JP2000510104A

JP2000510104A - Taste sensation paracetamol composition

Info

Publication number: JP2000510104A
Application number: JP09537517A
Authority: JP
Inventors: ルーカス，ステファン; エヴァンス，アラン・マーク; ドゥワイアー，マーク; ピットマン，イアン・ハミルトン
Original assignee: エフ・エイチ・フォールディング・アンド・カンパニー・リミテッド
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-04-23
Publication date: 2000-08-08
Also published as: AUPN940796A0; WO1997039747A1

Abstract

(57)【要約】この発明はパラセタモール組成物、特に改良した放出特性及びコーティング特性を有して持続放出または即時型放出が可能であり、エチルセルロースが２３重量％以下である味感遮蔽パラセタモール組成物に関する。またこの発明は、好ましくはスプレー乾燥技術を取り入れたこのような組成物の製法を含む。従ってこの発明の第一の様体においては、持続放出及び／または即時型放出が可能であり、パラセタモールを含む核エレメントと、核エレメント上に実質的に連続のコーティングを付与し、組成物の全重量の２３重量％以下のエチルセルロースを含むコーティング材とからなる味感遮蔽化パラセタモール組成物が提供される。この発明の更なる好ましい様体においては、持続放出及び／または即時型放出が可能であり、パラセタモールを含む核エレメントと組成物の全重量の２３重量％以下のエチルセルロースとを含有する味感遮蔽パラセタモール組成物が提供され、ここでは核エレメントは１μｍないし２５０μｍの範囲のサイズとコーティングを促進する低縦横比を持つ形状とから選択され、このコーティングは連続コーティングを核エレメント上に付与する。 (57) [Summary] The present invention relates to paracetamol compositions, and more particularly to taste-masking paracetamol compositions having sustained release or immediate release with improved release and coating properties, and containing up to 23% by weight of ethylcellulose. The invention also includes the preparation of such compositions, preferably incorporating spray drying techniques. Thus, in a first aspect of the invention, sustained release and / or immediate release is possible, providing a core element comprising paracetamol and a substantially continuous coating on the core element, and providing a total composition. A taste-masked paracetamol composition comprising a coating material containing not more than 23% by weight of ethylcellulose. In a further preferred aspect of the present invention, a taste-masking paracetamol that is capable of sustained release and / or immediate release and contains a core element containing paracetamol and up to 23% by weight of ethylcellulose of the total weight of the composition. A composition is provided wherein the core element is selected from a size in the range of 1 μm to 250 μm and a shape having a low aspect ratio to facilitate coating, the coating providing a continuous coating on the core element.

