JP2000515038A

JP2000515038A - ブリスターパックのアレンジメント

Info

Publication number: JP2000515038A
Application number: JP10505917A
Authority: JP
Inventors: エリクソン，スヴェン; ルーネ，シーモン
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1996-07-15
Filing date: 1997-07-04
Publication date: 2000-11-14
Also published as: AU3638397A; AU714123B2; US6092660A; DE69725325T2; EP0920296A1; DE69725325D1; EP0920296B1; SE9602781D0; WO1998002131A1; ATE250918T1

Abstract

(57)【要約】偽薬の入った多数のブリスター（偽薬ブリスター）と活性のある医薬品の入った多数のブリスター（薬物ブリスター）とを包含し、個々に開けることのできるブリスターを有する少なくとも一つのブリスターパックを含むブリスターパックアレンジメント。指示手段は試験期間中にブリスターを開くべき予め定められた順序を指示する使用者への情報を提示し、この順序は偽薬ブリスターが薬物ブリスターより前に開かれるようにするものである。ブリスターは外見によってあるいは上記の指示手段によって互いに区別できない。最初は秘密である治療コードは、試験期間の終了後、開披されるべきものであり、そしてこの順序において、偽薬から活性薬への切換がいつなされたかを明らかにするものである。

Description

【発明の詳細な説明】ブリスターパックのアレンジメント技術分野本発明の知見は、患者の症状に認められる改善が医薬品による治療または偽薬効果によるか、あるいは自然治癒現象によるのかいずれであるかを判断するために偽薬を使用する分野で応用できる。一層特定的に本発明はRandom Starting Da y Trialと称するタイプのSingle Subject Trialを実施するためのブリスターパックアレンジメントに関する。発明の背景消化不良、喘息、頭痛および関節炎のような多くの病的状態については、患者の症状に認められる改善が医薬品による治療または偽薬効果によるか、あるいは自然治癒現象によるのかいずれであるかを判断するのがしばしば困難である。この問題を克服するために、Single Subject Trials（N-of-1試験）がデザインされた。この試験は心理学および精神病学で使用するのに長い伝統があるが、初期の研究では無作為化はしばしば行われず、また所見の評価はおおむね主観的であった。1980年代には、個々の患者の治療に際して薬物の効能を確認するのを助けるために単独患者での試験が再び導入された。試験のデザインは洗練された。そして改訂されたデザインでは、連続する一連の期間（１週間までの）にわたって、二重盲検交差方式で、活性のある薬物と偽薬とが無作為の順序で患者に与えられる。薬物の効能の判断は積極的な治療期間での症状を偽薬を与える期間での症状と比較することを基礎とする。しかしながら、この試験デザインには統計学的な問題や弱点がいくつかある。多重交差デザインに関する推論上の問題は二つの原因に由来する。すなわち、隣り合う期間での所見は自己相関性がある（つまり、時間的により一層離れている所見よりも似ている）ようにみえ、また先行する期間からの持ち越し効果が稀れでない。従って、ほとんどの統計学的方法の基礎をなす、所見間の独立性に関する基礎的および基本的な仮定が多少ともくずれることがあり、また有意性試験および信頼区間が誤った結論に陥いる危険性が増す。さらにまた、多重交差デザインを有するSing1e Subject Trialは、消去（wash-o ut）期間を含めることを必要とし、このため試験が長びくので、この試験は作用が長期間（つまり数日間）にわたる薬物の効能を試験するのには適していない。試験の長さは、疾病の活性度が自発的に変化する状況では重要なものとなることがある。