JP2000515883A

JP2000515883A - ロイコトリエン生合成の阻害剤としての非対称ビス―ヘテロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシラート

Info

Publication number: JP2000515883A
Application number: JP10508836A
Authority: JP
Inventors: ブルツクス，クリント・デイー・ダブリユ; コラサ，テオドチエ; ガン，デイビツド・イー
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-14
Publication date: 2000-11-28
Also published as: EP0920428A1; US5668150A; CA2258609A1; WO1998004555A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｗ及びＹは独立に、（ａ）キノリル、（ｂ）（ｂ−１）ハロゲン、（ｂ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｂ−３）１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び（ｂ−４）１〜６個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択された置換基で置換されたキノリル、（ｃ）ベンゾチアゾリル、（ｄ）（ｄ−１）ハロゲン、（ｄ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｄ−３）１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び（ｄ−４）１〜６個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択された置換基で置換されたベンゾチアゾリル、（ｅ）ベンゾオキサゾリル、（ｆ）（ｆ−１）ハロゲン、（ｆ−２）１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択された置換基で置換されたベンゾオキサゾリル、（ｇ）ベンゾイミダゾリル、（ｈ）（ｈ−１）ハロゲン、（ｈ−２）１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択された置換基で置換されたベンゾイミダゾリル、（ｉ）キノキサリル、（ｊ）（ｊ−１）ハロゲン、（ｊ−２）１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択された置換基で置換されたキノキサリル、（ｋ）ナフチル、（ｌ）（ｌ−１）ハロゲン、（ｌ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｌ−３）１〜６個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択された置換基で置換されたナフチル、からなる群から選択され、但し、Ｗ及びＹは同時に同じ置換基ではない、Ｒ¹及びＲ²は独立に、（ａ）水素、（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｃ）１〜６個の炭素原子のハロアルキル、（ｄ）１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び（ｅ）ハロゲンからなる群から選択され、Ｒ³は、（ａ）水素及び（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、Ｘは、不存在であるか又は（ａ）１〜６個の炭素原子のアルキレン、（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルケニレン及び（ｃ）１〜６個の炭素原子のアルキニレンからなる群から選択され、そしてＭは、（ａ）医薬的に許容される代謝的に開裂され得る基、（ｂ）−ＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は、水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択される）及び（ｃ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ及び１〜６個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択される］を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。これらの化合物は、ロイコトリエン生合成を阻害し、アレルギー性及び炎症性疾患状態の治療で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ロイコトリエン生合成の阻害剤としての非対称ビス−ヘテロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシラート技術分野本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害するための活性を有する化合物、この化合物からなる医薬組成物及び医学的治療方法に関する。更に特に、本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害する非対称ビス−ヘテロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシラート化合物の種類、この化合物からなる医薬組成物及びロイコトリエン生合成の阻害方法に関する。発明の背景ロイコトリエンは、しばしば僅かナノモル濃度からピコモル濃度で存在する時でも、広範囲の種々の生物学的影響をもたらす極めて強力な物質である。ロイコトリエンは、種々の疾患に於いて重要な病理学的媒介物質である。ロイコトリエン代謝に於ける変化が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ及び痛風、乾癖、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、内毒素性ショック症候群、アテローム硬化症、虚血誘発心筋傷害並びにロイコトリエンの生成からもたらされる発作又はくも膜下出血につながる中枢神経系病理を含む、多数の疾患状態において示されてきた。酵素５−リポキシゲナーゼは、全てのロイコトリエンの生合成に至る第一段階を触媒し、したがって、この酵素の阻害によって、この経路の生成物全ての影響を制限するためのアプローチが得られる。