Description

【発明の詳細な説明】味感遮蔽パラセタモール組成物この発明はパラセタモール組成物、特に改良した放出特性及びコーティング特性を有して持続放出または即時型放出が可能であり、エチルセルロースが２３重量％以下である味感遮蔽パラセタモール組成物に関する。またこの発明は、好ましくはスプレー乾燥技術を取り入れたこのような組成物の製法を含む。多くの薬剤には不快な味感があり、そのために特に全調剤形態を飲み込むのが困難な者にとっては、その薬剤の経口投与は往々にして不快な経験となる。薬剤は、時には患者がこの調剤形態を吐き出すことにもなる不快な味感を与えるほどの時間、口中に留まる。例えば、パラセタモールは口中に強く持久性の苦味を残すことがある。人工風味剤または甘味剤は、薬剤のこの味感を全体的に圧倒することで味感を隠蔽するのに往々にして使用されてきた。しかしこれらの剤では成功しないことが度々あり、苦味が味感に残るかまたはもしも口中に薬剤の小粒子が留まれば苦味は味感後の残留物として残る。この味感を隠蔽する他の方法として、障壁を形成して薬剤の溶解を遅延するようにエチルセルロースのような重合材またはパラフィン、ワックス、密ろう、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、及び／またはポリプロピレングリコールのような脂質基の調合剤で薬剤をコーティングする方法が挙げられる。しかし、脂質基の調合剤は一般にそれら自体に対する味感遮蔽の点で有効ではなく、薬剤の味感遮蔽を完結するためにエチルセルロースのような重合体を往々にして必要とする。加えて、これら味感を隠蔽を方法は医薬組成物を錠剤とするのを困難にする。ＵＳ４，７６７，７８９では、エチルセルロースがアセトアミノフェンをコートして苦味を隠蔽するのに使用されている。しかしエチルセルロースの下限は２４重量％であり、エチルセルロースがこの限界以下になるとアセトアミノフェンの味感遮蔽は達成されないと明確に述べている。アセトアミノフェンをコートするのに使用されるスプレー乾燥法は、コートが粗面を持ち多孔性で非規則性であり、このことが調剤形態からの薬剤の迅速放出による非効果の味感遮蔽化に導くと考えられるので、低エチルセルロース濃度での味感遮蔽化を一般には提供できない。またこのような低コーティング組成物は持続放出特性に影響を与えることもあり、このような制御された放出を得るには往々にして実質的厚さの密のポリマーフィルムが持続放出には必要となる。低コート組成物では薬剤の放出が速すぎることが一般的に認識されている。多孔質膜は持続放出を提供できず、スプレー乾燥技術によりコートされた場合にはコーティングポリマーの低レベルのコーティングはかなり多孔性になりやすく、味感遮蔽化及び持続放出に対して膜は無力となる(Ｄｅａｓｅｙ，Ｐ．Ｂ（１９８４）：ミクロカプセル化及び関連薬剤プロセス、８章ｐｐ１８１−１９２、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ.Ｎ.Ｙ.) 。所望する有効なレベルの無痛感を維持するために鎮痛剤が時間にかけて投与されることが往々にしてある。投与も頻繁になり、それによりこの時間の不断の監視を必要とすることがよくある。現在、非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤＳ）が、特に関節炎とリューマチの患者の苦痛を低減するのに頻用されている。しかし、ＮＳＡＩＤＳには望ましくない副作用がある場合もある。パラセタモールは有効な苦痛低減を提供する。現在の調剤は、即時型放出に関連する不快な味感が往々に伴う即時型放出であり、一日に少なくとも４回の投与を必要とする。調剤形状は大きくなることがあり、この調剤形状の飲み下しが困難になるのでパラセタモールを放出する長い間、口中に留まることがある。従ってこの不断の投与は、味感と投与の方式を理由として患者にとり不快である。