Ｈ2Ｏ（３L）で希釈してＥｔＯＡｃ（２ L）で抽出した。有機相をＨ2Ｏ（２L）で洗い、溶媒を留去後、Ｎ−[（フェニル メトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル （３６ｇ）を得、更に精製することなく次の工程に使用した。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）； 検出法：２５４ｎｍ；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 Ｃ）Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメ チルエチルエステル(３６ｇ；９８mmol)をＥｔＯＨ(１５０mL)に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を加えてＨ2の雰囲気下に置き、ベンツリ型撹拌装置を用いて 水素化を行った。反応の進行をＨＰＬＣで判断した（クロマトグラフィーの方法 Ｌ／４６）。室温で６時間経過した後、懸濁液を濾紙、次いでMillipore(R) HA ０．４５μｍを用いて濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗製の油状物質を得た。 粗生成物をＣＨＣｌ3（２００mL）に溶解し、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２００mL ）及び食塩水（１５０mL）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し、 Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（１８．１６ｇ）を得、更 に精製することなく次の工程に使用した。 ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 Ｄ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリ プトファン１，１−ジメチルエチルエステル Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（１７．１０ｇ；６５． ６８mmol）をＣＨ3ＣＮ（１５０mL）に溶解し、２Mリン酸緩衝液（pH８；１５０ mL）を加えた。この混合物に、激しく撹拌しながら、tert−ブチルブロモアセタ ート（１０．７mL；７２．２５mmol）を滴下した。ＨＰＬＣによって反応をモニ ターした（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）。２３時間後、有機相を分 離して濃縮乾固し、粗製の油状物質（２６．６２ｇ）を得、フラッシュクロマト グラフィー［固定相：シリカゲル；溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８： ２v/v）］に付して精製し、所望の生成物（２０．０７ｇ；５３．５９mmol）を 得た。Ｌ−トリプトファンからの収率５４．５％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）； 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：１００％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 Ｅ）Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２ −ヒドロキシエチル）−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル 撹拌装置、温度計及び被覆した分液漏斗を具備し、−８０℃に冷やした４頚フ ラスコ中で、Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］− Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（５ｇ；１３．３５mmol） をＣＨ3ＣＮ（２５mL）に溶解した。−８０℃に冷やした分液漏斗中でエチレン オキシド（１３mL；０．２６mol）をシリンダーから補集し、次いで速やかに反 応溶液中に滴下した。固体のイッテルビウムトリフラート（０．８３ｇ；１．３ ４mmol）を加え、冷却浴を除いて温度を室温まで昇温させた。ＨＰＬＣにより反 応をモニターした（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）。１５時間後、反 応溶液をＨ2Ｏ（５０mL）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（１５０mL）で抽出した。溶媒を留 去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル；溶 出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（７：３v/v）］に付して精製し、所望の生 成物（４．３２ｇ；１０．３２mmol）を得た。収率７７％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）； 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 Ｆ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル 不活性ガスの雰囲気下、Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ ソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメ チルエチルエステル（４．６４ｇ；１１．０９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（４４mL；Ｃ ａＨ2を加えて新たに蒸留した）に溶解し、固体のＰｈ3Ｐ（２．９ｇ；１１.０9 mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やし、固体のＮＢＳ（１.９７ｇ；１１.０ ９mmol）を少しずつ、毎添加後に完全に溶解するのを待って加えた(４５分間） 。ＴＬＣにより反応をモニターした： １．固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）； 検出法：２５４ｎｍ；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。 ２．固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）； 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。 ０℃で３時間、室温で１時間放置した後、反応混合物を、白色の固体が析出し 始めるまで濃縮し、不透明な溶液を４℃で７２時間放置した。白色の沈殿物（Ｐ ｈ3ＰＯ）を濾去し、透明な濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグ ラフィー［固定相：シリカゲル；溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：２ v/v）］に付して精製し、所望の生成物（４．４６ｇ；９．２６mmol）を得た。 収率８３％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８：２）； 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９４％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 実施例５： Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ キソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエ ステルＡ）２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロフラン この化合物は、J．Org．Chem．1986，51，752−755の方法に準じて製造した。 Ｂ）Ｏ−フェニルメチル−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル Ｏ−フェニルメチル−Ｌ−セリン（５０ｇ；０．２６mol）を、tert−ブチル アセタート（１０００mL；７．４９mol）に懸濁し、７０％過塩素酸（５０mL； ０．５８mol）を加えた。この溶液を、不活性ガスの雰囲気下、２５℃で７２時 間撹拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（３００mL）で希釈し、pH９に達するまで、 １０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を徐々に加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し て濃縮した。残留するtert−ブチルアセタートを減圧下に蒸留し（４０℃、０． １mmHg）、所望の生成物（５４．２ｇ：０．２１mol）を得た。収率８３％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．４： 固定相：シリカゲル； 展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（９．５：０．５v/v）；13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 ［α］D 20:−９．０８°（ｃ５．０，ＣＨＣｌ3）。 Ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ） −２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチル エチルエステル Ｏ−フェニルメチル−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル（２５１ｇ ；１mol）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（２４４ｇ；１． １mol）及び市販のジイソプロピルエチルアミン(１５５ｇ；１．２mol)をＣＨ3 ＣＮ（１L） に溶解し、１４時間還流加熱した。市販のジイソプロピルエチルアミン（１９３ ｇ：１．５mol）及びtert−ブチルブロモアセタート（２３４ｇ；１．２mol）を 加え、この混合物を更に２時間還流加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2（２L）に溶解し、Ｈ2Ｏ（３L）で洗浄した。この溶液を濃縮し、残渣（６ ５０ｇ）を９０％ＥｔＯＨ（２L）に溶解し；４−トルエンスルホン酸ピリジニ ウム塩（ジエチルエーテル中、４−トルエンスルホン酸をピリジンで塩化し、沈 殿物を濾取乾燥して製造した）（３０ｇ；０．１２mol）を加え、この溶液を５ ５℃に４５時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２L）に溶解 した。この溶液を、Ｈ2Ｏ（１L）、５％Ｎａ2ＣＯ3（１L）及びＨ2Ｏ（１L）で 順次洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し；残渣（４５０ｇ）をフラ ッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Merc k KGaA art 9385）；溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）］に付し て精製した。収率４２％。 m.p.：３１℃。 酸力価（０．１N ＨＣｌＯ4）：９８．０％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．３２： 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA code 5715）； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）； 検出剤：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９６％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。 ［α］D 20：＋０．４６°（ｃ５．６，ＣＨＣｌ3）。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６４．５２ ８．６１ ３．４２ 実験値 ６５．７０ ９．０１ ３．３３ Ｄ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチ ル エステル ＣＨ2Ｃｌ2（２５０mL）に溶解したＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２ −（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル ）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル及び市販のトリフェニルホスフ ィン（２０．５ｇ；０．０７８mol）の溶液を０〜５℃に冷やし、撹拌しながら 、市販のＮ−ブロモスクシンイミド（１３．９ｇ；０．０７８mol）を少しずつ 加えた。４時間後、反応溶液を、Ｈ2Ｏ（１００mL）、５％ＮａＨＣＯ3（１００ mL）及びＨ2Ｏ（１００mL）で順次洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して 濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏ（１５０mL）に懸濁し；固形物（トリフェニルホスフィ ンオキシド）を濾去して濾液を濃縮した。残渣（３１ｇ）をフラッシュクロマト グラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Merck KGaA art 938 5）（２００ｇ）；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）］に付して精 製し、所望の生成物（２４ｇ；０．０５１mol）を得た。収率７８％。 電位差力価（０．１N ＨＣｌＯ4／ＣＨ3ＣＯＯＨ）：１０１％。 銀滴定力価（ＫＯＨ／ＤＭＳＯによる分解後、０．１N ＡｇＮＯ3）：１０１． ２％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０： 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA code 5715）； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）； 検出剤：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。 ＧＣ：９８％（面積％）−ガスクロマトグラフィーの方法： 固定相：CIP−SIL DB 5； フィルムの厚さ：０．２５μｍ； カラム（WCOT）：１０ｍｘ０．５３mm； キャリアーガス：ヘリウム（Ｈｅ）： 流速：カラム流速：１０mL/min； スプリット流速：１１０mL/min； 補給流速：３０mL/min； フィルター浄化流速：４mL/min； 検出器（ＦＩＤ）給送：水素圧：１．２bar； 空気圧：２．８bar； オーブン温度時刻表：初期温度：１５０℃； 初期時間：２min； 速度：２０℃/min； 最終温度：２１０℃； 最終時間：２５min； 注入器温度：２５０℃； 検出器温度：２５０℃； 注入量：３μＬ； 試料濃度：２５mg/mL； 装置：Hewlett-Packard HP 5890。 ［α］D 20：−２．５１°（ｃ４．２，ＣＨＣｌ3）。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｂｒ Ｎ 計算値 ５５．９３ ７．２６ １６．９１ ２．９７ 実験値 ５５．９６ ７．２６ １６．７６ ２．９３ 実施例６：［化合物１］ ［［［Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビ ス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−イソロイシナート］］（５−）］ガドリナート （２−）］２ナトリウム塩 Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル この生成物は、実施例２の方法に準じて製造した。 Ｂ）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル この生成物は、実施例１の方法に準じて製造した。 Ｃ）Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチチルエトキシ）−２−オキソエチル ］イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエ トキシ）−２−オキソエチル）］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエ ステル］ Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２− オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（８．１６ ｇ；２５mmol）及びグリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１．３１ｇ；１ ２．5mmol）をＣＨ3ＣＮ（１００mL）に溶解し、この溶液にpH８の２Mリン酸緩 衝液（１００mL）を激しく撹拌しながら加えた。二相の混合物を２０℃で４８時 間撹拌した。有機相を分離し、ロータベーパーを用いて溶媒を留去した。残渣を ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解し、この溶液を水（１００mL）及び食塩水（１０ ０mL）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し、残渣をフラッシュク ロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１v/v）］ に付して精製し、所望の生成物（８．２ｇ；１２．５mmol）を得た。収率８３． ５％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．５： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）； 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 K.F.：＜０．１％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６４．１７ １０．１３ ５．３５ 実験値 ６４．０１ １０．５７ ５．２０ Ｄ）Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス ［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−イソロイシン］ 上記の工程で得られたペンタエステル（７．９２ｇ；１０．１mmol）をＣＨＣ ｌ3（１５０mL）に溶解し、この溶液に不活性ガスの雰囲気下、(ＣＨ3)3ＳｉＩ （１３．６mL；０．１mol）を０〜５℃を維持しながら加えた。反応溶液を２０ ℃で４日間撹拌し、反応の経過をＨＰＬＣ（実施例３Ａのクロマトグラフィーの 方法）でモニターした。反応混合物を５℃に冷やし、Ｈ2Ｏ（１５０mL）を加え た。分液した後、１０N ＮａＯＨを加えて水相のpHをpH１．７に調整し、この溶 液をAmberlite(R) XAD 1600樹脂のカラム（５００mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（５L）、 次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（勾配溶離：９０：１０から７５：２５v/v）で溶離し た。溶媒を留去し、所望の生成物（４．３ｇ；８．５mmol）を得た。収率８４％ 。 m.p.：１１７〜１２０℃。 ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）： １．実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。 ２．クロマトグラフィーの方法： 固定相：Spheri−10 RP-2 １０μｍ； Applied Biosystemで充填された２５０ｘ４，６mmカラム； 温度：５０℃； 移動相：予め混合した移動相［水（７６０mL）と混合したアセトニトリル（２４ ０mL）にｎ−オクチルアミン（１ｇ）を加え、Ｈ3ＰＯ4を用いてpH６の緩衝液と した］でアイソクラチック（単一溶媒組成）溶出； 流速：１．０mL/min； 検出（ＵＶ）：２００nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：２mg/mL； 装置：DR ５溶媒配送系、自動試料採取器、カラム自動温度調節器及びダイオー ドアレイ検出器を具備したHewlett-Packard HP 1090 M液体クロマトグラフ。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 K.F.：０．４４％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５２．２７ ７．７８ ８．３１ 実験値 ５２．５３ ７．９３ ８．７８ 無水 Ｅ）［［［Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル ］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−イソロイシナート］］（５−）］ガドリナ ート（２−）］２ナトリウム塩 上記の工程で得られた遊離の配位子（２．５３ｇ；５mmol）を５℃のＨ2Ｏ（ ７０mL）に懸濁し、１N ＮａＯＨを加えて中和した。この透明な溶液にＧｄＣｌ3 の０．２M溶液（２５mL；５mmol）をゆっくり加え、１N ＮａＯＨを加えて混合 物のpHを約７に維持した。生成した不透明な溶液を室温で３０分間撹拌してから 、Millipore GSWP 0,22mで濾過した。透明な溶液を、Amberlite XAD 1600ポリス チレン樹脂のカラム（３００mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（２L）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3Ｏ Ｈ（１L；９０：１０v/v）で溶離して標題化合物（３．４ｇ；４．８３mmol）を 得た。収率９７％。 m.p.：＞３００℃。 遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％。 ＨＰＬＣ：１００％（面積％）。 １．実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。 ２．上記の工程Ｄのクロマトグラフィーの方法２。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 K.F.：７．８０％。 減量（１３０℃）：７．７２％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｇｄ Ｎａ 計算値 ３７．５５ ４．８７ ５．９７ ２２．３４ ６．５３ 実験値 ３７．３６ ４．９８ ５．８９ ２２．２０ ６．５６ 実施例７：［化合物２］ ［［［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−［２−ビス［（カ ルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ −イソロイシナート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩 Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例２の方法に準じて製造した。 Ｂ）［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［１ −［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチルブチル］［２−［ （１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−イ ソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル Ｌ−イソロイシンtert−ブチルエステル（実施例２、工程Ａ）（１．８９ｇ； １０．１mmol）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチル エトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエ ステル（８．９７ｇ；２２．０mmol）を、アセトニトリル（７５mL）及び２Mのp H８リン酸緩衝液（５０mL）の混合液に懸濁し、室温で３日間激しく撹拌し；水 相を新たな緩衝液に置き換え、もう１日撹拌を続けた。原料の変換が７０〜８０ ％に達した時、反応速度が著しく低下したので、条件を強化し、５０℃で４０時 間、７０℃で１６時間加熱した。二相を分離冷却し；有機相を濃縮して残渣をＥ ｔＯＡｃに溶解し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００mL）で抽出した。有機相を併 せ、水（２ｘ１５０mL）及び食塩水（１００mL）で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4で 乾燥した。粗生成物（１１．７４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液 ：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９：１〜８：２）］に付して精製し、溶媒を減圧 下に注意しながら濃縮し、所望の化合物（５．５５ｇ；６．５９mmol）を得た。 収率６５％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．４： 固定相：シリカゲル； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ｉＰｒ2Ｏ（９：１v/v）； 検出法：２５４ｎｍ；Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 Ｃ）［ＩＳ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カ ルボキシメチル）−（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］− Ｌ−イソロイシン 上記の工程で得られたペンタエステル（６．３６ｇ；７．５５mmol）をＣＨＣ ｌ3（０．３L、ＣａＨ2上で新たに蒸留した）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下、 ヨードトリメチルシラン（１２．０mL；８８．２mmol）を−１５℃でゆっくり加 えた。この混合物を室温まで徐々に昇温させ、３日間撹拌した。次いで、反応混 合物を氷浴中で冷却し、上相で１０のpH値が確認されるだけの１N ＮａＯＨを加 えた。両相が均質になり分離されるまで、激しい撹拌を続けた。分離後、有機相 を０．１N ＮａＯＨ（１００mL）で抽出した：水相を併せてジエチルエーテル（ ２ｘ２００mL）で洗浄し、次いで１００mLの容量まで濃縮した。蒸気浴で４０℃ に加温した溶液に、激しく撹拌しながら、９ＮＨＣｌをゆっくり加えた；pHが５ の値以下に変動した時点で、２N ＨＣｌを用いて、２．７４のpH値（これ以下で は処理が困難な白色のゴム質の析出が始まった）に下がるまで酸性化を一層ゆっ くり促した。正確に酸性にした溶液を、Amberlite(R) XAD 1600樹脂のカラム（ ３７０mL）に載せた。最初の非常にゆっくりした水の浸出（無機塩のみならず、 微量の所望の生成物もポリナトリウム塩として溶離した）の後、水／アセトニト リル（９５：５、０．５L；９０：１０、０．５L；８５：１５、０．５L；８０ ：２０、０．５L；７５：２５、０．５L；７０：３０、０．５L； ６５：３５、１L）による勾配溶離を行った。均質な画分を併せ、５００mLの容 量に濃縮した。この溶液（配位子の３．３mmolを含む）を、生成物を単離するこ となく、次の錯体化に使用した。大体の収率４４％。 m.p.：広い軟化範囲（１２５〜１７５℃）。 ＨＰＬＣ：１００％（面積）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μｍ； Merck KGaAによって充填されたカラム２５０ｘ４mm； 温度：４５℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７３８mL） と混合したアセトニトリル（２６２mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６．０の緩 衝液とした］を用いたアイソクラチック溶離； 流速：１．３mL/min； 検出（ＵＶ）：２０５nm； 注入量：３０μＬ； 試料濃度：１又は５mg/mL； 装置:Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hi tachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merc k KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 Ｄ）［［１Ｓ［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カ ルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ −イソロイシナート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩 上記の工程で得られた配位子（約３．３mmol）の水溶液（５００mL）に、 Ｇｄ2Ｏ3（５９６mg；１．６４mmol）及び０．１N ＮａＯＨ（６４mL；６．４mm ol）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。６０℃で３時間加熱した 後、反応混合物は透明になったが錯体化は完全ではなかった、そのためＧｄ2Ｏ3 （６４mg；０．１８mmol）を更に加え、室温で４日間撹拌した。この時点で、Ｈ ＰＬＣパターンに再び有意量の遊離の配位子が認められたので、反応混合物中に 幾らかのオキシドが見られたが、更に大過剰のＧｄ2Ｏ3（４２７mg；１．１８mm ol）を加え、６５℃で１４時間の加熱を繰り返した。完全な変換は、Ｇｄ(ＯＡ ｃ)3（９１mg；０．２２mmol）を加え、６５℃に短時間加熱することによって達 成された。次いで、生成したスラリーを室温に冷やし、濾紙を用いて濾過し、濾 液をロータベーパーを用いて濃縮した。痕跡量の酢酸を除去するために、トルエ ンを加えて共沸蒸留を反復した。残渣を水／メタノール（９５：５）（１００mL ）で希釈し、水／メタノール（９５：５）で前処理したAmberlite(R) XAD 1600 樹脂のカラム（２８０mL）に載せ、水／メタノールを用いた勾配溶離を行った（ ９５：５、９２：８、８６：１４−この割合で、キレート錯体は溶離を開始した −８２：１８、７８：２２、７４：２６、７０：３０；７ｘ０．５L）。溶媒を 減圧下に留去し、トルエンを加えて共沸蒸留を繰り返した後、標題化合物（２． ４１ｇ；３．１７mmol）を得た。大体の収率９６％。最後の２工程での収率４２ ％。 m.p.：＞２９５℃（分解）。 ＨＰＬＣ：９７％（面積）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μｍ； Merck KGaAによって充填されたカラム２５０ｘ４mm； 温度：４５℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（６７５mL） と混合したアセトニトリル（３２５mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６．０の緩 衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出； 流速：１．３mL/min； 検出（ＵＶ）：２０５nm； 注入量：３０μＬ； 試料濃度：５mg/mL； 装置：Merck KGaA−Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA- Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Me rck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 K.F.：５．１７％． 比旋光度（３０５）：［α］436 20＝＋１．７°；［α］405 20＝＋５．７°； ［α］365 20＝＋１１．５°：（ｃ１．１６，ＣＨ3ＯＨ）。 減量（１３０℃）：６．３２％。 元素分析（１３０℃で乾燥後）（％）： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ Ｎａ 計算値 ４１．１０ ５．５７ ２０．６９ ５．５３ ６．０５ 実験値 ４１．０８ ５．７８ ２０．４６ ５．４８ ６．０２ 実施例８：［化合物３］ ［［［Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビ ス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファナート］］（５−）］ガドリナー ト（２−）］２ナトリウム塩Ａ）グリシン１，１−ジメチルエチルエーテル この化合物は、実施例１の方法に準じて製造した。 Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例４の方法に準じて製造した。 Ｃ）Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］ イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ヂメチルエト キシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエス テル］ グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１．７ｇ；１２．５mmol）及びＮ −（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ ソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（１２ｇ；２ ４．９mmol）をＣＨ3ＣＮ（７０mL）に溶解し、２MのpH８リン酸緩衝液（１００ mL）を加えた。２相の混合物を２０時間激しく撹拌した。有機相を分離して濃縮 し、油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ（８：２）］に付して精製し、所望の化合物（１７．５ｇ；１８．７５mm ol）を得た。収率７５％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）； 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4。 ＨＰＬＣ：９８．９％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 K.F.：０．５６％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６７．００ ８．３３ ７．５１ 実験値 ６５．８９ ８．２９ ７．５４ 無水 Ｄ）Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス ［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン］ 上記の工程で得られたペンタエステル（８．５１ｇ；９mmol）を無水のＣＨＣ ｌ3（１５０mL）に溶解し、不活性ガスの雰囲気下に０〜５℃に維持しながら、( ＣＨ3)3ＳｉＩ（１２．４mL；９０mmol）を３０分かけて加えた。温度を室温ま で昇温させ、紫色の溶液を６４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ（実施例３Ａ のクロマトグラフィー法）でモニターした。０℃に冷やした後、激しく撹拌しな がら、反応混合物に１N ＮａＯＨ（１２０mL）を加えて沈殿物を完全に溶解させ た。有機相を分離し、水相に６N ＨＣｌを加えてpH３の酸性にした。沈殿物を濾 取して冷Ｈ2Ｏ（２００mL）で洗い、恒量（６ｇ）になるまでＰ2Ｏ5上で乾燥し た。帯褐色の固体をＨ2Ｏ（１００mL）中に懸濁し、完全に溶解するまで３N Ｈ Ｃｌを加えた（pH１．5）。この溶液を、Amberlite(R) XAD 1600樹脂で充填した カラム（６００mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（１００mL）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ［勾 配溶離（９０：１０〜８５：１５v/v）］で溶離した。溶媒を留去した後、所望 の化合物（４ｇ；６．１４mmol）を得た。収率６８％。 m.p.：１６８〜１７０℃． ＨＰＬＣ：９９．５％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 K.F.：２．２８％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５８．９８ ５．７２ １０．７５ 実験値 ５８．５５ ５．７９ １０．７３ 無水 Ｅ）［［［Ｎ，Ｎ’−［（カルボキシメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル ］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファナート］］（５−）］ガドリ ナート（２−）］ジナトリウム塩 上記の工程で得られた遊離の配位子（３．２３ｇ；５mmol)をＨ2Ｏ（１００mL ）に溶解し、１N ＮａＯＨを加えてpH６.５にし、Ｇｄ2Ｏ3(０.９１ｇ；２．5mm ol)を加えた。この懸濁液を７０℃で５時間加熱し、反応の経過をＨＰＬＣでモ ニターした： クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４０℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７００mL） と混合したアセトニトリル（３００mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６の緩衝液 とした］を用いたアイソクラチック溶出； 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２００nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA−Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA- Hitachi AS 2000自動使用採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Me rck KGaA−Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。 不透明な溶液を、Millipore(R) HA ０．４５mフィルターを通して濾過し、１N ＮａＯＨを加えて濾液のpHを６．７に調整した。濾液を減圧下に濃縮し、標題 化合物（３．３ｇ；３．８８mmol）を得た。収率７８％。 m.p.：＞２５０℃。 遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％。 ＨＰＬＣ：９９．８％−上記のクロマトグラフィーの方法。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 K.F.：１４．０９％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｇｄ Ｎａ 計算値 ４５．２３ ３．８０ ８．２４ １８．５０ ５．４１ 実験値 ４５．３６ ３．６９ ８．２０ １８．２６ ５．１７ 無水 実施例９：［化合物４］ ［［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ’−［［（１−カルボキシ−２−メチルブ チル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ− トリプトファナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩 Ａ）Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例２工程Ａの方法に準じて製造した。 Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例４の方法に準じて製造した。 Ｃ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ’−［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ ）カルボニル］−２−メチルブチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス ［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−トリプ トファン１，１−ジメチルエチルエステル］ Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（０．８６ｇ；４．５９mm ol）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ） −２−オキソエチル］−Ｌ−トリプトファン１，１−ジメチルエチルエステル（ ４．４２ｇ；９．１８mmol）をＣＨ3ＣＮ（６５mL）に溶解し、この溶液に２Mの pH８リン酸緩衝液（６５mL）を加えた。反応混合物を激しく撹拌し、反応の経過 をＴＬＣでモニターした。３時間後、水相を同量の新しい２MのpH８リン酸緩衝 液と置き換え、１８時間後に同じ操作を繰り返した。２３時間後、有機相を分離 して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［１番目のカラム：シリカゲ ル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：２v/v）で溶出；２番目のカラム：シリカ ゲル；ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１５：０．２v/v）で溶出］に付して精製し、所望 の生成物（３．８８ｇ；３．９mmol）を得た。収率８５．５％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）； 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。13 Ｃ−ＮＭＲ、１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 Ｄ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ’−［［（１−カルボキシ−２−メチルブチ ル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−ト リプトファン］ 上記の工程で得られたペンタエステル（６．０ｇ：６．０７mmol）をＣＨ2Ｃ ｌ2（ＣａＨ2上で新たに蒸留した）に溶解し、不活性ガスの雰囲気下、(ＣＨ3)3 ＳｉＩ（８．３mL；６０．９７mmol）を０．５時間かけて約０℃の温度を維持し ながらゆっくり滴下した。冷却浴を取り除いて反応混合物の温度を室温まで昇温 させ、反応の経過をＨＰＬＣ（実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法）によっ てモニターした。４４時間後、(ＣＨ3)3ＳｉＩ（５mL；３６．７３mmol）を新た に加え、更に７０時間（総計で１１４時間）の後、(ＣＨ3)3ＳｉＩ（１mL；７． ３５mmol）を加えた。２３時間(総計で１３７時間)の後、反応溶液を２５０mL容 のビーカーに注加し、１N ＮａＯＨ（５ｘ１００mL）を加えながら激しく撹拌し た。ＮａＯＨの添加毎の後で、有機層が透明になり、ＨＰＬＣ分析から所望の生 成物が完全に消滅するまで時間をおいた。分液した後、水層に３７％ＨＣｌを加 えてpH６．５の酸性にし、生成物を単離することなく、この溶液を次の錯体化に 使用した。 m.p.：１８５℃（分解）。 ＨＰＬＣ：９５％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。 K.F.：７．１５％。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｎａ 計算値 ６１．０９ ６．４１ ９．８９ −− −− 実験値 ６０．９１ ６．０８ １０．１９ −− −− 無水 Ｅ）［［［［Ｓ−（Ｒ，Ｒ）］−Ｎ，Ｎ’−［［（１−カルボキシ−２−メチル ブチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ − トリプトファナート］］（５−）］ガドリナート（２−）］ジナトリウム塩 上記の工程で得られた溶液に、Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2 Ｏ（２．２６ｇ；６．０７mmol）の溶液及び１N ＮａＯＨを同時に加え、混合物 のpHをpH６．５に維持した。反応の経過をＨＰＬＣ分析でモニターした。１時間 後、１N ＮａＯＨを加えてpHを７に調整し、この溶液をAmberlite(R) XAD 1600 樹脂のカラム（５００mL）に載せた。このカラムを、塩が完全に脱離するまでＨ2 Ｏで溶離し、次いで生成物をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９：１）の混合溶媒で溶離し た。同様な方法で、生成物（純度９０％）を含む溶液を再びAmberlite(R) XAD 1 600樹脂（５００mL）に通して溶離した。生成物の一部は十分に純粋でなかった ので、Amberlite(R) XAD 1600樹脂（５００mL）を通過させる第三の精製が必要 であったが、この場合、樹脂を前処理し、生成物をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９：１） に溶解した。精製された生成物を含む溶液（pH８．７）を５０mLに濃縮し、撹拌 しながら、溶液のpHが４に調整されるまでDowex CCR-3 LB樹脂を加えた。この樹 脂をＧ３フィルターで濾過し、温（４０℃）Ｈ2Ｏ（１００mL）で洗った。透明 な溶液に１N ＮａＯＨを加えてpHを７に調整した。溶媒を留去して標題化合物（ ２．１８ｇ；２．４１mmol）を得た。ペンタエステルからの収率４０％。 m.p.：＞２５０℃。 ＨＰＬＣ：１００％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（６７０mL） と混合したアセトニトリル（３３０mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６の緩衝液 とした］を用いたアイソクラチック溶出； 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２４５nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-H itachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Mer ck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。 K.F.：１２．９１％。 ＭＲ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｇｄ Ｎａ 計算値 ４７．７３ ４．４５ ７．７３ １７．３６ ５．０８ 実験値 ４７．１９ ４．２８ ７．６７ １７．１２ ５．１３ 無水 実施例１０：［化合物５］ ［［［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カ ルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ −チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例２の方法に準じて製造した。 Ｂ）Ｌ−チロシンtert−ブチルエステル この化合物は市販されている（Novabiochem art．04-12-5026，batch No．A09 451-CAS No.[16874-12-7]）。 Ｃ）［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［１ −［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチルブチル］［２−（ １，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−チロ シン１，１−ジメチルエチルエステル Ｌ−チロシンtert−ブチルエステル（２．１５ｇ；９．０６mmol）、Ｎ−（２ −ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチ ル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（７．４３ｇ；１８． ２mmol）を、アセトニトリル（１５０mL）及び２MのpH８リン酸緩衝液（１００m L）中に懸濁し、室温で２日間激しく撹拌し；水層を新たな緩衝液と置き換え、 次の日も撹拌を続けた。原料の変換が７０〜８０％に達した時、反応速度が著し く低下したのでＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエト キシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステ ルの少過剰（１．１２ｇ；２．７４mmol）を加え、更に４日間撹拌を続けた。二 相を分離させ；有機層を濃縮して残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水層をＥｔＯＡｃ （３００mL）で抽出した。有機層を併せ、水（４００mL）及び食塩水（１００mL ）で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物（１１．７４ｇ）をフラッ シュクロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜８：２ ）］に付して精製した。溶媒を減圧下に注意して留去した後、所望の化合物（８ ．１２ｇ；９．１１mmol）を定量的に得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．4： 固定相：シリカゲル； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５v/v）； 検出法：２５４nm：Ｉ2；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 Ｄ）［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カ ルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ −チロシン 上記の工程で得られたペンタエステル（７．６３ｇ；８．５５mmol）をＣＨＣ ｌ3（２５０mL、ＣａＨ2上で新たに蒸留した）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下、 ヨードトリメチルシラン（１４．０mL；１０２mmol）を−１５℃でゆっくり加え た。この混合物を室温まで徐々に昇温させて３日間撹拌した。次いで、氷浴中で 冷やし、上相で１０のpH値が確認されるまで１N ＮａＯＨを加えた。両相が均質 で分離できるまで激しい撹拌を続けた。分液した後、有機相を０．１N ＮａＯＨ （１００ｍＬ）で抽出し；水層を併せてジエチルエーテル（４００mL）で洗浄し 、１００mLの容量に濃縮した。蒸気浴で５０℃に加温した溶液に、撹拌しながら 、６N ＨＣｌをゆっくり加えた；pHが５以下に変動するにつれて、２N ＨＣｌを 用いて２．７０のpH値（これ以下では処理が困難な白色のゴム質が析出が始まっ た）に下がるまで酸性化を一層ゆっくり促した。正確に酸性にした溶 液を、Amberlite(R) XAD 1600のカラム（２５０mL）に載せた。最初の非常にゆ っくりした水の浸透の後、水／アセトニトリル（９５：５、０．５L；９２．５ ：７．５、０．５L；９０：１０、０．５L；８７：１３、０．５L；８４：１６ 、０．５L；８０：２０、１L；７６：２４、０．５L；７２：２８、０．５L；６ ８：３２、０．５L；６４：３６、０．５L；６０：４０、０．５L）の勾配溶離 を行った。均質な画分を併せ、１０００mLの容量に濃縮した。この溶液を、生成 物を単離することなく、安定な錯体化に使用した。大体の収率５０％。 m.p.：広い軟化範囲（１１５〜１７５℃）、次いで分解。 ＨＰＬＣ：９８．２％（面積）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７５６mL） と混合したアセトニトリル（２４４mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６．０の緩 衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出； 流速：１．３mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-H itachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Mer ck KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 比旋光度：［α］D 20＝−４１．２°（ｃ１．１３；ＤＭＦ）。 K.F.：２．６６％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５６．９４ ７．４１ ６．８７ ２８．７７ 実験値 ５７．１２ ７．５６ ６．８８ ２８．０９ 無水 Ｅ）［［［１Ｓ−［１Ｒ*（１Ｒ*，２Ｒ*），２Ｒ*］］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ （カルボキシメチル）（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］ −Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩 上記の工程で得られた遊離の配位子（約３．２９mmol）の水溶液（７５０mL） に、Ｇｄ2Ｏ3（６０４mg；１．６７mmol）及び０．１N ＮａＯＨ（６５．８mL； ６．５８mmol）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣ（上記の工程Ｅのクロマトグラ フィーの方法）でモニターした。６０℃に３時間加熱した後、反応混合物は透明 になったが錯体化は完全でなかったので、更にＧｄ2Ｏ3（２３mg；０．０６３mm ol）を加え、室温で４日間撹拌した。このスラリーを濾紙を用いて濾過し、濾液 をロータベーパーを用いて１００mLに濃縮した。生成した透明な溶液を、Dowex( R) CCR3LBのカラム（Ｎａ+型；３５mL）を通してゆっくり浸透（流速：４０mL/h ）した。溶出液を集めて凍結乾燥し、標題化合物（２．４２g；２．９９mmol） を単離した。大体の収率９１％。最後の２工程の収率４５％。 m.p.：＞２４０℃（分解）。 ＨＰＬＣ：１００％（面積）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７０２mL） と混合したアセトニトリル（２９８mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６．０の緩 衝液とした］を用いたアイソクラチック溶出； 流速：１．３mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０ｎｍ； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１及び５mg/mL； 装置:Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-Hi tachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merc k KGaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 比旋光度（３００）：［α］589 20＝−２０．８°；［α］578 20＝−２１．４° ；[α]546 20=−２９.８°；[α]436 20＝−４６.９°；[α]405 20=−５４.２°； ［α］365 20＝−７２．１°（ｃ１．１１；ＣＨ3ＯＨ）。 K.F.：８．５７％。 減量（１３０℃）：８．８２％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ Ｎａ 計算値 ４３．０１ ４．９８ １９．４２ ５．１９ ５．６８ 実験値 ４２．９６ ５．１９ １８．６９ ５．０４ ５．５９ 実施例１１：［化合物６］ ［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*]］−４−カルボキシ−８−［１−カ ルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボ キシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オ キサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナ ート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシト ール（１：２） Ａ）Ｌ−チロシン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は市販されている（Novabiochem art．04-12-5026-CASNo．[16874- 12-7]）。 Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン この化合物は、実施例５の方法に準じて製造した。 Ｃ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエ トキシ）カルボニル］−８−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス［２−（１，１ −ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１２−［（フェニ ルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１ ３ １，１−ジメチルエチルエステル ＣＨ3ＣＮ(２５０mL)に溶解したＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１ ，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ −セリン１，１−ジメチルエチルエステル（２１．６ｇ；４６mmol）の溶液に、 Ｌ−チロシン１，１−ジメチルエチルエステル（５．１ｇ；２２mmol）を撹拌し ながら加えた。２MのpH８リン酸緩衝液（３５０mL）を加え、生成した２相の混 合物を １２時間激しく撹拌した。２相を分離し、新しい２MのpH８リン酸緩衝液（２０ ０mL）を有機相に加えた。更に２時問撹拌した後、有機相を減圧（２kPa）下に 濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００mL）に溶解した。得られた溶液を水（２００ mL）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣の粗生成物（２８．７ｇ）を フラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（ E．Merck art．9385）；溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２〜６：４）］に 付して精製し、所望の生成物（１９．９ｇ；１９mmol）を得た。収率９０％。 ＨＰＬＣ：９６．５％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６： 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（E．Merck art．5715）； 展開溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）； 検出法：ＵＶ（２５４nm）及び１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 Ｄ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［１− カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カル ボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２− オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３ ［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエト キシ）カルボニル］−８−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ −２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス［２−（１，１− ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１２−［（フェニル メトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸− １３ １，１−ジメチルエチルエステル（２２．４ｇ；２２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 （１００mL）に溶解し、この溶液を０〜５℃に冷却してＣＦ3ＣＯＯＨ（７mL； １０．４ｇ；９０mmol）を加えた。得られた溶液を減圧（２kPa）下に濃縮し、 残渣をＣＦ3ＣＯＯＨ（１５０mL；２２４ｇ；２mol）に溶解した。この溶液を室 温で６０時間撹拌した後、減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ １５０mL）で洗い、その都度、溶媒を減圧（２kPa）下に留去した。得られた結 晶性物質をジエチルエーテル（１００mL）に懸濁して濾取した。この操作を３回 繰り返した後、粗生成物（１７ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解し、Amb erlite(R) XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム［７００mL；ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（ １：１）で前処理した］に載せ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）で溶離して所望の 生成物（１４mmol）を得た。収率６４％。 ＨＰＬＣ：９６％（面積％）。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 ［α］D 20：−８．２０°（ｃｌ．０２５，０．４ＭＮａＯＨ）．元素分析（％ ）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６０．０６ ６．１４ ５．６８ 実験値 ５９．３７ ６．３３ ５．４６ Ｅ）［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［ １−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（ カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］− ２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガ ドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グ ルシトール（１：２） ［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−８−［１−カ ルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボ キシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オ キサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３（１４mmol）をＨ2Ｏ(１００ mL)中に懸濁し、市販の１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの ０．