JP2000515883A - ロイコトリエン生合成の阻害剤としての非対称ビス―ヘテロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシラート - Google Patents
ロイコトリエン生合成の阻害剤としての非対称ビス―ヘテロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシラートInfo
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Abstract
(57)【要約】
式(I)[式中、W及びYは独立に、(a)キノリル、(b)(b−1)ハロゲン、(b−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、(b−3)1〜6個の炭素原子のハロアルキル及び(b−4)1〜6個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択された置換基で置換されたキノリル、(c)ベンゾチアゾリル、(d)(d−1)ハロゲン、(d−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、(d−3)1〜6個の炭素原子のハロアルキル及び(d−4)1〜6個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択された置換基で置換されたベンゾチアゾリル、(e)ベンゾオキサゾリル、(f)(f−1)ハロゲン、(f−2)1〜6個の炭素原子のアルキルからなる群から選択された置換基で置換されたベンゾオキサゾリル、(g)ベンゾイミダゾリル、(h)(h−1)ハロゲン、(h−2)1〜6個の炭素原子のアルキルからなる群から選択された置換基で置換されたベンゾイミダゾリル、(i)キノキサリル、(j)(j−1)ハロゲン、(j−2)1〜6個の炭素原子のアルキルからなる群から選択された置換基で置換されたキノキサリル、(k)ナフチル、(l)(l−1)ハロゲン、(l−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、(l−3)1〜6個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択された置換基で置換されたナフチル、からなる群から選択され、但し、W及びYは同時に同じ置換基ではない、R1及びR2は独立に、(a)水素、(b)1〜6個の炭素原子のアルキル、(c)1〜6個の炭素原子のハロアルキル、(d)1〜6個の炭素原子のアルコキシ及び(e)ハロゲンからなる群から選択され、R3は、(a)水素及び(b)1〜6個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、Xは、不存在であるか又は(a)1〜6個の炭素原子のアルキレン、(b)1〜6個の炭素原子のアルケニレン及び(c)1〜6個の炭素原子のアルキニレンからなる群から選択され、そしてMは、(a)医薬的に許容される代謝的に開裂され得る基、(b)−OR4(式中、R4は、水素及び1〜6個の炭素原子のアルキルからなる群から選択される)及び(c)−NR5R6(式中、R5及びR6は独立に、水素、1〜6個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ及び1〜6個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択される)からなる群から選択される]を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。これらの化合物は、ロイコトリエン生合成を阻害し、アレルギー性及び炎症性疾患状態の治療で有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
ロイコトリエン生合成の阻害剤としての非対称ビス−ヘテロ アリールメトキシフェニルアルキルカルボキシラート 技術分野
本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害するための活性を有する化合物、この
化合物からなる医薬組成物及び医学的治療方法に関する。更に特に、本発明は、
ロイコトリエン生合成を阻害する非対称ビス−ヘテロアリールメトキシフェニル
アルキルカルボキシラート化合物の種類、この化合物からなる医薬組成物及びロ
イコトリエン生合成の阻害方法に関する。
発明の背景
ロイコトリエンは、しばしば僅かナノモル濃度からピコモル濃度で存在する時
でも、広範囲の種々の生物学的影響をもたらす極めて強力な物質である。ロイコ
トリエンは、種々の疾患に於いて重要な病理学的媒介物質である。ロイコトリエ
ン代謝に於ける変化が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ及び痛風、
乾癖、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、内毒素性ショック症候群、アテロー
ム硬化症、虚血誘発心筋傷害並びに
ロイコトリエンの生成からもたらされる発作又はくも膜下出血につながる中枢神
経系病理を含む、多数の疾患状態において示されてきた。
酵素5−リポキシゲナーゼは、全てのロイコトリエンの生合成に至る第一段階
を触媒し、したがって、この酵素の阻害によって、この経路の生成物全ての影響
を制限するためのアプローチが得られる。これらの病理生理学的プロセスの有力
な媒介物質の影響を除くことができる薬物は、治療薬の有望な種類を意味する(
Brooks,D.W.、Bell、R.L.及びCarter,G.W.、薬
物化学に於ける年次報告、第8章、肺及び抗アレルギー薬(Annual Re
ports in Medicinal Chemistry,Chapter
8.Pulmonary and Antiallergy Agents)
、Allen,R.C.編、アカデミック・プレス(Academic Pre
ss)、1988年)。
この目的のために、ロイコトリエン生合成阻害剤として有用である幾つかの新
規な薬物が開発されてきた。例えば、Mohrsらへの米国特許第4,970,
215号には、ロイコトリエン合成の阻害のための、ある種の4−(キノリン−
2−イル
