JP2000513707A

JP2000513707A - Drug Targeting, Therapeutics and Other Glycosaminoglycans (GAGS)

Info

Publication number: JP2000513707A
Application number: JP09520818A
Authority: JP
Inventors: ガスターヴソーン、ステイファーン
Original assignee: ハイアルファーマスティカルコーポレイション
Priority date: 1995-12-01
Filing date: 1996-11-29
Publication date: 2000-10-17
Also published as: NO982441D0; BR9611671A; AU7687896A; PL326970A1; WO1997020564A1; HUP9901935A2; MX9804343A; NO982441L; KR19990071628A; AU727001B2; HUP9901935A3; EP0869798A1; IL124647A0

Abstract

(57)【要約】ヒトの病気または症状を薬剤または治療剤で治療する方法であって、ここで該薬剤または治療剤が輸送剤により体内の要治療部位に運ばれるとともに肝臓にも運ばれる（該輸送剤の肝臓のレセプターへの結合により）ものであり、該方法が、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量を投与し、（ｂ）その後に、薬剤または治療剤の有効非毒性量を上記輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの）の有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤の摂取により“劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると肝臓部位にも結合する機能を有するものである、の手順からなることを特徴とする方法。 (57) [Summary] A method for treating a human disease or condition with a drug or a therapeutic agent, wherein the drug or the therapeutic agent is transported to a site in need of treatment in the body by a transport agent and is also transported to the liver. (A) binding of the first agent to (a) not binding to the receptor at the treatment site but binding to the liver receptor to "degrade and modulate" liver function. And (b) subsequently providing an effective non-toxic amount of the drug or therapeutic agent to a second drug (different from the first drug) that is the transport agent (for the drug or therapeutic agent). Administered together with an effective amount, wherein the second agent binds to the site of treatment and the liver is "degraded" by ingestion of the administered first agent via its scavenger receptor. Adjusted "the second How binding ability to the drug characterized in that it consists has a function of binding to the liver site when not been substantially reduced, procedures.

Description

【発明の詳細な説明】投与薬剤の目標化、治療薬および他のグリコサミノグリカン（ＧＡＧＳ）発明の技術分野本発明は、治療を要する哺乳動物の部位への薬剤、治療剤の目標化に係わり、その適用例としてヒトの悪性腫瘍の治療に適用することができる。発明の背景ヒアル・ファーマスーテカル・コーポレーションによる米国特許出願、０７／６７５，９０８およびＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＣＡ９０／００３０６（公告番号Ｎｏ．ＷＯ９１／０４０５８）には、ヒアルロン酸の或る型のものを少なくとも１０ｍｇ用い、人体の治療箇所に薬剤、治療剤の有効量を運ばせ、傷口など、その要治療部位の組織の細胞に全ての膜を介して浸透させることが開示されている。例えば、上記ＰＣＴ出願の第２５頁第１７行目には、ヒアルロン酸の或る型のもの（例えばヒアルロン酸ナトリウム）を少なくとも約２００ｍｇ、薬剤および／または治療剤（以下、単に薬剤または治療剤と呼ぶ）と共に用い、これら薬剤または治療剤の副作用（胃腸の炎症、神経異常、鬱などの通常、これら薬に伴うもの）を軽減ささせることが記載されている。すなわち、これら薬、例えばＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）を単独で使用する場合に認められている量よりも多量に投与した場合にも、この副作用を抑制することができる。さらに、このＰＣＴ出願の第２５頁第２６行目には以下のような記載がある。「さらに、ＮＳＡＩＤ（例えば、インドシド（登録商標））をヒアルロン酸と組合せて用いた場合に優れた応答が認められ、例え全身血管路を介して投与された場合でも、この組合せが病気の組織へ目標づけていることは明らかである。すなわち、腫瘍の患者が他の薬剤（例えば、アスコルビン酸［ビタミンＣ］、フロレチン、抗がん剤）と共に５０ないし２００ｍｇのＮＳＡＩＤ−ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）（例えば、インドメタシンおよびヒアルロン酸）を投与された場合、鎮痛が急激に解消された。その後、腫瘍患部の解消、吸収が短期間の内に認められ、腫瘍があった肺、肝臓の機能の改善も認められた。すなわち、死滅した腫瘍物質、残骸、腫瘍毒物がマクロファージの作用により排除された。これはＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）をヒアルロン酸と共に投与することによりマクロファージの活性が高められたことによるものである。すなわち、ＮＳＡＩＤをヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）と共に投与することにより、マクロファージの作用を阻害しているプロスタグランジン・シンセターゼの酵素的生産を防止することによりマクロファージの作用が阻害から解かれるためと思われる。従って、ヒアルロン酸（塩または他の型）はＮＳＡＩＤの活性を高めるだけでなく、プロスタグランジン合成抑制剤に使用に関連する副作用、毒性を軽減させる働きを有する。」ヒアル・ファーマスーテカル・コーポレーションによる米国特許出願、０８／４８６，３２８、０８／５２０，５９１およびＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＣＡ９５／００４７７には、ヒアルロン酸の或る型を使用することにより、ヒアルロン酸に対する高親和性細胞面レセプターを表現する組織および細胞の細胞活性を調整することが開示されている。これら細胞表面レセプターはヒアルロナンとの結合のため、接着分子ＩＣＡＭ−１、接着分子ＩＣＤ４４、接着分子ＨＡＲＬＥＣ（ヒアルロン酸［ヒアルロナン］レセプター肝臓内皮細胞）および調整分子ＲＨＡＭＭ（ＨＡ媒介運動性のためのレセプター）を含む。ＨＡＲＬＥＣは肝臓内皮細胞に発現（生成し細胞表面に付着）している。ヒアルロン酸の或る型の有効量を投与し細胞表面レセプターと結合することにより、人体にてヒアルロン酸に対する高親和性細胞面レセプター（例えば接着分子または調整分子）を表現する組織および細胞の細胞活性を調整する。さらに、上記出願の第１９頁第３０行目に記載のように、肝臓のヒアルロナンに対する結合能は著しく大きく、ヒアルロナンを投与したとき、最初に肝臓に行き、肝臓の結合能の飽和のため肝臓に結合されないときは、体内を循環し、腫瘍のレセプターのヒアルロン酸（ヒアルロナン）に対する能力、すなわち腫瘍がヒアルロン酸に対し過剰のレセプターを有すること（正常の組織および細胞より大きい）により腫瘍に集まる。従って、ヒアルロン酸を、薬剤または治療剤を人体の治療部位へ運搬するためのビヒクルとして使用した場合、腫瘍への注射のように直接投与するのでなければ、ヒアルロン酸と薬剤との組合せの大部分は肝臓に集中し、肝臓のヒアルロン酸に対する結合能が飽和されていない限り、治療が必要な部位にはあまり集まらない。文献、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９８６）２３４，６５３−６５８，ＴｏｖａｒｄＣ．Ｊａｕｒｅｎｔら、“ヒアルロン酸塩およびコンドロイチン・スルフェートの肝臓内皮細胞への結合”には、“循環するヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）が肝臓のスヌソイドの内皮細胞により摂取され代謝される”こと、“コンドロイチン・スルフェート（ＣＳＡ）は肝臓内皮細胞により摂取され代謝される” ことが記載され、さらに、以下のことが記載されている。 “ＣＳＡ（Ｓｍｅｄａｒｅｄｅｔａｌ，１９８４）によるＨＡ結合の部分的抑制とＨＡ（Ｓｍｅｄａｒｅｄｅｔａｌ，１９８４）によるＣＳＡ結合の抑制ＨＡは、この２つのポリサッカリドが同じレセプターにより認識されることを示している。我々はこの２つのポリマーから得られる同じ重合度のオリゴサッカリドの使用により、この仮説を確認した。” ところで、肝臓内皮細胞がＨＡ（ヒアルロナン）に対する少なくとも２つの異なる結合タンパクを有し、これにはスカベンジャー・レセプターが含まれ、これはコンドロイチン・スルフェートとヒアルロナンの双方（さらに他のグリコサミノグリカン（ＧＡＧＳ））に結合し、これらの異なる結合タンパクの多くは、そのコンドロイチン・スルフェートへの先の結合により、コンドロイチン・スルフェートを含めＧＡＧＳ（グリコサミノグリカン）を摂取することが妨げられるということが見出された。さらに、要治療部位、例えば転移性腫瘍がコンドロイチン・スルフェートに結合する同じスカベンジャー・レセプターを持っていないことが見出された。これらの部位はヒアルロナンに結合するレセプターを持っている。すなわち、例えば最初にコンドロイチン・スルフェートを投与し、肝臓のスカベンジャー・レセプターに摂取させ、後に投与されるヒアルロナンが肝臓により摂取されないようにする。従って、本発明の目的はヒトの病気の新規な治療方法を提供することであり、薬剤および／または治療剤を多く、要治療部位に供給することである。さらに、本発明の他の目的はヒトの要治療部位に薬剤および／または治療剤を集中的に到達させ、体の他の部位に薬剤および／または治療剤が摂取されないようにすることである。さらに、本発明の他の目的は新規な投与キットおよび薬剤の組合せを提供するもので、これらを順次使用することにより、ヒトの要治療部位に薬剤および／または治療剤を集中的に到達させるようにすることである。さらに、本発明の他の目的は、通常、病気の治療に必要とされる薬剤または治療剤の投与量を減少させることである。これに関連して、薬剤および／または治療剤を要治療部位に輸送するのに輸送媒体が用いられる場合、本発明の目的はその通常用いられるその輸送媒体（例えば、ヒアルロナンおよびその薬理学的に許容し得る塩）の量を少なくすることである。すなわち、細胞毒性の薬剤（例えば、メトトレキサート、シスプラチンなど）を、より少ない量で有効投与量として用い、満足な治療を施すことができ、かつ、輸送媒体としてのヒアルロナンの有効量を少なくて済むようにすることができる。本発明の他の目的は以下に記載する説明から明らかであろう。本発明の概要本発明者は、コンドロイチン・スルフェートおよびヒアルロナンが肝臓細胞、特に肝臓のスカベンジャー・レセプターに結合するが、コンドロイチン・スルフェートは例えば腫瘍（例えば転移性腫瘍）上のレセプター、特にヒアルロナンに対する細胞表面レセプター（調整分子ＲＨＡＭＭ（ＨＡ媒介運動性のためのレセプター）、接着分子ＩＣＡＭ−１、ＨＡＲＬＥＣおよびＩＣＤ４４を含む）には結合しないことを見出した。この検知に基づいて、転移性腫瘍を含む病気の治療方法を見出すに至った。投与されたコンドロイチン・スルフェート（他のＧＡＧＳ（グリコサミノグリカン）、例えばデキシトラン、ヒアルロナンの型以外のもの）に肝臓細胞のスカベンジャー・レセプターを結合させて“劣化調整”させることにより、さらに後に薬剤または治療剤と共にヒアルロン酸の或る型（ヒアルロナン）を投与することにより、結合能が既に飽和されている肝臓によって摂取されることなく、他のヒアルロナン可結合部位で、ヒアルロナンが満たされていないレセプターを過剰に有するもの（例えば転移性腫瘍）によって摂取されることになる。同時に、ヒアルロナンは要治療部位のための薬剤（例えば腫瘍治療のための細胞毒性物質の有効量）を運搬することができる。その結果、例えばコンドロイチン・スルフェートを予め投与することにより、輸送媒体として後に投与されるヒアルロナンの投与量を従来よりも減少させることができることを見出した。さらに、病気の治療に要する薬剤または治療剤の量も従来よりも減らすことができることを見出した。肝臓細胞を“劣化調整”させ得るコンドロイチン・スルフェートの好ましい量は、患者の体重１ｋｇ当たり少なくとも約３−５ｍｇのオーダーである。しかし、肝臓の機能を消すためには、より多くの量（ｍｇ／ｋｇ）を用いることが好ましい。なぜならば、肝臓は投与され摂取されたコンドロイチン・スルフェートを急速に処理し、数時間後には全てのコンドロイチン・スルフェートを処理してしまうからである。従って、肝臓の長期化“封鎖”、“劣化調整”または“不働化 ”が好ましい。コンドロイチン・スルフェートを投与した場合（等価投与量：１ −２ｇ／７０ｋｇ体重）、肝臓によるヒアルロナンの摂取は少量（０．５−１ｇ／７０ｋｇ体重）といえども長期間、抑制される。従って、そのヒアルロナンは薬剤または治療剤を要治療部位（例えば、メトトレキサート、シスプラチンなどを腫瘍部位へ、あるいはフロセミドを腎臓、その他の部位へ）への運搬のために役立たせることができる（参照のため記載したＷＯ９１／０４０５８に記載されているように）。その後に必要な輸送剤（例えば分子量７５０，０００のヒアルロナン、ヒアルロン酸ナトリウムなどの塩）の量は実質的に減少させることができる（例えば、１０ｍｇ／７０ｋｇ体重よりは可なり少なく、０．１ｍｇ／７０ｋｇ体重程度）。また、同時に薬剤または治療剤の量も従来よりも実質的に減少させることができる。肝臓の機能を消失させた場合、輸送剤の量は体重１ｋｇ当たり数マイクログラム程度、例えば薬剤にも依るが２０μｇ／ｋｇ体重で済み、薬剤によっては１０μｇ／ｋｇ体重で済む。他のＧＡＧＳを含め、デキストラン・スルフェートなどの適当な化合物をコンドロイチン・スルフェートに置換させて使用することもできる。或るものはコンドロイチン・スルフェートとほぼ同量用いることができ、また、或る場合にはコンドロイチン・スルフェートより多く、または少なく使用することができる。他のＧＡＧＳの例としては、デルマタン・スルフェート、プロテオグリカン型のもの、ケラタン・スルフェートが含まれる。ケラタン・スルフェート等は技術的にグリコサミノグリキュロノグリカンではないが、ここではＧＡＧＳとして含める。他のスカベンジャー・レセプター・リガンドも使用することができる。その例としてはアセチル化低密度リポタンパク（ＬＤＬ）、ポリ−イノシン酸などである。コンドロイチン・スルフェートの投与後（例えば静脈投与３−４分後）、ヒアルロナン（量、型、分子量は、米国特許出願、０７／６７５，９０８およびＰＣＴ出願、ＷＯ９１／０４０５８、米国一部継続出願、０８／４６８，３２８（１９９５年６月６日出願）、米国一部継続出願、０８／５２０，５９１（１９９５年８月３０日出願）、（参照として、ここに記載）に開示されている）を、薬剤または治療剤と組合せて（ヒアルロン酸の或る型のものを少なくとも２００ｍｇ／７０ｋｇ体重で投与した場合、通常の投与量よりも多い量、あるいは通常の有効量が使用されるとしても、可なり少ない量）、適当な手段で投与する。薬剤または治療剤が少量用いられるため、ヒアルロナンの使用量も上記文献で用いられている量よりも少なくて済む。薬剤または治療剤の使用量が少ないため、その副作用を実質的に減少させることができる。すなわち、２００ｍｇ／７０ｋｇ体重のヒアルロン酸の或る型の量も減少することができる。実際に、肝臓の作用が“ 封鎖”された状態で、ヒアルロナンを５μｇ／２５０ｍｇ（２０μｇ／１ｋｇ）ラットの割合で使用し要治療部位へ向かわせることできた。さらに、薬剤または治療剤も同じオーダー（５μｇ／２５０ｍｇラット）で有効に治療を行うことができた。これは肝臓の作用が“封鎖”された状態にあるからである。従って、これら薬剤または治療剤などの使用について言及しているＷＯ９１／０４０５８の記載の内容は本発明により改められることになる。すなわち、ＷＯ９１／０４０５８では以下のように記載されている。（ｉ）第１７頁、第３行目ないし第１８頁、第１６行目：「哺乳動物の病気のために用いられる組合せまたは調剤（例えば、注射用調剤）であって、病気の治療に要する有効無毒量の薬剤または治療剤、例えば遊離ラジカル・スカベンジャー（例えばアスコルビン酸（ビタミンＣ））、ビタミンＣ（単球増加症の治療のため）、抗がん剤、化学治療剤、抗ウイルス剤例えば非イオン界面活性剤（例えばノンオキシノール−９［ノニルフェノキシ・ポリエトキシ．エタノール］（Ｄｅｌｆｅｎ（商標）避妊クリームに添加）、アニオン界面活性剤（例えばセチル・ピリジニウム・クロリド）、カチオン界面活性剤（例えばベンザルコニウム・クロリド）、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ナプロキセン、およびケトロラクの（＋／−）トロメタモール塩（Ｔｏｒａｄｏｌの商標で市販されている）、ステロイド系抗炎症剤、解毒剤（例えば浣腸として経腸投与）、鎮痛剤、気管拡張剤、抗菌剤、抗生物質、血管虚血（例えば糖尿病、ベルジャー病）の治療薬、抗体単一細胞剤、育毛のための経皮投与用のミノキシジル、利尿剤（フロセミド（Ｌａｓｉｘとして市販））、免疫抑制剤（シクロスポリン）、リンフォキン (lymphokynes)（例えばインタロイキン−２など）、アルファまたはベータ・インタフェロンなどを、薬剤浸透（傷組織などの組織を介して）十分量のヒアルロン酸および／またはその塩（例えばナトリウム塩）および／またはヒアルロン酸（好ましくはヒアルロン酸またはその塩）の同族体、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、分画（フラグメント）および／またはサブユニットと共に要治療部位に細胞膜を介して導入することを見出した。この組合せまたは調剤を患者に投与することにより、その病気を予想を超えて改善することができる。この調剤は、とりわけ、経静脈、経動脈、経腹膜、経胸膜、経皮、皮膚、経腸、経口、直接注射（例えば、腫瘍、膿瘍、病巣に対し）、皮膚に固定されるパッチなどを介して投与することができる。ヒアルロン酸またはその塩および薬剤は別々に投与することができるが、十分量を連続的にあるいは間隔をおいて（好ましくは同時に）、さらに好ましくは同一の部位（例えば、静脈を介して、またはピギーバック方式で）に投与し、患部を治療する。」（ｉｉ）第１７頁、第３行目ないし第１８頁、第１６行目には更に以下のような記載がある：「本発明の他の態様においては、ＮＳＡＩＤ、例えばインドメタシン（ｎ−メチルグルカミンに溶かして）または他のＮＳＡＩＤを、２００ｍｇを超えた量のヒアルロン酸（ＮＳＡＩＤ（インドメタシンおよびＮＭＧ）１−２ｍｇ／ｋｇ体重に対し）と共に投与することにより、胃腸障害、神経異常、鬱などの副作用を生じさせるおそれがなく、これはインドメタシンを必要に応じれ更に増やしても同様である。ヒアルロン酸の量をこれより減らすと、通常の副作用が再発する。さらに、ＮＳＡＩＤ（例えば、Ｉｎｄｏｃｉｄの商標で市販されている）をヒアルロン酸と組合せて投与した場合の優れた応答から、この組合せが全身的静脈投与の場合でも病源組織に目標付けされていることを明らかに証明している。すなわち、腫瘍性の患者に、他の薬剤（例えばアスコルビン酸［ビタミンＣ］、フロレチン、抗がん剤）に加えて、５０−２００ｍｇのＮＳＡＩＤとヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）（例えばインドメタシンおよびヒアルロン酸）の組合せを投与した場合、苦痛が驚くほど急速に軽減することが観察された。その後、腫瘍患部の解消、吸収が短期間の内に認められ、腫瘍があった肺、肝臓の機能の改善も認められた。すなわち、死滅した腫瘍物質、残骸、腫瘍毒物がマクロファージの作用により排除された。これはＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）をヒアルロン酸と共に投与することによりマクロファージの活性が高められたことによるものである。すなわち、ＮＳＡＩＤをヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）と共に投与することにより、マクロファージの作用を阻害しているプロスタグランジン・シンセターゼの酵素的生産を防止することによりマクロファージの作用が阻害から解かれるためと思われる。従って、ヒアルロン酸（塩または他の型）はＮＳＡＩＤの活性を高めるだけでなく、プロスタグランジン合成抑制剤に使用に関連する副作用、毒性を軽減させる働きを有する。化学治療剤として適当な薬剤の例は、ノバントロン（ミトキサントロン）、メトトレキサート、５−ＦＵ（５−Ｆフルオウラシル）、カルボプラチナム、経口投与のメチルＣＣＮＵおよびミトマイシンＣである。」更に、第２６頁、第３２行目ないし第３７行目には以下のような記載がある：「ヒアルロン酸およびその塩は１０−１０００ｍｇ／７０ｋｇ体重の範囲で適宜用いることができる。その好ましい範囲は５０−３５０ｍｇ／７０ｋｇ体重である。毒性がないため、ヒアルロン酸は過剰に（例えば、３０００ｍｇ／７０ｋｇ体重）投与したとしても悪影響はない。」更に、第２９頁、第２７行目ないし第３３頁、第３１行目には以下のような記載がある：「ヒアルロン酸および／またはその塩（例えばナトリウム塩）および／またはヒアルロン酸（好ましくはヒアルロン酸またはその塩）の同族体、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、分画（フラグメント）および／またはサブユニットで本発明において好ましい１つの形態は、ステリベット（Ｓｔｅｒｉｖｅｔ）ラバラトリー社から入手できる分画である。この分画はヒアルロン酸ナトリウム２０ｍｇ／ｍｌの１５ｍｌビン（３００ｍｇ／ビン−Ｌｏｔ２Ｆ３）である。このヒアルロン酸ナトリウム分画は平均分子量が２２５，０００の２％溶液である。この分画は十分量の水を含み、この水はＵ．Ｓ．Ｐ．に従って注射用に３回蒸留され、滅菌されたものである。ヒアルロン酸および／またはその塩は反応を生じないブチル栓で密封されたタイプ１のホウけい酸硝子ビンに収容されて運ばれる。ヒアルロン酸および／またはその塩（ナトリウム塩）、およびその同族体、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、分画（フラグメント）および／またはサブユニット、好ましくはヒアルロン酸および／またはその塩は以下の特徴を有する。自然物から得られる精製され、実質的に熱源を含まないヒアルロン酸の分画は以下から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する。 i)分子量が１５０，０００〜２２５，０００の範囲内である。 ii）全重量に基づいて硫酸塩化ムコ多糖類を約１．２５％未満含む。 iii)全重量に基づいて０．６％未満のたんばく質を含む。 iv）全重量に基づいて１５０ｐｐｍ未満の鉄を含む。 V)全重量に基づいて１５ｐｐｍ未満の鉛を含む。 Vi）０．００２５％未満のグルコサミンを含む。 Vii)０．０２５％未満のグルクロン酸を含む。 Viii）０．０２５％未満のＮ−アセチルグルコサミンを含む。 iX）０．００２５％未満のアミノ酸を含む。 X)ＵＶ吸収係数が２５７ｎｍで約０．２７５未満である。 Xi）ＵＶ吸収係数が２８０ｎｍで約０．２５未満である。 Xii)ｐＨが７．３〜７．９の範囲である。好ましくは、ヒアルロン酸は水と混合され、ヒアルロン酸の分画が１５０，０００〜２２５，０００の範囲の平均分子量を有するものである。より好ましくは、ヒアルロン酸の分画は下記の特徴の少なくとも１つ有するものである。 i)全重量に基づいて硫酸塩化ムコ多糖類を約１％未満含む。 ii）全重量に基づいて０．４％未満のたんぱく質を含む。 iii)全重量に基づいて１００ｐｐｍ未満の鉄を含む。 iv）全重量に基づいて１０ｐｐｍ未満の鉛を含む。 V)０．００１６６％未満のグルコサミンを含む。 Vi）０．０１６６％未満のグルクロン酸を含む。 Vii)０．０１６６％未満のＮ−アセチルグルコサミンを含む。 Viii）０．００１６６％未満のアミノ酸を含む。 X)ＵＶ吸収係数が２５７ｎｍで約０．２３未満である。 Xi）ＵＶ吸収係数が２８０ｎｍで約０．１９未満である。 Xii)ｐＨが７．５〜７．７の範囲である。ヒアルロン酸および／またはその塩、ヒアルロン酸の同族体、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、分画（フラグメント）およびサブユニットの他の型を他の生産者から入手することもできる。例えば上記の公知文献に記載されているものである。さらに、本発明者はLifeCore Biomedical社から製造、販売されていて、以下の特性を有するヒアルロン酸ナトリウム（商標、ＬｉｆｅＣｏｒｅ）を問題なく使用することができた。特性仕様外観白色ないしクリーム色の粒子匂い感知できない粘度平均分子量７５０，０００ダルトン未満 UV/Vis走査、190〜820nm 参照走査に符合するＯＤ、260nm ＜０．２５ＯＤ単位ヒアルロニナーゼ感度応答ありＩＲ走査参照走査に符合する pH，10mg/g溶液６．２〜７．８水最大８％タンパク質＜０．３ｍｃｇ／ｍｇＮａＨｙアセテート＜０．３ｍｃｇ／ｍｇＮａＨｙ重金属、最大ｐｐｍＡｓＣｄＣｒＣｏＣｕＦｅＰｂＨｇＮｉ 2.0 5.0 5.0 10.0 10.0 25.0 10.0 10.0 5.0 細菌類なし内毒素＜０．０７ＥＵ／ｍｇＮａＨｙ生物学的安全テストラビット視覚毒性テスドをパス以下の文献には適当なヒアルロン酸の原料、製造方法、回収方法が記載されている。米国特許Ｎｏ．４，１４１，９７３には以下の特性を有するヒアルロン酸分画（ナトリウム塩を含む）が記載されている。 ”（ａ）平均分子量が７５０，０００以上、好ましくは１，２００，０００以上、すなわち極限粘度数が1400ｃｍ²／ｇ、好ましくは約2000ｃｍ²／ｇ以上；（ｂ）たんぱく質含量が０．５重量％未満；（ｃ）ヒアルロン酸ナトリウムの１％溶液の紫外線吸収度が２５７ｎｍ波長で３．０未満、２８０ｎｍ波長で２．０未満；（ｄ）生理学的緩衝液におけるヒアルロン酸ナトリウムの１％溶液の動粘度が約１０００センチストローク以上、好ましくは１０，０００センチストローク以上；（ｅ）生理学的緩衝液におけるヒアルロン酸ナトリウムの０．１〜０．２％溶液の分子旋光性が２２０ｎｍでの測定において−１１ｘ１０³度−ｃｍ²／モル（二糖類）；（ｆ）生理学的緩衝液に溶かしたヒアルロン酸ナトリウムの１％溶液の１ｍｌをふくろうモンキーの目の硝子液のほぼ半分を置換するようにして投与したとき、硝子前部チャンバーの細胞浸透は認められない、水様液におけるフレアは認められない、ガラス質における霞みまたはフレアは認められない、角膜、レンズ、光彩、網膜および脈絡膜の病理学的変化は認められない、また、上記ＨＵＡは；（ｇ）無菌で発熱源はない；（ｈ）抗原はない。” 米国特許Ｎｏ．４，１４１，９７３を公知技術として挙げているカナダ特許Ｎｏ．１，２０５，０３１は平均分子量が５０，０００〜１００，０００：２５０，０００〜３５０，０００；５００，０００〜７３０，０００のヒアルロン酸分画、およびその製造方法を記載している。高分子量のヒアルロン酸（またはその塩、その他の型）が用いられた場合、希釈して投与可能とし、筋肉内凝固が起こらないようにする。」更に、第２９頁、第２７行目ないし第３３頁、第３１行目には以下のような記載がある：本発明者は、病気治療のため、ヒアルロン酸（またはその塩、その他の型）を薬剤または治療剤と組合せて使用し、予想を超えた良好な結果を得た。例えば、１．症状／病気癌、マクロファージの活性増大化学物質および薬剤遊離ラジカル・スカベンジャー、スーパーオキシド・デスムターゼ、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、抗がん剤、ＮＡＳＩＤ、化学治療薬、解毒剤（例えばコレスチラミン）１Ａ．症状／病気脳腫瘍の患者（ＤＭＳＯ）の脳の腫れの減少化学物質および薬剤ジメチルスルホキシド２．症状／病気局所的に適用することによる育毛の促進化学物質および薬剤ミノキシジル−配合３．症状／病気ヘルペス、口内びらん、帯状疱疹化学物質および薬剤非イオン界面活性剤、例えばノンオキシノール−９およびアニオン界面活性剤、例えばセチルピリジニウム・クロリド、およびカチオン界面活性剤、例えばベンザルコニウム・クロリド４．症状／病気腎不全、心不全、高血圧症、浮腫化学物質および薬剤利尿剤−フロセミド５．症状／病気感染症、アクネ、単球増加症化学物質および薬剤抗生物質、抗菌剤、アスコルビン酸、ヒアルロン酸６．症状／病気移植化学物質および薬剤シクロスポリン７．症状／病気炎症、腫瘍破壊物質の除去、副作用の軽減、苦痛軽減（例えば背の痛み）化学物質および薬剤非ステロイド抗炎症剤、ＮＳＡＩＤ（毒物および残骸）、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカム、イブプロフェン、トロメタミン、ケトロラクの塩、ナプロキセン８．症状／病気解毒化学物質および薬剤浣腸、解毒剤、腹膜透析９．症状／病気気管拡張化学物質および薬剤気管拡張剤、例えばベクロメタソン、ジプロプリオン酸塩（特に気管拡張剤とは言えないが、ナトリウム・クロモグリケート、）、テオフィリン１０．症状／病気血管虚血症化学物質および薬剤糖尿病、ベルジャー病などに関しトレンタルなどの適当な薬剤で手足を治療する１１．症状／病気ＨＩＶ（エイズ）化学物質および薬剤ＤＭＳＯ、ビタミンＣ、ＮＳＡＩＤ（例えばインドメタシン、ナプロキセン、ケトロラク・トロメタミン）、インターフェロン、ビブラマイシン（商標）、（ドキシクリン）、テトラシクリン１２．症状／病気糖尿病化学物質および薬剤インシュリン１３．症状／病気糖尿病化学物質および薬剤インシュリン１４．症状／病気局所感染の予防化学物質および薬剤代謝拮抗物質（例えば、スルホンアミド）１５．症状／病気腫れの抑制化学物質および薬剤ＤＭＳＯ１６．症状／病気高血圧症、心不全化学物質および薬剤カルシウム・チャンネル・ブロッカー、例えばニフェジピン、ベーターブロッカー、例えばアテノロール、プロプラノロール１７．症状／病気プロスタグランジン合成抑制化学物質および薬剤アセチルサルチル酸１８．症状／病気移植を目的として、組織を浸す輸液により組織の酸素添加を高める化学物質および薬剤灌水上記記載および提案は本発明の利点を反映するように変更して適用されるものである。すなわち、上記記載ならびに参照した関連出願に記載されたヒアルロン酸の或る型および薬剤または治療剤の投与は、コンドロイチン・スルフェートの有効量（例えば、３−５ｍｇ／ｋｇ体重を超える）の投与（例えば、２００−４００ｍｇ／７０ｋｇ体重）が先行されるべきものである。その結果、薬剤または治療剤、例えば細胞毒性剤の量ならびに輸送剤、例えばヒアルロナンの量を従来、通常用いられていたものよりも減らすことができる。なぜらなば、肝臓により摂取されることなく、ヒアルロナンを薬剤または治療剤と共に要治療部位（例えば腫瘍）へ集中させることができるからである。従って、肝臓は従来のように細胞毒性剤により損傷を受けることがない。コンドロイチン・スルフェートの分子量は２０，０００ダルトンを超えるものであることが好ましく、例えば２０，０００ないし４０，０００ダルトンの範囲である。なお、投与されたコンドロイチン・スルフェートの効果は、この分子量の範囲に拘束されることなく期待できる。なお、有効に投与できるのであれば（例えば、静脈注射を目的として十分な滅菌水で薄めて）、より大きい分子量のコンドロイチン・スルフェートを用いることが好ましい。デキストラン・スルフェートまたは他の薬剤（例えば、他のグリコサミノグリカン）は、有効に投与できる限り、分子量が例えば約２０，０００ないし５００，０００ダルトン、またはそれ以上の範囲でよい。従って、本発明は１態様として、ヒトの病気または症状を薬剤または治療剤で治療する方法であって、ここで該薬剤または治療剤が輸送剤（例えばヒアルロン酸の或る型、例えばヒアルロン酸ナトリウム）により体内の要治療部位に運ばれるとともに肝臓にも運ばれる（該輸送剤の肝臓のレセプターへの結合により）ものであり、該方法が、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤例えばコンドロイチン・スルフェートの有効量を投与し、（ｂ）その後（例えば上記（ａ）の投与の３ないし４分後）に、薬剤または治療剤の有効非毒性量を上記輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの、例えばヒアルロン酸の或る型）の有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤（例えば分子量２０，０００のコンドロイチン・スルフェート）の摂取により“ 劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると（好ましくは、実質的に排除ないし封鎖されている）肝臓部位にも結合する機能を有するものである、の手順からなることを特徴とする方法を提供する。肝臓が“劣化調整”されているため、要治療部位の治療に供される薬剤または治療剤の量は実質的に減少されない。同様に、上記ヒアルロン酸の或る型（輸送剤）の量も実質的に減少されず、したがって、その有効量も１０ｍｇ／７０ｋｇ体重より可なり少なくて済む（例えば、２０μｇ／ｋｇ患者体重）。