８７５M溶液（４８．４mL；４２．３mmol）を滴下し、完全に溶解するまで 撹拌した。この混合物に、ＧｄＣｌ3の０．４７７M溶液（２９．５mL；１４mmol ）をゆっくり滴下し、１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの０ ．８７５M溶液（３１．４mL；２７．４７mmol）を添加することによって約７のp Hを維持した。生成した不透明な溶液を室温で３０分間撹拌した後、Millipore(R ) HA（０．２２μｍ）を用いて濾過した。透明な濾液に、pH２．０に達するまで ＨＣｌの１M溶液（２８mL：２８mmol）を撹拌しながら加えた。析出した沈殿物 を濾取し、水（５ｘ４０mL）で洗ってから水（１００mL）中に懸濁した。この懸 濁液に、酸の錯体が完全に溶解するまで１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ− グルシトールの０．８７５M溶液（２５mL；２２mmol）を撹拌しながら加えて、p Hを中性に調整した。中性の溶液を減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣を乾燥して標 題化合物（１５．２ｇ；１１．８mmol）を得た。収率８４％。 m.p．：１５１℃。 ＨＰＬＣ：９４．５％（面積）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：E．Merck Lichrospher 100RP-8 ５μｍ; E．Merckによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：５０℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（６５０mL） と混合したアセトニトリル（３５０mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4を加えてpH６の緩衝液 とした］を用いたアイソクラチック溶出； 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：E．Merck-Hitachi単一溶媒組成ポンプ、E．Merck-Hitachi AS 2000自動試 料採取器、Rheodyne 7414 ６穴注入バルブ、E．Merck T 6300カラム自動温度調 節器、E．Merck-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｇｄ 計算値 ４７．６８ ５．９７ ５．５４ １２．２４ 実験値 ４７．８５ ６．０３ ５．４６ １２．１１ 実施例１２：［化合物７］ ［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５ ，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブ チル］−１−フェニル−１２−［(フェニルメトキシ)メチル］−２−オキサ−５ ，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２ −）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール （１：２） Ａ）Ｌ−イソロイシン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例２工程Ａの方法に準じて製造した。 Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチ ルエステル この化合物は、実施例５の方法に準じて製造した。 Ｃ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジ メチルエトキシ）カルボニル］−８−［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ） カルボニル］−２−メチル］ブチル］−５，１１−ビス［２−（１，１−ジメチ ルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキ シ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３ １， １−ジメチルエチルエステル Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２− オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチル エステル（１８１．６９ｇ；０．３６mol）及びＬ−イソロイシン１，１−ジメ チルエチルエステル（３４．４８ｇ；０．１７mol）をＣＨ3ＣＮ（１４３０mL） に溶解し、２MのpH８リン酸緩衝液（１７１０mL）を加えて激しく撹拌した。２ ３時間後、２相を分離し、更に２MのpH８リン酸緩衝液（８５０mL）を有機相に 加えた。２３時間後、有機相を分離して減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣をＣ Ｈ2Ｃｌ2（１７００mL）に溶解し、この溶液を水（８５０mL）で洗い、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で乾燥して減圧（２kPa）下に濃縮乾固した。粗生成物（１７４．８ｇ）をフ ラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（１ ２５０ｇ）；溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜４：１）］に付して精製 し、所望の化合物（１５０．６ｇ；０．１５mol）を得た。収率９１％。 ＨＰＬＣ：９２．５％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Merck KGaA Lichrospher RP-Select B ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：３５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝０．０１７ＭＨ3ＰＯ4水溶液 勾配時刻表：分 ％Ａ ％Ｂ ０ ７０ ３０ ４０ ２０ ８０ ５０ ２０ ８０ 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 200 0自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitac hi L 3000ダイオードアレイ検出器。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254（Merck KGaA art．5715）； 展開溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）； 検出法：ＵＶ（２５４nm）及び１ＭＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 K.F.：０．３３％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６６．８４ ９．０６ ４．３３ 実験値 ６６．１４ ８．９７ ４．２５ Ｄ）[４Ｓ−[４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*]]−４−カルボキシ−５，１ １−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル ］−１−フェニル−１２−[(フェニルメトキシ)メチル]−２−オキサ−５，８， １１−トリアザトリデカン酸−１３ 上記の工程で得られたペンタエステル（１２４ｇ；０．１２８mol）をＣＨ2Ｃ ｌ2（５４０mL）に溶解し、溶液温度を０〜５℃に維持しながら、ＣＦ3ＣＯＯＨ （３５．９mL；５３．４ｇ；０．４７mol）を加えた。この溶液を 減圧（２kPa）下に濃縮し、残渣をＣＦ3ＣＯＯＨ（１０７０mL；１６００ｇ；１ ４．０４mol）に溶解した。反応溶液を室温で６９時間撹拌した後、減圧（２kPa ）下に濃縮乾固した。粗生成物（２１５．８ｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１） （６７0mL）に溶解し、Amberlite(R) XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（１． ９L）に載せ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：３）で溶離した後、粗製の配位子（７１． ４ｇ）を得た。この生成物をＨ2Ｏ（３００mL）に溶解し、１０NＮａＯＨ（４２ ．１５mL；０．４２mol）を加えてpHを１１に調整した。この溶液に、pH安定装 置を経て１０N ＮａＯＨ（６．２６mL；６２．６mmol）をゆっくり加え、pH１１ に１６時間維持した。この混合物に１NＨＣｌを加えてpH２の酸性にして、形成 した沈殿物を濾取し、Ｈ2Ｏで洗い乾燥して所望の化合物（６３ｇ；９１．３mmo l）を得た。収率７２％。 m.p．：１０８〜１１０℃。 酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９９．７％。 錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９６．７％。 ＨＰＬＣ：９６．０％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher RP-Select B ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：３５℃； 移動相：単一溶媒組成溶出：Ａ／Ｂ＝５５：４５； Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液 Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ； 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０ｎｍ； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、 Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lach rom L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検 出器。 K.F．：１．８０％。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］D 20:−２６．０３°（ｃ２．０１，０．４N ＮａＯＨ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５９．２１ ６．８７ ６．０９ 実験値 ５９．６８ ６．８０ ６．１５ 無水 Ｅ）［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（１Ｒ*，２Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ −５，１１−ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル ）ブチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキ サ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナー ト（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トール（１：２） 上記の工程で得られた遊離の配位子（２７．６ｇ；４０mmol）をＨ2Ｏ（２０ ０mL）に懸濁し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１ M水溶液（１２０mL；１２０mmol）を滴下し、透明な溶液が得られるまで撹拌し た。この溶液に、Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１４．９ｇ ；４０mmol）の溶液をゆっくり加え、pH安定装置により１−デオキシ−１−（メ チルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１N水溶液（１２０mL；１２０mmol）を添加 することによって、混合物のpHを７に維持した。反応混合物を、Millipore HA ０．４５μｍフィルター、次いでナノフィルターで濾過した： UNIT 123（Celfa）： 膜:DESAL DK 4040;圧：１MPa； 保持体： 最高伝導度：１２mS/cm； 最終伝導度：３．５mS/cm： 容量：０．３L。 透過体： 最高伝導度：３．３mS/cm； 最終伝導度：０．０４mS/cm： 容量：５．２３L。 時間：１８時間。 １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１N水溶液（０． １５mL；０．１５mmol）を加えてpHを７に調整した後、保持体をAmberlite XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（４０mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（５００mL）で溶離し た。溶出液を凍結乾燥し、次いで減圧（２kPa）下４０℃、Ｐ2Ｏ5上で乾燥して 標題化合物（４２．８ｇ；無水物４０．７ｇ；３３mmol）を得た。収率８３％。 m.p．：１１４〜１１５℃。 遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：０．２％。 ＨＰＬＣ：９８％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Eka Nobel Kromasil C4 ５μｍ； Bishoffによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：５０℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝Ｈ3ＰＯ4でpH６に緩衝したｎ−ヘキシルアミン（１g/L）を含む水溶液及 び３３％v/vＣＨ3ＣＮ； Ｂ＝Ｈ3ＰＯ4でpH６に緩衝したｎ−ヘキシルアミン（１g/L）を含む水溶液及 び５５％v/vＣＨ3ＣＮ。 勾配時刻表：分 ％Ａ ％Ｂ ０ １００ ０ １０ １００ ０ ２０ ０ １００ ３５ ０ １００ 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：DR 5溶媒送達系、自動試料採取器、カラム自動温度調節器及びダイオード アレイ検出器を具備したHewlett-Packard HP 1090 M液体クロマトグラフ。 K.F．：４．８０％。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 ［α］：−２７．２６（ｃ２．０１，Ｈ2Ｏ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｇｄ 計算値 ４６．７０ ６．３７ ５．６７ １２．７４ 実験値 ４６．７０ ６．１４ ５．７７ １３．００ 無水 実施例１３：［化合物８］ [[[４Ｓ−[４Ｒ*，８(１Ｒ*，２Ｒ*)，１２Ｒ*]]−４−カルボキシ−５，１１− ビス（カルボキシメチル）−８−［（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル］− １−フェニル−１２−[(フェニルメトキシ)メチル]−２−オキサ−５，８，１１ −トリアザトリデカン−１３−オアート（５−）]ガドリナート（２−）]２ナト リウム塩（１：２） 実施例１２工程Ｄで得られた遊離の配位子（１０．３５ｇ；１５mmol）をＨ2 Ｏ（１５０mL）中に懸濁し、透明な溶液が得られるまで、１０N ＮａＯＨ（４． ６９６mL；４６．９mmol）を撹拌しながら滴下した。この溶液に、Ｈ2Ｏ（５０m L）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（５．６ｇ；１５mmol）の溶液をゆっくり滴 下し、pH安定装置により１０N ＮａＯＨ（２．５４６mL；２５．４mmol）を加え て反応混合物のpHを７に維持した。反応混合物をMillipore HA ０．４５μｍフ ィルター、次いでナノフィルターで濾過した： UNIT 123（Celfa）： 膜：DESAL DK 4040;圧：１MPa； 保持体： 最高伝導度：６．２mS/cm； 最終伝導度：２．５mS/cm： 容量：０．３L。 透過体： 最高伝導度：２．２mS/cm； 最終伝導度：０．０４mS/cm： 容量：５．５L。 時間：１８時間。 ２N ＮａＯＨ（０．０５mL；０．１０mmol）を加えてpHを７に調整した後、保 持体を減圧（２kPa）下に濃縮し、標題化合物（８．４ｇ；無水物７．９６ｇ； ８．９７mmol）を得た。収率６０％。 m.p．：１５０〜１５２（収縮）。 遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：０．１％。 ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−実施例１２Ｅのクロマトグラフィーの方法。 K.F．：５．２１％。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 ［α］D 20：−２８．２９°（ｃ２．０６，Ｈ2Ｏ）。 元素分析（％）： 実施例１４：［化合物９］ ［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１− ビス（カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニル− １２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザ トリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウム塩 Ａ）Ｌ−ノルロイシン１，１−ジメチルエチルエステル 市販のＬ−ノルロイシン（１３．１ｇ；０．１mol）をtert−ブチルアセター ト（６００mL：４．４５mol）に懸濁して２０℃に維持し、７０％ＨＣｌＯ4水溶 液（１０．３mL；０．１２mol）を１０分かけて加えた。反応混合物を室温に７ 時間放置し、次いでpH９に達するまでＮａ2ＣＯ3飽和水溶液をゆっくり加え、有 機相を分離して濃縮した。油状の残留物をＥｔ2Ｏ（２５０mL）に溶解し、１NＨ Ｃｌ（１２０mL）で抽出した。水相に１N ＮａＯＨを加えてpH１０のアルカリ性 にしてＥｔ2Ｏ（４００mL）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮し 、所望の化合物（１４．３ｇ；７６．４mmol）を得た。収率７６％。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６； 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（９：１）； 検出剤：１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチ ルエステル この化合物は、実施例５の方法に準じて製造した。 Ｃ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエ トキシ）カルボニル］−８−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］ペンチル］−５，１１−ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ ソ エチル］−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ −５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３ １，１−ジメチルエチルエステ ル Ｌ−ノルロイシン１，１−ジメチルエチルエステル（４．７ｇ；２５mmol）及 びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２− オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチル エステル（２８ｇ；６０mmol）をＣＨ3ＣＮ（１００mL）に溶解し、２MのpH8リ ン酸緩衝液（２５０mL）を加えた。２相の混合物を１６時間激しく撹拌し、有機 層を分離して濃縮した。油状の残留物をフラッシュクロマトグラフィー[溶出液 ：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１v/v）］に付して精製し、所望の化合物（ ２３．６ｇ；２４．３２mmol）を得た。収率９７％。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７： 固定層：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）； 検出法：２５４nm；１N ＮａＯＨに溶解した０．５％ＫＭｎＯ4溶液。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 Ｄ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１− ビス（カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニル− １２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザ トリデカン酸−１３ 上記の工程から得られたペンタエステル（１９．４ｇ；１９．９９mmol）をＣ ＨＣｌ3（３００mL）に溶解し、不活性ガスの雰囲気下、（ＣＨ3）3ＳｉＩ（４ ０ｇ；０．２mol）を２時間かけて０〜５℃に維持しながら加えた。この溶液を 室温まで昇温させ、４０時間撹拌した。反応溶液を０〜５℃に冷やし、Ｈ2Ｏ（ １５０mL）を加えた。分液した後、水相に４N ＮａＯＨを加えて水相のpHを３． ５に調整した。不透明な溶液を、Amberlite(R) XAD 1600樹脂のカラム（６００m L）に載せ、Ｈ2Ｏ（５L）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９０：１０〜６０：４０v /v）で勾配溶離し、遊離の配位子（９．８７ｇ；１４．３mmol）を得た。収率７ ２％。 m.p．：１００〜１０３℃。 ＨＰＬＣ：１００％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher 100 RP-８５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４０℃； 移動相：予め混合した移動相［水（７００mL）を混ぜたアセトニトリル（３００ mL）にｎ−オクチルアミン（１ｇ）を加え、この溶液にＨ3ＰＯ4を加えてpH６の 緩衝液にした］でアイソクラチック溶出； 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２００nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（L6200及びL6000）、Merck KGaA-H itachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T 6300カラム温度調節器、Merck K GaA-Hitachi L 4250 ＵＶ検出器。 ＣＥ：９８．５％（面積％）−電気泳動法： キャピラリー：バブルセル付き溶融シリカ０．５６m ｘ７５μｍ； 電圧：２５kV； 緩衝液：０．０５MのpH９．３ホウ酸緩衝液、ＥＤＴＡ０．３mM； 温度：４０℃； 停止時間：２０分； 検出（ＵＶ）：２００〜２１０nm； 注入：静水（５０mbar，５s）； 試料濃度：１mg/mL； 装置:Hewlett Packard 3 D HPCE； 前処理時刻表：ｔ（分） 操作 ０ Ｈ2Ｏを流す ２ ０．１M ＮａＯＨを流す ４ Ｈ2Ｏを流す ５ 緩衝液を流す ９ 分析開始13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 K.F．：＜０．１％。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｎａ 計算値 ５９．２１ ６．８７ ６．０９ −− 実験値 ５８．８５ ７．２６ ５．８４ ０．１１ Ｅ）［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１ １−ビス（カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニ ル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリ アザトリデカン−１３−オアート（５−）］ガドリナート（２−）］２ナトリウ ム塩 上記の工程から得られた遊離の配位子（４．５ｇ；６．５２mmol）を2Ｏ（７ ０mL）に懸濁し、透明な溶液が得られるまで１N ＮａＯＨ（１３mL）を５℃を維 持しながら加えた。この混合物にＧｄＣｌ3の０．２２M溶液（２９．７mL；６． ５４mmol）を１時間かけてゆっくり加え、１N ＮａＯＨを加えて混合物のpHを７ に維持した。この溶液を室温で１時間撹拌し、Millipore GSWP 0,22mで濾過して Amberlite XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（500mL）に載せ、Ｈ2Ｏ（１５０ ０mL）、次いでＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（２L；８０：２０v/v）で溶離して標題化合物 （５．２ｇ；５．８６mmol）を得た。収率９０％。 m.p．：＞２５０℃。 ＨＰＬＣ：１００％（面積％）−実施例３Ａのクロマトグラフィーの方法。 ＣＥ：９９．５％（面積）−上記の工程Ｄの電気泳動法。 遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 K.F．：６．０５％。 減量（１３０℃）：６．０５％。 元素分析（１３０℃で乾燥後）（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｇｄ Ｎａ 訃算値 ４５．９９ ４．７７ ４．７３ １７．７１ ５．１８ 実験値 ４６．００ ４．７８ ４．６９ １７．５９ ５．２５ 実施例１５：［化合物１０］ ［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１− ビス（カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（カルボキシ）プロピル］−１ −フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１ １−トリアザトリデカン−１３−オアート（６−）］ガドリナート（３−）］３ 水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：３ ） Ａ）Ｌ−グルタミン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル 市販の酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（１７４２ｇ；２L；１５mol）、 ７０％過塩素酸水溶液（５１mL；０．５９mol）及び市販のＬ−グルタミン酸（ ７８．８ｇ；０．５４mol）の混合物を２５℃で５日間撹拌した。反応混合物に Ｈ2Ｏ（１４０mL）に溶解したＮａ2ＣＯ3（４１．４６gmol）の溶液を添加後、 有機相を分離し、水（２ｘ５００mL）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮乾固し た。残渣（２７．２ｇ）をＥｔ2Ｏ（２００mL）に溶解して１N ＨＣｌ（２ｘ７ ０mL）で抽出し、水相を併せてＥｔ2Ｏ（４０mL）で洗い、最初の中和及びその 後の洗浄で得られた水相と一緒にした。１０N ＮａＯＨを加えてpH８．８にし、 生成した乳濁液をＥｔ2Ｏ（２ｘ６００mL）で抽出した。有機相を併せ、Ｈ2Ｏ（ ２５０mL）で洗って乾燥し、濃縮して所望の化合物（５７．７ｇ；０．２２mol ）を得た。収率４１％。 酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９９．８％。 酸力価（０．１N ＨＣｌＯ4酢酸溶液）：９９．１％。 ＧＣ：９９．４％（面積％）−ガスクロマトグラフィーの方法： 固定相：DB 5（OV-73）； フィルムの厚さ：０．２５μｍ； カラム（WCOT）：３０m ｘ０．２５mm； キャリアーガス：ヘリウム（Ｈｅ）： 流速：カラム流速：０．９mL/min； スプリット流速：１００mL/min； 構成流速：３０mL/min； 隔壁浄化流速：３０mL/min； 検出器（ＦＩＤ）給送：水素圧：１．２bar； 空気圧：２．８bar； オーブン温度時刻表：初期温度：１２０℃； 初期時間：２分； 速度：１０℃/min； 最終温度：２７０℃； 最終時間：５分； 注入器温度：１５０℃； 検出器温度：２００℃； 注入量：１μＬ； 試料濃度：２５mg/mL； 装置：Hewlett−Packard HP 5890。 ［α］D 20：＋２０．８３°（ｃ２．０，ＭｅＯＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６０．２０ ９．７２ ５．４０ 実験値 ６０．３３ ９．７０ ５．３５ Ｂ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン この化合物は、実施例５の方法に準じて製造した。 Ｃ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−［（１，１−ジメチルエ トキシ）カルボニル］−８−［４−（１，１−ジメチルエトキシ）−１−［（１ ，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−オキソブチル］−５，１１−ビス ［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−１ ２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザト リデカン酸−１３ １，１−ジメチルエチルエステル Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２− オキソエチル］−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチル エステル（１７１．２ｇ；０．３６mol）及びＬ−グルタミン酸ビス（１，１-ジ メチルエチル）エステル（４４．１ｇ；０．１７mol）をＣＨ3ＣＮ（１４５０mL ）に溶解し、２MのpH８リン酸緩衝液（１７００mL）を加えた。１５時間激しく 撹拌した後、２相を分離し、更に２MのpH８リン酸緩衝液（９００mL）を有機相 に加えた。２７時間後、有機相を分離し、減圧（２kPa)下に濃縮した。残渣をＣ Ｈ2Ｃｌ2（１７００mL）に溶解し、この溶液を水（９００mL）で洗い、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン（１０００mL）に溶解 し、析出した沈殿物（Ｐｈ3Ｐ＝Ｏ）を濾去した。濾液を減圧（２kPa）下に濃縮 乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２３０〜４ ００メッシュASTM；溶出液：ｎ−ヘキサン及びｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９： １〜５．７：１）］に付して精製し、所望の生成物（１５４ｇ；０．１５mol） を得た。収率８７％。 酸力価（０．１N ＨＣｌ）：１００．０％。 ＨＰＬＣ：９６．２％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相:Merck KGaA Lichrosorb RP−Select B ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：３５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液 Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ 勾配時刻表：分 ％Ａ ％Ｂ ０ ７０ ３０ ４０ ２０ ８０ ５０ ２０ ８０ 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/min； 装置:Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS2000 自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）； 検出法：ＵＶ（２５４nm）及び１M ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。 減量（６０℃）：＜０．１０％。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］D 20：−３１．２６°（ｃ５．０３，ＣＨＣｌ3）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６５．６８ ８．７９ ４．０３ 実験値 ６５．７８ ９．１１ ４．１０ Ｄ）［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１１− ス（カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（カルボキシ）プロピル］−１− フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８，１１ −トリアザトリデカン酸−１３ 上記の工程から得られたヘキサエステル（１５１．７ｇ；０．１４mol）をＣ Ｈ2Ｃｌ2（５３０mL）に溶解し、温度を０〜５℃に維持しながら、ＣＦ3ＣＯＯ Ｈ（４０．６mL；６０．５ｇ；０．５３mol）を加えた。この溶液を減圧(２kPa) 下に濃縮し、残渣をＣＦ3ＣＯＯＨ（２６４mL;３９３ｇ；３．４５mol）に溶解 して室温で１５時間撹拌した。減圧（２kPa）下に濃縮後、反応を完結するため に、残渣を再びＣＦ3ＣＯＯＨ（１００mL；１５０ｇ；１．３mol）に溶解した。 得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで減圧（２kPa）下に濃縮した。 粗生成物（２４３．７ｇ）をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：５）（５５０mL）に溶解し 、Amberlite XAD 1600ポリスチレン樹脂のカラム（１．９L）に載せ、ＣＨ3ＣＮ ／Ｈ2Ｏで溶離し、所望の化合物（８９．２ｇ；無水物８７．２ｇ；０．１２４m ol））を得た。収率８５％。 m.p．：１０９〜１１０℃。 酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：１００．９％。 錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９８．８％． ＨＰＬＣ：９７．４％（面積％）−上記の工程Ｃのクロマトグラフィーの方法。 減量（９０℃）：２．２９％。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］D 20：−１７．０７°（ｃ２．０６，０．４M ＮａＯＨ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５６．１６ ６．１４ ５．９５ 実験値 ５６．６１ ６．２９ ６．０７ 無水 Ｅ）［［［４Ｓ−［４Ｒ*，８（Ｒ*），１２Ｒ*］］−４−カルボキシ−５，１ １−ビス（カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（カルボキシ）プロピル］ −１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−オキサ−５，８ ，１１−トリアザトリデカン−１３−オアート（６−）］ガドリナート（３−） ］３水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１ ：３） 上記の工程から得られた生成物（２８．２ｇ；０．０４０mol）をＨ2Ｏ（１５ ０mL）に懸濁し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１ M水溶液（１５４mL；０．１５４mol）を滴下し、透明な溶液が得られるまで撹拌 した。この混合物に、Ｈ2Ｏ（４０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１４． ９ｇ；０．０４０mol）の溶液をゆっくり加え、pH安定装置により１−デオキシ −１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（９１．５mL；０．０ ９２mol）を加えて混合物のpHを７に維持した。反応混合物を、Milllpore HA０ ．４５μフィルター、次いでナノフィルターで濾過した： UNIT 123（Celfa）： 膜:DESAL DK 4040； 圧：１MPa； 保持体 最高伝導度：１１．５mS/cm 最終伝導度：５．１mS/cm 容量：０．３L 透過体 最高伝導度：３．０mS/cm 最終伝導度：０．１３mS/cm 容量：２．８L 時間：１５時間 保持体（pH７．１）を最初に凍結乾燥し、次いでＰ2Ｏ5上で真空（２kPa）乾 燥して標題化合物（５２．４ｇ；無水物５１．８ｇ：０．０３６mol）を得た。 収率９０％。 m.p．：１１６〜１１８℃。 遊離の配位子（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１０％。 ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Spheri-10 RP-2 １０μｍ； Applied Biosystemによって充填された２５０ｘ４，６mmカラム； 温度：４０℃； 移動相：アイソクラチック溶出：Ａ／Ｂ＝８０：２０； Ａ＝ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を水（１０００mL）に溶解し、Ｈ3ＰＯ4を加 えたpH６の緩衝液； Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ。 流速：１．０mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置:Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、M erck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lachr om L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検出 器。 K.F．：１．２１％。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 ［α］D 20：−２４．２９°（ｃ２．０１，Ｈ2Ｏ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｇｄ 計算値 ４４．８７ ６．３４ ５．８１ １０．８８ 実験値 ４４．６２ ６．４４ ５．８０ １０．７９ 無水 実施例１６：［化合物１１］ ［［［Ｎ，Ｎ’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル ］ビス［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニナート］］（５−）］ ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）− Ｄ−グルシトール（１：２） Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例３の方法に準じて製造した。 Ｂ）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例１の方法に準じて製造した。 Ｃ）Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］ イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエト キシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエ ステル］ Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２− オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（１１ ６．４ｇ；０．２２１mol）及びグリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１ ３．６ｇ；０．１０４mol）を、ＭｅＣＮ（１０００mL）及び２MのpH８リン酸緩 衝液（４００mL）に加えて得られた２相の混合物を２０時間撹拌した。上相を分 離し、新しい２MのpH８リン酸緩衝液（４００mL）と置き換えた。更に１４時間 、反応混合物を撹拌した。上相を分離して溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン （５００mL）に溶解し、この溶液をＨ2Ｏ（４００mL）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥した後、溶媒を減圧下（２kPa）に留去し、残渣（１０７ｇ）をフラッシ ュクロマトグラフィーに付して精製した： 試料：シリカゲル３５〜７０メッシュと混合した固形分散体； 固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（１２００ｇ）； 固定相の前処理：ｎ−ヘキサン； 溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配 （v/v） 容量（L） １００／０ １．５ ９５／５ １ ９２．５／７．５ ２ ９０／１０ ２ ８７．５／１２．５ ２ ８５／１５ ６．５ 更に、真空（０．１３kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して所望の生成物（ ７１．９ｇ；０．０８４mol）を得た。収率８１％。 酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９８．２％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．３： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１v/v）； 検出法：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９８．５％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝０．０１７Ｈ3ＰＯ4水溶液 Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ 勾配時刻表：分 ％Ａ ％Ｂ ０ ８２ １８ ３０ １５ ８５ ４５ １５ ８５ 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置:Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS2000 自動試料採取器、Merck KGaA T63OOカラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi L 3000ダイオードアレイ検出器。 減量（７０℃高真空）：０．６６％。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５の場合、 それぞれ）−１９．５６°，−２０．５５°，−２３．５２°，−４２．１８° ，−５１．５８°，−７１．２７°（ｃ５．１2，ＣＨＣｌ3）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 訃算値 ６７．５０ ８．８５ ４．９２ 実験値 ６７．２７ ８．８２ ４．９８ Ｄ）Ｎ，Ｎ’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ ビス［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン 上記の工程で得られた生成物（３３．３ｇ；０．０３９mol）をＣＨ2Ｃｌ2（ ２０mL）に溶解し、−１５〜−１０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（９６ ．３ｇ；０．８４５mol）を３０分かけて滴下した。冷却浴を取り除き、反応混 合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を減圧（２kPa）下に留去し、残渣を新し いトリフルオロ酢酸（９６．３ｇ；０．８４５mol）に溶解した。更に２６時間 撹拌した後、反応混合物を減圧（２kPa）下に濃縮し、褐色の油状物質を得、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解して再び減圧で濃縮した。この操作を２回繰り返し た。同様な方法により、残渣をＥｔ2Ｏ（２００mL）、次いでＣＨ3ＣＮ（５０mL ）で処理して帯褐色無晶形の固体を得た。得られた固体を、３７％ＨＣｌ（１０ mL）で酸性にしたＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１v/v）（５０mL）に溶解し、Ｈ2Ｏを 加えて２００mLに希釈した。この溶液を、Amberlite(R) XAD 1600のカラム（１ Ｌ）に載せ、生成物をＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで勾配溶離した： 前処理：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９０／１０v/v）： 溶離：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配 （v/v） 容量（L） ９０／１０ ３．５ ８０／２０ ２．５ ７５／２５ １．５ ７０／３０ １．５ ６５／３５ １．５ ６０／４０ １ ４０／６０ １ ２０／８０ １．５ 生成物はＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（７５／２５v/v）で溶離された。 純粋な配位子を含む画分を集め、減圧（２kPa）下に濃縮し、得られた固体の 残渣を真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、３５℃で一夜乾燥した。この固形物をＣＨ3 ＣＮ（１００mL）に懸濁して数時間撹拌してから濾取し、真空（２kPa）中、Ｐ2 Ｏ5上、３５℃で乾燥し、所望の生成物（１９．７２ｇ；０．０３４５mol）を得 た。収率８８％。 m.p．：１１１〜１１５℃。 酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９６．２％；当量点pH６．５４。 錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９６％。 ＨＰＬＣ：９９．５％（面積％）。 減量（７０℃高真空）：１．５８％。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５の場合、 それぞれ）＋１０．６８°，＋１１．６０°，＋１３．３２°，＋２６．７９° ，＋３６．３５°，＋５８．４７°（ｃ２．５，０．４N ＮａＯＨ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５８．６３ ６．１５ ７．３３ 実験値 ５８．６１ ６．３６ ７．９７ Ｅ）［［［Ｎ，Ｎ’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ジ−２，１−エタンジ イル］ビス［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニナート］]（５− ）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ ）−Ｄ−グルシトール（１：２） 上記の工程で得られた生成物（１４．３４ｇ；０．０２５mol）をＨ2Ｏ中に懸 濁し、この懸濁液に１Nメグルミン水溶液（８３mL；０．０８３mol）を加えて中 和（pH７．０）して得られた溶液に、Ｈ2Ｏ（１００mL）に溶解したＧｄＣｌ3・ ６Ｈ2Ｏ（８．９２ｇ；０．０２４mol）の溶液を１５分かけて加え、pH安定装置 により１Nメグルミン水溶液（３７mL；０．０３７mol）を加えてpHを７に維持し た。反応混合物をナノフィルターで濾過した： 装置：Celfa Unit C-123-P。 膜：Desal DK 4040； 圧：１MPa； 時間：１７h； 条件： 容量 初期伝導度 最終伝導度 保持体 ０．３５L １１mS/cm ２．９mS/cm 透過体 ５．５L ２．８mS/cm ０．０３mS/cm 次いで、凍結乾燥した。更に、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥し、 所望の化合物（２４．５ｇ；０．０２１９mol）を得た。収率８７％。 m.p．：１３５〜１３９℃。 ＨＰＬＣ：９９．２％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Spheri-10 RP-2 １０mm； Applied Biosystemによって充填された２５０ｘ４，６mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７６mL）と 混合したアセトニトリル（２４０mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4でpH６の緩衝液とした］ でアイソクラチック溶出； 流速：１．０mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０mL； 試料濃度：１〜１０mg/mL； 装置:Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 2000自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hit achi L 3000ダイオードアレイ検出器。 K.F．：１．８６％。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ 計算値 ４５．１１ ５．９５ １４．０６ ６．２６ 実験値 ４４．８０ ５．９７ １４．１５ ６．２６ 無水 実施例１７：［化合物１２］ ［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１− カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニナー ト（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチ ルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２） Ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２ −オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例３の方法に準じて製造した。 Ｂ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−（１，１−ジメチルエ トキシ）−２−オキソエチル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ ソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２− オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（６８ ｇ；０．１５mol）及びＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル （実施例３工程Ａ）（１３．３ｇ；０．０６mol）を、ＭｅＣＮ（８００mL）及 び２MのpH８リン酸緩衝液(５００mL)に加えて得られる２相の混合物を１７時間 撹拌した。上相を分離し、更に２MのpH８リン酸緩衝液（２００mL）を加えた。 ２４時間後、上相を分離し、この溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン（５００ mL）に溶解し、この溶液をＨ2Ｏ（３００mL）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し て溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［固定相：シリカゲル２ ３０〜４００メッシュ（１kg、Merck KGaA art 9385）； 溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）］に付して精製し、所望の生成 物（４８ｇ；０．０５１mol）を得た。収率８５％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254（Merck KGaA code 5715）； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）； 検出法：１N ＮａＯＨに溶解した１％ＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９６．９％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lirosorb RP-Select B ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝０．０１M ＫＨ2ＰＯ4及び０．０１７M Ｈ3ＰＯ4の水溶液、 Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ 勾配時刻表：分 ％Ａ ％Ｂ ０ ９５ ５ ３０ ２０ ８０ ５５ ２０ ８０ 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置:Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、M erck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lachr om L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検出 器。13 Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５の場合、 それぞれ）−３９．２５°，−４１．５３°，−４７．８５°，−８５．２０° ，−１０４．８３°，非透過（ｃ５．１４，ＣＨＣｌ3）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．９６ ８．６５ ４．４５ 実験値 ６９．８３ ８．３１ ４．２１ Ｃ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（１− カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニン 上記の工程から得られた化合物（３７．８ｇ；０．０４０mol）をＣＨＣｌ3（ ２００mL）に溶解し、５〜１０℃に冷やして撹拌しながら、市販のトリメチルシ リルヨーダイド（８０ｇ；０．４０mol）を滴下した。１９時間後、反応混合物 をＨ2Ｏ／氷（６００ｇ）中に注加した。無晶形の沈殿物をＭｅＯＨ（２００mL ）に溶解し、この溶液に２N ＮａＯＨ（２００mL）を加えてpHを７に調整した。 混合液を濃縮してＭｅＯＨを留去し、ＮａＨＳＯ3（１ｇ）を含む１N ＨＣｌ（ ２５０mL）中に滴下した。沈殿物（ヨウ化イオンを含む）をＣＨ3ＣＮ（８０mL ）に溶解し、この溶液をＨ2Ｏ（３００mL）で希釈し、数滴の３７％ＨＣｌを加 えて溶液を透明に保った。この溶液をAmberlite XAD−1600のカラム（１L）に載 せ、載せる直前及び直後にＣＨ3ＣＮ／０．１N ＨＣｌ（４：１）で溶離して、 生成物が樹脂に沈着するのを防止した。カラムをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（４：１）（ ２L）で洗い、次いで生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１）（３L）で溶離した。 溶出液を４０℃で減圧（１．３kPa）下に濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（５０mL）で処理 して結晶性の固体を得た。濾取し、真空（２kPa）下、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥 した後、所望の生成物を得た。収率７４％。 m.p．：１１６℃（収縮）；１４２℃（分解）。 酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９７．９％；当量点pH７．４。 ＨＰＬＣ：９７．３％（面積％）−上記工程Ｂのクロマトグラフィーの方法： K.F．：０．８７％。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５の場合、 それぞれ）＋１４．５７°，＋１５．３３°，＋１７．５８°，＋３１．４９° ，＋３８．６９°，＋５２．２８°（ｃ２．５３，４N ＮａＯＨ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６３．３４ ６．２３ ６．３３ 実験値 ６３．２８ ６．０２ ６．３９ Ｄ）［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［（カルボキシメチル）（ １−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニ ナート（５−）］］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１− （メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２） 上記の工程で得られた化合物（１４．６ｇ；０．０２２mol）の溶液に、Ｈ2Ｏ （５０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（８．１８ｇ；０．０２２mol）の溶 液を３時間かけて滴下し、１Nメグルミン（７０mL；０．０７mol）を加えて中和 (pH７．０)した。反応混合物は、pH安定装置により１Nメグルミン(３７．６mL； ０．０３８mol)の添加でpH７に維持された。ＨＰＬＣによって錯体化をモニター した。 クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４０℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−ノニルアミン（１ｇ）を、水（６００mL）と 混合したアセトニトリル（４００mL）に加え、Ｈ3ＰＯ4でpH６の緩衝液とした］ を用いたアイソクラチック溶出； 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置:Merck KGaA-Hitachi高圧勾配ポンプ系（２個のLachrom L 7100ポンプ）、M erck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200自動試料採取器、Merck KGaA-Hitachi Lachr om L 7300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400ＵＶ検出 器。 反応溶液を、Millipore HA０．４５mを通して濾過し、Amberlite(R) XAD 1600 （１０００mL）に載せ、樹脂をＨ2Ｏ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：９）、ＭｅＯＨ／ Ｈ2Ｏ（１：４）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２：３）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１）で 洗い、生成物をＭｅＯＨで溶離した。メタノールを留去した後、１Nメグルミン （meglumine）（０．４mL）を加えて溶液のpHを６．８に調整し、溶液を減圧（ １．３kPa）下に４０℃で濃縮乾固した。真空（２７０Pa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０ ℃で乾燥後、標題化合物（２３．９ｇ；無水物２３．０ｇ；０．１９５mol）を 白色固体として得た。収率８９％。 m.p．：５６℃（１４３℃で収縮）。 ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）。 K.F．：３．６３％。 ＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ 訃算値 ４８．７０ ６．０１ １３．０１ ５．８０ 実験値 ４９．４６ ６．２４ １３．３０ ５．８８ 無水 実施例１８：［化合物１３］ ［［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−α，α’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ビ ス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス［シクロヘ キサンプロパノアート］］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１ − デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２） Ａ）Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］ イミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエト キシ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエ ステル］ この化合物は、実施例１６工程Ｃの方法に準じて製造した。 Ｂ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−α，α’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ ）−２−オキソエチル］イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［［２−（１，１ −ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イミノ］］］ビス（シクロヘキサン プロパン酸１，１−ジメチルエチルエステル） Ｎ，Ｎ’−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］イ ミノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキ シ）−２−オキソエチル］−Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエス テル］（３５．９ｇ；０．０４２mol）をＭｅＯＨ（３００mL）に溶解し、この 溶液に市販の湿性５％Ｒｈ炭素（８ｇ）を加え、得られた懸濁液をパール反応器 （mod．4561、６００mL容）中に入れ、４ｘ１０6Pa（４０bar）の水素圧、６０ 〜６５℃で６時間水素化した。反応混合物を冷やし、ブフナー漏斗を用いて触媒 を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を無水ＥｔＯＨ（５００mL）に溶解し て濃縮乾固し、ｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解して再び減圧下に濃縮した。こ の 残渣（３６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した： 試料：シリカゲル（３５〜７０メッシュ）に固体分散； 固定相：シリカゲル（３５〜７０メッシュ、１２００ｇ）； 固定相の前処理：ｎ−ヘキサン； 溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配 （v/v） 容量（L） １００／０ １ ９７．