−メトキシ)フェニルシクロアルキル酢酸が開示され、特許請求されている。Z
amboniらへのヨーロッパ特許出願第0,349,062号には、ロイコト
リエン生合成阻害活性を有する、ある種のキノリルメトキシフェニル置換チオア
ルカン酸誘導体が開示され、特許請求されている。Bioorganic an
d Medicinal Chemistry Letter、第1巻、第64
5〜648頁の、Prasitらの発表には、新規な強力で経口的に活性のロイ
コトリエン合成阻害剤である、L−674,636({[4−(4−クロロフェ
ニル)−1−(4−[2−キノリニルメトキシフェニル)ブチル]チオ}酢酸)
が記載されている。Brooksらへの米国特許第5,358,955号には、
リポキシゲナーゼ活性を阻害する、ある種のピリジルー、キノリルー及びナフチ
ルメトキシフェニル化合物が開示され、特許請求されている。最も最近、Kol
asaらへの米国特許第5,399,699号には、ロイコトリエン生合成の阻
害剤としても作用する、ある種の置換インドールイミノオキシ誘導体が開示され
、特許請求されている。
発明の要約
その主要な態様に於いて、本発明は、新規な非対称ビス−ヘ
テロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシラート化合物並びにその誘導
体及び医薬的に許容される塩を提供する。この化合物は、式:
[式中、
W及びYは独立に、
(a)キノリル、
(b)
(b−1)ハロゲン、
(b−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、
(b−3)1〜6個の炭素原子のハロアルキル及び
(b−4)1〜6個の炭素原子のアルコキシ、
からなる群から選択された置換基で置換されたキノリル、
(c)ベンゾチアゾリル、
(d)
(d−1)ハロゲン、
(d−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、
(d−3)1〜6個の炭素原子のハロアルキル及び
(d−4)1〜6個の炭素原子のアルコキシ、
からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾチアゾリル、
(e)ベンゾオキサゾリル、
(f)
(f−1)ハロゲン、
(f−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、
からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾオキサゾリル、
(g)ベンゾイミダゾリル、
(h)
(h−1)ハロゲン、
(h−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、
からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾイミダゾリル、
(i)キノキサリル、
(j)
(j−1)ハロゲン、
(j−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、
からなる群から選択された置換基で置換されたキノキサリル、
(k)ナフチル、
(l)
(l−1)ハロゲン、
(l−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、
(l−3)1〜6個の炭素原子のアルコキシ、
からなる群から選択された置換基で置換されたナフチル、
からなる群から選択され、
但し、W及びYは同時に同じ置換基ではない、
R1及びR2は独立に、(a)水素、(b)1〜6個の炭素原子のアルキル、(
c)1〜6個の炭素原子のハロアルキル、(d)1〜6個の炭素原子のアルコキ
シ及び(e)ハロゲンからなる群から選択され、
R3は、(a)水素及び(b)1〜6個の炭素原子のアルキルからなる群から
選択され、
Xは、不存在であるか又は(a)1〜6個の炭素原子のアルキレン、(b)1
〜6個の炭素原子のアルケニレン及び(c)
1〜6個の炭素原子のアルキニレンからなる群から選択され、
Mは、(a)医薬的に許容される代謝的に開裂され得る基、(b)−OR4(
式中、R4は、水素及び1〜6個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され
る)及び(c)−NR5R6(式中、R5及びR6は独立に、水素、1〜6個の炭素
原子のアルキル、ヒドロキシ及び1〜6個の炭素原子のアルコキシからなる群か
ら選択される)からなる群から選択される]
又はその医薬的に許容される塩を有する。
本発明はまた、医薬的に許容される坦体と組み合わせて、治療的に有効量の上
記定義されたような化合物からなる医薬組成物を提供する。
詳細な説明
本明細書及び付属する請求の範囲を通して使用されるとき、下記の用語は特定
された意味を有する。
用語「アルキル」は、1個の水素原子の除去によって、直鎖又は分枝鎖飽和炭
化水素から誘導される一価の基を指す。アルキル基は、メチル、エチル、n−及
びイソ−プロピル、n−、sec−、イソ−及びtert−ブチル等によって例
示される。
用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、酸素原子を介
して親分子部位に結合された、上記のようなアルキル基を示す。代表的なアルコ
キシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が含まれる。
本明細書に於いて使用されるとき、用語「アルケニル」は、1個の水素原子の
除去によってアルケンから誘導される、炭素−炭素二重結合を含有する2〜6個
の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖基を指し、これには、これらに限定されない
が、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル
、1−ブテニル、2−ブテニル等が含まれる。
用語「アルキレン」は、2個の水素原子の除去によって直鎖又は分枝鎖飽和炭
化水素から誘導される、例えば、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)
CH2−等を含む二価の基を示す。