パラセタモールの味感遮蔽化及び生物有用性を改良し、適用に融通性があり、ある投薬形態ではパラセタモールの放出を遅らせ他の形態では即時型放出を与える持続放出特性が可能である、低エチルセルロース濃度のパラセタモール組成物を提供することが望まれる。本件出願者達は、持続放出及び／または即時型放出が一方では可能でありながら、２３％かそれ以下の低いエチルセルロースのような単一コーティング材でパラセタモールが味感遮蔽され得るという驚くべき発見をなした。好ましくは、パラセタモールはスプレー乾燥技術を用いてコートされる。以前は全て三つの特性を獲得するには、所望の要点を念頭を入れ、薬剤を別々に処理するのが必要であった。例えば、味感遮蔽化と持続放出を一つの調剤形態に組み入れようとするならば、その薬剤は味感遮蔽化（持続放出）のために次に持続放出（味感遮蔽化）のために別個に処理される。従って、少ないコーティング材を使用した単一コート化された組成中で持続放出及び／または即時型放出を可能とする味感遮蔽化パラセタモール組成物を提供することにより、従来法に関係する一つまたはそれ以上の困難を克服または軽減することが現発明の目的である。この改良により、パラセタモールの生物有用性における適応性が提供され、味感遮蔽化調合物を提供する費用は低減し、自動配水状況が改善される。従ってこの発明の第一の様体においては、持続放出及び／または即時型放出を可能とする味感遮蔽化パラセタモール組成物が提供され、この組成物はパラセタモールを含む核エレメント及び核エレメント上に実質的に連続のコーティングを付与するこの組成物の全重量の２３重量％以下のエチルセルロースを含むコーティング材とからなる。パラセタモール組成物は２３％エチルセルロースのコーティングを有す。このような低コート重量のエチルセルロースでは、持続放出を提供するには不十分と一般には認識される。用語”持続放出及び／または即時型放出が可能である”は、この組成物がその適用の面で融通性があり、味感遮蔽化特性を一方では維持しながら粉末のようなある投薬形態では持続放出されるが錠剤形態では即時型放出になり得ることを意味するものである。この発明の好ましい様体においては、持続化放出及び／または即時型放出が可能である味感遮蔽化パラセタモール組成物が提供され、この組成物はパラセタモールを含む核エレメント及びこの組成物の全重量の２３重量％以下のエチルセルロースを含むコーティング材とからなる。ここで、このエチルセルロースは核エレメント上に実質的に連続のコーティングを与え、この組成物が持続放出される時のパラセタモールの放出の割合は４５分間で１０％から４４％の範囲にある。好ましくは、パラセタモールの放出の割合は４５分間に２４％から３５％の範囲にある。持続放出プロフィルは、投薬形態からの薬剤としての活性な成分の緩慢な放出を可能とする。成人におけるパラセタモールの推奨する丸一日当り投薬量は４ｇ／日である。これは一般には４分割投薬で配分される。この発明は、苦痛軽減を達成する鎮痛剤のレベルを保持する一方で一日当りの配分の数を減少することを可能とする。好ましくは、投薬は一日当り２分割投薬である。より好ましくは、投薬は一日当り１回投薬である。投薬が一日当り二回投与の時は、好ましくは量は２ｇ／１２ｈｒｓである。投薬が一日当り１回投薬である時は、好ましくは量は４ｇ／２４ｈｒｓである。しかしこのような大投薬では、パラセタモールの配分には限界がある。大きな錠剤は飲み込むことができない。この発明の味感遮蔽化パラセタモールが持続放出特性を有する粉末形態の場合は、特にこの投薬状況が達成される。大きい錠剤形態を飲み込む必要なしにより高い用量を投与できることが粉体化形態の利点である。粉体は、他の賦形剤（錠剤では必要）及び担体が存在しなくても投与できよう。粉体は飲料物に混合または食物上に撒くこともできる。好ましくは投薬は、約４ｍｇ／ｌ以下には落ちず約２０ｍｇ／ｌ以下を保つパラセタモールの血しょう濃度を生じる。Ｐｒｅｓｃｏｔｔによる概観（パラセタモール、ＡＣｒｉｔｉｃａｌＢｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｉｃＲｅｖｉｅｗ、Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９６、ｐ２２８−２２９）においては、有効な無痛法のための治療範囲は、解熱剤活性の範囲に類似した約５ないし２０ｍｇ／ｌである。