５／２．５ １ ９５／５ ２ ９２．５／７．５ ２ ９０／１０ ２ ８７．５／１２．５ ２ ８５／１５ ３ に付して精製し、更に真空（０．１３kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して所 望の生成物（３０．５ｇ；０．０３５mol）を得た。収率８３％。 酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９８．３％； 当量点pH：４．４９。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１v/v）； 検出法：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９８．５％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液 Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ 勾配時刻表：分 ％Ａ ％Ｂ ０ ８２ １８ ３０ １５ ８５ ４５ １５ ８５ 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 200 0自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitach i L 3000ダイオードアレイ検出器。 減量（７０℃、高真空）：１．５９％。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合 、それぞれ）−２４.２４°，−２５.４１°，−２９.１２°，−５２.３９°， −６３．８５°，−８７．０７°（ｃ５．４３，ＣＨＣｌ3）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６６．５６ １０．１２ ４．８５ 実験値 ６６．８２ １０．２８ ４．８５ Ｃ）［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−α，α’−［［（カルボキシメチル）イミノ］ビス ［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス（シクロヘキ サンプロピオン酸） 上記の工程で得られたペンタエステル（２９ｇ；０．０３３５mol）をＣＨ2Ｃ ｌ2（２０mL）に溶解し、この溶液を−１５〜−１０℃で撹拌しながら、市販の トリフルオロ酢酸（８１．４ｇ；０．７１４mol）を３０分かけて滴下し た。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で９０時間撹拌した。溶媒を減圧(２k Pa)下に留去し、残渣を新しいトリフルオロ酢酸(８１．４ｇ；０．７１４mol） に溶解した。更に５０時間撹拌した後、反応混合物を減圧（２kPa）下に濃縮し 、褐色の油状物質を得、ＣＨ2Ｃｌ2(１００mL)に溶解して再び減圧下に濃縮した 。この操作を２回繰り返した。同様な方法により、残渣をＥｔ2Ｏ（２ｘ１００m L）及びＣＨ3ＣＮ（５０mL）で処理して帯褐色無晶形の固体を得た。得られた固 体を、３７％ＨＣｌ（１０mL）で酸性にしたＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１v/v）(50 mL)に溶解し、Ｈ2Ｏを加えて２００mLに希釈した。 この溶液をAmberlite(R) XAD 1600のカラム（１L）に載せ、生成物をＨ2Ｏ／Ｃ Ｈ3ＣＮで勾配溶離した： 前処理：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９０：１０v/v）； 溶離：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配 （v/v） 容量（L） ９０／１０ ４．５ ８０／２０ １．５ ７０／３０ ２ ６０／４０ ３．５ ５０／５０ １．５ ２０／８０ １．５ 生成物はＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（６０／４０v/v）で溶離した。 純粋な配位子を含む画分を集め、減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣にＣＨ3Ｃ Ｎを加えて共沸蒸留を行って沈殿物を析出させ、濾取して水洗し、真空（２kPa ）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で一夜乾燥し、所望の生成物（１４．７１ｇ；０．０２ ５mol）を得た。収率７５％。 m.p.：１１６〜１２０℃。 酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９６．３％； 当量点pH：７．２４； 錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4）：９６．５％。 ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−上記の工程Ｂのクロマトグラフィーの方法： K.F.：２．２９％。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合 、それぞれ）＋４．８７°，＋５．１５°，＋５．６７°，＋９．１９°，＋１ ２．５８°，＋１９．７３°（ｃ２．５，０．４N ＮａＯＨ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 計算値 ５７．４２ ８．０９ ７．１７ 実験値 ５６．１６ ８．３９ ７．００ ＜０．１ ＜０．１ ５７．４７ ８．３２ ７．１６（無水物の相応値） Ｄ）［［［［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−α，α’−［［（カルボキシメチル）イミノ ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス［シク ロヘキサンプロパノアート］］（５−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（ メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２） 上記の工程で得られた生成物（１２．６ｇ；０．０２１５mol）をＨ2Ｏ中に懸 濁し、１Nメグルミン水溶液（７５mL；０．０７５mol）を加えて中和（pH７．０ ）して得られる溶液に、Ｈ2Ｏ(１００mL)に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ(７．８ ｇ；０．０２１mol)の溶液を１５分かけて加え、pH安定装置を用い１Nメグルミ ン水溶液（３０mL；０．０３mol）によってpHを７に維持した。反応混合物をナ ノフィルターで濾過し： 装置：Celfa Uniti C 123 P； 膜：Desal DK 4040； 圧：１MPa； 時間：１５時間； 条件： 容量 初期伝導度 最終伝導度 保持体 ０．３５L １０．６mS/cm ２．２mS/cm 透過体 ５L ２．６mS/cm ０．０１８mS/cm 次いで、凍結乾燥した。更に、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥し、 標題化合物（２２．５ｇ；０．０１９９mol）を得た。収率９２％。 m.p.：１４５〜１５０℃。 ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Spheri-10 RP-2 １０μｍ； Applied Biosystemによって充填された２５０ｘ４，６mmカラム； 温度：４５℃。 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（６５０mL） と混合したアセトニトリル（３５０mL）に加え、濃Ｈ3ＰＯ4でpH６の緩衝液とし た］でアイソクラチック溶出； 流速：１．０mL/min： 蛍光検出：Ｅｘ２７５nm，Ｅｍ３１５nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：５〜１０mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 200 0自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitach i F 1080蛍光検出器。 K.F.：１．１４％。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ 計算値 ４４．６３ ６．９６ １３．９１ ６．２０ 実験値 ４４．３５ ６．９１ １４．００ ６．２１ 実施例１９：［化合物１４］ ［［［［［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−[[（１− カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）イミノ］ビス「２，１−エタンジイル [(カルボキシメチル)イミノ]]ビス(シクロヘキサンプロパノアート)](５−)］ガ ドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ −グルシトール（１：２） Ａ）［（Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−（１，１−ジメチル エトキシ）−２−オキソエチル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オ キソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニ ン１，１−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例１７工程Ｂの方法に準じて製造した。 Ｂ）［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［１−（１， １−ジメチルエトキシ）カルボニル−２−シクロヘキシルエチル］イミノ］ビス ［２，１−エタンジイル［（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］ イミノ］ビス（シクロヘキサンプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステル） ［（Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−（１，１−ジメチルエ トキシ）−２−オキソエチル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ ソ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニン １,１−ジメチルエチルエステル(６７.４ｇ；０.０７mol)をＭｅＯＨ(５００mL) に溶解し、市販の５％Ｒｈ炭素（１３．４ｇ）を加え、得られた懸濁液を水素圧 （４０bar、４MPa）下に６０〜６５℃で６時間水素化した（理論量の水素：１４ ．１L；０．６３mol）。反応の経過をＨＰＬＣでモニターした（実施例１７Ｂの クロマトグラフィーの方法）。反応混合物を冷やし、ブフナー漏斗を用いて触媒 を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[固 定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ（６００ｇ、Merck KGaA art 9385） ； 溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（１００：１〜３０：１）]に付して精 製し、所望の生成物（５１．９ｇ；０．０５４mol）を得た。収率７７％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．８０： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254（Merck KGaA code 5715）； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）； 検出法：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液又はPancaldiスプレー［ＣｅＳ Ｏ4・４Ｈ2Ｏ（１ｇ）；（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24・４Ｈ2Ｏ（２１ｇ）；９８％Ｈ2 ＳＯ4（３１mL）；Ｈ2Ｏ（４７０mL）］そして２００℃に加熱。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合 、それぞれ）−４２.９２°，−４５.８８°，−５１.２９°，−９０.１７°， −１１１．２３°，−１５２．０８°（ｃ５．００，ＣＨＣｌ3）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６８．６４ １０．３７ ４．３７ 実験値 ６８．８３ １０．７４ ４．２６ Ｃ）［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１−カル ボキシ−２−シクロヘキシルエチル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（ カ ルボキシメチル）イミノ］］］ビス（シクロヘキサンプロパン酸） 上記の工程で得られた化合物(５１ｇ；０．０５３mol)をＣＨＣｌ3(２５０mL) に溶解し、５〜１０℃に冷やして撹拌しながら、市販の沃化トリメチルシリル（ １０６ｇ；０．５３mol）を４０分かけて滴下した。８８時間後、反応混合物を Ｈ2Ｏ／氷（３００ｇ）中に注加した。無晶形の沈殿物を溶解し、２N ＮａＯＨ を加えてpHを８に調整した。混合液を濃縮してＣＨＣｌ3を留去し、１８％ＨＣ ｌを加えてpH２の酸性にして橙色の沈殿物を析出させて濾取した。この固体を、 １０N ＮａＯＨを加えてpH１０にした３０％ＭｅＯＨ（２L）に溶解し、Ｎａ2Ｓ Ｏ3（５００ｍｇ）を加え、１８％ＨＣｌでpH４．８の酸性にした。この溶液をA mberlite(R) XAD 1600樹脂（φ５０mm；ｈ９２０mm；１８００mL）のカラムに載 せ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／３７％ＨＣｌ（３：６：１）（１L）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ （３：７）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：３）、ＭｅＯ Ｈ／Ｈ2Ｏ（９：１）、ＭｅＯＨで洗った。次いで、生成物をＭｅＯＨ／２４％ ＮＨ3水溶液で溶離した。溶出液を濃縮してＭｅＯＨ及びＮＨ3を留去し、残留液 （３００mL）を３７％ＨＣｌで酸性にした。 沈殿物（ゲル）を濾取し、Ｈ2Ｏで５回洗い（Ｃｌ-を除き）、真空（２kPa）中 、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して所望の生成物（２７．５ｇ：０．０４０３mol） を得た。収率７６％。 m.p.：１６１℃（収縮）、１６９℃（分解）。 酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９４％； 当量点pH：７．９。 錯力価（０．１N ＺｎＳＯ4)：９３．５％。 K.F.：３．６９％。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合 、それぞれ）＋３７．０２°，＋３８．７４°，＋４４．１７°，＋７３．６４ °，＋８８．９０°，＋１１８．５３°（ｃ２．５０，４N ＮａＯＨ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ- 計算値 ６１．６５ ８．７２ ６．１６ −− 実験値 ６２．１１ ８．７６ ６．２３ ＜０．１０ 無水 Ｄ）［［［［［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*)，（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１ −カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイ ル［（カルボキシメチル）イミノ］］］ビス［シクロヘキサンプロパノアート］ ］（５−）］ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチ ルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２） 上記の工程で得られた生成物(２３．８ｇ；０．０３５mol)をＨ2Ｏ(１００mL) に溶解して１Nメグルミン（９５．６mL；０．０９６mol）で中和（pH７．０）さ れた溶液に、Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解した市販のＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１３ｇ； ０．０３５mol）を滴下した。反応混合物のpHを、pH安定装置により１Nメグルミ ン（７２．３mL；０．０７２mol）を加えてpH７に維持した。錯体化を滴定（１ ２）によってモニターした。反応混合物を、セライト及びMillipore HA０．４５ μｍを用いて濾過し、Amberlite XAD 1600樹脂のカラム（φ５０mm；ｈ２３０mm ；４５０mL）に載せた。樹脂をＨ2Ｏで洗い、生成物をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：４ ）で溶離した。メタノールを留去した後、１Nメグルミン（０．２mL）を加えて 溶液のpHを６．８に調整し、減圧（１．３kPa）下に４０℃で濃縮乾固した。次 いで、真空（２７０Pa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して標題化合物 （３３．２ｇ；無水物３１．５ｇ；０．０２５mol）を得た。収率７３％。 m.p.：１６８℃（１２５℃で収縮）。 K.F.：５．２％。 ＭＳスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ 計算値 ４７．９８ ７．４０ １２．８２ ５．７１ 実験値 ４８．２８ ７．３１ １２．６９ ５．６３ 無水 実施例２０：［化合物１５］ ［［［［［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１− カルボキシ−３−フェニルプロピル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（ カルボキシメチル）イミノ］］］ビス（ベンゼンブタノアート］］（５−）］ガ ドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ −グルシトール（１：２） Ａ）（Ｓ）−α−アミノベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル（CA SNo．[83079-77-0]） この化合物は、Haslanger，M．F.，Sybertz，E．J.，Neustadt，B．R.，Smith ，E．M.，Nechuta，T．L.，Berger，J．J.:Med．Chem．1989，32(4)，737-739の 方法に準じて製造した。 Ｂ）（Ｓ）−α−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］ （２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエ ステル （Ｓ）−α−アミノベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４２ ．４ｇ；０．１８mol）、J．Org．Chem.，1986，51，752-755の方法に準じて製 造した２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（３９．７；０．１９mo l）及び市販のジイソプロピルエチルアミン（３４mL；０．２mol）をＣＨ3ＣＮ に溶解し、２１時間還流加熱した。ジイソプロピルエチルアミン(３７．５mL； ０.２２mol)及び市販のtert−ブチルブロモアセタート(３９ｇ；０．２mol)を加 え、更に反応混合物を２．５時間還流加熱した。反応液を減圧（２kPa）下に濃 縮し、残渣をｎ−ヘキサン（０．５L）に溶解し、Ｈ2Ｏ（４ｘ０．５L）で洗っ た。有機相を分離し、Carbopuron(R) ４Nで処理して濾過し、濾液をＮａ2ＳＯ4 で乾燥して減圧下に濃縮した。残渣（９０ｇ）を５℃に冷やしたＭｅＯＨ（０． ４L）に溶解し、５℃に冷やした２N ＨＣｌ（０．２L）を加えた。室温に４時間 放置した後、５℃に冷やした２N ＮａＯＨ（０．２５L）、次いでｎ−ヘキサン （０．５L）を加えた。上相を分離して減圧下に濃縮し、残渣をｎ−ヘキサン（ ０．５L）に溶解した。この溶液をＨ2Ｏ（４ｘ０．２５L）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥して減圧下に濃縮した。残渣（６６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー に付して精製した： 試料：シリカゲル（３５〜７０メッシュ）に１：１．５（w/w）で固体分散； 固定相：シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１ｋｇ）； 固定相の前処理：ｎ−ヘキサン； 溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配 （v/v） 容量（L） １００／０ １ ９５／５ １ ９０／１０ ２ ８５／１５ ２ ８０／２０ ７ 更に、真空（０．１３kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、５０℃で乾燥して所望の生成物（ ３８．８ｇ；０．０９８mol）を得た。収率５５％。 酸力価（０．１N ＨＣｌＯ4）：１００．７％。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．１８： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１v/v）； 検出法：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μｍ； Merck KGaAによって充填された２５０ｘ４mmカラム； 温度：４５℃； 移動相：勾配溶出； Ａ＝０．０１７M Ｈ3ＰＯ4水溶液 Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ 勾配時刻表：分 ％Ａ ％Ｂ ０ ８２ １８ ３０ １５ ８５ ４５ １５ ８５ 流速：１mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 200 0自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitach i L 3000ダイオードアレイ検出器。 減量（７０℃、高真空）：１．１０％。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合 、それぞれ）−２２.６１°，−２３.６８°，−２７.２４°，−４８.２８°， −５９．１９°，−８０．３４°（ｃ５．１４，ＣＨＣｌ3）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６７．１５ ８．９６ ３．５６ 実験値 ６７．６５ ９．３１ ３．７５ Ｃ）（Ｓ）−α−［（２−ブロモエチル）［２−（１，１−ジメチルエトキシ） −２−オキソエチル］アミノ］ベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステ ル 上記の工程から得られた生成物（３７ｇ；０．０９4mol）及び市販のトリフェ ニルホスフィン（３４．１ｇ；０．１３mol）をＣＨ2Ｃｌ2（２５０mL）に溶解 し、ＥｔＯＨ−ドライアイス浴によって−６０℃に冷やし、市販のＮ−ブロモス クシンイミド（２４．１ｇ；０．１３mol）を一度に加えた。５分後、冷却浴を 取り除き、反応混合物を室温で２時間放置した。氷（２００ｇ）、５％ＮａＨＣ Ｏ3水溶液（１００mL）及びＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）を加えた後、有機相を分離 し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２００mL）及びＨ2Ｏ（２００mL）で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥して減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（３００mL） に懸濁し、固体の沈殿物（トリフェニルオキシド）を濾取し、冷ｎ−ヘキサン（ ５００mL）で洗い、濾液を減圧（２kPa）下に３００mLに濃縮した。この溶液にC arbonpuron(R) 4Nを加え、５℃に冷やして濾過した。濾液を減圧（２kPa）下に 濃縮し所望の生成物（４３．１ｇ）を得た。 銀滴定（０．１N ＡｇＮＯ3）：９４．３％ ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５v/v）； 検出法：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液。 Ｄ）［αＳ−［αＲ*（α’Ｒ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−[[１−[（１，１ −ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−フェニルプロピル］イミノ］ビス[２ ，１−エタンジイル［１−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］ イミノ］ビス（ベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル） （Ｓ）−α−［（２−ブロモエチル）［２−（１，１−ジメチルエトキシ）− ２−オキソエチル］アミノ］ベンゼンブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル （４３．１ｇ；０．０８９mol）及び（Ｓ）−α−アミノベンゼンブタン酸１， １−ジメチルエチルエステル（９．９ｇ；０．０４２mol）を、ＭｅＣＮ（４０ ０mL）及び２MのpH８リン酸緩衝液（２５０mL）に加え、生成した２相の混合物 を８時間撹拌した。水相を分離し、新しい２MのpH８リン酸緩衝液（２００mL） と置き換えた。同様な操作を、２７時間と５２時間後に繰り返し、更に反応混合 物を２０時間（総計で７２時間）撹拌した。上相を分離して溶媒を留去した。残 渣をＥｔ2Ｏ（５００mL）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２ｘ２５０mL）で洗い、ＮａＳＯ4 で乾燥した後、溶媒を減圧（２kPa）下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィーに付して精製した： 試料：シリカゲル（３５〜７０メッシュ）に１：１．５で固体分散； 固定相：シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、５００ｇ）； 固定相前処理：ｎ−ヘキサン； 溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配 （v/v） 容量（L） １００／０ １ ９８／２ １ ９６／４ １ ９２／８ １ ９０／１０ ２．５ ８５／１５ ６．５ 更に、真空（１０Pa）中、４０℃で乾燥して、所望の生成物（３９．５ｇ；０ ．０４mol）を得た。収率９５％。 酸力価（０．１N ＨＣｌ）：９５．３％； 当量点pH：３．６。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６： 固定相：シリカゲルプレート６０ Ｆ254； 展開溶媒：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５v/v）； 検出剤：１N ＮａＯＨに溶解したＫＭｎＯ4溶液。 ＨＰＬＣ：９９％（面積％）−上記の工程Ｂのクロマトグラフィーの方法。 減量（７０℃、高真空）：０．６１％；1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＡ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合 、それぞれ）−４８.０１°，−５０.３３°，−５７.６９°，−１０３.１５° ，−１２６．７８°，−１７４．９４°（ｃ５．０４，ＣＨＣｌ3）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．６３ ８．８９ ４．２６ 実験値 ７１．３５ ８．９７ ４．３２ Ｅ）［αＳ−［αＲ*（αＲ*)，（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１−カルボキ シ−３−フェニルプロピル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［（カルボキ シメチル）イミノ］］］ビス（ベンゼンブタン酸） 上記の工程から得られたペンタエステル（３９．１ｇ；０．０３９mol）をＣ Ｈ2Ｃｌ2（５０mL）に溶解し、０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１４． ８ｇ；０．１３mol）を１５分かけて加えた。反応溶液を減圧（２kPa）下に濃縮 し、残渣をトリフルオロ酢酸（７４ｇ；０．６５mol）に溶解し、反応混合物を 室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧（２kPa）下に留去し、残渣を新しいトリ フルオロ酢酸（７４ｇ；０．６５mol）に溶解した。更に７２時間撹拌した後、 溶媒を留去して油状物質を得、ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解して再び減圧で濃 縮した。この操作を２回繰り返した。同様な操作により、残渣をＥｔ2Ｏ（２ｘ １００mL）、次いでＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）で処理して無晶形の固体を得、Ｃ Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３：２v/v）に溶解して３７％ＨＣｌ（１０mL）で酸性にし、 Ｈ2Ｏを加えて４００mLに希釈した。この溶液をAmberlite(R) XAD 1600（１L） に載せ、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで勾配溶離した： 前処理：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（９０：１０v/v）； 溶離：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配 （v/v） 容量（L） ９０／１０ ２．５ ８０／２０ ２ ７０／３０ １ ６０／４０ ２ ５５／４５ ４ ５０／５０ １ ４０／６０ ２ 生成物はＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（６０：４０v/v）で溶離した。 純粋な生成物を含む画分を併せ、減圧下に濃縮した。不純物と混合している画 分については、純粋な生成物の追加量を得るために、この操作を２回繰り返した 。真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾燥して所望の化合物（２１．１ｇ； ０．０２９mol）を得た。収率７４％。 m.p.：１１５〜１２０℃．酸力価（０．１N ＮａＯＨ）：９８％； 当量点pH：７．０： 錯力価（０．１ＮＺｎＳＯ4）：９６％； ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−上記の工程Ｂのクロマトグラフィーの方法： K.F.：０．８６％。1 Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＡ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致して いた。 ［α］λ20：（λ＝５８９，５７８，５４６，４３６，４０５，３６５nmの場合 、それぞれ）＋６．６４°，＋６．８００，＋７．０００，＋１１．１８°，＋ １４．２８°，＋２３．０７°（ｃ２．５１，０．４ＮａＯＨ）。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６４．６７ ６．７１ ５．９５ 実験値 ６４．０１ ６．７９ ６．１３ Ｆ）［［［［［αＳ−［αＲ*（αＲ*），（１Ｒ*）］］−α，α’−［［（１ −カルボキシ−３−フェニルプロピル）イミノ］ビス［２，１−エタンジイル［ （カルボキシメチル）イミノ］］］ビス（ベンゼンブタノアート）］（５−）］ ガドリナート（２−）］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）− Ｄ−グルシトール（１：２） 上記の工程からの遊離の配位子（１８．４ｇ；０．０２５mol）をＨ2Ｏ(５０m L)中に懸濁し、１Nメグルミン水溶液（８０mL；０．０８mol）を加えて中和（pH ７．０）して得られる溶液に、Ｈ2Ｏ（２０mL）に溶解したＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ （８．９２ｇ；０．０２４mol）の溶液を滴下し、pH安定装置を用い１Nメグルミ ン水溶液（４０mL；０．０４mol）によってpHを５に維持した。反応混合物に１N メグルミン水溶液を加えてpH７の中性にしてから、ナノフィルターで濾過した： 装置：Celfa Uniti C-123-P:膜：Desal DK 4040； 圧：１MPa； 時間：１５時間； 条件： 容量 初期伝導度 最終伝導度 保持体 ０．３L １１．３mS/cm ２．７mS/cm 透過体 ５．８L ２．３mS/cm ０．０３mS/cm 次いで、最後に凍結乾燥した。更に、真空（２kPa）中、Ｐ2Ｏ5上、４０℃で乾 燥し、標題化合物（２１．４ｇ；０．０１７mol）を得た。収率６８％。 m.p.：１３３〜１３８℃。 遊離の金属（０．００１ＭＥＤＴＡ）：＞０．００５％。 ＨＰＬＣ：９９．２％（面積％）−クロマトグラフィーの方法： 固定相：Spheri-10 RP-2 １０μｍ； Applied Biosystemによって充填された２５０ｘ４，６mmカラム； 温度：４０℃； 移動相：予め混合した移動相［ｎ−オクチルアミン（１ｇ）を、水（７００mL） と混合したアセトニトリル（３００mL）に加え、濃Ｈ3ＰＯ4でpH６の緩衝液とし た］でアイソクラチック溶出； 流速：１．０mL/min； 検出（ＵＶ）：２１０nm； 注入量：１０μＬ； 試料濃度：１mg/mL； 装置：Merck KGaA-Hitachi L 6200低圧勾配ポンプ、Merck KGaA-Hitachi AS 200 0自動試料採取器、Merck KGaA T6300カラム自動温度調節器、Merck KGaA-Hitach i L 3000ダイオードアレイ検出器。 K.F.：３．５７％．ＭＳ及びＩＲスペクトルは、この構造に一致していた。 元素分析（％）： Ｃ Ｈ Ｇｄ Ｎ 計算値 ４９．９５ ６．２９ １２．５８ ５．６０ 実験値 ５０．２７ ６．２３ １２．１７ ５．８１ 無水DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                Diagnostic imaging agents with improved serum relaxationTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION   The present invention relates to the field of magnetic resonance imaging (MRI), A series of abnormalities in living organs or tissues of humans or animals in relation to the techniques used in And / or for the rapid detection of pathological conditions (ie, Stark D.D., Bradley W.G. .Jr., Eds .: "Magnetic Resonance Imaging", the C.V. Mosby Company, St. Loui s, Missouri (USA), 1988). In particular, the present invention relates to novel chelating agents, Licarboxylic acid derivative compounds and divalent or trivalent paramagnetic ions and their metal salts And M.M. R. I. It relates to their use as contrast agents.Background of the Invention   Diagnostic imaging techniques such as magnetic resonance imaging have long been used in medical diagnostics. You. For enhancing tissue discrimination, contouring structures, or monitoring physiological functions The use of contrast media may, in some cases, be an important contribution in some medical diagnostic best practices. To help the technologist work effectively.   Aminopolycarboxylic acids or carboxylic acid derivatives and their metal chelates . R. I. Medical uses as contrast agents are known. The contrast agent, in short, Belong to two main groups: linear and cyclic.   The present invention relates to linear polyaminopolycarboxylic acid derivatives and paramagnetic metal ions, in particular Gd3+It relates to their complexes with ions.   As a patent document, in the preparation of MRI contrast agents, linear polyaminopolycarboxylic There are many patents and patent applications relating to the use of acid derivatives. These compounds are generally The simplest, ie, N, N, N ', N', N ", N" -dimethylenetriamine Derivative from pentaacetic acid (DTPA), its Gd3+Meglumine salt of complex Is MAGNEVISTTMIt has been commercialized for many years. Of these contrast agents To improve stability, water solubility and selectivity, and reduce toxicity , The patent document describes the preparation of ester or amide derivatives of the acid, or It proposes introducing a substituent into the diethylene unit of the min DTPA skeleton. The patent statement As an example of our offering, we can mention: Guerbet EP 661279; Concat Ltd., WO 95/05118; Dibra WO 95/15319; Mallinckrodt WO 94/08630; Gree n Gross Corp. JP 06016606 and JP 05229998; Mallinckrodt US 5,141,740 and US  5,077,037; Cockbain-Nycomed WO 91/15467 and WO 92/11232; Salutar US 4,889, 931 and 4,858,451; Abbot Laboratories EP 279307; Nycomed EP 299795; Metasyn Inc. WO 95/28179; Schering EP 680464; and their patent publications. Document. Several documents also exist, in which the substituent is a carboxylic acid DT Introduced at the (α) position relative to one or more of the PA groups; Especially containing an aromatic group useful for imaging of the liver system, : Bracco EP-B-230893 and US 5,182,370; Schering WO 96/16928, WO 96/26180 and And DE 434l724. In particular, there are also some patent documents further, in which liver and bile To obtain a contrast agent that is particularly useful for the best discrimination of the tubes, the fragrance to the chelator structure Introduction of tribal or lipophilic groups is specifically mentioned: the General Hospital Corpo ration US 4,899,755 and WO-A-86 / 06605.Summary of the Invention   The compounds of the present invention can be used in the α-position of two or three carboxylic acids of five acetic acids of DTPA. A diethylenetriaminepentaacetic acid derivative characterized by having a substituent on You. More precisely, this compound has at each of the two outer nitrogen atoms of DTPA Two substituents at the α-position to the carboxyl of the two acetic acid groups linked Or different from each other) or they are the three nitrogens of DTPA Three at the α-position to the carboxyl of the three acetate groups attached to each atom It can have substituents (same or different from each other).   Accordingly, the compounds of the present invention can be characterized by the presence of two or three substituents at the above-mentioned positions. Therefore, they are characterized by having the same steric hindrance. Minimum size of substituent It is that of a chain having at least 3 carbon atoms.   The blocking group is probably the paramagnetic chelate and the liquid form in which the drug is dispersed. Affects the interaction with the physical component, where the interaction is, surprisingly, Produces high relaxation values that we can measure in human reconstituted serum .   Relaxation value of the contrast agent of the present invention, saline or SeronormTM Obtained by Human Human serum, ie frozen produced by Nycomed Pharma AS, Oslo, Norway Tested in either dry human serum. The serornormTMBlood obtained from Qing is substantially equivalent to fresh and therefore its use in measuring relaxation Gives a good picture of in vivo behavior and furthermore the excellent reproducibility of this test give.   The target compounds of the present invention have very high r1And rTwoHas a relaxation value. 39 ° C, 20 MHZAnd at a concentration comprised between 0 and 1 mM,TM When measured in Human The compound of the invention comprises 15s-1mM-1R or preferably higher than the sled1Loose It has a sum value.Detailed Disclosure of the Invention   The present invention relates to novel chelating agents, and more particularly to linear aminopolycarboxylic acid derivatives. Conductors, and their metal chelates and diagnostic imaging agents, especially improved serum buffer The use of such chelators and chelates in the manufacture of sum-imaging contrast agents .   The compounds are of the formula (I) in either racemic or enantiomeric form: (Where   R is H or linear or branched, saturated or unsaturated, C1-C20Archi (This is one or more of O, N, S atoms, or -CO-, -CH (OH)-, -CH (NHTwo)-, -CONH-, -NHCO-, -SO-, -S OTwo-, -SOTwoInterrupted or interrupted by one or more NH- Or a halogen atom, or a -COOH group or an ester thereof. Substituted or unsubstituted with a thiol or amide derivative, and Ring RThreeResidues (the same or different, isolated or condensed Provided that if some of the residues are fused, the corresponding polycyclic The maximum number of rings forming a unit is 3), Suspended, uninterrupted, replaced, Or not substituted; where:   RThreeIs a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic One or more groups X which are ring units and can be the same or different Substituted or unsubstituted by: where   X is OH, halogen, NHTwo, NHL, N (L)Two, -OL, -SL,- CO-L (where L is the same or different, C1-CFiveLinear or branched al Kill, which is unsubstituted or hydroxy, alkoxy or Substituted by one or more of the boxy groups)) or Ruiha   X represents a COOH group or an ester or amide derivative thereof, or —SOThreeH group Or an amide derivative thereof, and   R1And RTwoAre independently of one another R with the exception of H, with the proviso that   R1And RTwoBut both C6HFive-CHTwo-O-CHTwoWhen-, R is H or C6 HFive-CHTwo-O-CHTwo-Different from any of-) Conductor.   The present invention further provides atomic numbers 20 to 31, 39, 42 to 44, 49 and 57 to 8 For the complexes of the ligands of the formula (I) which contain a metal ion of 3, particularly preferred metals are Fe(2+) , Fe(3+), Cu(2+), Cr(3+), Gd(3+), Eu(3+), Dy(3+), La(3 +) , Yb(3+)And Mn(2+)And the metal chelate has an overall charge In those cases, those salts contain a physiologically acceptable counterion and may be primary, secondary or Organic bases such as tertiary amines, basic amino acids, or Na+, K+, Mg+, Ca+ From alkali metal or alkaline earth metal cations or mixtures thereof It is suitably selected from derived inorganic bases.   The invention further relates to the use of the compounds of the formula (I) and salts of these complexes, and to diagnostics. Or, for therapeutic use, it relates to pharmaceutical preparations containing them.   R, R1And RTwoCompounds of formula (I) wherein are selected from the following groups are preferred: Among the compounds of formula (I), particularly preferred are compounds of formula (II): (Where   RFourIs H or linear or branched C1-CTenAlkyl (this may be , -CONH-, -NHCO-, -CO- group and / or one of N, O, S atoms Or optionally interrupted by two or more, optionally saturated rings (this is optionally N, Interrupted by one or more O, S atoms and optionally -OH,- SH, halogen, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, -CON (R ")Two, -S OThreeH, C1-CFour(Substituted by an alkoxy group) Or substituted);   RFiveIs independently a linear or branched C1-CTenAlkyl (this is From -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or one of N, O, S atoms Or two or more, and optionally a saturated ring (this may be Interrupted by one or more N, O, S atoms and optionally -O H, -SH, halogen, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, -CON (R ")Two , -SOThreeH, C1-CFourSubstituted by an alkoxy group) , Interrupted or replaced);   R "is independently H or C1-CFiveLinear or branched alkyl Optionally substituted with 1 to 5 -OH groups). You.   Also preferred are those of formula (III): (Where   R6Is H or linear or branched C1-CTenAlkyl (this may be One or more of -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N, S atoms Or two or more, and optionally -OH, -NHTwo, -COOH Substituted by one or more).   R7Is independently a linear or branched CTwo-CTenAlkyl (this is From one or more of -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N and S atoms. Or two or more, and optionally -OH, -NHTwo, -COOH Is substituted by one or two or more of the above)). .   Similarly, suitable compounds are of the formula (IV): (Where   R8Is H or linear or branched C1-CTenAlkyl (this may be One or more of -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N, S atoms Or two or more, optionally isolated or condensed, saturated or unsaturated Or an aromatic ring (optionally having one or more N, O, S atoms) More interrupted and optionally -OH, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, − CON (R ")Two, C1-C6Alkyl, C1-C6Alkoxy, C6-C20Aryla Substituted by one or more alkoxy groups) Is substituted));   R9Is independently a linear or branched C1-C6Alkyl (this is From one or more of -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N and S atoms. Or condensed, saturated, unsaturated or aromatic rings interrupted by two or more (This is optionally interrupted by one or more N, O, S atoms, And optionally -OH, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, C1-C6Alkyl , C1-C6Alkoxy, C6-C20One or more arylalkoxy groups Interrupted or replaced by two or three of Is;   R "is independently H or C1-CFiveLinear or branched alkyl (this may be Is substituted with 1 to 5 -OH groups). .   Similarly, suitable compounds are of the formula (V): (Where   RTenIs a linear or branched C1-CTenAlkyl (optionally- One or two of CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N, S atoms Interrupted by more than one or saturated, unsaturated or aromatic rings (this Is optionally interrupted by one or more of N, O, S atoms, and Optionally -OH, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, C1-C6Alkyl, C1 -C6Substituted by one or more alkoxy groups) Interrupted by);   R11Is independently a linear or branched CTwo-CTenAlkyl (this is the case Is interrupted by one or more of N and S atoms). Compound.   Two further groups of preferred compounds are included in the compounds of formula (I), all of which include compounds of formula (VI) : (Where   R12Is a linear or branched CTwo-CTenAlkyl (optionally- One or two of CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N, S atoms One or two of -COOH, -NH2 groups as the case may be. Optionally substituted with a saturated, unsaturated or aromatic, isolated or fused ring Is optionally interrupted by one or more of N, O, S atoms, and Optionally -OH, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, C1-C6Alkyl, C1 -C6Substituted by one or more alkoxy groups) Or a compound of formula (VII): (Where   R13Is H or linear or branched C1-C6Alkyl (which is an aromatic ring ( This is possibly interrupted by one or more of N, O, S) Replaced or interrupted by an individual);   R14Is independently a linear or branched C1-C6Alkyl (this is an aromatic ring Is replaced or interrupted by one of N, O, S, and optionally one or more of Is interrupted)).   Among the compounds of the formula (I), also preferred are: Formula (VIII): (Where   R15Is independently H or halogen;   R16Is H, OH, N (R ″)Two, COOR ", -CON (R")Two, -SOThreeH, -SOTwoNHR ", C1-C6Alkyl or C1-C6Alkoxy;   R17Is independently C1-C6Alkyl (this is -COOH or -CON (R ")TwoOr substituted with 1 to 3 -OH groups).   A is a direct bond (ie, no atoms intervening), -O-, or C = O;   m is an integer from 1 to 6;   n is an integer from 0 to 2;   R "is independently H or C1-CFiveLinear or branched alkyl (this may be Is substituted with 1 to 5 —OH groups), provided that R16= H Substituent R15At least one is not hydrogen).   