本発明の他の態様として、薬剤または治療剤を要治療部位に投与する際に、肝臓がそれに対し毒性を有する該薬剤または治療剤を摂取することを防止する方法を提供するものであり、該方法が、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤例えばコンドロイチン・スルフェートの有効量を投与し、（ｂ）その後（例えば上記（ａ）の投与の３ないし４分後）に、薬剤または治療剤の有効非毒性量を上記輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの、例えばヒアルロン酸の或る型）の有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤（例えば分子量２０，０００のコンドロイチン・スルフェート）の摂取により“ 劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると（好ましくは、実質的に排除ないし封鎖されている）肝臓部位にも結合する機能を有するものである、の手順からなることを特徴とする方法を提供する。上記（ａ）の投与で用いられる第１の薬剤の量は少なくとも約３−５ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、２００−４００ｍｇ／７０ｋｇ体重）とし、その分子量は好ましくは２０，０００ないし４０，０００ダルトンの範囲とし、これを適当な方法、例えば経口、静脈、皮下などの全身投与または直接注射により肝臓の近傍または中（肝臓動脈に直接投与する）に投与する。その後（例えば３ないし４分後）に、上記（ｂ）の運搬用の第２の薬剤、例えばヒアルロン酸ナトリウム（分子量７５０，０００ダルトン未満）を有効量（ＷＯ９１／０４０５８に記載されている１０ｍｇ／７０ｋｇより実質的に少ない量）を薬剤または治療剤と共に投与する。薬剤または治療剤の副作用を減少させるためとしてＷＯ９１／０４０５８に記載されている少なくとも２００ｍｇ／７０ｋｇ体重のヒアルロン酸ナトリウムの量は、薬剤または治療剤の有効投与量を今や実質的に減少できるため、これを実質的に減少させることができる。すなわち、より少ない量のヒアルロン酸の或る型のものを、より少ない量の薬剤または治療剤と共に投与するため、薬剤または治療剤の副作用も軽減させることができる。従って、薬剤または治療剤ならびにヒアルロナン輸送剤の有効量は人体１ｋｇ当たりマイクログラム（μｍ）の単位でよいことになる。第１の薬剤は好ましくはコンドロイチン・スルフェートであるが、他の適当な薬剤（デキシトラン・スルフェート）、他のＧＡＧＳ［グリコサミノグリカン］および／またはプロテオグリカン型（ヒアルロン酸の型ではない）であってもよい。他のスカベンジャー・レセプター・リガンドも有効である限り第１の薬剤として使用することができる。第２の薬剤は好ましくはヒアルロナンまたはヒアルロン酸ナトリウムなどのヒアルロン酸の型のものである。従って、本発明の他の態様として、要治療部位に供給される薬剤または治療剤の量を最大にするための投薬キット、並びに薬剤または治療剤を肝臓以外の要治療部位に投与する際に、肝臓がそれに対し毒性を有する該薬剤または治療剤を摂取することを防止するための投薬キットを提供するものであり、該投薬キットが、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤例えばコンドロイチン・スルフェートの有効量と、（ｂ）薬剤または治療剤の有効非毒性量と輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの、例えばヒアルロン酸の或る型）の有効量とからなる有効投与量であって、ここで、該第２の薬剤は、上記（ａ）の投与の少なくとも３ないし４分後に投与された場合、要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤（例えば分子量２０，０００のコンドロイチン・スルフェート）の摂取により“劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると（好ましくは、実質的に排除ないし封鎖されている）肝臓部位にも結合する機能を有するものである、からなることを特徴とする投薬キットを提供する。上記（ｂ）の投与で用いられる投与量は人体１ｋｇ当たりマイクログラムの単位、例えば２０μｇ／ｋｇ体重でよい。さらに、本発明の他の態様として、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量を投与し、（ｂ）その後、薬剤または治療剤（例えば、ＮＳＡＩＤ［非ステロイド抗炎症剤］または細胞毒性剤（例えば、メトトレキサート、シスプラチン、またはその組合せ））の有効非毒性量を輸送剤である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの）の有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に薬剤または治療剤を間質液、リンパ液、リンパ節に運搬し、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記（ａ）で投与された第１の薬剤の摂取により“劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると（好ましくは、実質的に排除ないし封鎖されている）肝臓部位にも結合する機能を有するものである、の手順からなることを特徴とする方法を提供する。第１の薬剤はコンドロイチン・スルフェート、第２の薬剤はヒアルロン酸の或る型である。これらの投与量は前述の通りであり、コンドロイチン・スルフェートの量は少なくとも約３−５ｍｇ／ｋｇ体重であり、ヒアルロン酸の型のものは０．１ｍｇ／７０ｋｇ体重）以上であり、その分子量は７５０，０００ダルトン未満のものが用いられる。以下、本発明を以下に記載の図面、実施例を参照して説明する。図１は１ｍｇのコンドロイチン・スルフェートの静脈注射、それに続く１ｍｇのラベル付きヒアルロナンの静脈注射の後の１８−２０時間後のラベル付きヒアルロナンの生体内分布を示す図、図２は事前のコンドロイチン・スルフェートの注射の有無における１ｍｇのラベル付きヒアルロナン（ＨＡ）の生体への摂取を説明する図、図２ｂは１ｍｇのラベル付きヒアルロナンの摂取を説明する図、図３は２つからなり、上の図はＭＣＰＭ／ラットの時間（分）との比較を説明し、下の図は１ｍｇのコンドロイチン・スルフェートを投与し、さらに¹²⁵Ｉ− ＨＡ（¹²⁵Ｉ−ヒアルロナン）を投与した時のＭＣＰＭ／器官の比較を示す図、図４は温度３７℃におけるラベル付きヒアルロナンのＮＧＷ細胞に対するラベル付きヒアルロナンの結合抑制を説明する図（コンドロイチン・スルフェートは干渉しないが、ラベル付きヒアルロナンは干渉する）、図５はコンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）でラットを予備処置したのちにおけるラベル付きヒアルロナン（ＨＡ）の肝臓による摂取の減少の生体内像を示す写真図、図６はコンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）を２００−４００ｍｇ／７０ｋｇ体重の有効量を投与したのちのラベル付きヒアルロナン（ＨＡ）の微量の腫瘍への集中を説明する図、図７は¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＡの浄化を示す写真像図、図８ないし１４は人体における放射性ＨＡの存在と、他の薬剤の事前投与の有無との関連でその特徴を示す図である。コンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）による予備処置の後に放射能ラベル付きヒアルロナン（ＨＡ）を用いて腫瘍への目標付けを行ったデータの要約を以下に図を参照して節飯する。ここでは、雌ウイスターＦＵラット（平均２５０グラムのラット）を用い、その後足にＮＧＷを呼ばれるラット結腸癌を接種しデータをとった。腫瘍が現れたとき、ラットに１ｍｇのコンドロイチン・スルフェート（２００−４００ｍｇ／７０ｋｇ体重）を静脈注射し、３０秒後に１ｍｇの比放射能の低いＨＡ（ヒアルロナン）を静脈注射した。１８ないし２０時間後、その動物を殺し、器官の放射能を測定した（図１参照）。さらに、１ｍｇの同様の比放射能のＨＡ（ヒアルロナン）のみを静脈注射した同一のモデルを用い腫瘍対非腫瘍の割合を測定し７．７９＋５．００を得た。コンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）による予備処置した場合、この割合は１６．２３＋２．４８に増大した。この増加は主に非腫瘍組織（健康な脚の筋肉）における摂取が低いことによるものであるが、結合総量は２７％の増加が認められた（図２参照）。各値は５つの“対照”の内の４つが腫瘍対非腫瘍比が約４（７．７９の比較的高い値は高い割合で１回の実験を行ったことによるものである）であることを示している。ラベル付きＨＡのみで行った先の研究でも、腫瘍対非腫瘍比が約４のものを認めたが、これは同様であるが異なる腫瘍システムを用いた場合であった。例えば、“マスト細胞におけるＩＣＡＭ−１と同一の利用可能なヒアルロナンレセプター”ＳｔｅｆａｎＧｕｓｔａｆｓｏｎら、ＧｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＪｏｕｒｎａｌ（１９９５）１２：３５０−３５５参照。従って、コンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）を用いての薬剤または治療剤の供給についての確かな改良を開発したものである。コンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）の投与は、肝臓によるラベル付きＨＡの摂取を１０−１５分において約８０％効果的に阻止している（図３参照）（コンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）を用いない場合は、肝臓はこの時点において放射能の９５％を吸収していたであろう）。得られた生体データから、ＮＧＷ腫瘍細胞はコンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）によって抑制されないＨＡ（ヒアルロナン）摂取レセプターを有することが分かった（第２の薬剤（ヒアルロナン）を摂取するのを所定時間阻止され／不働化された）。図４は放射能ラベル付きＨＡ（ヒアルロナン）の摂取がコンドロイチン・スルフェートによって干渉されないが、ラベル無しＨＡ（ヒアルロナン）によって干渉されることを示す３つの結果を示している。図５にはコンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）でラットを予備処置したのちにおけるラベル付きヒアルロナン（ＨＡ）の肝臓による摂取の減少を示す生体内像が示されている。この図はさらに、ＣＳ（１−２グラム／７０ｋｇ体重に相当する）により長時間に亘ってＨＡ（０．５−１ｍｇ／７０ｋｇ体重に相当する）の少量の摂取が効果的に抑制されることを示している。すなわち、少量の活性薬剤（薬剤または治療剤）（μｇ／ｋｇ）の使用だけでなく、少量のＨＡ（μｇ／ｋｇ患者の体重）の使用で済ますことができる。すなわち、少量のＨＡ（１０ｍｇ／７０ｋｇ体重より可なり少なく）を輸送剤として使用することができる。少ない投与量のＨＡと少ない投与量の活性薬剤（薬剤または治療剤）を用い、これを治療部位（病巣組織）に向かわせ良好に治療を施し、かつ、副作用を軽減させる治療法が開発されたことになる。さらに、腫瘍のラットに１ｍｇのコンドロイチン・スルフェート（２００−４００ｍｇ／７０ｋｇ体重）を静脈注射し、その後に少量のラベル付きＨＡ（０．５−１ｍｇ／７０ｋｇ体重に相当する）を静脈注射する実験を行い、腫瘍への標的化を認めた（図６参照）。この実験の条件は、低い投与量のＨＡを除けば、先のＮＧＷ収容ラットの場合と同じである。対照筋肉における比較的高い放射能は、主にその時点（注射後、約２０時間）における劣化生産物の循環によるものと思われる。そうであったとしても、腫瘍対非腫瘍比は８．８（ｐ＜０．００１、ｎ＝４）であり、低いＨＡの投与でも標的化が働いていることを示している。予備的サイズ・イクスクルージョン（ｓｉｚｅｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）クロマトグラフィを用いた実験を、５ｍｇのＣｓ投与の後、５μｇの¹²⁵Ｉ−ＨＡ（分子量、約４００，０００ダルトンのヒアルロナン）を投与したラットの血清と尿における放射能ラベル付きＨＡの分子量（Ｍｗ）分布について行った。この投与完了後２−４分、１０−１２分、２−２４分、７０分において、それぞれ血液を採取した。尿は７０分の時点で膀胱から採取し、その時点でラットを殺し、器官を採取した。この結果、ヒアルロナンの分子量は時間と共に減少し、７０分の時点では循環系内のヒアルロナンの殆どは分子量が３９，０００ダルトン（ｋＤａ）未満であった。この時点で、注射された放射能の約１０％が尿に認められ、平均分子量は約２０，０００ダルトン（ｋＤａ）であった。肝臓における放射能は僅か６−７％で、腎臓では約９％であった。これは物質がフィルターされて尿に出たためと思われる。また、血液には約３５％が含まれ、他の器官では僅か微量のみが認められ、約４０％は末梢組織に出て行ってしまった。従って、コンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）による封鎖はヒアルロナンを組織へ排出させるための理想的な方法である。これは静脈投与されたヒアルロナン（ＨＡ）の腫瘍への結合を増大させる１つのファクターであり、これがコンドロイチン・スルフェート予備処置に使用に繋ったものである。これは更に、ヒアルロナン（ＨＡ）を薬剤または治療剤と共に、間質液、リンパ液、リンパ節に運搬して癌、腫瘍転移などの病気治療を行う方法を提供するものである。この治療方法は腫瘍転移の予防にも適用できる。ヒアルロナン（ＨＡ）はグルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンの繰返し単位からなる高分子のポリサッカリドである。これは連結組織、例えば皮膚、軟骨、更に眼などのガラス体、滑液（１）などに高濃度で存在する。このポリサッカリドは細胞外マトリクスの幾つかのタンパクに、あるいは幾つかの細胞表面ＨＡ結合タンパク（２）に関連づけることができる。ＨＡの血清レベルは非常に低いが（１０−５０μｇ／ｌ）、或る種の病気の場合、リュウマチ関節炎、肝硬変、種々の悪性疾患（３）の場合は増大する。循環するヒアルロナンは、殆どが細胞または結合タンパクに関連する末梢組織から来るものであり、しかし、あるものは自由に運動する区画に存在する。ポリサッカリドは血流に到達する前にリンパ節で８０−９０％除去された後、リンパ液を介して一般の循環に入り込む（５）。血清における分子量は１．５ｘ１０⁵であり、リンパ液における分子量は約２ｘ１０⁶である（６）。血流からのＨＡの除去の主な部位は通常の環境では、肝臓によるレセプター媒介のエンドサイトーシスによるものである（１、７）。動物およびヒトへの静脈投与のヒアルロナンのｔ_1/2 は数分の内に起こり、１５−２０分後では循環系にその劣化生産物が現れる。肝臓内皮細胞（ＬＥＣ）における被覆壁孔および小胞を介して摂取され、クッフェル（Ｋｕｐｆｆｅｒ）細胞および肝細胞は生体内、生体外でも摂取については基本的に不活性である。ＬＥＣにより摂取されたＨＡはリソソームに運ばれ、ここで分解されてモノサッカリドとなり、最終的に肝細胞で二酸化炭素、尿素、水に分解される（１２）。培養においてＬＥＣを用いた抑制実験では、レセプターがＨＡ以外の他のリガンド、例えばコンドロイチン・スルフェート（ＣＳ）、デキシトラン・スルフェート（ＤｘＳ）、脱スルフェートＣＳを認識することが示された（１３−１５）。生体内でＬＥＣのＨＡレセプターに結合するかも知れないポリサッカリドを用い抑制実験を行った。その結果、ＣＳおよびＤｘＳは肝臓によるＨＡの浄化を抑制したが、ヘパリンは抑制しなかった。循環系に残るＨＡは特異な飽和化機構と思われるものにより分解されて小さな分画になる。ＨＡの高濃度はこの分解を抑制する。この機構は、なぜ循環ＨＡがリンパ液を介して一般の循環に入るＨＡよりも分子量が小さいのかを説明している。この機構の飽和は、なぜＨＡの極めて高循環レベルが、高分子量ＨＡによる血漿粘度の増大を招くかを説明できる。物質および方法ポリサッカリド：ラベリング、摂取および反転の研究のためのＨＡはＨｙａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌコーポレーション（ＨＰＣ），トロント、カナダ国により供給された。このＨＡの分子量分布は気孔率が４００、１０００、２０００のＳｅｐｈａｃｒｖｌＨＲの目盛り付きカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）を用い、０．２５ＭＮａＣｌおよび０．０５％クロルブタノールを用いたクロマトグラフィーにより判断した（１６）。各分画におけるＨＡ量は２１４ｎｍでの吸収度の測定によりモニターした。放射能はパッカード・オートガンマー・ガンマー計でのガンマー測定により行った。ウシ気管からのコンドロイチン・スルフェートＡはシグマ・ケミカル社（セントルイス、米国）（製品番号８５２９）からのものである。このバッチはＨＡのための特異なラジオアッセイ（ＨＡ−５０、Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）により決定された１．９ｎｇＨＡ／μｇＣＳを含んでいた。分子量、約５００，０００ダルトンのデキシトラン・スルフェートはＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈＵｐｐｓａｌａ、スウェーデン（コード番号：１７−０３４０−０１）からのものである。腸粘膜からのヘパリンであって、セチルピリジニウム・クロリド（１７）で析出を繰返して精製されたものは、ウルフ・リンダール教授（Ｕｐｐｓａｌａ大学，スウェーデン）から寄付されたものである。ＨＡ、ＣＳおよびヘパリンのラベリング：ＨＡ、ＣＳおよびヘパリンのラベリングは上述のように（１８）ポリサッカリドのＣＮＢｒ−活性化の後、ＤＬ−チロシン（シグマ・ケミカル社、米国）を用いて行った。簡単に説明すると、１５ｍｇのＨＡ、ＣＳおよびヘパリンをｐＨ１１で８ｍｇのＣＮＢｒを用い、５分間活性化した。活性化されたポリサッカリドはセファデックスＧ２５（ＰＤ１０、Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）の小カラム上に反応混合物から分離し、ｐＨ８．０の０．２Ｍ硼酸塩緩衝液を用いて平衡化させた。この活性化されたポリサッカリドは更に、１ｍｇのチロシン（Ｔ）（シグマ・ケミカル社、米国）を用い一晩培養した。このチロシンを結合したＨＡ（Ｔ−ＨＡ）、ＣＳ（Ｔ−ＣＳ）およびヘパリン（Ｔ−Ｈｅｐ）は、ＮａＣｌ（８ｇ／ｌ）、ＫＣｌ（０．２ｇ／ｌ）、ＫＨ₂ＰＯ₄（０．２ｇ／ｌ）、Ｎａ₂ＨＰＯ₄（１．１５ｇ／ｌ）を含んだ燐酸塩緩衝液（ｐＨ：７．５）を用いて平衡化させたＰＤ１０上にて非結合Ｔから分離させた。Ｔ−ＨＡ、Ｔ−ＣＳおよびＴ−Ｈｅｐの一部を¹²⁵Ｉを用いてヨウ化させた。つまり、Ｔラベル付きポリサッカリド１００μｇを０．５ｍＣｉ¹²⁵ Ｉと共に、１０μｇの１，３，４，６−テトラクロロ−３ａ，６ａ−ジフェニルグリコウリル（シグマ・ケミカル社、米国）からなるフィルムで被覆された小さなガラス管に入れて¹²⁵Ｉによりヨウ化させた。組み込まれなかった¹²⁵ＩはＰＢＳで平衡させたＰＤ１０カラム上にて除去した。このヨウ化させたＴ−ＨＡ（¹² ⁵ Ｉ−Ｔ−ＨＡ）、Ｔ−ＣＳ（¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＣＳ）およびヘパリン（¹²⁵Ｉ−Ｔ− Ｈｅｐ）を５℃で保管した。比放射能は通常１５００−５０００ｄｐｍ／ｎｇであった。 ¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＡはゲル濾過クロマトグラフィーによる処理でも高い分子量を示し、平均分子量は０．５ｘ１０⁶であり、循環系から浄化され、運動および器官分布が高分子の生合成ラベル付きＨＡが報告された。この¹²⁵ＩラベルＴ−ＨＡは生体内、生体外のいずれにおいても分離されたラットの肝臓内皮細胞により摂取された。これはラベリングがこれら細胞の特異的細胞表面レセプターに対する結合と干渉しないことを示すものである。ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ−１０００およびＳ−３００によるゲル濾過クロマトグラフィーを介して¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＣＳおよび¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨｅｐをＨＡスタンダードで換算したところ、¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＣＳおよび¹²⁵Ｉ−Ｔ−Ｈｅｐはラベル無しＣＳ（分子量約３０，０００ダルトン）およびラベル無しヘパリン（分子量約２０，０００ダルトン）と同じ平均分子量を有することが認められ、同様のサイズ分布パターンを示した。細胞：単一細胞懸濁液を体重２００−３００ｇのＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットからコラゲナーゼ灌流を３７℃で１０分間行うことにより得た。肝臓内皮細胞、クッフェル細胞、軟組織細胞はＰｅｒｃｏｌｌ−遠心分離および選択的付着（ＰｅｒｔｏｆｔおよびＳｍｅｄｓｒｏｄ（１９））により精製し、約９５％の純粋な細胞を得た（１０、１９）。単層培養組織をＬ−グルタミン（２ｍＭ）、ゲンタミシン（５０μｇ／ｍｌ）および１０％（ｖ／ｖ）子牛血清（軟組織細胞の場合）で補足されたＲＰＭＩ培地中で標準培養条件に維持した。肝臓内皮細胞は全く血清なしで培養した。全ての細胞は実験開始前一晩培養した。培養細胞を用いた摂取実験： ¹²⁵Ｉ−Ｔ−ヒアルロナン、更に競合実験ではラベル無しポリサッカリドを、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびゲンタミシン（５０μｇ／ｍｌ）を含む冷温ＲＰＭＩ培地に加え、直径１６ｍｍのフィブロネクチン被覆皿中で１００，０００ −２００，０００肝臓内皮細胞の培養組織に与えた。これらの培養組織を３００ｍｌの培地中で標準培養条件に維持した。培養終了後、培地を除去し放射能に関し分析を行った。その後、これを或る実験において２４ｍｌセファクリル３００カラムを用いたゲル・クロマトグラフィーに供し、劣化されたポリサッカリドを劣化されていないポリサッカリドから分別した。これら細胞を、ＮａＣｌ（８ｇ／ｌ）、ＫＣｌ（０．２ｇ／ｌ）、ＫＨ₂ＰＯ₄（０．２ｇ／ｌ）、Ｎａ₂ＨＰＯ₄ （１．１５ｇ／ｌ）を含んだ燐酸塩緩衝液（ｐＨ：７．５）（ＰＢＳ）中で３回洗浄し、前記（１８）の如く、放射能について分析し、均質化し、細分化した。非特異的結合は、細胞なしの皿に関連し、一般に背景レベルより若干上の放射能の測定により修正した。生体内での実験：体重２００−３００ｇのＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットをペントバルビタルを用いて（４５ｍｇ／ｋｇ体重）麻酔にかけた。さらに、尾静脈に５μｇの¹²⁵ Ｉ−Ｔ−ヒアルロナンまたは¹²⁵Ｉ−Ｔ−Ｈｅｐを０．８−１．０ｍｌの０．１５ＭＮａＣｌ、１０ｍＭのＮａ₂ＨＰＯ₄に溶かしたもの（ｐＨ：７．４）を注射した。或る実験においてはラットに１−５ｍｇのラベル無しのポリサッカリドをラベル付きポリサッカリドの投与３０秒前に与えた。血液サンプルを循環期間の間、尾末端から繰返し採取した。或る場合には、血清をセファクリル３００カラムを用いたサイズ・イクスクルージョン・クロマトグラフィにかけ、その溶出液の放射能を分析した。１０分−２２時間後にラットを殺した。肝臓、肺、腎臓、心臓、脾臓、場合によっては尿を放射能について測定した。これらのデータをマッキントッシュＳＥ／３０、ＩＩｓｉまたは７２００コンピュータ（アップル・コンピュータ社）を用いて処理した。また、グラフはクリケットグラフ・プログラム（バージョン１．３，クリケット・ソフトウェア社）およびキャンバス（バージョン３．０．２、デネバ・システム社、米国）を用いて作成した。統計的分析はスタットワーク（バージョン１．１、クリケット・ソフトウェア社、米国）を用いて行った。シンチグラム造影による実験：ラットを麻酔にかけ、上記同様の注射を行った。力学的研究において、この注射はラットをスクリーンとの間に高解像真鍮コリメータを介在させたフジ・ホスホイメージ・スクリーン上に置いて行った。このスクリーンを１０分間、露光させ、像を生じさせ、フジ・ホスホイメージャーを用いて分析を行った。或る像分析はＮＩＨイメージ・ソフトウェアを用いて行った。結果このホスホイメージにより、静脈投与された¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＡはラットの肝臓により急速に浄化されていることが判明した（図７参照）。ラベル付きポリサッカリドから失われた¹²⁵Ｉ−Ｔの少量に基づく少量の放射能が膀胱に認められた（図７参照）。２２時間の間、放射能の約２０％が肝臓から消え、尿（かごに寝かされている）に見ることができた。２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量でＣＳを、¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＡ投与前に投与したところ、急激な浄化はなくなり、放射能の殆どが数時間に亘って動物全体の分散していることが認められた（図７参照）。ＣＳ封鎖後の放射能は主に血液に認められ、多少のものが肝臓、脾臓、腎臓に摂取され（図８参照）、分子量が急激に減少することが認められた（図９参照）。分子量１０，０００−４０，０００ダルトンのラベル付きポリサッカリドの或るものは尿に認められた（図８、９参照）。ラベル付きＨＡの僅か微量が、肝臓の摂取がラベル無しＨＡ（１ｍｇ／ｋｇｂ．ｗ）により封鎖された場合に、尿に認められた（図８参照）。ＣＳ封鎖後に見られた循環¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＹＡの分子量の急激な減少はＨＡ封鎖では認められず、ＣＳ封鎖後よりもＨＡ封鎖後における循環においてより高い放射能が残留した（図８、１０参照）。しかし、微量の放射能は７０分後においても尿に認めることができた。この物質はＣＳ封鎖後に尿に認められた放射能のものと同じ分子量を有していた（図８、９、１０参照）。ＤｘＳ（デキシトラン・スルフェート）は、２００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で肝臓による摂取を有効にブロックし得ることが認められた。その結果、低い肝臓による摂取および低い注射投与ＨＡの回収率から見られるように（図１１）、一般の循環からラベル付きＨＡの流出が増大した。１ｍｇ／ｋｇ体重の投与量でテストを行ったところ、肝臓による摂取は３０−４０％抑制された（図１１）。ヘパリンの２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与は¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＹＡの浄化に影響を与えなかった（図８）。また、ＨＡの２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与も¹²⁵Ｉ−Ｔ−Ｈｅｐ（僅かな投与量）の浄化に影響を与えなかった（図１２）。ＣＳは肝臓による¹²⁵Ｉ−Ｔ−Ｈｅｐの摂取を部分的に抑制した（図１２）。培養組織においてＬＥＣに対する¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＹＡの結合は、ＨＡ、ＣＳおよびＤｘＳにより効果的に抑制された（図１３）。静脈における¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＣＳの生体内分布を調べたところ、肝臓による摂取は¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＹＡのものより低いことが分かった。これは放射能の全体的回収にも見られた。しかし、尿による排出は高かった（図１４）。肝臓による摂取はラベル無しＣＳおよびＨＡにより効果的に抑制でき、その結果、尿による浄化が増大した（図１４）。検討ＬＥＣによるＨＡのレセプター媒介エンドサイトーシスはＨＡに特異的でないことは培養組織の分離されたＬＥＣでの実験から先に示されていた（１３−１５）。この実験において、このレセプターはＣＳ、ＤｘＳのようなリガンドを認識していた。今回の検査は或る負に帯電されたポリサッカリドが生体中で循環ＨＡの反転に影響を与えるか否かを見るために行ったものである。我々はラベリング法を用いたが、これはポリサッカリドの分子量を変化させず、またその細胞結合能を干渉するものでなく、高特異的活性のｇ−放射線を伴った誘導体をもたらした（１８、２０−２３）。このようなポリサッカリドは多くの点で有利である。例えば、少量で検出することを容易にし、その分布をシンチグラフィまたはホスホイメージング法により生きた動物で記録することができる。われわれはこれらの実験でラットを選択した。これは多くの反転および摂取の研究を早く行うことを可能とし、また、正常の血液レベル、予測される反転率もヒトの場合のものと似ているからである（１、３、９、１０、２４）。ヘパリンを除いてＣＳおよびＤｘＳが、肝臓によるレセプター媒介エンドサイトーシスの抑制を介して血流からのＨＡの浄化を抑制することが、われわれの実験により証明された（図７、１１）。ヘパリンはＨＡにより影響を受けないメカニズムにより浄化されるものと思われる。他方、ＣＳはラベル付きヘパリンの肝臓による摂取を部分的に減少させるが（図１２）、その抑制は僅かなもので、ラベル付きＨＡの部ロッキングのように効果的ではない。ＣＳおよびＤｘＳによる肝臓ＨＡ−レセプターの封鎖の結果、循環系に残るＨＡは特異な飽和化機構と思われるものにより分解されて小さな分画になる。ＨＡの高濃度はこの分解を抑制する（図９、１０）。この分画化は注射投与量の低い回収を生じさせ、この低分子のＨＡはろ別された組織に入り、腎臓を介して尿に排出される（図７、９、１０）。血清または血漿をセファクリル３００カラムを用いたサイズ・イクスクルージョン・クロマトグラフィにかけ、循環物質のサイズの判定を行った。このゲルは５０ｋＤａ以上のＨＡを分離しない、そのためラベル無しＨＡを肝臓の摂取を減少させるために添加したとき、分子量４００ｋＤａの注射された物質が５０ｋＤａ以上のＨＡとの剪断力により破壊される。しかし、含まれた位置でのクロマトグラフィーにより発現される小さい分画への分解はＣＳブロッキングの場合のみ注射の初期に現れ、ラベル無しＨＡをブロッキング（封鎖）剤として使用したときにはそれ程多くは現れない（図９、１０）。ＣＳおよびＨＡは肝臓内にて同じレセプターにより認識されることは、ラベル無しＣＳだけでなくＨＡも肝臓の¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＣＳの摂取を抑制するという事実からも明らかである（図１４）。ＣＳに対する肝臓の摂取がＨＡの場合よりも小さいということは、用いられるＣＳの分子量が僅か３０ｋＤａでＨＡの４００ｋＤａと比較して小さいことに依存しているものと思われる。そのため、或るものは濾過により循環系から急速に除去され、一部のみが一般の循環に十分長く残り肝臓により摂取される。ＤｘＳもＣＳおよびＨＡと同様に同じレセプターに結合するが、その親和性は小さく、肝臓に依る¹²⁵Ｉ−Ｔ−ＨＡの摂取を抑制するためには、ＣＳおよびＨＡの場合よりも多く投与する必要がある。自然のポリサッカリドＨＡおよびＣＳの反転（ターンオーバー）は、ＬＥＣの共通のレセプターを介しての循環ポリサッカリドの肝臓による摂取の作用に一部関係することが実験により示されている。従って、或る条件下での循環ＨＡの高レベルは一般循環系に組織から流れる増大したＣＳの流出に対し従属的なもの、あるいはその逆である可能性がある。循環系のＨＡの特異的分解機構の存在のため、もしＬＥＣがＣＳによりブロックされた場合、ＨＡの尿を介しての排出が、血清レベルに対する作用との関連で著しく増大し、他方、この増大したＨＡの循環系への排出または肝臓による浄化に基づくＨＡの血清レベルの増大は、尿を介しての排出は僅かな増大に止まることが以上の結果から分かる。このような血清レベルと経尿排出との相関関係の乏しさは、先のリューマチ動脈（ＲＡ）、一次胆硬変（ＰＢＣ）およびウエルナー症候群（２５）についての研究においても記載されている。これら全ての病気はＨＡの血清レベルの増大によるものである。しかし、ＲＡおよびＰＢＣにおいては経尿排出は僅かに増大するに過ぎない。しかし、ウエルナー症候群では、ＲＡおよびＰＢＣよりも血清レベルが低いにも拘らず、経尿排出は１０倍に増大する。なぜ循環ＨＡがリンパ液を介して一般の循環に入るＨＡよりも分子量が小さいのかは、ＨＡの循環系の飽和化分解機構の存在により説明することができる（６、２６）。機械的剪断による上記ポリマーのサイズの減少はフレーザ（Ｆｒａｓｅｒ）のメカニズムとして提案されている（２６）。肝臓による摂取をブロックするために用いられるラベル無しＨＡの分子量、濃度からして剪断による破壊が抑制されるまで、その粘度が影響を受けるとは考えられない。フレーザは血清ヒアルロニダーゼによる分解は生理学的条件下では生じないと述べている。さらに、血清における遊離ラジカルの活性は低くてサイズ減少を生じさせるものでないとも述べている。さらに、高分子量のＨＡの分解が低分子量のＨＡの高投与によって抑制されることもないとも述べている。この実験でも、ＣＳの高い投与の存在（活性の遊離ラジカルを清掃する思われる）において分解の際の遊離ラジカルの攻撃については同意できない。分解の部位は細胞表面に固定されているヒアルロニダーゼを介してあり得るし、それと共にＨＡの分子量依存結合性がその活性にひつようである。ＨＡ代謝が重要な部分を占めると思われるこの機構を特徴づけるためには、更に研究が必要である。本発明の趣旨を逸脱しない限り、上記例を種々変更することも可能である。