JP2000510451A - 成長ホルモンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、代謝性症候群を有する個体の治療のための医薬を製造するための成長ホルモン、好ましくはヒト成長ホルモン又はその類似体の使用に関する。腹部／内臓肥満症並びにインスリン抵抗、リポタンパク質異常及び高血圧を含むその代謝及び循環系の影響を有する個体を含む。医薬はまたインスリン感受性を増加するため、及びインスリン非依存性糖尿病の治療と予防のためにも使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモンの使用 本発明は、代謝性症候群（Ｘ症候群とも呼ぶ）を有する個体を治療するための 医薬を製造するための、成長ホルモン、好ましくはヒト成長ホルモン又はその類 似体の使用に関する。腹部／内臓肥満症並びにインスリン抵抗、リポタンパク質 異常及び高血圧を含むその代謝的及び循環的影響を有する個体を含む。この医薬 は、インスリン感受性を増加しインスリン非依存性糖尿病の治療及び予防のため にも使用される。 緒言 代謝性症候群^1,2（Ｘ症候群又は原発性インスリン抵抗症候群とも呼ぶ）と成 人の未処置ＧＨ欠損症の間には著しい類似性がある³。これら両症候群の最も中 心的所見は腹部／内臓肥満症とインスリン抵抗^1,4-6である。両症状の共通的特 徴は高いトリグリセリド濃度と低い高比重リポタンパクコレステロール濃度、高 い高血圧有病率、高水準の血漿フィブリノーゲンとプラスミノーゲンアクチベー タインヒビター―１活性、早発粥状硬化症及び高い心血管疾病からの死亡率^{1,4, 7-11} である。 代謝性症候群は多発性内分泌異常と関係している。それらはコルチゾール分泌 の増加、ゴナドトロピンと性ステロイドの分泌低下及びＧＨ／インスリン様増殖 因子―Ｉ（ＩＧＦ―Ｉ）軸椎の異常^12-14を含む。脂肪の増加と共に放出当たり ＧＨ質量の減少によりＧＨ分泌は低下するが、ＧＨ分泌放出頻度に与える大きな 影響はない¹⁵。血清ＩＧＦ―Ｉ濃度は主にＧＨに依存し、負のフェードバックシ ステムを通してＧＨ分泌に影響を与える¹⁶。ＩＧＦ―１の血清水準は百分率体脂 肪と逆の関係がある¹⁵。更に、我々は先に肥満症における低い血清ＩＧＦ―１は 主に内臓脂肪組織の量に関係し、皮下脂肪質量とは関係しないことを示した¹³。 これらの所見は、他の中心性肥満の内分泌障害と共に、観察される低いＧＨ分泌 がＧＨ／ＩＧＦ―Ｉ軸椎を含む神経内分泌制御の中心的障害の副次的なものであ ることを示唆する。 代謝性症候群で観察される腹部／内臓肥満症とインスリン抵抗は高血圧、異常 リポタンパク血症及びインスリン非依存性糖尿病の基礎を構成する¹。 組換えヒトＧＨ（ｒｈＧＨ）による置換療法はほとんどの成人のＧＨ欠損症の 症状に好ましい効果を実証した¹⁷。ｒｈＧＨ 治療が腹部／内臓肥満症で観察される代謝異常を改善できるか否かは未だかって 研究されていなかった。本発明の研究は無作為、ダブルブラインド、プラセボ制 御設計を使って、ｒｈＧＨ投与の腹部／内臓肥満症患者に与える効果を評価した 。本発明の研究は４８〜６６歳の腹部／内臓肥満症の男性３０人に組換えヒトＧ Ｈ（ｒｈＧＨ）を９ヶ月間、無作為、ダブルブラインド、プラセボ制御試験で治 療を行った。体脂肪を全体カリウムで評価し、腹部皮下と内臓脂肪組織を計算機 断層撮影を使い測定した。グルコース分解速度（ＧＤＲ）を血中正常糖濃度高イ ンスリン濃度グルコースクランプ（eugly cemichyperinsulinemic glucose clam p）で測定した。ｒｈＧＨ治療に応答して、全体脂肪、腹部皮下及び内臓脂肪組 織は減少した。