Of the various possible synthetic routes to produce the compounds of the present invention, the following routes are particularly preferred. In order to further clarify this method, it is described in the following scheme 1: Scheme 1(Where   Pg is a protecting group (eg, tert-butyl);   R1Is as defined for the compound of general formula (I))   Step (a) involves the conversion of 2-bromoethanol to produce intermediate (1). Includes protection of the coal group with dihydropyran. This reaction is performed with 4-toluenesulfonic acid CH, in the presence of a pyridinium salt or other acid catalystTwoClTwo, CHClThree, CHTwoClCHTwoIt is performed in an organic solvent such as Cl. In the intermediate (1), B The r atom is any other nucleophilic leaving group (eg, Cl, I, -OMs, -OT f, -OTs), wherein the alcohol protecting group is, for example, benzyl and triti. Can be replaced by   In the step (b), an ester of a natural or synthetic α-amino acid (2) (for example, tert-butyl ester) is diisopropyl in racemic or optically active form CHCN in the presence of ethylamineThree, In a solvent such as DMF or a chlorinated solvent, Reacts with intermediate (1) to produce intermediate (3).   The latter is carried out in step (c) in the presence of diisopropylethylamine in the presence of bromo Reaction with an acetic ester (for example, tert-butyl bromoacetate) produces an intermediate (4). ), Which in the next step (d) is converted to 4-toluenesulfonic acid Using a pyridinium salt or another acid catalyst, in a water / ethanol mixed solvent, 20 to 60 React at a temperature of 0 C to produce intermediate (5).   In step (e), intermediate (5) is converted to N in the presence of triphenylphosphine. -Bromination with bromosuccinimide to produce compound (6).   In a similar manner, equation (7) (Where RTwoIs as defined for the compound of general formula (I)) Is manufactured.   The Br atom in intermediates (6) and (7) can be any other nucleophilic leaving group ( For example, it can be replaced by Cl, I, -OMs, -OTf, -OTs). .   The intermediates (6) and (7) then react according to Scheme 2 below, This produces a compound of formula (I). Scheme 2(Where   R, R1And RTwoIs as defined for the compound of general formula (I))   Step (f) comprises the step of preparing a natural or synthetic α-amino acid with a bromoethyl derivative (6) ( 8) Alkylation of ester with acetonitrile / pH 8 aqueous phosphate buffer Compound (9) is produced in a 1: 1 molar ratio of the two reagents using the two-phase conditions of   Intermediate (9) was prepared in step (g) under the same conditions as the bromoethyl derivative (7). To give the intermediate pentaester (10), The stele forms the corresponding pentacarboxylic acid in the step (h) by a conventional method. You. R1And RTwoAre the same, the dialkylated product (10) is acetonitrile Ril / pH8Aminoester against bromo derivative (6) in aqueous phosphate buffer (8) in the range of 1: 2 to 1: 3.   Another method for producing intermediate (6) and, similarly, intermediate (7) is described below by the following ski: This will be described with reference to system 3. Scheme 3(Where   Pg is a protecting group (eg, tert-butyl);   R1Is as defined for the compound of general formula (I))   Step (a ') consists of two-phase conditions in ayatonitrile / pH 8 aqueous phosphate buffer, Natural or synthetic α-amino acid ester and α-haloacetic acid ester (2) (for example, 2 -Bromoacetic acid tert-butyl ester) and an iminodiacetic acid derivative (2 ′ ), And this derivative is used in step (b ') as a solvent with 1,2-dibromo In moethane in the presence of N, N-diisopropylethylamine at a temperature of about 80 ° C. Alkylation under reflux produces intermediate (6).   Table 1 above shows the high relief shown in serum by the compounds of the invention; R of some suitable compounds1And rTwoRelaxation values for some major prior art compounds [Gd-DTPA dimeglumine salt (MAGNEVIST(R)); Gd-BOPTA jimeguru Min salt and Gd-EOBDTPA dimeglumine salt]1Passing RTwoReported compared to values.   The data in Table 1 is seronormTM As measured in Human, compounds of the present invention High relaxation value r1And rTwoIt clearly shows that   This may be specific to a particular area as far as improvements in available images are concerned. In particular, because both the development of an effective formulation and the determination of the optimal low dose of contrast agent are relevant. There is taste. Example 1 Glycine 1,1-dimethylethyl ester   Glycine (22.52 g; 0.3 mol) was added to tert-butyl acetate (1200 m L; 9 mol), and maintained at 20 ° C. in an inert gas atmosphere while maintaining 70% H. ClOFour(35 mL; 0.41 mol) was added over 1 hour. The reaction mixture at 20 ° C Stirred for 18 hours and monitored by TLC. The reaction mixture isTwoO (1000m L) and extract the aqueous phase with solid NaCOThreeTo make it basic to pH 10 and add CHClThree (1800 mL). Organic phase NaTwoSOFourAnd concentrated to constant weight This gave the desired product (30.4 g; 0.23 mol). Yield 77%. TLC: Rf0.5: Stationary phase: Silica gel plate 60F254; Developing solvent: CHTwoClTwo/ CHThreeOH (9: 1); Detection reagent: 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. Example 2: N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-o Xoethyl] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester A) L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester   L-isoleucine (301.0 g; 2.29 mol) was added to tert-butyl acetate (2.5 L) and cooled in an ice bath as a chiller, 70% HClOFourAqueous solution (2 08 mL; 2.43 mol) was added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 days After that, water (0.5 L) was added, and while cooling with an ice bath, granular NaOH (100 L) was added. g) and NaTwoCOThree(110 g) was added to make the pH basic. Add this mixture to Et Extract with OAc (4 × 0.5 L) and combine the organic phases with water (2 × 0.5 L) and brine (0.3 L) and finally NaTwoSOFourAnd dried. Carefully remove the solvent under reduced pressure The desired compound obtained (262.2 g; 1.40 mol) was distilled off at -18 ° C. Stored at No further purification needed based on TLC and NMR data . Yield 61%. TLC: Rf0.8: Stationary phase: silica gel; Developing solvent: CHClThree/ CHThreeOH / 25% (w / w) NHFourOH (90: 9: 1); Detection reagent: 0.2% ninhydrin (w / v) solution in EtOH.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. B) (2-bromoethoxy) (1,1-dimethylethyl) dimethylsilane   This compound is commercially available (Aldrich art. 42, 842-6). C) N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -N- [2 − [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -L-iso Leucine 1,1-dimethylethyl ester  L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester (23.00 g; 122. 8 mmol), (2-bromoethoxy) (1,1-dimethylethyl) dimethylsilane (30.26 g; 126.5 mmol) and NaTwoCOThree(26.18 g; 247.0 mmol) to DMPU (Aldrich art. 25, 156-9) (300 mL). The material was stirred at 90 ° C. for 20 hours. Without isolating the intermediate, the reaction mixture was After cooling to 0 ° C., a commercially available tert-butyl bromoacetate (19.0 mL; mol) and NaTwoCOThree(27.00 g; 254.7 mmol) and at 90 ° C. Was returned to heating. After 4 hours, additional tert-butyl bromoacetate (2.0 mL; 1 (4 mmol) was added and heating was continued for a further 2 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. and water (6 (00 mL) was added carefully (exothermic dissolution). After dissolving transparently, dilute the solution Extract with ethyl ether (4 × 250 mL); combine the organic phases and water (3 × 250 mL) And brine (250 mL) and finally NaTwoSOFourAnd dried. Solvent under reduced pressure And the remaining oily substance was subjected to flash chromatography [eluent: n- Kisane / iPrTwoO (95: 5)] to give the desired compound (42.25). g; 91.90 mmol). Yield 75%. TLC: Rf 0.75: Stationary phase: silica gel; Developing solvent: n-hexane / EtTwoO (8: 2 v / v); Detection: 254 nm; ITwo0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFourSolution; soluble in water 2% (w / v) Ce (SOFour)Two・ 4HTwoO, 4.2% (w / v) (NHFour)6Mo7Otwenty four, 6% (w / v) HTwoSOFourSolution (Pancaldi).1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. D) N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -N- (2 -Hydroxyethyl) -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester   The compound (33.57 g; 73.02 mmol) obtained in the above step was freshly vaporized. Dissolved in distilled THF (200 mL, distilled after adding sodium / benzophenone). The solution cooled to −10 ° C. was placed in a nitrogen gas atmosphere and n-BuFour1MT of NF An HF solution (110 mL; 110 mmol) was slowly added dropwise. While stirring the reaction solution Then, the temperature was raised to room temperature over 5 hours. Solvent with rotavapor The residue was dissolved in diethyl ether (400 mL) and the solution was (100 mL), NHFourHCO saturated solution (200 mL), water (100 mL), brine ( (100 mL). After concentrating under reduced pressure (250 Pa) for a long time, A thick oil (28.71 g) was obtained: the crude product was pure enough for the next reaction Seemed to have a degree. TLC: Rf0.5: Stationary phase: silica gel; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (85:15 v / v); Detection: 254 nm; ITwo0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution; 96% (w / v) HTwoSOFour/ 1% (w / v) dissolved in anhydrous EtOH (4: 1 v / v) Nirin solution.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. E) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2- Oxoethyl] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester   The crude product obtained in the above step (about 73 mmol) and triphenylphosphine ( 20.31 g; 77.43 mmol) in CHTwoClTwo(0.5L, CaHTwoAdd a new ) And dissolved in N-bromosuccinimide (> 9) under an atmosphere of nitrogen gas. (8%, 13.80 g) at 0 ° C. over 1 hour. Reaction mixture overnight The mixture was stirred and gradually heated to room temperature. Most of the solvent is distilled off and diethyl ether And n-hexane were successively added,ThreePO precipitates in bulk as a solid that can be filtered I let it. Silica gel is added to the obtained filtrate, concentrated, and flash chromatographed. [Eluent: n-hexane / iPrTwoO (91: 9)] to give the desired compound Was isolated (21.22 g; 51.96 mmol). 71% yield for the last two steps. TLC: Rf0.5: Stationary phase: silica gel; Developing solvent: n-hexane / iPrTwoO (9: 1 v / v); Detection: 254 nm; ITwo0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. Example 3 N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-o Xoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester A) L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester   98% HTwoSOFour(7 mL; 0.13 mol) in dioxane (70 mL) The solution was added dropwise over 20 minutes while maintaining the temperature at 20 ° C or lower. Commercial L-phenyla After the addition of lanin (16.5 g; 0.10 mol), the solution was diluted with commercially available isobutene. The mixture was stirred under an atmosphere at 132 kPa for 12 hours (consumed isobutene: 45 g; 80 mol). The solution was added to ice (200 g) and 10N NaOH (30 mL; 0.30 mol). Into a mixture ofTwoExtracted with O (1 L). After washing with water (150mL) , Organic phase with NaTwoSOFourAnd concentrated under reduced pressure. The residue is distilled and L-phenyl Lulanine 1,1-dimethylethyl ester (13 g; 0.059 mol) was obtained. . Yield 59%. b.p .: 85-90 ° C./5.3 Pa. Acid titer (0.1N HCl): 99.7%; equivalence point pH: 4.77. HPLC: 98% (area%)-chromatography method: Stationary phase: Lichrosorb RP-Select B 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: gradient elution;   A = 0.01M KHTwoPOFourAnd 0.017 MHThreePOFourAqueous solution of   B = CHThreeCN Gradient timetable: minutes% A% B             0 95 5             30 20 80             45 20 80 Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm, 280 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (two Lachrom L 7100 pumps), Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200 automatic sampler, Merck KGaA-Hitachi La chrom L 7300 automatic column temperature controller, Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400UV Detector. K.F .: <0.1%.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α]D 20: + 16.64 ° (c5.29, CHClThree). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 70.56 8.65 6.33 Experimental value 71.21 8.89 6.61 B) N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -N- (2 -Hydroxyethyl) -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester   CHThreeL-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ether dissolved in CN (1 L) Stell (221.3 g; 1 mol); Org. Chem. 1986, 51, 752-755 The prepared 2- (2-bromoethoxy) tetrahydropyran (282.3 g; 35 mol) and a solution of commercially available diisopropylethylamine (175 mL; 1 mol) Heated to reflux for 14 hours. Commercially available diisopropylethylamine (175 mL; 1 mol ) And commercially available tert-butyl bromoayatate (233 g; 1.2 mol) The reaction mixture was heated at reflux for another 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution is n- Dissolve in hexane (2L) and add HTwoO (1.4 L), 1N HCl (500 mL), 1N NaOH (100 mL) and HTwoWashed sequentially with O (200 mL). Evaporate the solvent, The residue was dissolved in MeOH (2 L) and 2N HCl (1 L) was added. 2 hours later, 2N NaOH (1.2 L) was added, the solution was concentrated to remove MeOH, and n-hexyl was added. Sun (2 L) was added to extract the product. The organic phase is concentrated to give the desired product (28 0 g; 0.738 mol). This product can be used in the next step without further purification. Used for Yield 74%. HPLC: 91% (area%)-the chromatography method of step A above. [Α]D 20: + 17.13 ° (c5.08, CHClThree).   In another process, the compound was purified by flash chromatography. And Stationary phase: silica gel 230-400 mesh, Merck KGa Aart 9385; Eluent: n-hexane / EtOAc (4: 1) Analytically pure N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -N- (2-hydroxyethyl) -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl The ester was obtained. Acid titer (0.1HClOFour): 98.6%. HPLC: 97.4% (area%)-the chromatography method of step A above. K.F .: <0.10%.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α]D 20: -19.89 ° (c5.01, CHClThree). Elemental analysis:               CHN Calculated value 66.46 8.76 3.69 Experimental value 66.13 9.32 3.68 C) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester   The product obtained in the above step (75.9 g; 0.20 mol) and triphenyl Phosphine (68.1 g; 0.26 mol) is converted to CHTwoClTwo(500mL) Cool to 0-5 ° C and add N-bromosuccinimide (46.3 g; 0.26 mol) Added little by little. The reaction solution was warmed to room temperature, and after 4 hours, HTwoO (400mL) , 5% NaHCOThreeAqueous solution (200 mL) and HTwoWashed sequentially with O (100 mL). This solution isTwoSOFour, And concentrate the residue.TwoSuspended in O (1 L); The form (triphenylphosphine oxide) was filtered off and the filtrate was concentrated. Residue n -Dissolve in hexane (500 mL), add commercially available Carbopuron 4N (4 g), After stirring well, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated and the residue (77 g) was flash chromatographed. Chromatography [stationary phase: silica gel 230-400 mesh, Merck KGa Aart. 938 5 (1 kg); Eluate: EtTwoO] to give the desired compound (68 g; 0.154 mol). l) was obtained. Yield 77%. TLC: Rf 0.46: Stationary phase: Silica gel plate 60F254(MerCk KGa Acode 5715); Developing solvent: n-hexane / EtOAc (4: 1); Detecting agent: 1% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 92% (area%)-method of chromatography in step A above. Example 4: N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-o Xoethyl] -L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ether A) N-[(phenylmethoxy) carbonyl] -L-tryptophan   Tryptophan (20.08 g; 98.32 mmol) was converted to HTwoSuspended in O, 0 ° C And 1N NaOH (98 mL; 98 mmol) was added dropwise to give a clear solution. This While maintaining the temperature of the solution at 0 ° C., 1N NaOH (108 mL; 108 mmol) and And commercially available benzyl chloroformate (CBZCl) (15.38 mL; 107.7 mmol) ) Was dropped simultaneously. After the addition, the reaction mixture was left at 0 ° C. for 30 minutes and then left at room temperature. Temperature. The reaction was monitored by HPLC (chromatograph of Example 3A). Yee's method). After another 3 hours, the pH was adjusted to 9.5 by adding 1N NaOH solution, The reaction mixture isTwoWashed with O (200 mL). To the aqueous phase, add 2N HCl to pH 2 Acid, and the precipitate is collected by filtration through a G3 filter and washed with cold water (2 × 200 mL). P under vacuum (2kPa)TwoOFiveDried on. The obtained N-[(phenylmethoxy) Carbonyl] -L-tryptophan (33.96 g) without further purification Used for the next reaction. m.p .: 230.degree. TLC: Rf 0.60: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: CHClThree/ MeOH / AcOH (9: 1: 0.1) Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 95.6%-the chromatographic method of Example 3A.1 H-NMR,13C-NMR and MS spectra were consistent with this structure. B) N-[(phenylmethoxy) carbonyl] -L-tryptophan 1,1-di Methyl ethyl ester   N-[(phenylmethoxy) carbonyl] -L-tryptophan (33.27 g 98.32 mmol), benzyltriethylammonium chloride (BTEAC) (22.4 g; 98.32 mmol) and KTwoCOThree(176.91 g; 1.28 mol ) Was suspended in dimethylacetamide (750 mL), and tert-butyl bromide (26 mL) was added. 5 mL; 2.36 mol) was added dropwise. The solution was brought to 55 ° C. with vigorous stirring. Heated for hours. The reaction was monitored by HPLC (chromatography of Example 3A). -Method). The reaction solution is cooled to room temperature and HTwoDilute with O (3 L) and add EtOAc (2 L). Organic phase HTwoAfter washing with O (2 L) and evaporating the solvent, N-[(phenyl Methoxy) carbonyl] -L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester (36 g) was obtained and used for the next step without further purification. TLC: Rf 0.44: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (7: 3); Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 99% (area%)-the chromatographic method of Example 3A.13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. C) L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester   N-[(phenylmethoxy) carbonyl] -L-tryptophan 1,1-dim Dissolve tyl ethyl ester (36 g; 98 mmol) in EtOH (150 mL) and add 10% Add Pd / C (5 g) and add HTwoUnder an atmosphere of Hydrogenation was performed. The progress of the reaction was judged by HPLC (chromatographic method L / 46). After 6 hours at room temperature, the suspension was filtered and then Millipore(R) HA Filtration using 0.45 μm and concentration of the filtrate under reduced pressure gave a crude oil. The crude product is CHClThree(200 mL) and 5% NaTwoCOThreeAqueous solution (200mL ) And brine (150 mL). Organic phase NaTwoSOFourAnd concentrated in L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester (18.16 g) was obtained. This was used for the next step without purification. HPLC: 97% (area%)-the chromatographic method of Example 3A.13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. D) N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -L-tri Putphan 1,1-dimethylethyl ester   L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester (17.10 g; 68 mmol) in CHThreeDissolve in CN (150 mL) and add 2M phosphate buffer (pH 8; 150 mL) was added. To this mixture is added, with vigorous stirring, tert-butyl bromoacetate. (10.7 mL; 72.25 mmol) was added dropwise. Monitor the reaction by HPLC (Chromatography method of Example 3A). After 23 hours, separate the organic phase Separate and concentrate to dryness to give a crude oil (26.62 g), flash chromatography Chromatography [stationary phase: silica gel; elution solvent: n-hexane / ethyl acetate (8: 2v / v)] to give the desired product (20.07 g; 53.59 mmol). Obtained. 54.5% yield from L-tryptophan. TLC: Rf 0.28: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (7: 3); Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 100% (area%)-chromatographic method of Example 3A.13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. E) N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -N- (2 -Hydroxyethyl) -L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester  Equipped with a stirrer, thermometer and a coated separatory funnel, a 4-neck filter cooled to -80 ° C. In Lasco, N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl]- L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester (5 g; 13.35 mmol) To CHThreeDissolved in CN (25 mL). Ethylene in a separatory funnel cooled to -80 ° C Oxide (13 mL; 0.26 mol) was collected from the cylinder and then immediately reconstituted. The solution was dropped into the reaction solution. Solid ytterbium triflate (0.83 g; 1.3 4 mmol), and the temperature was raised to room temperature except for the cooling bath. By HPLC The reaction was monitored (chromatographic method of Example 3A). 15 hours later, anti The reaction solution to HTwoDiluted with O (50 mL), EtTwoExtracted with O (150 mL). Distill solvent After removal, the crude product was purified by flash chromatography [stationary phase: silica gel; Solvent: n-hexane / ethyl acetate (7: 3 v / v)] to give the desired crude product. The product (4.32 g; 10.32 mmol) was obtained. Yield 77%. TLC: Rf 0.23: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (7: 3); Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 99% (area%)-the chromatographic method of Example 3A.13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. F) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester   Under an atmosphere of an inert gas, N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxo Soethyl] -N- (2-hydroxyethyl) -L-tryptophan 1,1-dimethyl Tyl ethyl ester (4.64 g; 11.09 mmol) was added to CHTwoClTwo(44mL; C aHTwoWas added and the mixture was distilled again) to obtain a solid Ph.ThreeP (2.9 g; 11.09 mmol). The solution was cooled to 0 ° C. and solid NBS (1.97 g; 11.0 g) 9 mmol) was added in small portions, waiting for complete dissolution after each addition (45 min) . The reaction was monitored by TLC: 1. Stationary phase: Silica gel plate 60 F254;     Developing solvent: n-hexane / EtOAc (7: 3);     Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. 2. Stationary phase: Silica gel plate 60 F254;     Developing solvent: n-hexane / EtOAc (8: 2);     Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.   After standing at 0 ° C. for 3 hours and at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was allowed to precipitate as a white solid. Concentrated to the beginning and left the opaque solution at 4 ° C. for 72 hours. White precipitate (P hThreePO) was removed by filtration and the clear filtrate was concentrated. Flash chromatography of crude product Raffy [stationary phase: silica gel; elution solvent: n-hexane / ethyl acetate (8: 2 v / v)] to give the desired product (4.46 g; 9.26 mmol). Yield 83%. TLC: Rf 0.42: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (8: 2); Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 94% (area%)-the chromatographic method of Example 3A.13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. Example 5: N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-o Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine 1,1-dimethylethyl StealA) 2- (2-bromoethoxy) tetrahydrofuran   This compound is described in Org. Chem. 1986, 51, 752-755. B) O-phenylmethyl-L-serine 1,1-dimethylethyl ester   O-phenylmethyl-L-serine (50 g; 0.26 mol) was added to tert-butyl. Suspended in acetate (1000 mL; 7.49 mol) and 70% perchloric acid (50 mL; 0.58 mol). This solution is heated at 25 ° C. for 72 hours in an inert gas atmosphere. While stirring. The reaction mixture isTwoDiluted with O (300 mL) until pH 9 is reached 10% NaTwoCOThreeThe aqueous solution was added slowly. The organic phase is separated and NaTwoSOFourDry in And concentrated. The residual tert-butyl acetate is distilled under reduced pressure (40 ° C., 0. 1 mmHg) to give the desired product (54.2 g: 0.21 mol). Yield 83%. TLC: Rf0.4: Stationary phase: silica gel; Developing solvent: CHClThree/ CHThreeOH (9.5: 0.5 v / v);13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. [Α]D 20: -9.08 ° (c5.0, CHClThree). C) N- (2-hydroxyethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine 1,1-dimethyl Ethyl ester   O-phenylmethyl-L-serine 1,1-dimethylethyl ester (251 g ; 1 mol), 2- (2-bromoethoxy) tetrahydropyran (244 g; 1 mol) and commercially available diisopropylethylamine (155 g; 1.2 mol) in CHThree CN (1L) And heated to reflux for 14 hours. Commercially available diisopropylethylamine (193 g: 1.5 mol) and tert-butyl bromoacetate (234 g; 1.2 mol). In addition, the mixture was heated at reflux for a further 2 hours. The reaction solution is concentrated and the residue is CHTwo ClTwo(2L)TwoWashed with O (3 L). The solution was concentrated and the residue (6 50 g) in 90% EtOH (2 L); pyridini 4-toluenesulfonate Salt (4-toluenesulfonic acid in diethyl ether is salified with pyridine and precipitated (30 g; 0.12 mol) was added, and the solution was added with 5 g Heated to 5 ° C. for 45 hours. The reaction solution is concentrated and the residue is CHTwoClTwoDissolve in (2L) did. This solution isTwoO (1 L), 5% NaTwoCOThree(1L) and HTwoO (1L) Washed sequentially. Organic phase NaTwoSOFourAnd concentrate; dry residue (450 g) Flash chromatography [stationary phase: silica gel 230-400 mesh (Merc k KGaA art 9385); elution solvent: n-hexane / EtOAc (4: 1)] And purified. Yield 42%. m.p .: 31.degree. Acid titer (0.1N HClOFour): 98.0%. TLC: Rf0.32: Stationary phase: Silica gel plate 60F254(Merck KGaA code 5715); Developing solvent: n-hexane / EtOAc (8: 2); Detecting agent: 1% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 96% (area%)-the chromatographic method of Example 3A. [Α]D 20: + 0.46 ° (c5.6, CHClThree).13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 64.52 8.61 3.42 Experimental value 65.70 9.01 3.33 D) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine 1,1-dimethylethyl Le ester   CHTwoClTwo(250 mL) dissolved in N- (2-hydroxyethyl) -N- [2 -(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -O- (phenylmethyl ) -L-serine 1,1-dimethylethyl ester and commercially available triphenylphosphine (20.5 g; 0.078 mol) was cooled to 0-5 ° C and stirred. And commercially available N-bromosuccinimide (13.9 g; 0.078 mol) in small portions added. After 4 hours, the reaction solution wasTwoO (100 mL), 5% NaHCOThree(100 mL) and HTwoWashed sequentially with O (100 mL). Dry the organic phase (NaTwoSOFour)do it Concentrate and remove the residue with EtTwoO (150 mL); solid (triphenylphosphine Oxide) was removed by filtration and the filtrate was concentrated. Flash chromatography of the residue (31 g) Chromatography [Stationary phase: silica gel 230-400 mesh (Merck KGaA art 938) 5) (200 g); eluent: n-hexane / EtOAc (9: 1)] To give the desired product (24 g; 0.051 mol). Yield 78%. Potential difference titer (0.1N HClOFour/ CHThreeCOOH): 101%. Silver titer (0.1N AgNO after decomposition with KOH / DMSO)Three): 101. 2%. TLC: Rf 0.40: Stationary phase: Silica gel plate 60F254(Merck KGaA code 5715); Developing solvent: n-hexane / EtOAc (9: 1); Detecting agent: 1% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. GC: 98% (area%)-Gas chromatography method: Stationary phase: CIP-SIL DB 5; Film thickness: 0.25 μm; Column (WCOT): 10mx0.53mm; Carrier gas: Helium (He): Flow rate: column flow rate: 10 mL / min;       Split flow rate: 110 mL / min;       Replenishment flow rate: 30 mL / min;       Filter purification flow rate: 4 mL / min; Detector (FID) feed: hydrogen pressure: 1.2 bar;                       Air pressure: 2.8 bar; Oven temperature timetable: Initial temperature: 150 ° C;                     Initial time: 2 min;                     Rate: 20 ° C / min;                     Final temperature: 210 ° C;                     Final time: 25 min; Injector temperature: 250 ° C; Detector temperature: 250 ° C; Injection volume: 3 μL; Sample concentration: 25 mg / mL; Equipment: Hewlett-Packard HP 5890. [Α]D 20: -2.51 ° (c4.2, CHClThree).13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. Elemental analysis (%):               CH Br N Calculated value 55.93 7.26 16.91 2.97 Experimental value 55.96 7.26 16.76 2.93 Example 6: [Compound 1] [[[N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl] bi [N-carboxymethyl-L-isoleucinate]] (5-)] gadolinate (2-)] disodium salt A) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester   This product was produced according to the method of Example 2. B) Glycine 1,1-dimethylethyl ester   This product was produced according to the method of Example 1. C) N, N '-[[[2- (1,1-Dimethyltylethoxy) -2-oxoethyl ] Imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N- [2- (1,1-dimethyl) Toxi) -2-oxoethyl)]-L-isoleucine 1,1-dimethylethyl Steal]   N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2- Oxoethyl] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester (8.16 g; 25 mmol) and glycine 1,1-dimethylethyl ester (1.31 g; 1 2.5 mmol) in CHThreeDissolve in CN (100 mL) and add 2 M phosphate buffer (pH 8) to this solution. The pouring solution (100 mL) was added with vigorous stirring. 48 hours at 20 ° C for the two-phase mixture While stirring. The organic phase was separated and the solvent was distilled off using a rotavapor. The residue CHTwoClTwo(100 mL), and the solution was dissolved in water (100 mL) and saline (10 mL). 0 mL). Organic phase NaTwoSOFour, And concentrate the residue. Chromatography [eluent: n-hexane / EtOAc (9: 1 v / v)] And purified to give the desired product (8.2 g; 12.5 mmol). Yield 83. 5%. TLC: Rf0.5: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (8: 2); Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. K.F .: <0.1%. Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 64.17 10.13 5.35 Experimental value 64.01 10.57 5.20 D) N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl] bis [N-carboxymethyl-L-isoleucine]   The pentaester (7.92 g; 10.1 mmol) obtained in the above step was converted to CHC lThree(150 mL), and the solution was added to an inert gas atmosphere (CH 2Three)ThreeSiI (13.6 mL; 0.1 mol) was added while maintaining 0-5 <0> C. Reaction solution is 20 At 4 ° C. for 4 days and the course of the reaction was monitored by HPLC (chromatography of Example 3A). Method). The reaction mixture was cooled to 5 ° C.TwoAdd O (150 mL) Was. After liquid separation, the pH of the aqueous phase was adjusted to pH 1.7 by adding 10N NaOH, and Amberlite liquid(R) Load on a column (500 mL) of XAD 1600 resin and add HTwoO (5L), Then HTwoO / CHThreeElution with CN (gradient elution: 90:10 to 75:25 v / v) Was. Evaporation of the solvent gave the desired product (4.3 g; 8.5 mmol). 84% yield . m.p .: 117-120C. HPLC: 99.9% (area%): 1. Chromatographic method of Example 3A. 2. Chromatography method: Stationary phase: Spheri-10 RP-2 10 μm;   250 × 4.6 mm column packed with Applied Biosystem; Temperature: 50 ° C; Mobile phase: premixed mobile phase [acetonitrile (24 mixed with water (760 mL) 0 mL), n-octylamine (1 g) was added, and HThreePOFourWith a pH 6 buffer Elution is isocratic (single solvent composition); Flow rate: 1.0 mL / min; Detection (UV): 200 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 2 mg / mL; Equipment: DR 5 solvent delivery system, automatic sampler, automatic column temperature controller and DIO Hewlett-Packard HP 1090 M liquid chromatograph equipped with a microarray detector.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. K.F .: 0.44%. Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 52.27 7.78 8.31 Experimental value 52.53 7.93 8.78 anhydrous E) [[[N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl ] Bis [N-carboxymethyl-L-isoleucinate]] (5-)] gadolina (2-)] disodium salt   The free ligand (2.53 g; 5 mmol) obtained in the above step wasTwoO ( 70 mL) and neutralized by adding 1N NaOH. Add GdCl to this clear solution.Three Slowly (25 mL; 5 mmol) and add 1N NaOH and mix The pH of the product was maintained at about 7. Stir the resulting opaque solution for 30 minutes at room temperature , Filtered through Millipore GSWP 0.22 m. Apply the clear solution to the Amberlite XAD 1600 police Place on a column (300 mL) of Tylene resin and add HTwoO (2L), then HTwoO / CHThreeO H (1 L; 90:10 v / v) to give the title compound (3.4 g; 4.83 mmol) Obtained. 97% yield. m.p .:> 300.degree. Free ligand (0.001 M GdClThree): <0.1%. HPLC: 100% (area%). 1. Chromatographic method of Example 3A. 2. Method 2 of the chromatography of step D above. MS and IR spectra were consistent with this structure. K.F .: 7.80%. Weight loss (130 ° C): 7.72%. Elemental analysis (%):               CH N Gd Na Calculated 37.55 4.87 5.97 22.34 6.53 Experimental value 37.36 4.98 5.89 22.20 6.56 Example 7: [Compound 2] [[[1S- [1R*(1R*, 2R*), 2R*]]-N, N- [2-bis [(f Ruboxymethyl) (1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl] -L -Isoleucinate (5-)] gadolinate (2-)] disodium salt A) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester   This compound was produced according to the method of Example 2. B) [1S- [1R*(1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2-[[1 -[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -2-methylbutyl] [2- [ (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] amino] ethyl] -LI Soleucine 1,1-dimethylethyl ester   L-isoleucine tert-butyl ester (Example 2, Step A) (1.89 g; 10.1 mmol) and N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethyl Ethoxy) -2-oxoethyl] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl Stele (8.97 g; 22.0 mmol) was added to acetonitrile (75 mL) and 2M p. Suspended in a mixture of H8 phosphate buffer (50 mL) and stirred vigorously at room temperature for 3 days; The phase was replaced with fresh buffer and stirring was continued for another day. 70-80 conversion of raw materials %, The reaction rate was significantly reduced. For 16 hours at 70 ° C. The two phases are separated and cooled; the organic phase is concentrated and the residue Dissolved in tOAc and the aqueous phase was extracted with EtOAc (2 × 100 mL). With organic phase And washed with water (2 × 150 mL) and brine (100 mL).TwoSOFourso Dried. The crude product (11.74 g) was subjected to flash chromatography [eluent : N-hexane / iPrTwoO (9: 1 to 8: 2)], and the solvent was removed under reduced pressure. Concentrate carefully underneath to give the desired compound (5.55 g; 6.59 mmol). Yield 65%. TLC: Rf0.4: Stationary phase: silica gel; Developing solvent: n-hexane / iPrTwoO (9: 1 v / v); Detection method: 254 nm; ITwo0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. C) [IS- [1R*(1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2-[(f Ruboxymethyl)-(1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl]- L-isoleucine   The pentaester obtained in the above step (6.36 g; 7.55 mmol) was converted to CHC lThree(0.3L, CaHTwoDissolved freshly in the above), under an atmosphere of nitrogen gas, Slowly add iodotrimethylsilane (12.0 mL; 88.2 mmol) at -15 ° C. I got it. The mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 days. Then the reaction mixture The mixture was cooled in an ice bath and 1N NaOH was added so that only a pH of 10 was observed in the upper phase. I got it. Vigorous stirring was continued until both phases were homogeneous and separated. After separation, the organic phase Was extracted with 0.1 N NaOH (100 mL): the combined aqueous phases were combined with diethyl ether ( 2 × 200 mL) and then concentrated to a volume of 100 mL. 40 ℃ in steam bath 9N HCl was added slowly to the warmed solution with vigorous stirring; At which point a pH value of 2.74 was determined using 2N HCl (below this value). Began to precipitate a difficult-to-treat white rubbery substance). I encouraged me. The acidified solution is transferred to Amberlite(R) XAD 1600 resin column ( 370 mL). First very slow leaching of water (not only inorganic salts, Traces of the desired product were also eluted as polysodium salt) followed by water / acetonit Lil (95: 5, 0.5 L; 90:10, 0.5 L; 85:15, 0.5 L; 80 : 20, 0.5 L; 75: 25, 0.5 L; 70:30, 0.5 L; 65:35, 1 L). Combine the homogenous fractions and make a 500 mL Concentrated to volume. This solution (containing 3.3 mmol of ligand) can be used to isolate the product. And used for the next complexation. Approximate yield 44%. m.p .: Wide softening range (125-175 ° C.). HPLC: 100% (area) -Chromatography method: Stationary phase: Lichrospher 100 RP-8 5 μm;   Column 250 x 4 mm packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: pre-mixed mobile phase [n-octylamine (1 g) in water (738 mL) Acetonitrile (262 mL) mixed withThreePOFourTo a pH of 6.0 Elution using an isocratic solution; Flow rate: 1.3 mL / min; Detection (UV): 205 nm; Injection volume: 30 μL; Sample concentration: 1 or 5 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (L6200 and L6000), Merck KGaA-Hi tachi AS 2000 automatic sampler, Merck KGaA T 6300 column automatic temperature controller, Merc k KGaA-Hitachi L 4250 UV detector.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. D) [[1S [1R*(1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2-[(f Ruboxymethyl) (1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl] -L -Isoleucinate (5-)] gadolinate (2-)] disodium salt   To an aqueous solution (500 mL) of the ligand (about 3.3 mmol) obtained in the above step, GdTwoOThree(596 mg; 1.64 mmol) and 0.1 N NaOH (64 mL; 6.4 mm). ol). The progress of the reaction was monitored by HPLC. Heated at 60 ° C for 3 hours Later, the reaction mixture became clear but the complexation was not complete, so GdTwoOThree (64 mg; 0.18 mmol) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. At this point, H A significant amount of free ligand was again observed in the PLC pattern, indicating that Some oxides were seen, but a much larger excess of GdTwoOThree(427 mg; 1.18 mm ol) and heating at 65 ° C. for 14 hours was repeated. The complete transformation is Gd (OA c)Three(91 mg; 0.22 mmol) and heated to 65 ° C. for a short time. Was made. Then, the resulting slurry was cooled to room temperature, filtered using filter paper, and filtered. The liquid was concentrated using a rotavapor. To remove traces of acetic acid, And the azeotropic distillation was repeated. The residue was treated with water / methanol (95: 5) (100 mL). Amberlite diluted with water / methanol (95: 5)(R) XAD 1600 Loaded on a resin column (280 mL) and performed a gradient elution with water / methanol ( 95: 5, 92: 8, 86: 14-At this ratio, the chelate complex started to elute -82: 18, 78:22, 74:26, 70:30; 7 x 0.5 L). Solvent After distilling off under reduced pressure, azeotropic distillation was repeated by adding toluene, and then the title compound (2. 41 g; 3.17 mmol). Approximate yield 96%. Yield in the last two steps 42 %. m.p .:> 295 DEG C. (decomposition). HPLC: 97% (area)-method of chromatography: Stationary phase: Lichrospher 100 RP-8 5 μm;   Column 250 x 4 mm packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: Premixed mobile phase [n-octylamine (1 g) in water (675 mL) Acetonitrile (325 mL) mixed withThreePOFourTo a pH of 6.0 Elution using isocratic elution; Flow rate: 1.3 mL / min; Detection (UV): 205 nm; Injection volume: 30 μL; Sample concentration: 5 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (L6200 and L6000), Merck KGaA- Hitachi AS 2000 automatic sampler, Merck KGaA T 6300 column automatic temperature controller, Me rck KGaA-Hitachi L 4250 UV detector. MS and IR spectra were consistent with this structure. K.F .: 5.17%. Specific rotation (305): [α]436 20= + 1.7 °; [α]405 20= + 5.7 °; [Α]365 20= + 11.5 °: (c1.16, CHThreeOH). Weight loss (130 ° C.): 6.32%. Elemental analysis (after drying at 130 ° C) (%):             CH Gd N Na Calculated value 41.10 5.57 20.69 5.53 6.05 Experimental value 41.08 5.78 20.46 5.48 6.02 Example 8: [Compound 3] [[[N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl] bi [N-carboxymethyl-L-tryptophanate]] (5-)] gadoliner G (2-)] disodium saltA) Glycine 1,1-dimethylethyl ether   This compound was produced according to the method of Example 1. B) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester   This compound was produced according to the method of Example 4. C) N, N '-[[[2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] Imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N- [2- (1,1- {methyleth Xy) -2-oxoethyl] -L-tryptophan 1,1-dimethylethyles Tell]   Glycine 1,1-dimethylethyl ester (1.7 g; 12.5 mmol) and N -(2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxo Soethyl] -L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester (12 g; 2 4.9 mmol) in CHThreeDissolve in CN (70 mL) and add 2M pH 8 phosphate buffer (100 mL) was added. The two-phase mixture was stirred vigorously for 20 hours. Separate and concentrate the organic phase And the oily residue was subjected to flash chromatography [eluent: n-hexane / Et. OAc (8: 2)] to give the desired compound (17.5 g; 18.75 mm). ol). Yield 75%. TLC: Rf 0.45: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (7: 3); Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFour. HPLC: 98.9% (area%)-the chromatographic method of Example 3A.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. K.F .: 0.56%. Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 67.00 8.33 7.51 Experimental value 65.89 8.29 7.54 anhydrous D) N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl] bis [N-carboxymethyl-L-tryptophan]   The pentaester (8.51 g; 9 mmol) obtained in the above step was treated with anhydrous CHC lThree(150 mL) and maintained at 0-5 ° C under an inert gas atmosphere, CHThree)ThreeSiI (12.4 mL; 90 mmol) was added over 30 minutes. Temperature to room temperature , And the purple solution was stirred for 64 hours, and the progress of the reaction was monitored by HPLC (Example 3A). Chromatography method). After cooling to 0 ° C, do not mix vigorously. Meanwhile, 1N NaOH (120 mL) was added to the reaction mixture to completely dissolve the precipitate. Was. The organic phase was separated and the aqueous phase was acidified to pH 3 by adding 6N HCl. Filter the precipitate Take cold HTwoWash with O (200 mL) and pour until constant weight (6 g)TwoOFiveDried on Was. The brownish solid is HTwoO (100 mL) and 3N H until completely dissolved. Cl was added (pH 1.5). Add this solution to Amberlite(R) Filled with XAD 1600 resin Place on a column (600 mL) and add HTwoO (100 mL), then HTwoO / CHThreeCN [je (90:10 to 85:15 v / v)]. After evaporating the solvent, (4 g; 6.14 mmol) was obtained. Yield 68%. m.p .: 168-170C. HPLC: 99.5% (area%)-the chromatography method of Example 3A.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. K.F .: 2.28%. Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 58.98 5.72 10.75 Experimental value 58.55 5.79 10.73 anhydrous E) [[[N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl ] Bis [N-carboxymethyl-L-tryptophanate]] (5-)] gadori Nart (2-)] disodium salt   The free ligand (3.23 g; 5 mmol) obtained in the above step was converted to HTwoO (100mL ), Add 1N NaOH to pH 6.5, and add GdTwoOThree(0.91 g; 2.5 mm ol). The suspension was heated at 70 ° C. for 5 hours, and the progress of the reaction was monitored by HPLC. Nitted: Chromatography method: Stationary phase: Lichrospher 100 RP-8 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 40 ° C; Mobile phase: mobile phase [n-octylamine (1 g) mixed with water (700 mL) Acetonitrile (300 mL) mixed withThreePOFourPH buffer solution Elution using Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 200 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (L6200 and L6000), Merck KGaA- Hitachi AS 2000 automatic use sampler, Merck KGaA T 6300 column automatic temperature controller, Me rck KGaA-Hitachi L 4250 UV detector.   Transfer the opaque solution to Millipore(R) Filter through HA 0.45m filter, 1N  The pH of the filtrate was adjusted to 6.7 by adding NaOH. Concentrate the filtrate under reduced pressure and add the title The compound (3.3 g; 3.88 mmol) was obtained. Yield 78%. m.p .:> 250.degree. Free ligand (0.001 M GdClThree): <0.1%. HPLC: 99.8%-the chromatographic method described above. MS and IR spectra were consistent with this structure. K.F .: 14.09%. Elemental analysis (%):               CH N Gd Na Calculated value 45.23 3.80 8.24 18.50 5.41 Experimental 45.36 3.69 8.20 18.26 5.17 anhydrous Example 9: [Compound 4] [[[[S- (R*, R*)]-N, N '-[[(1-carboxy-2-methylbutane) Tyl) imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N-carboxymethyl-L- Tryptophanate]] (5-)] gadolinate (2-)] disodium salt A) L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester   This compound was produced according to the method of Example 2, Step A. B) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester   This compound was produced according to the method of Example 4. C) [S- (R*, R*)]-N, N '-[[1-[(1,1-dimethylethoxy) ) Carbonyl] -2-methylbutyl] imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -L-trip Tophan 1,1-dimethylethyl ester]   L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester (0.86 g; 4.59 mm ol) and N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -L-tryptophan 1,1-dimethylethyl ester ( 4.42 g; 9.18 mmol) in CHThreeDissolve in CN (65 mL) and add 2M pH 8 phosphate buffer (65 mL) was added. The reaction mixture is stirred vigorously and the course of the reaction is Was monitored by TLC. After 3 hours, replace the aqueous phase with an equal volume of fresh 2M pH 8 phosphate buffer. The solution was replaced, and the same operation was repeated 18 hours later. After 23 hours, separate the organic phase And concentrate the residue, flash chromatography [first column: silica gel Eluting with n-hexane / ethyl acetate (8: 2 v / v); second column: silica Gel; CHClThree/ MeOH (15: 0.2 v / v)]. (3.88 g; 3.9 mmol). 85.5% yield. TLC: Rf 0.25: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (8: 2); Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.13 C-NMR, 1H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. D) [S- (R*, R*)]-N, N '-[[(1-carboxy-2-methylbutyi) Ru) imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N-carboxymethyl-L-to Liptophan]   The pentaester (6.0 g: 6.07 mmol) obtained in the above step was converted into CHTwoC lTwo(CaHTwo(Freshly distilled above) and dissolved in an inert gas atmosphere (CHThree)Three SiI (8.3 mL; 60.97 mmol) was maintained at a temperature of about 0 ° C. over 0.5 h. While slowly dripping. Remove the cooling bath and raise the temperature of the reaction mixture to room temperature The progress of the reaction was monitored by HPLC (the chromatography method of Example 3A). And monitored. 44 hours later, (CHThree)ThreeAdd SiI (5 mL; 36.73 mmol) fresh And after a further 70 hours (114 hours in total), (CHThree)ThreeSiI (1 mL; 7. 35 mmol) was added. After 23 hours (137 hours in total), add 250 mL of the reaction solution. And stirred vigorously while adding 1N NaOH (5 × 100 mL). Was. After each addition of NaOH, the organic layer became clear and the desired product was Allow time for the product to completely disappear. After liquid separation, 37% HCl was added to the aqueous layer. The solution was then acidified to pH 6.5 and the solution was subjected to the next complexation without product isolation. used. m.p .: 185 DEG C. (decomposition). HPLC: 95% (area%)-the chromatography method of Example 3A. K.F .: 7.15%.13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. Elemental analysis (%):               CHNClNa Calculated value 61.09 6.41 9.89 --- --- Experimental value 60.91 6.08 10.19 --- --- anhydrous E) [[[[[S- (R, R)]-N, N '-[[(1-carboxy-2-methyl Butyl) imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N-carboxymethyl-L − Tryptophanate]] (5-)] gadolinate (2-)] disodium salt   H is added to the solution obtained in the above step.TwoGdCl dissolved in O (50 mL)Three・ 6HTwo A solution of O (2.26 g; 6.07 mmol) and 1 N NaOH were added simultaneously and the mixture Was maintained at pH 6.5. The progress of the reaction was monitored by HPLC analysis. 1 hour Thereafter, the pH was adjusted to 7 by adding 1N NaOH, and the solution was added to Amberlite.(R) XAD 1600 Loaded on a resin column (500 mL). The column is flushed with H until salt is completely desorbed.Two Eluted with O, then the productTwoO / CHThreeElution with a mixed solvent of CN (9: 1) Was. In a similar manner, the solution containing the product (purity 90%) is again(R) XAD 1 Elution through 600 resin (500 mL). Some of the products were not pure enough So Amberlite(R) Requires third purification through XAD 1600 resin (500 mL) In this case, the resin was pretreated and the productTwoO / CHThreeCN (9: 1) Was dissolved. The solution containing the purified product (pH 8.7) is concentrated to 50 mL and stirred. While dowex CCR-3 LB resin was added until the pH of the solution was adjusted to 4. This tree The fat is filtered through a G3 filter and warm (40 ° C.) HTwoWashed with O (100 mL). Transparent The pH was adjusted to 7 by adding 1N NaOH to the solution. The solvent is distilled off to give the title compound ( 2.18 g; 2.41 mmol). 40% yield from pentaester. m.p .:> 250.degree. HPLC: 100% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Lichrospher 100 RP-8 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: Premixed mobile phase [n-octylamine (1 g) in water (670 mL) Acetonitrile (330 mL) mixed withThreePOFourPH buffer solution Elution using Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 245 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (L6200 and L6000), Merck KGaA-H itachi AS 2000 automatic sampler, Merck KGaA T 6300 column automatic temperature controller, Mer ck KGaA-Hitachi L 4250 UV detector. K.F .: 12.91%. MR and IR spectra were consistent with this structure. Elemental analysis (%):               CH N Gd Na Calculated 47.73 4.45 7.73 17.36 5.08 Experimental value 47.19 4.28 7.67 17.12 5.13 anhydrous Example 10: [Compound 5] [[[1S- [1R*(1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2-[(f Ruboxymethyl) (1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl] -L -Tyrosinate (5-)] gadolinate (2-)] disodium saltA) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester   This compound was produced according to the method of Example 2. B) L-Tyrosine tert-butyl ester   This compound is commercially available (Novabiochem art. 04-12-5026, batch No. A09). 451-CAS No. [16874-12-7]). C) [1S- [1R*(1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2-[[1 -[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -2-methylbutyl] [2- ( 1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] amino] ethyl] -L-tyro Syn 1,1-dimethylethyl ester   L-tyrosine tert-butyl ester (2.15 g; 9.06 mmol), N- (2 -Bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl ] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester (7.43 g; 2 mmol) in acetonitrile (150 mL) and 2 M pH 8 phosphate buffer (100 mM L) and vigorously stirred at room temperature for 2 days; replace the aqueous layer with fresh buffer, The stirring was continued the next day. When the conversion of the raw materials reaches 70-80%, the reaction rate becomes remarkable. Because of the decrease, N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethyl Xy) -2-oxoethyl] -L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester Was added (1.12 g; 2.74 mmol) and stirring was continued for a further 4 days. two The phases were separated; the organic layer was concentrated, the residue was dissolved in EtOAc, and the aqueous layer was (300 mL). Combine the organic layers and combine water (400 mL) and saline (100 mL) ) And finally NaTwoSOFourAnd dried. The crude product (11.74 g) was Chromatography [eluent: n-hexane / EtOAc (9: 1 to 8: 2 )] And purified. After carefully distilling off the solvent under reduced pressure, the desired compound (8 . 12 g; 9.11 mmol) was obtained quantitatively. TLC: Rf 0.4: Stationary phase: silica gel; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (75:25 v / v); Detection method: 254 nm: ITwo0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. D) [1S- [1R*(1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2-[(f Ruboxymethyl) (1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl] -L -Tyrosine   The pentaester (7.63 g; 8.55 mmol) obtained in the above step was converted to CHC lThree(250mL, CaHTwoDissolved freshly in the above), under an atmosphere of nitrogen gas, Slowly add iodotrimethylsilane (14.0 mL; 102 mmol) at −15 ° C. Was. The mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 days. Then in an ice bath It was cooled and 1N NaOH was added until a pH value of 10 was observed in the upper phase. Both phases are homogeneous Vigorous stirring was continued until separation was possible. After liquid separation, the organic phase was washed with 0.1N NaOH (100 mL); the combined aqueous layers were washed with diethyl ether (400 mL). , Concentrated to a volume of 100 mL. While stirring, the solution was heated to 50 ° C in a steam bath. , 6N HCl was added slowly; as the pH fluctuated below 5, 2N HCl was added. PH value of 2.70 (below, white rubber which is difficult to process begins to precipitate Acidification was promoted more slowly until the temperature decreased. Precisely acidified solution Liquid, Amberlite(R) It was loaded on a column (250 mL) of XAD 1600. First very yu After percolation of the slick water, water / acetonitrile (95: 5, 0.5 L; 92.5 : 7.5, 0.5 L; 90: 10, 0.5 L; 87: 13, 0.5 L; 84: 16 , 0.5 L; 80:20, 1 L; 76:24, 0.5 L; 72:28, 0.5 L; 8:32, 0.5L; 64:36, 0.5L; 60:40, 0.5L) gradient elution Was done. The homogenous fractions were combined and concentrated to a volume of 1000 mL. Generate this solution Used for stable complexation without isolation. Approximate yield 50%. m.p .: wide softening range (115-175 ° C.), then decomposition. HPLC: 98.2% (area)-method of chromatography: Stationary phase: Lichrospher 100 RP-8 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: pre-mixed mobile phase [n-octylamine (1 g) in water (756 mL) Acetonitrile (244 mL) mixed withThreePOFourTo a pH of 6.0 Elution using isocratic elution; Flow rate: 1.3 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (L6200 and L6000), Merck KGaA-H itachi AS 2000 automatic sampler, Merck KGaA T 6300 column automatic temperature controller, Mer ck KGaA-Hitachi L 4250 UV detector.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. Specific rotation: [α]D 20= -41.2 [deg.] (C1.13; DMF). K.F .: 2.66%. Elemental analysis (%):               CHNO Calculated value 56.94 7.41 6.87 28.77 Experimental value 57.12 7.56 6.88 28.09 anhydrous E) [[[[1S- [1R*(1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2- [ (Carboxymethyl) (1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl] -L-tyrosinate (5-)] gadolinate (2-)] disodium salt   Aqueous solution (750 mL) of the free ligand (about 3.29 mmol) obtained in the above step And GdTwoOThree(604 mg; 1.67 mmol) and 0.1 N NaOH (65.8 mL; 6.58 mmol) was added. The progress of the reaction was monitored by HPLC (chromatography in step E above). Fee method). After heating to 60 ° C. for 3 hours, the reaction mixture is clear However, since complexation was not complete, GdTwoOThree(23mg; 0.063mm ol) and stirred at room temperature for 4 days. The slurry is filtered using filter paper, and the filtrate Was concentrated to 100 mL using a rotavapor. The resulting clear solution is applied to Dowex( R)  CCR3LB column (Na+Slowly permeate through the mold (35 mL) (flow rate: 40 mL / h) )did. The eluate was collected and lyophilized to give the title compound (2.42 g; 2.99 mmol) Was isolated. Approximate yield 91%. 45% yield for the last two steps. m.p .:> 240 DEG C. (decomposition). HPLC: 100% (area) -Chromatography method: Stationary phase: Lichrospher 100 RP-8 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: Premixed mobile phase [n-octylamine (1 g) in water (702 mL) Acetonitrile (298 mL) mixed withThreePOFourTo a pH of 6.0 Elution using isocratic elution; Flow rate: 1.3 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 and 5 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (L6200 and L6000), Merck KGaA-Hi tachi AS 2000 automatic sampler, Merck KGaA T 6300 column automatic temperature controller, Merc k KGaA-Hitachi L 4250 UV detector. MS and IR spectra were consistent with this structure. Specific rotation (300): [α]589 20= -20.8 °; [α]578 20= -21.4 ° ; [Α]546 20= −29.8 °; [α]436 20= -46.9 °; [α]405 20= -54.2 °; [Α]365 20= -72.1 ° (c 1.11; CHThreeOH). K.F .: 8.57%. Weight loss (130 ° C.): 8.82%. Elemental analysis (%):               CH Gd N Na Calculated value 43.01 4.98 19.42 5.19 5.68 Experimental values 42.96 5.19 18.69 5.04 5.59 Example 11: [Compound 6] [[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-8- [1-ca Rubox-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -5,11-bis (carbo (Xymethyl) -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-o Kisa-5,8,11-triazatridecane-13-oart (5-)] gadolina (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1-methylamino-D-glucite (1: 2) A) L-tyrosine 1,1-dimethylethyl ester   This compound is commercially available (Novabiochem art. 04-12-5026-CAS No. [16874- 12-7]). B) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine   This compound was produced according to the method of Example 5. C) [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-[(1,1-dimethylethyl) Toxy) carbonyl] -8- [1-[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl ] -2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -5,11-bis [2- (1,1 -Dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -1-phenyl-12-[(phenyl Methoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-triazatridecanoic acid-1 3 1,1-dimethylethyl ester  CHThreeN- (2-bromoethyl) -N- [2- (1 , 1-Dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L -In a solution of serine 1,1-dimethylethyl ester (21.6 g; 46 mmol) Stir L-tyrosine 1,1-dimethylethyl ester (5.1 g; 22 mmol) While adding. 2M pH 8 phosphate buffer (350 mL) was added, and the resulting two phases were mixed. Compound Stir vigorously for 12 hours. The two phases were separated and fresh 2M pH 8 phosphate buffer (20 0 mL) was added to the organic phase. After stirring for another 2 hours, the organic phase was reduced under reduced pressure (2 kPa). Concentrate and concentrate the residue in CHTwoClTwo(300 mL). The obtained solution was added to water (200 mL) and NaTwoSOFourAnd concentrated. The crude product of the residue (28.7 g) Flash chromatography [Stationary phase: silica gel 230 to 400 mesh ( E. Merck art. 9385); eluent: hexane / EtOAc (8: 2 to 6: 4)] And purified to give the desired product (19.9 g; 19 mmol). 