これらの病理生理学的プロセスの有力な媒介物質の影響を除くことができる薬物は、治療薬の有望な種類を意味する（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｄ．Ｗ．、Ｂｅｌｌ、Ｒ．Ｌ．及びＣａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｗ．、薬物化学に於ける年次報告、第８章、肺及び抗アレルギー薬（ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ８．ＰｕｌｍｏｎａｒｙａｎｄＡｎｔｉａｌｌｅｒｇｙＡｇｅｎｔｓ）、Ａｌｌｅｎ，Ｒ．Ｃ．編、アカデミック・プレス（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ）、１９８８年）。この目的のために、ロイコトリエン生合成阻害剤として有用である幾つかの新規な薬物が開発されてきた。例えば、Ｍｏｈｒｓらへの米国特許第４，９７０，２１５号には、ロイコトリエン合成の阻害のための、ある種の４−（キノリン− ２−イル −メトキシ）フェニルシクロアルキル酢酸が開示され、特許請求されている。Ｚａｍｂｏｎｉらへのヨーロッパ特許出願第０，３４９，０６２号には、ロイコトリエン生合成阻害活性を有する、ある種のキノリルメトキシフェニル置換チオアルカン酸誘導体が開示され、特許請求されている。ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒ、第１巻、第６４５〜６４８頁の、Ｐｒａｓｉｔらの発表には、新規な強力で経口的に活性のロイコトリエン合成阻害剤である、Ｌ−６７４，６３６（｛［４−（４−クロロフェニル）−１−（４−［２−キノリニルメトキシフェニル）ブチル］チオ｝酢酸）が記載されている。Ｂｒｏｏｋｓらへの米国特許第５，３５８，９５５号には、リポキシゲナーゼ活性を阻害する、ある種のピリジルー、キノリルー及びナフチルメトキシフェニル化合物が開示され、特許請求されている。最も最近、Ｋｏｌａｓａらへの米国特許第５，３９９，６９９号には、ロイコトリエン生合成の阻害剤としても作用する、ある種の置換インドールイミノオキシ誘導体が開示され、特許請求されている。発明の要約その主要な態様に於いて、本発明は、新規な非対称ビス−ヘテロアリールメトキシフェニルアルキルカルボキシラート化合物並びにその誘導体及び医薬的に許容される塩を提供する。この化合物は、式：［式中、Ｗ及びＹは独立に、（ａ）キノリル、（ｂ）（ｂ−１）ハロゲン、（ｂ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｂ−３）１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び（ｂ−４）１〜６個の炭素原子のアルコキシ、からなる群から選択された置換基で置換されたキノリル、（ｃ）ベンゾチアゾリル、（ｄ）（ｄ−１）ハロゲン、（ｄ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｄ−３）１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び（ｄ−４）１〜６個の炭素原子のアルコキシ、からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾチアゾリル、（ｅ）ベンゾオキサゾリル、（ｆ）（ｆ−１）ハロゲン、（ｆ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾオキサゾリル、（ｇ）ベンゾイミダゾリル、（ｈ）（ｈ−１）ハロゲン、（ｈ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾイミダゾリル、（ｉ）キノキサリル、（ｊ）（ｊ−１）ハロゲン、（ｊ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、からなる群から選択された置換基で置換されたキノキサリル、（ｋ）ナフチル、（ｌ）（ｌ−１）ハロゲン、（ｌ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｌ−３）１〜６個の炭素原子のアルコキシ、からなる群から選択された置換基で置換されたナフチル、からなる群から選択され、但し、Ｗ及びＹは同時に同じ置換基ではない、Ｒ¹及びＲ²は独立に、（ａ）水素、（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｃ）１〜６個の炭素原子のハロアルキル、（ｄ）１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び（ｅ）ハロゲンからなる群から選択され、Ｒ³は、（ａ）水素及び（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、Ｘは、不存在であるか又は（ａ）１〜６個の炭素原子のアルキレン、（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルケニレン及び（ｃ）１〜６個の炭素原子のアルキニレンからなる群から選択され、Ｍは、（ａ）医薬的に許容される代謝的に開裂され得る基、（ｂ）−ＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は、水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択される）及び（ｃ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ及び１〜６個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択される］又はその医薬的に許容される塩を有する。本発明はまた、医薬的に許容される坦体と組み合わせて、治療的に有効量の上記定義されたような化合物からなる医薬組成物を提供する。詳細な説明本明細書及び付属する請求の範囲を通して使用されるとき、下記の用語は特定された意味を有する。用語「アルキル」は、１個の水素原子の除去によって、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される一価の基を指す。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチル等によって例示される。用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、酸素原子を介して親分子部位に結合された、上記のようなアルキル基を示す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が含まれる。