ＧＤＲ（グルコース分解速度）はｒｈＧＨ治療群ではプラセボ治 療群と比較して増加した。全コレステロールとトリグリセリドの平均血清濃度は 減少したが、血中グルコースと血清インスリン濃度はｒｈＧＨ治療の影響を受け なかった。更に、ｒｈＧＨ治療に応答して、拡張期血圧が減少し、収縮期血圧は 変わらなかった。 本発明の研究はＧＨが代謝性症候群に関係するいくつかの多発性混乱に好まし い影響を与え得ることを実証した。これは腹 部／内臓肥満症の減少、インスリン感受性の改良及びリポタンパク質代謝と拡張 期血圧に与える好ましい効果を含む。このように、インスリン非依存性糖尿病の 予防と治療が可能であり得る。 これらの知見は予期しない且つ驚くべきことであり、また増加する心血管罹病 率と死亡率に関係する疾病を治療し予防する可能性を与え、最高の利益をもたら すとみなされるに違いない。 発明 本発明は、本請求項に請求された代謝性症候群（Ｘ症候群とも呼ぶ）を有する 個体の治療のための医薬を製造するための成長ホルモン、好ましくはヒト成長ホ ルモンまたはその類似体の使用に関する。 類似体とは、本明細書に記載された同じ生物学的活性を有し、天然成長ホルモ ンと少なくとも６５％の相同性（homology）を有する物質を意味する。 図面の説明 図１． 全体カリウムから計算した平均全体脂肪、Ｌ４〜Ｌ５水準の腹部皮下脂 肪組織（ＡＴ）面積及び内臓ＡＴの容積。 図２． 一人の男性のｒｈＧＨ治療前（Ａ）及び治療後９ヶ月 におけるＬ４〜Ｌ５水準の計算機断層撮影により定量した腹部皮下及び内臓脂肪 組織 図３． 平均絶食時血中グルコース、血清インスリン及びグルコース消失速度（ ＧＤＲ） 実施例 対象と方法患者 ３０人の男性（４８〜６６歳）を研究した（表１）。彼らは地方新聞により募 集した。本発明の研究編入判定基準は年齢約５０〜６５歳、体質量指数（body m ass index）２５〜３５ｋｇ／ｍ²、ＩＧＦ―Ｉ １６０μｇ／Ｌ（低、正常）未 満¹⁸及び胴（ウエスト）股関節（ヒップ）比０．９５超とした。除外判定基準は 明白な糖尿病、既往心血管異常又は心疾患とした。 ｒｈＧＨ治療群では、２人の患者は共にアテノロール（１日当たり１００ｍｇ ）及びニフェジピン（１日当たり４０ｍｇ）による高血圧を受け、１人の患者は 軽い喘息がありサルメテロールとテルブタリン吸入の治療を受けていた。プラセ ボ治療群では、１人の患者は軽いうつ病障害がありパロキセチン（１日当たり１ ０ｍｇ）を受けていた。これらの医薬は研究期間中、 定常のままとした。研究設計 本発明の研究は、９ヶ月間、無作為、ダブルブラインド、プラセボ制御のｒｈ ＧＨ投与試験とした。本発明の研究前に各患者からインフォームド・コンセント を得た。本発明の研究はゲートボルグ大学（University of Goeteborg）倫理委 員会及びスウエーデン医薬品局（Swedish Medical Products Agency，Uppsala， Sweden）の認可を得た。治療 毎日ｒｈＧＨ用量を、９．５μｇ／ｋｇ（０．２０ＩＵ／ｋｇ体重／週）とし 、就寝前に皮下に投与した。副作用が現れると用量を半分に削減した。９ヶ月研 究期間の平均用量削減は０．１７ｍｇ／日（範囲：−１．７〜０）であった。プ ラセボバイアルはｒｈＧＨバイアルと同じベヒクルを含有し、両者は可視的には 識別できなかった。返却空バイアルをカウントし、治療期間に必要としたバイア ル数の百分率数字で表して評価した遵守状況は８７．３％（範囲３２〜１００） であった。研究プロトコル 患者は治療前、及び、治療の６週間、６ヶ月及び９ヶ月後に、 外来患者として研究した。来訪の都度、身体検査及び研究検査を実施した。