JP2000514079A

JP2000514079A - 5-Indolyl-2,4-pentadienoic acid derivatives useful as bone resorption inhibitors

Info

Publication number: JP2000514079A
Application number: JP10504813A
Authority: JP
Inventors: ファリーナ，カルロ; ガリアルディ，ステファニア; コンソランディ，エマヌエラ; ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジェラール; セネチ，ピエルファウスト
Original assignee: SmithKline Beecham SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1996-07-09
Filing date: 1997-07-07
Publication date: 2000-10-24
Also published as: GB9614366D0; WO1998001423A1; EP0912511A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、アジド、Ｃ_1-6アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、アルコキシアルキルオキシまたは基ＮＨＲ₈であり、ここにＲ₈は−ＣＯ−Ｒ₉または−（ＣＨ₂）_nＲ₁₁であるか、あるいはＲ₁は基−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃であり、ここにＲ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ独立してハロゲン、アルキルまたはアリールであり；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノであり；Ｘはヒドロキシまたはアルコキシ基であり、ここにアルキル基は置換または未置換であってよく、あるいはＸは基ＮＲ_sＲ_tであり、ここにＲ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成し；Ｒ₇は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルであり；Ｒ₉はＲ₁₀またはＯＲ₁₀であり、ここにＲ₁₀はＣ_1-6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ₁₁はＮＲ₁₂Ｒ₁₃であり、ここにＲ₁₂およびＲ₁₃は上記定義に同じであり、あるいはＲ₁₁はヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシであり；ｎは整数１、２または３である］で示される化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、かかる化合物の製造方法ならびに医学におけるかかる化合物の使用。 (57) [Summary] Formula (I): Wherein R ₁ is hydrogen, C _1-6 alkyl, halo, azide, C _1-6 alkylthio, phenylthio, benzylthio, alkoxyalkyloxy or the group NHR ₈ , wherein R ₈ is —CO—R ₉ or — (CH ₂ ) _n R ₁₁ , or R ₁ is a group —NR ₁₂ R ₁₃ , wherein R ₁₂ and R ₁₃ are each independently halogen, alkyl or aryl; R ₂ , R ₃ And R ₄ are each independently hydrogen, alkyl, aryl or substituted aryl; R ₅ and R ₆ are each independently hydrogen, hydroxy, amino, alkoxy, optionally substituted aryloxy, substituted Benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, halo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, alkyl, carboxy, carbalkoxy Carbamoyl or alkylcarbamoyl, or R ₅ and R ₆ is methylenedioxy, carbonyldioxy or carbonyl diamino together; X is a hydroxy or alkoxy group, wherein the alkyl groups are substituted or unsubstituted Or X is a group NR _s R _t , wherein R _s and R _t are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl Or an optionally substituted arylalkyl, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted heterocyclylalkyl group, or R _s and R _t together with the nitrogen to which they are attached It is to form a heterocyclic group; R ₇ is hydrogen, hydroxy, alkanoyl, alkyl, aminoalkyl, hydro Shiarukiru, carboxyalkyl, carbalkoxy alkyl, carbamoyl or aminosulfonyl; R ₉ is R ₁₀ or OR _10, wherein the R ₁₀ is an C _1-6 alkyl, phenyl or benzyl; R ₁₁ is NR ₁₂ R ₁₃ , wherein R ₁₂ and R ₁₃ are as defined above, or R ₁₁ is hydroxy or C _1-6 alkoxy; n is an integer 1, 2 or 3], Pharmaceutical compositions containing such compounds, methods of making such compounds, and the use of such compounds in medicine.

Description

【発明の詳細な説明】骨吸収阻害剤として有用な５−インドリル−２，４−ペンタジエン酸誘導体本発明は、ある種の新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物ならびにかかる化合物および組成物の医学における使用に関する。同時係属の国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９６／００１５７号には、破骨細胞のＨ⁺ −ＡＴＰａｓｅによる骨吸収を減じることが示された、ある種のインドール誘導体が開示されている。骨量の損失に関連した疾病は、破骨細胞の過剰活性により引き起こされることが知られている。通常にはバフィロマイシンに関連したある種の化合物がかかる疾病の治療に有用であることも知られている。例えば、国際特許出願公開ＷＯ９１／０６２９６には、疾病に影響する骨の治療のためのある種のバフィロマイシンマクロライドが開示されている。しかしながら、バフィロマイシン誘導体はヒトの破骨細胞に対して選択的でない。それゆえ、これらの化合物の使用は、他の必須ｖ−ＡＴＰａｓｅの全身的なブロックのため、許容できない毒性を有する。実際、現在に至るまで、ヒト破骨細胞に対して選択的な治療は知られていない。ヒトにおける骨量の損失に関連した疾病のうまい治療を見つけることは、破骨細胞の選択的阻害のための治療標的の性質が議論の余地のあるものであるという点で、さらに困難である。かくして、Baronら（国際特許出願公開番号ＷＯ９３／０１２８０）は、特異的な液胞ＡＴＰａｓｅ（Ｖ−ＡＴＰａｓｅ）が破骨細胞において有効な治療標的であると同定されたことを示している。しかしながら、 Baronの研究はニワトリで行われたものであり、Hallら(Bone and Mineral 27，1 994，159-166)は哺乳動物に関する研究において、鳥類の破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅとは対照的に、哺乳動物破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅは他の細胞のｖ−ＡＴＰａｓｅと薬理学的に類似しており、それゆえ、それは良好な治療標的となりそうもないと結論している。今回我々は、哺乳動物破骨細胞に対して選択的であり、それらの骨吸収活性を選択的に阻害するように作用する、一群の化合物を見いだした。それゆえ、これらの化合物は、骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患のごとき骨量の損失に関連した疾病、、パジェット病、上皮小体機能亢進および関連疾患の治療および／または予防に特に有用であると考えられる。また、これらの化合物は抗腫瘍活性、抗ウイルス活性（例えば、セムリキ森（Semliki Forest）脳炎ウイルス、水胞性口内炎(Vesicular Stomatitis)ウイルス、ニューカッスル病(Newcastle Disea se)ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルス）、抗潰瘍活性（例えば、本発明化合物はヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori ）により誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍の治療に有用でありうる）、免疫抑制活性、抗高脂血症活性、抗アテローム性動脈硬化活性を有すると考えられ、エイズおよびアルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。さらなる態様において、これらの化合物は血管形成性の疾病、すなわちリューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍のごとき種々のタイプの病理学的状態において観察される新たな血管の形成の抑制においても有用であると考えられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、アジド、Ｃ_1-6アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、アルコキシアルキルオキシまたは基ＮＨＲ₈であり、ここにＲ₈は−ＣＯ−Ｒ₉または−（ＣＨ₂）_nＲ₁₁であるか、あるいはＲ₁は基− ＮＲ₁₂Ｒ₁₃であり、ここにＲ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ独立してハロゲン、アルキルまたはアリールであり；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノであり；Ｘはヒドロキシまたはアルコキシ基であり、ここにアルキル基は置換または未置換であってよく、あるいはＸは基ＮＲ_sＲ_tであり、ここにＲ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成し；Ｒ₇は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルであり；Ｒ₉はＲ₁₀またはＯＲ₁₀であり、ここにＲ₁₀はＣ_1-6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ₁₁はＮＲ₁₂Ｒ₁₃であり、ここにＲ₁₂およびＲ₁₃は上記定義に同じであり、あるいはＲ₁₁はヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシであり；ｎは整数１、２または３である］で示される化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を提供する。Ｒ₁がアルキルの場合、例はメチルである。Ｒ₁がハロの場合、例はクロロまたはフルオロである。Ｒ₁がアルコキシアルキルオキシの場合、例は−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃である。Ｒ₁が−ＮＨＲ₈であり、Ｒ₈がＣＯＲ₉であり、Ｒ₉がＲ₁₀である場合、Ｒ₁の例はＮＨＯＣＨ₃である。Ｒ₁が−ＮＨＲ₈であり、Ｒ₈がＣＯＲ₉であり、Ｒ₉がＯＲ₁₀である場合、Ｒ₁ の例は−ＮＨＣＯＯtertＢｕおよび−ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈである。適当には、Ｒ₁はメチル、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、−ＮＨＣＯＯtertＢｕである。適当には、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはフェニルである。Ｒ₂の例は水素およびメチルを包含する。適当には、Ｒ₂は水素である。Ｒ₃の例は水素およびエチルを包含する。適当には、Ｒ₃は水素である。Ｒ₄の例は水素、プロピルおよびフェニルである。適当には、Ｒ₄は水素である。適当には、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立してアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、およびアルキルである。Ｒ₅またはＲ₆がアルコキシの場合、適当には、該アルコキシ基はＣ_1-6アルコキシ、例えばメトキシである。Ｒ₅またはＲ₆がハロの場合、適当には、該ハロ基はフルオロまたはクロロ基である。Ｒ₅またはＲ₆がアルキルの場合、適当には、該アルキル基はＣ_1-6アルキル、例えばブチル基である。Ｒ₅またはＲ₆に対する適当な置換位置は４、５、６または７位であり、都合よくは５または６位である。Ｒ₅またはＲ₆がいずれも水素でない場合、ビス−置換に都合のよい位置は５および６位である。好ましいＲ₅およびＲ₆は水素、ハロ、トリフルオロメチルおよびアルコキシである。好ましい態様において、Ｒ₅はハロ、特に５−ハロであり、Ｒ₆はハロ、特に６ −ハロである。最も好ましくは、Ｒ₅はクロロ、特に５−クロロであり、Ｒ₆はクロロ、特に６−クロロである。Ｒ₇の例は水素、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチルを包含する。適当には、Ｒ₇は水素である。Ｘがアルコキシ基の場合、好ましくは、そのアルキル基は未置換アルキル基である。適当には、Ｘは上記定義の基ＮＲ_sＲ_tである。１の態様において、Ｒ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基である。また、Ｒ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立してシクロアルキル、置換シクロアルキルであってもよい。さらなる態様において、Ｒ_sおよびＲ_tは一緒になって複素環基となる。Ｒ_sまたはＲ_tがアルキルまたは置換アルキルである場合、適当なアルキル基はＣ_1-6アルキル基、例えばＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄およびＣ₅アルキル基であり、都合よくはエチル、プロピルまたはブチルである。Ｒ_sまたはＲ_tが置換アルキルである場合、都合のよい基は２−（ジアルキルアミノ）エチルまたは３−（ジアルキルアミノ）プロピルまたは４−（ジアルキルアミノ）ブチルまたはヘテロサイクリルメチルまたはヘテロサイクリルエチルまたはヘテロサイクリルプロピル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである場合、適当なシクロアルキル基はＣ_5-9シクロアルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがアルケニルまたは置換アルケニルである場合、適当なアルケニル基はＣ_2-6アルケニル基、例えばＣ₅アルケニル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがアリールまたは置換アリールである場合、適当なアリール基はフェニル基である。１の都合のよい態様において、Ｒ_tは水素である。適当なＲ_sは、水素、Ｃ_1-5アルキル、モノ−、ジ−およびトリ−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、ビスホスホニルアルキル、（置換）アミノカルボキシアルキル、ビスカルベトキシ−ヒドロキシアルケニル、ジアルキルアミノアルキルピリジル、モノ−、ジ− およびトリ−アルコキシピリジル、ジアルキルアミノアルコキシピリジル、アリールオキシピリジル、アミノピリジル、置換ピペラジニル、キヌクリジル、飽和ヘテロサイクリルアルキル、置換ピペリジニル、（ジ）アザビシクロアルキル、置換フェニル、置換ベンジル、置換フェニルエチル、１−イミダゾリルアルキル、チアゾリニル、（２−テトラヒドロイソキノリニル）アルキル、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル、７Ｈ−プリン−２−イル、ビリジルアルキル、（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピラジニル、置換ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルを包含する。他の適当なＲ_sは、（４−置換）ピペラジノアルキルおよびアミノピリミジニルを包含する。好ましいＲ_sは、ジエチルアミノプロピル、３−アミノ−３−カルボキシプロピル、４−アミノ−４−カルボキシブチル、３−ピリジル、ジエチルアミノエチル、３−キヌクリジル（または１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−イル）、モルホリノプロピル、ピペリジノプロピル、１−メチル−２−ピロリジニルエチル、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル、２−メトキシ−５ −ピリジル、２−メチルピペリジノプロピル、８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３β−イル、１−メチル-４−ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル、２,２,５,５−テトラメチル−３−ピロリジニルメチル、２−メトキシ−４−ピリジル、１−エチル−３−ピペリジニル、３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１-イル］プロピルを包含する。他の好ましいＲ_sは１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリジニル１,２, ６−トリメチル−４−ピペリジニルおよび１,２,２,６−テトラメチル− ４−ピペリジニル基を包含する。適当なＲ_tは、水素、メチル、Ｃ_2-5アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、カルボメトキシメチル、４−ヒドロキシブチルおよび２,３−ジヒドロキシプロピルを包含し、特に水素を包含する。１の好ましい態様においてＲ_tは水素である。都合のよい部分ＮＲ_sＲ_tは置換されていてもよいピペリジニル基、特に置換基の１つがＮ−アルキル基であるものである。特に環の窒素原子に対してアルファ位である１個の炭素原子、または好ましくは両方の炭素原子に結合する場合には、ピペリジニル基に対する特別な置換基はアルキル基である。特に興味深いピペリジニル基は、環の窒素原子に対してアルファ位である１個の炭素原子、または都合よくは両方の炭素原子が１個、または好ましくは２個のアルキル基で置換されているものである。特に、環の窒素原子に対してアルファ位である１つの、または都合よくは両方の炭素原子に結合する場合には、ピペリジニル基に対するさらなる特別な置換基はアルキレン基である。好ましい６員の飽和複素環基は式（Ｈ１）：［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆、Ｘ₇およびＸ₈はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル（スピロ縮合したものを包含）、モノもしくはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（窒素においてアルキル化またはアシル化されていてもよい）であるか；あるいはＸ₄とＸ₆、またはＸ₂とＸ₈のいずれか一方は一緒になってＣ_2-4アルキレン鎖となり、残りのＸ₁、Ｘ₃、Ｘ₇およびＸ₇はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）、シクロアルキル（スピロ縮合したものを包含）、モノもしくはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ −アルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（窒素においてアルキル化またはアシル化されていてもよい）であり；Ｘ₅は水素または低級アルキル、モノもしくはポリヒドロキシアルキル、モノもしくはジアミノアルキル、アミノカルボニル、アルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アシル、カルバモイル、アルキルアミノ（シアニミドイル）、アミノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイルである］で示される基である。適当には、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₈およびＸ₉はそれぞれ水素である。適当には、Ｘ₃およびＸ₄はそれぞれ独立して水素またはアルキル、特にアルキルである。適当には、Ｘ₆およびＸ₇はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。適当には、Ｘ₅はアルキルである。１の好ましい態様において、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇はそれぞれ独立してアルキル、特にメチルであり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₈およびＸ₉はそれぞれ水素である。本発明の特別な例は、実施例番号３、１０、１３、１６および１９の化合物である。本明細書の用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピルおよびｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチル基のごとき１個ないし１２個、適当には１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を包含し、さらにアルコキシまたはアルカノイル基のごとき他の基の一部を形成する場合のかかるアルキル基も包含する。アルキル基に対して存在していてもよい適当な置換基はヒドロキシ；アルコキシ；式ＮＲ_uＲ_vで示される基（Ｒ_uおよびＲ_vはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、またはアルコキシカルボニル、ニトロであるか、あるいはＲ_uおよびＲ_vはそれらが結合する窒素と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する）；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；モノ−およびジ−アルキルホスホネート；置換されていてもよいアリール；ならびに置換されていてもよいヘテロサイクリルを包含する。好ましいアルキル置換基はＮＲ_uＲ_vであり、Ｒ_uおよびＲ_vはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキルであるか、あるいはＲ_uおよびＲ_vはそれらが結合する窒素と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成するものである。Ｒ_sまたはＲ_tが置換アルキル、特にＣ_1-4アルキルである場合、特別な置換基は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）：［式中、Ａはアルキル、適当にはＣ_1-3アルキルであり、Ａ₁はアルキル、適当にはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eはそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリールであり、Ｒ_uおよびＲ_vは上記定義と同じである］で示される部分である。本明細書の用語「アルケニル」は、２個ないし１２個、適当には２個ないし６個の炭素を有する直鎖状または分枝状のアルケニル基を包含し、他の基の一部を形成する場合のかかる基も包含し、例は２−ブテニル基のごときブテニル基である。アルケニル基に対して存在していてもよい適当な置換基は、上記アルキル置換基を包含する。本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含し、特にフェニルである。アリール基に対して存在していてもよい適当な置換基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノから選択される５個までの置換基、適当には３個までの置換基である。アリール基に対して存在していてもよい好ましい置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルベトキシ）ヒドロキシメチルから選択される。適当なアリールアルキル基は、フェニルエチルおよびベンジル基のごときアリールＣ_1-3−アルキル基を包含し、特にベンジルである。好ましくは、置換アラルキル基はアリール部分において置換されている。本明細書の用語「ヘテロサイクリル」または「複素環」は、飽和または不飽和の単環式または縮合環式複素環基を包含し、各環は４個ないし１１個の環原子、特に５個ないし８個の、好ましくは５、６または７個の環原子を有し、環原子はＯ、ＳまたはＮから選択される１、２または３個の異種原子を含む。適当な複素環基は単環式飽和複素環基、単環式不飽和複素環基、縮合環式複素環基を包含する。縮合環式複素環基はスピロ複素環基を包含する。適当な単環式不飽和複素環基は５−、６−または７−員環を包含する。適当な５−員単環式不飽和複素環基はフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基、または４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル基のごときそれらの部分的に飽和した誘導体である。適当な６−員単環式不飽和複素環基はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、１,２−もしくは１,３−もしくは１,４−オキサジニル、１,２−もしくは１,３−もしくは１,４−チアジニルおよびピラニル基、または１,２−もしくは１,３−もしくは１,４−ジヒドロオキサジニル、１,４−ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニルまたはジヒドロピリミジニルのごときそれらの部分的に飽和した誘導体である。さらなる適当な６−員単環式不飽和複素環基はピリジン−２−オン−５−イル基である。適当な７−員単環式不飽和複素環基はアゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキサゼピニルまたはそれらの部分的に飽和した誘導体である。適当な単環式飽和複素環基は５−、６−または７−員環を包含する。適当な５−員単環式飽和複素環基はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびテトラヒドロフラニル基である。適当な６−員単環式飽和複素環基はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１,３−ジオキサシクロヘキシル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、モルホリニルおよびホルホリノ基である。適当な７−員単環式飽和複素環基はヘキサメチレンイミニル、オキセパニルおよびチエパニルである。適当な縮合環式複素環基は縮合飽和環、縮合不飽和環および不飽和環に縮合した飽和環を包含する。縮合飽和環を有する適当な基はキヌクリジル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、９−アザビシクロ［３.３.１］ノニル、１−アザビシクロ［３.３.３］ウンデシル、１,９−ジアザビシクロ［３.３.１］および１,５−ジアザビシクロ［３.３.１］ノニル基である。縮合飽和環を含むさらなる適当な基はノニル１−アザビシクロ［３.３.１］ノニル、３、７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノニル基である。縮合不飽和環を有する適当な基はピラゾ［３.４−ｄ］ピリミジニル、１,２, ５−チアジアゾロ［３,４−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−プリン−２−イル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニルおよびβ−カルボリニル基である。不飽和環に縮合した飽和環を有する適当な基は、テトラヒドロキノリル、４Ｈ −キノリジニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニルおよびイソインドリニル基のごときベンゼン環に縮合している基を包含する。適当なスピロ複素環は、オキサスピロ［４.５］デシル、アザスピロ［４.５］デシル、１,２,４−トリアザスピロ［５.５］ウンデシル、１,４−ジオキサ−９ −アザスピロ［４.７］ドデシルおよび１−アザスピロ［５.５］ウンデシルを包含する。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する存在していてもよい適当な置換基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロサイクリルから選択される５個までの、適当には３個までの置換基である。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する存在していてもよい好ましい置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルベトキシ）ヒドロキシメチルから選択される。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する存在していてもよいさらなる置換基は、イソプロピル、シアノ、オキソ、アリールカルボニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルアミノ、アミノアルケニルアミノ（特に、アミノメチレンアミノ）、アルカノイルアミノ、アルコキシアミノ、アリール、アセトアミド、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２ −メトキシエトキシ、３−カルボキシプロプ−２−オキシおよび２−ピラジニルからなるリストから選択される５個までの、適当には３個までの置換基である。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する存在していてもよいさらなる置換基は、カルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルアミノアルキルからなるリストから選択される５個までの、適当には３個までの置換基である。誤解を避けるために、本明細書において「複素環」は「ヘテロサイクリル」を包含する。本明細書の用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、適当にはフルオロおよびクロロであり、都合よくはクロロである。例えばＲ₁〜Ｒ₇がキラルアルキル鎖を含む化合物のように、式（Ｉ）の化合物の特定の炭素原子はキラル炭素原子であり、それゆえ、式（Ｉ）の立体異性体が提供されうる。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体を包含する。慣用的方法により異なった立体異性体を互いに分離または分割してもよく、また、慣用的な立体特異的合成または不斉合成により特定の異性体を得てもよい。また式（Ｉ）の化合物は２個の二重結合を有するので、１個またはそれ以上の幾何異性体として存在しうる。本発明は、混合物を含め、式（Ｉ）の化合物のすべてのかかる異性体を包含する。慣用的方法により異なった立体異性体を互いに分離してもよく、また、慣用的合成方法により特定の異性体を得てもよい。式( Ｉ)の化合物の適当な塩は医薬上許容される塩である。本明細書のある種の化合物は、例えばヒドロキシがアリールまたはヘテロアリール環上の置換基である場合に、種々の互変異性体として存在しうる。本発明がすべてのかかる互変異性体を包含することが理解されよう。適当な医薬上許容される塩は酸付加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸のごとき無機酸との塩、あるいは例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸のごとき有機酸との塩を包含する。医薬上許容される適当なカルボキシ基の塩は、例えばアルミニウム、ナトリウムもしくはカリウムおよびリチウムのごときアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネシウムのごときアルカリ土類金属のごとき金属との塩、およびアンモニウム塩または置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのごときＣ_1-6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンのごときヒドロキシＣ_1-6アルキルアミン、シクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミン、またはプロカイン、１,４−ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジンもしくはキノリンのごときピリジン型塩基との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物は水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物である。医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物あるいは式（Ｉ）の化合物自体の製造の中間体として有用であるかもしれず、そのようなものとして本発明のもう１つの態様を形成する。式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を以下のようにして製造してもよい：式（ＩＩ）：［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は式（Ｉ）に関して上で定義したも［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは式（Ｉ）に関して定義したものと同じ］で示される部分に変換しうる試薬と反応させ；その後、下記反応の一つまたはそれ以上を必要に応じて行う：（ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する（ｉｉ）保護基を除去する（ｉｉｉ）そのようにして生成された化合物の塩または溶媒和物を得る。うる適当な試薬は、WittigまたはHorner-Emmons試薬のごとき、Ｃ＝Ｏ結合を炭素二重結合に変換するために用いられる慣用的な試薬を包含し、例えば式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ₁は式(Ｉ)の化合物に関して上で定義したものであり、Ｘ₁₀は式(Ｉ) に関して上で定義したＸであるかまたはＸに変換しうる基であり、Ｘ₁₁は部分（Ｒ₁₄Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）−であり、Ｒ₁₄はＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＸ₁₁は基Ｐｈ₃Ｐ−である］で示される試薬がある。好ましくは、Ｘ₁₁は部分（Ｒ₁₄Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）−である。で示される部分に変換しうる適当な試薬との間の反応を、選択された各試薬に応じて適当な慣用的条件下で行ってもよい。例えば：試薬が式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘ₁₁は部分（Ｒ₁₄Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）−である］である場合、適当な非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンのごとき芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等またはそれらの混合物、好ましくは無水溶媒を用いて、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、慣用的には周囲温度または昇温して、例えば３０℃ないし１２０℃の範囲において、慣用的なHorner-Emmons条件下で反応を行う。好ましくは、塩基の存在下で反応を行う。上記反応に使用する適当な塩基は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］ −５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基、ならびに水素化ナトリウムのごとき無機塩基（好ましくは水素化ナトリウム）を包含し、一般的には、窒素のごとき不活性雰囲気下で反応を行う。試薬が式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘ₂は部分Ｐｈ₃Ｐ−である］である場合、慣用的なWittig条件下で反応を行う。通常には、塩基の存在下、適当な非プロトン性溶媒中で反応を行う。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ −５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基、ならびに水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムのごとき無機塩基（好ましくは水素化ナトリウム）を包含する。適当な溶媒はこのタイプの反応に用いられる慣用的な溶媒であり、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等のごとき芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンまたはそれらの混合物であり、好ましくはジクロロメタンである。この反応を、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、慣用的には周囲温度または昇温して、例えば−２０℃ないし１４０℃の範囲において、好ましくはほぼ室温ないし溶媒の還流温度において行う。適当には、Ｘ₁₀（得られる式（Ｉ）の化合物中のＸ）はアルコキシである。ついで、本明細書開示の方法を用いて、Ｘがアルコキシである式（Ｉ）の化合物から、更なる式（Ｉ）の化合物を製造する。Ｘがアジドである式（Ｉ）の化合物を得るには、適当な試薬は式（ＩＶ）：Ｎ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｘ₁₀ （ＩＶ）［式中、Ｘ₁₀は式（ＩＩＩ）の化合物に関する定義と同じ］で示される化合物である。便利には、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との間の反応を、エタノールのごときアルカン性溶媒中、ナトリウムエトキシドのごとき塩基の存在下、通常には低温ないし周囲温度において、例えば０℃において行う。以下のスキーム（Ｉａ〜ｃ）に示す一連の反応に従って式（ＩＩ）の化合物を製造してもよい。スキーム（Ｉａ）スキーム（Ｉｂ）スキーム（Ｉｃ）ここに、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は式（Ｉ）の化合物に関して定義したものである。当該分野で知られ、例えば"The Wittig Reaction"，R．Adams Ed.，Vol．14， p．270(1965)またはAngew．Chem．Int．Ed．Engl.，4，645(1965)に記載された反応条件を用い、式（Ｖ）のケト誘導体と適当なホスホニウム塩またはホスホネートとのWittig反応またはHorner-Emmons反応のいずれかを用いて式（ＩＩ）の化合物を製造してもよい。Ｒ₂が−Ｈ以外のものである場合、例えばアルキルである場合、スキーム（Ｉａ）に従って適当なホスホニウム塩またはホスホネートとのWittigまたはHorner -Emmons反応により、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から直接得る。 Horner-Emmons反応を用いて式（Ｖ）の化合物を上記ホスホネートと反応させる場合、使用実験条件はTetrahedron Lett．1981，461;Can．J．Chem.，55，562 (1977);J．Am．Chem．Soc.，102，1390(1980);J．Org．Chem.，44，719(1979); Synthesis，1982，391;およびTetrahedron Lett．1982，2183において報告されたような慣用的条件である。式（Ｖ）の化合物と上記ホスホニウム塩との反応を、適当な溶媒中、塩基の存在下で行う。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基、ならびに水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムのごとき無機塩基を包含する。適当な溶媒は慣用的な溶媒であり、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等のごとき芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等またはそれらの混合物を包含する。好ましくは、約−２０℃ないし１４０℃の範囲において、好ましくはほぼ室温ないし溶媒の還流温度において反応を行う。式（Ｖ）の化合物とホスホネートとの反応を、適当な非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンのごとき芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等またはそれらの混合物、好ましくは無水溶媒を用いて、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、慣用的には周囲温度または昇温して、例えば３０℃ないし１２０℃の範囲において、慣用的なHorner-Emm ons条件下で反応を行う。好ましくは、塩基の存在下で反応を行う。上記反応に用いる適当な塩基はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］−５ −ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基、ならびに水素化ナトリウムのごとき無機塩基（好ましくは水素化ナトリウム）を包含し、一般的には、窒素のごとき不活性雰囲気下で反応を行う。Ｒ₂＝Ｈの場合、適当な慣用的手順を用いて、スキーム（Ｉｂ）に示すように、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのごとき塩基の存在下においてアルデヒド（ＶＩ）を式（ＶＩＩ）の脂肪族アルデヒドと反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る。さらなる態様において、Ｒ₂＝Ｈの場合、式（Ｖ）の化合物を置換カルベトキシメチルホスホニウム塩またはカルベトキシメチルホスホネートと反応させ（スキーム（Ｉｃ））、ついで、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）または水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ₄）のごとき複合金属還元剤を用いて、適当な非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、例えば−３０℃ ないし６０℃の範囲の温度、例えば室温において、上記反応で得られたカルボン酸エステル（ＩＸ）を対応アルコールに変換する。ついで、二酸化マンガン、パーヨージナン（Dess-Martin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルとＤＭＳＯとの混合物（Swern反応）、好ましくは塩化メチレン中の二酸化マンガンのごとき酸化剤を用いて中間体アルコールを酸化してアルデヒド（ＩＩ）とする。式（ＩＩＩ）の化合物を下のスキーム（ＩＩ）に示す一連の反応に従って製造してもよい。スキーム（ＩＩ）ここに、Ｒ₁およびＲ₁₄は式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｘ₁は式（ＩＩＩ）に関して定義したものである。出発物質は式（Ｘ）のα−アルコキシカルボン酸エステルであり、それは市販されているか、または当該分野で知られた方法、例えばRodd's Chemistry of Or ganic Compounds，Vol ID，p．96(1965)，S．Coffey Ed.，Elseviersにおいて報告された方法に従って製造する。アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイルのごときラジカル生成剤の存在下、四塩化炭素、ベンゼンのごとき適当な溶媒中、例えば四塩化炭素中、−３０℃ないし８０℃の反応温度、例えば室温において、式（ＸＩ）の化合物をＮ−ハロイミド、例えばＮ−ブロモサクシンイミドと反応させる。かかる反応の例は文献、例えばJ．Org．Chem.，41，2846(1976 )中に見いだされる。ついで、得られた式（ＸＩ）のハロ化合物を、トリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスファイトＰ（ＯＲ₁₄）₃のいずれかと反応させて式（ＩＩＩ）の所望化合物を得る。式（ＸＩ）の化合物をトリフェニルホスフィンと反応させる場合、慣用的に使用される溶媒中、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン中で、好ましくは−３０℃ないし８０℃の範囲の温度、例えば室温においてトルエン中で反応を行う(この変換の例は文献、例えばChem．Ber .，97，1713(1964)において報告されている)。式（ＸＩ）の化合物をトリアルキルホスファイトＰ（ＯＲ₁₄）₃と反応させる場合、慣用的に使用される溶媒中、好ましくはトリアルキルホスファイト中、適当な反応温度、好ましくは溶媒の沸点において反応を行う（この変換の例は文献、例えばLiebigs Ann．Chem.，699，53において報告されている）。別法として、Ｒ₂が（Ｒ₁₄Ｏ）₂ＰＯである式（ＩＩＩ）の化合物を、スキーム（ＩＩＩ）に示す手順を用いて、例えばTetrahedron，50，3177(1994)またはTet rahedron，48，3991(1992)に記載されたように酢酸ロジウム（ＩＩ）の存在下で、式Ｒ₁Ｈのアルコールまたはフェノールと式（ＸＩ）のジアゾホスホノアセテートを反応させることにより製造してもよい。Ｒ₄が水素以外である式（Ｖ）の化合物を、式（ＸＩＩ）：［式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：Ｘ₁₂−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ_4a （ＸＩＩＩ）［式中、Ｘ₁₂はハロ、特にブロモであり、Ｒ_4aは式（ＶＩ）において定義したＲ₄ であるかまたはＲ₄に変換可能な基である］で示されるハロケトンと反応させることにより製造する。式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との間の反応を、慣用的な縮合条件を用いて、通常にはＤＭＦのごとき非プロトン性溶媒中、好ましくは昇温して、例えば８０℃ないし９０℃の範囲において行う。かかる条件はJ．Org．Ch em.，37(1972)，3622に記載されている。式（ＸＩ）の化合物および式（ＸＩＩ）の化合物は既知化合物であるか、あるいは既知化合物の製造に使用する方法と類似の方法、例えば上記J．Org．Chem．に開示の方法を用いて製造される。Ｒ₄が水素である式（Ｖ）の化合物を、スキーム（ＩＩＩ）に示す一連の反応に従って製造する：スキーム（ＩＩＩ）ここに、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は式（Ｉ）に関して定義したものと同じであり、Ｘ₁₂は式（ＸＩＩ）に関して定義したものと同じである。スキーム（ＩＩＩ）において：適当には、工程ａを、エタノールのごとき溶媒中または溶媒混合物中、例えばジエチルエーテル／エタノール中、カリウムエトキシド（便利には、エタノール溶媒に金属カリウムを添加することにより得る）のごとき塩基の存在下で、通常には室温において行う。便利には、工程ｂの還元および環化を、エタノール／酢酸溶媒混合物中において鉄粉を用いて、溶媒の還流温度のごとき温度に昇温して行う。工程ｃを、慣用的なアルキル化条件を用い、例えばＴＨＦまたはＤＭＦのごとき非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのごとき塩基を用いて、あるいはアセトン中で固体水酸化ナトリウム、好ましくはＤＭＦ中で水素化ナトリウムを用いて、通常には周囲温度で行う。工程ｄの還元工程を、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）または水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ₄）のごとき複合金属還元剤を用いて、適当な非プロトン性溶媒、例えばヘキサン、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中で、好ましくは無水条件下で、好ましくはアルゴンのごとき不活性雰囲気下、− ３０℃ないし６０℃のごとき所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、例えば−２０℃ないし０℃の範囲において行ってもよい。工程ｅを、二酸化マンガン、パーヨージナン（Dess-Martin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルとＤＭＳＯとの混合物（Swern反応）、好ましくは塩化メチレン中二酸化マンガンのごとき酸化剤を用いて、通常には周囲温度において行う。式（ＶＩＩ）の化合物および式（Ｘ）の化合物は既知化合物であるか、あるいは既知化合物の製造に使用する方法と類似の方法、例えばJ．March，Advanced O rganic Chemistry，3rd Edition(1985)，Wiley Interscienceに開示の方法を用いて製造される。式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への適当な変換は、Ｘがヒドロキシ基またはアルコキシ基である式（Ｉ）の化合物を、Ｘが異なるアルコキシ基または上で定義した式ＮＲ_sＲ_tで示される部分である式（Ｉ）の化合物に変換することを含む。かかる変換を下のスキーム（ＩＶ）に示す：スキーム（ＩＶ）ここに、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＸは式（Ｉ）の化合物に関して定義したものであり、Ｒ_s'はＲ_sであるかまたはＲ_sの保護形態であり、Ｒ_t 'はＲ_tであるかまたはＲ_tの保護形態であり、Ｘがアルコキシ基の場合、Ｒ'はＸである。適当な慣用的手順、例えば、Ｘがヒドロキシ基またはアルコキシ基である化合物の、Ｘが上で定義した式ＮＲ_sＲ_tで示される部分または別のアルコキシ基である化合物への上記変換を用いて、式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換を行ってもよく、以下のように行う：（ｉ）Ｘがアルコキシである場合、例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解を用いてＸがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得て、その後、（ａ）Ｘが上で定義した式ＮＲ_sＲ_tで示される部分である化合物を製造するために、式ＨＮＲ_s'Ｒ_t'［Ｒ_s'およびＲ_t'は上記定義に同じ］で示される化合物で処理し、あるいは（ｂ）Ｘがアルコキシである式（Ｉ）の化合物を製造するために、式Ｒ'ＯＨ［式中、Ｘはアルコキシである］で示される化合物で処理し；その後、所望により脱保護を行う；あるいは（ｉｉ）Ｘがヒドロキシである場合、上記（ｉ）と類似の手順を用いる。好ましくは、式ＨＮＲ_s'Ｒ_t'の化合物または式Ｒ'ＯＨの化合物との反応を、カルボキシル基の活性化後に行う。