すなわち、上記例示のものは単に説明のためであり、限定して解釈されるべきではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Drug targeting, therapeutics and other glycosaminoglycans (GAGS) TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the targeting of drugs, therapeutic agents to the site of a mammal in need of treatment, It can be applied to the treatment of human malignant tumors as an example of its application. Background of the Invention U.S. Patent Application by Hyal Pharmaceutical Corporation, 07 / 675,908 and PCT application, PCT / CA90 / 00306 (publication number N o. WO 91/04058) includes at least one type of hyaluronic acid. Use 0mg to deliver the effective amount of drug and therapeutic agent to the treatment area of the human body, It is disclosed that the cells of the tissue in need of treatment penetrate through all membranes. For example, on page 25, line 17 of the PCT application, certain forms of hyaluronic acid At least about 200 mg (eg, sodium hyaluronate), a drug and And / or therapeutic agents (hereinafter simply referred to as drugs or therapeutic agents) Or the side effects of therapeutic agents (such as gastrointestinal inflammation, ) Are alleviated. That is, these drugs, for example, NS AID (non-steroidal anti-inflammatory drug) alone Can reduce this side effect even when administered in large amounts. Wear. Further, the following description is provided on page 25, line 26 of this PCT application. “In addition, NSAIDs (eg, Indoside®) can be combined with hyaluronic acid. Excellent response was observed when used in combination, even when administered via systemic vasculature. Even so, it is clear that this combination is targeted at diseased tissue. You That is, patients with tumors may receive other drugs (eg, ascorbic acid [vitamin C], 50-200 mg of NSAID-hyaluronic acid (retin, anticancer drug) Sodium hyaluronate) (eg, indomethacin and hyaluronic acid) When given, the pain relieved sharply. After that, elimination and absorption of tumor affected area is short Immediately, the function of the lung and liver where the tumor was located was also improved. Ie , Dead tumor material, debris and tumor toxicants are eliminated by macrophage action . This involves administering NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) with hyaluronic acid. This increases the activity of macrophages. That is, By administering the NSAID together with hyaluronic acid (sodium hyaluronate) Of prostaglandin synthetase, which inhibits the action of macrophages Preventing enzymatic production unlocks macrophage action from inhibition I think that the. Therefore, hyaluronic acid (salts or other forms) increases the activity of NSAIDs. As well as side effects and toxicity associated with the use of prostaglandin synthesis inhibitors Has the function of reducing " US Patent Application by Hyal Pharmaceutical Corporation, 08 / 486,328, 08 / 520,591 and PCT Application, PCT / CA95 / 00477 uses a form of hyaluronic acid to convert it to hyaluronic acid. Modulates cellular activity of tissues and cells expressing high affinity cell surface receptors for Is disclosed. These cell surface receptors bind to hyaluronan. Therefore, adhesion molecule ICAM-1, adhesion molecule ICD44, adhesion molecule HARLEC (H Arlonate [hyaluronan] receptor liver endothelial cells) and regulatory molecule RHAM M (receptor for HA-mediated motility). HARLEC is a liver endothelial cell (Generated and attached to the cell surface). Inject an effective amount of some form of hyaluronic acid By binding to cell surface receptors, Tissue or tissue expressing high affinity cell surface receptors (eg, adhesion or regulatory molecules) And adjust the cell activity of the cells. Further, as described on page 19, line 30 of the above application, hepatic hyaluronan. The ability to bind to the liver is remarkably large, and when hyaluronan is administered, it first reaches the liver. When it is not bound to the liver due to saturation of the binding capacity of the liver, it circulates through the body, Of the receptor for hyaluronic acid (hyaluronan), that is, Having excess receptors for alluronic acid (greater than normal tissue and cells) Converge on the tumor. Therefore, the treatment of human body with hyaluronic acid, drugs or therapeutic agents When used as a vehicle for delivery to the site, it can be directly If not administered, the majority of the combination of hyaluronic acid and drug concentrates in the liver. Unless the liver's ability to bind to hyaluronic acid is saturated, I don't get much in the rank. Literature, Biochem. J. (1986) 234, 653-658, Tova. rd C.I. Jaurent et al., "Hyaluronate and Chondroitin Sulfate. "Binding of phosphate to liver endothelial cells" includes "circulating sodium hyaluronate (H A) is taken up and metabolized by endothelial cells of the snusoids of the liver. Retin sulfate (CSA) is taken up and metabolized by liver endothelial cells. " In addition, the following is described. "Part of HA binding by CSA (Smedared et al, 1984) Inhibition and CSA binding by HA (Smedared et al, 1984) Suppressed HA shows that these two polysaccharidesthe sameWhat is recognized by the receptor Is shown. We have obtained the same degree of oligosat from these two polymers. The use of kalido confirmed this hypothesis. " By the way, liver endothelial cells have at least two differences from HA (hyaluronan). Binding proteins, including scavenger receptors, Are both chondroitin sulfate and hyaluronan (as well as other glycosami Noglycan (GAGS)) and these different binding tags Many proteins bind to chondroitin sulfate due to its premature binding to chondroitin sulfate. Ingest GAGS (glycosaminoglycan) including droitin sulfate Was found to be hindered. In addition, sites requiring treatment, such as metastatic tumors, may bind to chondroitin sulfate. It was found that they did not have the same matching scavenger receptor. this These sites have receptors that bind hyaluronan. That is, for example Administer chondroitin sulphate first, scavenger receptor in the liver To prevent the subsequent administration of hyaluronan from being taken up by the liver. I do. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a novel method of treating human diseases, To supply a large amount of drugs and / or therapeutic agents to a site requiring treatment. Further, another object of the present invention is to provide a drug and / or therapeutic agent at a site requiring treatment in a human. Ensure that it is focused and no other parts of the body receive the drug and / or therapeutic agent It is to do. Yet another object of the present invention is to provide novel administration kits and drug combinations. By sequentially using these, drugs and / or Or intensive delivery of the therapeutic agent. Further, another object of the present invention is to provide a drug or treatment usually required for the treatment of a disease. It is to reduce the dose of the therapeutic agent. In this context, delivery of the drug and / or therapeutic agent to the site in need of treatment If a medium is used, the purpose of the present invention is to use its commonly used transport medium (eg, For example, by reducing the amount of hyaluronan and its pharmacologically acceptable salts) is there. That is, cytotoxic drugs (eg, methotrexate, cisplatin, etc.) ) Can be used in smaller doses as an effective dose to provide satisfactory treatment, And to reduce the effective amount of hyaluronan as a transport medium. it can. Other objects of the present invention will be apparent from the following description.Overview of the present invention The present inventor has found that chondroitin sulfate and hyaluronan are used in liver cells, It specifically binds to scavenger receptors in the liver, For example, receptors may bind to receptors on tumors (eg, metastatic tumors), especially hyaluronan. Cell surface receptors (regulatory molecules RHAMM (receptors for HA-mediated motility) Putter), including the adhesion molecules ICAM-1, HARLEC and ICD44) Found not to combine. Based on this detection, treatment of diseases including metastatic tumors I came up with a way. Administered chondroitin sulfate (other GAGs) S (glycosaminoglycan) such as dextran and hyaluronan ) Binds liver cell scavenger receptor to "adjust degradation" And possibly later with a drug or therapeutic By administering some form of acid (hyaluronan), the binding capacity is already saturated. Hyaluronan at other hyaluronan binding sites without being taken up by the liver Those with an excess of unsatisfied receptors (eg metastatic tumors) Therefore, it will be taken. At the same time, hyaluronan is a drug for the area requiring treatment (Eg, an effective amount of a cytotoxic agent for treating a tumor). So As a result, for example, by pre-administering chondroitin sulfate, It is possible to reduce the dose of hyaluronan administered later as a vehicle I found what I could do. In addition, the amount of drug or therapeutic agent required to treat the disease We found that we can reduce it than ever. Preferred amount of chondroitin sulfate capable of "degrading" liver cells Is on the order of at least about 3-5 mg / kg of patient weight. However To extinguish liver function, it is preferable to use a larger amount (mg / kg). New This is because the liver takes the administered and ingested chondroitin sulfate Treat rapidly and after a few hours, treat all chondroitin sulfate. Because Therefore, prolonged liver "blockade", "deterioration adjustment" or "immobilization" When chondroitin sulfate is administered (equivalent dose: 1 -2g / 70kg body weight), small intake of hyaluronan by liver (0.5-1g) / 70 kg body weight) is suppressed for a long time. Therefore, the hyaluronan is Drug or therapeutic agent to the area requiring treatment (eg, methotrexate, (Cisplatin, etc. to tumor site, or furosemide to kidney, other sites) (See WO 91/04 listed for reference) 058). Thereafter, a necessary transport agent (for example, hyaluronan having a molecular weight of 750,000, hyaluronan, The amount of the salt (e.g., sodium lonate) can be substantially reduced (e.g., (Much less than 10 mg / 70 kg body weight, about 0.1 mg / 70 kg body weight) . At the same time, the amount of drug or therapeutic agent can be substantially reduced as compared with the conventional case. Wear. If liver function is lost, the amount of transport agent will be several micrograms per kilogram of body weight. Grams, eg 20 μg / kg body weight depending on the drug, depending on the drug Only 10 μg / kg body weight is required. Appropriate compounds such as dextran sulfate, including other GAGS It can also be used by substituting it with droitin sulfate. Some are kon It can be used in approximately the same amount as droitin sulfate, and in some cases More or less can be used than droitin sulfate. other Examples of GAGS include dermatan sulfate and proteoglycan type Of keratan sulfate. Keratan sulfate is technically Not a glycosaminoglycuronoglycan, but included here as GAGS . Other scavenger receptor ligands can also be used. Examples Examples include acetylated low-density lipoprotein (LDL) and poly-inosinic acid. You. After administration of chondroitin sulfate (eg, 3-4 minutes after intravenous administration), Leuronan (amounts, types, molecular weights are as disclosed in U.S. patent application Ser. No. 07 / 675,908 and PC T application, WO 91/04058, US continuation-in-part application, 08 / 468,328 (1 (Filed June 6, 995), US Partial Continuation Application, 08 / 520,591 (1995) (Disclosed hereby as reference), a drug Or in combination with a therapeutic agent (at least 200 mg of some form of hyaluronic acid) / When administered at 70 kg body weight, the dose may be higher than Even if an effective amount is used, it is administered by a suitable means). Drug Or the use of small amounts of therapeutic agents, the amount of hyaluronan used is also used in the above literature. Less than what you have. Due to the small amount of drug or therapeutic agent used, The effect can be substantially reduced. That is, 200 mg / 70 kg body weight The amount of certain types of hyaluronic acid can also be reduced. In fact, the action of the liver 5 μg / 250 mg (20 μg / 1 kg) of hyaluronan with “blocked” It was used in the proportion of rats and could be directed to the site requiring treatment. In addition, drugs or Therapeutic agents can be effectively treated on the same order (5 μg / 250 mg rat) did it. This is because the action of the liver is in a "blocked" state. Therefore, WO 91/04058, which mentions the use of such drugs or therapeutic agents, etc. The content of the description will be modified by the present invention. That is, WO 91/04058 describes as follows. (I) Page 17, line 3 to page 18, line 16: "Combinations or preparations used for mammalian diseases (eg, injection preparations) ) Wherein an effective non-toxic amount of a drug or therapeutic agent required to treat the disease, such as free Zical scavenger (eg ascorbic acid (vitamin C)), vitamin C (For the treatment of monocytosis), anticancer agents, chemotherapeutic agents, antiviral agents On-surfactants (for example, nonoxynol-9 [nonylphenoxypolyethoxy) Shi. Ethanol] (added to Delfen ™ contraceptive cream), anionic interface Surfactant (for example, cetyl / pyridinium / chloride), cationic surfactant (for example, For example, benzalkonium chloride), non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), eg For example, diclofenac sodium, indomethacin, naproxen, and ketoro (+/-) Trometamol salt of Lak (commercially available under the trade name Toradol) , Steroidal anti-inflammatory agent, antidote (eg, enteral administration as an enema), analgesic, trachea Dilators, antibacterials, antibiotics, remedies for vascular ischemia (eg diabetes, Berger's disease) , Antibody single cell agent, minoxidil for transdermal administration for hair growth, diuretic (Furosemi (Commercially available as Lasix)), immunosuppressant (cyclosporin), lymphokine (lymphokynes) (such as interleukin-2), alpha or beta Drug penetration (through tissues such as wound tissue) A sufficient amount of hyaluronic acid and / or its salts (eg sodium salts) and And / or homologues of hyaluronic acid (preferably hyaluronic acid or a salt thereof) Analogs, derivatives, complexes, esters, fractions (fragments) and / or sub It was found that it was introduced together with the unit through the cell membrane to the site requiring treatment via the cell membrane. This union Improve the disease unexpectedly by administering a cold or preparation to the patient. Can be. This preparation can be used, for example, for intravenous, transarterial, transperitoneal, transpleural, transdermal, dermal, enteral Oral, direct injection (eg, for tumors, abscesses, lesions), It can be administered via a switch. Hyaluronic acid or its salts and drugs It can be administered separately but in sufficient doses continuously or at intervals (preferably Or simultaneously), more preferably at the same site (eg, via a vein, or In a piggyback manner to treat the affected area. " (Ii) On page 17, line 3 to page 18, line 16: There is a description: "In another aspect of the invention, NSAIDs such as indomethacin (n-meth (Dissolved in tilglucamine) or other NSAID in an amount greater than 200 mg Hyaluronic acid (NSAID (indomethacin and NMG) 1-2 mg / kg body) Side effects such as gastrointestinal disorders, neurological abnormalities, depression, etc. This is not likely to occur, and even if indomethacin is further increased as needed The same is true. With lower levels of hyaluronic acid, the usual side effects recur. Sa In addition, NSAIDs (commercially available, for example, under the trademark Indocid) have been Due to the excellent response when administered in combination with lonic acid, this combination is It clearly demonstrates that the target is targeted at the source tissue. Sand In addition, other drugs (eg, ascorbic acid [vitamin C], flore 50-200 mg of NSAID and hyaluronic acid Combinations of sodium aluronate) (eg indomethacin and hyaluronic acid) It was observed that pain was surprisingly relieved when administered. Then the tumor Elimination and absorption of the affected area was observed within a short period of time, and the function of the lung and liver where the tumor was located was improved. Good was also recognized. In other words, dead tumor substances, debris, and tumor toxicants are macrophages. It was eliminated by the action of di. This will help NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) Increased activity of macrophages by administration with luronic acid Things. That is, the NSAID is converted to hyaluronic acid (sodium hyaluronate). ) To prevent the action of macrophages Macrophage production by preventing enzymatic production of Langin synthetase It seems that the use is unblocked. Therefore, hyaluronic acid (salt or other forms) ) Not only enhances the activity of NSAIDs, but also is used as a prostaglandin synthesis inhibitor. It has the effect of reducing side effects and toxicity related to use. Examples of agents suitable as chemotherapeutic agents include Novantrone (mitoxantrone), Totrexate, 5-FU (5-F full Uracil), carboplatinum, orally administered methyl CCNU and mitomycin C. " Further, on page 26, lines 32 to 37, the following is stated: "Hyaluronic acid and its salts are suitable in the range of 10-1000 mg / 70 kg body weight. It can be used as appropriate. The preferred range is 50-350mg / 70kg body weight is there. Due to lack of toxicity, hyaluronic acid is present in excess (eg 3000 mg / 70 k g body weight). " Further, on page 29, line 27 to page 33, line 31 There is: "Hyaluronic acid and / or its salt (eg sodium salt) and / or Homologs, analogous compounds of hyaluronic acid (preferably hyaluronic acid or a salt thereof), In derivatives, complexes, esters, fractions (fragments) and / or subunits One preferred form of the present invention is a Sterivet rubber This is a fraction available from Ratley. This fraction contains 20 sodium hyaluronate. 