血中 正常糖濃度高インスリン濃度クランプ、脂肪組織穿刺及び血圧と心拍数測定は、 基線で治療６週間後及び９ヶ月後に実施した。午前に室内着を着衣して体重を０ ．１ｋｇ刻みで測定し、裸足で身長は０．０１ｍ刻みで測定した。体質量指数を 体重キログラムを身長メートルの自乗で除して計算した。胴（ウエスト）回りを 立った姿勢で柔軟なプラスチックテープにより肋骨縁と腸骨稜間の中部で測定し 、股関節（ヒップ）回りを股関節最広部で測定した。 収縮期と拡張期血圧は、５分間仰臥位の後、カフ血圧計を使い測定した。この 測定を１分後に繰返し、平均値を使用した。 全体カリウムを、２．２％の変動係数（ＣＶ）の高感度３π総ボディカウンタ ー内で自然生成⁴⁰Ｋ同位体からの１．４６ＭｅＶガンマ線放射をカウントして測 定した。無脂肪質量（ＦＦＭ）を６４．７ｍｍｏｌ／ｋｇＦＦＭのカリウム含量¹⁹ を仮定して計算し、体脂肪（ＢＦ）を体重−ＦＦＭとして計算した。５スキャ ン計算機断層撮影技術を使用し（Phillips Tomoscan 350）腹部脂肪組織を測定 した。５水準は２スキャノグラムから求め、恥骨低末端の中部大腿骨水準の１ス キャンを対照点と した。他の４水準は恥骨低末端、Ｌ４〜５腰椎ディスク、Ｌ３〜４腰椎ディスク 及び肝臓及び脾臓の水準のスキャンとした。組織面積と解剖境界を先に記載され た通り決定した²⁰。内臓脂肪組織の全容積を５スキャンモデルから決定した。矢 状面径と腹部皮下及び内臓脂肪組織の面積をＬ４〜Ｌ５水準で測定した。 血中正常糖濃度高インスリン濃度グルコースクランプを先に記載されたごとく¹⁴ 、夜通し絶食後に実施した。簡略に述べると、インスリンをグルコースと共に 静脈カテーテル中にチップにより腋か(axillary)静脈の水準で、サブマクシマル (submaximal)インスリン濃度を得る適切な速度で注入した。血中グルコース濃度 を１０分毎に監視し、グルコース注入速度を絶食水準に調節した。１００分後に 到達した定常状態でグルコース消失速度（ＧＤＲ）を、２０分間測定した。定常 状態でのインスリン濃度は、治療前２１４±１０μＩＵ／ｍＬ、６週間で２２６ ±１２μＩＵ／ｍＬ及び９ヶ月で２１３±１１μＩＵ／ｍＬであった。クランプ 中に、定常状態に、皮下腹部脂肪組織の生検（バイオプシ）をリポタンパク質リ パーゼ（ＬＰＬ）定量のために針を穿刺して得た。穿刺は局所麻酔下で、臍の０ ．１ｍ側に実施し た。生検は直接液体窒素中で凍結し、アッセイまで−８０度で保存した。分析法 先に記載²¹されたごとく洗剤含有緩衝液中で組織をホモオジェナイズした後、 脂肪組織中の全ＬＰＬ活性を定量した。ウシスキムミルクをアッセイ間変動を校 正する標準として使用した。組織中のトリグリセリド（ＴＧ）量は抽出後に測定 し²²、溶媒の蒸発後に秤量した。活性をグラム脂肪組織当たり及びグラムＴＧ当 たりのミリ単位（１ｍＵ＝１ｍｍｏｌＦＦＡ放出／分）で表現した。対照実験は 、使用範囲でアッセイが試料量及びインキュベーション時間に対して線形である ことを示した。アッセイ内ＣＶは４．３％であった。 血液試料は一夜絶食の後、朝に抜き出した。インスリン様増殖因子―Ｉ（ＩＧ Ｆ―Ｉ）の血清濃度は塩酸―エタノール抽出ラジオイムノアッセイにより、ラベ ル（Nichols Institute Diagnostics，San Juan Capistrano，CA，USA）の基準 ＩＧＦ―Ｉを使い、１２５μｇ／Ｌ及び３４５μｇ／Ｌの血清濃度において各ア ッセイ内ＣＶ２．５％及び４．２％で定量した。その後、正規母集団から得た年 齢及び性に対し補正した予測ＩＧＦ ―Ｉ値から、ＩＧＦ―Ｉの標準偏差スコアを計算した¹⁸。 