これらの問題を克服しようとして、新規な別法であるThe Random Starting Da y（RSD）試験が考案され、また1994年10月２〜７日開催のWor1d Congress of Ga stroenterologyで提出された抄録に簡略に記載されている。この抄録によるとRS D試験の基礎原理は以下のとおりである。患者は偽薬を以って試験を開始しそして、無作為に選ばれた日に残りの試験期間は活性のある薬物に切り換えられる。切り換え日は無作為に決定され、また患者の間で異なり、またこれは患者にも試験者にも医師にも知らされない。発明の概要 RSD試験を実施する方法を提供することが本発明の目的である。一群の患者に対してRSD試験を実施する方法を提供することが本発明の別な目的である。容易でそして費用対効果が良くそれでいて信頼のおける仕方でRSD試験を実施する方法を提供することが本発明のさらに別な目的である。カウンター越しに手渡された直後に、試験期間の終了まで医師の関与の必要なしに患者が使用し始めることのできるRSD試験を実施する方法を提供することが本発明のさらに別な目的である。これらの目的に鑑みて、本発明では、偽薬ブリスターと称する偽薬の入った多くのブリスターと、薬物ブリスターと称する活性のある医薬品の入った多くのブリスターを含む個々に開けることができるブリスターを有する少なくとも一つのブリスターパック；試験期間中にこのブリスターを開けるべき予め定めた順序を指示する使用者のための情報を与える表示手段および試験終了後に医師によって開披され、上記の順序のどこで偽薬から活性薬に切換えられたかが判明する、最初は秘密である治療コードからなるブリスターパックアレンジメントであって、上記の順序が偽薬ブリスターが薬物ブリスターより先に開けられるようなものであり、またこれらのブリスターは外見または上記の表示手段のいずれによっても互いに区別できないものが提供される。本発明のブリスターパックアレンジメントは、その主たる応用分野が個々の患者における薬物の効能を調査するためである点で、患者を治癒するための活性薬だけの入った慣用のブリスターパックとは異なる。本発明の第一の態様によれば、ブリスターパックアレンジメントには患者の試験の全期間にわたってただ一つのブリスターパックが含まれる。しかしながら、このアレンジメントに二つ以上のブリスターパックを含ませることも企図されている。従って第二の態様によれば、このアレンジメントはさらに偽薬ブリスターだけがある偽薬ブリスターパックを一つまたは二つ以上包含し、この場合上記した順序は、この一つまたは二つ以上の偽薬ブリスターパックが、偽薬ブリスターと薬物ブリスターとがともに入った、上記で述べた「混合」ブリスターパックより先に開けられるようなものである。第三の態様によれば、このアレンジメントは薬物ブリスターだけがある薬物ブリスターパックが一つまたは二つ以上さらに包含し、この場合、上記の順序はこの一つまたは二つ以上の薬物ブリスターパックが、偽薬ブリスターと薬物ブリスターとがともに入った、上記で述べた「混合」ブリスターパックの後に開けられるようなものである。実際には、選択すべき態様は試験期間の長さ、日毎に開けるべきブリスターの数およびブリスターパックの大きさそしてまた使用するブリスターの数に依存するであろう。限定的ではなく例示的な例として、試験期間のための例えば三つのブリスターパックすなわち偽薬ブリスターだけの第一のパック、偽薬ブリスターと薬物ブリスターとがまじっている第二のパックおよび薬物ブリスターだけの第三のパックが患者に与えられる。勿論、これらのブリスターが外見または上記の指示手段のいずれによっても互いに同定できないという本発明の特徴は上記の第二および第三の態様そしてこれらの組み合わせについてもあてはまる。試験期間中に一人の患者に実際に使用されるブリスターパックの数とは無関係に、患者と医師のいずれも、上記の順序において「偽薬／薬物の切り換え」がいつ起きるかを知ることができてはならない。このように、すべてのブリスターは同じであり、指示手段とブリスター配置のいずれもが、切換がどこで起きるかについて何らかの情報を与えるものではない。偽薬ブリスターの数は、偽薬および薬物のブリスターの数が予め決めた総数になっている限り、無作為に選定されるのが好ましい。何らかの錯誤を避けるために、指示手段は印刷物という情報の形をとるかあるいは直接ブリスターパック上にある印刷の形をとるのが好ましい。