15 ml bottle of mg / ml (300 mg / bin-Lot 2F3). This sodium hyaluronate fraction is a 2% solution with an average molecular weight of 225,000. is there. This fraction contains a sufficient amount of water, which S. P. 3 for injection according to It was double distilled and sterilized. Hyaluronic acid and / or its salt react In a Type 1 borosilicate glass bottle sealed with a butyl stopper Devour. Hyaluronic acid and / or its salt (sodium salt), and its homologues, and the like Analogs, derivatives, complexes, esters, fractions (fragments) and / or sub The unit, preferably hyaluronic acid and / or its salt, has the following characteristics . The fraction of purified, virtually heat-free hyaluronic acid obtained from natural sources is It has at least one feature selected from the following. i) The molecular weight is in the range of 150,000 to 225,000. ii) contains less than about 1.25% sulfated mucopolysaccharide based on total weight. iii) contains less than 0.6% protein based on total weight. iv) contains less than 150 ppm iron based on total weight. V) Contains less than 15 ppm lead based on total weight. Vi) Contains less than 0.0025% glucosamine. Vii) contains less than 0.025% glucuronic acid. Viii) Contains less than 0.025% N-acetylglucosamine. iX) Contains less than 0.0025% amino acids. X) UV absorption coefficient is less than about 0.275 at 257 nm. Xi) UV absorption coefficient is less than about 0.25 at 280 nm. Xii) The pH is in the range of 7.3 to 7.9. Preferably, the hyaluronic acid is mixed with water and the fraction of hyaluronic acid is 150,0 It has an average molecular weight in the range of 00 to 225,000. More preferably The fraction of hyaluronic acid has at least one of the following characteristics. i) contains less than about 1% sulfated mucopolysaccharide based on total weight. ii) contains less than 0.4% protein based on total weight. iii) contains less than 100 ppm iron based on total weight. iv) contains less than 10 ppm lead based on total weight. V) Contains less than 0.00166% glucosamine. Vi) contains less than 0.0166% glucuronic acid. Vii) contains less than 0.0166% N-acetylglucosamine. Viii) Contains less than 0.00166% amino acids. X) UV absorption coefficient is less than about 0.23 at 257 nm. Xi) UV absorption coefficient is less than about 0.19 at 280 nm. Xii) The pH is in the range of 7.5 to 7.7. Hyaluronic acid and / or its salts, homologs, analogous compounds, derivatives of hyaluronic acid Other types of conductors, complexes, esters, fractions and other subunits Can also be obtained from producers. For example, as described in the above-mentioned publicly-known documents, It is. In addition, the present inventor gave LifeCore Biomedical a Manufactured and sold by Sodium Hyaluronate (trademark, L ifCore) could be used without any problem. Characteristics Specifications Appearance White or cream colored particles Smell not perceived Viscosity average molecular weight less than 750,000 daltons Matches UV / Vis scanning, 190-820nm reference scanning OD, 260 nm <0.25 OD unit hyaluroninase Sensitivity response IR scan Matches reference scan pH, 10mg / g solution 6.2-7.8 Water up to 8% Protein <0.3 mcg / mg NaHy Acetate <0.3 mcg / mg NaHy Heavy metals, max ppm As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni 2.0 5.0 5.0 10.0 10.0 25.0 10.0 10.0 5.0 Bacteria None Endotoxin <0.07 EU / mg NaHy Biological Safety Test Pass Rabbit Visual Toxicity Test The following documents describe suitable hyaluronic acid raw materials, production methods, and recovery methods. I have. U.S. Pat. No. 4,141,973 discloses a hyaluronic acid fraction having the following properties: (Including sodium salts) You. (A) The average molecular weight is 750,000 or more, preferably 1,200,000 or less Above, that is, the intrinsic viscosity is 1400cm^Two/ G, preferably about 2000 cm^Two/ G or more; (B) a protein content of less than 0.5% by weight; (C) UV absorption of a 1% solution of sodium hyaluronate at a wavelength of 257 nm Less than 3.0, less than 2.0 at 280 nm wavelength; (D) the kinematic viscosity of a 1% solution of sodium hyaluronate in a physiological buffer is About 1000 cm stroke or more, preferably 10,000 cm stroke or less Up; (E) 0.1-0.2% dissolution of sodium hyaluronate in physiological buffer The molecular rotation of the liquid is −11 × 10^ThreeDegree -cm^Two/ Mol ( Disaccharide); (F) 1 ml of a 1% solution of sodium hyaluronate in physiological buffer Is administered so that almost half of the vitreous humor of the eye of the owl monkey is replaced No cell penetration in the anterior glass chamber, no flare in aqueous humor No haze or flare in the vitreous, cornea, lens, No pathological changes in glow, retina and choroid are noted, and the HUA is: (G) sterile and free of heat; (H) No antigen. " U.S. Pat. No. 4,141,973 as a known art o. 1,205,031 has an average molecular weight 50,000-100,000: 250,000-350,000; 500,0 Describes a hyaluronic acid fraction of 00-730,000 and a method for its production. . If high molecular weight hyaluronic acid (or its salts, other forms) is used, To allow administration and prevent intramuscular clotting. " Further, on page 29, line 27 to page 33, line 31 There is: The present inventor has proposed that hyaluronic acid (or a salt thereof, or another type thereof) be used for treating a disease. Used in combination with drugs or therapeutics, with unexpectedly good results. For example, 1. Symptom / Illness Increased activity of cancer and macrophages Chemicals and drugs Free radical scavenger, superoxide desmutase, ascor Vinic acid (vitamin C), anticancer drugs, NASID, chemotherapeutics, antidote (eg Restyramine) 1A. Symptom / Illness Reduction of brain swelling in brain tumor patients (DMSO) Chemicals and drugs Dimethyl sulfoxide 2.Symptom / Illness Promote hair growth by applying topically Chemicals and drugs Minoxidil-Formulated 3. Symptom / Illness Herpes, erosion, shinglesChemicals and drugs Nonionic surfactants such as non-oxynol-9 and anionic surfactants For example, cetylpyridinium chloride, and cationic surfactants such as Nzarkonium chloride 4. Symptom / Illness Renal failure, heart failure, hypertension, edema Chemicals and drugs Diuretics-furosemide 5. Symptom / Illness Infections, acne, monocytosis Chemicals and drugs Antibiotics, antibacterials, ascorbic acid, hyaluronic acid 6. Symptom / Illness TransplantChemicals and drugs Cyclosporine 7. Symptom / Illness Inflammation, removal of tumor destructive substances, reduction of side effects, relief of pain (eg back pain) Chemicals and drugs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs (toxins and debris), diclofenac, Ndomethacin, piroxicam, ibuprofen, tromethamine, ketorolac salts , Naproxen 8. Symptom / Illness Detoxification Chemicals and drugs Enema, antidote, peritoneal dialysis 9. Symptom / Illness Tracheal dilatation Chemicals and drugs Tracheal dilators such as beclomethasone, diproprionate (especially I can't say, sodium cromoglycate,), theophylline 10. Symptom / Illness Vascular ischemiaChemicals and drugs Treat limbs with appropriate drugs such as rentals for diabetes, Beller's disease, etc. To 11. Symptom / Illness HIV (AIDS) Chemicals and drugs DMSO, vitamin C, NSAIDs (eg, indomethacin, naproxen, Ketorolac tromethamine), interferon, Vibramycin ™, ( Doxycycline), tetracycline 12. Symptom / Illness Diabetes Chemicals and drugs insulin 13.Symptom / Illness Diabetes Chemicals and drugs insulin 14． Symptom / Illness Prevent local infection Chemicals and drugs Antimetabolites (eg, sulfonamides) 15. Symptom / Illness Swelling control Chemicals and drugs DMSO 16. Symptom / Illness Hypertension, heart failure Chemicals and drugs Calcium channel blockers such as nifedipine, beta block Cars such as atenolol, propranolol 17． Symptom / Illness Prostaglandin synthesis suppression Chemicals and drugs Acetylsalicylic acid 18. Symptom / Illness Increase tissue oxygenation by infusing the tissue for transplantationChemicals and drugs Irrigation The above description and proposals have been modified to reflect the advantages of the present invention. It is applied as That is, the above description and the related application referenced Certain types of listed hyaluronic acid and the administration of drugs or therapeutics may Administration of an effective amount of sulphate (eg, greater than 3-5 mg / kg body weight) For example, 200-400 mg / 70 kg body weight) should be preceded. So As a result, the amount of the drug or therapeutic agent, such as a cytotoxic agent, and the delivery agent, such as The amount of leuronan can be reduced from that conventionally used. why If not, the hyaluronan can be combined with the drug or therapeutic without being taken up by the liver. This is because it is possible to concentrate on a site requiring treatment (for example, a tumor). Therefore, the liver The organ is not damaged by cytotoxic agents as in the prior art. Chondroitin sulfate with a molecular weight of more than 20,000 daltons Preferably, for example, in the range of 20,000 to 40,000 Daltons It is. The effect of chondroitin sulfate administered was determined by this molecular weight. Can be expected without being restricted by the range. If it can be administered effectively ( (E.g., diluted with sufficient sterile water for intravenous injection), and It is preferred to use droitin sulfate. Dextran Sulfe Or other drugs (eg, other glycosaminoglycans) can be effectively administered. As long as the molecular weight is, for example, about 20,000 to 500,000 daltons, or A larger range is acceptable. Accordingly, in one aspect, the present invention provides a method of treating a human disease or condition with a drug or therapeutic agent. A method of treating, wherein the agent or therapeutic agent is a delivery agent (eg, hyaluronic Transported by some form of acid, such as sodium hyaluronate, to the body in need of treatment As well as transported to the liver (by binding of the transport agent to receptors on the liver) And the method comprises: (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor A first agent that "adjusts" the function of the organs, such as chondroitin sulfate An effective amount of (B) Thereafter (eg, 3-4 minutes after administration of (a) above), A second drug, wherein the effective non-toxic amount of the therapeutic agent is the transport agent (for a drug or therapeutic agent); An effective amount of an agent (different from the first agent, eg, some form of hyaluronic acid) Wherein the second agent binds to the site to be treated and Administering said first drug to said liver via said scavenger receptor (Eg, chondroitin sulfate with a molecular weight of 20,000) That the "degradation adjustment" has not substantially reduced the ability to bind to the second agent. Then also binds to (preferably substantially excluded or blocked) liver sites It has a function, A method comprising the steps of: Because the liver is "deteriorated", the drugs or The amount of therapeutic agent is not substantially reduced. same Thus, the amount of certain forms of the hyaluronic acid (transport agent) was not substantially reduced, but Therefore, the effective amount can be significantly less than 10 mg / 70 kg body weight (for example, 20 μg / kg patient weight). In another embodiment of the present invention, a drug or therapeutic agent is administered to a site requiring treatment. Method for preventing the intestine from ingesting said drug or therapeutic agent which is toxic to it Wherein the method comprises: (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor A first agent that "adjusts" the function of the organs, such as chondroitin sulfate An effective amount of (B) Thereafter (eg, 3-4 minutes after administration of (a) above), A second drug, wherein the effective non-toxic amount of the therapeutic agent is the transport agent (for a drug or therapeutic agent); An effective amount of an agent (different from the first agent, eg, some form of hyaluronic acid) Wherein the second agent binds to the site to be treated and Administering said first drug to said liver via said scavenger receptor (Eg, chondroitin sulfate with a molecular weight of 20,000) That the "degradation adjustment" has not substantially reduced the ability to bind to the second agent. Then also binds to (preferably substantially excluded or blocked) liver sites A method having a function. The amount of the first drug used in the administration of the above (a) is at least About 3-5 mg / kg body weight (for example, 200-400 mg / 70 kg body weight) Its molecular weight is preferably in the range of 20,000 to 40,000 daltons This can be applied to any suitable method, for example, systemic administration such as oral, intravenous, subcutaneous, etc. or direct injection. The drug is administered closer to or in the liver (administered directly to the hepatic artery). Then (for example After 3 to 4 minutes), a second agent for delivery according to (b) above, for example hyaluronic acid An effective amount of sodium (molecular weight less than 750,000 daltons) (WO 91/04) 058 substantially less than 10 mg / 70 kg). Is administered with the therapeutic agent. WO 91/04058 for reducing side effects of drugs or therapeutics At least 200 mg / 70 kg body weight sodium hyaluronate as described Can be reduced substantially because the effective dose of the drug or therapeutic agent can now be substantially reduced. It can be substantially reduced. That is, some of the smaller amounts of hyaluronic acid To be administered with smaller amounts of drugs or therapeutic agents. Can also reduce the side effects of therapeutic agents. Therefore, drugs or therapeutic agents The effective amount of