血清中のインスリン様増殖因子結合タンパク質―３（ＩＧＦＢＰ―３）濃度は ラジオイムノアッセイ（Nichols Institute Diagnostics）により、各２．０５ ｍｇ／Ｌ及び３．４９ｍｇ／Ｌの血清濃度において全アッセイＣＶ６．２％及び ５．７％で、定量した。 血清コレステロールとトリグリセリド濃度は酵素法（Boehringer，Mannheim， Germany)で定量した。全コレステロールとトリグリセリド定量に対するアッセイ 内ＣＶは各０．９％と１．１％であった。 フィブリノーゲンをシネレシス（Syneresis）法²³で２．５ｇ／Ｌにおいて全 ＣＶ４％で測定した。プラスミノゲンアクチベータインヒビター（ＰＡＩ）―１ 活性をスペクトロライズ(Spectrolyse)(ｐＬ)ＰＡＩキット(Biopool Stabilyte, Umea,Sweden）を使い１０〜４０ＩＵ／ｍｌの濃度において全ＣＶ１０％で測定 した。 血清インスリンはラジオイムノアッセイ（Phadebas，Pharmacia，Uppsala，Sw eden）により定量し、血中グルコースはグルコース―６―ホスホナートデヒドロ ゲナーゼ法(Kebo Lab， Stockholm，Sweden）により測定した。ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）は高 圧液体クロマトグラフィー（Waters，MIllipore AB，Sweden）により、またＣ― ペプチドはラジオイムノアッセイ（Santec，USＡ)により定量した。遊離脂肪酸 （ＦＦＡ）水準は酵素比色法（NEFAC;Wako，Neuss，Germany）を使い定量し、性 ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）は免疫放射性測定アッセイ（Farmos，Diag nostica，Abo，Finland）により、また全テストステロンはラジオイムノアッセ イ（ICM，Biomedical，Costa Mesa，USA）により測定した。統計的方法 全ての記述的統計結果は平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）で報じた。２治療 群間の比較は繰返し測定に対する二元分散分析（ＡＮＯＶＡ）により行った。２ 群における基線値と９ヶ月値の間の比較は独立群に対するスチューデント（Ｓｔ ｕｄｅｎｔ）のｔ検定により行った。相関はピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）の線形 相関係数を計算して求めた。ピアソンのカイ自乗検定を使い、ｒｈＧＨとプラセ ボ治療群間の高血圧頻度と喫煙の独立性を検定した。統計解析の前に、歪分布に よるデータの対数変換を行った。０．０５未満の両側検定確率値は有意とみなし た。結果 ２群を年齢、身長、体重及びウエストヒップ比で整合したが、医学的治療高血 圧（カイ自乗＝１．８７；ｐ＝０．１７）と現喫煙者（カイ自乗＝１．２；ｐ＝ ０．２７）の対象数に関しては有意差はなかった（表１）。基線で２群はお互い に研究変数のいずれにおいても有意差はなかった。体構成 ｒｈＧＨ治療中にプラセボ治療と比較して、患者の平均全体質量指数と無脂肪 質量は変化しなかったが、平均全体脂肪は９．２±２．４％低下した（図１）。 ウエスト回りと矢状面径はｒｈＧＨに応答して減少したが、プラセボ群では変化 がなかった。更に、腹部皮下及びＬ４〜５水準の内臓脂肪組織面積はｒｈＧＨに 応答して各６．１±３．２％及び１８．１±７．６％減少した（図１及び表２） 。プラセボ群の応答値は＋２．０±２．８％及び−３．２±７．