慣用的方法で、例えば、酸無水物、酸ハライド、酸アジドまたはシアノメチルエステル、トリフェニルエステル、ｐ−ニトリフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２,４,６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、８−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき活性化エステルに変換することによりカルボキシル基を活性化させてもよく；あるいはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下または不存在下において、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または塩酸１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳＣ）を用いてカルボキシル基を活性化させてもよく;あるいはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、Woodward-K試薬、C astroの試薬またはイソオキサゾリウム塩を用いてカルボキシル基を活性化させてもよい。活性化カルボキシル基のアミノ基またはアルコール性基との縮合を、適当な溶媒中、塩基の存在下で行ってもよい。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基ならびに炭酸カリウムのごとき無機塩基を包含する。適当な溶媒は慣用的に使用される溶媒を包含し、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドおよびそれらの混合物を包含する。反応温度はこのタイプの縮合反応に用いる通常の温度範囲であり、一般的には約−４０℃ないし約６０℃の範囲、好ましくは約−２０℃ ないし約４０℃である。適当な縮合剤、例えばカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、 Woodward-K試薬、Castroの試薬等の存在下で反応を行う場合、好ましくは出発物質と等モル量ないし５倍モル量の縮合剤を用い、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のごときハロゲン化炭化水素中；ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等のごときエーテル中；アセトン、メチルエチルケトン等のごときケトン中；アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ等中で反応を行う。好ましくは、無水溶媒中、約−１０℃ないし約６０℃、好ましくは約０℃ないし室温において縮合反応を行う。別法として、ＸがＯ−アルキルである式（Ｉ）の化合物の、ＸがＮＲ_sＲ_tである式（Ｉ）の化合物への変換を、Tetrahedron Lett.，48，4171(1977)に開示されたような既知手順に従ってトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムのごときトリアルキルアルミニウム試薬の存在下において、上記式（Ｉ）の化合物を式ＨＮＲ_s'Ｒ_t'の化合物で直接処理することにより行ってもよい。さらに必要ならば、脱保護を行い、あるいはＸがＮＲ_s'Ｒ_t'である式（Ｉ）の化合物をＸがＮＲ_sＲ_tである式（Ｉ）の化合物に変換する。一般的には、出発物質と等モル量ないし５倍モル量、好ましくは出発物質の２〜３倍モル量のトリアルキルアルミニウム試薬を上記反応に使用し、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のごときハロゲン化炭化水素中；ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等のごときエーテル中で反応を行う。好ましくは、無水溶媒中、約−２０℃ないし約１２０℃、好ましくは約０℃ないし溶媒の還流温度において縮合反応を行う。アミンの製造に分野において知られた方法、例えばHouben-Weil，Methoden de r Organischen Chemie，Vol．XI/1(1957)およびVol．E16d/2(1992)において教示されたような方法を用いて一般式ＨＮＲ_sＲ_tで示されるアミンを製造してもよい。詳細には、Ｒ_sおよびＲ_tの一方が水素であり、他方が先に定義した部分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）である一般式ＨＮＲ_sＲ_tのアミンまたはその特別な例を、下のスキーム（Ｖ）に要約した方法に従って製造する：スキーム（Ｖ）ここに、Ｒはアルキルまたはアリール基であり、Ｒ_uおよびＲ_vは上記定義と同じであり、Ｘ₁からＸ₉までは（Ｈ２）に関する定義と同じであり、Ａは結合またはアルキレン鎖であり、Ｒ₁₀は水素（（ｉｉ）において）またはハロゲン（（ｉｉｉ）において）であり、Ｒ₁₁はアルキル基であり、Ｒ₁₂はアルキルまたはアリールであり、ＬおよびＬ₁は脱離基、例えばハロゲンまたはメシレートであり、Ｙはハロゲンであり、Ｙ₁は脱離基、例えばハロゲンであり、Ｙ₁およびＹ₂はハロゲンのごとき脱離基であり、例えばＹ₁は塩素でありＹ₂は臭素である。スキーム（Ｖ）に関して：（ｉ）におけるアミド官能基の還元を、適当には、既知方法を用いて、例えば水素化アルミニウムリチウムのごとき混合水素化還元剤およびOrg Synth Coll V ol 4 564に記載の方法を用いることにより行う。（ｉｉ）におけるニトロピリジンの還元を、適当には、J．Org．Chem.，58，4 742(1993)に記載の方法を用いて行う。（ｉｉ）におけるヒドロキシ−ニトロピリジンのアルキル化を、J．Org．Chem .，55，2964(1990)に記載の方法を用いることにより行ってもよい。（ｉｉｉ）における置換反応を、適当には、Helvetica Chemica Acta 47(2)， 45(1964)に記載の方法を用いて行う。（ｖ）におけるニトリルの還元を、適当には、酸化パラジウム上の触媒的水素添加により行う。（ｉｖ）におけるジアルキルホスホネートを得るための酸ハライドＮＣ−Ａ− ＣＯＹの反応を、J．Org．Chem.，36，3843(1971)に記載の手順に従うことにより行う。（ｖ）におけるアジドとトリフェニルホスフィンとの反応を、Bull Soc Chim Fr 1985，815に記載のように湿テトラヒドロフラン中で行う。（ｖ）におけるアジドを、Synthesis 1995，376に記載の手順に従って、スキームに示したようにアジドトリメチルシランを用い製造する。（ｖ）における化合物Ｙ₁−Ａ−Ｙ₂とアミン誘導体との反応を、慣用的な置換反応条件下で進行させる。（ｖｉ）における反応を、J．March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edit ion，1985，Wiley Interscienceに記載のような既知の慣用的な方法を用いて行うことができる。例えば、クロム酸（Jones試薬）のごとき酸化剤を用いて酸化を行うことができる。ベンジルアミンを用いてケトンの還元的アミノ化を行ってイミン中間体を得て、ついで、既知方法および水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤を用いてこれを還元することができる。ついで、さらに慣用的方法を用いて、例えば活性炭上のパラジウムのごとき触媒の存在下で水素を用いて脱ベンジル化を行うことができる。エチレンケタールとしてのケトンの保護を、酸性触媒を用い、エチレングリコールを用いて行うことができる。無機塩基または有機塩基の存在下において適当なピペリジン誘導体をハロゲン化アシルまたはハロゲン化アルキルで処理することによりアシル化またはアルキル化を行うことができる。ジオキサンからケトンへの脱保護を、水性またはアルコール性溶媒中での酸性処理により行うことができる。４−アミノピペリジン中の１級アミノ基の保護には、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のごとき古典的なカルバメート保護基、またはフタルイミド保護基を用いることができる。かかる保護基の合成および除去はProtective Groups in Organic S ynthesis，T．W．Greene Ed.，Wiley，New York，1981に記載されている。適当な溶媒中でヒドロキシル−またはアルコキシ−アミンで処理することにより４− オキソピペリジンを対応オキシムに変換することができる。水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのごとき慣用的な還元剤を用いてオキシムのアミンへの還元を行うことができる。上記反応（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）における出発物質は既知の市販化合物である。式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、標準的な化学的手順に従って上記プロセスから単離してもよい。式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物の製造を、適当な慣用的手順を用いて行ってもよい。必要ならば、慣用的方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いることにより本発明化合物の異性体混合物を各立体異性体およびジアステレオマーに分離してもよい。分割剤として使用してもよい適当な光学活性酸は"Topics in Ste reochemistry"，Vol．6，Wiley Interscience，1971，Allinger，N．L．and Eli el，W．L．Eds.に記載されている。別法として、既知配置の光学的に純粋な出発物質を用いる立体特異的合成により本発明化合物のエナンチオマーを得てもよい。Ｘ線結晶学的方法のごとき慣用的方法により化合物の絶対配置を決定してもよい。反応性基または原子の保護を、上記プロセスの適当な段階で行ってもよい。適当な保護基は、保護すべき特定の基または原子に関する分野において慣用されているものを包含する。適当な慣用的手順を用いて保護基を調製し、除去してもよい。例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホネート）のごとき適当なシリル化剤で処理することにより、ジオールを包含するＯＨ基をシリル化誘導体として保護してもよい。ついで、所望によりアルミナの存在下においてフッ化水素で、好ましくはピリジン複合体となったフッ化水素での処理、あるいはメタノール中で塩化アセチルでの処理のごとき慣用的手順を用いてシリル基を除去してもよい。別法として、ベンジルオキシ基を用いてフェノール性の基を保護してもよく、塩化パラジウム（ＩＩ）または炭素上１０％パラジウムのごとき触媒を用いる触媒的加水素分解を用いてベンジルオキシ基を除去してもよい。慣用的な保護基を用いてアミノ基を保護してもよい。例えば、アミノ基をジ− ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理することによりカルバミン酸のｔｅｒｔ −ブチルエステルを生成させてもよい。例えば、塩化メチレン中、塩化水素を用いる酸性条件下でエステルを加水分解することによりアミノ基を再生させる。アミノ基をベンジル誘導体として保護してもよく、それは塩基性条件下において適当なアミンおよびハロゲン化ベンジルから調製される。例えば、炭素上パラジウム触媒を用いる触媒的加水素分解によりベンジル基を除去する。慣用的な基、例えばベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、トシル、ホルミル、アセチル（これらすべてはアルカリ性試薬での処理により除去可能）、ベンジル（液体アンモニア中ナトリウムまたはトルエン中ＡｌＣｌ₃のいずれかで除去可能）、アリル（酸性条件下の塩化ロジウム（ＩＩＩ）での処理により除去可能）、ベンジルオキシカルボニル（触媒的水素添加またはアルカリ処理のいずれかにより除去可能）、トリフルオロアセチル（アルカリまたは酸処理のいずれかにより除去可能）、ｔ−ブチルジメチルシリル（フッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により除去可能）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）（エチレンジアミン存在下のフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により除去可能）、メトキシメチル（ＭＯＭ）またはメトキシエチル（ＭＥＭ）基（温和な酸処理により除去可能）を用いてインドールＮＨ基等を保護してもよい。カルボキシル基をアルキルエステルとして保護してもよい。慣用的手順を用いてこのエステルを調製し、除去してもよい。カルボメトキシをカルボキシルに変換するための１の慣用的方法は水性の水酸化リチウムを用いることである。脱離基または原子は、反応条件下で出発物質から開裂される基または原子であり、よって、特異的部位における反応を促進する。特記しないかぎり、かかる基の適当な例はハロゲン原子、ンシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。本明細書で述べる化合物の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物を、必要に応じて、当該分野において慣用的な方法により製造してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理することにより酸付加塩を製造してもよい。慣用的なエステル化手順によりカルボン酸のエステルを製造してもよい。例えば、一般的には酸性条件下において必要なカルボン酸を適当なアルカノールで処理することによりアルキルエステルを製造してもよい。慣用的なアミド化手順を用いてアミドを製造してもよい。例えば、対応カルボン酸を式ＨＮＲ_sＲ_tで示されるアミンで処理することにより式ＣＯＮＲ_sＲ_tで示されるアミドを製造してもよい（式中、Ｒ_sおよびＲ_tは上記定義に同じ）。別法として、酸のメチルエステルのごときＣ_1-6アルキルエステルを上で定義した式ＨＮＲ_sＲ_tのアミンで処理して所望アミドを得てもよい。上記のごとく、本発明化合物は有用な治療特性を有するものとして示される。それゆえ、本発明は、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾病の治療および／または予防方法を提供し、該方法は、有効かつ無毒な量の哺乳動物破骨細胞の選択的阻害剤の投与を含む。哺乳動物破骨細胞の適当な選択的阻害剤は、哺乳動物破骨細胞の波打ち縁（ruffled border）上に存在する液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。哺乳動物の液胞ＡＴＰａｓｅの１の特別な選択的阻害剤は式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物である。よって、さらに本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療方法を提供し、該方法は、有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を、治療を要するヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として使用される、哺乳動物の、特にヒトの破骨細胞の阻害剤、例えば（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。詳細には、本発明は、骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または予防に用いる、（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。閉経時およびその前後ならびに閉経後の状態に関連した骨粗鬆症が特に興味深い。パジェット病、骨新生に関連した高カルシウム血症ならびに病因学に従って以下のように分類されるすべてのタイプの骨粗鬆症的疾病の治療および予防も包含される：一次骨粗鬆症退縮性Ｉ型または閉経後ＩＩ型または老人性若年性若い成人における特発性二次骨粗鬆症内分泌異常甲状腺機能亢進性機能低下卵巣非形成またはTurner症候群副腎皮質機能亢進またはCushing症候群上皮小体機能亢進骨髄異常多発性ミエローマおよび関連疾患全身性肥満細胞症散在性癌腫 Gaucher病結合組織異常骨形成不全ホモシスチン尿症 Ehlers-Danlos症候群 Marfan症候群 Menke症候群雑多な症例非可動化または無重量感 Sudeck萎縮慢性閉塞性肺疾患慢性アルコール依存症慢性のヘパリン投与慢性の抗痙攣剤摂取さらに本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性の症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを包含）、潰瘍（ヘリコバクター・ピロリにより誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍）の治療、自己免疫疾患および移植における免疫抑制剤としての使用、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性の疾病の治療および／または予防のための抗高脂血症剤しての使用を包含し、エイズおよびアルツハイマー病の治療にも有用である。これらの化合物は血管形成性の疾病、すなわちリューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍のごとき種々のタイプの病理学的状態において観察される新たな血管の形成の抑制においても有用であると考えられる。（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物のごときヒト破骨細胞の薬理学的活性の選択的阻害剤を、それ自体、あるいは好ましくは医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。したがって、本発明は、ヒト破骨細胞の薬理学的活性、詳細には骨量の異常な損失に関連したヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。ヒト破骨細胞の特別な阻害剤は、（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物のごときヒト破骨細胞の液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、通常には、１回分の剤形として投与する。上記疾病を治療するための有効量は、活性化合物の有効性、選択された医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の個々の性質、治療すべき疾病の性質および重篤性ならびに哺乳動物の体重のごとき因子に左右される。しかしながら、通常には１回分は０.０１ないし５０ｍｇ、例えば１ないし２５ｍｇの本発明化合物を含有するであろう。通常には１回分を１日に１回またはそれ以上の回数、例えば１日に１、２、３、４、５または６回、より通常には１日に１ないし３回または２ないし４回投与して、通常には１日の全用量が体重７０ｋｇの成人について０.０１ないし２５０ｍｇ、より通常には１ないし１００ｍｇ、例えば５ないし７０ｍｇ、すなわち約０.０００１ないし３.５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には０.０１ないし１.５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０.０５ないし０.７ｍｇ／ｋｇ／日となるようにする。上記用量範囲において、本発明化合物について毒物学的効果は確認されない。また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性の症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを包含）、潰瘍（ヘリコバクター・ピロリにより誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植の治療、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性の疾病、エイズおよびアルツハイマー病、血管形成性の疾病、例えばューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍の治療および／または予防のための方法を提供し、該方法は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を治療および／または予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含む。かかる治療において、活性化合物を適当な経路により、例えば経口、非経口または局所経路により投与してもよい。かかる使用のために、通常には化合物は、ヒトまたは獣医学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を伴った医薬組成物の形態で使用されるであろうが、もちろん、組成物の適当な形態は投与様式に依存する。組成物は混合により製造され、適当には経口、非経口または局所投与に適合させられ、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、香錠、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液もしくは懸濁液、坐薬ならびに経皮デバイスの形態であってもよい。経口的に投与可能な組成物が好ましく、詳細には、有形の経口組成物が好ましい。なぜなら、それらは一般的使用につき、より便利だからである。通常には、経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料、および湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有する。当該分野でよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。使用に適する充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の物質を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固体経口組成物を、混合、充填、成形等の慣用的方法により製造してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物全体に分配させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。経口液体調合物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤（例えばソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアガム）、非水性担体（食用油を包含、例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンのエステルのごとき油性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコール）、保存料（たと、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸）、そして必要ならば慣用的な香料または着色料を含有していてもよい。非経口投与には、本発明化合物および滅菌担体を含有する液体の１回分の剤形を調製する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができる。通常には、化合物を担体に溶解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより非経口溶液を調製する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントも担体に溶解する。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌すること以外は同様にして非経口懸濁液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて活性化合物の均一な分配を容易にする。局所投与には、組成物は、活性化合物の全身的デリバリーのための経皮軟膏またはパッチの形態であってもよく、慣用的方法で、例えばDermatological Formu lations-B．W．Barry（Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker）またはHarrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)のごとき標準的な教科書に記載されたような方法で調製してもよい。また本発明は、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾病の治療および／または予防、例えば骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または予防のための、骨量の異常な損失に関連したヒト破骨細胞の生物学的活性、詳細には、ヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性の症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを包含）、潰瘍（ヘリコバクター・ピロリにより誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植の治療、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性の疾病、エイズおよびアルツハイマー病、血管形成性の疾病、例えばューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍の治療および／または予防のための、骨量の異常な損失に関連したヒト破骨細胞の生物学的活性、詳細には、ヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤の使用を提供する。本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は本発明化合物については考えられない。通常の慣習に従って、医学的処置における使用に関する手書きまたは印刷された説明書を組成物に添付する。以下の説明、実施例および薬理学的方法は本発明を説明するが、それを限定するものではない。調製例１５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド乾ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解した５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（９ｇ,４０.２ｍｍｏｌ）（Heterocycles，1984，22，1211）を、窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（２.５６ｇ，６７.５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。混合物を０℃で４５分撹拌し、ついで、水（２.５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２.５ｍｌ）、ついで水（７.５ｍｌ) を順次添加することにより不活性化させた。混合物をセライトのパッドで濾過し、ついで、ＴＨＦ（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄した。濾液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧蒸発させて８.１２ｇのオレンジ色粉末（融点＝１１４〜１１５℃）を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に溶解し、活性化ＭｎＯ₂（２０ｇ,０.２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、ついで、セライトのパッドで濾過し、パッドを温アセトン（４ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、一緒にした濾液を蒸発乾固させて、純粋な標記化合物（６ｇ,３３.４ｍｍｏｌ、収率８３.１％）を得た。融点＝２０８〜２０９℃。調製例２（Ｅ）−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］−２−プロペンアルデヒド５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（２.５ｇ,１３. ９２ｍｍｏｌ）を乾トルエン（７０ｍｌ）に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（５ｇ,１６.４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５時間還流させ、室温まで冷却し、減圧濃縮し、トルエン（２ｘ３００ｍｌ）、ついで、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／１（２ｘ３００ｍｌ）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテルから再結晶させて純粋な標記化合物を得た(１ｇ,４.８５ｍｍｏｌ、収率３４.８％)。融点２０６〜２０９℃。調製例３アルファ−オキソ−３−（２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル無水Ｅｔ₂Ｏ（２４５ｍｌ）中のカリウム（２４.５ｇ,０.６２６ｇ.ａ.）の懸濁液に、無水ＥｔＯＨ（１５８ｍｌ）および無水Ｅｔ₂Ｏ（１２６ｍｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において４時間かけて滴下した。得られた溶液をＥｔ₂Ｏ（６００ｍｌ）で希釈し、ついで、シュウ酸ジエチル（８５.５ｍｌ,６３０ｍｍｏｌ）を約３０分かけて滴下した。得られた黄色混合物に、無水Ｅｔ₂Ｏ（２２５ｍｌ）中の２−ニトロ−４,５−ジクロロトルエン（１３０ｇ,６３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において１時間かけて滴下した。さらに３時間撹拌を継続し、暗褐色混合物を室温で２日静置した。吸引によりカリウム塩を集め、無水Ｅｔ₂ Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて２１０ｇの暗褐色粉末を得た。これを水（２００ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（４００ｍｌ）の混合物に懸濁し、ついで、１０％ＨＣｌで酸性にした。有機相をブライン、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、ついで再びブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。蒸発を行って標記化合物（１１５.１ｇ,３７５.８ｍｍｏｌ、収率５９.７％）をうす褐色固体として得た。融点＝９２〜９４℃。調製例４５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルＥｔＯＨ（６２５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（６２５ｍｌ）中のアルファ−オキソ −３−（２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（１００ｇ, ３２７ｍｍｏｌ）および鉄粉（１６０ｇ）の混合物を２時間還流させた。冷却後、得られた混合物を減圧蒸発させ、固体残渣をＴＨＦ（１０００ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（５０００ｍｌ）で溶離するFlorisil（５００ｇ）でのクロマトグラフィーに供した。固体残渣をFluosil（５００ｇ）で濾過し、ついで、さらにＴＨＦ（５０００ｍｌ）で洗浄した。集めた有機相を蒸発させて純粋な標記化合物（７７.５ｇ,３０１ｍｍｏｌ、収率９２.０％）をうす褐色粉末として得た。融点２１５〜２１８℃。調製例５５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド調製例１の方法に準じて５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル(７７.５ｇ,３０１ｍｍｏｌ)から５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール − ２−カルボキシアルデヒドを得た。純粋な標記化合物が得られた（４２.１ｇ,１９７ｍｍｏｌ）。収率６５.４％、融点２０７〜２０８℃。調製例６（Ｅ）−３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペン酸エチルアルゴン雰囲気下で５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド(３５ｇ,１６４ｍｍｏｌ)および(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン（６０ｇ,１７６ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、溶液を３時間還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ −ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８／２）に供して標記化合物（２８ｇ,９８.５ｍｍｏｌ）を得た（収率６０.１％）。調製例７（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−２−インドール−２−イル）−２−プロペン−１−オール窒素雰囲気下、−２０℃に冷却された乾ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（Ｅ）−３ −（５,６−ジクロロ−２−インドリル）−２−プロペン酸エチル（２８ｇ,９８ .５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１１５ｍｌ,１１５ｍｍｏｌ）中１ＭＤＩＢＡＬを−２０℃において滴下した。反応混合物をこの温度に１時間維持し、ついで、Ｈ₂Ｏで不活性化させた。混合物を室温まで暖めた後、Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、セライトのパッドで濾過し、３００ｍｌのＥｔ₂Ｏで洗浄した。暗赤色溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧蒸発させて標記化合物（１３.８ｇ,５７.０ｍｍｏｌ、収率９９.８％）を得た。調製例８（Ｅ）−３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペンアルデヒドＥｔ₂Ｏ（４５０ｍｌ）中の（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−２−インドリル） −２−プロペン−１−オール（１３.８ｇ,５７.０ｍｍｏl）の溶液に、活性化ＭｎＯ₂（３５ｇ）およびＮａＣｌ（３５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて標記化合物（１１.５ｇ,４７.９ｍｍｏｌ、収率８４.１％）を得た。実施例１（２Ｅ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− メチル−２,４−ペンタジエン酸エチルＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−２−インドリル）− ２−プロペンアルデヒド（９００ｍｇ,３.７５ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化２− メチル−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸エチル（２.６ｇ,５.８６ｍｍｏｌ）、ついでＤＢＵ（０.８７３ｍｌ,５.８６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を６０℃で２日間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８／２）により精製した。イソプロピルエーテルで粉砕後、標記化合物を得た（２７０ｍｇ,０.８３３ｍｍｏｌ, 収率２２.２％）。融点２０３〜２０４℃。¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０.８８（ｂｓ,１Ｈ）；７.７３（ｓ,１Ｈ）；７.５３（ｓ,１Ｈ）；７.３５（ｄｄ,１Ｈ）；７.２７（ｄｄ,１Ｈ）；７.０２（ｄ,１Ｈ）；６.７１（ｓ,１Ｈ）；４.１９（ｑ,２Ｈ）；２.０２（ｄ,３Ｈ）；１.３０（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ；２００ｍＡ）：３２３（Ｍ⁺）；２５０；２１５。実施例２（２Ｅ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− メチル−２,４−ぺンタジエン酸水（３ｍｌ）中ＫＯＨ（４０ｍｇ,０.９５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ１／１（５ｍｌ）中に溶解した（２Ｅ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ −１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−２,４−ペンタジエン酸エチル（１５５ｍｇ,０.４７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。ついで、溶媒を減圧除去し、１ＮＨＣｌで酸性にした後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ついで、蒸発させて純粋な標記化合物を黄色粉末として得た（１４０ｍｇ,０.４７３ｍｍｏｌ、収率９８.９％）。融点２４９〜２５０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７２（ｓ,１Ｈ）；７.７０（ｓ,１Ｈ）；７.５４（ｓ,１Ｈ）；７.２２（ｄｄ,１Ｈ）；６.９５（ｄ,１Ｈ）；６.８１（ｄ,１Ｈ）；６.６２（ｓ,１Ｈ）；２.０５（ｓ,３Ｈ）。実施例３（２Ｅ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ− ［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチル−２,４−ペンタジエンアミドＣＨ₃ＣＮ／ＴＨＦ１／１（４ｍｌ）中の（２Ｅ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−２,４−ペンタジエン酸（０.１４ｇ,０.４７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＣ（０.１１ｇ,５５.５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７５ｍｇ,５５.５ｍｍｏｌ）および３−ジエチルアミノ−１− プロピルアミン（０.０８３ｍｌ,５３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１.５時間還流させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ７５／１５／１）により精製して、ペンタンで粉砕後標記化合物（７０ｍｇ,０.１７１ｍｍｏｌ、収率３６.４％）を黄色粉末として得た。融点１６０〜１６２℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７０（ｓ,１Ｈ）；７.０９（ｔ,１Ｈ）；７.７５（ｓ,１Ｈ）；７.５４（ｓ,１Ｈ）；７.２４（dｄ,１Ｈ）；６.９６(ｄ, １Ｈ）；６.８１（ｄ,１Ｈ）；６.６２（ｓ,１Ｈ）；３.１９（ｄｔ,２Ｈ）；２ .５５（ｍ,６Ｈ）；１.０１（ｓ,３Ｈ）；１.５０（ｍ,２Ｈ）；１.００（ｔ,６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ；２００ｍＡ）：４０７（Ｍ⁺）；８６。実施例４（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２,４−ペンタジエン酸エチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ− １Ｈ−インドール−２−イル）］−２,４−ペンタジエン酸エチル窒素雰囲気下の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］−２−プロペンアルデヒド（０.２ｇ,０.９７ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化（エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム（０.４２ｇ,０.９７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.１４５ｍｌ,０.９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ついで、室温で１２時間撹拌し、Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（５ｍｌ）、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３)により精製して、イソプロピルエーテルで粉砕後、（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］−２,４−ぺンタジエン酸エチル（３０ｍｇ,０.１０９ｍｍｏｌ、収率１１. ２％）（融点８０〜８１℃）および（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ− １Ｈ−インドール−２−イル）］−２,４−ペンタジエン酸エチル（１００ｍｇ, ０.３６３ｍｍoｌ,収率３７.４％）（融点１７８〜１８０℃）を得た。（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２,４−ペンタジエン酸エチル：¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１１.００（ｂｓ,１Ｈ）；８.０３（ｄｄ,１Ｈ）；７.５７（ｄ,１Ｈ）；７.４０（ｄ,１Ｈ）；７.１３（ｄｄ,１Ｈ）；７.０１（ｄ,１Ｈ）；６.８６（ｄｄ,１Ｈ）；６.７０（ｓ,１Ｈ）；５.７２（ｄ,１Ｈ）；４.２０（ｑ,１Ｈ）；１.３０（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ；２００ｍＡ）：２７５（Ｍ⁺）；２０２；１６７。（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２,４−ペンタジエン酸エチル：¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０.７０（ｂｓ,１Ｈ）；７.５６（ｄ,１Ｈ）；７.４５（ｄｄ,１Ｈ）；７.３７（ｄ,１Ｈ）；７.１２（ｄｄ,１Ｈ）；７.１１（ｄ,１Ｈ）；７.０２（ｄｄ,１Ｈ）；６.７１（ｓ,１Ｈ）；５.９９（ｄ,１Ｈ）；４.２０（ｑ,２Ｈ）；１.２５（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ；２００ｍＡ）：２７５（Ｍ⁺）；２３０；２０２；１６７。実施例５（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２−クロロ−２,４−ペンタジエン酸エチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］−２−クロロ−２,４−ペンタジエン酸エチル６０％ＮａＨ油分散物（０.０５８ｇ,１.４５ｍｍｏｌ）をペンタン（２ｘ１ｍｌ）で洗浄し、ついで、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁した。トリエチル−２−クロロ−２−ホスホノ酢酸（０.３１０ｍｌ,１.４５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で３０分撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｅ）［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］−２−プロペンアルデヒド（０.２ｇ,０.９７ｍｍｏｌ)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水で反応を不活性化させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（５ｍｌ）、ついでブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８／２)により精製し、イソプロピルエーテルで粉砕して（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−(５−クロロ− １Ｈ−インドール−２−イル)］−２−クロロ−２,４−ペンタジエン酸エチル（３０ｍｇ,０.０９７ｍｍｏｌ、収率９.９７％）を黄色油状物質として得て、（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］−２ −クロロ−２,４−ペンタジエン酸エチル（６０ｍｇ,１９４ｍｍｏｌ、収率１９ .９％）も得た。融点２１０〜２１１℃。（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２−クロロ−２,４−ペンタジエン酸エチル：¹ＨＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆）：７.６０（ｄ,１Ｈ）；６７.４７（ｄ,１Ｈ）；７.１５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８５（ｂｓ,１Ｈ）；６.６７（ｄｄ,１Ｈ）；６.６４（ｄ,１Ｈ）；６.２０（ｄ,１Ｈ）；６. １４（ｂｒ,１Ｈ）；４.０５（ｑ,２Ｈ）；１.００（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ；２００ｍＡ）：３０９（Ｍ⁺）；２７３；２４５；２２８；２０１。（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２−クロロ−２,４−ベンタジエン酸エチル：¹ＨＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆）：７.７５（ｄｄ,１Ｈ）；７.４（ｄ,１Ｈ）；７.２９（ｂｓ,１Ｈ）；７.１１（ｄｄ,１Ｈ）；６.７４（ｄ,１Ｈ）；６.５５（ｄ,１Ｈ）；６.１９（ｓ,１Ｈ）；６.１０（ｄ,１Ｈ）,３.９９（ｑ,１Ｈ）；０.９６（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ；２００ｍＡ）：３０９（Ｍ⁺）；２７３；２２８；２０１。実施例６（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２−フルオロ−２,４−ペンタジエン酸エチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２− (５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)]−２−フルオロ−２,４−ペンタジエン酸エチル６０％ＮａＨ油分散物（０.０５８ｇ,１.４６ｍｍｏｌ）をペンタン（２ｘ１ｍｌ）で洗浄し、ついで、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁した。トリエチル−２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸（０.２９６ｍｌ,１.４６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で３０分撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｅ）［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］−２−プロペンアルデヒド（０.２ｇ,０.９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水で反応を不活性化させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（５ｍｌ）、ついでブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８／２)により精製し、イソプロピルエーテルで粉砕して（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)］−２−フルオロ−２,４−ペンタジエン酸エチル（１５ｍｇ,０.０５１ｍｍｏｌ、収率５.３％）（融点１８７〜１８８℃ ）および（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル )］−２−フルオロ−２,４−ペンタジエン酸エチル(４３ｍｇ,０.１４６ｍｍｏｌ、収率１５.１％)を得た。融点１１６〜１１８℃。（２Ｚ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２−フルオロ−２,４−ペンタジエン酸エチル：¹ＨＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆）：７.４９（ｄ,１Ｈ）；７.１６（ｄｄ,１Ｈ）；６.７９（ｂｓ,１Ｈ）；６.７１（ｄｄ, １Ｈ）；６.７１（ｄ,１Ｈ）；６.４６（ｄｄ,１Ｈ）；６.１０（ｓ,１Ｈ）；６ .０８（ｄ,１Ｈ）；４.０５（ｑ,２Ｈ）；０.９６（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ；２００ｍＡ）：２９３（Ｍ⁺）；２４５；２２０；１８５。（２Ｅ,４Ｅ）−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］− ２−フルオロ−２,４−ペンタジエン酸エチル：¹ＨＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆）：７.６１（ｄｄ,１Ｈ）；７.４８（ｄ,１Ｈ）；７.１４（ｂｓ,１Ｈ）；７.１１（ｄｄ, １Ｈ）；６.５２（ｄ,１Ｈ）；６.２５（ｄｄ,１Ｈ）；６.１８（ｓ,１Ｈ）；６ .１２（ｄ,１Ｈ）；３.９９（ｑ,２Ｈ）；０.９５（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ；２００ｍＡ）：２９３（Ｍ⁺）；２４５；２２０；１８５。実施例７（２Ｚ,４Ｅ）−２−アジド−５−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２ −イル）］−２,４−ペンタジエン酸エチル金属ナトリウム（３６８ｍｇ,１６ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に添加し、完全に溶解するまで撹拌を継続した。溶液をアイスバスで０℃まで冷却し、（Ｅ）［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）］−２−プロペンアルデヒド（８２０ｍｇ,４ｍｍｏｌ）および酢酸アジド（２.０６ｇ,１６ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。溶液を室温まで暖め、さらに４時間撹拌した。Ｅｔ₂ Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、有機相をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して固体残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１／１）に供し、純粋な標記化合物(１００ｍｇ,０ .３１７ｍｍｏｌ、収率７.９１％)をオレンジ色結晶として得た。融点＝１６０℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)：１１.７６（ｂｓ,１Ｈ）；７.５７（ｄ,１Ｈ）；７.３５（ｄ,１Ｈ）；７.０２〜７.２２（ｍ,２Ｈ）７.１０（ｓ,１Ｈ）；６.８３（ｄ,１Ｈ）；６.６４（ｓ,１Ｈ）；４.２９（ｑ,２Ｈ）；１.３１（ｔ,３Ｈ）。実施例８（２Ｚ,４Ｅ）−[４−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１ −メトキシカルボニル−ブタ−１,３−ジエニル]カルバミン酸フェニルメチルＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ− ホスホノグリシントリメチルエステル（１.５２ｇ,４.４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.６６ｍｌ,４.４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。ついで、（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペンアルデヒド（１.０ｇ,４.１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を一晩継続した。溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）、ついでブライン（２ｘ２Ｏｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１／１ )に供した。