90% yield. HPLC: 96.5% (area%)-the chromatography method of Example 3A. TLC: Rf = 0.26: Stationary phase: Silica gel plate 60F254(E. Merck art. 5715); Developing solvent: hexane / EtOAc (8: 2); Detection method: UV (254 nm) and 1% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.1 H-NMR,13C-NMR and MS spectra were consistent with this structure. D) [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-8- [1- Carboxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -5,11-bis (cal Boxymethyl) -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2- Oxa-5,8,11-triazatridecanoic acid-13  [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-[(1,1-Dimethyleth Xy) carbonyl] -8- [1-[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -5,11-bis [2- (1,1- Dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -1-phenyl-12-[(phenyl Methoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-triazatridecanoic acid 13 1,1-Dimethylethyl ester (22.4 g; 22 mmol) was converted to CHTwoClTwo (100 mL), and the solution was cooled to 0 to 5 ° C.ThreeCOOH (7 mL; 10.4 g; 90 mmol) was added. The obtained solution is concentrated under reduced pressure (2 kPa), Residue is CFThreeDissolved in COOH (150 mL; 224 g; 2 mol). Put this solution in the chamber After stirring at room temperature for 60 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure (2 kPa).TwoClTwo(3x 150 mL) and in each case the solvent was distilled off under reduced pressure (2 kPa). The obtained knot The crystalline material was suspended in diethyl ether (100 mL) and collected by filtration. Repeat this operation three times After repetition, the crude product (17 g) was added to EtOH / HTwoDissolved in O (1: 1), Amb erlite(R) XAD 1600 column of polystyrene resin [700 mL; EtOH / HTwoO ( 1: 1) and EtOH / HTwoEluting with O (1: 1) The product (14 mmol) was obtained. Yield 64%. HPLC: 96% (area%).1 H-NMR,13C-NMR and MS spectra were consistent with this structure. [Α]D 20: -8.20 [deg.] (Cl.025, 0.4M NaOH). Elemental analysis (% ): CHN Calculated value 60.06 6.14 5.68 Experimental values 59.37 6.33 5.46 E) [[[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-8- [ 1-carboxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -5,11-bis ( (Carboxymethyl) -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl]- 2-oxa-5,8,11-triazatridecane-13-oart (5-)] ga Dolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1-methylamino-D-g Lucitol (1: 2)   [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-8- [1-ca Rubox-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -5,11-bis (carbo (Xymethyl) -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-o Oxa-5,8,11-triazatridecanoic acid-13 (14 mmol)TwoO (100 mL) of commercially available 1-deoxy-1-methylamino-D-glucitol. 0.875 M solution (48.4 mL; 42.3 mmol) is added dropwise until completely dissolved Stirred. GdCl is added to this mixture.Three0.477 M solution (29.5 mL; 14 mmol) ) Was slowly added dropwise, and 0-deoxy-1-methylamino-D-glucitol was added. . By adding a 875 M solution (31.4 mL; 27.47 mmol), a p of about 7 is obtained. H was maintained. After stirring the resulting opaque solution at room temperature for 30 minutes, Millipore(R )  Filtered using HA (0.22 μm). Until the pH reaches 2.0 in the clear filtrate A 1 M solution of HCl (28 mL: 28 mmol) was added with stirring. Precipitated precipitate Was collected by filtration, washed with water (5 × 40 mL) and then suspended in water (100 mL). This suspension In the suspension, 1-deoxy-1-methylamino-D- is added until the acid complex is completely dissolved. A 0.875 M solution of glucitol (25 mL; 22 mmol) is added with stirring and p H was adjusted to neutral. The neutral solution is concentrated under reduced pressure (2 kPa), the residue is dried and The title compound (15.2 g; 11.8 mmol) was obtained. Yield 84%. m.p. : 151 ° C. HPLC: 94.5% (area)-method of chromatography: Stationary phase: E. Merck Lichrospher 100RP-8 5 μm;   E. 250 × 4 mm column packed with Merck; Temperature: 50 ° C; Mobile phase: Premixed mobile phase [n-octylamine (1 g) is added to water (650 mL) Acetonitrile (350 mL) mixed withThreePOFourPH buffer solution Elution using Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Apparatus: E. Merck-Hitachi single solvent composition pump; Merck-Hitachi AS 2000 automatic test Rheodyne 7414 6-hole injection valve, E. Merck T 6300 automatic column temperature control Articulator, E. Merck-Hitachi L 4250 UV detector. MS and IR spectra were consistent with this structure. Elemental analysis (%):               C H N Gd Calculated 47.68 5.97 5.54 12.24 Experimental value 47.85 6.03 5.46 12.11 Example 12: [Compound 7] [[[4S- [4R*, 8 (1R*, 2R*), 12R*]]-4-Carboxy-5 , 11-Bis (carboxymethyl) -8-[(1-carboxy-2-methyl) butyl Tyl] -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5 , 8,11-Triazatridecane-13-oart (5-)] gadolinate (2 -)] 2-hydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (1: 2) A) L-isoleucine 1,1-dimethylethyl ester  This compound was produced according to the method of Example 2, Step A. B) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine 1,1-dimethylethyl Ruster   This compound was produced according to the method of Example 5. C) [4S- [4R*, 8 (1R*, 2R*), 12R*]]-4-[(1,1-di Methylethoxy) carbonyl] -8-[[1-[(1,1-dimethylethoxy) Carbonyl] -2-methyl] butyl] -5,11-bis [2- (1,1-dimethyl) Ruethoxy) -2-oxoethyl] -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) C) Methyl] -2-oxa-5,8,11-triazatridecanoic acid-13 1,1 1-dimethylethyl ester   N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2- Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine 1,1-dimethylethyl Ester (181.69 g; 0.36 mol) and L-isoleucine 1,1-dim Tylethyl ester (34.48 g; 0.17 mol) was added to CHThreeCN (1430 mL) And 2M pH 8 phosphate buffer (1710 mL) was added and stirred vigorously. 2 After 3 hours, the two phases were separated and 2M pH 8 phosphate buffer (850 mL) was added to the organic phase. added. After 23 hours, the organic phase was separated and concentrated under reduced pressure (2 kPa). Residue C HTwoClTwo(1700 mL), and the solution was washed with water (850 mL).TwoS OFourAnd concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa). The crude product (174.8 g) Rush chromatography [Stationary phase: silica gel 230-400 mesh (1 250 g); eluent: hexane / EtOAc (9: 1 to 4: 1)] Thus, the desired compound (150.6 g; 0.15 mol) was obtained. Yield 91%. HPLC: 92.5% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Merck KGaA Lichrospher RP-Select B 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 35 ° C; Mobile phase: gradient elution;   A = 0.017MHThreePOFourAqueous solution   Gradient timetable: minutes% A% B               0 70 30               40 20 80               50 20 80 Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi L 6200 low pressure gradient pump, Merck KGaA-Hitachi AS 200 0 automatic sampler, Merck KGaA T 6300 column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hitac hi L 3000 diode array detector. TLC: Rf = 0.38: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254(Merck KGaA art. 5715); Developing solvent: hexane / EtOAc (4: 1); Detection method: UV (254 nm) and 1% KMnO dissolved in 1 M NaOHFoursolution.13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. K.F .: 0.33%. Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 66.84 9.06 4.33 Experimental value 66.14 8.97 4.25 D) [4S- [4R*, 8 (1R*, 2R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,1 1-bis (carboxymethyl) -8-[(1-carboxy-2-methyl) butyl ] -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8, 11-triazatridecanoic acid-13   The pentaester (124 g; 0.128 mol) obtained in the above step was converted into CHTwoC lTwo(540 mL) and maintaining the solution temperature at 0 to 5 ° C.ThreeCOOH (35.9 mL; 53.4 g; 0.47 mol) was added. This solution The mixture was concentrated under reduced pressure (2 kPa),ThreeCOOH (1070 mL; 1600 g; 1 4.04 mol). After the reaction solution was stirred at room temperature for 69 hours, the pressure was reduced (2 kPa ) And concentrated to dryness. The crude product (215.8 g) was washed with MeOH / HTwoO (1: 1) (670 mL) and dissolve in Amberlite(R) A column of XAD 1600 polystyrene resin (1. 9L) and MeOH / HTwoAfter elution with O (7: 3), the crude ligand (71. 4 g) were obtained. This product is converted to HTwoO (300 mL) and 10N NaOH (42 . (15 mL; 0.42 mol) was added to adjust the pH to 11. Add a pH stabilizer to this solution. 10N NaOH (6.26 mL; 62.6 mmol) was added slowly via pH For 16 hours. The mixture was acidified to pH 2 by adding 1N HCl to form The precipitate formed was collected by filtration, and HTwoWash with O and dry to give the desired compound (63 g; 91.3 mmol) l) got. Yield 72%. m.p. : 108-110 ° C. Acid titer (0.1N NaOH): 99.7%. Complex titer (0.1N ZnSOFour): 96.7%. HPLC: 96.0% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Lichrospher RP-Select B 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 35 ° C; Mobile phase: single solvent composition elution: A / B = 55: 45;   A = 0.017MHThreePOFourAqueous solution   B = CHThreeCN; Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (two Lachrom L 7100 pumps), Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200 automatic sampler, Merck KGaA-Hitachi Lach rom L 7300 column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400 UV detection Dispenser. K.F. : 1.80%.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α]D 20: -26.03 ° (c 2.01, 0.4 N NaOH). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 59.21 6.87 6.09 Experimental value 59.68 6.80 6.15 anhydrous E) [[[[4S- [4R*, 8 (1R*, 2R*), 12R*]]-4-carboxy -5,11-bis (carboxymethyl) -8-[(1-carboxy-2-methyl ) Butyl] -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxo S-5,8,11-triazatridecane-13-oart (5-)] gadoliner (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-gluci Thor (1: 2)   The free ligand (27.6 g; 40 mmol) obtained in the above step was converted to HTwoO (20 0 mL) and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol M aqueous solution (120 mL; 120 mmol) was added dropwise and stirred until a clear solution was obtained. Was. To this solution, add HTwoGdCl dissolved in O (50 mL)Three・ 6HTwoO (14.9 g ; 40 mmol) was added slowly, and 1-deoxy-1- (medium) was added using a pH stabilizer. 1N aqueous solution of (tylamino) -D-glucitol was added (120 mL; 120 mmol) By doing so, the pH of the mixture was maintained at 7. Mix the reaction mixture with Millipore HA Filtered through a 0.45 μm filter and then a nanofilter: UNIT 123 (Celfa): Membrane: DESAL DK 4040; Pressure: 1 MPa; Holder:   Maximum conductivity: 12mS / cm;   Final conductivity: 3.5mS / cm:   Capacity: 0.3L. Transmitter:   Maximum conductivity: 3.3 mS / cm;   Final conductivity: 0.04mS / cm:   Capacity: 5.23L. Time: 18 hours.   1N aqueous solution of 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (0. After adjusting the pH to 7 by adding 15 mL; 0.15 mmol), the support was replaced with Amberlite XAD Place on a column (40 mL) of 1600 polystyrene resin and add HTwoElute with O (500 mL) Was. The eluate is freeze-dried and then under reduced pressure (2 kPa) at 40 ° C.TwoOFiveDry on The title compound (42.8 g; anhydride 40.7 g; 33 mmol) was obtained. Yield 83%. m.p. : 114-115 ° C. Free ligand (0.001 M GdClThree): 0.2%. HPLC: 98% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Eka Nobel Kromasil C4 5 μm;   250 × 4 mm column packed by Bishoff; Temperature: 50 ° C; Mobile phase: gradient elution;   A = HThreePOFourAqueous solution containing n-hexylamine (1 g / L) buffered to pH 6 with And 33% v / vCHThreeCN;   B = HThreePOFourAqueous solution containing n-hexylamine (1 g / L) buffered to pH 6 with And 55% v / vCHThreeCN. Gradient timetable: minutes% A% B             0 100 0             10 100 0             20 0 100             35 0 100 Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: DR 5 solvent delivery system, automatic sampler, column thermostat and diode Hewlett-Packard HP 1090 M liquid chromatograph with array detector. K.F. : 4.80%. MS and IR spectra were consistent with this structure. [Α]: -27.26 (c2.01, HTwoO). Elemental analysis (%):               C H N Gd Calculated value 46.70 6.37 5.67 12.74 Experimental value 46.70 6.14 5.77 13.00 anhydrous Example 13: [Compound 8] [[[4S- [4R*, 8 (1R*, 2R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,11- Bis (carboxymethyl) -8-[(1-carboxy-2-methyl) butyl]- 1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11 -Triazatridecane-13-oart (5-)] gadolinate (2-)] 2nato Lithium salt (1: 2)   Example 12 The free ligand obtained in Step D (10.35 g; 15 mmol) was converted to HTwo O (150 mL) and 10N NaOH (4. 696 mL; 46.9 mmol) was added dropwise with stirring. To this solution, add HTwoO (50m GdCl dissolved in L)Three・ 6HTwoA solution of O (5.6 g; 15 mmol) is slowly dropped Then, 10N NaOH (2.546 mL; 25.4 mmol) was added by a pH stabilizer. To maintain the pH of the reaction mixture at 7. The reaction mixture was Millipore HA 0.45 μm And then filtered through a nanofilter: UNIT 123 (Celfa): Membrane: DESAL DK 4040; Pressure: 1 MPa; Holder:   Maximum conductivity: 6.2 mS / cm;   Final conductivity: 2.5mS / cm:   Capacity: 0.3L. Transmitter:   Maximum conductivity: 2.2 mS / cm;   Final conductivity: 0.04mS / cm:   Capacity: 5.5L. Time: 18 hours.   The pH was adjusted to 7 by adding 2N NaOH (0.05 mL; 0.10 mmol), and The support was concentrated under reduced pressure (2 kPa) to give the title compound (8.4 g; anhydrous 7.96 g; 8.97 mmol). Yield 60%. m.p. : 150 to 152 (shrinkage). Free ligand (0.001 M GdClThree): 0.1%. HPLC: 97% (area%)-chromatographic method of Example 12E. K.F. : 5.21%. MS and IR spectra were consistent with this structure. [Α]D 20: -28.29 ° (c2.06, HTwoO). Elemental analysis (%): Example 14: [Compound 9] [[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,11- Bis (carboxymethyl) -8- (1-carboxypentyl) -1-phenyl- 12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-triaza Tridecane-13-oart (5-)] gadolinate (2-)] disodium salt A) L-norleucine 1,1-dimethylethyl ester   Commercially available L-norleucine (13.1 g; 0.1 mol) was added to tert-butyl acetate. (600 mL: 4.45 mol), maintained at 20 ° C.FourWater soluble The liquid (10.3 mL; 0.12 mol) was added over 10 minutes. Bring the reaction mixture to room temperature For a period of time and then Na until pH 9 is reached.TwoCOThreeSlowly add a saturated aqueous solution, The phases were separated and concentrated. Et oily residueTwoDissolved in O (250 mL) and 1NH Extracted with Cl (120 mL). Add 1N NaOH to the aqueous phase to pH 10 alkaline Then EtTwoExtracted with O (400 mL). Organic phase NaTwoSOFourDried and concentrated To give the desired compound (14.3 g; 76.4 mmol). Yield 76%. TLC: Rf = 0.36; Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: CHClThree/ CHThreeOH (9: 1); Detecting agent: 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. B) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine 1,1-dimethylethyl Ruster   This compound was produced according to the method of Example 5. C) [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-[(1,1-dimethylethyl) Toxy) carbonyl] -8- [1-[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl ] Pentyl] -5,11-bis [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxo Seo Ethyl] -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa -5,8,11-Triazatridecanoic acid-13 1,1-dimethylethyl ester Le   L-norleucine 1,1-dimethylethyl ester (4.7 g; 25 mmol) and And N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2- Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine 1,1-dimethylethyl The ester (28 g; 60 mmol) was converted to CHThreeDissolve in CN (100 mL) and add 2M Acid buffer (250 mL) was added. The two-phase mixture was stirred vigorously for 16 hours, The layers were separated and concentrated. Flash chromatography of the oily residue [eluent : N-hexane / EtOAc (9: 1 v / v)] to give the desired compound ( 23.6 g; 24.32 mmol). 97% yield. TLC: Rf = 0.67: Fixed layer: Silica gel plate 60F254; Elution solvent: n-hexane / EtOAc (8: 2); Detection method: 254 nm; 0.5% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. D) [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,11- Bis (carboxymethyl) -8- (1-carboxypentyl) -1-phenyl- 12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-triaza Tridecanoic acid-13   The pentaester (19.4 g; 19.99 mmol) obtained from the above step was converted to C HClThree(300 mL) and dissolved in an inert gas atmosphere (CHThree)ThreeSiI (4 0 g; 0.2 mol) was added over 2 hours while maintaining the temperature at 0-5 ° C. This solution The temperature was raised to room temperature and stirred for 40 hours. The reaction solution was cooled to 0-5 ° C,TwoO ( 150 mL) was added. After liquid separation, 4N NaOH was added to the aqueous phase to adjust the pH of the aqueous phase to 3. Adjusted to 5. Amberlite, opaque solution(R) XAD 1600 resin column (600m L) and put on HTwoO (5L), then HTwoO / CHThreeCN (90: 10-60: 40v / v) to give the free ligand (9.87 g; 14.3 mmol). Yield 7 2%. m.p. : 100 to 103 ° C. HPLC: 100% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Lichrospher 100 RP-85 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 40 ° C; Mobile phase: premixed mobile phase [acetonitrile (300 mL with water (700 mL)) mL), n-octylamine (1 g) was added, and HThreePOFourAnd add pH 6 Buffered] and isocratic elution; Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 200 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (L6200 and L6000), Merck KGaA-H itachi AS 2000 automatic sampler, Merck KGaA T 6300 column temperature controller, Merck K GaA-Hitachi L 4250 UV detector. CE: 98.5% (area%)-electrophoresis method: Capillary: fused silica with bubble cell 0.56 mx 75 μm; Voltage: 25 kV; Buffer: 0.05 M pH 9.3 borate buffer, EDTA 0.3 mM; Temperature: 40 ° C; Downtime: 20 minutes; Detection (UV): 200-210 nm; Injection: still water (50 mbar, 5 s); Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Hewlett Packard 3D HPCE; Pre-processing timetable: t (minute) operation               0 HTwoShed O               2 Flow 0.1M NaOH               4HTwoShed O               5 Pour buffer solution               9 Start analysis13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. K.F. : <0.1%. Elemental analysis (%):               CH N Na Calculated value 59.21 6.87 6.09 --- Experimental value 58.85 7.26 5.84 0.11 E) [[[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,1 1-bis (carboxymethyl) -8- (1-carboxypentyl) -1-phenyl 12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-tri Azatridecane-13-oart (5-)] gadolinate (2-)] 2 sodium Salt   The free ligand (4.5 g; 6.52 mmol) obtained from the above step wasTwoO (7 0 mL), and add 1N NaOH (13 mL) at 5 ° C until a clear solution is obtained. Added while holding. GdCl is added to this mixture.Three0.22 M solution (29.7 mL; 54 mmol) is slowly added over 1 hour and 1N NaOH is added to bring the pH of the mixture to 7 Maintained. The solution was stirred at room temperature for 1 hour and filtered through Millipore GSWP 0.22m. Place on a column (500 mL) of Amberlite XAD 1600 polystyrene resin and add HTwoO (150 0 mL), then HTwoO / CHThreeElution with CN (2 L; 80:20 v / v) to give the title compound (5.2 g; 5.86 mmol). 90% yield. m.p. :> 250 ° C. HPLC: 100% (area%)-chromatographic method of Example 3A. CE: 99.5% (area)-electrophoresis of step D above. Free ligand (0.001 M GdClThree): <0.1%. MS and IR spectra were consistent with this structure. K.F. : 6.05%. Weight loss (130 ° C): 6.05%. Elemental analysis (after drying at 130 ° C) (%):               CH N Gd Na Obituary value 45.99 4.77 4.73 17.71 5.18 Experimental value 46.00 4.78 4.69 17.59 5.25 Example 15: [Compound 10] [[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,11- Bis (carboxymethyl) -8- [1,3-bis (carboxy) propyl] -1 -Phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,1 1-triazatridecane-13-oart (6-)] gadolinate (3-)] 3 Hydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (1: 3 ) A) L-glutamic acid bis (1,1-dimethylethyl) ester   Commercially available acetic acid 1,1-dimethylethyl ester (1742 g; 2 L; 15 mol); A 70% aqueous solution of perchloric acid (51 mL; 0.59 mol) and commercially available L-glutamic acid ( (78.8 g; 0.54 mol) was stirred at 25 ° C. for 5 days. To the reaction mixture HTwoNa dissolved in O (140 mL)TwoCOThree(41.46 gmol) after addition of the solution The organic phase was separated, washed with water (2 × 500 mL),TwoSOFourAnd concentrate to dryness Was. The residue (27.2 g) was extracted with Et.TwoDissolved in O (200 mL) and 1N HCl (2 × 7 0 mL), and combine the aqueous phases with Et.TwoWash with O (40 mL), first neutralize and Combined with the aqueous phase obtained from the subsequent washing. Add 10N NaOH to pH 8.8, The resulting emulsion is purified by EtTwoExtracted with O (2 × 600 mL). Combine the organic phases and add HTwoO ( 250 mL), dry and concentrate to give the desired compound (57.7 g; 0.22 mol) ) Got. Yield 41%. Acid titer (0.1N HCl): 99.8%. Acid titer (0.1N HClOFourAcetic acid solution): 99.1%. GC: 99.4% (area%)-method of gas chromatography: Stationary phase: DB 5 (OV-73); Film thickness: 0.25 μm; Column (WCOT): 30m x 0.25mm; Carrier gas: Helium (He):   Flow rate: column flow rate: 0.9 mL / min;         Split flow rate: 100 mL / min;         Composition flow rate: 30 mL / min;         Partition wall purification flow rate: 30 mL / min; Detector (FID) feed: hydrogen pressure: 1.2 bar;                       Air pressure: 2.8 bar; Oven temperature timetable: Initial temperature: 120 ° C;                     Initial time: 2 minutes;                     Rate: 10 ° C / min;                     Final temperature: 270 ° C;                     Final time: 5 minutes; Injector temperature: 150 ° C; Detector temperature: 200 ° C; Injection volume: 1 μL; Sample concentration: 25 mg / mL; Apparatus: Hewlett-Packard HP 5890. [Α]D 20: + 20.83 ° (c2.0, MeOH)13 C-NMR,11 H-NMR and MS spectra were consistent with this structure. Elemental analysis (%)               CHN Calculated value 60.20 9.72 5.40 Experimental value 60.33 9.70 5.35 B) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine   This compound was produced according to the method of Example 5. C) [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-[(1,1-dimethylethyl) Toxy) carbonyl] -8- [4- (1,1-dimethylethoxy) -1-[(1 , 1-Dimethylethoxy) carbonyl] -4-oxobutyl] -5,11-bis [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] -1-phenyl-1 2-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-triazato Ridecanoic acid-13 1,1-dimethylethyl ester   N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2- Oxoethyl] -O- (phenylmethyl) -L-serine 1,1-dimethylethyl Ester (171.2 g; 0.36 mol) and bis (1,1-di-L-glutamate) Methylethyl) ester (44.1 g; 0.17 mol)ThreeCN (1450mL ) And 2M pH 8 phosphate buffer (1700 mL) was added. Fifteen hours violently After stirring, the two phases were separated, and 2M pH 8 phosphate buffer (900 mL) was added to the organic phase. Added. After 27 hours, the organic phase was separated and concentrated under reduced pressure (2 kPa). Residue C HTwoClTwo(1700 mL), wash this solution with water (900 mL), NaTwoSOFourAnd concentrated. Dissolve the crude product in n-hexane (1000 mL) And the deposited precipitate (PhThree(P = O) was filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure (2 kPa) After drying, the residue is subjected to flash chromatography [stationary phase: silica gel 230-4]. 00 mesh ASTM; eluent: n-hexane and n-hexane / EtOAc (9: 1-5.7: 1)] and purify the desired product (154 g; 0.15 mol). I got Yield 87%. Acid titer (0.1N HCl): 100.0%. HPLC: 96.2% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Merck KGaA Lichrosorb RP-Select B 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 35 ° C; Mobile phase: gradient elution;   A = 0.017MHThreePOFourAqueous solution   B = CHThreeCN Gradient timetable: minutes% A% B             0 70 30             40 20 80             50 20 80 Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / min; Equipment: Merck KGaA-Hitachi L 6200 low pressure gradient pump, Merck KGaA-Hitachi AS2000 Automatic sampler, Merck KGaA T6300 column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hitachi  L 3000 diode array detector. TLC: Rf = 0.36: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (4: 1); Detection method: UV (254 nm) and 1% KMnO dissolved in 1 M NaOHFoursolution. Weight loss (60 ° C.): <0.10%.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α]D 20: -31.26 ° (c5.03, CHClThree). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 65.68 8.79 4.03 Experimental value 65.78 9.11 4.10 D) [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,11- (Carboxymethyl) -8- [1,3-bis (carboxy) propyl] -1- Phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11 -Triazatridecanoic acid-13   The hexaester (151.7 g; 0.14 mol) obtained from the above step was converted to C HTwoClTwo(530 mL) and maintaining the temperature at 0 to 5 ° C.ThreeCOO H (40.6 mL; 60.5 g; 0.53 mol) was added. This solution is depressurized (2 kPa) The residue is concentrated under CFThreeDissolved in COOH (264 mL; 393 g; 3.45 mol) And stirred at room temperature for 15 hours. After concentrating under reduced pressure (2 kPa), complete the reaction And the residue is again CFThreeDissolved in COOH (100 mL; 150 g; 1.3 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 14 hours, and then concentrated under reduced pressure (2 kPa). The crude product (243.7 g)ThreeCN / HTwoDissolved in O (1: 5) (550 mL) On a column (1.9 L) of Amberlite XAD 1600 polystyrene resin, CHThreeCN / HTwoEluting with O, the desired compound (89.2 g; anhydrous 87.2 g; 0.124 m ol)). Yield 85%. m.p. : 109-110 ° C. Acid titer (0.1 N NaOH): 100.9%. Complex titer (0.1N ZnSOFour): 98.8%. HPLC: 97.4% (area%)-the chromatography method of step C above. Weight loss (90 ° C.): 2.29%.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α]D 20: -17.07 (c2.06, 0.4 M NaOH). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 56.16 6.14 5.95 Experimental value 56.61 6.29 6.07 anhydrous E) [[[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,1 1-bis (carboxymethyl) -8- [1,3-bis (carboxy) propyl] -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8 , 11-Triazatridecane-13-oart (6-)] gadolinate (3-) ] 3-hydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (1 : 3)   The product obtained from the above step (28.2 g; 0.040 mol) is converted to HTwoO (15 0 mL) and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol M aqueous solution (154 mL; 0.154 mol) was added dropwise and stirred until a clear solution was obtained. did. The mixture contains HTwoGdCl dissolved in O (40 mL)Three・ 6HTwoO (14. 9g; 0.040 mol) was slowly added and 1-deoxy-oxygen was added by a pH stabilizer. A 1 M aqueous solution of -1- (methylamino) -D-glucitol (91.5 mL; 0.0 (92 mol) was added to maintain the pH of the mixture at 7. The reaction mixture was added to Millpore H0 . Filtered through a 45μ filter and then a nanofilter: UNIT 123 (Celfa): Membrane: DESAL DK 4040; Pressure: 1MPa; Holder   Maximum conductivity: 11.5mS / cm   Final conductivity: 5.1 mS / cm   Capacity: 0.3L Transparent body   Maximum conductivity: 3.0mS / cm   Final conductivity: 0.13mS / cm   Capacity: 2.8L   Time: 15 hours   The retentate (pH 7.1) is first lyophilized and thenTwoOFiveVacuum (2kPa) on top Drying afforded the title compound (52.4 g; anhydride 51.8 g: 0.036 mol). 90% yield. m.p. : 116-118 ° C. Free ligand (0.001 M GdClThree): <0.10%. HPLC: 97% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Spheri-10 RP-2 10 μm;   250 × 4.6 mm column packed by Applied Biosystem; Temperature: 40 ° C; Mobile phase: isocratic elution: A / B = 80: 20;   A: Dissolve n-octylamine (1 g) in water (1000 mL)ThreePOFourAdd PH 6 buffer obtained;   B = CHThreeCN. Flow rate: 1.0 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (two Lachrom L 7100 pumps), M erck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200 automatic sampler, Merck KGaA-Hitachi Lachr om L 7300 column thermostat, Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400 UV detection vessel. K.F. : 1.21%. MS and IR spectra were consistent with this structure. [Α]D 20: -24.29 ° (c2.01, HTwoO). Elemental analysis (%):               C H N Gd Calculated value 44.87 6.34 5.81 10.88 Experimental value 44.62 6.44 5.80 10.79 anhydrous Example 16: [Compound 11] [[[N, N '-[[(carboxymethyl) imino] di-2,1-ethanediyl ] Bis [N- (carboxymethyl) -L-phenylalaninate]] (5-)] Gadolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino)- D-glucitol (1: 2) A) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester   This compound was produced according to the method of Example 3. B) Glycine 1,1-dimethylethyl ester   This compound was produced according to the method of Example 1. C) N, N '-[[[2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] Imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N- [2- (1,1-dimethyleth Xy) -2-oxoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl Steal]  N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2- Oxoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester (11 6.4 g; 0.221 mol) and glycine 1,1-dimethylethyl ester (1 3.6 g; 0.104 mol) was added to MeCN (1000 mL) and 2 M pH 8 phosphate buffer. The resulting two-phase mixture was added to the buffer (400 mL) and stirred for 20 hours. Minions Release and replace with fresh 2M pH 8 phosphate buffer (400 mL). Another 14 hours The reaction mixture was stirred. The upper phase was separated and the solvent was distilled off. Residue is n-hexane (500 mL), and this solution isTwoWashed with O (400 mL). NaTwoSOFour Then, the solvent was distilled off under reduced pressure (2 kPa), and the residue (107 g) was flashed. Purified by flash chromatography: Sample: solid dispersion mixed with 35-70 mesh silica gel; Stationary phase: 230-400 mesh silica gel (1200 g); Pretreatment of the stationary phase: n-hexane; Eluent: n-hexane / EtOAc gradient         (V / v) Capacity (L)         100/0 1.5         95/5 1         92.5 / 7.5 2         90/10 2         87.5 / 12.52         85/15 6.5   Furthermore, in vacuum (0.13 kPa), PTwoOFiveAnd dried at 50 ° C. to give the desired product ( 71.9 g; 0.084 mol). Yield 81%. Acid titer (0.1N HCl): 98.2%. TLC: Rf0.3: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (4: 1 v / v); Detection method: 1% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 98.5% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Lichrosorb RP-Select B 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: gradient elution;   A = 0.017HThreePOFourAqueous solution   B = CHThreeCN Gradient timetable: minutes% A% B             0 82 18             30 15 85             45 15 85 Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi L 6200 low pressure gradient pump, Merck KGaA-Hitachi AS2000 Automatic sampler, Merck KGaA T63OO column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hitachi  L 3000 diode array detector. Weight loss (70 ° C. high vacuum): 0.66%.