従来の投与量（６時間毎に１ｇまたは４分割用量で一日４ｇ）では、平均最低血しょう濃度は３ｍｇ／ｌであり平均最大濃度は約１２ｍｇ／ｌであった（Ｎｉｅｓｏｎ等、（１９９１）ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．３１、２６７−２７０）。従ってより好ましい局面において、本発明は上に述べたような、味感遮蔽パラセタモール組成物を提供し、これは24時間を通じて良好な解熱および鎮痛制御を提供する。本発明による被覆された薬剤組成物の核エレメントは好ましくはパラセタモールの重量にして100％までを含むだろう。核エレメントはどんな適当なサイズであってもよい。最も望ましくは核エレメントは約100μｍの中央値を持つ粒子サイズ分布を有する。分布中の粒子は、約1 μｍから約250μｍまで、より好ましくは25μｍから250μｍまで、さまざまに変化するだろう。もし分布の中央値が分布のいずれかの極端に近ければ味感遮蔽もしくは持続性特性は影響を蒙るだろう。好ましくは、25μｍから250μｍまでの範囲で、粒子の25％以下が25μｍ以下、2％以下が250μｍ以上であろう。コーティング素材の主要なポリマーはエチルセルロースの水溶性ポリマーである。コーティング素材は組成物全重量の23％以下である。このコーティングのレベルは効果的に味感遮蔽特性を与えさらに持続性および／または即効性を与える事が出来る。しかしながら、コーティング素材は全組成物の20％以下でありしかもなお持続性および／または即効性の能力を伴った味感遮蔽を与えることが好ましい。本発明によるコーティング素材は、連続的なコーティングを与えしかもなお味感遮蔽を与えまた持続性および／または即効性の能力を持つようなあらゆる適した形をとるだろう。実質上連続的な被覆は実質的に孔がない。コーティングの実質的連続性は、溶媒中にポリマーを含むコーティング組成物の溶液、に薬学的活性成分を懸濁もしくは分散したものから低露点の乾燥ガス中にスプレードライする、ことによって達成されるだろう。露点は好ましくは0℃以下、より好ましくはほぼ-15℃以下であろう。 “実質上連続的なコーティング”で我々の意味するところは、走査電子顕微鏡下で1000倍に拡大したとき平滑で連続的な外観を保持し、そこには味感遮蔽を減じるようなコーティングの孔もしくは破損がないことが明白な、コーティングである。典型的なコーティングはほぼ0.005から25μｍ、好ましくはほぼ0.05から５ μｍの範囲にあるだろう。組成物のコーティングの調製に用いられる溶媒は有機溶媒であろう。溶媒は、コーティング素材に対してはよい溶媒であるが薬学的活性成分に対しては実質上不溶溶媒であるかもしくは貧溶溶媒である、ようなものであろう。活性成分が溶媒に部分的に溶解する場合、本発明の局面では、スプレードライ工程の間にコーティング素材よりもより速く溶媒から沈殿するだろう。溶媒は、メタノール、エタノールのようなアルコール、ジクロロメタン（メチレンクロリド）のようなハロゲン化炭化水素、シクロヘキサンのような炭化水素、およびそれらの混合物、から選ばれるだろう。ジクロロメタン（メチレンクロリド）は特に適していることが見いだされている。溶媒中のポリマー濃度は、通常は重量で75％以下であろう。通常は濃度は重量で10-30％の範囲にあるだろう。ポリマーがエチルセルロースの場合、溶媒はメチレンクロリドであることが好ましい。エチルセルロースの濃度はコーティング素材の全濃度に基づき、好ましくは重量で5-10％、最も好ましくは7％である。パラセタモールは、コーティングに適した形で供給され、コーティング素材／有機溶媒溶液、好ましくはエチルセルロース／メチレンクロリド溶液に、重量にして10-30％の範囲の濃度で、好ましくは重量にして14-20％の範囲で、懸濁されるだろう。本発明のより好ましい局面において、持続性および／または即効性の能力を持った味感遮蔽パラセタモール組成物が提供され、これは次のものを含む：パラセタモールを含む核エレメント；および重量にして組成物全重量の23％以下のエチルセルロースを含むコーティング素材、ここでは上述のコーティング素材が核エレメント上に実質上連続的なコーティングを与え；かつここでは、組成物が持続性の場合上記組成物が低下した溶解プロフィールをしめす。パラセタモール組成物の溶解プロフィールは、標準形に比べて、好ましくはほぼ口腔のｐＨ例えばｐＨほぼ6.8で、０からほぼ45分の間、好ましくは０からほぼ20分の間に測定した場合、ほぼ25％、好ましくはほぼ40％、より好ましくはほぼ50％、だけ低下するだろう。