集めたフラクションを貯留し、濃縮して標記化合物（１.７３ｇ,３. ８９ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.８４（ｓ,１Ｈ）；９.１０（ｓ,１Ｈ）；７.７９（ｓ,１Ｈ）；７.５３（ｓ,１Ｈ）；７.３４（ｂｓ,５Ｈ）；７.０８（ｓ,３Ｈ）；６.６５（ｓ,１Ｈ）；５.１１（ｓ,２Ｈ）；３.６９（ｓ,３Ｈ）。実施例９（２Ｚ,４Ｅ）−４−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１− （（フェニルメトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ペンタジエン酸ＥｔＯＨ／水３／１（３０ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−［４−(５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メトキシカルボニル−ブタ−１,３−ジエニル］カルバミン酸フェニルメチル（１.７０ｇ,３.８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４３０ｍｇ,７.６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで繰り返し洗浄した。固体を水（２０ｍｌ）に溶解し、１ＮＨＣｌでｐＨを２に合わせた。得られた固体を濾別し、水で繰り返し洗浄し、乾燥させて純粋な標記化合物（１.３５ｇ,３.１３ｍｍｏｌ、収率８１.９％）をうす褐色結品として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.８０（ｓ,１Ｈ）；８.７５（ｓ,１Ｈ）；７.７６（ｓ,１Ｈ）；７.５２（ｓ,１Ｈ）；７.３９（ｂｓ,５Ｈ）；６.８６〜７.１３（ｍ,３Ｈ）；６.５８（ｓ,１Ｈ）；５.１０（ｓ,２Ｈ）。実施例１０（２Ｚ,４Ｅ）−［４−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２-イル）−１ −［（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−２−イル）アミノカルボニル］ブタ−１,３−ジエニル］カルバミン酸フェニルメチルＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−４−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２,４ −ペンタジエン酸（９２５ｍｇ,２.１１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２,２,６,６ −テトラメチルピペリジン（０.４２ｍｌ,２.４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ −７−アザベンゾトリアゾール水和物（３２４ｍｇ,２.４０ｍｍｏｌ）および１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５６ｍｇ,２.４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をブライン（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機相を５％ＣａＣＯ₃ 水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ａｑ.ＮＨ₃９０／１０／２）に供した。集めたフラクションを貯留し、濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶させて純粋な標記化合物をうす黄色結晶として得た（１６０ｍｇ,０.２８ｍｍｏｌ、収率１３.３％）。融点２５０℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７７（ｓ,１Ｈ）；９.２５（ｂｓ,１Ｈ）；８.２１（ｄ,１Ｈ）；８.１８（ｂｓ,１Ｈ）；７.７７（ｓ,１Ｈ）；７.５３（ｓ,１Ｈ）；７.３８（ｂｓ,５Ｈ）；７.０７（ｄｄ,１Ｈ）;６.８４（ｄ,１Ｈ）；６.６３（ｄ,１Ｈ）；６.６０（ｓ,１Ｈ）；５.０９（ｓ,２Ｈ）；４.１３（ｍ,１Ｈ）；１.７６（ｂｄ,２Ｈ）；１.５９（ｂｔ,２Ｈ）；１.４２（ｓ,１２Ｈ）。調製例９Ｎ−アセチル−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステルＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（１.３３ｇ,４.０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１ｍｌ,１０.６ｍｍｏｌ）および５％ＰｄＣ（１００ｍｇ）の懸濁液を、３気圧で６時間水素添加した。触媒を濾別し、溶液を濃縮して油状物質を得た。これをペンタン：ＥｔＯＡｃから再結晶させて、乾燥後に標記化合物（５６０ｍｇ, ２.３４ｍｍｏｌ、収率５８.５％）を白色針状物質として得た。実施例１１（２Ｚ,４Ｅ）２−アセチルアミノ−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール −２−イル）−２,４−ペンタジエン酸メチルＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中のＮ−アセチル−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（５４０ｍｇ,２.２５ｍｍｏl）およびＤＢＵ（０.３３ｍｌ,２.２ｍｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌した。ついで、（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペンアルデヒド（５０４ｍｇ, ２.１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌を継続した。黄色沈殿を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で繰り返し洗浄した。乾燥後、純粋な標記化合物（３１０ｍｇ,０.８７８ｍｍｏｌ、収率４１.８％）を黄色結晶として得た。融点２８５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７９（ｂｓ,１Ｈ）；９.５９（ｂｓ,１Ｈ）；７.７９（ｓ,１Ｈ）；７.５５（ｓ,１Ｈ）；７.０３（ｓ,３Ｈ）；６.６８（ｓ,１Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；２.０４（ｓ,３Ｈ）。実施例１２（２Ｚ,４Ｅ）−２−アセチルアミノ−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ペンタジエン酸ＥｔＯＨ／水３／１（１０ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）２−アセチルアミノ−５ −（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ペンタジエン酸メチル（２７０ｍｇ,０.７６５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８６ｍｇ,１.５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。実施例と同じ仕上げを行った後、純粋な標記化合物をオレンジ色結晶として単離した(１９０ｍｇ,０.５６０ｍｍｏｌ、収率７３.２％)。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ₆）：１１.７６（ｓ,１Ｈ）；９.４１（ｓ,１Ｈ）；７.７９（ｓ,１Ｈ）；７.０４（ｓ,１Ｈ）；７.０３（ｄ,１Ｈ）；６.９９（ｓ, ２Ｈ）；６.６６（ｓ,１Ｈ）；２.０３（ｓ,３Ｈ）。調製例１０１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリドン塩酸塩イソプロピルアルコール(２５ｍｌ)中の２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリドン一水和物(４０ｇ,２３.ｌｍｍｏｌ)およびヨウ化メチル(９８.３１ｇ, ６９.３ｍｍｏｌ)を室温で４８時撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体残渣を乾燥させ、ＭｅＯＨから再結晶させた。濾過し、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄後、固体を乾燥させて純粋な標記化合物をうす褐色結晶として得た（３１.６ｇ, １０.６ｍｍｏｌ、収率４６.０％）。調製例１１１,２,３,６,６−ペンタメチル−４−ピペリドンオキシム水（６ｍｌ）中の１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリオン塩酸塩（３ｇ,１０.１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９８０ｍｇ,１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１５分撹拌した。塩基性のｐＨとなり、懸濁液が粘性となるまで固体ＮａＯＨを添加した。水（３ｍｌ）を添加し、室温で撹拌を一晩継続した。懸濁液を濾過し、固体を水（数ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥させた。ついで、固体をＥｔ₂Ｏに溶解し、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して、乾燥後に純粋な標記化合物を白色結晶として得た(１.５５ｇ,８.４１ｍｍｏｌ、収率８３.３％)。調製例１２４−アミノ−１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリジンアルゴン雰囲気下、０℃において、ＬｉＡｌＨ₄ （９２５ｍｇ,２４.４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に撹拌しながら添加し、ついで１,２,２,６,６ −ペンタメチル−４−ピペリドンオキシム（１.５０ｇ,８.１４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２時間還流させ、ついで、室温まで冷却し、一晩撹拌した。０ ℃まで冷却後、水（０.９ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０.９ｍｌ）、ついで水（２.８ｍｌ）を注意深く滴下した。懸濁液を室温で１５分撹拌し、ついで、ＭｇＳＯ₄を添加し、撹拌を３０分継続した。濾過後、液体を濃縮し、油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ａｑ.ＮＨ₃９５／５／１）に供した。集めたフラクションを貯留し、濃縮して純粋な標記化合物（７５０ｍｇ,４.４０ｍｍｏｌ、収率５４.１％）を黄色油状物質として得た。実施例１３（２Ｚ,４Ｅ）−２−アセチルアミノ−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［（１,２,２,６,６−ペンタメチル）−ピペリジン−４− イル］−２,４−ぺンタジエンアミドＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−２−アセチルアミノ−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ペンタジエン酸（１８５ｍｇ, ０.５４６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン（１７０ｍｇ,１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール水和物（１３６ｍｇ,１.０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ,１.０ｍｍｏ）の溶液を室温で一晩撹拌した。実施例１０と同じ仕上げを行い、アセトニトリルから３回再結晶させ、最後にＥｔＯＡｃから再結晶させて純粋な標記化合物を黄色結晶として得た（３５ｍｇ,０.０７１ｍｍｏｌ、収率１３.０％）。融点２５８〜２６０℃ 。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７０（ｂｓ,１Ｈ）；９.３４（ｂｓ,１Ｈ）；７.７７（ｓ,１Ｈ）；７.６９（ｂｄ,１Ｈ）；７.５４（ｓ,１Ｈ）；６.８７（ｄ,１）；６.８３（ｓ,１Ｈ）；６.７５（ｍ,１Ｈ）；６.６２（ｓ,１Ｈ）；４.０３（ｍ,１Ｈ）；２.１７（ｓ,３Ｈ）；２.０５（ｓ,３Ｈ）；２.１０（ｂｄ,２Ｈ）；１.３８（ｂｔ,２Ｈ）；１.０４（ｄ,１２Ｈ）。調製例１３アジ化２−ナフタレンスルホニル水（１０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（３.１ｇ,４４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（６０ｍｌ）中の塩化２−ナフタレンスルホニル（１０ｇ,４４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、室温において滴下し、撹拌を２時間継続した。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をデカンテーションした。上清を捨て、褐色油状残渣を軽ペトロレウムから再結晶させ、乾燥後に純粋な標記化合物を白色針状物質として得た（７.６７ｇ,３２.９ｍｍｏｌ、収率７４.７％）。融点＝４５℃。調製例１４ジアゾ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルトルエン（２００ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（４.４２ｇ,３９.４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、０℃で１０分撹拌した。トルエン（２０ｍｌ）中のジエトキシホスホリル酢酸エチル（６.５３ｍｌ,３２.９ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５℃未満に維持しながら２０分かけて添加した。トルエン（２０ｍｌ）中のアジ化２−ナフタレンスルホニル（７.６７ｇ,３２.９ｍｍｏｌ）の溶液を５℃未満において滴下し、反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をトルエンで洗浄した。貯留した有機相を濃縮し、褐色油状残渣を蒸留して純粋な標記化合物を黄色油状物質として得た（６. １２ｇ,２４.５ｍｍｏｌ、収率７４.３％）。沸点＝７０〜７３℃／０.０２ｍｍＨｇ。調製例１５Ｎ−（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリエチノレエステルＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中のジアゾ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２. ０２ｇ,８.０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２.６０ｇ,８.０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の懸濁液を、５気圧で、室温において水素添加した。触媒を濾別し、溶液を濃縮して油状物質を得た。これを即座に１ＮＨＣｌ（６０ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、固体ＮａＨＣＯ₃で処理して中和した。水性懸濁液をＣＨＣｌ₃で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して不安定な遊離アミノ化合物を油状残渣として得た（１.０４ｇ,４. ２２ｍｍｌ）。これを即座にＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルピロカルボネート（１.０ｇ,４.６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で撹拌し、ついで、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈して４０ｍｌとし、１ＮＫＨＳＯ₄、ついでＮａＨＣＯ₃ 飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮後、残渣を得て、これをペンタン／Ｅｔ₂Ｏから再結晶させて純粋な標記化合物を白色針状物質として得た（８２０ｍｇ,２.４２ｍｍｏｌ、収率３０.２％）。実施例１４（２Ｚ,４Ｅ）−［４−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１ −エトキシカルボニル−ブタ−１,３−ジエチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中のＮ−（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリエチルエステル（４１０ｍｇ,１.２１ｍｍｏｌ) およびＤＢＵ（０.１８２ｍｌ,１.２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分撹拌した。ついで、（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）− ２−プロペンアルデヒド（２８８ｍｇ,１.２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を一晩継続した。実施例８と同じ仕上げを行い、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４／１）に供した。集めたフラクションを貯留し、濃縮して純粋な標記化合物（２３０ｍｇ,０.５４１ｍｍｏｌ、収率４４.７％）を黄色結晶として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.８０（ｂｓ,１Ｈ）；８.６９（ｂｓ,１Ｈ）；７.７９（ｓ,１Ｈ）；７.５４（ｓ,１Ｈ）；６.８５〜７.０８（ｍ,２Ｈ）；７.０３（ｓ,１Ｈ）；６.６４（ｓ,１Ｈ）；４.１７（ｑ,２Ｈ）；１.４２（ｓ,９Ｈ）；１.２５（ｔ,３Ｈ）。実施例１５（２Ｚ,４Ｅ）−４−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１− ［（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−２,４−ペンタジエン酸ＥｔＯＨ／水３／１（１０ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−［４−(５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−エトキシカルボニル−ブタ−１,３−ジエチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２３０ｍｇ,０.５４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６１ｍｇ,１.０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。実施例９と同じ仕上げを行い、純粋な標記化合物を褐色結晶して得た（１７０ｇ, ０.４３３ｍｍｏｌ、収率８０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７４（ｂｓ,１Ｈ）；７.７５（ｂｓ,１Ｈ）；７.５１（ｍ,２Ｈ）；７.３７（ｓ,１Ｈ）；７.０５（ｄｄ,１Ｈ）；６.４９〜６.６３（ｍ,２Ｈ）；６.３４（ｓ,１Ｈ）；１.４４（ｓ,９Ｈ）。実施例１６（２Ｚ,４Ｅ）−［４−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２-イル）−１ −（（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−２−イル）アミノカルボニル）ブタ−１,３−ジエニル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−４−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−［（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］− ２,４−ペンタジエン酸（１６５ｍｇ,０.４１５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１,２ ,２,６,６−ペンタメチルピペリジン(０.１０ｍｌ,０.４２６ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール水和物（６５ｍｇ,０.５０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９５ｍｇ,０.５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をブライン（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機相を５％ＣａＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ａｑ.ＮＨ₃９０／１０／２）に供した。集めたフラクションから純粋な標記化合物を黄色結晶として得た（３５ｍｇ,０.０６４ｍｍｏｌ、収率１５.３６％）。融点１９６℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.６８（ｓ,１Ｈ）；８.５４（ｂｓ,１Ｈ）；７.７６（ｂｓ,２Ｈ）；７.５３（ｓ,１Ｈ）；７.０４（ｄｄ,１Ｈ）；６.７９（ｄ,１Ｈ）：６.５９（ｓ,１Ｈ）；６.４７（ｄ,１Ｈ）；４.０５（ｍ,１Ｈ）；２.２４（ｂｓ,３Ｈ）；１.６５（ｂｓ,２Ｈ）；１.４２（ｂｓ,１１Ｈ）；１.０９（ｂｄ,１２Ｈ）。調製例１６（２−メトキシエトキシ）ジエトキシホスホリル酢酸エチルトルエン（２０ｍｌ）中のジアゾ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１. ０１ｇ,４.０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１.４ｍｌ,１７.６ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（３４ｍｇ,８０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させた。室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過した後、溶媒を濃縮し、残渣は純粋な標記化合物であり、緑色油状物質であった（１.１５ｇ,３. ８６ｍｍｏｌ、収率９６.４％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）:４.４９（ｄ,１Ｈ）；４.１５〜４.３４（ｍ,６Ｈ）；３.７２〜３.８５（ｍ,２Ｈ）；３.５９（ｔ,２Ｈ）；３.３５（ｓ,３Ｈ）；１.２８〜１.３８（ｍ,９Ｈ）。実施例１７（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− （２−メトキシエトキシ）−２,４−ペンタジエン酸エチルＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（２−メトキシエトキシ）ジエトキシホスホリル酢酸エチル（１.１５ｇ,３.８６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.５８０ｍｌ,４.０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分撹拌した。ついで、（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ −２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド（８４０ｍｇ,３.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流させた。室温まで冷却後、溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮＨＣｌ、ついでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して油状残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ３／１）に供し、純粋な標記化合物（２９０ｍｇ,０.７５５ｍｍｏｌ、収率２１.６％）を黄色結晶として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７７（ｂｓ,１Ｈ）；７.７８（ｓ,１Ｈ）；７.５５（ｓ,１Ｈ）；７.２４（ｄｄ,１Ｈ）；７.０３（ｓ,１Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；６.１３（ｓ,１Ｈ）；４.２１（ｑ,２Ｈ）；４.０６（ｔ,２Ｈ）；３.６１（ｔ,２Ｈ）；３.２８（ｓ,３Ｈ）；１.２８（ｔ,３Ｈ）。実施例１８（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− （２−メトキシエトキシ）−２,４−ペンタジエン酸ＥｔＯＨ／水３／１（１０ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−２,４− ペンタジエン酸エチル（２９０ｍｇ,０.７５５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８５ｍｇ,１.５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。実施例９に示す仕上げを行い、純粋な標記化合物を褐色結晶として得た（２３５ｇ,０.６６０ｍｍｏｌ、収率８７.４％）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７３（ｂｓ,１Ｈ）；７.６８（ｓ,１Ｈ）；７.５８（ｂｓ,１Ｈ）；７.５０（ｓ,１Ｈ）；７.１６（ｄｄ,１Ｈ）；６.５０（ｄ,１Ｈ）；６.４２（ｓ,１Ｈ）；６.２９（ｄ,１Ｈ）；４.１６（ｔ,２Ｈ）；３.５４（ｔ,２Ｈ）；３.２８（ｓ,３Ｈ）。実施例１９（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− （２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン− ２−イル）−２,４−ペンタジエンアミドＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−２,４−ペンタジエン酸（１１５ｍｇ,０.３２３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１,２,２,６,６−ぺンタメチルピペリジン（８５ｍｇ,０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール水和物（６５ｍｇ,０.５０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９５ｍｇ,０.５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をブライン（２０ｍｌ）に注ぎ、５％ＣａＣＯ₃水溶液で繰り返し抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ａｑ.ＮＨ₃９０／１０／２）に供した。集めたフラクションから標記化合物を黄色結晶として得た（１５ｍｇ,０.０２９ｍｍｏｌ、収率９.１％）。融点２０８〜２１０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７５（ｓ,１Ｈ）；７.７７（ｓ,１Ｈ）；７.７２（ｄ,１Ｈ）；７.５４（ｓ,１Ｈ）７.１７（ｄｄ,１Ｈ）；６.８９（ｄ, １Ｈ）；６.７２（ｄ,１Ｈ）；６.６１（ｓ,１Ｈ）；４.０４（ｍ,３Ｈ）；３. ６７（ｍ,２Ｈ）；３.３７（ｓ,３Ｈ）；２.２０（ｓ,３Ｈ）；１.７１（ｂｄ, ２Ｈ）；１.３１（ｂｔ,２Ｈ）；１.０８（ｂｄ,１２Ｈ）。調製例１７（フェニルオキシ）ジエトキシホスホリル酢酸エチルトルエン（２０ｍｌ）中のジアゾ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１. ０１ｇ,４.０ｍｍｏｌ）、フェノール（３８０ｍｇ,４.０ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（３４ｍｇ,０.０８０ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流させた。調製例１３に示す仕上げを行った後、標記化合物を黄色油状物質として得た（４５０ｍｇ,１.４２ｍｍｏｌ、収率３５.６％）。実施例２０（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− フェノキシ−２,４−ペンタジエン酸エチルＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（フェニルオキシ）ジエトキシホスホリル酢酸エチル (４４０ｍｇ,１.３９ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(０.２０５ｍｌ,１.４０ｍｍｏｌ) の溶液を室温で１０分撹拌した。ついで、（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−２− インドリル）−２−プロペンアルデヒド（３３５ｍｇ,１.４０ｍｍｏｌ）を添加っし、混合物を一晩還流させた。室温まで冷却後、溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮＨＣｌ、ついでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して油状残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎヘプタン／ＥｔＯＡｃ４／１）に供して褐色固体を得て、これをＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタンから再結晶させて純粋な標記化合物を黄色針状物質として得た(７０ｍｇ,０ .１７４ｍｍｏｌ、収率１２.５％)。融点＝１７９〜１８０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.８２（ｂｓ,１Ｈ）；７.７８（ｓ,１Ｈ）；７.４８（ｓ,１Ｈ）；７.３１〜７.４０（ｍ,３Ｈ）；７.１８（ｄｄ,１Ｈ）；７.１０（ｄ,１Ｈ）；７.０３（ｄ,１Ｈ）；６.９７（ｄ,２Ｈ）；６.６６（ｓ,１Ｈ）,４.１４（ｑ,２Ｈ）；１.１４（ｔ,３Ｈ）。調製例１８（フェニルチオ）ジエトキシホスホリル酢酸エチルトルエン（２０ｍｌ）中のジアゾ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１. ０１ｇ,４.０ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０.４１０ｍｌ,４.０ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（３４ｍｇ,８０ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流させた。調製例１３に示す仕上げを行った後、純粋な標記化合物を緑色油状物質として得た（１.２６ｇ,３.７９ｍｍｏｌ、収率９４.８％）。実施例２１（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− フェニルチオ−２,４−ペンタジエン酸エチルＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（フェニルチオ）ジエトキシホスホリル酢酸エチル（１.２５ｇ,３.７７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.５８０ｍｌ,４.０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分撹拌した。（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド（８４０ｍｇ,３.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流させた。実施例１７に示す仕上げを行った後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４／１）を行って褐色残渣を得て、これをＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタンから再結晶させて純粋な標記化合物をオレンジ色針状物質として得た（１６０ｍｇ,０.３８２ｍｍｏｌ、収率１０.１％）。融点１９４〜１９５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.９６（ｂｓ,１Ｈ）；７.９９（ｄ,１Ｈ）；７.８２（ｓ,１Ｈ）；７.１９〜７.５９（ｍ,８Ｈ）；６.７６（ｓ,１Ｈ）；４.０９（ｑ,２Ｈ）；１.０６（ｔ,３Ｈ）。調製例１９（フェニルアミノ）ジエトキシホスホリル酢酸エチルトルエン（２０ｍｌ）中のジアゾ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１. ０１ｇ,４.０ｍｍｏｌ）、アニリン（０.３７０ｍｌ,４.０ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（３４ｍｇ,８０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させた。調製例１３に示す仕上げをおこなった後、純粋な標記化合物をうす緑色油状物質として得た（１.２２ｇ,３.８７ｍｍｏｌ収率９６.７％）。実施例２２（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− フェニルアミノ−２,４−ペンタジエン酸エチルＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（フェニルアミノ）ジエトキシホスホリル酢酸エチル（１.２０ｇ,３.８０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.５８０ｍｌ,４.０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分撹拌した。ついで、（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−２− インドリル）−２−プロペンアルデヒド（８４０ｍｇ,３.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流させた。実施例１７に示す仕上げを行った後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）を行って、６３０ｍｇのわずかに不純な標記化合物のフラクションを得て、これをＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタンから再結晶させて純粋な標記化合物（１００ｍｇ,０.２４９ｍｍｏｌ）を黄色結晶として得た。融点２１０〜２１１℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.６６（ｂｓ,１Ｈ）；７.９４（ｂｓ,１Ｈ）；７.７５（ｓ,１Ｈ）；７.４７（ｓ,１Ｈ）；６.８８〜７.１９（ｍ,５Ｈ）；６.５８〜６.７６（ｍ,４Ｈ）；４.１５（ｑ,２Ｈ）；１.１６（ｔ,３Ｈ）。上記調製例および実施例に用いた略号一覧 Celite dicaliteについての登録商標 DMF ジメチルホルムアミド EI 電子衝撃 AcOEt 酢酸エチル FAB POS 高速原子衝撃／陽イオン検出 MS 質量スペクトル THF テトラヒドロフラン TSP サーモスプレー生物学的アッセイ背景骨に結合すると、電子発生性のＨ⁺−アデノシン三リン酸ａｓｅ（ＡＴＰａｓｅ）が破骨細胞−骨界面に分極する。ポンプは大量のプロトンを骨吸収微小環境中に輸送して、骨の鉱物質の代謝を起こさせ、骨のマトリックスを分解するコラゲナーゼに必要な酸性ｐＨを作り出す。破骨細胞のプロトンポンプの液胞での性質は、はじめはBlair［H．C．Blair e t al.，Science，245，855(1989)］により認識され、ついで、Bekker［P．J．Be kker et al.，J．Bone Min．Res.，5，569(1990)］およびVaananen［K．K．Vaan anen et al.，J．Cell．Biol.，111，1305(1990)］により確認された。証拠は、鳥類の破骨細胞由来のしわのある膜フラグメントの調製に基づく（カルシウム飢餓の卵を生んでいるニワトリの延髄から得た）。得られた膜小胞はＡＴＰに応答して酸性化し、それは酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩基であるアクリジンオレンジの蛍光消失を測定することにより容易に評価される。生化学的パターンは、破骨細胞のプロトンポンプが液胞様ＡＴＰａｓｅに属することを示した。なぜなら、スルフヒドリル試薬であるＮ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）および液胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤であるバフィロマイシンＡ₁によってプロトン輸送が阻害されたからである[J．E．Bowman et al.，Proc ．Natl．Acad．Sci．USA，85，7972(1988)]。その一方で、該プロトン輸送は、Ｎａ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオウアバイン、ｐ−ＡＴＰａｓｅの阻害剤えだるオルトバナジン酸ナトリウム、あるいはともに胃のＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオメプラゾールもしくはＳＣＨ２８０８０によっては阻害されなかった［J．P．Mattson et al.，Acta Physiol．Scand.，146,253(1992) ］。バフィロマイシンＡ１のごとき液胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は破骨細胞培養において骨吸収を阻害しうることが知られている[K．Sundquist et al.，Bioc hem．Biopys．Res．Commun．168，309-313(1990)]。膜小胞におけるプロトン輸送およびｖ−ＡＴＰａｓｅ活性の阻害カルシウム飢餓状態にある、卵を生んでいるニワトリからの粗膜ミクロソームの調製少なくとも１５日間カルシウム飢餓状態にある、卵を生んでいるニワトリの脛骨および大腿骨から得た延髄から小胞を調製した。簡単に説明すると、骨フラグメントを２４番の小刀で削ぎ、４０ｍｌの単離媒体（０.２Ｍ蔗糖、５０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、１ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭジチオスレイトール，ｐＨ７.４）に懸濁し、１００ミクロンの孔サイズのナイロンメッシュで濾過した。全工程を４℃で行った。ポッター中の４０ｍｌの単離媒体中でホモジナイズ後、最初の遠心分離（６５００ｘｇ_max、２０分）を行ってミトコンドリアおよびリソソームを除去した。上清を１０００００ｘｇ_maxで１時間遠心分離し、ペレットを１ｍｌの単離媒体中に集め、２００μｌの部分試料に分割し、即座に液体窒素中で凍結し、−８０℃で保存した。Bradford法[M．Bradford，Anal．Bioche m.，72，248(1976)]に準じたBioradの比色キットを用いて蛋白含量を測定した。プロトン輸送のアッセイには５〜１０μｌの膜を用いた。破骨細胞膜の精製上で調製した１ｍｌの粗ミクロソーム小胞を、単離媒体中１５重量％、３０重量％および４５重量％の蔗糖各３.５ｍｌからなる蔗糖ステップグラジエントに適用し、２８００００ｇ_maxで２時間遠心分離した（SW 41 Tiローター）。遠心分離後、３０−４５％蔗糖界面を集め、単離媒体中に約２０倍に希釈し、１０００００ｇ_max、で１時間遠心分離してペレット化させた（AW 28ローター）。ついで、ペレットを１ｍｌの単離媒体に再懸濁し、部分試料に分け、液体Ｎ₂中で凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。ヒト腎臓膜ウシ腎臓に関する文献（S．Gluck，J．Biol．Chem.，265，21957(1990)）に報告された方法に準じてヒト腎臓膜をヒト腎臓の皮質から得て、切除後即座に凍結した。プロトン輸送０.２Ｍスクロース、５０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７.４、１ｍＭＡＴＰ・Ｎａ₂、１ｍＭＣＤＴＡ、５μＭバリノマイシンおよび４μＭアクリジンオレンジを含有する１ｍｌのバッファーに５〜２０μｌの膜小胞を添加した後のアクリジンオレンジの蛍光消失の初速度を測定することにより膜におけるプロトン輸送を半定量的に評価した。５ｍＭＭｇＳＯ₄を添加することにより反応を開始させた。結果を２つの対照の平均に対するパーセントとして表した。バフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害９６ウェル中バフィロマイシンＡ１の存在下または不存在下において３７℃での３０分インキュベーションしている間の無機リン酸の遊離を測定することにより、精製膜小胞において評価した。反応媒体は１ｍＭＡＴＰ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＴｒｉｓｐＨ８、５０ｍＭＫＣｌ、５μＭバリノマイシン、５μＭニゲリシン、１ｍＭＣＤＴＡ−Ｔｒｉｓ、１００μＭモリブデン酸アンモニウム、０.２Ｍ蔗糖および膜（蛋白２０μｇ／ｍｌ）を含有していた。反応をＭｇＳＯ₄ （８アームピペットで添加）の添加により開始させ、３０分後に４倍体積のマラカイトグリーン試薬(９６アームピペットで添加)（ChanのAnal．Biochem．157， 375(1986)に準じて調製）を添加することにより停止させた。２分後に、マイクロプレートリダーを用いて６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。結果をμモル（Ｐｉ）ｘｍｇ蛋白^-1ｘ時^-1として表し、各実験につき３系の平均値±標準偏差を表示する。薬理学的データ：ニワトリ破骨細胞におけるバフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅの阻害本発明化合物は、１８ｎＭから１０００ｎＭの範囲でニワトリ破骨細胞におけるバフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅを阻害しうる。詳細を下表に示す：骨吸収の阻害インビトロアッセイ１）剥離されたラット破骨細胞による骨吸収文献［T．J．Chambers et al.，Endocrinology，1985，116，234］に既に記載されているようにして評価することができる。簡単に説明すると、破骨細胞を新生ラットの長骨から機械的に剥離させてＨｅｐｅｓ緩衝化培地１９９（Flow，UK ）中に取った。懸濁液をピペットで撹拌し、ついで、大きなフラグメントを３０秒間沈殿させた。ついで、骨スライス（それぞれ１２ｍｍ²）を入れたマルチウェルディッシュの２つのウェルに細胞を入れた。３７℃で１５分後、骨スライスを取り、培地１９９中で洗浄し、９６ウェルプレートの個々のウェルに入れた。これらを、Ｈａｎｋｓ緩衝化ＭＥＭ中１０％ウシ胎児血清を含む全体積２ｍｌの培地（薬剤存在下または不存在下）中で２４時間インキュベーションした。共焦点レーザースキャンニング顕微鏡（ＣＬＳＭ）により破骨細胞数および骨吸収を定量化した。骨スライスを０.２Ｍカコジル酸バッファー中２％グルタルアルデヒドで固定し、各骨スライス上の破骨細胞を酒石酸耐性酸性ホスファターゼ染色した。大型で多核の赤く染まった細胞の数を計数した後、骨スライスを１０％次亜塩素酸ナトリウム中に５分間浸して細胞を除去し、蒸留水で洗浄し、金をスパッターコーティングした。ついで、各骨スライスの全表面をＣＬＳＭで調べた。破骨細胞による穴の数およびサイズ、平らな部分の面積および吸収された骨の体積を記録した。結果を、骨スライス１個あたりの平均穴数、破骨細胞１個あたりの平均穴数、破骨細胞１個あたりの平均面積または破骨細胞１個あたりの平均体積として表した。２）ヒト破骨細胞による骨吸収上記方法の改変法を用いて評価することができる。簡単に説明すると、Dynal 磁気ビーズに結合したPan Human HLA II抗体を用いるネガティブセレクションにより、ヒト破骨細胞をヒト巨細胞腫瘍から精製する。破骨細胞を、Ｈｅｐｅｓ緩衝化培地１９９（Flow，UK）中のウシ骨スライス上に撒く。３０分後、骨スライスを、Ｄ−ＭＥＭ中１０％ウシ胎児血清含有培地２ｍｌを入れた２４ウェルマルチプレート中に移す（ウェル１個あたり４スライス）。１時間後、担体（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の異なる濃度の試験化合物を添加し、インキュベーションを４７時間継続する。ついで、ラット破骨細胞アッセイについて説明したように骨スライスを処理し、分析する。３）プレ標識されたラット胎児長骨からのＰＴＨ刺激による⁴⁵Ｃａ²⁺放出の阻害このアッセイはRaisz（J．Clin．Invest．44:103-116，1965）により記載されたアッセイに基づく。懐胎１８日目のタイム−メイト（Time-mated）Sprague-Da wleyラットに２００ｍＣｉの⁴⁵Ｃａ²⁺を皮下注射した。翌日、胎児を無菌的に取り出し、橈骨および尺骨を隣接軟組織および軟骨末端から切り離し、ついで、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＢＧＪ培地中３７℃で２４時間培養した。ついで、ＰＴＨ（１２ｎＭ）含有または不含で試験化合物（０.１〜５０μＭ）を含有する新鮮培地に移し、さらに４８時間インキュベーションした。培地を集め、骨を抽出し、シンチレーションカウンティングにより放出カルシウムの平均％を決定した。結果を、ＰＴＨのみとともにインキュベーションした培養物から放出されたカルシウム量と比較して、阻害％として表した。インビボアッセイレチノイドにより誘導される高カルシウム血症の防止使用した方法はTrechselら（J．Clin．Invest．80:1679-1686，1987）により記載されたものである。簡単に説明すると、体重１６０〜２００ｇのオスのSpra gue-Dawleyラット（１群につき１０匹）を甲状腺上皮小体切除し、レチノイドＲｏ１３−６２９８（３０μｇ／日）を３日間皮下注射し、これにより血中カルシウムが４〜５ｍｇ／１００ｍｌだけ有意に増加したことがわかった。この効果を阻害するために、同時にラットに試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ）または担体を静脈投与または経口投与し、処置前および最後の投与から１日後に血中カルシウムを上記のごとく測定した。結果を、担体で処置した動物に対する阻害％として表した。卵巣除去および非可動化により誘導された骨粗鬆症における骨損失の防止 Hayashiら（Bone 10:25-28，1989）により記載された方法に準じて１０匹のSp rague-Dawleyラット（体重２００ｇ）からなる７つの群を卵巣除去し、かつ右後ろ足の坐骨神経を除去し、１つの群には疑似手術を行った。術後６〜１２週間で小柱骨の損失量が定常状態に達したことが示された。６週間の期間中、手術した動物に試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ p.o.u.i.d.）または担体を与えた。この処置期間後、動物を殺し、後ろ足の脛骨および大腿骨を取った。脛骨の湿および乾重量を測定し、密度（水の排除）および灰分（全重量、カルシウムおよびリン含量）も測定した。大腿骨を１０％ホルマリンで固定し、５％ギ酸で鉱物質除去し、冠状中央骨幹および遠位骨幹端の長軸切片を切り取り、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。半自動イメージアナライザー(Immagini & Comput er，Milan，Italy)を用いて組織形態学的評価を行った。遠位の骨幹端において、二次多孔質上の小柱骨面積％(骨端成長板から１ｍｍのところから中央骨幹に向かって約４ｍｍのところまでの小柱骨であり、全面積は５ｍｍ²である)および小柱骨数（Parfitt et al.，J．Bone Min．Res．2:595，(1987)に準じた）をすべての動物において調べた。中央骨幹において、延髄、皮質（ＣＡ）および全（ＴＡ）断面積を測定し、ＣＩ＝ＣＡ／ＴＡなる式から皮質インデックス（ＣＩ）を決定した。卵巣除去成体ラットにおける骨損失の防止使用した方法はWronskyら［J．Bone Min．Res.，&，387(1991)］により記載された方法に基づくものである。術後に広く生じる骨損失を、長骨の骨鉱物質密度（ＢＭＤ）のデュアルエミッションＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）の測定値および骨コラーゲン分解産物（例えば、クロスリンク残留物ピリジノリン（ＰＹＤ）、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）ならびにリジングリコシド、すなわちガラクトシル−ヒドロキシリジン（ＧＨＹＬ）およびグルコシル−ガラクトシル−ヒドロキシリジン（ＧＧＨＹＬ））の尿レベルによりモニターする。生後約９０日、体重２００〜２５０ｇの７〜１０匹のメスのSprague-Dawleyラットからなる群を用いた。ペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ静脈注射）によりラットを麻酔し、開腹を行い、卵巣を両方とも除去する。傷を十分に消毒し、縫合する。１の群には疑似手術を行う。４週間の実験期間中、手術した動物に適当な担体中の試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ p.o．u.i.d.）または担体のみを与える。ＰＹＤ、ＤＰＤ、ＧＨＹＬおよびＧＧＨＹＬ測定のための術後２４時間目の尿試料を集め、ついで、術後２、４、８、１１、１５、１８、２２および２５日目の尿試料を集める。尿の一部を凍結し、ＨＰＬＣ分析を行うまで−２０℃で保存する。実験期間の前後において、軽く麻酔した動物を用いて左の遠位大腿骨および近位脛骨の骨幹端鉱物質密度を評価インビボでする。下式を用いて、担体で処置した動物に対する骨損失の防止％として結果を表す：式中、ＢＭＤは実験期間終了時の骨鉱物質密度を示し、卵巣除去前のベースラインに対するパーセントとして表される。実施例１の化合物に関する生物学的データヒト破骨細胞吸収アッセイＩＣ₅₀＝３.４ｎＭヒト腎臓ＡＴＰａｓｅアッセイＩＣ₅₀＝３６３ｎＭ１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合の卵巣除去成体ラットにおける骨損失の防止７６％他の治療有用性本明細書で述べた他の有用性に関する本発明化合物の活性を下記方法に準じて決定してもよい(参照により下記文献を本明細書に記載されているものとみなす) ：１.抗腫瘍活性を、公開された国際特許出願、公開番号９３／１８６５２に開示の方法に準じて決定してもよい。詳細には、M．R．Boyd et al.，Ststus of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen;principles and practice s of Oncology，3，issue 10，Oct．1989，Lippincottの使用スクリーニング法、実験の詳細および文献に準じて決定する。２.抗ウイルス活性を、H．Ochiai et al.，Antiviral Research，27，425-430(1 995)またはC．Serra et al.，Pharmacol．Res.，29，359(1994)により報告されたインビトロアッセイを用いて評価してもよい。抗ＨＩＶ活性を、文献、例えば、S．Velasquez et al.，J．Med．Chem.，38，1641-1649(1995)に報告されているようにして評価することができる。３.抗潰瘍活性を、文献、例えばC．J．Pfeiffer，Peptic Ulcer，C．J．Pfeiffe r Ed.，Munksgaard Publ.，Copenhaghen，1971に報告された方法を用いてインビボで評価してもよい。ヘリコバクター・ピロリにより誘導される液胞形成の阻害についてのインビトロアッセイは、例えばE．Papini et a1.，FEMS Microbiol． Lett.，113，155-160(1993)に記載されている。４.アルツハイマー病の治療における有用性を、J．Knops et al.，J．Biol．Che m.， 270，2419-2422(1995)による文献に記載されたアミロイド−β生成の阻害のごときインビトロモデルまたはD．Games et al.，Nature，373，523-527(1995)により報告されたヒトＡＰＰ過剰発現トランスジェニックマウスモデルを用いて決定してもよい。５.免疫抑制活性を、文献、例えばM.-K．Hu et al.，J．Med．Chem.，38，4164- 4170(1995)に報告されたようにして評価することができる。６.抗高脂血症活性を、文献、例えばE．A．L．Biessen et al.，J．Med．Chem. ，38，1846-1852(1995)により報告されたようにして評価することができる。