６％であった。 更に、内臓脂肪組織の容積はｒｈＧＨ治療群では１７．９％±３．５％減少した が、プラセボ群では変化がなかった（−０．２±４．２％）（図１）。このよう に、ｒｈＧＨ治療群においいては、Ｌ４〜５水準における全脂肪組織の内臓脂肪 組織百分率は１４．５±３．８％減少 したが、Ｌ４〜５水準における全脂肪組織の皮下脂肪組織は５．４±１．７％増 加した。 腹部皮下及び内臓脂肪組織は、１人の男性についてＬ４〜５水準の計算機断層 撮影によりｒｈＧＨ治療の前（Ａ）及び９ヶ月後（Ｂ）に測定した。スキャンは 、内臓及び皮下脂肪組織の両方の減少を示した（図２）。グルコース代謝 血中グルコース、血清インスリン及びＨＢＡ１ｃについてはｒｈＧＨ治療によ り有意差は引き出されなかった（表３及び図３）。Ｃ―ペプチドの血清濃度はｒ ｈＧＨ治療群において６週の一時的増加により増加したが、Ｃ―ペプチド水準は ９ヶ月後の２群では同様であった。 ｒｈＧＨ治療群においてＧＤＲは治療６週後に最初の減少を示し、その後増加 したが、プラセボ治療群は経時的に僅かな減少を示した（図３）。ｒｈＧＨの９ ヶ月の応答におけるＧＤＲ平均増加は基線と比較して１．２±０．７ｍｇ／ｋｇ ／ｍｉｎであったが、プラセボ受容群では０．４±０．６ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎの 僅かな減少が起こった。２群のこの差は無脂肪質量の量に対してＧＤＲ補正した 後も見出された。 ｒｈＧＨ治療群においては、ＧＤＲの変化と血清トリグリセリド濃度の変化の 間には逆相関が見出された（ｒ＝−０．５８；ｐ＝０．０５）が、ＧＤＲの変化 と血清ＩＧＦ−１濃度（ｒ＝−０．３０）、血清インスリン濃度（ｒ＝−０．２ ７）、ＬＰＬ活性（ｒ＝０．０９）、拡張期血圧（ｒ＝−０．３０）、全体脂肪 （ｒ＝−０．０６）及び内臓脂肪組織（ｒ＝−０．１１）の変化の間には有意な 相関は見出されなかった。全コレステロール、トリグリセリド、ＬＰＬ活性、血漿フィブリノーゲン及びＰ ＡＩ―１活性（表３） ｒｈＧＨ治療に応答して、平均全コレステロール濃度は６．１±０．２から５ ．４±０．３ｍｍｏｌ／Ｌへ減少し、トリグリセリド濃度は２．０９±０．２９ から１．７８±０．２３ｍｍｏｌ／Ｌへ減少した。プラセボ群の対応する変化は それぞれ５．４±０．３から５．５±０．２ｍｍｏｌ／Ｌへ、及び１．６５±０ ．１３から２．０５±０．２６ｍｍｏｌ／Ｌへであった。 皮下腹部脂肪組織の平均全ＬＰＬ活性はｒｈＧＨ治療期間にプラセボ治療群と 比較して変化しなかった。しかし６週と９ヶ月の間に、ＬＰＬ活性はｒｈＧＨ治 療群においてはプラセボ治療群と比較すると増加傾向があった（ｐ＝０．０６） 。ＬＰＬ 活性をｍＵ／ｇＴＧで表現しても類似の結果を得た。 フィブリノーゲンの血漿濃度はｒｈＧＨに応答して増加したが、ＰＡＩ―１活性 はｒｈＧＨ治療によりプラセボと比較して影響がなかった。血圧と心拍数 拡張期血圧は、ｒｈＧＨ治療群は７５±２から７０±２ｍｍＨｇへ減少した。 プラセボ群の対応値は７３±２から７４±２ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０５）へであっ た。収縮期血圧又は心拍数については、両治療群に有意差は観察されなかった。血清ＩＧＦ―Ｉ、ＩＧＦＢＰ―３、テストステロン及びＳＨＢＧ （表４） 治療前、血清ＩＧＦ―Ｉ濃度は両治療群とも低く正常であった。ｒｈＧＨ治療 群は血清ＩＧＦ―Ｉ、ＩＧＦＢＰ―３濃度にプラセボ治療群と比較して有意な増 加が生じた。６週に、ｒｈＧＨ 群では、血清ＩＧＦ―Ｉ濃度は予測平均より平均 して３．３０±０．