本明細書に於いて使用されるとき、用語「アルケニル」は、１個の水素原子の除去によってアルケンから誘導される、炭素−炭素二重結合を含有する２〜６個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖基を指し、これには、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれる。用語「アルキレン」は、２個の水素原子の除去によって直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される、例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−等を含む二価の基を示す。用語「アルケニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を示す。アルケニレンの例には、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−等が含まれる。用語「アルキニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖非環式炭化水素基から２個の水素原子の除去によって誘導される二価の基を指す。アルキニレンの例には、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−等が含まれる。本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、１個又は２個以上の融合した又は非融合のフェニル環を含有する一価の炭素環式基を指し、これには例えば、フェニル、１−又は２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４ −テトラヒドロナフチル等が含まれる。本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、一価の飽和環式炭化水素基を指す。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が含まれる。シクロアルキレンは、２個の水素原子の除去によりシクロアルカンから誘導された二価の基を示す。用語「ハロアルキル」は、それに結合された１個、２個又は３個のハロゲン原子を有する、前記定義されたようなアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル等のような基によって例示される。本明細書及び付属する請求の範囲を通して使用されるとき、用語「代謝的に開裂され得る基」は、それを有する化合物からインビボで容易に開裂され、開裂後に化合物が残留するか又は薬理学的に活性になる部位を示す。代謝的に開裂され得る基は、本発明の化合物（式中、Ｍは−ＯＨである）のカルボキシル基と反応性である基の種類を形成し、当業者によく知られている。これらには、下記のものに限定されるものではないが、アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、非置換及び置換のアロイル（例えば、ベンゾイル及び置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチル−及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸（例えば、コハク酸）で形成されたモノエステル等が含まれる。本発明の化合物の代謝的に開裂され得る基がインビボで開裂する容易性のために、このような基を有する化合物は、他のロイコトリエン生合成阻害剤のプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂され得る基を有する化合物は、それらが、代謝的に開裂され得る基が存在することによって親化合物に与えられる向上した溶解度及び／又は吸収速度の結果として、改良された生物学的利用率を示し得ると言う利点を有する。Ｍ＝ＯＨである例に於いて、本発明の化合物は、塩基付加塩を形成することができる。このような例に於いて、用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間に同じ工程で、又は精製されたカルボキシル化合物を別に、医薬に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩のような適当な塩基と、又はアンモニア若しくは本発明の化合物のカルボキシル官能基との塩を形成するのに十分な塩基度の有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと、反応させて製造することができる。代表的アルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な代表的有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。（例えば、Ｓ．ＭＢｅｒｇｅら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、第６６巻、第１〜１９頁（ここに参照して組み込まれる）参照）。同様に、本発明の化合物が塩基性窒素原子を含有する複素環式環部位を有する例に於いては、この化合物は酸付加塩を形成することができる。このような場合に、「医薬的に許容される塩」はまた、本発明の化合物の非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び生成の間に同じ工程で、又はその遊離塩基形の精製された化合物を別に、適当な無機又は有機酸と別に反応させ、このようにして生成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２ −ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。（例えば、Ｓ．ＭＢｅｒｇｅら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、第６６巻、第１〜１９頁参照、これはここに参照して組み込まれる）。該医薬的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩はまた、本発明の範囲内に入るものとして意図される。本発明の化合物中には非対称中心が存在し得る。