抗アテローム性動脈硬化活性を、文献、例えばR．J．Lee et al.，J．Pharm．Exp ．Ther.，184，105-112(1973)により報告されたアテローム性動脈硬化ウサギモデルのごときアテローム性動脈硬化動物モデルを用いることにより評価してもよい。７.血管静止（angiostatic）活性を、文献、例えばT．Ishii et al.，J．Antibi ot.，48，12(1995)に報告された方法を用いて評価してもよい。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 5-Indolyl-2,4-pentadienoic acid derivatives useful as bone resorption inhibitors The present invention is directed to certain novel compounds, methods for making such compounds, and Pharmaceutical compositions having the same and the use of such compounds and compositions in medicine You. In co-pending International Application No. PCT / EP96 / 00157, osteoclast H⁺ Certain indole inductions have been shown to reduce bone resorption by ATPase The body is disclosed. Diseases associated with bone loss may be caused by overactivity of osteoclasts It has been known. Usually involves certain compounds related to bafilomycin It is also known to be useful for treating diseases. For example, International Patent Application Publication WO9 1/06296 discloses certain bafilomyces for the treatment of bones affecting disease. Is disclosed. However, bafilomycin derivatives are not selective for human osteoclasts. No. Therefore, the use of these compounds is a systemic approach to other essential v-ATPases. Has unacceptable toxicity due to blocking. In fact, to date, human bone No selective treatment for cells is known. Finding a good treatment for diseases associated with bone loss in humans is The nature of therapeutic targets for selective inhibition of cells is controversial In point, it is even more difficult. Thus, Baron et al. (International Patent Application Publication No. WO 93 / 01280) is a specific vacuolar ATPase (V-ATPase) Has been identified as an effective therapeutic target. However, Baron's work was performed in chickens and was reported by Hall et al. (Bone and Mineral 27, 1 994, 159-166) reported in a study on mammals that avian osteoclasts V-ATPa were used. In contrast to the mammalian osteoclast V-ATPase, v-ATP of other cells pharmacologically similar to ase, therefore it is likely to be a good therapeutic target Nor I conclude. Here, we are selective for mammalian osteoclasts and demonstrate their bone resorption activity. A group of compounds has been found that act to selectively inhibit. Hence this These compounds are involved in bone loss such as osteoporosis and related osteopenic diseases. Treatment of linked diseases, Paget's disease, hyperparathyroidism and related diseases and / or Or it may be particularly useful for prevention. These compounds also have antitumor activity , Antiviral activity (eg, Semliki Forest encephalitis virus, vacuole Vesicular Stomatitis virus, Newcastle Disea se) virus, influenza A and B virus, HIV virus), anti-ulcer Activity (for example, the compound of the present invention is Helicobacter pylori ) May be useful in the treatment of chronic gastritis and peptic ulcers), It is considered to have inhibitory activity, anti-hyperlipidemic activity, and anti-atherosclerotic activity, It is considered useful for treating AIDS and Alzheimer's disease. Further aspects In these compounds are used angiogenic diseases, namely rheumatoid arthritis, Different types of pathological conditions such as diabetic retinopathy, psoriasis and solid tumors May be useful in suppressing the formation of new blood vessels observed in You. Thus, the present invention provides a compound of formula (I): [Wherein, R₁Is hydrogen, C_1-6Alkyl, halo, azide, C_1-6Alkylthio, Fe Nylthio, benzylthio, alkoxyalkyloxy or group NHR₈And Where R₈Is -CO-R₉Or-(CH_Two)_nR₁₁Or R₁Is the group NR₁₂R₁₃Where R₁₂And R₁₃Are independently halogen, alk Or aryl; R_Two, R_ThreeAnd R_FourAre each independently hydrogen, alkyl, aryl or substituted Aryl; R_FiveAnd R₆Are each independently hydrogen, hydroxy, amino, alkoxy, Optionally substituted aryloxy, optionally substituted benzyloxy, a Alkylamino, dialkylamino, halo, trifluoromethyl, trifluoromethyl Toxic, nitro, alkyl, carboxy, carbalkoxy, carbamoyl, al Is carbamoyl or R_FiveAnd R₆Is methylene geo together Xy, carbonyldioxy or carbonyldiamino; X is a hydroxy or alkoxy group, wherein the alkyl group is substituted or unsubstituted. X may be substituted or X is a group NR_sR_tWhere R_sAnd R_tIs it Each independently represents hydrogen, alkyl, substituted alkyl, or alkenyl which may be substituted , Optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, Optionally substituted heterocyclic group or optionally substituted heterocyclyl A kill group or R_sAnd R_tTogether with the nitrogen to which they bind Forming a cyclic group; R₇Is hydrogen, hydroxy, alkanoyl, alkyl, aminoalkyl, hydro Xyalkyl, carboxyalkyl, carbalkoxyalkyl, carbamoyl Or aminosulfonyl; R₉Is R_TenOr OR_TenWhere R_TenIs C_1-6Alkyl, phenyl or Benzyl; R₁₁Is NR₁₂R₁₃Where R₁₂And R₁₃Is the same as the above definition, Or R₁₁Is hydroxy or C_1-6Alkoxy; n is an integer of 1, 2 or 3], a salt thereof, or a salt thereof. To provide a solvate of R₁When is alkyl, an example is methyl. R₁When is halo, examples are chloro or fluoro. R₁Is an alkoxyalkyloxy, examples are -O (CH_Two)_TwoOCH_ThreeIt is. R₁Is -NHR₈And R₈Is COR₉And R₉Is R_TenIf R₁Example Is NHOCH_ThreeIt is. R₁Is -NHR₈And R₈Is COR₉And R₉Is OR_TenIf R₁ Are -NHCOOtertBu and -NHCOOCH2Ph. Suitably, R₁Is methyl, -O (CH_Two)_TwoOCH_Three, -NHCOO tertBu You. Suitably, R_Two, R_ThreeAnd R_FourAre each independently hydrogen, alkyl or Nil. R_TwoExamples include hydrogen and methyl. Suitably, R_TwoIs hydrogen. R_ThreeExamples include hydrogen and ethyl. Suitably, R_ThreeIs hydrogen. R_FourExamples are hydrogen, propyl and phenyl. Suitably, R_FourIs hydrogen. Suitably, R_FiveAnd R₆Are each independently alkoxy, halo, trifluoro Methyl, nitro, and alkyl. R_FiveOr R₆When is alkoxy, suitably the alkoxy group is C_1-6Arco Xy, for example methoxy. R_FiveOr R₆When is halo, suitably the halo group is a fluoro or chloro group is there. R_FiveOr R₆When is alkyl, suitably the alkyl group is C_1-6Alkyl, For example, a butyl group. R_FiveOr R₆A suitable substitution position for is position 4, 5, 6 or 7; Or 5th or 6th place. R_FiveOr R₆Are not hydrogen, there are 5 or 5 convenient positions for bis-substitution. And sixth place. Preferred R_FiveAnd R₆Is hydrogen, halo, trifluoromethyl and alkoxy is there. In a preferred embodiment, R_FiveIs halo, especially 5-halo, R₆Is halo, especially 6 -Halo. Most preferably, R_FiveIs chloro, especially 5-chloro, R₆Is chloro, especially 6-chloro. R₇Examples include hydrogen, methyl and t-butoxycarbonylmethyl. Suitably, R₇Is hydrogen. When X is an alkoxy group, preferably, the alkyl group is an unsubstituted alkyl group is there. Suitably, X is a group NR as defined above._sR_tIt is. In one embodiment, R_sAnd R_tAre each independently hydrogen, alkyl, substituted Alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, Optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heterocyclic group or A heterocyclylalkyl group which may be substituted. Also, R_sAnd R_tAre each independently cycloalkyl, substituted cycloalkyl It may be. In a further aspect, R_sAnd R_tTogether form a heterocyclic group. R_sOr R_tWhen is an alkyl or substituted alkyl, a suitable alkyl group is C_1-6An alkyl group such as C₁, C_Two, C_Three, C_FourAnd C_FiveAn alkyl group, Often it is ethyl, propyl or butyl. R_sOr R_tWhen is a substituted alkyl, a convenient group is 2- (dialkyl Mino) ethyl or 3- (dialkylamino) propyl or 4- (dialkyl Amino) butyl or heterocyclylmethyl or heterocyclylethyl Or a heterocyclylpropyl group. R_sOr R_tIs a cycloalkyl or substituted cycloalkyl, The cycloalkyl group is C_5-9Cycloalkyl groups such as cyclopentyl or cycloalkyl It is a rohexyl group. R_sOr R_tIs an alkenyl or substituted alkenyl, The radical is C_2-6Alkenyl groups such as C_FiveAn alkenyl group. R_sOr R_tWhen is aryl or substituted aryl, a suitable aryl group is It is a phenyl group. In one advantageous embodiment, R_tIs hydrogen. Suitable R_sIs hydrogen, C_1-5Alkyl, mono-, di- and tri-hydroxyl Alkyl, alkoxyalkyl, carboxyalkyl, carbalkoxyalkyl, Bisphosphonylalkyl, (substituted) aminocarboxyalkyl, biscarbethoxy C-hydroxyalkenyl, dialkylaminoalkylpyridyl, mono-, di- And tri-alkoxypyridyl, dialkylaminoalkoxypyridyl, ant Oxypyridyl, aminopyridyl, substituted piperazinyl, quinuclidyl, saturated Heterocyclylalkyl, substituted piperidinyl, (di) azabicycloalkyl, Substituted phenyl, substituted benzyl, substituted phenylethyl, 1-imidazolylalkyl , Thiazolinyl, (2-tetrahydroisoquinolinyl) alkyl, 1H-pyrazo B [3,4-d] pyrimidin-4-yl, 7H-purin-2-yl, viridylua Alkyl, (2-pyrimidinyl) piperazin-1-ylalkyl, substituted pyridazini , Substituted pyrazinyl, substituted pyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydrid Loisoquinolyl and tetrahydroquinolyl are included. Other suitable R_sAre (4-substituted) piperazinoalkyl and aminopyrimidini Includes Preferred R_sIs diethylaminopropyl, 3-amino-3-carboxypro Pill, 4-amino-4-carboxybutyl, 3-pyridyl, diethylaminoethyl 3-quinuclidyl (or 1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-i ), Morpholinopropyl, piperidinopropyl, 1-methyl-2-pyrrolidinyl Ethyl, 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl, 2-methoxy-5 -Pyridyl, 2-methylpiperidinopropyl, 8-methyl-8-azabicyclo [ 3.2.1] Oct-3β-yl, 1-methyl-4-piperidinyl, 1H-pyrazo B [3,4-d] pyrimidin-4-yl, 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyro Lysinylmethyl, 2-methoxy-4-pyridyl, 1-ethyl-3-piperidinyl , 3- [4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] propyl . Other preferred R_sIs 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidinyl 1,2, 6-trimethyl-4-piperidinyl and 1,2,2,6-tetramethyl- Includes 4-piperidinyl groups. Suitable R_tIs hydrogen, methyl, C_2-5Alkyl, 2-hydroxyethyl, 2-methyl Toxiethyl, carboxymethyl, carbomethoxymethyl, 4-hydroxybuty And 2,3-dihydroxypropyl, especially hydrogen. In one preferred embodiment, R_tIs hydrogen. Convenient part NR_sR_tIs an optionally substituted piperidinyl group, particularly a substituent Is an N-alkyl group. Especially one carbon atom alpha to the ring nitrogen atom, or preferably Is attached to both carbon atoms, a special substituent for the piperidinyl group is It is an alkyl group. A particularly interesting piperidinyl group is one that is alpha to the ring nitrogen atom. Of carbon atoms, or conveniently both carbon atoms are one, or preferably two It is substituted with an alkyl group. In particular, one, or conveniently both, which are alpha to the ring nitrogen atom Further special substituents on the piperidinyl group when attached to a carbon atom of Is an alkylene group. Preferred 6-membered saturated heterocyclic groups are of the formula (H1): [Where X₁, X_Two, X_Three, X_Four, X_Five, X₆, X₇And X₈Are each independently hydrogen , Hydroxy, (C₁-C₆) Alkyl, cycloalkyl (spiro-condensed Inclusive), mono- or polyhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, hydroxy C-alkoxyalkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, aminoalkyl (Optionally alkylated or acylated at the nitrogen); Or X_FourAnd X₆Or X_TwoAnd X₈One of the two together C_2-4Al The remaining X₁, X_Three, X₇And X₇Are independently hydrogen and hydride Roxy, lower alkyl (C₁-C₆), Cycloalkyl (including those spiro-condensed) ), Mono- or polyhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, hydroxy -Alkoxyalkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, aminoalkyl (Optionally alkylated or acylated at the nitrogen); X_FiveIs water Alkyl or lower alkyl, mono or polyhydroxyalkyl, mono or di Aminoalkyl, aminocarbonyl, alkyl, carboxyalkyl, carval Coxyalkyl, aryl, heterocyclyl, acyl, carbamoyl, alk Ruamino (cyanimidoyl), aminoalkanoyl, hydroxyalkanoyl Is present]. Suitably, X₁, X_Two, X₈And X₉Is hydrogen. Suitably, X_ThreeAnd X_FourAre each independently hydrogen or alkyl, especially alkyl It is. Suitably, X₆And X₇Is each independently hydrogen or alkyl. Suitably, X_FiveIs alkyl. In one preferred embodiment, X_Three, X_Four, X₆And X₇Are each independently Kill, especially methyl, X₁, X_Two, X₈And X₉Is hydrogen. Particular examples of the invention are compounds of Examples Nos. 3, 10, 13, 16 and 19. is there. The term “alkyl,” as used herein, refers to methyl, ethyl, n- and iso-propyl. And one such as n-, iso-, tert-butyl and pentyl groups Having 12, suitably 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms. Linear or branched alkyl groups, and further include alkoxy or alkano Also included are such alkyl groups when they form part of another group, such as an yl group. A suitable substituent that may be present on the alkyl group is hydroxy; S; Formula NR_uR_vA group represented by (R_uAnd R_vAre each independently hydrogen, substituted Optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, substituted Aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted Heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, carbo Xy, carboxyalkyl, or alkoxycarbonyl, nitro, or Or R_uAnd R_vMay be substituted together with the nitrogen to which they are attached Carboxy; alkoxycarbonyl; alkoxycarbo Alkylcarbonyl; alkylcarbonyl; mono- and Di-alkyl phosphonate; optionally substituted aryl; and substituted And heterocyclyl which may be substituted. Preferred alkyl substituents are NR_uR_vAnd R_uAnd R_vAre independent of each other Hydrogen, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl Optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclyl Rylalkyl or R_uAnd R_vTogether with the nitrogen to which they bind To form an optionally substituted heterocyclic ring. R_sOr R_tIs a substituted alkyl, especially C_1-4Special substituents when alkyl Is the formula (a), (b), (c), (d) or (e): Wherein A is alkyl, suitably C_1-3Alkyl and A₁Is alkyl, appropriately Is C_1-4Alkyl, R_a, R_b, R_c, R_dAnd R_eAre each independently hydrogen , Alkyl or aryl;_uAnd R_vIs the same as defined above.] It is the part that is done. As used herein, the term "alkenyl" refers to 2 to 12, suitably 2 to 6, A straight-chain or branched alkenyl group having at least one carbon atom; Also included are such groups when they are formed, examples being butenyl groups such as 2-butenyl groups. You. Suitable substituents that may be present on the alkenyl group are those described above for alkyl substitution. Groups. The term "aryl" herein includes phenyl and naphthyl, especially phenyl It is. Suitable substituents that may be present on an aryl group include alkyl, substituted alky Kill, alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, acetyl, Ano, nitro, amino, mono- and di-alkylamino, and alkylcar Up to 5 substituents, suitably up to 3 substituents selected from bonylamino. You. Preferred substituents that may be present on the aryl group are isobutyl, hydride Roxy, methoxy, phenoxy, diethylaminoethoxy, pyrrolidinoethoxy , Carboxymethoxy, pyridyloxy, fluoro, chloro, amino, dimethyl Amino, aminomethyl, morpholino, bis (carbethoxy) hydroxymethyl Selected from Suitable arylalkyl groups are aryl such as phenylethyl and benzyl. C_1-3-Alkyl groups, especially benzyl. Preferably, the substituted aralkyl groups are substituted on the aryl moiety. As used herein, the term “heterocyclyl” or “heterocycle” refers to a saturated or unsaturated A monocyclic or fused cyclic heterocyclic group wherein each ring has from 4 to 11 ring atoms, In particular it has 5 to 8, preferably 5, 6 or 7 ring atoms, wherein the ring atoms are Contains one, two or three heteroatoms selected from O, S or N. Suitable heterocyclic groups include monocyclic saturated heterocyclic groups, monocyclic unsaturated heterocyclic groups, and fused cyclic heterocyclic groups. And ring groups. The fused cyclic heterocyclic group includes a spiro heterocyclic group. Suitable monocyclic unsaturated heterocyclic groups include 5-, 6- or 7-membered rings. Suitable 5-membered monocyclic unsaturated heterocyclic groups are furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazo Ril, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxa Zolyl, furazanyl, thiazolyl and isothiazolyl groups, or 4,5-dihydroxy Dro-1,3-thiazol-2-yl, 1H-imidazolinyl, pyrrolinyl, pi Lazolinyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, thiazolinyl groups These are partially saturated derivatives. Suitable 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic groups are pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl , Pyrazinyl, triazinyl, tetrazinyl, 1,2- or 1,3- or 1,4-oxazinyl, 1,2- or 1,3- or 1,4-thiazinyl and And pyranyl groups, or 1,2- or 1,3- or 1,4-dihydrooxa Dinyl, 1,4-dihydropyridyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrazini Or partially saturated derivatives thereof such as dihydropyrimidinyl . A further suitable 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic group is pyridin-2-one-5-yl Group. Suitable 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic groups are azepinyl, oxepinyl, diazepinyl , Thiazepinyl, oxazepinyl or their partially saturated derivatives. You. Suitable monocyclic saturated heterocyclic groups include 5-, 6- or 7-membered rings. Suitable 5-membered monocyclic saturated heterocyclic groups are pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazodine Lysinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl and tetrahydrofurani Group. Suitable 6-membered monocyclic saturated heterocyclic groups are piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrid Lopyranyl, 1,3-dioxacyclohexyl, tetrahydro-1,4-thiazini Morpholinyl and phorolino groups. Suitable 7-membered monocyclic saturated heterocyclic groups are hexamethyleneiminyl, oxepanyl and And Thiepanil. Suitable fused cyclic heterocyclic groups are fused to fused saturated rings, fused unsaturated rings and unsaturated rings. Saturated rings. Suitable groups having a fused saturated ring are quinuclidyl, 8-azabicyclo [3.2.1] Octyl, 9-azabicyclo [3.3.1] nonyl, 1-azabicyclo [3.3.3] Undecyl, 1,9-diazabicyclo [3.3.1] and 1,5-diazabicyclo B [3.3.1] is a nonyl group. A further suitable group containing a fused saturated ring is nonyl 1-azabicyclo [3.3.1] no. Nyl, 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonyl group. Suitable groups with fused unsaturated rings are pyrazo [3.4-d] pyrimidinyl, 1,2, 5-thiadiazolo [3,4-b] pyridyl, isoxazolo [4,5-b] pyridyl Thiazolo [4,5-b] pyridyl, oxazolo [4,5-d] pyrimidinyl, 7H-purin-2-yl, quinolyl, isoquinolyl, benzo [b] thienyl, Benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, Indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, phthalazinyl, Naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinolinyl, pteridinyl and And β-carbolinyl group. Suitable groups having a saturated ring fused to an unsaturated ring are tetrahydroquinolyl, 4H Quinolizinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzofuryl, chromeni , Chromanyl, isochromanyl, indolinyl and isoindolinyl groups Sometimes includes a group fused to a benzene ring. Suitable spiro heterocycles are oxaspiro [4.5] decyl, azaspiro [4.5] Decyl, 1,2,4-triazaspiro [5.5] undecyl, 1,4-dioxa-9 -Azaspiro [4.7] dodecyl and 1-azaspiro [5.5] undecyl Include. Suitable optional substituents for a heterocyclyl or heterocyclic group are , Alkyl, substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halo, amino, mono- Or di-alkylamino, alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl, Coxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, alkoxyalkyloxya 5 selected from alkyl, aryl, aryloxy and heterocyclyl And suitably up to three substituents. Preferred optional substituents for heterocyclyl or heterocyclic groups Is isobutyl, hydroxy, methoxy, phenoxy, diethylaminoethoxy , Pyrrolidinoethoxy, carboxymethoxy, pyridyloxy, fluoro, B, amino, dimethylamino, aminomethyl, morpholino, bis (carbethoxy ) Selected from hydroxymethyl. Optional Substituents for Heterocyclyl or Heterocyclic Groups Is isopropyl, cyano, oxo, arylcarbonyl, heterocyclyl Xy, alkoxyalkoxy, alkoxycarbonylalkyloxy, carboxy Sialkyloxy, aminoalkyloxy, aminoalkylamino, aminoal Kenylamino (especially aminomethyleneamino), alkanoylamino, alkoxy Cyamino, aryl, acetamido, 2- (dimethylamino) ethylamino, 2 -Methoxyethoxy, 3-carboxyprop-2-oxy and 2-pyrazinyl Up to 5 and suitably up to 3 substituents selected from the list consisting of Optional Substituents for Heterocyclyl or Heterocyclic Groups Is carbonylaminoalkyl, aminocarbonylalkyl and alkyl Up to five, suitably three, selected from the list consisting of bonylaminoalkyl Up to the substituent. For the avoidance of doubt, "heterocycle" as used herein refers to "heterocyclyl". Include. As used herein, the term "halo" includes fluoro, chloro, bromo and iodo. , Suitably fluoro and chloro, conveniently chloro. For example, R₁~ R₇A compound of formula (I), such as a compound comprising a chiral alkyl chain Is a chiral carbon atom, therefore the stereoisomer of formula (I) Can be provided. The present invention relates to enantiomers and their racems, including It includes all stereoisomers of the compounds of formula (I), including mixtures. Idiomatic The different stereoisomers may be separated or resolved from one another by the methods Specific isomers may be obtained by stereospecific or asymmetric synthesis. Also, the compounds of formula (I) have two double bonds, so that one or more It can exist as a geometric isomer. The present invention includes compounds of formula (I), including mixtures thereof. Includes all such isomers. Different stereoisomers can be combined with one another by conventional methods. It may be separated or a specific isomer may be obtained by a conventional synthesis method. formula( Suitable salts of the compounds of I) are pharmaceutically acceptable salts. Certain compounds herein are described, for example, when hydroxy is an aryl or heteroaryl. When it is a substituent on the aryl ring, it can exist as various tautomers. The present invention It will be understood that all such tautomers are encompassed. Suitable pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and salts of carboxy groups. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, orthophosphoric acid Or salts with inorganic acids such as sulfuric acid, or, for example, methanesulfonic acid, toluene Sulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, koha Such as citric acid, salicylic acid, maleic acid, glycerophosphoric acid or acetylsalicylic acid Sometimes includes salts with organic acids. Suitable pharmaceutically acceptable salts of carboxy groups include, for example, aluminum, sodium Alkali metals such as potassium or potassium and lithium, calcium or Salts with metals such as alkaline earth metals such as magnesium, and ammonium Salt or substituted ammonium salt, for example, C such as triethylamine._1-6Archi Amine, 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine Or hydroxy C such as tri (2-hydroxyethyl) amine_1-6Archi Cycloamine, cycloalkylamine such as In, 1,4-dibenzylpiperidine, N-benzyl-β-phenethylamine, De Hydroabiethylamine, N, N'-bisdehydroabiethylamine, glucamine , N-methylglucamine, or pyridine, collidine or quinoline Includes salts with pyridine type bases. Suitable solvates of the compounds of formula (I) are pharmaceutically acceptable solvates, such as hydrates Things. Pharmaceutically unacceptable salts and / or solvates of the compounds of formula (I) are of the formula (I Of the compounds of formula (I) themselves or salts and / or solvates of the compounds of formula (I) It may be useful as an intermediate, and as such another Form an embodiment. The compound of formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof is prepared as follows. May be made: Formula (II): [Wherein, R_Two, R_Three, R_Four, R_Five, R₆And R₇Is also defined above for formula (I) [Wherein, R₁, R_Two, R_Three, R_FourAnd X are the same as defined for formula (I)] Reaction with a reagent that can be converted to a moiety represented by. Do more as needed: (I) converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I) (Ii) removing the protecting group (Iii) obtaining a salt or solvate of the compound thus produced. Suitable reagents that can be used are those that incorporate a C = O bond, such as Wittig or Horner-Emmons reagents. The conventional reagents used for converting to an elemental double bond are included, for example, of the formula (II) I): [Wherein, R₁Is as defined above for compounds of formula (I),_TenIs the formula (I) X is as defined above or is a group convertible to X,₁₁Is the part ( R₁₄O)_TwoP (O)-and R₁₄Is C_1-6Alkyl or X₁₁Is the base Ph_ThreeP-]. Preferably, X₁₁Is the part (R₁₄O)_TwoP (O)-. The reaction with an appropriate reagent that can be converted to the moiety shown by The reaction may be carried out under appropriate conventional conditions. For example: Wherein the reagent is a compound of formula (III) wherein X is₁₁Is the part (R₁₄O)_TwoP (O)- ), A suitable aprotic solvent such as benzene, toluene or Aromatic hydrocarbons such as silene, DMF, DMSO, chloroform, dioxane , Dichloromethane, preferably THF, acetonitrile, N-methylpyrrolidone Or a mixture thereof, preferably in an anhydrous solvent, to give a suitable product of the desired product. Temperature at which the growth rate is obtained, conventionally at ambient or elevated temperature, for example at 30 ° C The reaction is carried out in the range of 120 ° C. under conventional Horner-Emmons conditions. Like Alternatively, the reaction is performed in the presence of a base. Suitable bases for the above reaction are butyl lithium, lithium diisopropyl Amide (LDA), N, N-diisopropylethylamine, 1,5-diazabicycle B [4.3.0] -5-Nonene (DBN), 1,5-diazabicyclo [5.4.0] -5-undecene (DBU), 1,5-diazabicyclo [2.2.2] octane ( Organic bases such as DABCO) and inorganic bases such as sodium hydride ( And preferably an inert atmosphere such as nitrogen. The reaction is performed under the atmosphere. Wherein the reagent is a compound of formula (III) wherein X is_TwoIs the part Ph_ThreeP-] The reaction is performed under conventional Wittig conditions. Usually, in the presence of a base, a suitable non-pro The reaction is performed in a solvent. Suitable bases are triethylamine, trimethylamine N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine, N, N-di Methylaniline, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-Nonene (DBN), 1,5-diazabicyclo [5.4.0] -5-undece Of 1,5-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) Organic bases such as sodium hydride, cesium carbonate, potassium carbonate Sometimes an inorganic base (preferably sodium hydride) is included. Suitable solvents are It is a conventional solvent used for the reaction of IP, for example, benzene, toluene or Is an aromatic hydrocarbon such as xylene, DMF, DMSO, chloroform, geo Xane, dichloromethane, THF, ethyl acetate, acetonitrile, N-methylpi Loridone or a mixture thereof, preferably dichloromethane. this The reaction is carried out at a temperature which provides a suitable rate of production of the desired product, conventionally at ambient temperature or Is heated, for example in the range of -20 ° C to 140 ° C, preferably The reaction is carried out at a temperature from the reflux temperature of the solvent. Suitably, X_Ten(X in the resulting compound of formula (I)) is alkoxy. One Then, using the methods disclosed herein, compounds of formula (I) wherein X is alkoxy Produce further compounds of formula (I). To obtain compounds of formula (I) wherein X is azide, suitable reagents are of formula (IV): N_Three-CH_Two-CO-X_Ten (IV) [Where X_TenIs the same as defined for the compound of formula (III)] is there. Conveniently, the reaction between a compound of formula (II) and a compound of formula (IV) is In the presence of a base such as sodium ethoxide in an alkane solvent such as Usually at low or ambient temperature, for example at 0 ° C. According to a series of reactions shown in the following schemes (Ia to c), a compound of the formula (II) is It may be manufactured. Scheme (Ia) Scheme (Ib) Scheme (Ic) Where R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_Five, R₆And R₇Is a compound of formula (I) Is defined. Known in the art, see, for example, "The Wittig Reaction", R.A. Adams Ed., Vol. 14, p. 270 (1965) or Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 4, 645 (1965) Using the reaction conditions, the keto derivative of formula (V) and the appropriate phosphonium salt or phosphone Of the formula (II) using either the Wittig reaction or the Horner-Emmons reaction with Compounds may be prepared. R_TwoIs other than -H, for example, alkyl, the scheme (I Wittig or Horner with suitable phosphonium salts or phosphonates according to a) The compound of formula (II) is obtained directly from the compound of formula (V) by the -Emmons reaction. The compound of formula (V) is reacted with the above phosphonate using the Horner-Emmons reaction , The experimental conditions used were Tetrahedron Lett. 1981, 461; Can. J. Chem., 55, 562 (1977); Am. Chem. Soc., 102, 1390 (1980); Org. Chem., 44, 719 (1979); Synthesis, 1982, 391; and Tetrahedron Lett. 1982, 2183 This is a conventional condition. The reaction of the compound of formula (V) with the phosphonium salt is carried out in a suitable solvent in the presence of a base. Perform in the presence. Suitable bases are triethylamine, trimethylamine, N, N-di Isopropylethylamine (DIPEA), pyridine, N, N-dimethylanily , N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene (DBN) 1,5-diazabicyclo [5.4.0] -5-undecene (DBU) Organic salts such as 1,5-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) Groups and inorganic bases such as sodium hydride, cesium carbonate and potassium carbonate Is included. Suitable solvents are conventional solvents, for example benzene, toluene or the like. Or aromatic hydrocarbons such as xylene, DMF, DMSO, chloroform, Oxane, dichloromethane, THF, ethyl acetate, acetonitrile, N-methyl Pyrrolidone and the like or a mixture thereof. Preferably, from about -20 ° C to In the range of 140 ° C., preferably at about room temperature to the reflux temperature of the solvent, Respond. The reaction of the compound of formula (V) with the phosphonate is carried out in a suitable aprotic solvent, for example Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, DMF, DMS O, chloroform, dioxane, dichloromethane, preferably THF, acetonitrile Tolyl, N-methylpyrrolidone or the like or a mixture thereof, preferably an anhydrous solvent Temperature at which a suitable rate of production of the desired product is obtained, conventionally at ambient temperature or Is heated, for example, in the range of 30 ° C. to 120 ° C., using a conventional Horner-Emm The reaction is performed under ons conditions. Preferably, the reaction is performed in the presence of a base. Suitable bases for the above reaction are butyllithium and lithium diisopropylamido. (LDA), N, N-diisopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] -5-Nonene (DBN), 1,5-diazabicyclo [5.4.0] -5 -Undecene (DBU), 1,5-diazabicyclo [2.2.2] octane (DA Organic bases such as BCO) and inorganic bases such as sodium hydride (preferred). Or sodium hydride) and generally contains an inert atmosphere such as nitrogen. Perform the reaction under ambient atmosphere. R_TwoWhen = H, using appropriate conventional procedures, as shown in Scheme (Ib) Aldehydes in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide The reaction of a compound of the formula (II) by reacting the hydrid (VI) with an aliphatic aldehyde of the formula (VII) Get things. In a further aspect, R_Two= H, the compound of formula (V) is Reaction with cimethylphosphonium salt or carbethoxymethylphosphonate Chim (Ic)), then a reducing agent, suitably lithium aluminum hydride (L iAlH_Four), Aluminum diisobutyl hydride (DIBAH) Lithium iodine (LiBH_Four)) And use of a non-prototype Solvents such as methylene chloride, chloroform, dioxane, diethyl ether Or a temperature in THF at which a suitable production rate of the desired product is obtained, for example, -30 ° C. At a temperature in the range of from about 60 ° C. to about 60 ° C., for example at room temperature. The acid ester (IX) is converted to the corresponding alcohol. Then, manganese dioxide, -Iodinane (Dess-Martin reagent), pyridinium chlorochromate (PCC) Or a mixture of pyridinium dichromate (PDC) or oxalyl chloride with DMSO Compound (Swern reaction), preferably oxidation such as manganese dioxide in methylene chloride The intermediate alcohol is oxidized to aldehyde (II) using an agent. Preparation of compounds of formula (III) according to the sequence of reactions shown in scheme (II) below May be. Scheme (II) Where R₁And R₁₄Is defined as for formula (I), X₁Is the formula (I II). The starting material is an α-alkoxycarboxylic acid ester of formula (X), which is commercially available Or methods known in the art, such as Rodd's Chemistry of Or ganic Compounds, Vol ID, p. 96 (1965); Coffey Ed. Reported in Elseviers Manufacture according to the stated method. Azobisisobutyronitrile or ben peroxide In the presence of radical generators such as Zoyl, suitable for carbon tetrachloride and benzene In a solvent, for example in carbon tetrachloride, at a reaction temperature of -30 ° C to 80 ° C, for example at room temperature Wherein the compound of formula (XI) is an N-haloimide such as N-bromosuccinimi React with Examples of such reactions are described in the literature, eg, Org. Chem., 41, 2846 (1976 ) Found inside. Then, the obtained halo compound of the formula (XI) is Ruphosphine or trialkyl phosphite P (OR₁₄)_ThreeReacts with any of To give the desired compound of formula (III). When reacting a compound of formula (XI) with triphenylphosphine, it is customary to use In the solvent used, for example, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, In benzene, xylene, preferably at a temperature in the range of -30C to 80C, such as The reaction is carried out, for example, in toluene at room temperature (examples of this conversion are described in the literature, for example Chem. , 97, 1713 (1964)). The compound of formula (XI) is converted to a trialkyl phosphite P (OR₁₄)_ThreeReact with If appropriate, in a solvent conventionally used, preferably in a trialkyl phosphite, The reaction is carried out at the appropriate reaction temperature, preferably at the boiling point of the solvent. For example, Liebigs Ann. Chem., 699, 53). Alternatively, R_TwoIs (R₁₄O)_TwoCompounds of formula (III) which are PO Using the procedure described in (III), for example, Tetrahedron, 50, 3177 (1994) or Tetrahedron rahedron, 48, 3991 (1992) in the presence of rhodium (II) acetate. , Formula R₁H or an alcohol or phenol and a diazophosphonoacete of the formula (XI) It may be produced by reacting a salt. R_FourIs a compound of formula (V), wherein is a compound of formula (XII):[Wherein, R_Five, R₆And R₇Is the same as defined for formula (I)] With formula (XIII): X₁₂-CH_Two-CO-R_4a (XIII) [Where X₁₂Is halo, especially bromo, R_4aIs R defined in formula (VI)_Four Or R_FourWhich is a group that can be converted to It is manufactured by The reaction between the compound of the formula (XII) and the compound of the formula (XIII) is carried out in a conventional manner. Using the combined conditions, usually in an aprotic solvent such as DMF, preferably at elevated temperature Then, the heat treatment is performed, for example, in the range of 80 to 90 ° C. Such conditions are described in J.A. Org. Ch em., 37 (1972), 3622. The compound of formula (XI) and the compound of formula (XII) are known compounds or are Or a method analogous to that used for the production of known compounds, for example Org. Chem. Manufactured using the method disclosed in US Pat. R_FourIs converted to a series of reactions shown in Scheme (III) Produce according to: Scheme (III) Where R_Five, R₆And R₇Is the same as defined for formula (I), X₁₂Is the same as defined for formula (XII). In scheme (III): Suitably, step a is carried out in a solvent such as ethanol or in a mixture of solvents, for example Potassium ethoxide in diethyl ether / ethanol (conveniently ethanol In the presence of a base (such as obtained by adding metallic potassium to a solvent) At room temperature. Conveniently, the reduction and cyclization of step b is carried out in an ethanol / acetic acid solvent mixture. The temperature is raised to a temperature such as the reflux temperature of the solvent using iron powder. Step c may be performed using conventional alkylation conditions, for example with THF or DMF In aprotic solvents, use bases such as sodium hydride, or Using solid sodium hydroxide in tons, preferably sodium hydride in DMF And usually at ambient temperature. The reducing step of step d is carried out by using a reducing agent, suitably lithium aluminum hydride (LiA 1H_Four), Aluminum diisobutyl hydride (DIBAH) or hydrogen Lithium borohydride (LiBH_Four)), Use a complex metal reducing agent such as In rotonic solvents such as hexane, dioxane, diethyl ether or THF , Preferably under anhydrous conditions, preferably under an inert atmosphere such as argon, A temperature at which a suitable production rate of the desired product is obtained, such as 30 ° C to 60 ° C, such as For example, it may be carried out in the range of -20 ° C to 0 ° C. Step e is performed using manganese dioxide, periodinane (Dess-Martin reagent), Pyridinium romate (PCC) or pyridinium dichromate (PDC) or Mixture of oxalyl chloride and DMSO (Swern reaction), preferably methylene chloride It is usually carried out at ambient temperature using an oxidizing agent such as medium manganese dioxide. The compound of formula (VII) and the compound of formula (X) are known compounds or Are methods analogous to those used for the preparation of known compounds, for example J.I. March, Advanced O rganic Chemistry, 3rd Edition (1985), using the method disclosed in Wiley Interscience. Manufactured. A suitable transformation of a compound of formula (I) into another compound of formula (I) is where X is hydroxy A compound of formula (I) which is a group or alkoxy group, Is the formula NR as defined above_sR_tTo a compound of formula (I) which is a moiety represented by And Such a transformation is shown in Scheme (IV) below: Scheme (IV) Where R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_Five, R₆, R₇And X represent a compound of formula (I) R_s'Is R_sOr R_sIs a protected form of_t 'Is R_tOr R_tAnd when X is an alkoxy group, R ′ is X. Suitable conventional procedures, for example, compounds wherein X is a hydroxy or alkoxy group Wherein X is as defined above, of the formula NR_sR_tOr another alkoxy group Using the above conversion to a compound of formula (I), a compound of formula (I) can be converted to another compound of formula (I). The conversion may be performed as follows: (I) When X is alkoxy, for example, base hydrolysis using potassium hydroxide The solution is used to obtain a compound of formula (I) where X is hydroxy, after which (a) X is Formula NR as defined above_sR_tTo produce a compound which is a moiety of the formula HN R_s'R_t'[R_s'And R_t'Is the same as defined above] Or (b) to prepare a compound of formula (I) wherein X is alkoxy, Treatment with a compound of the formula R′OH, wherein X is alkoxy; Deprotecting if desired; or (Ii) When X is hydroxy, a procedure similar to (i) above is used. Preferably, the formula HNR_s'R_tReaction with a compound of formula or a compound of formula R′OH Performed after activation of the carboxyl group. In a conventional manner, for example, acid anhydrides, acid halides, acid azides or cyanomethyl Ester, triphenyl ester, p-nitriphenyl ester, p-nitrothi Ophenyl ester, 2,4,6-trichlorophenyl ester, pentachlorop Phenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxyphthalimi Doester, 8-hydroxypiperidine ester, N-hydroxysuccinimi Ester, N-hydroxybenzotriazole ester Carboxyl groups may be activated by conversion to Xybenzotriazole (HOBt) or 1-hydroxy-7-azabenzot In the presence or absence of lyazole (HOAt), N, N'-dicyclo Xylcarbodiimide (DCC) or 1-ethyl-3- [3- (dimethyl Carboxyl group activation using [amino] propyl] carbodiimide (WSC) Or N, N'-carbonyldiimidazole, Woodward-K reagent, C Activate carboxyl group using astro reagent or isoxazolium salt You may. The condensation of the activated carboxyl group with an amino or alcoholic group The reaction may be carried out in a medium in the presence of a base. Suitable bases are triethylamine, trime Tylamine, N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-meth Tylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene (DBN) 1,5-diazabicyclo [5.4.0] -5-undecene (DBU), 1,5-di Organic bases such as azabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) and charcoal And inorganic bases such as potassium acid. Suitable solvents are those conventionally used And include, for example, DMF, dimethyl sulfoxide (DMSO), pyridine, B Roform, dioxane, dichloromethane, THF, ethyl acetate, acetonitrile , N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphoric triamide and the same And mixtures thereof. The reaction temperature is within the usual temperature range used for this type of condensation reaction. And generally ranges from about -40 ° C to about 60 ° C, preferably about -20 ° C. To about 40 ° C. Suitable condensing agents such as carbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole, When the reaction is carried out in the presence of Woodward-K reagent, Castro reagent, etc., preferably the starting material Using an equimolar amount to 5 times the molar amount of the condensing agent and dichloromethane in an appropriate solvent. Halogenation such as methane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, etc. In hydrocarbons; in ethers such as dioxane, THF, dimethoxyethane, etc .; In ketones such as setone and methyl ethyl ketone; acetonitrile, ethyl acetate , DMF, dimethylacetamide, DMSO and the like. Preferably, no It is compacted in an aqueous solvent at about -10 ° C to about 60 ° C, preferably at about 0 ° C to room temperature. Perform a combined reaction. Alternatively, compounds of formula (I) wherein X is O-alkyl, wherein X is NR_sR_tIn The conversion of the compound of formula (I) into a compound of formula (I) is disclosed in Tetrahedron Lett. Trimethylaluminum or triethylaluminum according to known procedures In the presence of a trialkylaluminum reagent such as Compounds of formula HNR_s'R_tAlternatively, the treatment may be carried out by directly treating the compound of formula (1). Further Deprotection, if necessary, or X is NR_s'R_tA compound of formula (I) Where X is NR_sR_tTo a compound of formula (I) Generally, the equimolar amount to 5 times the molar amount of the starting material, preferably 2 Using a 3- to 3-fold molar amount of a trialkylaluminum reagent in the above reaction, Medium, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, etc. In halogenated hydrocarbons such as dioxane, THF, dimethoxyethane, etc. Sometimes the reaction is carried out in ether. Preferably, in an anhydrous solvent, from about -20 ° C to about 1 ° C. The condensation reaction is carried out at 20 ° C., preferably at about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Methods known in the art for the preparation of amines, such as Houben-Weil, Methoden de r Organischen Chemie, Vol. XI / 1 (1957) and Vol. Taught in E16d / 2 (1992) The general formula HNR_sR_tMay be produced. Specifically, R_sAnd R_tIs hydrogen and the other is a moiety (a) as defined above. , (B), (c), (d), (e)_sR_tAmine or its A specific example is prepared according to the method summarized in Scheme (V) below: Scheme (V) Where R is an alkyl or aryl group;_uAnd R_vIs as defined above And X₁To X₉Up to the definition of (H2), where A is a bond or Is an alkylene chain;_TenIs hydrogen (in (ii)) or halogen ((i ii)), and R₁₁Is an alkyl group;₁₂Is alkyl or ant L and L₁Is a leaving group such as halogen or mesylate; Y is halogen, Y₁Is a leaving group, for example halogen, Y₁And Y_TwoHa A leaving group such as logen, for example, Y₁Is chlorine and Y_TwoIs bromine. Regarding scheme (V): The reduction of the amide function in (i) is suitably carried out using known methods, for example Mixed hydride reducing agents such as lithium aluminum hydride and Org Synth Coll V ol 4 Performed by using the method described in 564. The reduction of the nitropyridine in (ii) Org. Chem., 58, 4 742 (1993). The alkylation of hydroxy-nitropyridine in (ii) is described in J. Am. Org. Chem , 55, 2964 (1990). The substitution reaction in (iii) is suitably carried out in Helvetica Chemica Acta 47 (2), 45 (1964). The reduction of the nitrile in (v) is suitably carried out with catalytic hydrogen on palladium oxide. Performed by addition. Acid halide NC-A- for obtaining dialkyl phosphonate in (iv) The reaction of COY is described in Org. Chem., 36, 3843 (1971). Do. The reaction between azide and triphenylphosphine in (v) was performed by Bull Soc Chim Performed in wet tetrahydrofuran as described in Fr 1985, 815. The azide in (v) was purified according to the procedure described in Synthesis 1995,376. It is produced using azidotrimethylsilane as shown in the Compound Y in (v)₁-A-Y_TwoReaction with amine derivatives by conventional substitution Proceed under reaction conditions. The reaction in (vi) March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edit ion, 1985, using Wiley Interscience as known in the art. I can. For example, oxidation using an oxidizing agent such as chromic acid (Jones reagent) It can be performed. Reductive amination of ketones with benzylamine Obtaining the imine intermediate, then using known methods and sodium borohydride or water It can be reduced using a reducing agent such as lithium aluminum hydride . Then, using more conventional methods, for example, contacting palladium on activated carbon Debenzylation can be carried out with hydrogen in the presence of a medium. Ethylene ketal Protection of ketones using ethylene glycol with an acidic catalyst Can be. Suitable piperidine derivatives in the presence of inorganic or organic bases Halo Acylation or treatment by treatment with an acyl genoide or alkyl halide Ruquilization can be performed. Deprotection of dioxane to ketone can be aqueous or It can be performed by an acidic treatment in an alcoholic solvent. 