これの一例として、指示情報は各ブリスターに隣接した一連番号からなるか、あるいは例えば巻き戻し型の細長いブリスターパックの場合、どこから始めるかについてのただ一つの指示からなっていてよい。最初は秘密である治療コードが、指示手段に適用されるのが好ましい。その例として、特定の試験のための治療コードが、１〜７番のブリスターには偽薬が含まれまた８〜16番のブリスターには活性薬が含まれることを示していてよい。秘密コードをあやまって付けるような錯誤または危険を避けるために、何らかの方法で秘密コードをブリスターパックに結合するのが好ましい。この例として、コードが前以って読みとられることを防止する。改竄防止式の剥離可能なカバーフィルムの付いたブリスターパックの背面にこのコードが備えられるのがよい。別法として、秘密コードはブリスターパックから切り離されて、医師に送付されてもよい。本発明のブリスターパックアレンジメントの上記の特徴およびその他の特徴は請求項１〜15に記載されている。本発明の別の特徴によれば、単一RSDでそれぞれ使用するための本発明の複数のブリスターパックアレンジメントの一組が提供され、この場合、ブリスターを開ける予め定めた順序は、この一組のブリスターパックアレンジメントのすべてについて同一であるが、この一組のブリスターパックアレンジメントの各々が無作為に選んだ数の偽薬ブリスターを有している。このような一組は一群の患者に対してRSD試験を実施するために使用できる。好ましくは、偽薬ブリスターと薬物ブリスターとの合計は、前記の複数のブリスターパックアレンジメントの各々で同じである。RSD 試験に関する説明およびその評価下記のRSD試験を実施するために、本発明のブリスターパックアレンジメントまたはその一組を使用することができる。９人の患者に対して実施した結果を、添付する図面の線図で例示する。この場合、偽薬は実線(「―」)でまたオメプラゾールは点線(「----」)で示す。以下の記述には、非潰瘍性消化不良の患者で有効な酸抑制薬を用いて得られた結果に基づく、試験の予後の値に関する評価も含まれる。プラスの応答の予測値がどのように評価できるかも述べられている。 Single Subject Trialは個々の患者における薬物の効能を調査するための手段である。これは活性薬と偽薬との間の多重交差としてデザインされ、また応答は活性薬が使用される期間の患者による同定と定義される。このデザインには統計学的問題がある。特に作用継続時間の長い薬物を試験するには適していない。上述したようにRSD試験では患者は偽薬から始め、そして無作為に選ばれた日に、積極的治療にブラインドに切換えがなされ、試験期間の残りの日にちにわたってこの治療が続けられる。このために本発明のブリスターパックアレンジメントが使用できる。切換え後の予め規定した期間内に顕示される、予め定義された基準に従う症候性応答は薬物で惹起されるものとみなされる。 Random Starting Day Trialの評価は、オメプラゾールで治療された非潰瘍性消化不良がある患者に対して実施された。積極的治療の最初の２日以内でのプラスの応答に関する予測値は86％であると推定された。このモデルはプラスの症候性応答の予測値を推定する有用な方法を提供する。本発明を用いる場合、本発明のブリスターパックアレンジメントと一緒に、症状を毎日記録するため特定の書式の日毎のカードが患者に渡される。症候性応答の有無そしてそれが何時起きたかを定める基準が予め決められている。試験期間の終了時に、秘密の治療コードが医師によって開披される。症候性応答が起きた患者について、活性薬への切換と症状の寛解との関係から、症候性応答が治療により惹起されたものとみなすべきか否かが決まる。第１のRSD Trialが、上腹部の疼痛はあるが内視鏡検査で粘膜に傷が視認されない患者に対して完了した。目的は酸に関係のある症状のある患者を同定することであり、そして酸ポンプ抑制剤、オメプラゾール（１日１回40mg）を活性薬として使用した。試験期間は16日であり、偽薬で開始しそして５日から14日の間でオメプラゾールへの切換がなされたので、可能な最短の偽薬による期間は４日（オメプラゾールによるのは12日）であり、また最長は13日（オメプラゾールによるのは３日）であった。