本発明は種々の立体異性体及びその混合物を意図する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する出発物質からの合成により又は例えば、ジアステレオマーの混合物への転換及びそれに続く再結晶若しくはクロマトグラフィー方法による分離によるようなエナンチオマー生成物の混合物の製造及びそれに続く分離により又はキラルクロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマーの直接分離により製造される。特別のステレオ化学の出発化合物は、市販されているか又は下記に詳述する方法により製造され、そして有機化学技術に於いて公知である方法によって分割される。本発明の好ましい化合物は、前記定義した構造（式中、Ｗはキノリルであり、Ｙはナフチル又はベンゾチアゾリルである）を有する。最も好ましい態様の化合物代表例には、これらに限定されないが下記のものが含まれる。４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２− キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２− キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、４−（４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、４−（４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、４−（４−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、４−（４−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾリルメトキシ）フェニル）− ４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、及び４−（４−（２−ベンゾオキサリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２− キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸。リポキシゲナーゼ阻害の測定ロイコトリエン生合成の阻害は、ヒト多形核白血球（ＰＭＮＬ）中に発現されるカルシウムイオノホア誘導ＬＴＢ₄を含むアッセイを使用してインビトロで評価した。健康なボランティアから得たヘパリン化した（２０ＵＳＰ単位／ｍＬ）静脈血液（２５ｍＬ）から単離したヒトＰＭＮＬを、等体積のフィコール−ハイパック・モノ−ポリ分割媒体（Ｆｉｃｏｌｌ−ＨｙｐａｑｕｅＭｏｎｏ−ＰｏｌｙＲｅｓｏｌｖｉｎｇＭｅｄｉｕｍ）（アイシーエヌ・フロー（ＩＣＮＦｌｏｗ）、カリフォルニア州コスタメサ（ＣｏｓｔａＭｅｓａ，ＣＡ））上に重ね、４００×ｇで４０分間２０℃で遠心分離した。ＰＭＮＬを集め、赤血球溶解し、２回洗浄し、１７ｍＭのアールのＨＥＰＥＳを含有するアールの平衡塩溶液中に１．０×１０⁷細胞／ｍＬで懸濁させた。この細胞懸濁液のアリコートを、ＤＭＳＯ中に溶解させた試験化合物（最終濃度＜２％）と共に１５分間予備インキュベーションし、そしてカルシウムイオノホア（最終濃度８．３μＭ）で１０分間３７℃で刺激した。インキュベーションを２体積の氷冷メタノールを添加して停止し、続いてこの細胞懸濁液を４ ℃で１０分間４５０×ｇで遠心分離した。メタノール抽出液中のＬＴＢ₄の量を、酵素結合イムノアッセイ又はＨＰＬＣ分析により分析した。本発明の化合物は、表１中の代表的実施例についてのデータによって示されるように、ロイコトリエン生合成を阻害する。表１ヒト多形核白血球中の刺激したＬＴＢ₄形成からの５−リポキシゲナーゼに対するインビトロ阻害有効性医薬組成物本発明はまた、１種又は２種以上の非毒性で医薬的に許容される坦体と一緒に配合された本発明の化合物からなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は特に、固体若しくは液体状で経口投与用に、非経口注射用に又は直胞投与用に配合することができる。本発明の医薬組成物は、ヒト及びその他の動物に、経口で、直脳で、非経口で、槽内で、膣内で、腹腔内で、局所に（散剤、軟膏剤又は滴剤として）、口腔で又は口若しくは鼻スプレー剤として投与することができる。本明細書で使用するとき、用語「非経口」投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与の様式を指す。非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液又は乳液並びに使用直前に滅菌注射可能溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性坦体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びこれらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）並びにオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンのような被覆物質を使用することにより、分散剤の場合に必要な粒子サイズを維持することにより又は界面活性剤を使用することにより維持することができる。これらの組成物にはまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような添加剤を含有させることができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有させることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を含有させることも望ましいであろう。注射可能医薬剤形の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬品を含有させることによってもたらされる。ある場合には、医薬の効果を延長させるために、皮下注射又は筋肉内注射から医薬の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低い水溶解性を有する結晶性又は無定形物質の懸濁液を使用することによって達成できる。医薬の吸収速度は、したがって、結晶サイズ及び結晶形に依存するであろうその溶解速度に依存する。また、非経口で投与される医薬形態の遅延した吸収は、医薬を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能デポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマー中で医薬のミクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。