4-aminopiperidi For protection of a primary amino group in tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyl Oxycarbonyl (Cbz) or fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc ), Use classical carbamate or phthalimide protecting groups. Can be. The synthesis and removal of such protecting groups is described in Protective Groups in Organic S ynthesis, T .; W. Greene Ed., Wiley, New York, 1981. suitable Treatment with a hydroxyl- or alkoxy-amine in a suitable solvent affords 4- Oxopiperidine can be converted to the corresponding oxime. Aluminum hydride Oxygen is added using a conventional reducing agent such as lithium or sodium borohydride. Can be reduced to amines. Reactions (i), (ii), (iii), (iv), (v) and (vi) The starting materials in this case are known commercial compounds. The compound of formula (I) or a solvate thereof is purified according to standard chemical procedures. May be isolated from the process. The preparation of salts and / or solvates of the compounds of formula (I) may be carried out by any suitable routine procedure. May be used. If necessary, use customary methods, for example using optically active acids as resolving agents Separates the isomer mixture of the compound of the present invention into each stereoisomer and diastereomer. May be separated. Suitable optically active acids that may be used as resolving agents are described in "Topics in Ste reochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L. and Eli el, W. L. Eds. Alternatively, by stereospecific synthesis using optically pure starting materials of known configuration. Alternatively, an enantiomer of the compound of the present invention may be obtained. The absolute configuration of the compound may be determined by a conventional method such as an X-ray crystallographic method. No. Protection of reactive groups or atoms may occur at an appropriate stage in the above process. Suitable Such protecting groups are commonly used in the field of a particular group or atom to be protected. Includes Protecting groups may be prepared and removed using appropriateconventional procedures. No. For example, di-tert-butylsilylbis (trifluoromethanesulfone G) by treatment with a suitable silylating agent such as Groups may be protected as silylated derivatives. Then, if desired, the presence of alumina Treatment with hydrogen fluoride, preferably with pyridine complex Using conventional procedures such as treatment with acetyl chloride in methanol The silyl group may be removed. Alternatively, a benzyloxy group can be used to Groups may be protected, palladium (II) chloride or 10% palladium on carbon. Removal of the benzyloxy group using catalytic hydrogenolysis with a catalyst such as Is also good. The amino groups may be protected using conventional protecting groups. For example, when an amino group is di- Treatment of carbamic acid with tert-butyl dicarbonate -Butyl ester may be formed. For example, use hydrogen chloride in methylene chloride The amino group is regenerated by hydrolyzing the ester under certain acidic conditions. A The amino group may be protected as a benzyl derivative, which is suitable under basic conditions. Prepared from the corresponding amine and benzyl halide. For example, palladium on carbon The benzyl group is removed by catalytic hydrogenolysis using a catalyst. Conventional groups such as benzenesulfonyl, methylsulfonyl, tosyl, formyl , Acetyl (all of which can be removed by treatment with alkaline reagents), benzene Jill (Sodium in liquid ammonia or AlCl in toluene_ThreeDivided by any of Allyl (removable by treatment with rhodium (III) chloride under acidic conditions) ), Benzyloxycarbonyl (catalytic hydrogenation or alkali treatment Or trifluoroacetyl (either alkali or acid treatment) ), T-butyldimethylsilyl (tetrabutylammonium fluoride) 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SE M) (by treatment with tetrabutylammonium fluoride in the presence of ethylenediamine) Methoxymethyl (MOM) or methoxyethyl (MEM) Group (which can be removed by mild acid treatment) to protect the indole NH group, etc. No. Carboxyl groups may be protected as alkyl esters. Using conventional procedures Lever esters may be prepared and removed. Convert carbomethoxy to carboxyl One conventional method for conversion is to use aqueous lithium hydroxide. A leaving group or atom is a group or atom that is cleaved from a starting material under reaction conditions. Thus, it promotes a reaction at a specific site. Unless otherwise specified, such groups Suitable examples of are a halogen atom, carbonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy And tosyloxy groups. Salts, esters, amides and solvates of the compounds described herein can be used as required. Alternatively, it may be produced by a method commonly used in the art. For example, the formula (I) An acid addition salt may be produced by treating the compound of formula (I) with an appropriate acid. Esters of carboxylic acids may be prepared by conventional esterification procedures. example For example, the required carboxylic acid is generally treated with a suitable alkanol under acidic conditions. The alkyl ester may be produced by the treatment. The amide may be prepared using conventional amidation procedures. For example, the corresponding carbo Acids of the formula HNR_sR_tBy treating with an amine of the formula_sR_tIndicated by Wherein the amide is_sAnd R_tIs the same as defined above). Alternative As a methyl ester of an acid_1-6An alkyl ester as defined above HNR_sR_tTo give the desired amide. As noted above, the compounds of the present invention are indicated as having useful therapeutic properties. Therefore, the present invention provides a method for treating diseases associated with osteoclast hyperactivity in mammals. Provided is a method of treatment and / or prophylaxis, said method comprising an effective and non-toxic amount of a mammal Including the administration of a selective inhibitor of osteoclasts. Suitable selective inhibitors of mammalian osteoclasts include the rim of mammalian osteoclasts. (Ruffled border) is a selective inhibitor of vacuolar ATPase present on the (ruffled border). One particular selective inhibitor of mammalian vacuolar ATPase is a compound of formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Thus, the present invention further provides osteoporosis in human or non-human mammals. A method for treating a related osteopenic disease is provided, wherein the method comprises an effective and non-toxic amount of a formula. The compound of (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Administering the solvate to a human or non-human mammal in need of treatment. In a further aspect, the invention relates to a mammal used as an active therapeutic substance. Inhibitors, especially human osteoclasts, such as compounds of (I), or pharmaceutically acceptable Or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. In particular, the present invention relates to the treatment and / or treatment of osteoporosis and related osteopenic diseases. Or the compound of (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in prevention, or It provides a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Osteoporosis associated with menopause, pre- and post-menopause and post-menopause conditions is of particular interest No. Paget's disease, hypercalcemia associated with osteogenesis and according to etiology The treatment and prevention of all types of osteoporotic diseases classified as follows: Included: Primary osteoporosis Involution Type I or postmenopausal Type II or senile Youthful Idiopathicity in young adults Secondary osteoporosis Endocrine abnormalities Hyperthyroidism Sexual dysfunction Ovarian aplasia or Turner syndrome Hyperadrenocorticism or Cushing's syndrome Hyperparathyroidism Bone marrow abnormalities Multiple myeloma and related disorders Systemic mastocytosis Sporadic carcinoma Gaucher disease Abnormal connective tissue Bone dysplasia Homocystinuria Ehlers-Danlos syndrome Marfan syndrome Menke syndrome Miscellaneous cases Immobilization or weightlessness Sudeck atrophy Chronic obstructive pulmonary disease Chronic alcoholism Chronic heparin administration Chronic anticonvulsant intake The invention further relates to tumors, in particular kidney cancer, melanoma, colon cancer, lung cancer and leukemia. Tumors, viral symptoms (eg, Semliki forest encephalitis virus, vacuole Stomatitis virus, Newcastle disease virus, influenza A and B virus Virus, including the HIV virus), ulcers (induced by Helicobacter pylori) Chronic gastritis and peptic ulcers) treatment, autoimmune diseases and immunosuppression in transplantation Drug, hypercholesterolemia and atherosclerotic disease Including its use as an antihyperlipidemic agent for treatment and / or prevention; It is also useful for treating Alzheimer's disease. These compounds are angiogenic diseases I.e. for rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, psoriasis and solid tumors Inhibition of new blood vessel formation observed in various types of pathological conditions, such as It is also considered useful in The compound of (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Selective inhibitors of the pharmacological activity of human osteoclasts, such as acceptable solvates, Administered by itself or preferably as a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier May be. Thus, the present invention relates to the pharmacological activity of human osteoclasts, in particular abnormal bone mass. Selective inhibitors of bone resorption activity of human osteoclasts associated with loss and pharmaceutically acceptable Also provided is a pharmaceutical composition comprising the carrier. Particular inhibitors of human osteoclasts are compounds of (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof. ATP of human osteoclasts such as a salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof ASE is a selective inhibitor. Active compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof The solvate is usually administered in a single dosage form. An effective amount for treating the above-mentioned diseases depends on the effectiveness of the active compound, The particular nature of the acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate, It depends on factors such as the nature and severity and the weight of the mammal. But Usually, however, a dose of 0.01 to 50 mg, for example 1 to 25 mg of book It will contain inventive compounds. Usually one dose is taken once a day or more Number of times, for example 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times per day, more usually not 1 per day Three or two to four doses, usually giving a total daily dose of 70 kg 0.01 to 250 mg per person, more usually 1 to 100 mg, for example 5 to 70 mg, ie about 0.0001 to 3.5 mg / kg / day, more Usually 0.01 to 1.5 mg / kg / day, for example 0.05 to 0.7 mg / kg / day. kg / day. No toxicological effects were observed for the compounds of the present invention in the above dose range. The invention also relates to the treatment of tumors, especially kidney cancer, melanoma, colon cancer, lung cancer and leukemia. Related tumors, viral symptoms (eg, Semliki Forest Encephalitis Virus, Enditis virus, Newcastle disease virus, Influenza A and B viruses , Including the HIV virus), ulcers (including those induced by Helicobacter pylori) sex Gastritis and peptic ulcers), treatment of autoimmune diseases and transplants, hypercholesterolemia And atherosclerotic diseases, AIDS and Alzheimer's disease, vascular Plasticizing diseases such as rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, psoriasis and solid The present invention provides a method for the treatment and / or prevention of morphological tumors, which method is effective and Treating a toxic amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable solvate thereof and / or Or administration to a human or non-human mammal in need of prophylaxis. In such treatment, the active compound can be administered by any suitable route, for example, orally or parenterally. Alternatively, administration may be by a local route. For such use, usually the compound is Medical with human or veterinarily acceptable carriers, diluents and / or excipients While it will be used in the form of a pharmaceutical composition, of course, the appropriate form of the composition may be Depends on the style. The compositions are prepared by mixing, suitably adapted for oral, parenteral or topical administration. Tablets, capsules, oral liquid formulations, powders, granules, Sweetened tablets, pastilles, reconstitutable powders, injectable and infusible solutions or suspensions It may be in the form of solutions, suppositories, or transdermal devices. Orally administrable composition Are preferred, particularly tangible oral compositions. Because they are one This is because it is more convenient for general use. Ordinarily, tablets and capsules for oral administration are provided in a single dosage form. Mixtures, fillers, diluents, molding agents, lubricants, disintegrants, coloring agents, fragrances, and wetting agents It contains conventional excipients such as Tablets can be prepared according to methods well known in the art. It may be coated. Suitable fillers for use are cellulose, mannitol, lactose and other similar Substances. Suitable disintegrants are starch, polyvinylpyrrolidone and starch glycol. And starch derivatives such as sodium cholate. Suitable lubricants are, for example, Includes magnesium stearate. A suitable pharmaceutically acceptable wetting agent is lauri Sodium sulphate. These solid oral compositions are manufactured by conventional methods such as mixing, filling, molding, etc. Is also good. The active substance is dispersed throughout the composition using a large amount of filler, using repeated mixing operations. May be distributed. Of course, such operations are conventional in the art. Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, Or in the form of elixirs, or in water or other solution before use. It may be provided as a dry product, reconstituted with a suitable carrier. Such a liquid formulation Suspending agents (eg sorbitol, molasses, methylcellulose, gelatin, hydroxy Siethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate Gels or hydrogenated edible oils), emulsifiers (eg, lecithin, sorbitan monooleate) Non-aqueous carriers (including edible oils, such as almonds) Oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerin esters, propylene glycol Coal, ethyl alcohol), preservatives (and methyl p-hydroxybenzoate) Or propyl or sorbic acid) and, if necessary, conventional flavors or colors. It may be contained. For parenteral administration, liquid dosage forms containing a compound of the present invention and a sterile carrier are provided. Is prepared. Depending on the carrier and concentration, the compound can be suspended or dissolved. Wear. Usually, the compound is dissolved in a carrier, filter sterilized, and then Prepare parenteral solutions by filling and sealing vials or ampoules. Yes Advantageously, adjuvants such as local anaesthetics, preservatives and buffering agents can also be dissolved in the carrier I do. After filling the vial with the composition, freeze and reduce to improve stability. Moisture can be removed under pressure. Suspend the compound in the carrier without dissolving it in ethylene oxide before suspending it in a sterile carrier. A parenteral suspension is prepared in a similar manner except that the suspension is sterilized by exposure to a liquid. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to provide uniform distribution of the active compound. Easy distribution. For topical administration, the composition may comprise a transdermal ointment for systemic delivery of the active compound. Or in the form of patches, and in a conventional manner, for example, the Dermatological Formu lations-B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) Is described in standard textbooks such as Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books). It may be prepared by such a method. The present invention also provides for the treatment or treatment of diseases associated with hyperactivity of osteoclasts in mammals. And / or prophylaxis, eg treatment of osteoporosis and related osteopenic diseases and Biological activity of human osteoclasts associated with abnormal bone loss for prevention and / or prevention Sex, in particular, a selective inhibitor of the bone resorption activity of human osteoclasts, a compound of formula (I), Or the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. provide. The invention also relates to the treatment of tumors, especially kidney cancer, melanoma, colon cancer, lung cancer and leukemia. Related tumors, viral symptoms (eg, Semliki Forest Encephalitis Virus, Enditis virus, Newcastle disease virus, Influenza A and B viruses , Including the HIV virus), ulcers (including those induced by Helicobacter pylori) Gastritis and peptic ulcers), treatment of autoimmune diseases and transplants, high cholesterol Blood and atherosclerotic diseases, AIDS and Alzheimer's disease, blood Tube forming diseases such as rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, psoriasis and Humans associated with abnormal loss of bone mass for the treatment and / or prevention of solid tumors A selective inhibitor of the biological activity of osteoclasts, in particular, the bone resorption activity of human osteoclasts Provides use of. When administered in accordance with the present invention, unacceptable toxicological effects are associated with the compounds of the invention. I can't imagine it. In accordance with normal practice, instructions for use in medical procedures The written or printed instructions accompany the composition. The following description, examples and pharmacological methods illustrate, but do not limit, the invention. Not something. Preparation Example 1 5-chloro-1H-indole-2-carboxaldehyde 5-Chloro-1H-indole-2-carbo dissolved in dry THF (70 ml) Ethyl phosphate (9 g, 40.2 mmol) (Heterocycles, 1984, 22, 1211) was LiAlH in anhydrous THF (150 ml) under a hydrogen atmosphere_Four(2.56g, (67.5 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 45 minutes, then so, Water (2.5 ml), 15% aqueous NaOH (2.5 ml), then water (7.5 ml) Were inactivated by sequential addition. The mixture was filtered through a pad of Celite Then, it was washed with THF (2 × 75 ml). The filtrate was washed with Na_TwoSO_FourAnd let it dry Evaporation under reduced pressure gave 8.12 g of orange powder (mp = 114-115 ° C.). . This is CH_TwoCl_Two(200 ml) and activated MnO_Two(20g, 0.23 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours, and then And the pad was washed with warm acetone (4 × 100 ml) and the combined filtrates were filtered. Was evaporated to dryness to give the pure title compound (6 g, 33.4 mmol, 83.1% yield). ) Got. Melting point = 208-209 <0> C. Preparation Example 2 (E)-[3- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]-2-propene aldehyde 5-chloro-1H-indole-2-carboxaldehyde (2.5 g, 13. 92 mmol) in dry toluene (70 ml) and (formylmethylene) tri Treated with phenylphosphorane (5 g, 16.43 mmol). Reaction mixture at 5 o'clock Reflux, cool to room temperature, concentrate under reduced pressure, toluene (2 × 300 ml) and then Using n-hexane / EtOAc 3/1 (2 × 300 ml) as eluent For silica gel chromatography. The solvent is evaporated and the residue is Recrystallisation from ether gave the pure title compound (1 g, 4.85 mmol, Yield 34.8%). 206-209 ° C. Preparation Example 3 Alpha-oxo-3- (2-nitro-4,5-dichlorophenyl) propanoic acid ethyl Anhydrous Et_TwoSuspension of potassium (24.5 g, 0.626 g.a.) in O (245 ml) The suspension was treated with anhydrous EtOH (158 ml) and anhydrous Et._TwoO (126 ml) solution Was added dropwise over 4 hours under a nitrogen atmosphere. Etch the resulting solution with Et_TwoO (600 ml), then diethyl oxalate (85.5 ml, 630 mm) ol) was added dropwise over about 30 minutes. The resulting yellow mixture is added to anhydrous Et._TwoO (22 2-nitro-4,5-dichlorotoluene (130 g, 630 mmol) in 5 ml). ) Was added dropwise over 1 hour at room temperature. Continue stirring for another 3 hours, The dark brown mixture was left at room temperature for 2 days. The potassium salt was collected by suction, and anhydrous Et was added._Two Washed with O (200 ml) and dried to give 210 g of a dark brown powder. This is water (200 ml) and AcOEt (400 ml). Acidified with 0% HCl. Brine, NaHCO_ThreeSaturated aqueous solution, then Wash again with brine, then add MgSO_FourAnd dried. Performing evaporation and labeling Compound (115.1 g, 375.8 mmol, 59.7% yield) as a light brown solid Obtained. Melting point = 92-94C. Preparation Example 4 Ethyl 5,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylate Alpha-oxo in EtOH (625 ml) and AcOH (625 ml) Ethyl-3- (2-nitro-4,5-dichlorophenyl) propanoate (100 g, 327 mmol) and iron powder (160 g) were refluxed for 2 hours. After cooling The resulting mixture was evaporated under reduced pressure and the solid residue was dissolved in THF (1000 ml). On Florisil (500 g) eluting with THF (5000 ml) I was served. The solid residue was filtered over Fluosil (500 g) and then further TH Washed with F (5000 ml). The collected organic phases are evaporated to give the pure title compound ( (77.5 g, 301 mmol, yield 92.0%) as a light brown powder. Melting point 215-218 ° C. Preparation Example 5 5,6-dichloro-1H-indole-2-carboxaldehyde 5,6-Dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid according to the method of Preparation Example 1. Ethyl acid (77.5 g, 301 mmol) to 5,6-dichloro-1H-indole − 2-Carboxaldehyde was obtained. The pure title compound was obtained (42.1 g, 1 97 mmol). Yield 65.4%, mp 207-208 ° C. Preparation Example 6 (E) -3- (5,6-Dichloro-1H-indol-2-yl) -2-prope Ethyl acid 5,6-Dichloro-1H-indole-2-carboxya under an argon atmosphere Aldehyde (35 g, 164 mmol) and (ethoxycarbonylmethylene) trif Phenylphosphorane (60 g, 176 mmol) was dissolved in toluene, and the solution was Reflux for a while. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel (n -Hexane / AcOEt 8/2) to give the title compound (28 g, 98.5 mmol). 1) (60.1% yield). Preparation Example 7 (E) 3- (5,6-dichloro-1H-2-indol-2-yl) -2-pro Pen-1-ol (E) -3 in dry THF (300 ml) cooled to -20 ° C under nitrogen atmosphere Ethyl-(5,6-dichloro-2-indolyl) -2-propenoate (28 g, 98 0.5 mmol) in 1M DI in hexane (115 ml, 115 mmol). BAL was added dropwise at -20 <0> C. The reaction mixture is maintained at this temperature for one hour, Come on, H_TwoInactivated with O. After warming the mixture to room temperature, Et._TwoO (200m l), filter through a pad of celite and add 300 ml Et_TwoWashed with O. Dark red solution over MgSO_FourAnd dried under reduced pressure to give the title compound (13.8 g, 5 7.0 mmol, yield 99.8%). Preparation Example 8 (E) -3- (5,6-Dichloro-1H-indol-2-yl) -2-prope Unaldehyde Et_Two(E) 3- (5,6-dichloro-2-indolyl) in O (450 ml) Activated M was added to a solution of -2-propen-1-ol (13.8 g, 57.0 mmol). nO_Two(35 g) and NaCl (35 g) were added. The reaction mixture was allowed to Stir for days, filter through a pad of Celite, add Et_TwoWashed with O, MgSO_FourDried in The title compound (11.5 g, 47.9 mmol, yield 84.1%) was obtained. Example 1 (2E, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2- Ethyl methyl 2,4-pentadienoate (E) 3- (5,6-Dichloro-2-indolyl)-in THF (20 ml) To a mixture of 2-propenaldehyde (900 mg, 3.75 mmol) was added 2-bromide. Ethyl methyl-2- (triphenylphosphonium) acetate (2.6 g, 5.86 mm) ol) and then DBU (0.873 ml, 5.86 mmol) were added sequentially. Anti The reaction was heated at 60 ° C. for 2 days. The solvent was removed under reduced pressure, and the crude compound was chromatographed on silica gel. Purified by chromatography (n-hexane / EtOAc 8/2). Isop After trituration with propyl ether, the title compound was obtained (270 mg, 0.833 mmol, Yield 22.2%). 203-204 ° C.¹ 1 H NMR (acetone-d₆): 10.88 (bs, 1H); 7.73 (s, 1H) 7.53 (s, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.0 6.71 (s, 1H); 4.19 (q, 2H); 2.02 (d, 3H) ); 1.30 (t, 3H). MS (EI; 70 eV; 200 mA): 323 (M⁺); 250; 215. Example 2 (2E, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2- Methyl-2,4-pentadienoic acid To a solution of KOH (40 mg, 0.956 mmol) in water (3 ml) was added CH_ThreeOH (2E, 4E) -5- (5,6-dichloro) dissolved in / THF 1/1 (5 ml) B Ethyl-1H-indol-2-yl) -2-methyl-2,4-pentadienoate (155 mg, 0.478 mmol) was added. The reaction mixture was added at 70 ° C for 1 hour. Heated. The solvent was then removed under reduced pressure and acidified with 1N HCl before the mixture was evaporated. Extract with tOAc (2 × 15 ml) and add Na_TwoSO_FourAnd then evaporated To give the pure title compound as a yellow powder (140 mg, 0.473 mmol, yield Rate 98.9%). 249-250 ° C.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.72 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.54 (s, 1 H); 7.22 (dd, 1 H); 6.95 (d, 1 H); 6.81 ( d, 1H); 6.62 (s, 1H); 2.05 (s, 3H). Example 3 (2E, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -N- [3- (diethylamino) propyl] -2-methyl-2,4-pentadiamine Do CH_Three(2E, 4E) -5- (5,6-dichloromethane in CN / THF1 / 1 (4 ml) Rollo-1H-indol-2-yl) -2-methyl-2,4-pentadienoic acid ( To a mixture of 0.14 g, 0.473 mmol) was added DCC (0.11 g, 55.5 mmol). 1), HOBT (75 mg, 55.5 mmol) and 3-diethylamino-1- Propylamine (0.083 ml, 53 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was refluxed for 1.5 hours. After filtration, the solvent was removed under reduced pressure to remove the crude compound. Ricagel chromatography (CH_TwoCl_Two/ CH_ThreeOH / NH_FourOH75 / 15 / 1) and the title compound (70 mg, 0.171 mmol) after trituration with pentane. 1, yield 36.4%) as a yellow powder. 160-162 ° C.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.70 (s, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.96 (d, 6.81 (d, 1H); 6.62 (s, 1H); 3.19 (dt, 2H); 2 .55 (m, 6H); 1.01 (s, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.00 (t, 6) H). MS (EI; 70 eV; 200 mA): 407 (M⁺); 86. Example 4 (2Z, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2,4-pentadienoate and (2E, 4E) -5- [2- (5-chloro- 1H-indol-2-yl)] ethyl 2,2,4-pentadienoate (E)-[3- (5-Chloro-1) in anhydrous THF (10 ml) under nitrogen atmosphere. H-Indol-2-yl)]-2-propenaldehyde (0.2 g, 0.97 m) mol) of a solution of (ethoxycarbonylmethyl) triphenylphosphonium bromide. (0.42 g, 0.97 mmol) and DBU (0.145 ml, 0.97 mmol) 1). The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours, then at room temperature for 12 hours Stir and Et_TwoDiluted with O (10 ml) and filtered. Filtrate is 10% HCl aqueous solution (5 ml), NaHCO_ThreeWash with saturated aqueous solution (5 ml), then brine, a_TwoSO_FourAnd evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel ( Purified by n-hexane / EtOAc 7/3) and triturated with isopropyl ether After crushing, (2Z, 4E) -5- [2- (5-chloro-1H-indol-2-yl) )] Ethyl-2,4-pentanedienoate (30 mg, 0.109 mmol, yield 11. 