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (When λ = 589,578,546,436,405,365, -19.56 °, −20.55 °, −23.52 °, −42.18 ° , −51.58 °, −71.27 ° (c 5.12, CHClThree). Elemental analysis (%):               CHN Obituary value 67.50 8.85 4.92 Experimental value 67.27 8.82 4.98 D) N, N '-[[(carboxymethyl) imino] di-2,1-ethanediyl] Bis [N- (carboxymethyl) -L-phenylalanine   The product obtained in the above step (33.3 g; 0.039 mol) wasTwoClTwo( 20 mL) and stirred at -15 to -10 ° C while stirring with trifluoroacetic acid (96 mL). . 3g; 0.845 mol) was added dropwise over 30 minutes. Remove the cooling bath and mix The mixture was stirred at room temperature for 64 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure (2 kPa), and the residue was renewed. Trifluoroacetic acid (96.3 g; 0.845 mol). Another 26 hours After stirring, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure (2 kPa) to give a brown oil, HTwoClTwo(100 mL) and concentrated again under reduced pressure. Repeat this operation twice Was. In a similar manner, the residue isTwoO (200 mL), then CHThreeCN (50mL ) To give a brownish amorphous solid. The resulting solid was washed with 37% HCl (10% CH)ThreeCN / HTwoO (1: 1 v / v) (50 mL)TwoO In addition, it was diluted to 200 mL. Add this solution to Amberlite(R) XAD 1600 column (1 L) and place the product in HTwoO / CHThreeGradient elution with CN: Preprocessing: HTwoO / CHThreeCN (90/10 v / v): Elution: HTwoO / CHThreeCN gradient       (V / v) Capacity (L)       90/10 3.5       80/20 2.5       75/25 1.5       70/30 1.5       65/35 1.5       60/40 1       40/60 1       20/80 1.5 The product is HTwoO / CHThreeEluted with CN (75/25 v / v).   The fractions containing the pure ligand were collected, concentrated under reduced pressure (2 kPa) and the resulting solid Residue was vacuumed (2 kPa)TwoOFiveAnd dried at 35 ° C. overnight. This solid is CHThree The suspension was suspended in CN (100 mL), stirred for several hours, filtered, and concentrated under vacuum (2 kPa).Two OFiveDry at 35 ° C. above to give the desired product (19.72 g; 0.0345 mol) Was. Yield 88%. m.p. : 111 to 115 ° C. Acid titer (0.1N NaOH): 96.2%; equivalent point pH 6.54. Complex titer (0.1N ZnSOFour): 96%. HPLC: 99.5% (area%). Weight loss (70 ° C. high vacuum): 1.58%.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (When λ = 589,578,546,436,405,365, + 10.68 °, + 11.60 °, + 13.32 °, + 26.79 ° respectively , + 36.35 °, + 58.47 ° (c2.5, 0.4N NaOH). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 58.63 6.15 7.33 Experimental value 58.61 6.36 7.97 E) [[[N, N '-[[(carboxymethyl) imino] di-2,1-ethanedi Yl] bis [N- (carboxymethyl) -L-phenylalaninate]] (5- )] Gadolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino) ) -D-Glucitol (1: 2)  The product obtained in the above step (14.34 g; 0.025 mol) was converted to HTwoSuspended during O The suspension became turbid, and a 1N aqueous solution of meglumine (83 mL; 0.083 mol) was added to the suspension. The solution obtained by summing (pH 7.0) was added with HTwoGdCl dissolved in O (100 mL)Three・ 6HTwoA solution of O (8.92 g; 0.024 mol) was added over 15 minutes and a pH stabilizer was added. PH was maintained at 7 by adding 1N aqueous meglumine solution (37 mL; 0.037 mol). Was. The reaction mixture was filtered through a nanofilter: Equipment: Celfa Unit C-123-P. Membrane: Desal DK 4040; Pressure: 1MPa; Time: 17h; conditions:           Capacity Initial conductivity Final conductivity Holder 0.35L 11mS / cm 2.9mS / cm 5.5L 2.8mS / cm 0.03mS / cm Then, it was freeze-dried. Further, in a vacuum (2 kPa), PTwoOFiveAnd dried at 40 ° C, The desired compound (24.5 g; 0.0219 mol) was obtained. Yield 87%. m.p. : 135-139 ° C. HPLC: 99.2% (area%)-method of chromatography: Stationary phase: Spheri-10 RP-2 10mm;   250 × 4.6 mm column packed by Applied Biosystem; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: Premixed mobile phase [n-octylamine (1 g) is combined with water (76 mL) To the mixed acetonitrile (240 mL), add HThreePOFourTo make a pH 6 buffer] Elution with isocratic; Flow rate: 1.0 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 mL; Sample concentration: 1-10 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi L 6200 low pressure gradient pump, Merck KGaA-Hitachi AS 2000 automatic sampler, Merck KGaA T6300 column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hit achi L 3000 diode array detector. K.F. : 1.86%. MS and IR spectra were consistent with this structure. Elemental analysis (%):               CH Gd N Calculated value 45.11 5.95 14.06 6.26 Experimental value 44.80 5.97 14.15 6.26 anhydrous Example 17: [Compound 12] [[[S- (R*, R*)]-N, N-bis [2-[(carboxymethyl) (1- Carboxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] -L-phenylalaniner G (5-)] gadolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methyl Ruamino) -D-glucitol (1: 2) A) N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2 -Oxoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester  This compound was produced according to the method of Example 3. B) [S- (R*, R*)]-N, N-bis [2-[[2- (1,1-dimethyl Toxy) -2-oxoethyl] [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxo So-1- (phenylmethyl) ethyl] amino] ethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester   N- (2-bromoethyl) -N- [2- (1,1-dimethylethoxy) -2- Oxoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester (68 g; 0.15 mol) and L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl ester Example 3 Step A) (13.3 g; 0.06 mol) was added to MeCN (800 mL) and And 2M pH 8 phosphate buffer (500 mL) for 17 hours. Stirred. The upper phase was separated and an additional 2M pH 8 phosphate buffer (200 mL) was added. After 24 hours, the upper phase was separated and the solvent was distilled off. The residue was treated with n-hexane (500 mL) and dissolve this solution in HTwoWashed with O (300 mL). NaTwoSOFourDry in The solvent is distilled off by distillation and the residue is subjected to flash chromatography [stationary phase: silica gel 2]. 30-400 mesh (1 kg, Merck KGaA art 9385); Eluent: n-hexane / EtOAc (10: 1)] to give the desired product (48 g; 0.051 mol). Yield 85%. TLC: Rf 0.50: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254(Merck KGaA code 5715); Developing solvent: n-hexane / EtOAc (4: 1); Detection method: 1% KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 96.9% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Lirosorb RP-Select B 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: gradient elution;   A = 0.01M KHTwoPOFourAnd 0.017 MHThreePOFourAqueous solution of   B = CHThreeCN Gradient timetable: minutes% A% B             0 95 5             30 20 80             55 20 80 Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (two Lachrom L 7100 pumps), M erck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200 automatic sampler, Merck KGaA-Hitachi Lachr om L 7300 column thermostat, Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400 UV detection vessel.13 C-NMR,11 H-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (When λ = 589,578,546,436,405,365, −39.25 °, −41.53 °, −47.85 °, −85.20 °, respectively) , -104.83 °, non-transparent (c5.14, CHClThree). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 69.96 8.65 4.45 Experimental value 69.83 8.31 4.21 C) [S- (R*, R*)]-N, N-bis [2-[(carboxymethyl) (1- Carboxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] -L-phenylalanine   The compound obtained from the above step (37.8 g; 0.040 mol) was converted to CHClThree( 200 mL), cool to 5-10 ° C, and stir while Lilly iodide (80 g; 0.40 mol) was added dropwise. After 19 hours, the reaction mixture To HTwoPoured into O / ice (600 g). The amorphous precipitate was washed with MeOH (200 mL). ) And the pH was adjusted to 7 by adding 2N NaOH (200 mL) to the solution. The mixture was concentrated to remove MeOH and NaHSOThree(1 g) containing 1N HCl ( (250 mL). Precipitate (including iodide ion) is CHThreeCN (80mL ) And dissolve this solution in HTwoDilute with O (300 mL) and add a few drops of 37% HCl. The solution was kept clear. This solution is loaded on a column (1 L) of Amberlite XAD-1600. CH immediately before and after placingThreeEluting with CN / 0.1N HCl (4: 1) The product was prevented from depositing on the resin. Column CHThreeCN / HTwoO (4: 1) ( 2L) and then the product is washed with CHThreeCN / HTwoEluted with O (1: 1) (3 L). The eluate was concentrated under reduced pressure (1.3 kPa) at 40 ° C.TwoTreated with O (50mL) This gave a crystalline solid. Filter and remove under vacuum (2 kPa)TwoOFiveTop, dried at 40 ℃ After that, the desired product was obtained. Yield 74%. m.p. : 116 ° C (shrinkage); 142 ° C (decomposition). Acid titer (0.1N NaOH): 97.9%; equivalent point pH 7.4. HPLC: 97.3% (area%)-method of chromatography in step B above: K.F. : 0.87%.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (When λ = 589,578,546,436,405,365, + 14.57 °, + 15.33 °, + 17.58 °, + 31.49 ° , + 38.69 °, + 52.28 ° (c2.53, 4N NaOH). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 63.34 6.23 6.33 Experimental value 63.28 6.02 6.39 D) [[[S- (R*, R*)]-N, N-bis [2-[(carboxymethyl) ( 1-carboxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] -L-phenylalani Nate (5-)]] gadolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (Methylamino) -D-glucitol (1: 2)   A solution of the compound (14.6 g; 0.022 mol) obtained in the above step was added with HTwoO (50 mL) dissolved in GdClThree・ 6HTwoDissolution of O (8.18 g; 0.022 mol) The solution was added dropwise over 3 hours, and neutralized by adding 1N meglumine (70 mL; 0.07 mol) (pH 7.0). The reaction mixture was treated with 1N meglumine (37.6 mL; 0.038 mol) was maintained at pH 7. Monitor complexation by HPLC did. Chromatography method: Stationary phase: Lichrospher 100 RP-8 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 40 ° C; Mobile phase: Premixed mobile phase [n-nonylamine (1 g) is mixed with water (600 mL) To the mixed acetonitrile (400 mL), add HThreePOFourTo make a pH 6 buffer] Isocratic elution using Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi high pressure gradient pump system (two Lachrom L 7100 pumps), M erck KGaA-Hitachi Lachrom L 7200 automatic sampler, Merck KGaA-Hitachi Lachr om L 7300 column thermostat, Merck KGaA-Hitachi Lachrom L 7400 UV detection vessel.   The reaction solution was filtered through Millipore HA 0.45m, Amberlite(R) XAD 1600 (1000 mL) and put the resin in HTwoO, MeOH / HTwoO (1: 9), MeOH / HTwoO (1: 4), MeOH / HTwoO (2: 3), MeOH / HTwoO (4: 1) Washing and the product was eluted with MeOH. After distilling off methanol, 1N meglumine (Meglumine) (0.4 mL) was added to adjust the pH of the solution to 6.8, and the solution was decompressed ( (1.3 kPa) at 40 ° C. to dryness. In vacuum (270Pa), PTwoOFiveTop, 50 After drying at 0 ° C, the title compound (23.9 g; anhydride 23.0 g; 0.195 mol) was added. Obtained as a white solid. 89% yield. m.p. : 56 ° C (shrink at 143 ° C). HPLC: 99.7% (area%). K.F. : 3.63%. The MS spectrum was consistent with this structure. Elemental analysis (%):               CH Gd N Obituary value 48.70 6.01 13.01 5.80 Experimental value 49.46 6.24 13.30 5.88 anhydrous Example 18: [Compound 13] [[[[S- (R*, R*)]-Α, α '-[[(carboxymethyl) imino] bi Bis [2,1-ethanediyl [(carboxymethyl) imino]]] bis [cyclo Xanpropanoate]] (5-)] Gadrinato (2-)] Dihydrogen compound and 1 − Deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (1: 2) A) N, N '-[[[2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] Imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N- [2- (1,1-dimethyleth Xy) -2-oxoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyl Steal]   This compound was produced according to the method of Example 16, Step C. B) [S- (R*, R*)]-Α, α ′-[[[2- (1,1-dimethylethoxy) ) -2-oxoethyl] imino] bis [2,1-ethanediyl [[2- (1,1 -Dimethylethoxy) -2-oxoethyl] imino]]] bis (cyclohexane 1,1-dimethylethyl propanoate)   N, N '-[[[2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] i Mino] di-2,1-ethanediyl] bis [N- [2- (1,1-dimethylethoxy) B) -2-oxoethyl] -L-phenylalanine 1,1-dimethylethyles Ter] (35.9 g; 0.042 mol) was dissolved in MeOH (300 mL). A commercially available wet 5% Rh carbon (8 g) was added to the solution, and the resulting suspension was added to a Pearl reactor. (Mod. 4561, 600 mL volume)6Pa (40 bar) hydrogen pressure, 60 Hydrogenated at ６５65 ° C. for 6 hours. Cool the reaction mixture and catalyze using a Buchner funnel. Was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in absolute EtOH (500 mL) The solution was concentrated to dryness, dissolved in n-hexane (500 mL), and concentrated again under reduced pressure. This of The residue (36 g) was purified by flash chromatography: Sample: solid dispersion on silica gel (35-70 mesh); Stationary phase: silica gel (35-70 mesh, 1200 g); Pretreatment of the stationary phase: n-hexane; Eluent: n-hexane / EtOAc gradient         (V / v) Capacity (L)         100/1         97.5 / 2.5 1         95/5 2         92.5 / 7.5 2         90/10 2         87.5 / 12.52         85/15 3 And purified under vacuum (0.13 kPa).TwoOFiveAfter drying at 50 ℃ The desired product (30.5 g; 0.035 mol) was obtained. Yield 83%. Acid titer (0.1N HCl): 98.3%; Equivalent point pH: 4.49. TLC: Rf 0.52: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (4: 1 v / v); Detection method: KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 98.5% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Lichrosorb RP-Select B 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: gradient elution;   A = 0.017MHThreePOFourAqueous solution   B = CHThreeCN Gradient timetable: minutes% A% B             0 82 18             30 15 85             45 15 85 Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi L 6200 low pressure gradient pump, Merck KGaA-Hitachi AS 200 0Automatic sampler, Merck KGaA T6300 column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hitach i L 3000 diode array detector. Weight loss (70 ° C., high vacuum): 1.59%.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (Λ = 589,578,546,436,405,365nm -24.24 °, -25.41 °, -29.12 °, -52.39 °, −63.85 °, −87.07 ° (c5.43, CHCl 3Three). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 66.56 10.12 4.85 Experimental value 66.82 10.28 4.85 C) [S- (R*, R*)]-Α, α ′-[[(carboxymethyl) imino] bis [2,1-ethanediyl [(carboxymethyl) imino]]] bis (cyclohexyl Sanpropionic acid)   The pentaester (29 g; 0.0335 mol) obtained in the above step was converted into CHTwoC lTwo(20 mL), and stirring this solution at -15 to -10 ° C. Trifluoroacetic acid (81.4 g; 0.714 mol) was added dropwise over 30 minutes. Was. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 90 hours. Remove the solvent under reduced pressure (2k Under reduced pressure and the residue is freshly treated with trifluoroacetic acid (81.4 g; 0.714 mol). Was dissolved. After stirring for another 50 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure (2 kPa). To give a brown oil, CHTwoClTwo(100 mL) and concentrated again under reduced pressure . This operation was repeated twice. In a similar manner, the residue isTwoO (2x100m L) and CHThreeTreatment with CN (50 mL) gave a brownish amorphous solid. Obtained solid The body was acidified with 37% HCl (10 mL) in CHThreeCN / HTwoO (1: 1v / v) (50 mL) and dissolved in HTwoO was added to dilute to 200 mL. Add this solution to Amberlite(R) Load on XAD 1600 column (1 L)TwoO / C HThreeGradient elution with CN: Preprocessing: HTwoO / CHThreeCN (90:10 v / v); Elution: HTwoO / CHThreeCN gradient       (V / v) Capacity (L)       90/10 4.5       80/20 1.5       70/30 2       60/40 3.5       50/50 1.5       20/80 1.5 The product is HTwoO / CHThreeElution with CN (60/40 v / v).   Fractions containing the pure ligand were collected and concentrated under reduced pressure (2 kPa). CH to residueThreeC N was added and azeotropic distillation was performed to precipitate a precipitate, which was collected by filtration, washed with water, and vacuum (2 kPa). ) Medium, PTwoOFiveAnd dried at 40 ° C. overnight to give the desired product (14.71 g; 0.02 g). 5 mol). Yield 75%. m.p .: 116-120C. Acid titer (0.1 N NaOH): 96.3%; Equivalent point pH: 7.24; Complex titer (0.1N ZnSOFour): 96.5%. HPLC: 99% (area%)-method of chromatography of step B above: K.F .: 2.29%.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (Λ = 589,578,546,436,405,365nm + 4.87 °, + 5.15 °, + 5.67 °, + 9.19 °, +1 2.58 °, + 19.73 ° (c2.5, 0.4N NaOH). Elemental analysis (%):               CHNClF Calculated value 57.42 8.09 7.17 Experimental values 56.16 8.39 7.00 <0.1 <0.1           57.47 8.32 7.16 (corresponding value of anhydride) D) [[[[S- (R*, R*)]-Α, α '-[[(carboxymethyl) imino ] Bis [2,1-ethanediyl [(carboxymethyl) imino]]] bis [cyclo Rohexanepropanoate]] (5-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- ( Methylamino) -D-glucitol (1: 2)  The product obtained in the above step (12.6 g; 0.0215 mol) was converted to HTwoSuspended during O It became turbid and neutralized (pH 7.0) by adding a 1N aqueous solution of meglumine (75 mL; 0.075 mol). )) To the resulting solutionTwoGdCl dissolved in O (100 mL)Three・ 6HTwoO (7.8 g; 0.021 mol) over 15 minutes. PH was maintained at 7 with aqueous solution (30 mL; 0.03 mol). Reaction mixture Filter through a filter: Apparatus: Celfa Uniti C 123 P; Membrane: Desal DK 4040; Pressure: 1MPa; Time: 15 hours; conditions:             Capacity Initial conductivity Final conductivity Holder 0.35L 10.6mS / cm 2.2mS / cm Permeator 5L 2.6mS / cm 0.018mS / cm Then, it was freeze-dried. Further, in a vacuum (2 kPa), PTwoOFiveAnd dried at 40 ° C, The title compound (22.5 g; 0.0199 mol) was obtained. Yield 92%. m.p .: 145-150C. HPLC: 99.9% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Spheri-10 RP-2 10 μm;   250 × 4.6 mm column packed by Applied Biosystem; Temperature: 45 ° C. Mobile phase: Premixed mobile phase [n-octylamine (1 g) is added to water (650 mL) Acetonitrile (350 mL) mixed withThreePOFourWith pH 6 buffer Elution is isocratic; Flow rate: 1.0 mL / min: Fluorescence detection: Ex 275 nm, Em 315 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 5-10 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi L 6200 low pressure gradient pump, Merck KGaA-Hitachi AS 200 0Automatic sampler, Merck KGaA T6300 column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hitach iF1080 fluorescence detector. K.F .: 1.14%. MS and IR spectra were consistent with this structure. Elemental analysis (%):               CH Gd N Calculated 44.63 6.96 13.91 6.20 Experimental 44.35 6.91 14.00 6.21 Example 19: [Compound 14] [[[[[ΑS- [αR*(Α'R*), (1R*)]]-Α, α '-[[(1- Carboxy-2-cyclohexylethyl) imino] bis "2,1-ethanediyl [(Carboxymethyl) imino]] bis (cyclohexanepropanoate)] (5-)] Ga Dolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino) -D -Glucitol (1: 2) A) [(S- (R*, R*)]-N, N-bis [2-[[2- (1,1-dimethyl Ethoxy) -2-oxoethyl] [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-o Oxo-1- (phenylmethyl) ethyl] amino] ethyl] -L-phenylalani 1,1-dimethylethyl ester  This compound was produced according to the method of Example 17, Step B. B) [αS- [αR*(Α'R*), (1R*)]]-Α, α ′-[[1- (1, 1-dimethylethoxy) carbonyl-2-cyclohexylethyl] imino] bis [2,1-ethanediyl [(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] Imino] bis (cyclohexanepropanoic acid 1,1-dimethylethyl ester)   [(S- (R*, R*)]-N, N-bis [2-[[2- (1,1-dimethyl Toxy) -2-oxoethyl] [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxo So-1- (phenylmethyl) ethyl] amino] ethyl] -L-phenylalanine 1,1-Dimethylethyl ester (67.4 g; 0.07 mol) was added to MeOH (500 mL). And a commercially available 5% Rh carbon (13.4 g) was added, and the resulting suspension was hydrogenated. (40 bar, 4 MPa) at 60-65 ° C. for 6 hours (theoretical amount of hydrogen: 14 . 1 L; 0.63 mol). The progress of the reaction was monitored by HPLC (Example 17B). Chromatography method). Cool the reaction mixture and catalyze using a Buchner funnel. Was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to flash chromatography [solid Stationary phase: 230-400 mesh silica gel (600 g, Merck KGaA art 9385) ; Eluent: n-hexane / EtOAc gradient (100: 1 to 30: 1)] To give the desired product (51.9 g; 0.054 mol). Yield 77%. TLC: Rf 0.80: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254(Merck KGaA code 5715); Developing solvent: n-hexane / EtOAc (4: 1); Detection method: KMnO dissolved in 1N NaOHFourSolution or Pancaldi spray [CeS OFour・ 4HTwoO (1 g); (NHFour)6Mo7Otwenty four・ 4HTwoO (21 g); 98% HTwo SOFour(31 mL); HTwoO (470 mL)] and heat to 200 ° C.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (Λ = 589,578,546,436,405,365nm , -42.92 °, -45.88 °, -51.29 °, -90.17 °, −111.23 °, −152.08 ° (c5.00, CHClThree). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 68.64 10.37 4.37 Experimental value 68.83 10.74 4.26 C) [αS- [αR*(Α'R*), (1R*)]]-Α, α '-[[(1-cal Box-2-cyclohexylethyl) imino] bis [2,1-ethanediyl [( Mosquito Ruboxymethyl) imino]]] bis (cyclohexanepropanoic acid)   The compound obtained in the above step (51 g; 0.053 mol) was converted to CHClThree(250mL) , Cooled to 5 to 10 ° C., and stirred to obtain commercially available trimethylsilyl iodide ( 106g; 0.53 mol) was added dropwise over 40 minutes. After 88 hours, the reaction mixture was HTwoPoured into O / ice (300 g). Dissolve the amorphous precipitate and add 2N NaOH Was added to adjust the pH to 8. Concentrate the mixture to CHClThreeAnd 18% HC The mixture was acidified to pH 2 by adding 1 to precipitate an orange precipitate, which was collected by filtration. This solid, It was dissolved in 30% MeOH (2 L) adjusted to pH 10 by adding 10N NaOH,TwoS OThree(500 mg) and acidified to pH 4.8 with 18% HCl. Put this solution in A mberlite(R) Mounted on a column of XAD 1600 resin (φ50mm; h920mm; 1800mL) MeOH / HTwoO / 37% HCl (3: 6: 1) (1 L), MeOH / HTwoO (3: 7), MeOH / HTwoO (1: 1), MeOH / HTwoO (7: 3), MeO H / HTwoO (9: 1), washed with MeOH. The product is then washed with MeOH / 24% NHThreeEluted with aqueous solution. Concentrate the eluate with MeOH and NHThreeIs distilled off and the residual liquid (300 mL) was acidified with 37% HCl. The precipitate (gel) is collected by filtration, and HTwoWash 5 times with O (Cl-), In vacuum (2kPa) , PTwoOFiveDry at 50 ° C. above to give the desired product (27.5 g: 0.0403 mol) I got Yield 76%. m.p .: 161 DEG C. (shrinkage), 169 DEG C. (decomposition). Acid titer (0.1N NaOH): 94%; Equivalent point pH: 7.9. Complex titer (0.1N ZnSOFour): 93.5%. K.F .: 3.69%.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (Λ = 589,578,546,436,405,365nm + 37.02 °, + 38.74 °, + 44.17 °, +73.64, respectively. °, + 88.90 °, + 118.53 ° (c 2.50, 4N NaOH). Elemental analysis (%):               CHNCl- Calculated value 61.65 8.72 6.16 --- Experimental value 62.11 8.76 6.23 <0.10 anhydrous D) [[[[[αS- [αR*(Α'R*), (1R*)]]-Α, α ′-[[(1 -Carboxy-2-cyclohexylethyl) imino] bis [2,1-ethanedii [[Carboxymethyl] imino]]] bis [cyclohexanepropanoate] ] (5-)] Gadolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methyl Ruamino) -D-glucitol (1: 2)   The product obtained in the above step (23.8 g; 0.035 mol) was converted to HTwoO (100 mL) And neutralized (pH 7.0) with 1N meglumine (95.6 mL; 0.096 mol). HTwoCommercial GdCl dissolved in O (50 mL)Three・ 6HTwoO (13 g; 0.035 mol) was added dropwise. The pH of the reaction mixture was adjusted to 1 N (72.3 mL; 0.072 mol) was maintained at pH 7. Titrate complexation (1 Monitored by 2). The reaction mixture was washed with Celite and Millipore HA 0.45 The mixture was filtered using an Amberlite XAD 1600 resin column (φ50 mm; h230 mm). ; 450 mL). H for resinTwoWash with O and wash the product with MeOH / HTwoO (1: 4 ). After distilling off methanol, add 1N meglumine (0.2 mL) The pH of the solution was adjusted to 6.8 and concentrated to dryness at 40 ° C. under reduced pressure (1.3 kPa). Next In vacuum (270Pa), PTwoOFiveAbove, dried at 50 ° C to give the title compound (33.2 g; anhydride 31.5 g; 0.025 mol) was obtained. 73% yield. m.p .: 168 DEG C. (shrink at 125 DEG C.). K.F .: 5.2%. The MS spectrum was consistent with this structure. Elemental analysis (%):               CH Gd N Calculated 47.98 7.40 12.82 5.71 Experimental value 48.28 7.31 12.69 5.63 anhydrous Example 20: [Compound 15] [[[[[ΑS- [αR*(Α'R*), (1R*)]]-Α, α '-[[(1- Carboxy-3-phenylpropyl) imino] bis [2,1-ethanediyl [( Carboxymethyl) imino]]] bis (benzenebutanoate)] (5-)] Ga Dolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino) -D -Glucitol (1: 2) A) (S) -α-aminobenzenebutanoic acid 1,1-dimethylethyl ester (CA SNo. [83079-77-0])   This compound is described in Haslanger, M .; F., Sybertz, E. J., Neustadt, B .; R., Smith , E .; M., Nechuta, T .; L., Berger, J .; J .: Med. Chem. 1989, 32 (4), 737-739 Manufactured according to the method. B) (S) -α-[[2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] (2-Hydroxyethyl) amino] 1,1-dimethylethylbenzenebenzenebutanoate Steal   (S) -α-aminobenzenebutanoic acid 1,1-dimethylethyl ester (42 . 4 g; 0.18 mol); Org. Chem., 1986, 51, manufactured according to the method of 752-755 The prepared 2- (2-bromoethoxy) tetrahydropyran (39.7; 0.19mo) l) and commercially available diisopropylethylamine (34 mL; 0.2 mol)ThreeCN And heated to reflux for 21 hours. Diisopropylethylamine (37.5 mL; 0.22 mol) and commercially available tert-butyl bromoacetate (39 g; 0.2 mol). The reaction mixture was further heated at reflux for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure (2 kPa). And the residue was dissolved in n-hexane (0.5 L).TwoWash with O (4x0.5L) Was. Separate the organic phase, Carbopuron(R) Treat with 4N and filter, filter the filtrate with NaTwoSOFour And concentrated under reduced pressure. The residue (90 g) was cooled to 5 ° C. in MeOH (0. 4 L) and cooled to 5 ° C., 2N HCl (0.2 L) was added. 4 hours at room temperature After standing, 2N NaOH (0.25 L) cooled to 5 ° C. and then n-hexane (0.5 L) was added. The upper phase was separated and concentrated under reduced pressure. 0.5 L). This solution isTwoWash with O (4x0.25L), NaTwoSOFour And concentrated under reduced pressure. Flash chromatography of the residue (66 g) Purified by: Sample: solid dispersion on silica gel (35-70 mesh) at 1: 1.5 (w / w); Stationary phase: silica gel (230-400 mesh, 1 kg); Pretreatment of the stationary phase: n-hexane; Eluent: n-hexane / EtOAc gradient         (V / v) Capacity (L)         100/1         95/5 1         90/10 2         85/15 2         80/20 7   Furthermore, in vacuum (0.13 kPa), PTwoOFiveAnd dried at 50 ° C. to give the desired product ( 38.8 g; 0.098 mol). 55% yield. Acid titer (0.1N HClOFour): 100.7%. TLC: Rf 0.18: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (3: 1 v / v); Detection method: KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 99% (area%)-Chromatography method: Stationary phase: Lichrosorb RP-Select B 5 μm;   250 × 4 mm column packed with Merck KGaA; Temperature: 45 ° C; Mobile phase: gradient elution;   A = 0.017MHThreePOFourAqueous solution   B = CHThreeCN Gradient timetable: minutes% A% B             0 82 18             30 15 85             45 15 85 Flow rate: 1 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi L 6200 low pressure gradient pump, Merck KGaA-Hitachi AS 200 0Automatic sampler, Merck KGaA T6300 column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hitach i L 3000 diode array detector. Weight loss (70 ° C., high vacuum): 1.10%.1 H-NMR,13C-NMR, MS and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (Λ = 589,578,546,436,405,365nm , Respectively) -22.61 °, -23.68 °, -27.24 °, -48.28 °, −59.19 °, −80.34 ° (c5.14, CHClThree). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 67.15 8.96 3.56 Experimental value 67.65 9.31 3.75 C) (S) -α-[(2-bromoethyl) [2- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] amino] benzenebutanoic acid 1,1-dimethylethyl ester Le   The product obtained from the above step (37 g; 0.094 mol) and commercial trife Nylphosphine (34.1 g; 0.13 mol) in CHTwoClTwo(250mL) And cooled to −60 ° C. with an EtOH-dry ice bath, using commercially available N-bromos Cuccinimide (24.1 g; 0.13 mol) was added in one portion. After 5 minutes, remove the cooling bath Removed and the reaction mixture was left at room temperature for 2 hours. Ice (200 g), 5% NaHC OThreeAqueous solution (100 mL) and CHTwoClTwo(100 mL) and then separate the organic phase And 5% NaHCOThreeAqueous solution (200 mL) and HTwoWash with O (200 mL), NaTwo SOFourAnd concentrated under reduced pressure (2 kPa). The residue was n-hexane (300 mL) , And the solid precipitate (triphenyl oxide) is collected by filtration and cooled with n-hexane (cold). (500 mL), and the filtrate was concentrated to 300 mL under reduced pressure (2 kPa). C in this solution arbonpuron(R) 4N was added, cooled to 5 ° C., and filtered. Filtrate under reduced pressure (2 kPa) Concentration gave the desired product (43.1 g). Silver titration (0.1N AgNOThree): 94.3% TLC: Rf 0.50: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (85:15 v / v); Detection method: KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. D) [αS- [αR*(Α'R*), (1R*)]]-Α, α '-[[1-[(1,1 -Dimethylethoxy) carbonyl] -3-phenylpropyl] imino] bis [2 , 1-ethanediyl [1- (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl] Imino] bis (benzenebutanoic acid 1,1-dimethylethyl ester)   (S) -α-[(2-bromoethyl) [2- (1,1-dimethylethoxy)- 2-oxoethyl] amino] benzenebutanoic acid 1,1-dimethylethyl ester (43.1 g; 0.089 mol) and (S) -α-aminobenzenebutanoic acid 1, 1-Dimethylethyl ester (9.9 g; 0.042 mol) was added to MeCN (40 0 mL) and 2M pH 8 phosphate buffer (250 mL) and the resulting two-phase mixture Was stirred for 8 hours. Separate the aqueous phase and add a fresh 2M pH 8 phosphate buffer (200 mL) Was replaced with The same operation was repeated after 27 hours and 52 hours. The material was stirred for 20 hours (total 72 hours). The upper phase was separated and the solvent was distilled off. Remaining Etch the residueTwoDissolved in O (500 mL), HTwoWash with O (2x250mL), NaSOFour After drying over, the solvent was concentrated under reduced pressure (2 kPa). Flash chromatography of the residue Purified by chromatography: Sample: solid dispersion 1: 1.5 on silica gel (35-70 mesh); Stationary phase: silica gel (230-400 mesh, 500 g); Stationary phase pretreatment: n-hexane; Eluent: n-hexane / EtOAc gradient         (V / v) Capacity (L)         100/1         98/2 1         96/4 1         92/8 1         90/10 2.5         85/15 6.5   Further drying in vacuum (10 Pa) at 40 ° C. gives the desired product (39.5 g; . 