医薬のポリマーに対する比及び使用される特別のポリマーの性質に依存して、医薬放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ剤注射可能配合物はまた、体組織と親和性であるリポソーム又はミクロエマルジョン中に医薬を取り込むことによって製造される。注射可能配合物は、例えば、細菌保留フィルターを通して濾過することにより又は使用する直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を含有させることによって滅菌することができる。経口投与のための固体投与形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。このような固体投与形態に於いて、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性で医薬的に許容される賦形剤若しくは坦体及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラートのような湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーのような吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合に、剤形はまた緩衝剤を含んでいてもよい。類似の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティング及び医薬配合技術分野で公知のその他のコーティングのようなコーティング及びシェルと共に製造することができる。これらは任意に不透明化剤を含有していてよく、またそれらが、周管の一定の部位でのみ又は優先的に、任意に遅延された方法で、活性成分（群）を放出する組成物のものであってよい。使用することができる埋没組成物の例にはポリマー物質及びろうが含まれる。活性化合物はまた、適当な場合には、１種又は２種以上の上記の賦形剤と共にミクロカプセル化形態であってよい。経口投与のための液体投与形態には、医薬的に許容される乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態には、例えば、水又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、粉砕ナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物のような、他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当該技術分野で一般的に使用されている不活性の希釈剤が含有されていてよい。不活性の希釈剤の他に、経口組成物にはまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味化、矯味・矯臭及び芳香付与剤のような補剤が含有されていてよい。懸濁剤には、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天並びにトラガカント並びにこれらの混合物のような懸濁化剤が含有されていてよい。直腸又は膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を、室温では固体であるが、体温では液体であり、それで直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうのような適当な非刺激性賦形剤又は坦体と混合することによって製造することができる坐剤である。本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野で公知のように、リポソームは一般的にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された、モノ−又はマルチ−ラメラ水和物液晶によって形成される。リポソームを形成することができる全ての非毒性の生理学的に許容され、代謝可能である脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等が含有されていてよい。好ましい脂質は、天然及び合成の両方の、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、「細胞生物学に於ける方法（ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ）」、第１４巻、アカデミック・プレス（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク州ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、（１９７６年）、第３３頁以降を参照。本発明の化合物の局所投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏及び吸入剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容される坦体及び必要であるかもしれない全ての必要な保存剤、緩衝剤又はプロペラントと混合される。点眼配合剤、眼軟膏剤、散剤及び水剤も、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特別な患者、組成物及び投与の様式について所望の治療応答を得るために有効な活性化合物（群）の量を得るように変えることができる。選択された用量レベルは、特定の化合物の活性、投与の経路、治療する状態の酷度並びに治療する患者の状態及び以前の医療履歴に依存するであろう。しかしながら、所望の治療効果を得るために必要なものよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当該技術分野の技術内である。一般的に、１日当たり体重１キログラム当たり約１〜約５０ｍｇ、更に好ましくは、約５〜約２０ｍｇの活性化合物の用量レベルが、哺乳動物患者に経口で投与される。所望により、有効な１日の用量を、投与の目的のために複数回用量、例えば、１日当たり２〜４回に分けた用量に分割することができる。本発明の化合物の製造一般的に、ＭがＯＲ⁴であり、Ｒ⁴がＨ又はアルキルである、本発明の化合物の製造を、反応図式１に概説する。２当量のフェノールと必要なカルボニル（ケト又はアルデヒド）エステルとの、酸の存在下での反応によって、式Ｉの付加物が得られる（米国特許第２，９３３，５２０号参照）。Ｒ⁴がＨである式Ｉの中間体は、例えば、酸の存在下でのアルコールとの反応によってエステル化されて、式ＩＩのエステルが得られ、次いでこのエステルを、Ｋ₂ＣＯ₃のような適当な塩基の存在下で、式Ｗ−ＣＨ₂Ｘ（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｗは前記の通り定義される）のヘテロアリールメチルハライドと反応させて、所望の化合物ＩＩＩを得る。