３５ＳＤ高くに達し、９ヶ月には平均血清ＩＧＦ―Ｉ濃度は 予測平均より１．８９±０．４８ＳＤ高かった。テストステロンとＳＨＢＧの血 清濃度はｒｈＧＨ治療による有意な影響はなかった。副作用 研究期間中、脱落者はなかった。副作用はｒｈＧＨ治療群中の８対象で観察さ れ、主に輸液残留の影響であった。５対象は末梢浮腫、２対象は筋硬直と関節痛 であり、１対象は軽い手根管症候群、そして１対象は発汗増加を経験した。これ らの副作用は治療の最初６週間に現れ、４患者では治療開始後４ヶ月内に実施し た用量低減に応答して消滅した；３患者では副作用は自然消滅した。高血圧で医 学的治療を受けているｒｈＧＨ治療群の１人は８ヶ月後、脳内出血を経験した時 に治療から外した。プラセボ群の３対象は軽い一時的な末梢浮腫を経験した。 図の説明 図１． 腹部／内臓肥満症の３０人についてｒｈＧＨによる又はプラセボによる治療９ ヶ月期間の、全体カリウムから計算した平均全体脂肪、計算機画像撮影により評 価したＬ４〜Ｌ５水準の腹部皮下脂肪組織（ＡＴ）面積及び内臓ＡＴの容積。水 平バーは得た平均値のＳＥを示し、ｐ―値は繰返し測定に対する二元ＡＮＯＶＡ による２群間の差を示す。 図２． 一人の男性のｒｈＧＨ治療前（Ａ）及び治療後９ヶ月におけるＬ４〜Ｌ５水準 の計算機断層撮影により定量した腹部皮下及び内臓脂肪組織。スキャンは内臓及 び皮下脂肪組織両方の減少を示す（写真では暗灰色域として示される）。 図３． 腹部／内臓肥満症の３０人についてｒｈＧＨによる又はプラセボによる治療９ ヶ月期間の血中正常糖濃度高インスリン濃度グルコースクランプにより評価した 、平均絶食時血中グルコース、血清インスリン及びグルコース消失速度（ＧＤＲ ）。考察 腹部／内臓肥満症を有する中年男性についての９ヶ月のｒｈＧＨ治療は全体脂 肪を減少し、腹部皮下及び内臓脂肪組織両方の特定の著しい減少を生じることを 示した。血中正常糖濃度高インスリン濃度グルコースクランプ技術により評価し たインスリン感受性は改善し、全コレステロールとトリグリセリドの血清濃度は 減少した。更に、拡張期血圧は減少した。 研究対象の男性は、同じ都市から比較し得る年齢の無作為に選択した男性との 比較から判定して腹部及び／又は内臓局在の 体脂肪の勝る中度肥満であった²⁴。群として、彼らは、血中正常糖濃度高インス リン濃度グルコースクランプ中に得たＧＤＲ値から判定して中度インスリン抵抗 の腹部／内臓肥満症と関係することが知られる中度代謝変化を僅かに有したが、 誰も明らかな糖尿病はなかった。 我々は、健康な成人を研究する試験で先に報じられた用量^25,26より低いｒｈ ＧＨ１日用量を使用したが、投与した最初のｒｈＧＨ用量は、副作用頻度と最初 の高平均血清ＩＧＦ―Ｉ濃度から判断して明らかに高すぎた。用量減少後の正常 範囲内である平均血清ＩＧＦ―Ｉ濃度は、本発明の研究の後期間のｒｈＧＨ用量 がより生理学的であったことを示す。これは、一方、健康な成人における先の試 験^25、26と比較して、本発明の研究で実証したｒｈＧＨ治療の著しい同化作用が 低いことを説明している。 ＧＨ―欠損成人の体構成に与えるＧＨ置換の著しい効果は多くの研究の観察で 一致してきた¹⁷。ＧＨの絶大な脂質分解効果も内臓脂肪組織堆積の優先的な減少 によって本発明の研究で実証された²⁷。これらの変化はＧＨの誘起したインスリ ンの坑脂質分解（antilipolytic）効果の減少と関係し、異なる脂 肪組織域においては著しく差がある²⁸。 ＧＨは、ｒｈＧＨの生理学的用量の投与後ですら、直接インスリン拮抗効果を もたらす。ＧＨは早朝いわゆる「ドウン（dawn）現象」²⁹において観察されるイ ンスリン感受性の減少及び低血糖を起こすインスリン抵抗³⁰の主要因子と考えら れてきた。