患者は毎日の症状を４段階のLikert指標で記録した。応答は、試験期間の終了まで続く症状評点の少なくとも50％の低下と定義した。積極的治療の最初の２日以内に応答が起きたならば、応答は治療によって惹起されたと考えた。RSD 試験の応用およびモデルの仮定治療されない症状が数週間または数ヶ月続くが、症状が自然に寛解する期間も断続している一群の患者に対してRSD試験を計画した。これらの患者で、症状が起きる場合、その全般的なパターンは安定であるが、日毎に不規則な変化があった。RSD試験では積極的治療に応答する一つの部類の患者（例えば酸に関係する疾病があり、オメプラゾールによる治療に応答する患者）と積極的治療に応答しない別な部類の患者（例えば酸に関係しない疾病がある患者）とがある。 RSD試験の結果を統計学的に評価する基準として、以下の特定モデルの仮定を行った。１．酸に関係する疾病があり治療のなされない患者で自発的な応答が持続する確率は、酸に関係しない疾病があり治療のなされない患者に対するものと同じである。２．酸に関係する疾病がある患者はすべて、例えばオメプラゾールによる積極的治療への切換に応答する。３．酸に関係しない疾病のある患者では、症状のパターンは積極的治療によって影響をうけない（積極的治療への切換の後に認められる症状の何らかの応答は自発的でありまた同時発生的である）。上記の仮定１〜３が満たされるとき、以下のことがわかる。・活性薬への切換えに対して症候性応答を示さない患者では酸以外に関係する症状のある患者だけが発見され；また・活性薬への切換時に症候性応答を示す患者群では、何人かは酸に関係する症状を有するので、応答があり、一方、酸に関係しない症状の経験がある他の患者は、この時偶然に症状が自然に寛解する。マイナスの応答の予測値 RSD試験の結果を正確に理解するために決定的である第二のモデルに対する仮定には直接的な含意がある。酸に関係する症状のある患者はすべて活性薬に応答するという仮定の結果、マイナスの応答（つまり応答の欠如）の予測値は常に10 0％であろう。この仮定の妥当性は常に評価されるべきである。本件の場合、妥当性は活性薬つまり１日１回40mgのオメプラゾールは24時間の胃内酸度を平均97 ％低下させるという事実に基づいている。この仮定は、内視鏡で確認された十二指腸潰瘍のため上腹部に疼痛のある９人の患者をRSD試験にかけることによりさらに検証した。添付の図面に示すように、これらの患者はすべて症候性応答を示した。応答は、６番目の患者でオメプラゾールへの切換え以前に自然に起き、一方、他の８人の患者ではオメプラゾールへの切換後２日以内に応答が起きた。プラスの応答の予測値モデルにおける仮定のため、積極的治療への切換え以前に自発的に応答した患者では症状の原因を評価することはできない。積極的治療への切換に関連のある応答のプラスの予測値を評価するための基準は、切換以前に自発的に応答することのなかった患者群である。この群に入り、切換に応答する患者の数は酸に関係する患者の割合を過大評価するものと予想される。酸に関係する疾病のある患者のこの割合は、計算の最初の段階として推定する必要がある。次いで、この割合はプラスの予測値の推定に用いることができる。この推定手順は「統計学的仮定」と題する下記の項に詳細に述べる。試験には123人の患者が参加した。表１は偽薬を与えられそしてそれに先立つ応答のない患者の数を日毎に示す。所定の日における自発的な応答の推定上の条件付確率は低い。これは１日あたり０〜６％の間で変化し、試験期間中の系統的な変化はない。平均値の3.2％は、５日から13日の任意の所定の日における自発的症状の応答に関する確率の最良の推定値である。自発的症状の応答の累積確率を推定するのに、死亡者を考慮にいれる生命表の技術が用いられる。活性薬への切換以前に自発的に応答する患者に関しては、症状が酸に関係するか否かの評価を行うことはできない。自発的応答に関する危険率は従って５日目に切換のある患者については12％でありまた14日目まで切換のない患者については31％であった(表Ｉ)。治療によって誘発される応答は活性薬への切換後２日以内に起きると仮定される。評価は原則として同じ２日間にわたる、偽薬に応答する危険率との比較に基づく。