04 mol). 95% yield. Acid titer (0.1N HCl): 95.3%; Equivalent point pH: 3.6. TLC: Rf0.36: Stationary phase: Silica gel plate 60 F254; Developing solvent: n-hexane / EtOAc (85:15 v / v); Detecting agent: KMnO dissolved in 1N NaOHFoursolution. HPLC: 99% (area%)-the method of chromatography of step B above. Weight loss (70 ° C., high vacuum): 0.61%;1 H-NMR,13C-NMR, MA and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (Λ = 589,578,546,436,405,365nm , Respectively) -48.01 °, -50.33 °, -57.69 °, -103.15 ° , -126.78 °, -174.94 ° (c5.04, CHClThree). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 70.63 8.89 4.26 Experimental value 71.35 8.97 4.32 E) [αS- [αR*(ΑR*), (1R*)]]-Α, α ′-[[(1-carboxy Ci-3-phenylpropyl) imino] bis [2,1-ethanediyl [(carbox Cimethyl) imino]]] bis (benzenebutanoic acid)   The pentaester (39.1 g; 0.039 mol) obtained from the above step was converted to C HTwoClTwo(50 mL) and trifluoroacetic acid (14. 8g; 0.13 mol) was added over 15 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure (2 kPa) And the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (74 g; 0.65 mol) and the reaction mixture was Stir at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure (2 kPa), and the residue was Dissolved in fluoroacetic acid (74 g; 0.65 mol). After stirring for another 72 hours, The solvent was distilled off to give an oil, CHTwoClTwo(100 mL) and concentrate again under reduced pressure. Shrunk. This operation was repeated twice. By the same operation, EtTwoO (2x 100 mL), then CHThreeTreatment with CN (100 mL) gave an amorphous solid, C HThreeCN / HTwoDissolve in O (3: 2 v / v) and acidify with 37% HCl (10 mL) HTwoO was added to dilute to 400 mL. Add this solution to Amberlite(R) XAD 1600 (1L) And put on HTwoO / CHThreeGradient elution with CN: Preprocessing: HTwoO / CHThreeCN (90:10 v / v); Elution: HTwoO / CHThreeCN gradient       (V / v) Capacity (L)       90/10 2.5       80/20 2       70/30 1       60/40 2       55/45 4       50/50 1       40/60 2 The product is HTwoO / CHThreeEluted with CN (60:40 v / v).   The fractions containing the pure product were combined and concentrated under reduced pressure. Picture mixed with impurities For minutes, this operation was repeated twice to obtain an additional amount of pure product . In vacuum (2kPa), PTwoOFiveDried at 40 ° C. above to give the desired compound (21.1 g; 0.029 mol). Yield 74%. m.p .: 115-120C. Acid titer (0.1N NaOH): 98%; Equivalent point pH: 7.0: Complex titer (0.1N ZnSOFour): 96%; HPLC: 97% (area%)-method of chromatography in step B above: K.F .: 0.86%.1 H-NMR,13C-NMR, MA and IR spectra were consistent with this structure. Was. [Α] λ20: (Λ = 589,578,546,436,405,365nm + 6.64 °, +6.800, +7.00, + 1.18 °, + 14.28 °, + 23.07 ° (c2.51, 0.4 NaOH). Elemental analysis (%):               CHN Calculated value 64.67 6.71 5.95 Experimental value 64.01 6.79 6.13 F) [[[[[αS- [αR*(ΑR*), (1R*)]]-Α, α ′-[[(1 -Carboxy-3-phenylpropyl) imino] bis [2,1-ethanediyl [ (Carboxymethyl) imino]]] bis (benzenebutanoate)] (5-)] Gadolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino)- D-glucitol (1: 2)   The free ligand from the above step (18.4 g; 0.025 mol) was converted to HTwoO (50m L) and neutralized by adding 1N aqueous meglumine solution (80 mL; 0.08 mol) (pH 7.0) was added to the resulting solution.TwoGdCl dissolved in O (20 mL)Three・ 6HTwoO (8.92 g; 0.024 mol) was added dropwise to the solution, and the pH was stabilized with 1N PH was maintained at 5 with aqueous solution (40 mL; 0.04 mol). 1N to the reaction mixture A neutral solution of meglumine was added to pH 7 and then filtered through a nanofilter: Apparatus: Celfa Uniti C-123-P: membrane: Desal DK 4040; Pressure: 1MPa; Time: 15 hours; conditions:             Capacity Initial conductivity Final conductivity Holder 0.3L 11.3mS / cm 2.7mS / cm Permeator 5.8L 2.3mS / cm 0.03mS / cm It was finally lyophilized. Further, in a vacuum (2 kPa), PTwoOFiveDry at 40 ° C Drying afforded the title compound (21.4 g; 0.017 mol). Yield 68%. m.p .: 133-138C. Free metal (0.001M EDTA):> 0.005%. HPLC: 99.2% (area%)-method of chromatography: Stationary phase: Spheri-10 RP-2 10 μm;   250 × 4.6 mm column packed by Applied Biosystem; Temperature: 40 ° C; Mobile phase: mobile phase [n-octylamine (1 g) mixed with water (700 mL) Acetonitrile (300 mL) mixed withThreePOFourWith pH 6 buffer Elution is isocratic; Flow rate: 1.0 mL / min; Detection (UV): 210 nm; Injection volume: 10 μL; Sample concentration: 1 mg / mL; Equipment: Merck KGaA-Hitachi L 6200 low pressure gradient pump, Merck KGaA-Hitachi AS 200 0Automatic sampler, Merck KGaA T6300 column automatic temperature controller, Merck KGaA-Hitach i L 3000 diode array detector. K.F .: 3.57%. MS and IR spectra were consistent with this structure. Elemental analysis (%):               CH Gd N Calculated value 49.95 6.29 12.58 5.60 Experimental value 50.27 6.23 12.17 5.81 anhydrous

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 231/42 Ｃ０７Ｄ 231/42 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 レバスティ，ファブリツィオ イタリア国、イ―20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) C07D 231/42 C07D 231/42 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, L, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Lebasti, Fabrizio Italy, I ―20134 Milan, Via e Forli, 50

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．ラセミ体又は対掌体の形態のいずれかの、式（Ｉ）: （式中、 Ｒは、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、飽和若しくは不飽和のＣ1−Ｃ20アルキ ル鎖（これは、Ｏ、Ｎ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上、又は−ＣＯ−、−ＣＨ （ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、− ＳＯ2-、−ＳＯ2ＮＨ−の１個若しくは２個以上により中断されているか、又は 中断されておらず、あるいはハロゲン原子、又は−ＣＯＯＨ基若しくはそれらの エステル若しくはアミド誘導体により置換されているか、又は置換されておらず 、かつ環状Ｒ3残基（これは、同一若しくは異なり、孤立しているか又は縮合し ていることができるが、但し該残基のいくつかが、縮合しているならば、相当す る多環単位を形成する環の数の最大は、３である）の１個若しくは２個以上によ り、中断されているか、又は中断されていないか、あるいは置換されているか、 又は置換されておらず；ここで、 Ｒ3は、５−若しくは６−員の炭素環又は複素環の、飽和、不飽和又は芳香族 環単位であり、同一若しくは異なることができ、１個若しくは２個以上の基Ｘに より置換されているか、又は置換されておらず；ここで Ｘは、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＬ、（Ｌ）2、−Ｏ−Ｌ、−Ｓ−Ｌ、−Ｃ Ｏ−Ｌ（ここで、Ｌは、同一又は互いに異なり、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐のアルキ ル（これは、置換されていないか、又はヒドロキシ、アルコキシ若しくはカルボ キシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）である）であるか、ある いは Ｘは、ＣＯＯＨ基又はそのエステル若しくはアミド誘導体、又は−ＳＯ3Ｈ基 若しくはそのアミド誘導体であり、そして Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈを除いてＲと同義であるが、但し Ｒ1及びＲ2が、両方Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であるとき、Ｒは、Ｈ又はＣ6 Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−のいずれかとも異なる）で示される化合物、並びに式 （Ｉ）の化合物と、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８ ３を有する金属イオンとの錯体、及び第１級、第２級若しくは第３級アミン又は 塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に許容し得る有機塩基、あるいは無機 塩基（それらのカチオンは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム 又はそれらの混合物である）とのそれらの塩。 ２．Ｒ、Ｒ1及びＲ2の意味が、以下の一つから選択される、請求項１記載の化合 物： ３．錯体化された金属イオンが、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、ｃｕ(2+)、ｃｒ(3+)、 Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)及びＭｎ(2+)から選択され る、請求項１記載の化合物。 ４．式（II）: （式中、 Ｒ4は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合によ り、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個 若しくは２個以上により中断され、場合により飽和環（これは、場合によりＮ、 Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、− ＳＨ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、−ＣＯＮ(Ｒ”)2、−Ｓ Ｏ3Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基により置換されている）の１〜３個により、中断 又は置換されている）であり； Ｒ5は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合に より、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｏ、Ｓ原子の１ 個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により飽和環（これは、場合によ りＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場合により−Ｏ Ｈ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、−ＣＯＮ(Ｒ”)2 、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基により置換されている）の１〜３個により 、中断又は置換されている）であり； Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5の直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場 合により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）である）で示される、請求項１ 記載の化合物。 ５．式（III）: （式中、 Ｒ6は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合によ り、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若し くは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨの １若しくは２個以上により置換されている）であり； Ｒ7は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合に より、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若 しくは２個以上により中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ の１若しくは２個以上により置換されている）である）で示される、請求項１記 載の化合物。 ６．式（IV）: （式中、 Ｒ8は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合によ り、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若し くは２個以上により中断され、場合により孤立若しくは縮合の、飽和、不飽和若 しくは芳香族環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上に より中断され、かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ"）2、 −ＣＯＮ（Ｒ"）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリー ルアルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個によ り中断又は置換されている）であり； Ｒ9は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、場合に より、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若 しくは２個以上により中断され、縮合の、飽和、不飽和若しくは芳香族環（これ は、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場 合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ")2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1− Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールアルコキシ基の１個若しくは２個以上により 置換されている）の２個若しくは３個により中断又は置換されている）であり； Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場合 により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）である）で示される、請求項１記 載の化合物。 ７．式（Ｖ）: （式中、 Ｒ10は、直鎖若しくは分岐の、Ｃ1−Ｃ10アルキル（これは、場合により、− ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２ 個以上により中断されているか、あるいは飽和、不飽和若しくは芳香族環（これ は、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断され、かつ場 合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の１〜３個 により中断されている）であり； Ｒ11は、独立して、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合 により、Ｎ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断されている）で示される 、 請求項１記載の化合物。 ８、式（VI）: （式中、 Ｒ12は、直鎖若しくは分岐の、Ｃ2−Ｃ10アルキル（これは、場合により、− ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基及び／又はＮ、Ｓ原子の１個若しくは２ 個以上により中断され、場合により−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2基の１個若しくは２個 により置換され、場合により飽和、不飽和若しくは芳香族の、孤立又若しくは縮 合環（これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ原子の１個若しくは２個以上により中断さ れ、かつ場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｒ”)2、Ｃ1−Ｃ6アル キル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の１個若しくは２個以上により置換されている）の １〜３個により中断又は置換されている）である）で示される、請求項１記載の 化合物。 ９．式（VII）: （式中、 Ｒ13は、Ｈ、又は直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル（これは、芳香族環の １個により置換又は中断され、場合によりＮ、Ｏ、Ｓの１個若しくは２個以上に より中断されている）であり； Ｒ14は、独立して、直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル（これは、芳香族環 （これは、場合によりＮ、Ｏ、Ｓの１個又は２個以上により中断されている）の １個により置換又は中断されている）である）で示される化合物。 １０．式（VIII）: （式中、 Ｒ15は、独立して、Ｈ、又はハロゲンであり； Ｒ16は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ(Ｒ”)2、ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮ(Ｒ”)2、−ＳＯ3Ｈ、 −ＳＯ2ＮＨＲ”、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ1−Ｃ6アルコキシであり； Ｒ17は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＮ (Ｒ”)2又は１〜３個の−ＯＨ基で置換されている）であり； Ａは、直接結合(すなわち、原子は介在しない)、−Ｏ−、又はＣ＝Ｏであり； ｍは、１〜６の整数であり； ｎは、０〜２の整数であり； Ｒ”は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐アルキル（これは、場合 により１〜５個の−ＯＨ基で置換されている）であるが、但しＲ16＝Ｈのとき、 置換基Ｒ15の少なくとも一つは、水素ではない）で示される、請求項１記載の 化合物。 １１．以下の群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物： ［４Ｓ−[４Ｒ*，８(Ｒ*)，１２Ｒ*]］−４−カルボキシ−８−［１−カルボ キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボキシ メチル）−１−フェニル−１２−［(フェニルメトキシ)メチル］−２−オキサ− ５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３； ［４Ｓ−[４Ｒ*，８(１Ｒ*，２Ｒ*)，１２Ｒ*]］−４−カルボキシ−５，１１ −ビス（カルボキシメチル）−８−［(１−カルボキシ−２−メチル)ブチル］− １−フェニル−１２−[(フェニルメトキシ)メチル]−２−オキサ−５,８,１１− トリアザトリデカン酸−１３； Ｎ，Ｎ’−［(カルボキシメチルイミノ)ジ−２，１−エタンジイル］−ビス［ Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−イソロイシン］; ［１Ｓ−［１Ｒ*，(１Ｒ*，２Ｒ*)，２Ｒ*］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［(カルボ キシメチル)−（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ− イソロイシン； Ｎ，Ｎ’−［(カルボキシメチルイミノ)ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ −カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファン］; ［Ｓ−(Ｒ*，Ｒ*)］−Ｎ，Ｎ’−［(１−カルボキシ−２−メチルブチル)イミ ノ］ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトフ ァン］; ［１Ｓ−[１Ｒ*，(１Ｒ*，２Ｒ*)，２Ｒ*]］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［(カルボ キシメチル)−（１−カルボキシ−２−メチル−ブチル）アミノ］エチル］−Ｌ −チロシン； ［４Ｓ−[４Ｒ*，８(Ｒ*)，１２Ｒ*]］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（ カルボキシメチル）−８−（１−カルボキシペンチル）−１−フェニル−１２− ［(フェニルメトキシ)メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ ン酸−１３； ［４Ｓ−[４Ｒ*，８(Ｒ*)，１２Ｒ*]］−４−カルボキシ−５，１１−ビス（ カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（カルボキシ）プロピル］−１−フェ ニル−１２−［(フェニルメトキシ)メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリ アザトリデカン酸−１３； Ｎ，Ｎ’−［[(カルボキシメチル)イミノ]−ジ−２，１−エタンジイル］−ビ ス［Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン］; ［Ｓ−(Ｒ*，Ｒ*)］−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［(カルボキシメチル)（１−カルボ キシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニン； ［Ｓ−(Ｒ*，Ｒ*)］−α，α’−［[(カルボキシメチル)イミノ]ビス[２，１ −エタンジイル−[(カルボキシメチル)イミノ]]］−ビス−［シクロヘキサンプ ロパン酸］; ［αＳ−[αＲ*(α’Ｒ*)，(１Ｒ*)]］−α，α’−［[(１−カルボキシ−２ −シクロヘキシルエチル)イミノ]ビス［２，１−エタンジイル[(カルボキシメチ ル）イミノ]]］ビス[シクロヘキサンプロパン酸]。 １２．以下の群から選択される、請求１〜１０のいずれか１項記載の常磁性キレ ート： [[[４Ｓ−[４Ｒ*，８(Ｒ*)，１２Ｒ*]]−４−カルボキシ−８−［１−カルボ キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５，１１−ビス（カルボキシ メチル）−１−フェニル−１２−［(フェニルメトキシ)メチル］−２−オキサ− ５，８，１１−トリアザトリデカ−１３−ノアート(５−)］−ガドリナート(２ −)］２水素化合物と１−デオキシ１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール(１：２ )； ［[[４Ｓ−[４Ｒ*，８(１Ｒ*，２Ｒ*)，１２Ｒ*]]−４−カルボキシ−５，１ １−ビス（カルボキシメチル）−８−［(１−カルボキシ−２−メチル)ブチル］ −１−フェニル−１２−[(フェニルメトキシ)メチル]−２−オキサ−５，８，１ １−トリアザトリデカ−１３−ノアート(５−)]−ガドリナート(２−)］２水素 化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール(１：２)； ［[[−Ｎ，Ｎ’−［(カルボキシメチルイミノ)ジ−２，１−エタンジイル］ビ ス[Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−イソロイシナート]](５−)]−ガドリナート(２ −)］２ナトリウム塩； [[[１Ｓ−[１Ｒ*，(１Ｒ*，２Ｒ*)，２Ｒ*]]−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［(カル ボキシメチル)（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ− イソロイシナート(５−)]−ガドリナート(２−)］２ナトリウム塩； ［[[−Ｎ，Ｎ’−［(カルボキシメチルイミノ)ジ−２，１−エタンジイル］ビ ス[Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプトファナート]](５−)]−ガドリナート( ２−)］２ナトリウム塩； ［[[[Ｓ−(Ｒ*，Ｒ*)]−Ｎ，Ｎ’−［[(１−カルボキシ−２−メチルブチル) イミノ]ジ−２，１−エタンジイル］ビス[Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−トリプト ファナート]](５−)]−ガドリナート(２−)］２ナトリウム塩； ［[[１Ｓ−[１Ｒ*，(１Ｒ*，２Ｒ*)，２R*]]−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［(カルボ キシメチル)（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ト リプトファナート]](５−)]−ガドリナート(２−)］２ナトリウム塩； ［[[４Ｓ−[４Ｒ*，８(Ｒ*)，１２Ｒ*]]−４−カルボキシ−５，１１−ビス( カルボキシメチル)−８−(１−カルボキシペンチル)−１−フェニル−１２−［( フェニルメトキシ)メチル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカ− １３−ノアート]](５−)]−ガドリナート(２−)］２ナトリウム塩； ［[[４Ｓ−[４Ｒ*，８(Ｒ*)，１２Ｒ*]]−４−カルボキシ−５，１１−ビス（ カルボキシメチル）−８−［１，３−ビス（１−カルボキシ）プロピル］−１− フェニル−１２−[(フェニルメトキシ)メチル]−２−オキサ−５，８，１１−ト リアザトリデカ−１３−ノアート]](６−)]−ガドリナート(３−)］３水素化合 物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール(１：３)； ［[[Ｎ，Ｎ’−［[(カルボキシメチル)イミノ]ジ−２，１−エタンジイル］− ビス[Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニナート]](５−)]−ガドリ ナート(２−)］２水素化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グル シトール(１：２)； ［[[Ｓ−(Ｒ*，Ｒ*)]−Ｎ，Ｎ−ビス［２−［(カルボキシメチル)（１−カル ボキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−フェニルアラニナート( ５−)]−ガドリナート(２−)］２水素化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ −Ｄ−グルシトール(１：２)； ［[[[Ｓ−(Ｒ*，Ｒ*)]−α，α’−[[(カルボキシメチル)イミノ]ビス[２，１ − エタンジイル[(カルボキシメチル)イミノ]]]ビス［シクロヘキサンプロパナノア ート(５−)］−ガドリナート(２−)]２水素化合物と１−デオキシ−１−メチル アミノ−Ｄ−グルシトール(１：２)； ［[[[[αＳ−[αＲ*(α’Ｒ*)，(１Ｒ*)]]−α，α’−[[(１−カルボキシ− ２−シクロヘキシルエチル)イミノ]ビス[２，１−エタンジイル−[(カルボキシ メチル)イミノ]]]ビス［シクロヘキサンプロナノアート(５−)]−ガドリナート( ２−)］２水素化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール(１ ：２)。 １３．３９℃、２０MHZかつ０〜１mMの濃度でSeronormTM Humanで再構成された ヒト血清中での緩和値（ｒ1及びｒ2）が、１５ｓ-1mM-1に等しいか、又はそれよ り高いことを更に特徴とする、請求項１〜１０及び１２のいずれか１項記載の化 合物。 １４．請求項１〜１０及び１２のいずれか１項記載の錯体キレート化合物又は生 理学的に許容し得るその塩の少なくとも１種を含む、磁気共鳴画像化のための診 断用製薬学的造影製剤。 １５．核磁気共鳴の使用による、ヒト又は動物の体器官及び／又は組織の画像化 のための、請求項１４記載の製薬学的製剤。 １６．核磁気共鳴の使用による、ヒト又は動物の体器官及び／又は組織の画像を 得るための、Ｍ．Ｒ．Ｉ．用診断製剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれ か１項記載の化合物の錯体キレートの用途。[Claims] 1. Formula (I), either in racemic or enantiomeric form: (Where   R is H or linear or branched, saturated or unsaturated C1-C20Archi (This is one or more of O, N, S atoms, or -CO-, -CH (OH)-, -CH (NHTwo)-, -CONH-, -NHCO-, -SO-,- SOTwo-, -SOTwoInterrupted by one or more NH-, or Uninterrupted, or halogen atom, or -COOH group or their Substituted or unsubstituted by an ester or amide derivative And cyclic RThreeResidues (the same or different, isolated or condensed With the proviso that if some of the residues are fused, The maximum number of rings that form a polycyclic unit is 3) or more. Has been interrupted or uninterrupted or replaced, Or not substituted; where:   RThreeIs a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic A ring unit, which may be the same or different, and has one or more groups X More substituted or unsubstituted; where   X is OH, halogen, NHTwo, NHL, (L)Two, -OL, -SL, -C OL (where L is the same or different,1-CFiveLinear or branched alk (Which may be unsubstituted or hydroxy, alkoxy or carbohydrate) Substituted by one or more xy groups). Iha   X represents a COOH group or an ester or amide derivative thereof, or —SOThreeH group Or an amide derivative thereof, and   R1And RTwoAre independently of one another R with the exception of H, with the proviso that   R1And RTwoBut both C6HFive-CHTwo-O-CHTwoWhen-, R is H or C6 HFive-CHTwo-O-CHTwoAnd a compound represented by the formula: The compound of (I), and atomic numbers 20 to 31, 39, 42 to 44, 49, and 57 to 8 A complex with a metal ion having 3 and a primary, secondary or tertiary amine or A physiologically acceptable organic base selected from basic amino acids, or inorganic Bases (their cations are sodium, potassium, magnesium, calcium Or a mixture thereof). 2. R, R1And RTwoThe compound of claim 1, wherein the meaning of is selected from one of the following: object: 3. The complexed metal ion is Fe(2+), Fe(3+), Cu(2+), Cr(3+), Gd(3+), Eu(3+), Dy(3+), La(3+), Yb(3+)And Mn(2+)Selected from The compound of claim 1, wherein 4. Formula (II): (Where   RFourIs H or linear or branched C1-CTenAlkyl (this may be , -CONH-, -NHCO-, -CO- group and / or one of N, O, S atoms Or optionally interrupted by two or more, optionally saturated rings (this is optionally N, Interrupted by one or more O, S atoms and optionally -OH,- SH, halogen, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, -CON (R ")Two, -S OThreeH, C1-CFour(Substituted by an alkoxy group) Or substituted);   RFiveIs independently a linear or branched C1-CTenAlkyl (this is From -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or one of N, O, S atoms Or two or more, and optionally a saturated ring (this may be Interrupted by one or more N, O, S atoms and optionally -O H, -SH, halogen, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, -CON (R ")Two , -SOThreeH, C1-CFourSubstituted by an alkoxy group) , Interrupted or replaced);   R "is independently H or C1-CFiveLinear or branched alkyl Optionally substituted with 1 to 5 -OH groups). A compound as described. 5. Formula (III): (Where   R6Is H or linear or branched C1-CTenAlkyl (this may be One or more of -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N, S atoms Or two or more, and optionally -OH, -NHTwo, -COOH Substituted by one or more).   R7Is independently a linear or branched CTwo-CTenAlkyl (this is From one or more of -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N and S atoms. Or two or more, and optionally -OH, -NHTwo, -COOH Is substituted by one or more of the above)). Listed compound. 6. Formula (IV): (Where   R8Is H or linear or branched C1-CTenAlkyl (this may be One or more of -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N, S atoms Or two or more, optionally isolated or condensed, saturated or unsaturated Or an aromatic ring (optionally having one or more N, O, S atoms) More interrupted and optionally -OH, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, -CON (R ")Two, C1-C6Alkyl, C1-C6Alkoxy, C6-C20Ally Substituted with one or two or more alkoxy groups). Interrupted or replaced);   R9Is independently a linear or branched C1-C6Alkyl (this is From one or more of -CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N and S atoms. Or condensed, saturated, unsaturated or aromatic rings Is optionally interrupted by one or more of N, O, S atoms, and Optionally -OH, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, C1-C6Alkyl, C1− C6Alkoxy, C6-C20By one or more arylalkoxy groups Is interrupted or substituted by 2 or 3 of the above));   R "is independently H or C1-CFiveLinear or branched alkyl (this may be Is substituted with 1 to 5 —OH groups). Listed compound. 7. Formula (V): (Where   RTenIs a linear or branched C1-CTenAlkyl (optionally- One or two of CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N, S atoms Interrupted by more than one or saturated, unsaturated or aromatic rings (this Is optionally interrupted by one or more of N, O, S atoms, and Optionally -OH, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, C1-C6Alkyl, C1 -C6Substituted by one or more alkoxy groups) Interrupted by);   R11Is independently a linear or branched CTwo-CTenAlkyl (this is the case Is interrupted by one or more of N and S atoms). , A compound according to claim 1. 8, Formula (VI): (Where   R12Is a linear or branched CTwo-CTenAlkyl (optionally- One or two of CONH-, -NHCO-, -CO- groups and / or N, S atoms More than one, optionally -COOH, -NHTwoOne or two of the groups Substituted, optionally saturated, unsaturated or aromatic, isolated or condensed Rings, optionally interrupted by one or more N, O, S atoms And optionally -OH, -COOH, -NHTwo, -N (R ")Two, C1-C6Al Kill, C1-C6Substituted by one or more alkoxy groups) 2) interrupted or replaced by 1 to 3)). Compound. 9. Formula (VII): (Where   R13Is H or linear or branched C1-C6Alkyl (this is the aromatic ring Replaced or interrupted by one, optionally one or more of N, O, S More suspended);   R14Is independently a linear or branched C1-C6Alkyl (this is an aromatic ring (This is optionally interrupted by one or more of N, O, S) Which is substituted or interrupted by one). 10. Formula (VIII): (Where   R15Is independently H or halogen;   R16Is H, OH, N (R ″)Two, COOR ", -CON (R")Two, -SOThreeH, -SOTwoNHR ", C1-C6Alkyl or C1-C6Alkoxy;   R17Is independently C1-C6Alkyl (this is -COOH or -CON (R ")TwoOr substituted with 1 to 3 -OH groups).   A is a direct bond (ie, no atoms intervening), -O-, or C = O;   m is an integer from 1 to 6;   n is an integer from 0 to 2;   R "is independently H or C1-CFiveLinear or branched alkyl (this may be Is substituted with 1 to 5 —OH groups), provided that R16= H Substituent R15At least one is not hydrogen). Compound. 11. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein the compound is selected from the following group:   [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-8- [1-carbo Xy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -5,11-bis (carboxy Methyl) -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa- 5,8,11-triazatridecanoic acid-13;   [4S- [4R*, 8 (1R*, 2R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,11 -Bis (carboxymethyl) -8-[(1-carboxy-2-methyl) butyl]- 1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11- Triazatridecanoic acid-13;   N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl] -bis [ N-carboxymethyl-L-isoleucine];   [1S- [1R*, (1R*, 2R*), 2R*] -N, N-bis [2-[(carbo [Xymethyl)-(1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl] -L- Isoleucine;   N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl] bis [N -Carboxymethyl-L-tryptophan];   [S- (R*, R*)]-N, N '-[(1-carboxy-2-methylbutyl) imi No] di-2,1-ethanediyl] bis [N-carboxymethyl-L-tryptophan Fan];   [1S- [1R*, (1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2-[(carbo [Xymethyl)-(1-carboxy-2-methyl-butyl) amino] ethyl] -L -Tyrosine;   [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-carboxy-5,11-bis ( (Carboxymethyl) -8- (1-carboxypentyl) -1-phenyl-12- [(Phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-triazatrideca Acid-13;   [4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-carboxy-5,11-bis ( Carboxymethyl) -8- [1,3-bis (carboxy) propyl] -1-fe Nyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-tri Azatridecanoic acid-13;   N, N '-[[(carboxymethyl) imino] -di-2,1-ethanediyl] -bi [N-carboxymethyl-L-phenylalanine];   [S- (R*, R*)]-N, N-bis [2-[(carboxymethyl) (1-carbo Xy-2-phenylethyl) amino] ethyl] -L-phenylalanine;   [S- (R*, R*)]-Α, α '-[[(carboxymethyl) imino] bis [2,1 -Ethanediyl-[(carboxymethyl) imino]]]-bis- [cyclohexanep Lopanoic acid];   [ΑS- [αR*(α'R*), (1R*)]]-Α, α ′-[[(1-carboxy-2 -Cyclohexylethyl) imino] bis [2,1-ethanediyl [(carboxymethyl Le) imino]]] bis [cyclohexanepropanoic acid]. 12. The paramagnetic tool according to any one of claims 1 to 10, which is selected from the following group: Port:   [[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-Carboxy-8- [1-carbo Xy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -5,11-bis (carboxy Methyl) -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa- 5,8,11-Triazatrideca-13-noate (5-)]-gadolinate (2 -)] Dihydrogen compound and 1-deoxy 1-methylamino-D-glucitol (1: 2 );   [[[4S- [4R*, 8 (1R*, 2R*), 12R*]]-4-Carboxy-5,1 1-bis (carboxymethyl) -8-[(1-carboxy-2-methyl) butyl] -1-phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,1 1-triazatrideca-13-noato (5-)]-gadolinate (2-)] dihydrogen The compound and 1-deoxy-1-methylamino-D-glucitol (1: 2);   [[[-N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl] bi [N-carboxymethyl-L-isoleucinate]] (5-)]-gadolinate (2 -)] Disodium salt;   [[[1S- [1R*, (1R*, 2R*), 2R*]]-N, N-bis [2-[(Cal Boxymethyl) (1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl] -L- Isoleucinate (5-)]-gadolinate (2-)] disodium salt;   [[[-N, N '-[(carboxymethylimino) di-2,1-ethanediyl] bi [N-carboxymethyl-L-tryptophanate]] (5-)]-gadolinate ( 2-)] disodium salt;   [[[[S- (R*, R*)]-N, N '-[[(1-carboxy-2-methylbutyl) Imino] di-2,1-ethanediyl] bis [N-carboxymethyl-L-trypto Fanato]] (5-)]-gadolinate (2-)] disodium salt;   [[[1S- [1R*, (1R*, 2R*), 2R *]]-N, N-bis [2-[(carbo Xymethyl) (1-carboxy-2-methylbutyl) amino] ethyl] -L-to Liptophanate]] (5-)]-gadolinate (2-)] disodium salt;   [[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-carboxy-5,11-bis ( (Carboxymethyl) -8- (1-carboxypentyl) -1-phenyl-12-[( Phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-triazatrideca- 13-noato]] (5-)]-gadolinate (2-)] disodium salt;   [[[4S- [4R*, 8 (R*), 12R*]]-4-carboxy-5,11-bis ( (Carboxymethyl) -8- [1,3-bis (1-carboxy) propyl] -1- Phenyl-12-[(phenylmethoxy) methyl] -2-oxa-5,8,11-to Riazatrideca-13-noate]] (6-)]-gadolinate (3-)] 3 hydrogenation And 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucitol (1: 3);   [[[N, N '-[[(carboxymethyl) imino] di-2,1-ethanediyl]- Bis [N- (carboxymethyl) -L-phenylalaninate]] (5-)]-gadoli Nath (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glu Sitol (1: 2);   [[[S- (R*, R*)]-N, N-bis [2-[(carboxymethyl) (1-cal Box-2-phenylethyl) amino] ethyl] -L-phenylalaninate ( 5-)]-Gadolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1-methylamino -D-glucitol (1: 2);   [[[[S- (R*, R*)]-Α, α '-[[(carboxymethyl) imino] bis [2,1 − Ethanediyl [(carboxymethyl) imino]]] bis [cyclohexanepropananoa (5-)]-gadolinate (2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1-methyl Amino-D-glucitol (1: 2);   [[[[[ΑS- [αR*(α'R*), (1R*)]]-Α, α ′-[[(1-carboxy- 2-cyclohexylethyl) imino] bis [2,1-ethanediyl-[(carboxy Methyl) imino]]] bis [cyclohexanepronanoate (5-)]-gadolinate ( 2-)] dihydrogen compound and 1-deoxy-1-methylamino-D-glucitol (1 : 2). 13.39 ° C, 20MHZAnd Seronorm at a concentration of 0-1 mMTM Reconstructed in Human Relaxation values in human serum (r1And rTwo) Is 15s-1mM-1Or equal to 13. The method according to claim 1, further comprising: Compound. 14． The complex chelate compound according to any one of claims 1 to 10 and 12, or a complex chelate compound. Diagnostics for magnetic resonance imaging, comprising at least one of the physiologically acceptable salts thereof Pharmaceutical contrast preparations. 15. Imaging human or animal body organs and / or tissues by using nuclear magnetic resonance The pharmaceutical formulation according to claim 14, for the treatment of 16. Imaging of human or animal body organs and / or tissues by using nuclear magnetic resonance M. to obtain R. I. 13. The method according to claim 1, for producing a diagnostic preparation for medical use. A use of the complex chelate of the compound according to claim 1.
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