2%) (mp 80-81 ° C) and (2E, 4E) -5- [2- (5-chloro- 1H-indol-2-yl)] ethyl 2,4-pentadienoate (100 mg, 0.363 mmol, yield 37.4%) (mp 178-180 ° C). (2Z, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2,4-pentadienoate:¹1 H NMR (acetone-d₆): 11.00 (b 8.03 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.40 (d, 1H) 7.13 (dd, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.7 0 (s, 1H); 5.72 (d, 1H); 4.20 (q, 1H); 1.30 (t, 3H ). MS (EI; 70 eV; 200 mA): 275 (M⁺); 202; 167. (2E, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2,4-pentadienoate:¹1 H NMR (acetone-d₆): 10.70 (b 7.56 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H) 7.12 (dd, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.02 (dd, 1H); 6.7 5.99 (d, 1H); 4.20 (q, 2H); 1.25 (t, 3H) ). MS (EI; 70 eV; 200 mA): 275 (M⁺); 230; 202; 16 7. Example 5 (2Z, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2-chloro-2,4-pentadienoate and (2E, 4E) -5- [2- ( 5-chloro-1H-indol-2-yl)]-2-chloro-2,4-pentadi Ethyl enoate 60% NaH oil dispersion (0.058 g, 1.45 mmol) was added to pentane (2 × 1 ml) and then suspended in anhydrous THF (5 ml) under a nitrogen atmosphere. G Triethyl-2-chloro-2-phosphonoacetic acid (0.310 ml, 1.45 mmol) Was added dropwise and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. (E) [in anhydrous THF (5 ml) 3- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]-2-propenaldehyde (0.2 g, 0.97 mmol) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. did. The reaction was quenched with water and extracted with EtOAc (3x7ml). Organic layer With 10% aqueous HCl (5 ml), NaHCO_ThreeSaturated aqueous solution (5 ml), then Wash with brine (5 ml), Na_TwoSO_FourAnd evaporated under reduced pressure. The residue Purified by silica gel chromatography (n-hexane / EtOAc 8/2) And pulverized with isopropyl ether to give (2Z, 4E) -5- [2- (5-chloro- 1H-indol-2-yl)] ethyl 2-chloro-2,4-pentadienoate ( 30 mg, 0.097 mmol, 9.97% yield) as a yellow oil, 2E, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]-2 -Ethyl-chloro-2,4-pentadienoate (60 mg, 194 mmol, yield 19) .9%). Melting point 210-211C. (2Z, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2-chloro-2,4-pentadienoate:¹H NMR (C₆D₆): 7.60 ( d, 1H); 67.47 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 6.85 (bs, 1) H); 6.67 (dd, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.20 (d, 1H); 14 (br, 1H); 4.05 (q, 2H); 1.00 (t, 3H). MS (EI; 70 eV; 200 mA): 309 (M⁺); 273; 245; 22 8; 201. (2E, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2-chloro-2,4-pentadienoate:¹H NMR (C₆D₆): 7.75 ( dd, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.29 (bs, 1H); 7.11 (dd, 1H) ); 6.74 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.19 (s, 1H); 6.10 (D, 1H), 3.99 (q, 1H); 0.96 (t, 3H). MS (EI; 70 eV; 200 mA): 309 (M⁺); 273; 228; 20 One. Example 6 (2Z, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2-fluoro-2,4-pentadienoate and (2E, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]-2-fluoro-2,4-pentadi Ethyl enoate 60% NaH oil dispersion (0.058 g, 1.46 mmol) was added to pentane (2 × 1 ml) and then suspended in anhydrous THF (5 ml) under a nitrogen atmosphere. G Triethyl-2-fluoro-2-phosphonoacetic acid (0.296 ml, 1.46 mmol ) Was added dropwise and the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. (E) in anhydrous THF (5 ml) [3- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]-2-propenealdehyde (0.2 g, 0.97 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 12 hours. Stirred. The reaction was quenched with water and extracted with EtOAc (3x7ml). Yes The organic layer was washed with 10% HCl aqueous solution (5 ml), NaHCO_ThreeSaturated aqueous solution (5 ml), Then washed with brine (5 ml) and Na_TwoSO_FourAnd evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (n-hexane / EtOAc 8/2). And then pulverized with isopropyl ether to give (2Z, 4E) -5- [2- (5- Rolo-1H-indol-2-yl)]-2-fluoro-2,4-pentadienoic acid Ethyl (15 mg, 0.051 mmol, 5.3% yield) (mp 187-188 ° C) ) And (2E, 4E) -5- [2- (5-chloro-1H-indol-2-yl) )] Ethyl 2-fluoro-2,4-pentadienoate (43 mg, 0.146 mmol) 1, yield 15.1%). Melting point 116-118 [deg.] C. (2Z, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2-fluoro-2,4-pentadienoate:¹H NMR (C₆D₆): 7.49 (D, 1H); 7.16 (dd, 1H); 6.79 (bs, 1H); 6.71 (dd, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.46 (dd, 1H); 6.10 (s, 1H); 6 0.08 (d, 1H); 4.05 (q, 2H); 0.96 (t, 3H). MS (EI; 70 eV; 200 mA): 293 (M⁺); 245; 220; 18 5. (2E, 4E) -5- [2- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]- Ethyl 2-fluoro-2,4-pentadienoate:¹H NMR (C₆D₆): 7.61 (Dd, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.14 (bs, 1H); 7.11 (dd, 6.52 (d, 1H); 6.25 (dd, 1H); 6.18 (s, 1H); 6 .12 (d, 1H); 3.99 (q, 2H); 0.95 (t, 3H). MS (EI; 70 eV; 200 mA): 293 (M⁺); 245; 220; 18 5. Example 7 (2Z, 4E) -2-azido-5- [2- (5-chloro-1H-indole-2 -Yl)] ethyl 2,4-pentadienoate Metallic sodium (368 mg, 16 mmol) in anhydrous EtOH (15 ml) Add and continue stirring until completely dissolved. Cool solution to 0 ° C in ice bath And (E) [3- (5-Chloro-1H-indol-2-yl)]-2-propenea Aldehyde (820 mg, 4 mmol) and azide acetate (2.06 g, 16 mmol) le) was added all at once. The solution was warmed to room temperature and stirred for another 4 hours. Et_Two O (50 ml) is added and the organic phase is treated with NH._FourWash with saturated aqueous Cl and dry (Mg SO_Four) And concentrated to give a solid residue. This is silica gel chromatography (N-heptane / ethyl acetate 1/1) to give the pure title compound (100 mg, 0 .317 mmol, 7.91% yield) as orange crystals. Melting point = 160 DEG C. (decomposition).¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.76 (bs, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.02 to 7.22 (m, 2H) 7.10 (s, 1H); 6.8 3.64 (s, 1H); 4.29 (q, 2H); 1.31 (t, 3H) ). Example 8 (2Z, 4E)-[4- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -1 -Methoxycarbonyl-buta-1,3-dienyl] phenylmethyl carbamate CH_TwoCl_TwoN- (benzyloxycarbonyl) -alpha- in (10 ml). Phosphonoglycine trimethyl ester (1.52 g, 4.4 mmol) and DB A solution of U (0.66 ml, 4.4 mmol) was stirred at room temperature for 10 minutes. Then (E) 3- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2-propene Aldehyde (1.0 g, 4.16 mmol) was added and stirring was continued at room temperature overnight. . The solution was diluted with EtOAc (80 ml) and 1N HCl (20 ml) followed by Washed with brine (2 × 20 ml). Dry the organic phase (MgSO_Four) And concentrate After that, the residue was chromatographed on silica gel (n-heptane / EtOAc 1/1). ). The collected fractions were pooled, concentrated and concentrated to give the title compound (1.73 g, 3. 89 mmol) as white crystals.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.84 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.34 (bs, 5H); 7.08 (S, 3H); 6.65 (s, 1H); 5.11 (s, 2H); 3.69 (s, 3H) . Example 9 (2Z, 4E) -4- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -1- ((Phenylmethoxycarbonyl) amino) -2,4-pentadienoic acid (2Z, 4E)-[4- (5,6-dichloromethane in EtOH / water 3/1 (30 ml) B-1H-Indol-2-yl) -1-methoxycarbonyl-buta-1,3-di Enyl] phenylmethylcarbamate (1.70 g, 3.82 mmol) and K A solution of OH (430 mg, 7.64 mmol) was stirred at room temperature overnight. Concentrate solution The residue was washed repeatedly with diisopropyl ether. The solid was water (20 ml) And adjusted the pH to 2 with 1N HCl. The solid obtained is filtered off and washed with water. Wash repeatedly and dry to give the pure title compound (1.35 g, 3.13 mmol, yield % (81.9%).¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.80 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.39 (bs, 5H); 6.86- 7.13 (m, 3H); 6.58 (s, 1H); 5.10 (s, 2H). Example 10 (2Z, 4E)-[4- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -1 -[(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-2-yl) aminocarbonyl] Buta-1,3-dienyl] phenylmethyl carbamate (2Z, 4E) -4- (5,6-dichloro-1H-yne in DMF (10 ml) Dole-2-yl) -1-[(phenylmethoxycarbonyl) amino] -2,4 -Pentadienoic acid (925 mg, 2.11 mmol), 4-amino-2,2,6,6 -Tetramethylpiperidine (0.42 ml, 2.40 mmol), 1-hydroxy -7-azabenzotriazole hydrate (324 mg, 2.40 mmol) and 1 -(3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (456 mg, 2.40 mmol) was stirred overnight at room temperature. Brine solution (20 ml) and extracted repeatedly with EtOAc. Organic phase is 5% CaCO_Three Wash with aqueous solution and dry (MgSO_Four) And concentrated. Silica gel chromatography of the residue Chromatography (EtOAc / MeOH / aq.NH)_Three90/10/2). The collected fractions are pooled, concentrated and the residue is recrystallized from acetonitrile. The pure title compound was obtained as light yellow crystals (160 mg, 0.28 mmol, yield Rate 13.3%). 250 ° C (decomposition).¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.77 (s, 1H); 9.25 (bs, 1H) 8.21 (d, 1H); 8.18 (bs, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.53 (S, 1H); 7.38 (bs, 5H); 7.07 (dd, 1H); 6.84 (d, 1H) ); 6.63 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.13 (M, 1H); 1.76 (bd, 2H); 1.59 (bt, 2H); 1.42 (s, 1 2H). Preparation Example 9 N-acetyl-alpha-phosphonoglycine trimethyl ester N- (benzyloxycarbonyl) -alpha-pho in MeOH (15 ml) Suphonoglycine trimethyl ester (1.33 g, 4.0 mmol), acetic anhydride ( 1 ml, 10.6 mmol) and a suspension of 5% PdC (100 mg) Hydrogenated under pressure for 6 hours. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give an oil. this Was recrystallized from pentane: EtOAc and after drying the title compound (560 mg, 2.34 mmol, 58.5% yield) as white needles. Example 11 (2Z, 4E) 2-acetylamino-5- (5,6-dichloro-1H-indole -2-yl) -Methyl 2,4-pentadienoate CH_TwoCl_TwoN-acetyl-alpha-phosphonoglycine trim in (5 ml) Butyl ester (540 mg, 2.25 mmol) and DBU (0.33 ml, 2.2 mmol) was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, (E) 3- (5,6-jik) Rollo-1H-indol-2-yl) -2-propenaldehyde (504 mg, 2.10 mmol) was added and stirring was continued at room temperature overnight. Filter the yellow precipitate, CH_TwoCl_TwoAnd washed repeatedly. After drying, the pure title compound (310 mg, 0.8 78 mmol, 41.8% yield) as yellow crystals. 285 ° C.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.79 (bs, 1H); 9.59 (bs, 1H) 7.79 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.03 (s, 3H); 6.68 (S, 1H); 3.70 (s, 3H); 2.04 (s, 3H). Example 12 (2Z, 4E) -2-acetylamino-5- (5,6-dichloro-1H-indole Ru-2-yl) -2,4-pentadienoic acid (2Z, 4E) 2-acetylamino-5 in EtOH / water 3/1 (10 ml) -(5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2,4-pentadienoic acid Methyl (270 mg, 0.765 mmol) and KOH (86 mg, 1.53 mm ol) was stirred overnight at room temperature. After performing the same finishing as the working example, The title compound was isolated as orange crystals (190 mg, 0.560 mmol, yield Rate 73.2%).¹ 1 H NMR (DMS0-d₆): 11.76 (s, 1H); 9.41 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.99 (s, 1H); 2H); 6.66 (s, 1H); 2.03 (s, 3H). Preparation Example 10 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidone hydrochloride 2,2,6,6-tetramethyl-4-pi in isopropyl alcohol (25 ml) Peridone monohydrate (40 g, 23.1 mmol) and methyl iodide (98.31 g, (69.3 mmol) was stirred at room temperature for 48 hours. The resulting suspension is filtered and the solid residue Was dried and recrystallized from MeOH. After filtration and repeated washing with MeOH, The solid was dried to give the pure title compound as light brown crystals (31.6 g, 10.6 mmol, 46.0% yield). Preparation Example 11 1,2,3,6,6-pentamethyl-4-piperidone oxime 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperion hydrochloride (3 ml) in water (6 ml) g, 10.1 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (980 mg, 14 mm ol) was stirred at room temperature for 15 minutes. The pH becomes basic and the suspension becomes viscous. Solid NaOH was added until no more. Water (3 ml) was added and stirring was continued at room temperature overnight. Continued. The suspension was filtered and the solid was washed with water (several ml) and then dried. Then the solid is_TwoDissolved in O and dried (MgSO 4)._Four), Concentrate and dry After drying, the pure title compound was obtained as white crystals (1.55 g, 8.41 mmol, yield Rate 83.3%). Preparation Example 12 4-amino-1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidine LiAlH at 0 ° C under argon atmosphere_Four (925 mg, 24.4 mmo l) was added to anhydrous THF (100 ml) with stirring and then 1,2,2,6,6 -Pentamethyl-4-piperidone oxime (1.50 g, 8.14 mmol) was added. Added. The suspension was refluxed for 2 hours, then cooled to room temperature and stirred overnight. 0 After cooling to <RTIgt; C, </ RTI> water (0.9 ml), 15% aqueous NaOH (0.9 ml), then Water (2.8 ml) was carefully added dropwise. The suspension was stirred at room temperature for 15 minutes, then MgSO_FourWas added and stirring was continued for 30 minutes. After filtration, the liquid is concentrated to an oily residue. To silica gel chromatography (CH_TwoCl_Two/MeOH/aq.NH_Three95/5 / 1). The collected fractions are pooled and concentrated to give pure title compound (7 (50 mg, 4.40 mmol, 54.1% yield) as a yellow oil. Example 13 (2Z, 4E) -2-acetylamino-5- (5,6-dichloro-1H-indole Ru-2-yl) -N-[(1,2,2,6,6-pentamethyl) -piperidin-4- Yl] -2,4-pentadienamide (2Z, 4E) -2-acetylamino-5- (5,6-di) in DMF (5 ml) Chloro-1H-indol-2-yl) -2,4-pentadienoic acid (185 mg, 0.546 mmol), 4-amino-1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine (170 mg, 1.0 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Hydrate (136 mg, 1.0 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl ) -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (191 mg, 1.0 mmol) at room temperature And stirred overnight. Perform the same work up as in Example 10 and reconstitute from acetonitrile three times And finally recrystallized from EtOAc to give the pure title compound as yellow crystals. (35 mg, 0.071 mmol, 13.0% yield). 258-260 ° C .¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.70 (bs, 1H); 9.34 (bs, 1H) ); 7.77 (s, 1H); 7.69 (bd, 1H); 7.54 (s, 1H); 6.8 7. (d, 1); 6.83 (s, 1H); 6.75 (m, 1H); 6.62 (s, 1H) 4.03 (m, 1H); 2.17 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.10 ( bd, 2H); 1.38 (bt, 2H); 1.04 (d, 12H). Preparation Example 13 2-naphthalenesulfonyl azide A solution of sodium azide (3.1 g, 44 mmol) in water (10 ml) was added to the solution. 2-Naphthalenesulfonyl chloride (10 g, 44 mmol) in seton (60 ml) ) Was added dropwise at room temperature to the stirred solution of) and stirring was continued for 2 hours. water( 50 ml) was added and the resulting mixture was decanted. Discard supernatant and brown The oily residue is recrystallized from light petroleum and the pure title compound is white after drying. Obtained as needles (7.67 g, 32.9 mmol, 74.7% yield). Melting point = 4 5 ° C. Preparation Example 14 Ethyl diazo (diethoxyphosphoryl) acetate Potassium tert-butoxide (4.42 g, 39.4 m) in toluene (200 ml) mol) was stirred at 0 ° C. for 10 minutes under an argon atmosphere. Toluene (2 Ethyl diethoxyphosphoryl acetate (6.53 ml, 32.9 mmol) in 0 ml). Was added over 20 minutes while maintaining the temperature below 5 ° C. toluene( 2-naphthalenesulfonyl azide (7.67 g, 32.9 mmol) in 20 ml). ) Was added dropwise below 5 ° C. and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight . The resulting suspension was filtered and the filtrate was washed with toluene. Concentrate stored organic phase The brown oily residue was distilled to give the pure title compound as a yellow oil (6. 12 g, 24.5 mmol, yield 74.3%). Boiling point = 70-73 ° C / 0.02mm Hg. Preparation Example 15 N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -alpha-phosphonoglycine Lietinole ester Ethyl diazo (diethoxyphosphoryl) acetate (2.2 mL) in MeOH (40 ml). 02g, 8.0 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.60 g, 8.0 mmol) and 10% Pd / C (1 g) at room temperature at 5 atm. Hydrogenated. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give an oil. This one immediately Dissolve in N HCl (60 ml), wash with EtOAc and add solid NaHCO_ThreeProcessed by And neutralized. Aqueous suspension with CHCl_ThreeAnd dry the organic phase (MgSO 4)_Four) Sa And concentrated to give an unstable free amino compound as an oily residue (1.04 g, 4. 22mm). Immediately change this to CH_TwoCl_Two(4 ml) and t-butyl pyroca Treated with rubonate (1.0 g, 4.6 mmol). The solution is stirred at room temperature and then And CH_TwoCl_TwoTo 40 ml with 1N KHSO_FourThen NaHCO_Three Washed with saturated solution. After drying and concentration of the organic phase, a residue is obtained, which is Et_TwoRecrystallize from O to give the pure title compound as a white needle (820 mg, 2.42 mmol, yield 30.2%). Example 14 (2Z, 4E)-[4- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -1 -Ethoxycarbonyl-buta-1,3-diethyl] carbamate 1,1-dimethyl ethyl CH_TwoCl_TwoN- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -a in (3 ml) Rufa-phosphonoglycine triethyl ester (410 mg, 1.21 mmol) And a solution of DBU (0.182 ml, 1.21 mmol) was stirred at room temperature for 10 minutes. Was. Then, (E) 3- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl)- Add 2-propenaldehyde (288 mg, 1.20 mmol) and stir at room temperature Continued overnight. The same finishing as in Example 8 was performed, and the solid residue was subjected to silica gel chromatography. Chromatography (n-heptane / EtOAc 4/1). Fractions collected Pool and concentrate to give the pure title compound (230 mg, 0.541 mmol, yield). 44.7%) as yellow crystals.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.80 (bs, 1H); 8.69 (bs, 1H) ); 7.79 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 6.85 to 7.08 (m, 2H) 7.03 (s, 1H); 6.64 (s, 1H); 4.17 (q, 2H); 1.42 ( s, 9H); 1.25 (t, 3H). Example 15 (2Z, 4E) -4- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -1- [(1,1-dimethylethoxycarbonyl) amino] -2,4-pentadienoic acid (2Z, 4E)-[4- (5,6-dichloromethane in EtOH / water 3/1 (10 ml) B-1H-Indol-2-yl) -1-ethoxycarbonyl-buta-1,3-di Ethyl] 1,1-dimethylethyl carbamate (230 mg, 0.541 mmol ) And KOH (61 mg, 1.08 mmol) were stirred at room temperature overnight. Real The same work up as in Example 9 was carried out to obtain the pure title compound as brown crystals (170 g, 0.433 mmol, 80% yield).¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.74 (bs, 1H); 7.75 (bs, 1H) ); 7.51 (m, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.05 (dd, 1H); 9-6.63 (m, 2H); 6.34 (s, 1H); 1.44 (s, 9H). Example 16 (2Z, 4E)-[4- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -1 -((1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-2-yl) aminocarbonyl ) Buta-1,3-dienyl] carbamate 1,1-dimethylethyl (2Z, 4E) -4- (5,6-dichloro-1H-indoin in DMF (2 ml) -2-yl) -1-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl) amino]- 2,4-pentadienoic acid (165 mg, 0.415 mmol), 4-amino-1,2 , 2,6,6-pentamethylpiperidine (0.10 ml, 0.426 mmol), Droxy-7-azabenzotriazole hydrate (65 mg, 0.50 mmol) and And 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( (95 mg, 0.50 mmol) was stirred at room temperature overnight. Add the solution to brine (2 0 ml) and extracted repeatedly with EtOAc. Organic phase is 5% CaCO_Threewater Wash with solution and dry (MgSO_Four), Concentrate and concentrate the residue on silica gel chromatography. Fee (EtOAc / MeOH / aq.NH)_Three90/10/2). collected The pure title compound was obtained as yellow crystals from the fractions (35 mg, 0.064). mmol, 15.36% yield). 196 ° C (decomposition).¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.68 (s, 1H); 8.54 (bs, 1H) 7.76 (bs, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.04 (dd, 1H); 6.7 9 (d, 1H): 6.59 (s, 1H); 6.47 (d, 1H); 4.05 (m, 1H) ); 2.24 (bs, 3H); 1.65 (bs, 2H); 1.42 (bs, 11H); 1.09 (bd, 12H). Preparation Example 16 Ethyl (2-methoxyethoxy) diethoxyphosphoryl acetate Ethyl diazo (diethoxyphosphoryl) acetate (1. 01 g, 4.0 mmol), 2-methoxyethanol (1.4 ml, 17.6 mmol) l) and a solution of rhodium (II) acetate dimer (34 mg, 80 mmol) Reflux for 3 hours. After cooling to room temperature and filtering through a pad of celite, the solvent was concentrated. The residue was the pure title compound and was a green oil (1.15 g, 3. 86 mmol, yield 96.4%).¹ H NMR (CDCl_Three): 4.49 (d, 1H); 4.15 to 4.34 (m, 6H) 3.72 to 3.85 (m, 2H); 3.59 (t, 2H); 3.35 (s, 3H); 1.28-1.38 (m, 9H). Example 17 (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2- Ethyl (2-methoxyethoxy) -2,4-pentadienoate (2-Methoxyethoxy) diethoxyphosphorylacetic acid in THF (20 ml) Ethyl (1.15 g, 3.86 mmol) and DBU (0.580 ml, 4.0 mm) ol) was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, (E) 3- (5,6-dichloro -2-indolyl) -2-propenaldehyde (840 mg, 3.5 mmol) Was added and the mixture was refluxed overnight. After cooling to room temperature, the solvent was concentrated and the residue was Dissolve in OAc, wash with 1N HCl, then brine, and dry (MgSO 4)_Four) Sa And concentrated to give an oily residue. This was subjected to silica gel chromatography (n-hep Tan / EtOAc 3/1) to give the pure title compound (290 mg, 0.755). mmol, yield 21.6%) as yellow crystals.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.77 (bs, 1H); 7.78 (s, 1H) 7.55 (s, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.03 (s, 1H); 6.89 (D, 1H); 6.13 (s, 1H); 4.21 (q, 2H); 4.06 (t, 2H). 3.61 (t, 2H); 3.28 (s, 3H); 1.28 (t, 3H). Example 18 (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2- (2-methoxyethoxy) -2,4-pentadienoic acid (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloromethane in EtOH / water 3/1 (10 ml) B-1H-Indol-2-yl) -2- (2-methoxyethoxy) -2,4- Ethyl pentadienoate (290 mg, 0.755 mmol) and KOH (85 m g, 1.51 mmol) was stirred at room temperature overnight. The finishing shown in Example 9 was performed. The pure title compound was obtained as brown crystals (235 g, 0.660 mmol, yield Rate 87.4%).¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.73 (bs, 1H); 7.68 (s, 1H) 7.58 (bs, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.16 (dd, 1H); 6.5 0 (d, 1H); 6.42 (s, 1H); 6.29 (d, 1H); 4.16 (t, 2H ); 3.54 (t, 2H); 3.28 (s, 3H). Example 19 (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2- (2-methoxyethoxy) -N- (1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine- 2-yl) -2,4-pentadienamide (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indoin in DMF (2 ml) -2-yl) -2- (2-methoxyethoxy) -2,4-pentadienoic acid ( 115 mg, 0.323 mmol), 4-amino-1,2,2,6,6-pentamethyl Piperidine (85 mg, 0.50 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzot Riazole hydrate (65 mg, 0.50 mmol) and 1- (3-dimethylamido) Nopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (95 mg, 0.50 mmol) Was stirred overnight at room temperature. Pour the solution into brine (20 ml) and add 5% CaC O_ThreeExtract repeatedly with aqueous solution and dry (MgSO 4)_Four), Concentrate and concentrate the residue on silica gel. Chromatography (EtOAc / MeOH / aq.NH)_Three90/10/2) Provided. The title compound was obtained as yellow crystals from the collected fractions. (15 mg, 0.029 mmol, 9.1% yield). 208-210 ° C.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.75 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.54 (s, 1H) 7.17 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H) 1H); 6.72 (d, 1H); 6.61 (s, 1H); 4.04 (m, 3H); 67 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 1.71 (bd, 2H); 1.31 (bt, 2H); 1.08 (bd, 12H). Preparation Example 17 Ethyl (phenyloxy) diethoxyphosphoryl acetate Ethyl diazo (diethoxyphosphoryl) acetate (1. 01 g, 4.0 mmol), phenol (380 mg, 4.0 mmol) and acetic acid A solution of rhodium (II) dimer (34 mg, 0.080 mmol) is refluxed for 4 hours I let it. After finishing as described in Preparation 13, the title compound was converted to a yellow oil. (450 mg, 1.42 mmol, 35.6% yield). Example 20 (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2- Ethyl phenoxy-2,4-pentadienoate Ethyl (phenyloxy) diethoxyphosphoryl acetate in THF (15 ml) (440 mg, 1.39 mmol) and DBU (0.205 ml, 1.40 mmol) Was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, (E) 3- (5,6-dichloro-2- (Indolyl) -2-propenaldehyde (335 mg, 1.40 mmol) was added. The mixture was then refluxed overnight. After cooling to room temperature, the solvent was concentrated and the residue was Dissolve in Ac, wash with 1N HCl, then brine, and dry (MgSO 4)_Four) And concentrated to give an oily residue. This is subjected to silica gel chromatography (n heptane / EtOAc 4/1) to give a brown solid, which is AcOEt / n-heptane. Recrystallization from tan gave the pure title compound as yellow needles (70 mg, 0 .174 mmol, 12.5% yield). Melting point = 179-180 ° C.