用語「アルケニレン」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する直
鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を示す。アルケニレンの例には、
−CH=CH−、−CH2CH=CH−、−CH(CH3)=CH−、−CH2C
H=CHCH2−等が含まれる。
用語「アルキニレン」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重
結合を含有する直鎖又は分枝鎖非環式炭化水素基から2個の水素原子の除去によ
って誘導される二価の基を指す。アルキニレンの例には、−CH≡CH−、−C
H≡C−CH2−、−CH≡CH−CH(CH3)−等が含まれる。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、1個又は2個以上の融合した
又は非融合のフェニル環を含有する一価の炭素環式基を指し、これには例えば、
フェニル、1−又は2−ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、1,2,3,4
−テトラヒドロナフチル等が含まれる。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、一価の飽和環式炭化水
素基を指す。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン等が含まれる。
シクロアルキレンは、2個の水素原子の除去によりシクロアルカンから誘導さ
れた二価の基を示す。
用語「ハロアルキル」は、それに結合された1個、2個又は3個のハロゲン原
子を有する、前記定義されたようなアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモメ
チル、トリフルオロメチル
等のような基によって例示される。
本明細書及び付属する請求の範囲を通して使用されるとき、用語「代謝的に開
裂され得る基」は、それを有する化合物からインビボで容易に開裂され、開裂後
に化合物が残留するか又は薬理学的に活性になる部位を示す。代謝的に開裂され
得る基は、本発明の化合物(式中、Mは−OHである)のカルボキシル基と反応
性である基の種類を形成し、当業者によく知られている。これらには、下記のも
のに限定されるものではないが、アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等)、非置換及び置換のアロイル(例えば、ベンゾイル及び置換ベ
ンゾイル)、アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)、トリアル
キルシリル(例えば、トリメチル−及びトリエチルシリル)、ジカルボン酸(例
えば、コハク酸)で形成されたモノエステル等が含まれる。本発明の化合物の代
謝的に開裂され得る基がインビボで開裂する容易性のために、このような基を有
する化合物は、他のロイコトリエン生合成阻害剤のプロドラッグとして作用する
。代謝的に開裂され得る基を有する化合物は、それらが、代謝的に開裂され得る
基が存在することによって親化合物に与えられる向上した溶解度及び/又は吸収
速度の結果
として、改良された生物学的利用率を示し得ると言う利点を有する。
M=OHである例に於いて、本発明の化合物は、塩基付加塩を形成することが
できる。このような例に於いて、用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化
合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の
最終単離及び精製の間に同じ工程で、又は精製されたカルボキシル化合物を別に
、医薬に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩のような
適当な塩基と、又はアンモニア若しくは本発明の化合物のカルボキシル官能基と
の塩を形成するのに十分な塩基度の有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと
、反応させて製造することができる。
代表的アルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。塩基付加塩の形成のた
めに有用な代表的有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジ
アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。(
例えば、S.M Bergeら、J.Pharmaceutical Scie
nces、1977年、第66巻、第
1〜19頁(ここに参照して組み込まれる)参照)。
同様に、本発明の化合物が塩基性窒素原子を含有する複素環式環部位を有する
例に於いては、この化合物は酸付加塩を形成することができる。このような場合
に、「医薬的に許容される塩」はまた、本発明の化合物の非毒性の無機及び有機
酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び生成の間に同じ工程で、
又はその遊離塩基形の精製された化合物を別に、適当な無機又は有機酸と別に反
応させ、このようにして生成された塩を単離することによって製造することがで
きる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコル
ビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、
ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シ
クロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘ
プトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒド
ロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウ
リル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩
、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオ
ン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸
塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。(例えば、S.M Bergeら、J
.Pharmaceutical Sciences、1977年、第66巻、
第1〜19頁参照、これはここに参照して組み込まれる)。該医薬的に許容され
る酸付加塩及び塩基付加塩はまた、本発明の範囲内に入るものとして意図される
。
本発明の化合物中には非対称中心が存在し得る。本発明は種々の立体異性体及
びその混合物を意図する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を
含有する出発物質からの合成により又は例えば、ジアステレオマーの混合物への
転換及びそれに続く再結晶若しくはクロマトグラフィー方法による分離によるよ
うなエナンチオマー生成物の混合物の製造及びそれに続く分離により又はキラル
クロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマーの直接分離により製造され
る。特別のステ
レオ化学の出発化合物は、市販されているか又は下記に詳述する方法により製造
され、そして有機化学技術に於いて公知である方法によって分割される。
本発明の好ましい化合物は、前記定義した構造(式中、Wはキノリルであり、
Yはナフチル又はベンゾチアゾリルである)を有する。
最も好ましい態様の化合物代表例には、これらに限定されないが下記のものが
含まれる。
4−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−
キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸、
4−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−
キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩、
4−(4−(2−ナフチルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キノリル
メトキシ)フェニル)ペンタン酸、
4−(4−(2−ナフチルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キノリル
メトキシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩、
4−(4−(2−(1−メチル)ベンゾイミダゾリルメトキ
シ)フェニル)−4−(4−(2−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸、
4−(4−(2−(1−メチル)ベンゾイミダゾリルメトキシ)フェニル)−
4−(4−(2−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩、及び
4−(4−(2−ベンゾオキサリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−
キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸。
リポキシゲナーゼ阻害の測定
ロイコトリエン生合成の阻害は、ヒト多形核白血球(PMNL)中に発現され
るカルシウムイオノホア誘導LTB4を含むアッセイを使用してインビトロで評
価した。健康なボランティアから得たヘパリン化した(20USP単位/mL)
静脈血液(25mL)から単離したヒトPMNLを、等体積のフィコール−ハイ
パック・モノ−ポリ分割媒体(Ficoll−Hypaque Mono−Po
ly Resolving Medium)(アイシーエヌ・フロー(ICN
Flow)、カリフォルニア州コスタメサ(Costa Mesa,CA))上
に重ね、400×gで40分間20℃で遠心分離した。PMNLを集め、赤血球
溶解し、2回洗浄し、17mMのアールの
HEPESを含有するアールの平衡塩溶液中に1.0×107細胞/mLで懸濁
させた。この細胞懸濁液のアリコートを、DMSO中に溶解させた試験化合物(
最終濃度<2%)と共に15分間予備インキュベーションし、そしてカルシウム
イオノホア(最終濃度8.3μM)で10分間37℃で刺激した。インキュベー
ションを2体積の氷冷メタノールを添加して停止し、続いてこの細胞懸濁液を4
℃で10分間450×gで遠心分離した。メタノール抽出液中のLTB4の量を
、酵素結合イムノアッセイ又はHPLC分析により分析した。
本発明の化合物は、表1中の代表的実施例についてのデータによって示される
ように、ロイコトリエン生合成を阻害する。
表1
ヒト多形核白血球中の刺激したLTB4形成からの
5−リポキシゲナーゼに対するインビトロ阻害有効性
医薬組成物
本発明はまた、1種又は2種以上の非毒性で医薬的に許容される坦体と一緒に
配合された本発明の化合物からなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は特
に、固体若しくは液体状で経口投与用に、非経口注射用に又は直胞投与用に配合
することができる。
本発明の医薬組成物は、ヒト及びその他の動物に、経口で、直脳で、非経口で
、槽内で、膣内で、腹腔内で、局所に(散剤、軟膏剤又は滴剤として)、口腔で
又は口若しくは鼻スプレー剤として投与することができる。本明細書で使用する
とき、用語「非経口」投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節
内注射及び注入を含む投与の様式を指す。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水溶液若しく
は非水溶液、分散液、懸濁液又は乳液並びに使用直前に滅菌注射可能溶液又は分
散液に再構成するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性坦体、希釈剤
、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロ
ール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)及びこれらの適当な
混合物、植物油(例えば、オリーブ
油)並びにオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルが含まれる。適当な
流動性は、例えば、レシチンのような被覆物質を使用することにより、分散剤の
場合に必要な粒子サイズを維持することにより又は界面活性剤を使用することに
より維持することができる。
これらの組成物にはまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような添加剤
を含有させることができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤
、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有させ
ることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤
を含有させることも望ましいであろう。注射可能医薬剤形の延長された吸収は、
モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬品を含
有させることによってもたらされる。
ある場合には、医薬の効果を延長させるために、皮下注射又は筋肉内注射から
医薬の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低い水溶解性を有する結晶性又
は無定形物質の懸濁液を使用することによって達成できる。医薬の吸収速度は、
したがって、結晶サイズ及び結晶形に依存するであろうその溶解速度に
依存する。また、非経口で投与される医薬形態の遅延した吸収は、医薬を油ビヒ
クル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
注射可能デポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポ
リマー中で医薬のミクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる
。医薬のポリマーに対する比及び使用される特別のポリマーの性質に依存して、
医薬放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ
(オルトエステル)及びポリ(無水物)が含まれる。デポ剤注射可能配合物はま
た、体組織と親和性であるリポソーム又はミクロエマルジョン中に医薬を取り込
むことによって製造される。
注射可能配合物は、例えば、細菌保留フィルターを通して濾過することにより
又は使用する直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解又は分散させ
ることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を含有させることによって滅菌する
ことができる。
経口投与のための固体投与形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒
剤が含まれる。このような固体投与形態に於
いて、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少な
くとも1種の不活性で医薬的に許容される賦形剤若しくは坦体及び/又はa)デ
ンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のよう
な充填剤若しくは増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムの
ような結合剤、c)グリセロールのような湿潤剤、d)寒天、炭酸カルシウム、
ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸
ナトリウムのような崩壊剤、e)パラフィンのような溶解遅延剤、f)第四級ア
ンモニウム化合物のような吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコール及びグリ
セロールモノステアラートのような湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレ
ーのような吸収剤並びにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれら
の混合物のような滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合に、剤形
はまた緩衝剤を含んでいてもよい。
類似の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに
高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟及び硬充填ゼ
ラチンカプセル剤の充填剤として使用することができる。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーテ
ィング及び医薬配合技術分野で公知のその他のコーティングのようなコーティン
グ及びシェルと共に製造することができる。これらは任意に不透明化剤を含有し
ていてよく、またそれらが、周管の一定の部位でのみ又は優先的に、任意に遅延
された方法で、活性成分(群)を放出する組成物のものであってよい。使用する
ことができる埋没組成物の例にはポリマー物質及びろうが含まれる。
活性化合物はまた、適当な場合には、1種又は2種以上の上記の賦形剤と共に
ミクロカプセル化形態であってよい。
経口投与のための液体投与形態には、医薬的に許容される乳剤、水剤、懸濁剤
、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態
には、例えば、水又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル
、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール
、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド、油(特に、綿実油、粉砕ナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、
ひまし油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポ
リエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物の
ような、他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当該技術分野で一般的に使用さ
れている不活性の希釈剤が含有されていてよい。
不活性の希釈剤の他に、経口組成物にはまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘
味化、矯味・矯臭及び芳香付与剤のような補剤が含有されていてよい。
懸濁剤には、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天並びにトラガカント並
びにこれらの混合物のような懸濁化剤が含有されていてよい。
直腸又は膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を、室温では固
体であるが、体温では液体であり、それで直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物
を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうのような適当
な非刺激性賦形剤又は坦体と混合することによって製造することができる
坐剤である。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術
分野で公知のように、リポソームは一般的にリン脂質又は他の脂質物質から誘導
される。リポソームは、水性媒体中に分散された、モノ−又はマルチ−ラメラ水
和物液晶によって形成される。リポソームを形成することができる全ての非毒性
の生理学的に許容され、代謝可能である脂質を使用することができる。リポソー
ム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形
剤等が含有されていてよい。好ましい脂質は、天然及び合成の両方の、リン脂質
及びホスファチジルコリン(レシチン)である。
リポソームの形成方法は当該技術分野で公知である。例えば、Prescot
t編、「細胞生物学に於ける方法(Methods in Cell Biol
ogy)」、第14巻、アカデミック・プレス(Academic Press
)、ニューヨーク州ニューヨーク(New York,N.Y.)、(1976
年)、第33頁以降を参照。
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏及び吸
入剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、
医薬的に許容される坦体及び必要であるかもしれない全ての必要な保存剤、緩衝
剤又はプロペラントと混合される。点眼配合剤、眼軟膏剤、散剤及び水剤も、本
発明の範囲内であることが意図される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特別な患者、組成物
及び投与の様式について所望の治療応答を得るために有効な活性化合物(群)の
量を得るように変えることができる。選択された用量レベルは、特定の化合物の
活性、投与の経路、治療する状態の酷度並びに治療する患者の状態及び以前の医
療履歴に依存するであろう。しかしながら、所望の治療効果を得るために必要な
ものよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量
を徐々に増加させることは、当該技術分野の技術内である。
一般的に、1日当たり体重1キログラム当たり約1〜約50mg、更に好まし
くは、約5〜約20mgの活性化合物の用量レベルが、哺乳動物患者に経口で投
与される。所望により、有効な1日の用量を、投与の目的のために複数回用量、
例えば、1日当たり2〜4回に分けた用量に分割することができる。本発明の化合物の製造
一般的に、MがOR4であり、R4がH又はアルキルである、本発明の化合物の
製造を、反応図式1に概説する。2当量のフェノールと必要なカルボニル(ケト
又はアルデヒド)エステルとの、酸の存在下での反応によって、式Iの付加物が
得られる(米国特許第2,933,520号参照)。R4がHである式Iの中間
体は、例えば、酸の存在下でのアルコールとの反応によってエステル化されて、
式IIのエステルが得られ、次いでこのエステルを、K2CO3のような適当な塩
基の存在下で、式W−CH2X(式中、XはCl、Br又はIであり、Wは前記
の通り定義される)のヘテロアリールメチルハライドと反応させて、所望の化合
物IIIを得る。次いで化合物IIIを、K2CO3のような塩基の存在下で、Y
−CH2X(式中、Y及びXは前記の通り定義される)によってアルキル化して
、所望の誘導体IV(但し、R4はアルキルである)を得る。例えば、アルカリ
水溶液を使用して、このエステルを加水分解して、式V(但し、R4はHである
)の化合物を得る。
反応図式1
上記のことは、例示のために与えられ、付属する請求の範囲によって定義され
るような本発明の範囲を限定することを意図しない、下記の実施例を参照するこ
とによって、より良く理解することができる。
実施例14−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キ ノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸の製造 DMF(50mL)中の、4,4−ビス(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン
酸メチル(4.09g、13.6ミリモル)及び無水K2CO3(3.96、28
.6ミリモル)の溶液に、2−クロロメチルキノリン塩酸塩(2.92g、13
.6ミリモル)を添加し、この反応混合物を48時間撹拌した。次いで、この混
合物を水で希釈し、クエン酸の10%溶液によってpH3にまで酸性化した。得