次いで化合物ＩＩＩを、Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下で、Ｙ −ＣＨ₂Ｘ（式中、Ｙ及びＸは前記の通り定義される）によってアルキル化して、所望の誘導体ＩＶ（但し、Ｒ⁴はアルキルである）を得る。例えば、アルカリ水溶液を使用して、このエステルを加水分解して、式Ｖ（但し、Ｒ⁴はＨである）の化合物を得る。反応図式１上記のことは、例示のために与えられ、付属する請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲を限定することを意図しない、下記の実施例を参照することによって、より良く理解することができる。実施例１４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸メチル（４．０９ｇ、１３．６ミリモル）及び無水Ｋ₂ＣＯ₃（３．９６、２８．６ミリモル）の溶液に、２−クロロメチルキノリン塩酸塩（２．９２ｇ、１３．６ミリモル）を添加し、この反応混合物を４８時間撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、クエン酸の１０％溶液によってｐＨ３にまで酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出液を一緒にし、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４− （４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２ −キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステルを得た。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、モノフェノール誘導体（１．５４ｇ、３．５ミリモル）及び無水Ｋ₂ＣＯ₃（０．６７７、４．９ミリモル）の混合物を、２−クロロメチルベンゾチアゾール（０．６４ｇ、３．５ミリモル）で、４８時間室温で処理した。この混合物に水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４− （４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステル０．６７ｇ（３３％）を得た。ＭｅＯＨ：１，４−ジオキサン（１０：１）混合物中に溶解したこのエステル（０．６５ｇ、１．１ミリモル）に、１ＮＮａＯＨ（１．３８ｍＬ、１．３８ミリモル）を添加し、得られた溶液を１２時間室温で撹拌し、続いて４８時間還流させて、加水分解を完結させた。有機溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈した。得られた溶液を１０％クエン酸によってｐＨ３まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水及びヘキサンで洗浄して、標題化合物０．６２５ｇ（９７％）を得た。融点６８−７２℃。実施例２４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、実施例１から得られた４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸（０．４６０ｇ、０．８１２ミリモル）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（０．８１２ｍＬ、０．８１２ミリモル）を添加し、この混合物を４時間環境温度で撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ₂Ｏ／ヘキサン混合物と共に粉砕した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ₂Ｏ及びヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、薄黄色固体として標題化合物０．３７０ｇ（７７％）を得た。融点６０−７２℃ 。実施例３４−（４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造２−クロロメチルベンゾチアゾールを２−ブロモメチルナフタレンで置き換えて、実施例１の方法に従って、標題化合物を製造した。融点６４−５８℃。実施例４４−（４−２−ナフチルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２− キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸を、４−（４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸で置き換えて、実施例２の手順に従って、所望の物質を製造した。融点８２−９５ ℃。実施例５４−（４−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾリルメトキシ）フェニル）−４ −（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造２−クロロメチルベンゾチアゾールを２−クロロメチル−１−メチルベンゾイミダゾールで置き換えて、実施例１の方法に従って、所望の物質を製造した。融点９５−９７℃。実施例６４−（４−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾリルメトキシ）フェニル）−４ −（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩の製造４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２− キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸を、４−（４−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾリルオキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸で置き換えて、実施例２の手順に従って、所望の物質を製造した。