the hyaluronan transport agent is a microgram (μm) per kg of the human body. Will be fine. The first agent is preferably chondroitin sulfate, but other suitable Drugs (dexitran sulfate), other GAGS [glycosaminoglycan] And / or proteoglycan type (not hyaluronic acid type) No. Other scavenger receptor ligands are also effective As long as it can be used as the first drug. The second drug is preferably hyal It is of the type of hyaluronic acid such as ronan or sodium hyaluronate. Therefore, as another aspect of the present invention, a drug or therapeutic agent supplied to a site requiring treatment is provided. Dosing kits to maximize the amount of the drug, as well as drugs or therapeutics When administered to a treatment site, the liver receives the drug or therapeutic agent to which it is toxic. To provide a dosing kit for preventing taking , (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor A first agent that "adjusts" the function of the organs, such as chondroitin sulfate An effective amount of (B) an effective non-toxic amount of a drug or therapeutic agent and a transport agent (for a drug or therapeutic agent) ), Which is different from the first drug, for example, a certain of hyaluronic acid An effective amount of the second agent, wherein the second agent is an effective amount of binds to the site requiring treatment when administered at least 3 to 4 minutes after the administration of a) And the liver was administered as described above via its scavenger receptor. Intake of a first drug (eg, chondroitin sulfate with a molecular weight of 20,000) The "degradation adjustment" of the second agent substantially reduces the binding ability to the second agent. If not (preferably substantially excluded or blocked) Also have the function of combining A dosing kit comprising: The dose used in the administration of the above (b) is a single microgram per kg of a human body. For example, 20 μg / kg body weight. Further, as another aspect of the present invention, (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor Administering an effective amount of a first agent that “degrades” the function of the organs, (B) The drug or therapeutic agent (eg, NSAID [non-steroidal anti-inflammatory Agents) or cytotoxic agents (eg, methotrexate, cisplatin, or Combination)) with an effective non-toxic amount of a second agent that is a transport agent (different from the first agent) ), Wherein the second agent is administered at an area requiring treatment. And transports drugs or therapeutics to interstitial fluid, lymph, and lymph nodes, The first gland administered in (a) above via its scavenger receptor Ingestion of the drug results in "degradation adjustment" which substantially reduces the ability to bind to the second drug. If not reduced (preferably substantially excluded or blocked) It also has the function of binding to the visceral site, A method comprising the steps of: The first drug is chondroitin sulfate and the second drug is hyaluronic acid. Type. These dosages are as described above, and chondroitin sulfate The amount of hyaluronic acid is at least about 3-5 mg / kg body weight 0.1 mg / 70 kg body weight) or more, and the molecular weight is 750,000 daltons. Less than are used. Hereinafter, the present invention will be described with reference to the drawings and examples described below. FIG. 1 shows an intravenous injection of 1 mg of chondroitin sulfate followed by 1 mg of chondroitin sulfate. 18-20 hours after intravenous injection of labeled hyaluronan Diagram showing the biodistribution of leuronan, Figure 2 shows 1 mg of lactate with or without prior chondroitin sulfate injection. FIG. 3 is a diagram illustrating ingestion of a hyaluronan with a bell into a living body, Figure 2b illustrates the intake of 1 mg labeled hyaluronan, Figure 3 consists of two parts, the upper figure illustrates the comparison with the time (minutes) of MCPM / rat The lower figure shows that 1 mg of chondroitin sulfate was administered.¹²⁵I- HA (¹²⁵FIG. 2 shows a comparison of MCPM / organ when (I-hyaluronan) was administered. FIG. 4 shows the labeling of labeled hyaluronan against NGW cells at a temperature of 37 ° C. Diagram explaining the inhibition of binding of hyaluronan with leucine (chondroitin sulfate Does not interfere, but labeled hyaluronan does) FIG. 5 shows the results after pretreatment of rats with chondroitin sulfate (CS). Shows in vivo image of reduced liver uptake of labeled hyaluronan (HA) in mice Photographs, FIG. 6 shows that chondroitin sulfate (CS) is 200-400 mg / 70 k Label after administering an effective amount of g body weight Diagram illustrating the concentration of attached hyaluronan (HA) in a trace amount of tumor, FIG. 7¹²⁵Photographic image showing purification of IT-HA, 8 to 14 show the presence of radioactive HA in the human body and the presence of pre-administration of other drugs. It is a figure which shows the characteristic in connection with nothing. Labeled with radioactivity after pretreatment with chondroitin sulfate (CS) The following is a summary of data targeting tumors using hyaluronan (HA). Save the food by referring to the figure. Here, female Wistar FU rats (rats averaging 250 grams) were used. Rat colon carcinoma called NGW was inoculated on the hind paws and data was collected. Tumor appeared Sometimes 1 mg of chondroitin sulfate (200-400 mg / 70 kg body weight), and 30 seconds later, 1 mg of low specific activity HA (hyaluronic acid) was injected. Ronan) was injected intravenously. After 18 to 20 hours, the animal is killed and organ radiation Performance was measured (see FIG. 1). In addition, only 1 mg of HA (hyaluronan) of the same specific activity was injected intravenously. Using the same model, the ratio of tumor to non-tumor was determined to give 7.79 + 5.00. With pretreatment with chondroitin sulfate (CS), this ratio is 16.23 + 2.48. This increase is mainly due to non-tumor tissue (healthy leg muscles). )), Due to the lower intake, but the combined amount increased by 27% (See FIG. 2). Each value indicates that four of the five "controls" had a tumor to non-tumor ratio of about 4 (a relatively high of 7.79). High values are due to a high percentage of experiments performed). are doing. In a previous study conducted with labeled HA alone, a tumor to non-tumor ratio of about 4 But with a similar but different tumor system . See, for example, "The same available hyaluronan as ICAM-1 in mast cells. Receptor "Stephan Gustafson et al., Glycoconjuga" See te Journal (1995) 12: 350-355. Therefore, a drug or therapeutic agent using chondroitin sulfate (CS) It has developed certain improvements in the supply of Chondroitin sulphe Administration of labeled HA (CS) takes 10-15 minutes for consumption of labeled HA by the liver. (See FIG. 3) (chondroitin sulfate) If (CS) is not used, the liver absorbs 95% of the radioactivity at this point Would have been). From the obtained biological data, NGW tumor cells were found to be chondroitin sulfate ( Have an HA (hyaluronan) uptake receptor that is not suppressed by CS) It was found that the intake of the second drug (hyaluronan) was stopped for ). Figure 4 shows that the intake of HA (hyaluronan) labeled with radioactivity is chondroitin sul Not interfered by fate but dried by unlabeled HA (hyaluronan) Indicate that they will be negotiated Three results are shown. FIG. 5 shows that after pretreatment of rats with chondroitin sulfate (CS), Vivo showing reduced liver uptake of labeled hyaluronan (HA) in rats An image is shown. This figure also shows CS (corresponding to 1-2 grams / 70 kg body weight) HA for a long time (equivalent to 0.5-1 mg / 70 kg body weight) Shows that small intakes of are effectively suppressed. That is, a small amount of active drug In addition to the use of agents (drugs or therapeutic agents) (μg / kg), small amounts of HA (μg / kg) kg patient's weight). That is, a small amount of HA (10 m g / 70 kg body weight) can be used as a transport agent. Small Using a low dose of HA and a low dose of active agent (drug or therapeutic) To the treatment site (lesion tissue) to treat well and reduce side effects A new treatment has been developed. In addition, 1 mg of chondroitin sulfate (200-4 00 mg / 70 kg body weight), followed by a small amount of labeled HA (0. 5-1 mg / equivalent to 70 kg body weight) was injected intravenously, (See FIG. 6). The conditions for this experiment, except for the low dose of HA, were This is the same as the case of the NGW-containing rat. The relatively high radioactivity in the control muscle , Mainly due to the circulation of degraded products at that time (about 20 hours after injection) Seem. Even so, the tumor to non-tumor ratio was 8.8 (p <0.001, n = 4). It shows that the materialization is working. Preliminary size exclusion chroma An experiment using torography was performed after 5 mg of Cs was administered and 5 μg of Cs was administered.¹²⁵I-HA (min Serum and urine from rats given a hyaluronan of about 400,000 daltons Was performed for the molecular weight (Mw) distribution of the radiolabeled HA in Example 1. This administration At 2-4 minutes, 10-12 minutes, 2-24 minutes and 70 minutes after completion, Collected. Urine was collected from the bladder at 70 minutes, at which time rats were killed and Was collected. As a result, the molecular weight of hyaluronan decreases with time, and at 70 minutes In point, most of the hyaluronan in the circulation has a molecular weight of 39,000 daltons (kDa). ). At this point, about 10% of the injected radioactivity is found in the urine, The average molecular weight was about 20,000 daltons (kDa). Radioactivity in the liver Only 6-7% and about 9% in the kidney. This is because the substance is filtered It seems that he came out. In addition, blood contains about 35%, and other organs have a very small amount. Only about 40% went out to peripheral tissues. Therefore, chondro Blockade with itine sulfate (CS) causes hyaluronan to be excreted into tissues This is the ideal way to go. This is due to intravenously administered hyaluronan (HA) tumors Is one factor that increases the binding of chondroitin sulphate. It was used for preparatory treatment. This further reduces hyaluronan (HA) Transfer to interstitial fluid, lymph, and lymph nodes together with drugs or therapeutic agents to cause cancer or tumor metastasis What It provides a way to treat any disease. This treatment prevents tumor metastasis Also applicable to Hyaluronan (HA) is a repeating unit of glucuronic acid and N-acetylglucosamine Is a high molecular weight polysaccharide. This is connective tissue, such as skin, cartilage And high concentrations in glass bodies such as eyes, synovial fluid (1) and the like. This polysack Lido may be present on some proteins in the extracellular matrix or on some cell surface HA It can be related to the binding protein (2). The serum levels of HA are very low (10-50 μg / l), but are In the case of rheumatoid arthritis, cirrhosis, and various malignant diseases (3), it increases. Circulation Hyaluronan comes from peripheral tissues, mostly associated with cells or binding proteins. But some exist in freely moving compartments. Polysacka Lido is cleared by the lymph nodes 80-90% before reaching the bloodstream, Into the general circulation (5). Molecular weight in serum 1.5 × 10^FiveIs , The molecular weight in lymph fluid is about 2 × 10⁶(6). Removal of HA from bloodstream Is the primary site of receptor-mediated endocytosis by the liver in normal circumstances (1, 7). Hyaluronan t for intravenous administration to animals and humans_1/2 Occurs within minutes and after 15-20 minutes its degraded products appear in the circulation . Ingested through coated pits and vesicles in liver endothelial cells (LECs) About Kupffer cells and hepatocytes, both in vivo and in vitro Is basic Inactive. HA taken by LEC is transported to lysosomes where it is degraded and It becomes a saccharide and is finally decomposed into carbon dioxide, urea, and water in hepatocytes (12) . In suppression experiments using LECs in culture, the receptor showed Such as chondroitin sulfate (CS), dextran sulfate (DxS), which was shown to recognize desulfated CS (13-15) . Using polysaccharides that may bind to the HA receptor of LECs in vivo A suppression experiment was performed. As a result, CS and DxS inhibit the liver from purifying HA. But heparin was not suppressed. HA remaining in the circulatory system has a unique saturation mechanism. It is broken down into small fractions by what seems to be. High concentrations of HA suppress this degradation. Control. This mechanism explains why circulating HA enters the general circulation via lymph. Explains whether the molecular weight is low. The saturation of this mechanism is why HA Explain whether high circulating levels lead to an increase in plasma viscosity due to high molecular weight HA. Materials and methods Polysaccharide: HA for labeling, uptake and reversal studies is Hyal Pharmac power Corporation (HPC), supplied by Toronto, Canada Was. The molecular weight distribution of the HA was determined by Seph with a porosity of 400, 1000, and 2000. acrvl HR graduated columns (Pharmacia, Uppsala, Sweden) with 0.25 M NaCl and 0.05 It was determined by chromatography using% chlorobutanol (16). Each minute The amount of HA in the picture was monitored by measuring the absorbance at 214 nm. Radioactivity is The measurement was performed by gamma measurement using a Packard auto gamma gamma meter. cow Chondroitin sulfate A from the trachea was purchased from Sigma Chemical Company (St. Louis). U.S.A. (product number 8529). This batch is for HA Specific radioassays (HA-50, Pharmacia, Uppsala, Switzerland) 1.9 ng HA / μg CS as determined by Weeden). Dextran sulfate, having a molecular weight of about 500,000 daltons, is Phar macia Biotech Uppsala, Sweden (code number: 1 7-0340-01). Heparin from the intestinal mucosa, analyzed by cetylpyridinium chloride (17) Refined by repeating the process, Professor Wolf Lindal (Uppsala University , Sweden). HA, CS and heparin labeling: The labeling of HA, CS and heparin was performed as described in (18) Polysaccharide After CNBr-activation of the compound, DL-tyrosine (Sigma Chemical Co., USA) is used. I went there. Briefly, 15 mg of HA, CS and heparin were added to pH 1 Activated with 8 mg of CNBr in 1 for 5 minutes. activation The polysaccharide obtained was Sephadex G25 (PD10, Pharmacia , Uppsala, Sweden) from the reaction mixture on a small column. Equilibrated with 8.0 0.2M borate buffer. This activated policer The saccharide further uses 1 mg of tyrosine (T) (Sigma Chemical Co., USA) Cultured overnight. HA (T-HA), CS (T-CS) and And heparin (T-Hep) are NaCl (8 g / l), KCl (0.2 g / l). ), KH_TwoPO_Four(0.2 g / l), Na_TwoHPO_Four(1.15 g / l) Unbound T on PD10 equilibrated with phosphate buffer (pH: 7.5) Separated. Part of T-HA, T-CS and T-Hep¹²⁵I with I It was made. That is, 100 μg of T-labeled polysaccharide was added to 0.5 mCi¹²⁵ Together with 10 μg of 1,3,4,6-tetrachloro-3a, 6a-diphenyl Small coated with a film of glycouril (Sigma Chemical Co., USA) Into a glass tube¹²⁵Iodide. Was not incorporated¹²⁵I is PB It was removed on a PD10 column equilibrated with S. This iodinated T-HA (¹² ^Five IT-HA), T-CS (¹²⁵IT-CS) and heparin (¹²⁵IT- Hep) was stored at 5 ° C. The specific activity is usually 1500-5000 dpm / ng there were. ¹²⁵IT-HA has high molecular weight by gel filtration chromatography The average molecular weight is 0.5 × 10⁶And purified from the circulatory system, Government distribution is high