ここに用いられた“溶解プロフィール”で我々が意味するものは、時間の関数として放出された活性成分の量のプロットである。溶解プロフィールは標準試験ＵＳＰＸＸＩＩ 1990．（試験（711）補遺ＶＩ、1992）がその一部として含む薬剤放出試験(724)を用いて測定されよう。溶解試験はセル装置を通る修飾フローで行われるだろう。このようにして溶解プロフィールは、予め選択した温度、流速および溶解媒質ｐＨ、で作り出されるだろう。従って、本発明はさらに持続性および／または即効性の能力ある味感遮蔽パラセタモール組成物を提供しこれは次のものを含む：パラセタモールを含む核エレメント；および重量にして組成物全重量の23％以下のエチルセルロースを含むコーティング素材；かつここでは核エレメントは、0.1μｍから250μｍの範囲のサイズ、コーティングを容易にする形状、が選択され、またここでは上記コーティングは核エレメント上に連続的コーティングを与える。出願人は、上首尾の持続性および／または即効性、および味感遮蔽が、核エレメント上のコーティングの完璧性に大きく依存する事を見いだした。これは被覆される核エレメントのサイズおよび形状のようなパラメーターに影響されるだろう。サイズおよび形状がコーティングに好都合な場合は、持続性および／または即効性、味感遮蔽および連続的なコーティングが達成されるように核エレメントを被覆するために、非常に低レベルのコーティング素材を用いることが出来る。核エレメントの粒子サイズ分布は被覆される表面々積を決定する。もし核エレメントがあまりに小さければ、非常に大きな表面々積がコーティングを必要とする。核エレメントのサイズは、もし薬剤組成物が、非常に独特な不快味を残す薬剤の即効性を引き起こすほどにかみ砕かれても、被覆の実質的な破損が起こらないように選択されるだろう。粒子は口腔内および歯の間の弯曲部および陥凹を通り抜け、実質的な破損を避けるのに十分なほど小さいことが好ましい。核エレメントは100μｍの粒子サイズ中央値を持つ１μｍから250μｍの粒子サイズ分布を有するのが好ましい。分布はより好ましくは25μｍから250μｍ、最も好ましくは35-125μｍ、である。上に論じたように、粒子サイズ分布はこの範囲外に落ちる粒子を含むだろう。これらの粒子もまた持続性および味感遮蔽性を達成するために被覆することが出来る。本発明のさらに好ましい局面において、持続性および／または即効性の能力ある味感遮蔽パラセタモール組成物が提供されこれは次のものを含む：パラセタモールを含む核エレメント；および重量にして組成物全重量の23％以下のエチルセルロースを含むコーティング素材、そしてここでは核エレメントは、１μｍから250μｍの範囲のサイズ、コーティングを容易にする低アスペクト比を持つ形状、が選択され、ここでは上記コーティングが核エレメント上に連続的コーティングを与える。形状もまた被覆の被覆率および安定性に影響を及ぼすことが出来る。結晶上の鋭い角は被覆の弱さの原因となり得る。これらの尖ったコーナーは被覆上にひずみ点をもたらして構造の弱さを引き起こし、恐らくは薬剤組成物からの薬剤の時期尚早な放出をきたすすだろう。被覆が頂点でより薄いところではこれはより速やかな放出を引き起こす。本発明による組成物は、結晶形態およびとりわけ低アスペクト比を有するパラセタモールに適用できる。アスペクト比は幅に対する長さの比である。例えば、アスペクト比１は箱形もしくは球であろう。アスペクト比が高ければ高いほどより尖った針状結晶となるだろう。結晶構造は結晶針先端では比較的薄い被覆を結果として招来し放出速度はそのような活性を持つ好ましいものよりはより速いだろう。同様に、薬学的活性成分が、高い水もしくは有機溶媒溶解性を示す場合は、放出速度は個々の投与で要求されるよりもより速いだろう。さらに、薄いコーティングの部分は破損およびクラッキングを受け易く従って持続性および味感遮蔽に効果がない。出願人は、粒子の球形が被覆の安定性にとってもまた活性薬剤の高いペイロード（有効投与量）にとっても極めて有利であることを見いだした。従って、アスペクト比が３以下、より好ましくは1-2、最も好ましくはアスペクト比が実質上球形を与えるほぼ１である、ことが最も好ましい。アスペクト比が１で形状が球状であることがさらに好ましい。多くの粒子が同じサイズおよび形状を持つこともまた好ましい。サイズおよび形状の不一致はてんでばらばらなコーティングをもたらす事になり得る。