実施例７４−（４−（２−ベンゾオキサリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸の製造２−クロロメチルベンゾチアゾールを２−クロロメチルベンゾオキサゾールで置き換えて、実施例１の手順に従って、所望の物質を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (72)発明者ガン，デイビツド・イーアメリカ合衆国、コネテイカツト・06517、ハムデン、ウツド・ストリート・40 【要約の続き】を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。これらの化合物は、ロイコトリエン生合成を阻害し、アレルギー性及び炎症性疾患状態の治療で有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｗ及びＹは独立に、（ａ）キノリル、（ｂ）（ｂ−１）ハロゲン、（ｂ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｂ−３）１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び（ｂ−４）１〜６個の炭素原子のアルコキシ、からなる群から選択された置換基で置換されたキノリル、（ｃ）ベンゾチアゾリル、（ｄ）（ｄ−１）ハロゲン、（ｄ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｄ−３）１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び（ｄ−４）１〜６個の炭素原子のアルコキシ、からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾチアゾリル、（ｅ）ベンゾオキサゾリル、（ｆ）（ｆ−１）ハロゲン、（ｆ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾオキサゾリル、（ｇ）ベンゾイミダゾリル、（ｈ）（ｈ−１）ハロゲン、（ｈ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、からなる群から選択された置換基で置換されたベンゾイミダゾリル、（ｉ）キノキサリル、（ｊ）（ｊ−１）ハロゲン、（ｊ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、からなる群から選択された置換基で置換されたキノキサリル、（ｋ）ナフチル、（ｌ）（ｌ−１）ハロゲン、（ｌ−２）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｌ−３）１〜６個の炭素原子のアルコキシ、からなる群から選択された置換基で置換されたナフチル、からなる群から選択され、但し、Ｗ及びＹは同時に同じ置換基ではない、Ｒ¹及びＲ²は独立に、（ａ）水素、（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルキル、（ｃ）１〜６個の炭素原子のハロアルキル、（ｄ）１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び（ｅ）ハロゲンからなる群から選択され、Ｒ³は、（ａ）水素及び（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、Ｘは、不存在であるか又は（ａ）１〜６個の炭素原子のアルキレン、（ｂ）１〜６個の炭素原子のアルケニレン及び（ｃ）１〜６個の炭素原子のアルキニレンからなる群から選択され、そしてＭは、（ａ）医薬的に許容される代謝的に開裂され得る基、（ｂ）−ＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は、水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルからなる群から選択される）及び（ｃ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ及び１〜６個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩。２．Ｗがキノリルであり、Ｙがナフチルであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ及びＭがそこに定義された通りである、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。３．Ｗがキノリルであり、Ｙがベンゾチアゾリルであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｘ及びＭがそこに定義された通りである、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。４．４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、４−（４−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２− キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、４−（４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、４−（４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、４−（４−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾリルメトキシ）フェニル）− ４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸、４−（４−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾリルメトキシ）フェニル）− ４−（４−（２−キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩、及び４−（４−（２−ベンゾオキサリルメトキシ）フェニル）−４−（４−（２− キノリルメトキシ）フェニル）ペンタン酸からなる群から選択された化合物。５．医薬坦体及び治療的に有効量の請求項１記載の化合物からなる、リポキシゲナーゼ活性又はロイコトリエンの生合成を阻害するための組成物。６．医薬坦体及び治療的に有効量の請求項２記載の化合物からなる、リポキシゲナーゼ活性又はロイコトリエンの生合成を阻害するための組成物。７．医薬坦体及び治療的に有効量の請求項３記載の化合物からなる、リポキシゲナーゼ活性又はロイコトリエンの生合成を阻害するための組成物。８．医薬坦体及び治療的に有効量の請求項４記載の化合物からなる、リポキシゲナーゼ活性又はロイコトリエンの生合成を阻害するための組成物。