polymer raw A synthetic labeled HA was reported. this¹²⁵I-label T-HA is in vivo, in vitro Were ingested by isolated rat liver endothelial cells. this is Labeling does not interfere with binding of these cells to specific cell surface receptors It shows that. Gel filtration chromatography on Sephacryl S-1000 and S-300 Through graphy¹²⁵IT-CS and¹²⁵IT-Hep HA Stander When converted in C,¹²⁵IT-CS and¹²⁵IT-Hep is unlabeled C S (molecular weight about 30,000 daltons) and unlabeled heparin (molecular weight about 20 daltons) 2,000 Daltons) and have the same average molecular weight The fabric pattern is shown. cell: Single cell suspensions were weighed 200-300 g Sprague Dawley racks. Collagenase perfusion was carried out at 37 ° C. for 10 minutes. Liver endothelial cells , Kufell cells, soft tissue cells are percoll-centrifuged and selectively attached ( Purified by Pertoft and Smedsrod (19)) to give about 95% pure Smart cells were obtained (10, 19). L-glutamine (2 mM), Antamicin (50 μg / ml) and 10% (v / v) calf serum (of soft tissue cells) Standard culture conditions were maintained in RPMI medium supplemented with (Case). Liver endothelial cells Cultured without any serum. All cells were cultured overnight before starting the experiment.Ingestion experiment using cultured cells: ¹²⁵IT-hyaluronan and, in competition experiments, unlabeled polysaccharide, Cold R containing L-glutamine (2 mM) and gentamicin (50 μg / ml) 100,000 in 16 mm diameter fibronectin coated dishes in addition to PMI medium -Fed to 200,000 cultured liver endothelial cells. These cultured tissues are Standard culture conditions were maintained in ml of medium. After completion of the culture, remove the medium and The analysis was performed. Then, in some experiments, 24 ml Sephacryl 300 Degraded polysaccharide is subjected to gel chromatography using a column. It was separated from undegraded polysaccharide. These cells were washed with NaCl (8 g). / L), KCl (0.2 g / l), KH_TwoPO_Four(0.2 g / l), Na_TwoHPO_Four (1.15 g / l) in phosphate buffer (pH: 7.5) (PBS) three times Washed and analyzed for radioactivity, homogenized and minced as described in (18) above. Non-specific binding is associated with dishes without cells and generally results in radioactivity slightly above background levels. Was corrected by measurement. In vivo experiments: Sprague Dawley rats weighing 200-300 g were pentobarbi Anesthesia was performed using a barrel (45 mg / kg body weight). In addition, 5 μg of¹²⁵ IT-hyaluronan or¹²⁵0.8-1.0 ml of 0.1-0.1 mL of IT-Hep. 15 M NaCl, 10 mM Na_TwoHPO_Four(PH: 7.4) Injected. In some experiments, rats Administration of labeled polysaccharide with 1-5 mg of unlabeled polysaccharide Given 30 seconds ago. Blood samples were collected repeatedly from the tail end during the circulation period. In some cases, the serum was size-excluded using a Sephacryl 300 column. The eluate was analyzed for radioactivity by John chromatography. Rats were sacrificed 10 minutes to 22 hours later. Liver, lung, kidney, heart, spleen, in case Therefore, urine was measured for radioactivity. Macintosh SE / 30, IIsi or 7200 computer (Apple Computer) And processed. In addition, the graph is a cricket graph program (version 1 . 3, Cricket Software, Inc.) and Canvas (version 3.0.2) , Deneva Systems, USA). Statistical analysis is a static work (Version 1.1, Cricket Software, USA). Experiments with scintigram imaging: Rats were anesthetized and injected as described above. In mechanical research, this note To shoot, Fuji Hos with a high-resolution brass collimator between the rat and the screen I put it on the home screen. The screen is exposed for 10 minutes. Image was generated and analyzed using a Fuji Phosphoimager. An image The analysis was performed using NIH image software. result This phosphoimage was administered intravenously.¹²⁵IT-HA is the liver of the rat Was found to be rapidly purified (see FIG. 7). Polysack with label Lost from Khalid¹²⁵A small amount of radioactivity was found in the bladder based on a small amount of IT (See FIG. 7). During 22 hours, about 20% of the radioactivity disappears from the liver and urine ( Have been seen). CS at a dose of 20 mg / kg body weight,¹²⁵When administered before IT-HA administration By this time, rapid purification has ceased and most of the radioactivity has been dispersed throughout the animal for several hours. (See FIG. 7). Radioactivity after blockade of CS was found mainly in blood Some are taken up by the liver, spleen, and kidney (see Fig. 8), and the molecular weight sharply decreases. It was recognized that it was reduced (see FIG. 9). Molecular weight 10,000-40,000 dal Some tons of labeled polysaccharides were found in urine (see FIGS. 8, 9). . Only a trace amount of labeled HA was detected, but the intake of liver was unlabeled HA (1 mg / kg b. When blocked by w), it was observed in urine (see FIG. 8). After CS blockade Seen circulation¹²⁵A sharp decrease in the molecular weight of IT-HYA was observed with HA sequestration. Higher radioactivity remains in the circulation after HA block than after CS block. (See FIGS. 8 and 10). However, trace radioactivity is found in urine even after 70 minutes I was able to. This substance is the same molecule as the radioactive substance found in urine after CS blockade (See FIGS. 8, 9, and 10). DxS (dextran sulfate) at a dose of 200 mg / kg body weight Can effectively block liver intake It was recognized that. As a result, low hepatic uptake and low injection doses of HA As can be seen from the yield (FIG. 11), the outflow of labeled HA increased from the general circulation. Great. When tested at a dose of 1 mg / kg body weight, the uptake by the liver was It was suppressed by 30-40% (FIG. 11). The administration of 20 mg / kg body weight of heparin¹²⁵Affects purification of IT-HYA Could not be obtained (FIG. 8). Also, administration of HA at 20 mg / kg body weight¹²⁵ITH It did not affect the purification of ep (small dose) (FIG. 12). CS is by the liver To¹²⁵Intake of IT-Hep was partially suppressed (FIG. 12). In culture against LEC¹²⁵The binding of IT-HYA is HA, CS and And DxS were effectively suppressed (FIG. 13). In the vein¹²⁵Examination of the biodistribution of IT-CS revealed that it was taken up by the liver. Is¹²⁵It was found to be lower than that of IT-HYA. This is the overall radioactivity It was also seen in the income. However, urinary excretion was high (FIG. 14). Intake by the liver Can be effectively controlled by unlabeled CS and HA, resulting in urinary purification Increased (FIG. 14). Consideration Receptor-mediated endocytosis of HA by LEC is not HA-specific This was previously shown from experiments on isolated LECs of cultured tissues (13-15). ). In this experiment, the receptor recognizes ligands such as CS, DxS Was. The test this time was a negatively charged polysaccharide Was performed to see whether or not affects the reversal of circulating HA in the living body . We used the labeling method, which did not change the molecular weight of the polysaccharide. And does not interfere with its cell binding ability, but with high specific activity of g-radiation (18, 20-23). Many such polysaccharides It is advantageous in the point. For example, it is easy to detect in small quantities and the distribution Can be recorded on live animals by graphic or phosphoimaging methods . We selected rats for these experiments. This is a lot of inversion and ingestion Research can be done faster, and normal blood levels and expected reversal rates This is because it is similar to that in humans (1, 3, 9, 10, 24). With the exception of heparin, CS and DxS are recognized by the liver for receptor-mediated endocytosis. Suppressing the purification of HA from the bloodstream through suppression of tosis is our fruit. (Figures 7 and 11). Heparin is a mechanism not affected by HA It is thought that it will be purified by nisism. On the other hand, CS is the liver of labeled heparin It partially reduced the uptake by the glands (Figure 12), but with only modest suppression. It is not as effective as partial locking of a belled HA. By CS and DxS As a result of blockade of the liver HA-receptor, HA remaining in the circulatory system is thought to be a specific saturation mechanism. It is broken down into small fractions. High concentration of HA suppresses this decomposition (FIGS. 9 and 10). This fractionation results in low recovery of the injected dose, which The HA of the offspring enters the filtered tissue and is excreted via the kidneys into the urine. (FIGS. 7, 9, and 10). Serum or plasma was used on Sephacryl 300 column Perform size exclusion chromatography to determine the size of circulating material. Was performed. This gel does not separate HA above 50 kDa, so no label When HA is added to reduce hepatic uptake, a 400 kDa molecular weight The irradiated material is destroyed by a shear force with HA of 50 kDa or more. However, including The degradation into small fractions expressed by chromatography at the Appears early in the injection only in the case of blocking, blocking unlabeled HA Not much appears when used as a (chain) agent (FIGS. 9, 10). CS and And HA are recognized by the same receptor in the liver as unlabeled CS Not only the HA but also the liver¹²⁵It is clear from the fact that it suppresses the intake of IT-CS (FIG. 14). Liver intake is lower for CS than for HA This means that the molecular weight of CS used is only 30 kDa and that of HA is 400 kDa. Seems to depend on small things. Therefore, some are filtered Is rapidly removed from the circulatory system and only partially remains long enough for general circulation Ingested. DxS also binds to the same receptor as CS and HA, but with an affinity of Small, depends on the liver¹²⁵In order to suppress the intake of IT-HA, CS and H It is necessary to administer more than in case A. The turnover of the natural polysaccharides HA and CS is Circulating policers through a common receptor Experiments show that carbs are partially related to the effects of liver uptake . Thus, under certain conditions, high levels of circulating HA increase the flow from tissues into the general circulation. It may be subordinate to a major CS outflow or vice versa. Circulation If the LEC is blocked by CS due to the existence of a specific degradation mechanism of HA in the ring system When excreted, HA excretion via urine was markedly related to its effect on serum levels. On the other hand, based on the increased excretion of HA into the circulation or purification by the liver Increase in serum levels of HA may result in only a slight increase in urinary excretion It can be seen from the above results. Poor correlation between serum levels and urinary excretion For previous rheumatoid artery (RA), primary biliary cirrhosis (PBC) and Werner's syndrome It has also been described in a study on group (25). All these diseases are HA Due to increased serum levels of However, in RA and PBC, Urine output increases only slightly. However, in Werner syndrome, RA and RA Despite lower serum levels than PBC and PBC, urinary excretion is increased 10-fold. What Is the circulating HA smaller in molecular weight than the HA that enters the general circulation via lymph? Can be explained by the existence of a saturating decomposition mechanism of the circulatory system of HA (6,2). 6). Reduction of the size of the polymer due to mechanical shearing is described by Fraser. ) Has been proposed (26). Blocks intake by the liver Molecular weight and concentration of unlabeled HA used to prevent destruction due to shearing Until this is done, its viscosity is not expected to be affected. Fraser states that degradation by serum hyaluronidase does not occur under physiological conditions I'm eating. In addition, the activity of free radicals in serum is low resulting in size reduction It does not make it happen. Furthermore, the decomposition of high molecular weight HA It also states that it is not suppressed by high doses of HA. In this experiment, C Degradation in the presence of high doses of S (which seems to scavenge active free radicals) I do not agree on the attack of free radicals at the time. Degradation site fixed on cell surface Can be via the hyaluronidase that has been used and together with the molecular weight dependence of HA The binding seems to depend on its activity. HA metabolism seems to be an important part Further studies are needed to characterize this mechanism. The above example can be variously modified without departing from the spirit of the present invention. You That is, the above examples are merely illustrative and should not be construed as limiting. Absent.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成９年１１月５日（１９９７．１１．５）【補正内容】請求の範囲１．ヒトの病気または症状を薬剤または治療剤で治療する方法であって、ここで該薬剤または治療剤が輸送剤により体内の要治療部位に運ばれるとともに肝臓にも運ばれるものであり、該方法が、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量を投与し、ここで該第１の薬剤はヒアルロン酸の型を除いたグリコサミノグリカン、ケラタン・スルフェート、アセチル化低密度リポタンパクから選ばれるものであり、（ｂ）その後、該第１の薬剤によって肝臓レセプターが劣化調整されている間に、薬剤または治療剤の有効非毒性量を上記輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの）の有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤の摂取により “劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると肝臓部位にも結合する機能を有するものであり、ここで該第２の薬剤はヒアルロン酸の型から選ばれる、の手順からなることを特徴とする方法。２．該第１の薬剤がグリコサミノグリカンでありヒアルロン酸の型ではなく、分子量が７５０，０００ダルトン未満である請求の範囲１に記載の方法。３．該第１の薬剤がコンドロイチン・スルフェートである請求の範囲１記載の方法。４．該第２の薬剤（輸送剤）がヒアルロン酸の型で分子量が７５０，０００ダルトン未満のものである請求の範囲３記載の方法。５．該ヒアルロン酸の型がヒアルロン酸（ヒアルロナン）およびその薬理学的に許容し得る塩から選ばれるものである請求の範囲４記載の方法。６．上記コンドロイチン・スルフェートの量が３−５ｍｇ／ｋｇヒトを超えるものである請求の範囲４記載の方法。７．該第２の薬剤が分子量が７５０，０００ダルトン未満の有効量のヒアルロン酸の型である請求の範囲１、３または６に記載の方法。８．患者に投与された際、肝臓がそれに対し毒性を有る薬剤または治療剤を摂取することを防止する方法であって、該方法が、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量を投与し、ここで該第１の薬剤はヒアルロン酸の型を除いたグリコサミノグリカン、ケラタン・スルフェート、アセチル化低密度リポタンパクから選ばれるものであり、（ｂ）その後、該第１の薬剤によって肝臓レセプターが劣化調整されている間に、薬剤または治療剤の有効非毒性量を上記輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの）の有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤の摂取により “劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると肝臓部位にも結合する機能を有するものであり、ここで該第２の薬剤はヒアルロン酸の型から選ばれる、の手順からなることを特徴とする方法。９．該第１の薬剤がコンドロイチン・スルフェートであり、該第２の薬剤がヒアルロン酸の型である請求の範囲８記載の方法。１０．該ヒアルロン酸の型がヒアルロン酸およびその薬理学的に許容し得る塩から選ばれ、分子量が７５０，０００ダルトン未満である請求の範囲９記載の方法。１１．上記コンドロイチン・スルフェートの量が３−５ｍｇ／ｋｇヒトを超えるものである請求の範囲１０記載の方法。１２．該ヒアルロン酸の型の有効投与量が１ｍｇ／７０ｋｇ体重を超えるものである請求の範囲１１記載の方法。１３．該ヒアルロン酸の型の有効投与量が分子量が７５０，０００ダルトン未満のものからなる請求の範囲８または９に記載の方法。１４．要治療部位に供給される薬剤または治療剤の量を最大にするための投薬キット、並びに薬剤または治療剤を肝臓以外の要治療部位に投与する際に、肝臓が該薬剤または治療剤を摂取することを防止するための投薬キットであって、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量であり、ここで該第１の薬剤はヒアルロン酸の型を除いたグリコサミノグリカン、ケラタン・スルフェート、アセチル化低密度リポタンパクから選ばれるものであり、（ｂ）薬剤または治療剤の有効非毒性量と輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの）の有効量とからなり、上記（ａ）とは異なる有効投与量であって、ここで、該第２の薬剤は、上記（ａ）の投与の少なくとも３ないし４分後に投与された場合、要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤の摂取により“劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると肝臓部位にも結合する機能を有するものであり、ここで該第２の薬剤はヒアルロン酸の型から選ばれる、からなることを特徴とする投薬キット。１５．該第１の薬剤がコンドロイチン・スルフェートであり、該第２の薬剤がヒアルロン酸の型である請求の範囲１４記載の投薬キット。１６．該ヒアルロン酸の型がヒアルロン酸およびその薬理学的に許容し得る塩から選ばれ、分子量が７５０，０００ダルトン未満である請求の範囲１５記載の投薬キット。１７．上記コンドロイチン・スルフェートの量が３−５ｍｇ／ｋｇヒトを超えるものである請求の範囲１６記載の投薬キット。１８．該ヒアルロン酸の型の有効投与量が１ｍｇ／７０ｋｇ体重を超えるものである請求の範囲１７記載の投薬キット。１９．該ヒアルロン酸の型が分子量が７５０，０００ダルトン未満のものである請求の範囲１４または１５に記載の投薬キット。２０．ヒトの病気または症状を薬剤または治療剤で治療する方法であって、ここで該薬剤または治療剤が輸送剤により体内の要治療部位に運ばれるとともに肝臓にも運ばれるものであり、該方法が、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量を投与し、ここで該第１の薬剤はヒアルロン酸の型を除いたグリコサミノグリカン、ケラタン・スルフェート、アセチル化低密度リポタンパクから選ばれるものであり、（ｂ）その後、該第１の薬剤によって肝臓レセプターが劣化調整されている間に、薬剤または治療剤の有効非毒性量であって通常有効と見なされていた量よりも実質的に少ない量を、上記輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの）の有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤の摂取により“劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると肝臓部位にも結合する機能を有するものであり、上記第２の薬剤の有効量が通常有効と見なされていた量よりも実質的に少ない量であり、ここで該第２の薬剤はヒアルロン酸の型から選ばれる、の手順からなることを特徴とする方法。