このような自発的応答に関する危険率の推定値はこんどは平均6.2％まで増大する（下記の「統計学的仮定」を参照）。全体で患者の32％が積極的治療の最初の２日間に応答した(表II)。これらの二つの値に基づき、患者集団内の真正応答者（すなわち酸に関連する疾病のある患者）の割合および積極的治療の最初の２日以内の症状へのプラスの応答の予測値を、下記の「統計学的仮定」と題する項に記載の如くして推定した。この研究集団での酸に関連する疾病の罹患率は28％そしてプラスの予測値は86％であると推定された。考察 Random Starting Day試験の比較的単純なデザインおよびこのプラスの応答に関する高い予測値のため、この試験は、広汎に採用されている「経験的治療」つまり薬物を投与しそして後続する日々に際しての症状の改善を待つ治療に明らかに代替する。しかしこの研究で判明したプラスの予測値は、酸と関係する疾病の罹患率の異なる別の集団および自発的な症状への応答には該当しない。従ってこの方法の強靭さを調べることはいくらか興味深い。表IIIは自発的応答のある患者の割合および薬物で誘発される症状の確率について異なる理論値を示す。偽薬への応答の１日あたりの生起率が７％または10％と大きい場合そして酸に関係する疾病の割合が10％と小さい場合のただ二つの極端な場合、プラスの予測値はそれぞれ61％および53％と低かった。検討した他のすべての場合、プラスの値は70 ％またはそれ以上であった。酸に関係する疾病のある患者はすべて積極的治療に迅速に応答するというモデル上の仮定の妥当性は、症状を除去する薬物の有効性および症状の原因に依存する。この研究では、内視鏡検査で粘膜の傷が視認されない消化不良患者の酸に関係する症状を同定することが目的であり、また１日１回40mgのオメプラゾールの投与により、酸と関係する症状への応答を誘発するのに十分に有効な酸の低下が生まれるだろうと仮定された。十二指腸潰瘍のため酸と関係する既知の症状のある患者の研究により、この仮定が合理的であることがわかり、また活性薬への切換に応答しない患者が完全に正当化されていると思われる結論が示されている。 RSD試験の目的はプラスの応答の予測値を評価することである。モデル上の仮定はこのモデルの強力な点と弱点とをともに示す。マイナスの応答に関する予測値を推定できないにもかかわらず、本モデルはプラスの応答に関する予測値を推定する有用な方法を提供するものである。この特定の試験では、内視鏡で傷が視認できない消化不良の患者の症状をなくするのに極めて有効である薬物を使用する必要性も強調される。さもなければモデル上の仮定は真実への妥当な接近にならない。オメプラゾールを１日あたり40 mg投与することにより、モデル上の仮定がおそらく正しく、従ってプラスの応答が高い予測値を有すると想定することが妥当となる。表１偽薬を与えられる患者の数および自発的に応答する患者の数自発的に応答する危険率の日毎のおよび累積的な推定値日付 1 2 3 4 5 6 7 8 偽薬治療下にある患者 123 120 117 110 98 81 66 55 自発的な応答 3 3 7 2 6 3 1 1 応答の推定危険率(％) 2 3 6 2 6 4 2 2 応答の積算危険率(％) 2 5 11 12 18 21 22 23 日付 9 10 11 12 13 14 15 偽薬治療下にある患者 43 38 31 21 10 0 0 自発的な応答 0 1 1 1 0 0 0 応答の推定危険率(％) 0 3 3 5 0 - - 応答の積算危険率(％) 23 25 28 31 31 - - １日あたり(５〜13日)の推定平均危険率＝3.2％表 II 積極的治療開始後２日以内の応答の条件付確率に関する推定積極的治療のリスクのある２日以内に応答の推定確率始まる日患者数応答する患者数 (％) 5 10 4 40 6 11 5 46 7 12 3 25 8 10 3 30 9 10 2 20 10 5 3 60 11 6 2 33 12 9 5 56 13 10 3 30 14 10 0 0 15 − − − 合計 93 30 32.3 表 III 酸と関係する疾病のある患者の割合および自発的応答の危険率に基づく正の応答の予測値自発的な応答の酸に関係する疾患のある割合危険率 10％ 20％ 30％ 40％ 2％ 85 93 96 97 3％ 79 89 93 96 5％ 69 83 90 93 10％ 53 71 81 87 統計学的仮定非積極的治療・特定の日における自発的応答の条件付確率（それまでに応答してなく偽薬での治療のままにあるものとする）は、酸と関係する疾病のある患者と酸以外と関係する疾病のある患者とで同じである。