られた混合物を、EtOAcで2回抽出した。抽出液を一緒にし、水、食塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、2:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、4−
(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−(2
−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸メチルエステルを得た。
DMF(25mL)中の、モノフェノール誘導体(1.54g、3.5ミリモ
ル)及び無水K2CO3(0.677、4.9ミリモル)の混合物を、2−クロロ
メチルベンゾチアゾール(0.64g、3.5ミリモル)で、48時間室温で処
理した。この混合物に水を添加し、生成物をEtOAcで2回抽出した。有機層
を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5CH2Cl2/EtOAc)によ
って精製して、4−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−
(4−(2−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸メチルエステル0.67
g(33%)を得た。
MeOH:1,4−ジオキサン(10:1)混合物中に溶解したこのエステル
(0.65g、1.1ミリモル)に、1N NaOH(1.38mL、1.38
ミリモル)を添加し、得られた溶液を12時間室温で撹拌し、続いて48時間還
流させて、加水分解を完結させた。有機溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈
した。得られた溶液を10%クエン酸によってpH3ま
で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水及びヘキサンで洗浄して、標題化合物0
.625g(97%)を得た。融点68−72℃。
実施例24−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キ ノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩の製造 THF(20mL)中の、実施例1から得られた4−(4−(2−ベンゾチア
ゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キノリルメトキシ)フェニル)
ペンタン酸(0.460g、0.812ミリモル)の溶液に、1N NaOH(
0.812
mL、0.812ミリモル)を添加し、この混合物を4時間環境温度で撹拌した
。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をEt2O/ヘキサン混合物と共に粉砕した
。得られた固体を濾過し、Et2O及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、
薄黄色固体として標題化合物0.370g(77%)を得た。融点60−72℃
。
実施例34−(4−(2−ナフチルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キノリルメ トキシ)フェニル)ペンタン酸の製造 2−クロロメチルベンゾチアゾールを2−ブロモメチルナフタレンで置き換え
て、実施例1の方法に従って、標題化合物を製造した。融点64−58℃。
実施例44−(4−2−ナフチルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キノリルメト キシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩の製造 4−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−
キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸を、4−(4−(2−ナフチルメトキ
シ)フェニル)−4−(4−(2−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸で
置き換えて、実施例2の手順に従って、所望の物質を製造した。融点82−95
℃。
実施例54−(4−(2−(1−メチル)ベンゾイミダゾリルメトキシ)フェニル)−4 −(4−(2−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸の製造 2−クロロメチルベンゾチアゾールを2−クロロメチル−1−メチルベンゾイ
ミダゾールで置き換えて、実施例1の方法に従って、所望の物質を製造した。融
点95−97℃。
実施例64−(4−(2−(1−メチル)ベンゾイミダゾリルメトキシ)フェニル)−4 −(4−(2−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩の製造 4−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−
キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸を、4−(4−(2−(1−メチル)
ベンゾイミダゾリルオキシ)フェニル)−4−(4−(2−キノリルメトキシ)
フェニル)ペンタン酸で置き換えて、実施例2の手順に従って、所望の物質を製
造した。
実施例74−(4−(2−ベンゾオキサリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キ ノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸の製造 2−クロロメチルベンゾチアゾールを2−クロロメチルベンゾオキサゾールで
置き換えて、実施例1の手順に従って、所望の物質を製造した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 43/00 111 A61P 43/00 111
C07D 401/12 C07D 401/12