２１．該第１の薬剤がグリコサミノグリカンでありヒアルロン酸の型ではない請求の範囲２０に記載の方法。２２．該第１の薬剤がコンドロイチン・スルフェートである請求の範囲２０または２１に記載の方法。２３．該第２の薬剤（輸送剤）が分子量が７５０，０００ダルトン未満のヒアルロン酸の型から選ばれるものである請求の範囲２２に記載の方法。２４．該ヒアルロン酸の型がヒアルロン酸およびその薬理学的に許容し得る塩から選ばれ、分子量が７５０，０００ダルトン未満、１５０，０００ダルトン以上である請求の範囲２３に記載の方法。２５．上記コンドロイチン・スルフェートの量が３−５ｍｇ／ｋｇヒトを超えるものである請求の範囲２３記載の方法。２６．該第２の薬剤が分子量が７５０，０００ダルトン未満で有効量が２０μ ｇ／ｋｇ体重のヒアルロン酸の型である請求の範囲２０または２５に記載の方法。２７．肝臓がそれに対し毒性を有する該薬剤または治療剤を摂取することを防止する方法であって、該方法が、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量を投与し、ここで該第１の薬剤はヒアルロン酸の型を除いたグリコサミノグリカン、ケラタン・スルフェート、アセチル化低密度リポタンパクから選ばれるものであり、（ｂ）その後、該第１の薬剤によって肝臓レセプターが劣化調整されている間に、薬剤または治療剤の有効非毒性量であって通常有効と見なされていた量よりも実質的に少ない量を、上記輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるものの有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤の摂取により“劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると肝臓部位にも結合する機能を有するものであり、上記第２の薬剤の有効量が通常有効と見なされていた量よりも実質的に少ない量であり、ここで該第２の薬剤はヒアルロン酸の型から選ばれる、の手順からなることを特徴とする方法。２８．該第１の薬剤がコンドロイチン・スルフェートであり、該第２の薬剤がヒアルロン酸の型である請求の範囲２７記載の方法。２９．該ヒアルロン酸の型がヒアルロン酸およびその薬理学的に許容し得る塩から選ばれ、分子量が７５０，０００ダルトン未満である請求の範囲２８記載の方法。３０．上記コンドロイチン・スルフェートの量が３−５ｍｇ／ｋｇヒトを超えるものである請求の範囲２９記載の方法。３１．該ヒアルロン酸の型の有効投与量が１ｍｇ／７０ｋｇ体重を超えるものである請求の範囲３０記載の方法。３２．該ヒアルロン酸の型の有効投与量が分子量が７５０，０００ダルトン未満で、有効量が２０μｇ／ｋｇ体重のものからなる請求の範囲２７または３０記載の方法。３３．要治療部位に供給される薬剤または治療剤の量を最大にするための投薬キット、並びに薬剤または治療剤を肝臓以外の要治療部位に投与する際に、肝臓が該薬剤または治療剤を摂取することを防止するための投薬キットであって、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量であり、ここで該第１の薬剤はヒアルロン酸の型を除いたグリコサミノグリカン、ケラタン・スルフェート、アセチル化低密度リポタンパクから選ばれるものであり、（ｂ）薬剤または治療剤の有効量であって、通常有効と見做されている量よりも実質的に少ない量のものと、輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの有効量とからなり、上記（ａ）とは別の有効投与量であって、ここで、該第２の薬剤は、上記（ａ）の投与の少なくとも３ないし４分後に投与された場合、要治療部位に結合すると共に、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤の摂取により“ 劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると肝臓部位にも結合する機能を有するものであり、上記第２の薬剤の有効量が通常有効と見なされていた量よりも実質的に少ない量であるものであり、ここで該第２の薬剤はヒアルロン酸の型から選ばれる、からなることを特徴とする投薬キット。３４．該第１の薬剤がコンドロイチン・スルフェートであり、該第２の薬剤がヒアルロン酸の型である請求の範囲３３記載の投薬キット。３５．該ヒアルロン酸の型がヒアルロン酸およびその薬理学的に許容し得る塩から選ばれ、分子量が７５０，０００ダルトン未満である請求の範囲３４記載の投薬キット。３６．上記コンドロイチン・スルフェートの量が３−５ｍｇ／ｋｇヒトを超えるものである請求の範囲３５記載の投薬キット。３７．該ヒアルロン酸の型の有効投与量が１ｍｇ／７０ｋｇ体重を超えるものである請求の範囲３６記載の投薬キット。３８．該ヒアルロン酸の型が分子量が７５０，０００ダルトン未満である請求の範囲３３または３６記載の投薬キット。３９．癌の患者において腫瘍転移を防止するための方法であって、（ａ）要治療部位のレセプターには結合せず、肝臓のレセプターに結合して肝臓の機能を“劣化調整”させる第１の薬剤の有効量を投与し、ここで該第１の薬剤はヒアルロン酸の型を除いたグリコサミノグリカン、ケラタン・スルフェート、アセチル化低密度リポタンパクから選ばれるものであり、（ｂ）その後に、該第１の薬剤によって肝臓レセプターが劣化調整されている間に、薬剤または治療剤の有効量を上記輸送剤（薬剤または治療剤のための）である第２の薬剤（上記第１の薬剤と異なるもの）の有効量と共に投与するものであり、ここで、該第２の薬剤は要治療部位に結合すると共に、間質液、リンパ液、リンパ節に薬剤または治療剤を輸送させ、肝臓がそのスカンベンジャー・レセプターを介して上記の投与された第１の薬剤の摂取により“劣化調整”されて該第２の薬剤に対する結合能が実質的に減少されていないとすると肝臓部位にも結合する機能を有するものであり、ここで該第２の薬剤はヒアルロン酸の型から選ばれる、の手順からなることを特徴とする方法。４０．該第１の薬剤がコンドロイチン・スルフェートであり、該第２の薬剤（輸送剤）がヒアルロン酸の型である請求の範囲３９記載の方法。４１．該ヒアルロン酸の型がヒアルロン酸およびその薬理学的に許容し得る塩から選ばれ、分子量が７５０，０００ダルトン未満である請求の範囲４０記載の方法。４２．上記コンドロイチン・スルフェートの量が３−５ｍｇ／ｋｇヒトを超えるものである請求の範囲４１記載の方法。４３．該ヒアルロン酸の型の有効投与量が１ｍｇ／７０ｋｇ体重を超えるものである請求の範囲４２記載の方法。４４．該ヒアルロン酸の分子量が７５０，０００ダルトン未満の有効量のヒアルロン酸の型である請求の範囲３９または４０に記載の方法。４５．該薬剤または治療剤が非ステロイド系抗炎剤（ＮＳＡＩＤ）、細胞毒性剤およびその組合せの群から選ばれるものである請求の範囲３９、４０、４１または４２記載の方法。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] November 5, 1997 (1997.1.15) [Content of Amendment] Claims 1. A method of treating a human disease or condition with a drug or a therapeutic agent, wherein the drug or the therapeutic agent is transported to a site in need of treatment in the body by a transport agent and is also transported to the liver. (A) administering an effective amount of a first agent that does not bind to the receptor at the site of treatment but binds to the receptor in the liver and "degrades" liver function; Selected from glycosaminoglycans excluding the form of hyaluronic acid, keratan sulfate, and acetylated low-density lipoprotein. (B) Thereafter, while the liver receptor is degraded and adjusted by the first drug, Administering an effective non-toxic amount of a drug or therapeutic agent together with an effective amount of a second agent (different from the first agent) that is the transport agent (for the agent or therapeutic agent); Here, the second drug binds to the site requiring treatment, and the liver is "degraded" by the ingestion of the administered first drug via its scavenger receptor, so that the second drug is degraded. Has a function of binding also to a liver site if its binding ability to is not substantially reduced, wherein the second agent is selected from the type of hyaluronic acid. how to. 2. The method of claim 1 wherein said first agent is a glycosaminoglycan, not a form of hyaluronic acid, and has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 3. 2. The method of claim 1, wherein said first agent is chondroitin sulfate. 4. 4. The method of claim 3, wherein said second agent (transport agent) is in the form of hyaluronic acid and has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 5. The method according to claim 4, wherein the type of hyaluronic acid is selected from hyaluronic acid (hyaluronan) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. 5. The method according to claim 4, wherein the amount of chondroitin sulfate is more than 3-5 mg / kg human. 7. 7. The method of claim 1, 3 or 6, wherein said second agent is in the form of an effective amount of hyaluronic acid having a molecular weight of less than 750,000 daltons. 8. A method of preventing the liver from ingesting a toxic or therapeutic agent to the liver when administered to a patient, the method comprising: (a) binding to a receptor at the site of need for treatment; Administering an effective amount of a first agent that binds to a receptor and “degrades” liver function, wherein the first agent is glycosaminoglycan excluding hyaluronic acid, keratan sulfate, acetyl (B) after that, while the liver receptor is adjusted for deterioration by the first agent, the effective non-toxic amount of the agent or the therapeutic agent is transferred to the transport agent (the agent or the drug). A second agent (for the therapeutic agent) with an effective amount of a second agent (different from the first agent), wherein the second agent binds to the site requiring treatment and But that If the above-mentioned administered first drug is "deteriorated" by binding of the administered first drug via the receptor and its binding ability to the second drug is not substantially reduced, the function of binding to the liver site is also reduced. Wherein the second agent is selected from the type of hyaluronic acid. 9. 9. The method of claim 8, wherein said first agent is chondroitin sulfate and said second agent is in the form of hyaluronic acid. 10. 10. The method according to claim 9, wherein the type of hyaluronic acid is selected from hyaluronic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 11. 11. The method of claim 10, wherein the amount of said chondroitin sulfate is greater than 3-5 mg / kg human. 12. 12. The method of claim 11, wherein the effective dosage of said hyaluronic acid form is greater than 1 mg / 70 kg body weight. 13. 10. A method according to claim 8 or claim 9 wherein the effective dosage of the form of hyaluronic acid comprises a molecular weight of less than 750,000 daltons. 14． A dosing kit for maximizing the amount of drug or therapeutic delivered to the site of need, and the liver taking the drug or therapeutic when the drug or therapeutic is administered to a site of need other than the liver (A) an effective amount of a first agent which does not bind to a receptor at a site requiring treatment but binds to a receptor in the liver to “deteriorate” liver function. Wherein the first drug is selected from glycosaminoglycans excluding hyaluronic acid, keratan sulfate, and acetylated low-density lipoprotein; and (b) effective nontoxicity of the drug or therapeutic agent. An effective dose of a second agent (different from said first agent) which is an amount and a transport agent (for a drug or therapeutic agent), said effective dose being different from (a) above, Here, the second When the drug is administered at least 3 to 4 minutes after the administration of the above (a), it binds to the site to be treated and the liver takes up the above-mentioned administered first drug via its scavenger receptor. Has a function of binding to the liver site if the binding ability to the second drug is not substantially reduced by "degradation adjustment" by the second drug, wherein the second drug is a form of hyaluronic acid. A dosing kit characterized by being selected from: 15. 15. The dosing kit according to claim 14, wherein said first agent is chondroitin sulfate and said second agent is in the form of hyaluronic acid. 16. 16. The dosing kit according to claim 15, wherein said hyaluronic acid type is selected from hyaluronic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 17． 17. The dosage kit according to claim 16, wherein the amount of chondroitin sulfate is more than 3-5 mg / kg human. 18. 18. A dosing kit according to claim 17, wherein the effective dosage of the form of hyaluronic acid is more than 1 mg / 70 kg body weight. 19. The dosing kit according to claim 14 or 15, wherein the type of hyaluronic acid has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 20. A method of treating a human disease or condition with a drug or a therapeutic agent, wherein the drug or the therapeutic agent is transported to a site in need of treatment in the body by a transport agent and is also transported to the liver. (A) administering an effective amount of a first agent that does not bind to the receptor at the site of treatment but binds to the receptor in the liver and "degrades" liver function; Selected from glycosaminoglycans excluding the form of hyaluronic acid, keratan sulfate, and acetylated low-density lipoprotein. (B) Thereafter, while the liver receptor is degraded and adjusted by the first drug, An effective non-toxic amount of a drug or therapeutic agent, substantially less than the amount normally considered to be effective, in a second drug (for the drug or therapeutic agent), The second agent binds to the site of treatment, and the liver binds to the site via the scavenger receptor. If the degradation of the second drug is not substantially reduced by "deterioration adjustment" by the ingestion of the first drug, it has a function of binding also to the liver site. Wherein the amount is substantially less than the amount normally considered to be effective, wherein the second agent is selected from the type of hyaluronic acid. 21. 21. The method of claim 20, wherein said first agent is a glycosaminoglycan and not a form of hyaluronic acid. 22. 22. The method according to claim 20 or 21, wherein said first agent is chondroitin sulfate. 23. 23. The method according to claim 22, wherein said second agent (transport agent) is selected from the type of hyaluronic acid having a molecular weight of less than 750,000 daltons. 24. 24. The method according to claim 23, wherein the type of hyaluronic acid is selected from hyaluronic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, and has a molecular weight of less than 750,000 daltons and 150,000 daltons or more. 25. 24. The method of claim 23, wherein the amount of chondroitin sulfate is greater than 3-5 mg / kg human. 26. 26. The method according to claim 20 or 25, wherein the second agent is in the form of hyaluronic acid having a molecular weight of less than 750,000 daltons and an effective amount of 20 μg / kg body weight. 27. A method for preventing the liver from ingesting the drug or therapeutic agent which is toxic thereto, comprising the steps of: (a) binding to a receptor of the liver, not binding to a receptor at a site requiring treatment; An effective amount of a first agent that "degrades" the function of glycerol, wherein the first agent comprises glycosaminoglycan, keratan sulfate, acetylated low-density lipoprotein excluding hyaluronic acid. (B) then, while the liver receptor is being degraded by the first agent, the effective non-toxic amount of the agent or therapeutic agent compared to the amount normally considered effective. Administering a substantially smaller amount of a second agent (for the drug or therapeutic agent) with an effective amount of a different agent than the first agent, wherein the second agent is Drugs Along with binding to the treatment site, the liver has been "degraded" by ingestion of the administered first drug via its scavenger receptor to substantially reduce its ability to bind to the second drug. If not, it has a function of binding also to the liver site, and the effective amount of the second agent is substantially smaller than the amount normally considered to be effective. 28. The method according to claim 27, wherein the method is selected from the type of hyaluronic acid 28. The method of claim 27, wherein the first agent is chondroitin sulfate and the second agent is a type of hyaluronic acid. 29. The method according to claim 28, wherein the type of hyaluronic acid is selected from hyaluronic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 30. The method of claim 29, wherein the amount of chondroitin sulfate is greater than 3-5 mg / kg human 31. 31. The effective dosage of the hyaluronic acid form is greater than 1 mg / 70 kg body weight. 31. The method of claim 30 or 32. 32. The method of claim 27 or 30, wherein the effective dose of the form of hyaluronic acid has a molecular weight of less than 750,000 daltons and an effective dose of 20 μg / kg body weight. 33. A dosing kit for maximizing the amount of a drug or therapeutic agent supplied to a site requiring treatment, and when administering a drug or therapeutic agent to a site requiring treatment other than the liver, the liver may use the drug or therapeutic agent. A dosing kit for preventing ingestion, comprising: (a) binding to the receptor of the liver, not binding to the receptor at the site requiring treatment, thereby deteriorating the function of the liver; An effective amount of a first agent to be rendered, wherein the first agent is selected from glycosaminoglycans excluding the form of hyaluronic acid, keratan sulfate, acetylated low-density lipoprotein, b) an effective amount of the drug or therapeutic agent, which is substantially less than the amount normally considered effective, and a second agent that is a transport agent (for the drug or therapeutic agent). (An effective dose different from that of the first drug is an effective dose different from the above (a), wherein the second drug is at least 3 to 3 to 3 times the dose of the above (a). When administered 4 minutes later, it binds to the site of treatment and the liver is "degraded" by ingestion of the administered first drug via its scavenger receptor to provide access to the second drug. Substantially reduced binding capacity If not, it has the function of binding also to the liver site, and the effective amount of the second agent is substantially smaller than the amount normally considered to be effective. The dosing kit, wherein the second drug is selected from the type of hyaluronic acid. 34. 34. The dosage kit of claim 33, wherein said first agent is chondroitin sulfate and said second agent is in the form of hyaluronic acid. 35. 35. The dosage kit of claim 34, wherein said hyaluronic acid type is selected from hyaluronic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 36. The dosage kit according to claim 35, wherein the amount of the chondroitin sulfate is more than 3-5 mg / kg human. 