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.82 (bs, 1H); 7.78 (s, 1H) 7.48 (s, 1H); 7.31 to 7.40 (m, 3H); 7.18 (dd, 1H) 7.10 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.97 (d, 2H); 6.66 ( s, 1H), 4.14 (q, 2H); 1.14 (t, 3H). Preparation Example 18 Ethyl (phenylthio) diethoxyphosphoryl acetate Ethyl diazo (diethoxyphosphoryl) acetate (1. 01 g, 4.0 mmol), thiophenol (0.410 ml, 4.0 mmol) and And a solution of rhodium (II) acetate dimer (34 mg, 80 mmol) for 4 hours Reflux. After working up as described in Preparation 13, the pure title compound was converted to a green oil. Obtained as material (1.26 g, 3.79 mmol, 94.8% yield). Example 21 (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2- Ethyl phenylthio-2,4-pentadienoate Ethyl (phenylthio) diethoxyphosphoryl acetate (20 ml) in THF 1.25 g, 3.77 mmol) and DBU (0.580 ml, 4.0 mmol). The solution was stirred at room temperature for 10 minutes. (E) 3- (5,6-dichloro-2-indolyl ) -2-Propenaldehyde (840 mg, 3.5 mmol) was added and the mixture was Reflux overnight. After finishing as shown in Example 17, silica gel chromatography Filtration (n-heptane / EtOAc 4/1) gave a brown residue which was Recrystallize from AcOEt / n-heptane to give pure title compound as orange needles Obtained as a material (160 mg, 0.382 mmol, 10.1% yield). Melting point 19 4-195 ° C.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.96 (bs, 1H); 7.99 (d, 1H) 7.82 (s, 1H); 7.19 to 7.59 (m, 8H); 6.76 (s, 1H); 4.09 (q, 2H); 1.06 (t, 3H). Preparation Example 19 Ethyl (phenylamino) diethoxyphosphoryl acetate Ethyl diazo (diethoxyphosphoryl) acetate (1. 01 g, 4.0 mmol), aniline (0.370 ml, 4.0 mmol) and vinegar A solution of rhodium (II) acid dimer (34 mg, 80 mmol) was refluxed for 3 hours. I let you. After the work up as described in Preparation 13, the pure title compound is diluted with a green oil (1.22 g, 3.87 mmol yield 96.7%). Example 22 (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloro-1H-indol-2-yl) -2- Ethyl phenylamino-2,4-pentadienoate Ethyl (phenylamino) diethoxyphosphoryl acetate in THF (20 ml) (1.20 g, 3.80 mmol) and DBU (0.580 ml, 4.0 mmol) Was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, (E) 3- (5,6-dichloro-2- Indolyl) -2-propenaldehyde (840 mg, 3.5 mmol) was added. The mixture was refluxed overnight. After finishing as described in Example 17, silica gel Chromatography (n-heptane / EtOAc) was performed and only 630 mg To give a fraction of the impure compound, which was obtained from AcOEt / n-heptane. The title compound (100 mg, 0.249 mmol) was recrystallized from yellow crystals. As obtained. Melting point 210-211C.¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): 11.66 (bs, 1H); 7.94 (bs, 1H) ); 7.75 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 6.88 to 7.19 (m, 5H) 6.58-6.76 (m, 4H); 4.15 (q, 2H); 1.16 (t, 3H). List of abbreviations used in the above Preparation Examples and Examples Registered trademark of Celite dicalite DMF dimethylformamide EI electron impact AcOEt ethyl acetate FAB POS Fast atom bombardment / Cation detection MS mass spectrum THF tetrahydrofuran TSP thermospray Biological assays background When bound to bone, the electronogenic H⁺-Adenosine triphosphate (ATPas) e) polarization at the osteoclast-bone interface. Pump pumps large amounts of protons into bone resorption microenvironment Transported into the bone to cause metabolism of bone minerals and break down the bone matrix Create the required acidic pH for the genease. The vacuolar nature of the proton pump of osteoclasts was initially described by Blair [H. C. Blair e t. al., Science, 245, 855 (1989)], followed by Bekker [P. J. Be kker et al. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] and Vaananen [K. K. Vaan anen et al. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]. The evidence is Based on the preparation of wrinkled membrane fragments from avian osteoclasts (calcium starvation (Obtained from the medulla of chicks laying starved eggs). The resulting membrane vesicles respond to ATP Acrizy, a weak base that accumulates in the acidic compartment It is easily assessed by measuring the fluorescence loss of orange. The biochemical pattern indicates that the osteoclast proton pump belongs to the vacuolar-like ATPase It was shown. This is because the sulfhydryl reagent N-ethylmaleimide ( NEM) and vacuole H⁺-Bafilomycin, a selective inhibitor of ATPase A₁Proton transport was inhibited by [J. E. Bowman et al., Proc . Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)]. On the other hand, the proton transport Na⁺/ K⁺-Ouabain, an ATPase inhibitor, inhibits p-ATPase Sodium orthovanadate, a harmful agent, or H in the stomach⁺/ K⁺-ATP inhibition by omeprazole or SCH28080 [J. P. Mattson et al., Acta Physiol. Scand., 146,253 (1992) ]. Specific inhibitors of vacuolar ATPase such as bafilomycin A1 are used in osteoclast culture. It is known that bone resorption can be inhibited in nutrition [K. Sundquist et al., Bioc hem. Biopys. Res. Commun. 168, 309-313 (1990)]. Inhibition of proton transport and v-ATPase activity in membrane vesicles Calcium-starved crude membrane microsomes from egg-laying chickens Preparation Egg-laying chicken shins that have been calcium-starved for at least 15 days Vesicles were prepared from medullary bone obtained from bone and femur. Briefly, bone flag And a 40 ml isolation medium (0.2 M sucrose, 50 mM K). Cl, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM dithiothreitol, p H7.4) and filtered through a nylon mesh with a pore size of 100 microns. . All steps were performed at 4 ° C. After homogenization in 40 ml of isolation medium in potter , First centrifugation (6500 xg_max, 20 minutes) to perform mitochondria and Lysosomes were removed. 100000xg of supernatant_maxCentrifuge for 1 hour at The sample was collected in 1 ml of isolation medium, divided into 200 μl aliquots, and immediately Frozen in nitrogen and stored at -80 ° C. Bradford method [M. Bradford, Anal. Bioche m., 72, 248 (1976)] and the protein content was measured using a Biorad colorimetric kit. 5-10 μl of membrane was used for proton transport assays. Purification of osteoclast membrane 1 ml of the crude microsomal vesicles prepared above was combined with 15% by weight, 30 % And 45% by weight of sucrose step gradient consisting of 3.5 ml each Apply, 280000g_maxFor 2 hours (SW 41 Ti rotor). Centrifugation After separation, the 30-45% sucrose interface was collected, diluted approximately 20-fold in isolation medium, 000g_maxFor 1 hour to pelletize (AW 28 rotor). About The pellet is resuspended in 1 ml of isolation medium, divided into aliquots,_TwoFrozen in And stored at -80 ° C until use. Human kidney membrane Reported on literature on bovine kidney (S. Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990)). Human kidney membranes are obtained from the cortex of the human kidney according to the method described and frozen immediately after resection. did. Proton transport 0.2 M sucrose, 50 mM KCl, 10 mM Hepes pH 7.4, mM ATP · Na_Two1 mM CDTA, 5 μM valinomycin and 4 μM Add 5-20 μl of membrane vesicles to 1 ml of buffer containing clysin orange Measurement of the initial rate of fluorescence extinction of acridine orange after Proton transport was evaluated semi-quantitatively. 5 mM MgSO_FourBy adding The reaction was started. Results were expressed as a percentage of the mean of the two controls. Inhibition of bafilomycin-sensitive ATPase activity At 37 ° C. in the presence or absence of bafilomycin A1 in 96 wells By measuring the release of inorganic phosphate during the 30 minute incubation of And evaluated in purified membrane vesicles. The reaction medium was 1 mM ATP, 10 mM HEP ES-Tris pH 8, 50 mM KCl, 5 μM valinomycin, 5 μM nicke Lysine, 1 mM CDTA-Tris, 100 μM ammonium molybdate, It contained 0.2M sucrose and a membrane (20 μg / ml protein). Reaction MgSO_Four (Added with an 8-arm pipette), and 30 minutes later, 4 times the volume of mala Kite green reagent (added with 96-arm pipette) (Chan, Anal. Biochem. 157, 375 (prepared according to 1986)). Two minutes later, Mike The absorbance at 650 nm was measured using a Roplate lidar. Μmol results (Pi) x mg protein^-1x hour^-1The mean of three systems ± standard deviation for each experiment Show the difference. Pharmacological data: Inhibition of bafilomycin-sensitive ATPase in chicken osteoclasts The compound of the present invention can be used in chicken osteoclasts in the range of 18 nM to 1000 nM. Baphyromycin-sensitive ATPase. Details are shown in the table below: Inhibition of bone resorptionIn vitro assay 1) Bone resorption by exfoliated rat osteoclasts Reference [T. J. Chambers et al., Endocrinology, 1985, 116, 234]. It can be evaluated as it is. Briefly, new osteoclasts Hepes buffered medium 199 (Flow, UK) was mechanically detached from the long bones of raw rats. ) Took inside. The suspension was stirred with a pipette and the large fragments were then Settled for seconds. Then, bone slices (12 mm each)^Two) Cells were placed in two wells of the Erdish. After 15 minutes at 37 ° C, bone slice Was washed in medium 199 and placed in individual wells of a 96-well plate. These were combined with a total volume of 2 ml containing 10% fetal bovine serum in Hanks buffered MEM. Incubated for 24 hours in medium (with or without drug). Confocal The number of osteoclasts and bone resorption by spot laser scanning microscope (CLSM) Quantified. Bone slices were prepared using 2% glutaraldehyde in 0.2 M cacodylate buffer. Osteoclasts on each bone slice fixed with hide and stained with tartrate-resistant acid phosphatase did. After counting the number of large, multinuclear, red-stained cells, the bone slices were Remove cells by immersion in sodium acid for 5 minutes, wash with distilled water, sputter gold Coated. The entire surface of each bone slice was then examined by CLSM. Broken bone Note the number and size of the pits, the area of the flats and the volume of bone resorbed. Recorded. The results were expressed as the average number of holes per bone slice and the average number per osteoclast. Number of holes, average area per osteoclast, or average volume per osteoclast Expressed. 2) Bone resorption by human osteoclasts It can be evaluated using a modification of the above method. Briefly, Dynal For negative selection using Pan Human HLA II antibody bound to magnetic beads More human osteoclasts are purified from human giant cell tumors. Osteoclasts are released from Hepes Spread on bovine bone slices in Immobilization Medium 199 (Flow, UK). 30 minutes later, bone sly A 24-well tube containing 2 ml of a medium containing 10% fetal bovine serum in D-MEM was used. Transfer into a plate (4 slices per well). One hour later, the carrier (DMS O) or different concentrations of test compound in DMSO are added and incubated For 47 hours. Then, as described for the rat osteoclast assay, Process and analyze bone slices. 3) PTH stimulation from pre-labeled rat fetal long bone⁴⁵Ca²⁺Inhibition of release This assay is described by Raisz (J. Clin. Invest. 44: 103-116, 1965). Based on assay performed. Time-mated Sprague-Da on the 18th day of gestation 200 mCi for wley rats⁴⁵Ca²⁺Was injected subcutaneously. The next day, the fetus is aseptically removed. Prosthesis, dissect the radius and ulna from adjacent soft tissues and cartilage ends, then The cells were cultured for 24 hours at 37 ° C. in BGJ medium containing mg / ml BSA. Incidentally , Containing test compound (0.1-50 μM) with or without PTH (12 nM) Was transferred to fresh medium and incubated for an additional 48 hours. Collect the medium and bone And determine the average% of released calcium by scintillation counting Specified. Results were released from cultures incubated with PTH alone. It was expressed as% inhibition compared to the amount of calcium obtained.In vivo assays Prevention of hypercalcemia induced by retinoids The method used was by Trechsel et al. (J. Clin. Invest. 80: 1679-1686, 1987). It has been described. Briefly, male Spra weighing 160-200 g gue-Dawley rats (10 per group) were thyroid parathyroidectomized and retinoid R o13-6298 (30 μg / day) was injected subcutaneously for 3 days, Um was significantly increased by 4-5 mg / 100 ml. This effect To inhibit, test compounds (0.1-100 mg / kg) or Is administered intravenously or orally, before treatment and one day after the last administration. Calcium was measured as described above. Results are shown as inhibition on vehicle treated animals Expressed as%. Prevention of bone loss in osteoporosis induced by ovariectomy and immobilization According to the method described by Hayashi et al. (Bone 10: 25-28, 1989), 10 Sp ovariectomized 7 groups of rague-Dawley rats (weight 200g) The sciatic nerve of the limb was removed and one group underwent sham surgery. 6-12 weeks after surgery It was shown that the trabecular bone loss reached a steady state. Surgery for 6 weeks Animals received test compound (0.1-100 mg / kg p.o.u.i.d.) or vehicle . After this treatment period, the animals were sacrificed and the tibia and femur of the hind paws were removed. Tibia wet And dry weight and determine density (water exclusion) and ash (total weight, calcium and And phosphorus content) were also measured. Fix femur with 10% formalin and mineral with 5% formic acid Decapitated, cut out long sections of coronal midshaft and distal metaphyseal, hematoxylin And eosin. Semi-automatic image analyzer (Immagini & Comput er, Milan, Italy). At the distal metaphysis , Trabecular bone area% on the secondary porous material (from 1 mm from the epiphyseal growth plate to the central diaphysis) It is a trabecular bone up to about 4 mm, the total area is 5 mm^TwoIs) and Trabecular bone count (according to Parfitt et al., J. Bone Min. Res. 2: 595, (1987)) All Of animals. In the central shaft, medullary, cortical (CA) and whole (TA ) Measure the cross-sectional area and determine the cortical index (CI) from the equation CI = CA / TA. Specified. Prevention of bone loss in ovariectomized adult rats The method used was described by Wronsky et al. Bone Min. Res., &, 387 (1991)]. Based on the method used. The bone loss that occurs widely after surgery depends on the bone mineral density of long bones. (BMD) dual emission X-ray absorption measurement (DEXA) measurements and Bone collagen degradation products (eg, pyridinoline (PYD) crosslink residue), Deoxypyridinoline (DPD) and lysine glycosides, ie, galacto Sil-hydroxylysine (GHYL) and glucosyl-galactosyl-hydro Monitor by urine level of xylidine (GGHYL). About 90 days after birth, 7-10 female Sprague-Dawley ladies weighing 200-250 g The group consisting of the kits was used. Pentobarbital sodium (35 mg / kg iv) The rats are anesthetized by injection), laparotomy is performed and both ovaries are removed. Enough wounds Disinfect and suture. Group 1 undergoes sham surgery. Surgery during the four week experiment Test compound (0.1 to 100 mg / kg p.o.u.i.d.) in a carrier suitable for animals Or only the carrier is provided. 24 hours postoperative urine for PYD, DPD, GHYL and GGHYL measurements Samples were collected and then on days 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22, and 25 post-operatively Collect urine sample. Freeze a portion of urine and store at -20 ° C until HPLC analysis I do. Before and after the experimental period, the left distal femur and the proximal The metaphyseal mineral density of the tibia is evaluated in vivo. Treat with the carrier using the following formula The results are expressed as% prevention of bone loss for affected animals: Where BMD indicates bone mineral density at the end of the experimental period and baseline before ovariectomy. It is expressed as a percentage of the Biological data for the compound of Example 1 Human osteoclast resorption assay IC₅₀= 3.4 nM Human kidney ATPase assay IC₅₀= 363 nM 10mg / kg oral dose Prevention of bone loss in ovariectomized adult rats 76% Other therapeutic benefits The activity of the compounds of the present invention with respect to other utilities mentioned herein can be determined according to the following methods. May be determined (the following documents are deemed to be described herein by reference): : 1. Antitumor activity disclosed in published international patent application, publication number 93/18652 May be determined according to the above method. For details, see M. R. Boyd et al., Ststus of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen; principles and practice s of Oncology, 3, issue 10, Oct. 1989, Lippincott use screening method Determined according to experimental details and literature. 2. Antiviral activity was determined by H. Ochiai et al., Antiviral Research, 27, 425-430 (1 995) or C.I. Serra et al., Pharmacol. Res., 29, 359 (1994) May be evaluated using in vitro assays. Anti-HIV activity has been described in the literature, eg , S. Velasquez et al., J. Med. Chem., 38, 1641-1649 (1995). Can be evaluated as follows. 3. Anti-ulcer activity was measured in the literature, e. J. Pfeiffer, Peptic Ulcer, C.I. J. Pfeiffe r Ed., Munksgaard Publ., Copenhaghen, 1971. You may evaluate it in a bo. Inhibition of vacuolar formation induced by Helicobacter pylori In vitro assays for Papini et al., FEMS Microbiol. Lett., 113, 155-160 (1993). 4. The usefulness in the treatment of Alzheimer's disease is described in Knops et al., J. Amer. Biol. Che m., 270, 2419-2422 (1995), as described in the literature, inhibition of amyloid-β production In vitro model or D. Games et al., Nature, 373, 523-527 (1995). Using a transgenic mouse model overexpressing human APP May be. 5. Immunosuppressive activity was measured in the literature, eg, M.-K. Hu et al. Med. Chem., 38, 4164 4170 (1995). 6. Anti-hyperlipidemic activity is described in the literature, e.g. A. L. Biessen et al. Med. Chem. , 38, 1846-1852 (1995). Anti Atherosclerotic activity has been described in the literature, for example in R.S. J. Lee et al. Pharm. Exp . Ther., 184, 105-112 (1973). May be assessed using an atherosclerosis animal model such as Dell. No. 7. Angiostatic activity is described in the literature, e.g. Ishii et al. Antibi ot., 48, 12 (1995).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ファリーナ，カルロイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ガリアルディ，ステファニアイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者コンソランディ，エマヌエライタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジェラールフランス、エフ―35762サン―グレゴワール・セデックス、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・シェスナイ―ボールガール４番、ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク (72)発明者セネチ，ピエルファウストフランス、エフ―35762サン―グレゴワール・セデックス、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・シェスナイ―ボールガール４番、ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク【要約の続き】化合物を含有する医薬組成物、かかる化合物の製造方法ならびに医学におけるかかる化合物の使用。────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Inventor Farina, Carlo Italy, 2002-1 Baranzate de Bollate, Via Zamberette I, SmithKline Beecham Socié Ta Per Achoni (72) Inventor Garialdi, Stefania Italy, 2002-1 Baranzate de Bollate, Via Zamberette I, SmithKline Beecham Socié Ta Per Achoni (72) Inventor Consolandi, Emanuela Italy, 2002-1 Baranzate de Bollate, Via Zamberette I, SmithKline Beecham Socié Ta Per Achoni (72) Inventor Nadre, Guy Marguerite Marie Gi ラー lar F-35762 Saint-Gregoire, France Le Cedex, Bourt Postal 58, Ryu du Chesnay-Ball Girl 4 The number, Unite de Recherche, Smith Klein Beecham Laboratoire Pharmasort (72) Inventors Senech, Pierfaust F-35762 Saint-Gregoire, France Le Cedex, Bourt Postal 58, Ryu du Chesnay-Ball Girl 4 The number, Unite de Recherche, Smith Klein Beecham Laboratoire Pharmasort [Continuation of summary] Pharmaceutical compositions containing compounds and methods for producing such compounds And the use of such compounds in medicine.

Claims

[Claims] 1. Formula (I): Wherein R ₁ is hydrogen, C _1-6 alkyl, halo, azide, C _1-6 alkylthio, phenylthio, benzylthio, alkoxyalkyloxy or the group NHR ₈ , wherein R ₈ is —CO—R ₉ or — (CH ₂ ) _n R ₁₁ , or R ₁ is a group —NR ₁₂ R ₁₃ , wherein R ₁₂ and R ₁₃ are each independently halogen, alkyl or aryl; R ₂ , R ₃ And R ₄ are each independently hydrogen, alkyl, aryl or substituted aryl; R ₅ and R ₆ are each independently hydrogen, hydroxy, amino, alkoxy, optionally substituted aryloxy, substituted Benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, halo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, alkyl, carboxy, carboxy Or carbamoyl, alkylcarbamoyl, or R ₅ and R _{6 taken} together are methylenedioxy, carbonyldioxy or carbonyldiamino; X is a hydroxy or alkoxy group, wherein the alkyl group is substituted or X may be unsubstituted or X is a group NR _s R _t , wherein R _s and R _t are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted A good aryl, an optionally substituted arylalkyl, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted heterocyclylalkyl group, or R _s and R _t are the same as the nitrogen to which they are attached. together form a heterocyclic group; R ₇ is hydrogen, hydroxy, alkanoyl, alkyl, aminoalkyl, human Rokishiarukiru, carboxyalkyl, carbalkoxy alkyl, carbamoyl or aminosulfonyl; R ₉ is R ₁₀ or OR _10, wherein the R ₁₀ is an C _1-6 alkyl, phenyl or benzyl; R ₁₁ is NR ₁₂ R ₁₃ , wherein R ₁₂ and R ₁₃ are the same as defined above, or R ₁₁ is hydroxy or C _1-6 alkoxy; and n is an integer 1, 2 or 3.] Or a salt thereof, or a solvate thereof. 2. R ₁ is _{_{methyl, -O (CH 2) 2 OCH}} 3 or A compound according to claim 1 wherein the -NHCOOtertBu. 3. The compound according to claim 1, wherein R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₇ are each independently hydrogen. 4. R ₅ is 5-chloro compound according to any one of R ₆ is not claim 1 which is 6-chloro 3. 5. X is NR _s R _t , R _t is hydrogen and R _s is 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidinyl, 1,2,6-trimethyl-4-piperidinyl or 1,2 The compound according to any one of claims 1 to 4, which is selected from the group consisting of a 2,2,6-tetramethyl-4-piperidinyl group. 6. X is NR _s R _t and NR _s R _t is represented by the formula (H1): Wherein X ₁ , X ₂ , X ₃ , X ₄ , X ₅ , X ₆ , X ₇ and X ₈ are each independently hydrogen, hydroxy, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, cycloalkyl, mono or A polyhydroxyalkyl, an alkoxyalkyl, a hydroxy-alkoxyalkyl, an alkanoyl, an alkoxycarbonyl, an aminoalkyl; or one of X ₄ and X ₆ , or X ₂ and X ₈ together _forms a C _2-4 alkylene X ₁ , X ₃ , X ₇ and X ₇ are each independently hydrogen, hydroxy, lower alkyl (C ₁ -C ₆ ), cycloalkyl, mono- or polyhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, hydroxy-alkoxy alkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, aminoalkyl; X ₅ is hydrogen or lower alkyl, mono- or Trihydroxyalkyl, mono- or diaminoalkyl, aminocarbonyl, alkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl, aryl, heterocyclyl, acyl, carbamoyl, alkylamino (cyanimidyl), aminoalkanoyl, hydroxyalkanoyl The compound according to any one of claims 1 to 4, which is: 7. A process for preparing a compound of formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein the compound of formula (II): Wherein R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ and R ₇ are as defined above for formula (I) Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and X are the same as defined for formula (I); then reacting with a reagent which can be converted to a moiety of the formula: And more: (i) converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I) (ii) removing the protecting group (iii) converting a salt or solvate of the compound so formed to A method comprising obtaining as needed. 8. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined in claim 1, or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 9. The compound of formula (I) according to claim 1, which is used as an active therapeutic substance, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. 10. A method for treating and / or preventing a disease associated with hyperactivity of osteoclasts in a mammal, comprising an effective and non-toxic amount of a compound of formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.