このように、長期ｒｈＧＨ治療中におけるインスリン感受性増加の我 々の観察は予期されなかった。我々は、ＧＨ欠損症成人における６週のｒｈＧＨ 治療は単にインスリン感受性の一時的減少を誘起するが、治療の６ヶ月後に基線 値に回復することを先に示した³¹。本発明の試験におけるｒｈＧＨ治療に対する ＧＤＲの応答はインスリン抵抗を誘起する類似の初期傾向を示したが、９ヶ月後 に著しい改善が見出された。 ＧＨは肝ＬＤＬ―受容体³⁵と全リポタンパク質代謝³⁶の重要なレギュレータで あることが見出されている。全コレステロールの減少はＧＨに応答する肝ＬＤＬ 受容体活性の強化の効果として認識できる³⁵。健康な成人において、短時間ｒｈ ＧＨ投与は血清トリグリセリド濃度を増加することが報じられている²⁵。本発明 の研究において、血清トリグリセリド濃度もｒｈＧＨ治療に応答する初期増加を 示した。これは、ＧＨに応 答する、肝臓へのＦＦＡの流量増加とオレイン酸のトリグリセリド及び肝細胞中 のリン脂質へのエステル化に与える直接的刺激効果の両方の影響であり得て³⁷、 これは一方、非常に低比重のリンタンパク質産生を強化する。しかし、ｒｈＧＨ 治療の９ヶ月後に、血清トリグリセリド濃度は再び減少し、これは多分、インス リン刺激グルコース吸収の増加の効果と考えられる（この吸収は肝臓からの非常 に低比重のリポタンパク質分泌速度及び血清トリグリセリド水準と逆の関係があ ることが知られている）⁴。 本発明の研究で観察されたＬＰＬ活性低下の初期傾向は、ｒｈＧＨにいよる先 の２週治療試験と一致する³⁸。しかし、更に延長したｒｈＧＨ治療期間中、ＬＰ Ｌ活性は増加傾向があり、それは少なくとも部分的に９ヶ月の血清トリグリセリ ド濃度の減少を説明する。ＧＤＲとＬＰＬ活性の変化はＧＨに応答して類似の二 相パターンを示した。このように、示唆されたＧＨのＬＰＬ活性に与える影響は 、インスリンがＬＰＬの潜在的刺激剤であることが知られているので、インスリ ン感受性を通して仲介されると考えられる。 ９ヶ月のｒｈＧＨ治療は収縮期血圧に影響を与えることなく 拡張期血圧を減少した。これはＧＨ欠損成人から得た結果、（その場合、多分末 梢血管抵抗の減少効果として、ｒｈＧＨ投与が拡張期血圧を減少した³⁹）と一致 する。末梢血管抵抗減少の機構は、腹部肥満症及びインスリン感受性増加⁴⁰を通 じて間接的であるか、又はＩＧＦ―Ｉの静脈壁に与える作用⁴¹を通じて直接的で あろう。 腹部／内臓肥満症は、血漿フィブリノーゲン濃度の増加及びＰＡＩ―１活性と も関係し^42,43、両者は心筋梗塞と発作の危険因子として確立されている^44,45。 ＧＨに応答する血漿フィブリノーゲン濃度の僅かな増加は血清ＩＧＦ―Ｉ濃度の 増加¹⁸を通じて仲介されている可能性がある。ＧＨ欠損成人において、２年間の ｒｈＧＨ治療は血清フィブリノーゲン水準を減少しＰＡＩ―１活性を低下する傾 向がある⁴⁶。これは更にＧＨの代謝効果におけるｒｈＧＨ治療の継続の重要性を 説明する。 先行の研究は、腹部／内臓肥満症の中年男性のテストステロン治療はインスリ ン感受性、血漿脂質水準、拡張期血圧の改善ならびに内臓脂肪組織質量の特定の 減少を誘起することを示している^14、46。低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の 男性のテストステロン治療はＧＨ分泌を増加するので、テストステロ ンとｒｈＧＨ治療の間の類似性はＧＨ水準増加又はＧＨとテストステロンの脂肪 組織代謝に与える追加又は相乗効果により説明されるであろう⁴⁸。 腹部／内臓肥満症に伴なう多発性内分泌変化は肥満症状に主に責任があるか又 はその結果のいずれかであり得る。