・Ｘ日（積極的治療の可能性のある最初の日）から、偽薬治療下にあって自発的に応答する条件付確率は、時間の経過とともに一定のままである。第２の仮定は、ほど良く精密な推定を行うために、条件付確率が時間の経過とともにある種の規則性を有することが必要であるという事実に基づく（別な仮定は傾向が直線状であることであろう）。さもないと、毎日別々に確率を推定せねばならないであろう。このことは、大規模な臨床試験においてさえ、個別のそれぞれの日に積極的治療に切換えられる患者の数が少ないので、精密でなく、また規則的でない推定を生むであろう。積極的治療・酸と関係する疾病のある患者積極的治療の最初の２日間以内の症状の応答の条件付確率は１である。・症状の応答の条件付確率は非積極的治療下にある（偽薬が与えられる）患者について同じであり、また時間の経過とともに一定である（すなわち自発的な応答だけが起きる）。以下の記号が用いられる：ａ＝酸と関係する疾病の罹患率（０＜ａ＜１）１−ａ＝酸と関係しない疾病の罹患率ｐ＝偽薬治療下の特定の日における自発的症状応答の条件付確率（０＜ｐ＜１）Ｐ＝偽薬治療下にある２日の期間内の自発的症状応答の条件付確率Ｒ＝無作為に選んだ患者の、積極的治療の開始後２日以内の症状の応答の条件付確率自発的偽薬応答上記に規定する条件付確率Ｐは１日あたりの確率ｐから以下のように得られる。Ｐ＝ｐ＋（１−ｐ）ｐ（１）第１項は考察する期間の最初の日の自発的に応答する確率を表わし、そして第２項は最初の日に自発的に応答が起きないが２日目に起きることを酸に関係する疾病の罹患率積極的治療の最初の２日以内の応答の条件付確率Ｐは、酸に関係する疾病のある患者の、基本的仮定に従う応答の確率（この確率は１に等しい）と、酸に関係しない疾病のある患者の応答の確率（確率Ｐ、偽薬での治療に際して、そして活性薬での治療に際して同じである）との加重平均である。従って、Ｒ＝〔酸に関係する疾病のある患者の割合〕×〔酸に関係する疾病のある患者の応答する確率〕＋〔酸に関係しない疾病のある患者の割合〕×〔酸に関係しない疾病のある患者の応答する確率〕すなわちＲ＝ａ×１＋〔１−ａ〕Ｐ（２）である。式(２)を解くと罹患率ａに関して以下の表示が得られる。ａ＝〔Ｒ−Ｐ〕／〔１−Ｐ〕（３）２日間の自発的偽薬応答率の推定値（0.063）と、積極的治療の開始後２日以内の平均応答率（表２参照）とを代入すると、酸に関係する疾病のプラスの予測値積極的治療の最初の２日以内の応答の正の予測値は、積極的治療の最初の２日以内に応答した、無作為に選んだ患者が酸に関係する疾病を有する条件付確率として定義される。この場合、プラスの予測値PPVは、酸と関係する疾病の罹患率ａと、無作為に選んだ患者が積極的治療の最初の２日以内で応答する確率Ｒとの比によって与えられる。 PPV＝ａ／Ｒ推定値P＾PVはａとＲとに関する上記の推定値を代入することによって得られる。 P＾PV＝0.277／0.323＝0.86

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年９月１日（１９９８．９．１）【補正内容】請求の範囲１．偽薬ブリスターと称する偽薬の入った多くのブリスターと、薬物ブリスターと称する活性薬の入った多くのブリスターとからなり、個々に開けることのできるブリスターのある少なくとも一つのブリスターパック、およびこれらのブリスターを開けるべき予め定めた順序を指示する使用者のための情報を与える表示手段からなるフリスターパックアレンジメントであって、活性のある医薬品への患者の応答を評価するために、試験期間中にこれらのブリスターが患者によって開けられ、上記の予め定めた順序が、偽薬ブリスターが薬物ブリスターに先立って開けられるようなものであり、これらのブリスターが外見または上記の表示手段のいずれによっても互いに区別できず、そして上記のアレンジメントが試験期間の後に開披され、上記の順序のどこで偽薬から活性薬に切り換えられたかが判明する、最初は秘密である治療コードをさらに包含することを特徴とする上記ブリスターパックアレンジメント。