37. 37. The dosage kit of claim 36, wherein the effective dosage of said hyaluronic acid form is greater than 1 mg / 70 kg body weight. 38. 37. A dosage kit according to claim 33 or claim 36 wherein the form of the hyaluronic acid has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 39. A method for preventing tumor metastasis in a cancer patient, comprising: (a) a first agent which does not bind to a receptor at a site requiring treatment but binds to a receptor of the liver to “deteriorate” liver function; Wherein the first agent is selected from glycosaminoglycans excluding hyaluronic acid, keratan sulfate, acetylated low-density lipoprotein, and (b) While the liver receptor is being degraded by the first agent, an effective amount of the agent or therapeutic agent is transferred to a second agent (for the first agent and the second agent) that is the transport agent (for the agent or therapeutic agent). Different agents), wherein the second agent binds to the site of treatment and transports the agent or therapeutic agent to interstitial fluid, lymph, lymph nodes, and the liver Scan If the above-mentioned administered first drug is "deteriorated" by the ingestion of the administered first drug via the receptor and its binding ability to the second drug is not substantially reduced, the function of binding to the liver site is also reduced. Wherein the second agent is selected from the type of hyaluronic acid. 40. 40. The method according to claim 39, wherein said first agent is chondroitin sulfate and said second agent (transport agent) is in the form of hyaluronic acid. 41. 41. The method according to claim 40, wherein the type of hyaluronic acid is selected from hyaluronic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 42. 42. The method of claim 41 wherein the amount of chondroitin sulfate is greater than 3-5 mg / kg human. 43. 43. The method of claim 42, wherein the effective dosage of said hyaluronic acid form is greater than 1 mg / 70 kg body weight. 44. 41. The method of claim 39 or claim 40, wherein the molecular weight of the hyaluronic acid is an effective amount of a form of hyaluronic acid of less than 750,000 daltons. 45. 43. The method according to claim 39, 40, 41 or 42, wherein said drug or therapeutic agent is selected from the group of non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs), cytotoxic agents and combinations thereof.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, I L, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK , LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, R U, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR , TT, UA, UG, US, UZ, VN

Claims

[Claims] 1. A method of treating a human disease or condition with a drug or therapeutic agent, comprising: The drug or therapeutic agent is transported by the delivery agent to the site requiring treatment in the body and the liver (By the binding of the transport agent to the receptor in the liver) Law, (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor Administering an effective amount of a first agent that “degrades” the function of the organs, (B) Thereafter, an effective non-toxic amount of the drug or therapeutic agent is transferred to the delivery agent (drug or drug) An effective amount of a second agent (for the therapeutic agent) that is different from the first agent; Administered together, wherein the second agent binds to the site of treatment and Administering the first drug to the liver via its scavenger receptor Ingestion of the drug results in "degradation adjustment" that substantially reduces the ability to bind to the second drug If not, it has the function of binding to the liver site, A method comprising the steps of: 2. The first agent is a glycosaminoglycan and not a form of hyaluronic acid. The method of claim 1. 3. Claim 1 or Claim 1 wherein said first agent is chondroitin sulfate. 3. The method according to 2. 4. The second drug (transporting agent) is selected from the type of hyaluronic acid. The method according to range 1, 2 or 3. 5. The hyaluronic acid type is hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; The method according to claim 1, 2, 3, or 4, which is selected from the group consisting of: 6. The amount of the chondroitin sulfate exceeds 3-5 mg / kg human A method according to claim 3 or claim 4, wherein 7. An effective amount of hyaluronan having a molecular weight of less than 750,000 daltons. 7. The method according to claim 6, which is in the form of an acid. 8. Prevents the liver from taking drugs or therapeutics that are toxic to it A method comprising: (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor Administering an effective amount of a first agent that “degrades” the function of the organs, (B) Thereafter, an effective non-toxic amount of the drug or therapeutic agent is transferred to the delivery agent (drug or An effective amount of a second agent (for the therapeutic agent) that is different from the first agent; Administered together, wherein the second agent binds to the site of treatment and Administering the first drug to the liver via its scavenger receptor Ingestion of the drug results in "degradation adjustment" that substantially reduces the ability to bind to the second drug If not, it has the function of binding to the liver site, A method comprising the steps of: 9. The first agent is chondroitin sulfate, and the second agent is human. 9. The method according to claim 8, which is in the form of aronic acid. Method. 10. Hyaluronic acid and its pharmacologically acceptable salts The method according to claim 9, which is selected from the group consisting of: 11. The amount of the chondroitin sulfate exceeds 3-5 mg / kg human 11. The method of claim 10, wherein the method comprises: 12. An effective dose of the hyaluronic acid type exceeding 1 mg / 70 kg body weight 12. The method according to claim 11, wherein 13. An effective dosage of the type of hyaluronic acid has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 13. A method according to claim 11 or claim 12, comprising a full. 14． Medication to maximize the amount of drug or therapeutic agent delivered to the site requiring treatment When administering a kit or a drug or therapeutic agent to a site requiring treatment other than the liver, the liver Is a dosing kit for preventing ingestion of the drug or therapeutic agent, (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor An effective amount of a first agent that "deteriorates" the function of the organs, (B) an effective non-toxic amount of a drug or therapeutic agent and a transport agent (for a drug or therapeutic agent) ) Which is an effective dose of a second drug (different from the first drug). Dosage, wherein said second agent is at least 3 times less than the administration of (a) above. If administered 4 minutes later, it binds to the area requiring treatment and the liver Above via the receptor Binding to the second drug, which is "degraded" by ingestion of the given first drug If the ability is not substantially reduced, it has the function of binding to the liver site Is, A dosing kit comprising: 15. The first drug is chondroitin sulfate, and the second drug is 15. The dosing kit according to claim 14, which is in the form of hyaluronic acid. 16. Hyaluronic acid and its pharmacologically acceptable salts The dosing kit according to claim 15, which is selected from the group consisting of: 17． The amount of the chondroitin sulfate exceeds 3-5 mg / kg human 17. The dosage kit according to claim 16, which is a pharmaceutical kit. 18. An effective dose of the hyaluronic acid type exceeding 1 mg / 70 kg body weight The dosing kit according to claim 17, which is: 19. The type of hyaluronic acid having a molecular weight of less than 750,000 daltons The dosing kit according to claim 17, wherein 20. A method of treating a human disease or condition with a drug or therapeutic. Here, the drug or therapeutic agent is transported to the site requiring treatment in the body by the transport agent, and That is also delivered to the gut (by binding of the transport agent to receptors on the liver), The way (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor The first drug to "adjust deterioration" of the function of the organ Administering an effective amount of the agent, (B) then an effective non-toxic amount of the drug or therapeutic agent and considered normally effective. Substantially less than the amount provided, the delivery agent (for a drug or therapeutic agent). ) Is administered together with an effective amount of a second drug (different from the first drug) Where the second agent binds to the site of treatment and the liver By ingestion of the administered first drug via the Cavenger receptor That the "adjustment of degradation" has not substantially reduced the ability to bind to the second agent. Then, it has a function of binding also to the liver site, and the effective amount of the second drug Is substantially less than the amount normally considered to be effective, A method comprising the steps of: 21. The first agent is a glycosaminoglycan and not a form of hyaluronic acid 21. The method according to claim 20. 22. 20. The method according to claim 20, wherein said first drug is chondroitin sulfate. Or the method described in 21. 23. The second agent (transporting agent) is selected from the type of hyaluronic acid. 23. The method of claim 20, 21 or 22. 24. Hyaluronic acid and its pharmacologically acceptable salts The method according to claim 20, 21, 22, or 23, which is selected from the group consisting of: . 25. The amount of the chondroitin sulfate exceeds 3-5 mg / kg human Claims 22 or 23 The method described in. 26. The second agent has a molecular weight of less than 750,000 daltons and an effective amount of 20μ. 26. The method of claim 25 which is in the form of g / kg body weight hyaluronic acid. 27. Prevent the liver from taking the drug or therapeutic agent that is toxic to it. A method of stopping, comprising: (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor Administering an effective amount of a first agent that “degrades” the function of the organs, (B) then an effective non-toxic amount of the drug or therapeutic agent and considered normally effective. Substantially less than the amount provided, the delivery agent (for a drug or therapeutic agent). ) Which is administered together with an effective amount of a second drug different from the first drug Where the second agent binds to the site of treatment and the liver By ingestion of the administered first drug via a venger receptor, That the "degradation adjustment" has not substantially reduced the ability to bind to the second agent. Then, it has a function of binding also to the liver site, and the effective amount of the second drug is That is substantially less than the amount normally considered effective, A method comprising the steps of: 28. The first drug is chondroitin sulfate, and the second drug is 28. The method of claim 27 which is in the form of hyaluronic acid. 29. The type of hyaluronic acid is hyaluronic acid and its pharmacology 29. The method according to claim 28, which is selected from chemically acceptable salts. 30. The amount of the chondroitin sulfate exceeds 3-5 mg / kg human 30. The method of claim 29, wherein 31. An effective dose of the hyaluronic acid type exceeding 1 mg / 70 kg body weight 31. The method of claim 30, wherein 32. An effective dosage of the type of hyaluronic acid has a molecular weight of less than 750,000 daltons. 31. The method of claim 30, wherein said composition comprises a full, effective amount of 20 μg / kg body weight. 33. Medication to maximize the amount of drug or therapeutic agent delivered to the site requiring treatment When administering a kit or a drug or therapeutic agent to a site requiring treatment other than the liver, the liver Is a dosing kit for preventing ingestion of the drug or therapeutic agent, (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor An effective amount of a first agent that "deteriorates" the function of the organs, (B) an effective non-toxic amount of a drug or therapeutic agent, which is generally considered to be effective Substantially less than the quantity and a transport agent (for a drug or therapeutic agent). A second drug (an effective dose consisting of an effective amount different from the first drug) And wherein the second agent is administered at least 3 to 4 minutes after the administration of (a). When administered, the liver binds to the site requiring treatment and the liver Is "degraded" by ingestion of the administered first drug through a receptor. Assuming that the binding ability to the second drug has not been substantially reduced, Also has a function of binding, and the effective amount of the second agent is generally considered to be effective. That is substantially less than the amount that was A dosing kit comprising: 34. The first agent is chondroitin sulfate, and the second agent is human. 34. The dosage kit according to claim 33, which is in the form of aronic acid. 35. Hyaluronic acid and its pharmacologically acceptable salts The dosing kit according to claim 34, which is selected from the group consisting of: 36. The amount of the chondroitin sulfate exceeds 3-5 mg / kg human 36. The dosing kit according to claim 35, wherein 37. An effective dose of the hyaluronic acid type exceeding 1 mg / 70 kg body weight The dosing kit according to claim 36, wherein: 38. The form of the hyaluronic acid has a molecular weight of less than 750,000 daltons and an effective amount 37. The dosage kit according to claim 36, wherein the dosage kit is 20 µg / kg body weight. 39. A method for preventing tumor metastasis in a cancer patient, (A) It does not bind to the receptor at the site requiring treatment, but binds to the liver receptor Administering an effective amount of a first agent that “degrades” the function of the organs, (B) Thereafter, an effective amount of the drug or therapeutic agent is added to the above-mentioned transport agent (drug or therapeutic agent). Together with an effective amount of a second drug (different from the first drug). Wherein the second agent binds to the site of interest and interstitial The drug or therapeutic agent is transported to the fluid, lymph, or lymph nodes, and the liver Ingestion of the administered first drug through a jar receptor causes "degradation And that the binding capacity for the second agent has not been substantially reduced It also has the function of binding to the visceral site, A method comprising the steps of: 40. The first agent is chondroitin sulfate, and the second agent ( 40. The method according to claim 39, wherein the (transporting agent) is in the form of hyaluronic acid. 41. Hyaluronic acid and its pharmacologically acceptable salts 41. The method according to claim 40, wherein the method is selected from: 42. The amount of the chondroitin sulfate exceeds 3-5 mg / kg human 42. The method of claim 41, wherein 43. An effective dose of the hyaluronic acid type exceeding 1 mg / 70 kg body weight 43. The method of claim 42, wherein 44. An effective amount of a hyaluronic acid having a molecular weight of less than 750,000 daltons; 44. The method according to claim 42 or 43, which is in the form of luronic acid. 45. The drug or therapeutic agent is an NSAID, a cytotoxic agent, Claims 39, 40, 41, 42, 43 selected from the group of combinations Or the method of 44.