413/12 413/12
417/12 417/12
(72)発明者 ガン,デイビツド・イー
アメリカ合衆国、コネテイカツト・06517、
ハムデン、ウツド・ストリート・40
【要約の続き】
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。これら
の化合物は、ロイコトリエン生合成を阻害し、アレルギ
ー性及び炎症性疾患状態の治療で有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式: [式中、 W及びYは独立に、 (a)キノリル、 (b) (b−1)ハロゲン、 (b−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、 (b−3)1〜6個の炭素原子のハロアルキル及び (b−4)1〜6個の炭素原子のアルコキシ、 からなる群から選択された置換基で置換されたキノリル、 (c)ベンゾチアゾリル、 (d) (d−1)ハロゲン、 (d−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、 (d−3)1〜6個の炭素原子のハロアルキル及び (d−4)1〜6個の炭素原子のアルコキシ、 からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾチアゾリル、 (e)ベンゾオキサゾリル、 (f) (f−1)ハロゲン、 (f−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、 からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾオキサゾリル、 (g)ベンゾイミダゾリル、 (h) (h−1)ハロゲン、 (h−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、 からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾイミダゾリル、 (i)キノキサリル、 (j) (j−1)ハロゲン、 (j−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、 からなる群から選択された置換基で置換されたキノキサリル、 (k)ナフチル、 (l) (l−1)ハロゲン、 (l−2)1〜6個の炭素原子のアルキル、 (l−3)1〜6個の炭素原子のアルコキシ、 からなる群から選択された置換基で置換されたナフチル、 からなる群から選択され、但し、W及びYは同時に同じ置換基ではない、 R1及びR2は独立に、 (a)水素、 (b)1〜6個の炭素原子のアルキル、 (c)1〜6個の炭素原子のハロアルキル、 (d)1〜6個の炭素原子のアルコキシ及び (e)ハロゲン からなる群から選択され、 R3は、 (a)水素及び (b)1〜6個の炭素原子のアルキル からなる群から選択され、 Xは、不存在であるか又は (a)1〜6個の炭素原子のアルキレン、 (b)1〜6個の炭素原子のアルケニレン及び (c)1〜6個の炭素原子のアルキニレン からなる群から選択され、そして Mは、 (a)医薬的に許容される代謝的に開裂され得る基、 (b)−OR4(式中、R4は、水素及び1〜6個の炭素原子のアルキルからなる 群から選択される)及び (c)−NR5R6(式中、R5及びR6は独立に、 水素、 1〜6個の炭素原子のアルキル、 ヒドロキシ及び 1〜6個の炭素原子のアルコキシ からなる群から選択される) からなる群から選択される] の化合物又はその医薬的に許容される塩。 2. Wがキノリルであり、Yがナフチルであり、そしてR1、R2、R3、X及 びMがそこに定義された通りである、請求項1記載の化合物又はその医薬的に許 容される塩。 3. Wがキノリルであり、Yがベンゾチアゾリルであり、そしてR1、R2、R3 、X及びMがそこに定義された通りである、請求項1記載の化合物又はその医 薬的に許容される塩。 4. 4−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−( 2−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸、 4−(4−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2− キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩、 4−(4−(2−ナフチルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キノリル メトキシ)フェニル)ペンタン酸、 4−(4−(2−ナフチルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2−キノリル メトキシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩、 4−(4−(2−(1−メチル)ベンゾイミダゾリルメトキシ)フェニル)− 4−(4−(2−キノリルメトキシ)フェニ ル)ペンタン酸、 4−(4−(2−(1−メチル)ベンゾイミダゾリルメトキシ)フェニル)− 4−(4−(2−キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸ナトリウム塩、及び 4−(4−(2−ベンゾオキサリルメトキシ)フェニル)−4−(4−(2− キノリルメトキシ)フェニル)ペンタン酸からなる群から選択された化合物。 5. 医薬坦体及び治療的に有効量の請求項1記載の化合物からなる、リポキシ ゲナーゼ活性又はロイコトリエンの生合成を阻害するための組成物。 6. 医薬坦体及び治療的に有効量の請求項2記載の化合物からなる、リポキシ ゲナーゼ活性又はロイコトリエンの生合成を阻害するための組成物。 7. 医薬坦体及び治療的に有効量の請求項3記載の化合物からなる、リポキシ ゲナーゼ活性又はロイコトリエンの生合成を阻害するための組成物。 8. 医薬坦体及び治療的に有効量の請求項4記載の化合物からなる、リポキシ ゲナーゼ活性又はロイコトリエンの生合成を阻害するための組成物。
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