２．偽薬ブリスターの数が無作為に選ばれる請求項１記載のアレンジメント。３．偽薬ブリスターの数が無作為に選ばれるが、偽薬ブリスターの数と薬物ブリスターの数との合計が予め決められた限度内のものである請求項２記載のアレンジメント。４．さらに、個々に開けることができる偽薬ブリスターだけからなる偽薬ブリスターパックを一つまたは二つ以上包含し、そして前記の順序が、前記の少なくとも一つのブリスターパックが開けられる前に上記の一つまたは二つ以上の偽薬ブリスターパックが開けられるようなものである請求項１〜３のいずれか１項に記載のアレンジメント。５．さらに、個々に開けることができる薬物ブリスターだけからなる薬物ブリスターパックを一つまたは二つ以上包含し、そして前記の順序が、前記の少なくとも一つのブリスターパックが開けられた後に上記の一つまたは二つ以上の薬物ブリスターパックが開けられるようなものである請求項１〜４のいずれか１項に記載のアレンジメント。６．前記の薬物ブリスターのいくつかに第一の活性薬が入っている一方、前記ブリスターの他のものに第二の別な活性薬が入っている請求項１〜５のいずれか１項に記載のアレンジメント。７．前記の指示手段が前記ブリスターパックに印刷された情報を有している請求項１〜６のいずれか１項に記載のアレンジメント。８．前記の偽薬ブリスターがブリスターパック上で互いに隣りあっており、また前記の薬物ブリスターがブリスターパック上で互いに隣りあっている請求項１〜７のいずれか１項に記載のアレンジメント。９．前記の最初秘密である治療コードが前記の少なくとも一つのブリスターパックに結合されている請求項１〜８のいずれか１項に記載のアレンジメント。 10．前記の治療コードが請求項１の少なくとも一つのブリスターパックの背面に備えられている請求項８記載のアレンジメント。 11．前記の最初秘密である治療コードがブリスターパックから離されて備えられている請求項１〜８のいずれか１項に記載のアレンジメント。 12．前記の最初秘密である治療コードが、コードが開披されているかを示し、また開披されたとき、使用者がコードをその最初の開披されていない状態に戻すことを妨げるようにアレンジされた改竄防止式指示手段によって提供される請求項１〜11のいずれか１項に記載のアレンジメント。 13．前記の活性薬が酸ポンプ抑制剤である請求項１〜12のいずれか１項に記載のアレンジメント。 14．前記の活性薬がオメプラゾールである請求項13記載のアレンジメント。 15．試験期間が５〜21日間、望ましくは７〜16日間である請求項１〜14のいずれか１項に記載のアレンジメント。 16．前記のブリスターを開けるべき予め定めた順序がセット内のブリスターパックアレンジメントのすべてについて同じであるが、前記ブリスターパックアレンジメントのそれぞれが、無作為に選んだ数の偽薬ブリスターを有する、請求項１〜15のいずれか１項に記載のブリスターパックアレンジメントの多数のセット。 17．偽薬ブリスターと薬物ブリスターとの総数が前記の多数のブリスターパックアレンジメントのいずれにおいても同じである請求項16記載のブリスターパックアレンジメントのセット。 18.a）・偽薬ブリスターと称する偽薬の入った多くのブリスターと薬物ブリスターと称する活性薬の入った多くのブリスターとからなり、個々に開けることのできるブリスターのある少なくとも一つのブリスターパック、および・試験期間中に患者がこれらのブリスターを開けるべき予め定めた順序を指示する患者のための情報を与える表示手段からなるブリスターパックアレンジメントであって、・上記の予め定めた順序が、偽薬ブリスターが薬物ブリスターに先立って開けられるようになっており、・これらのブリスターが外見または上記の表示手段のいずれによっても互いに区別できず、そして・上記のアレンジメントが試験期間の後に開披され、上記の順序のどこで偽薬が活性薬に切り換えられたかが判明する、最初は秘密である治療コードをさらに包含する上記ブリスターパックアレンジメントを用意し、ｂ）このアレンジメントと日記カードとを患者に渡し、次に患者は上記の試験期間にわたって上記の予め定められた順序に上記のブリスターを開け、そして症状の発生および特徴をこのカードに記載し、そしてｃ）試験期間の終了時に上記の秘密コードを開披し、そして活性薬への切り換えと患者の記載した症状との時間的相関を確定する段階を包含する、患者の症状の改善が薬理学的治療または偽薬効果の結果であるのか、または自然治癒現象であるのかを評価するために用いる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．