本発明の試みは腹部／内臓肥満症に伴なう多 発性変化に与えるＧＨの好ましい効果を明らかに実証する最初の試みである。そ れ故に我々は鈍化したＧＨ分泌は腹部／内臓肥満症の代謝的又は循環的影響の発 現における重要因子であり得ることを示唆する。本発明の研究で実証した代謝効 果は多分、腹部／内臓肥満症の男性の心血管罹病率及び死亡率の危険に対して重 要なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ， ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 モーリン，ペール スウエーデン国、エス―413 45・イエー テボリ、デパートメント・オブ・ハート・ アンド・ラング・デイジーゼズ、サーリレ ンスカ・ユニバーシテイ・ホスピタル（番 地なし) (72)発明者 レーン，ラツシユ スウエーデン国、エス―413 45・イエー テボリ、デパートメント・オブ・レイデイ オロジー、サーリレンスカ・ユニバーシテ イ・ホスピタル（番地なし) (72)発明者 オツトーソン，マーリン スウエーデン国、エス―413 45・イエー テボリ、デパートメント・オブ・ハート・ アンド・ラング・デイジーゼズ、サーリレ ンスカ・ユニバーシテイ・ホスピタル（番 地なし) (72)発明者 ステンレーブ，カイ スウエーデン国、エス―413 45・イエー テボリ、デパートメント・オブ・メデイシ ン、サーリレンスカ・ユニバーシテイ・ホ スピタル（番地なし) (72)発明者 ビヨーントルプ，ペール スウエーデン国、エス―413 45・イエー テボリ、デパートメント・オブ・ハート・ アンド・ラング・デイジーゼズ、サーリレ ンスカ・ユニバーシテイ・ホスピタル（番 地なし) (72)発明者 シエーストレーム，ラツシユ スウエーデン国、エス―413 45・イエー テボリ、デパートメント・オブ・ハート・ アンド・ラング・デイジーゼズ、サーリレ ンスカ・ユニバーシテイ・ホスピタル（番 地なし) (72)発明者 ベンクトソン，ベンクト―オーケ スウエーデン国、エス―413 45・イエー テボリ、リサーチ・センター・フオー・エ ンドクリノロジー・アンド・メタボリズ ム、サーリレンスカ・ユニバーシテイ・ホ スピタル（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 代謝性症候群の治療のための医薬を製造するための成長ホルモン、好まし くはヒト成長ホルモン又はその類似体の使用。 ２． インスリン非依存性糖尿病の予防及び治療のための医薬を製造するための 成長ホルモン、好ましくはヒト成長ホルモン又はその類似体の使用。 ３． 当該医薬が腹部／内臓肥満症の治療のためである請求項１又は２に記載の 使用。 ４． 当該医薬がインスリン感受性の増加のためであるいずれかの先行請求項に 記載の使用。 ５． 当該医薬がインスリン抵抗の減少のためであるいずれかの先行請求項に記 載の使用。 ６． 当該医薬が少なくとも６週、好ましくは６ヶ月以上、そして好ましくは９ ヶ月以上の治療のためであるいずれかの先行請求項に記載の使用。 ７． 当該医薬が全体脂肪質量の減少のためであるいずれかの先行請求項に記載 の使用。 ８． 当該医薬が腹部／内臓肥満症のヒトにおける全体脂肪の 減少のためであるいずれかの先行請求項に記載の使用。 ９． 当該医薬が内臓脂肪組織域のためであるいずれかの先行請求項に記載の使 用。 １０． 当該医薬がトリグリセリドの血清濃度の減少のためであるいずれかの先 行請求項に記載の使用。 １１． 当該医薬が拡張期血圧の減少のためであるいずれかの先行請求項に記載 の使用。