偽薬ブリスターと称する、偽薬の入った多くのブリスターと、薬物ブリスターと称する活性のある医薬品の入った多くのブリスターを含む個々に開けることができるブリスターを有する少なくとも一つのブリスターパック；試験期間中にこのブリスターを開けるべき予め定めた順序を指示する使用者のための情報を与える表示手段、および試験終了後に開披され、上記の順序のどこで偽薬から活性薬に切換えられたかが判明する、最初は秘密であるコードからなるブリスターパックアレンジメントであって、上記の順序が偽薬ブリスターが薬物ブリスターより先に取り出されるようなものであり、またこれらのブリスターが外見または上記の表示手段のいずれによっても互いに区別できない上記アレンジメント。２．偽薬ブリスターの数が無作為に選ばれる請求項１記載のアレンジメント。３．偽薬ブリスターの数が無作為に選ばれるが、偽薬ブリスターの数と薬物ブリスターの数との合計が予め決められた限度内のものである請求項２記載のアレンジメント。４．さらに、個々に開けることができる偽薬ブリスターだけからなる偽薬ブリスターパックを一つまたは二つ以上包含し、そして前記の順序が、前記の少なくとも一つのブリスターパックが開けられる前に上記の一つまたは二つ以上の偽薬ブリスターパックが開けられるようなものである請求項１〜３のいずれか１項に記載のアレンジメント。５．さらに、個々に開けることができる薬物ブリスターだけからなる薬物ブリスターパックを一つまたは二つ以上包含し、そして前記の順序が、前記の少なくとも一つのブリスターパックが開けられた後に上記の一つまたは二つ以上の薬物ブリスターパックが開けられるようなものである請求項１〜４のいずれか１項に記載のアレンジメント。６．前記の薬物ブリスターのいくつかに第一の活性薬が入っている一方、前記ブリスターの他のものに第二の別な活性薬が入っている請求項１〜５のいずれか１項に記載のアレンジメント。７．前記の指示手段が前記ブリスターパックに印刷された情報を有している請求項１〜６のいずれか１項に記載のアレンジメント。８．前記の偽薬ブリスターがブリスターパック上で互いに隣りあっており、また前記の薬物ブリスターがブリスターパック上で互いに隣りあっている請求項１〜７のいずれか１項に記載のアレンジメント。９．前記の最初秘密である治療コードが前記の少なくとも一つのブリスターパックに結合されている請求項１〜８のいずれか１項に記載のアレンジメント。 10．前記の治療コードが請求項１の少なくとも一つのブリスターパックの背面に備えられている請求項８記載のアレンジメント。 11．前記の最初秘密である治療コードがブリスターパックから離されて備えられている請求項１〜８のいずれか１項に記載のアレンジメント。 12．前記の最初秘密である治療コードが、コードが開披されているかを示し、また開披されたとき、使用者がコードをその最初の開披されていない状態に戻すことを妨げるようにアレンジされた改竄防止式指示手段によって提供される請求項１〜11のいずれか１項に記載のアレンジメント。 13．前記の活性薬が酸ポンプ抑制剤である請求項１〜12のいずれか１項に記載のアレンジメント。 14．前記の活性薬がオメプラゾールである請求項13記載のアレンジメント。 15．試験期間が５〜21日間、望ましくは７〜16日間である請求項１〜14のいずれか１項に記載のアレンジメント。 16．前記のブリスターを開けるべき予め定めた順序がセット内のブリスターパックアレンジメントのすべてについて同じであるが、前記ブリスターパックアレンジメントのそれぞれが、無作為に選んだ数の偽薬ブリスターを有する、請求項１〜15のいずれか１項に記載のブリスターパックアレンジメントの多数のセット。 17．偽薬ブリスターと薬物ブリスターとの総数が前記の多数のブリスターパックアレンジメントのいずれにおいても同じである請求項16記載のブリスターパックアレンジメントのセット。