薬剤粒子が異なったサイズおよび形状を持つ場合、エチルセルロースのようなポリマー性コーティング素材は各粒子上でそれぞれ異なった風に堆積するだろう。それ故に、コーティング工程がよりよく制御され維持されるようにすべての粒子が同じサイズおよび形状を持つことが好ましい。本発明は、また徐放性および／または即時放出性と成し得る味を隠したパラセタモール(paracetamol)組成物の製造方法も提供し、パラセタモールを含有する核エレメント、および実質的に核エレメントを継ぎ目なく覆う組成の、総重量の23％未満のエチルセルロースを含む被覆材料を有し、製造工程は大きさ1〜250μｍの範囲にあり、継ぎ目のない被覆を形成する為に被覆に適した形状のパラセタモール並びにエチルセルロースおよびエチルセルロースに選択された有機溶媒を含む被覆材料の溶液中に、パラセタモールを懸濁または分散させた被覆材料の充分量の溶液を、露点の低い乾燥ガス中に噴霧乾燥させ、また本組成物の総重量を基準として23％未満のエチルセルロースで被覆されたパラセタモールを採取する工程を含む。パラセタモール、エチルセルロースおよび塩化メチレンのスラリーは、好ましくは二流体ノズルを用いて噴霧乾燥機中に被覆粉末を形成する様に微粒子化することが可能である。パラセタモールに就いては、微粒子の大きさは1〜250μｍの範囲、好ましくは 35〜125μｍの範囲にあり、縦横比の小さい球状が好ましい。溶媒中のパラセタモールおよびエチルセルロースの噴霧乾燥は、微粒子懸濁液中へ空気流を吹き込んで溶媒を蒸発させ、エチルセルロースで被覆したパラセタモールを残すことが含まれる。好ましくは、塩化メチレンの様な溶媒に就いては、乾燥器内の溶媒濃度は、有機溶媒100万部当たり、４万部より多く、より好ましくは約４万〜10万部に維持する。この様な溶媒の噴霧乾燥工程は、工程の温度を約5〜35℃として実施することが出来る。露点の低い乾燥ガスの利用は、実質的に継ぎ目のない被覆の形成に役立つ。また乾燥段階中に溶媒が存在すると、低い浸透性を示す実質的に継ぎ目のない被覆を製造する様に、溶媒の蒸発速度を遅くなることが見出された。これら２つの因子は相互に関連性がある。従って、乾燥ガスの露点が高ければ高い程、実質的に継ぎ目のない被覆を形成する系に必要な溶媒の蒸気圧が高くなる。乾燥工程は適当ならいずれの型でも良い。医薬品組成物の噴霧乾燥は、並流、向流または混合流噴霧乾燥器もしくはそれらの変形に配置された回転式、大気圧または加圧噴霧器を用いて行える。乾燥ガスは乾燥速度を調整する為に、加熱または冷却することが出来る。使用する溶媒の沸点より低い温度が用いられる。導入温度は、典型的には約40〜120 ℃の範囲であり、排出温度は約5〜35℃の範囲である。本発明は材料および適用の必要性に合わせて被覆形成を最適化することが出来る。被覆組成物を調整すると、材料の放出状態を変形することが出来る。温度、溶媒濃度、噴霧乾燥機の性能、微粒子化する空気圧、液滴の大きさ、粘度、系内および溶媒系の総空気圧を含む工程変数の調整に依って、高密度、継ぎ目なし、非-多孔性の被覆ないし多孔性の高い微粒子および高分子基質の範囲に亘る被覆形成を可能とする。噴霧乾燥工程は、エチルセルロースとメチルセルロースとの溶液中の、パラセタモールを微粒子化するノズルを用いる方法が使用出来る。好ましくは、大気圧下の微粒子化が用いられる。ノズルは高分子被覆材料および有機溶媒溶液中に懸濁された個々の小液滴を形成する。有機溶媒を除去すると、高分子被覆材料で覆われた薬剤の単位用量が形成される。好ましいノズルは二流体ノズルである。溶媒と薬剤との空気に対する比率は、二流体ノズルに重要であり、これは排出口と内部経路の相対的位置を最適にすることで変動出来る。運転条件には空気導入口の温度、空気排出口の温度、空気圧、溶媒および薬剤懸濁液の供給速度、微細化、空気の性状および噴霧器の導入口および排出口経路の直径の変動が含まれる。好ましくは、空気導入温度は約70〜 150℃であり、空気排出温度は20〜50℃の範囲、空気流の速度は40〜1,300kg/時間、溶媒および薬剤の供給速度は3〜100kg/時間、微細化に要する空気量は6〜10 0kg/時間、導入および排出経路の出口直径は、それぞれ約1〜10ｍｍおよび2〜15 ｍｍである。より好ましくは、空気導入口の温度は約100℃、空気排出口の温度は25〜35℃ であり、空気の流速は40〜80kg/時間、溶媒および薬剤の供給速度は8〜9kg/時間、微細化に必要な空気量は7〜9kg/時間、並びに導入および排出経路の出口直径は、それぞれ2〜3ｍｍおよび4〜6ｍｍである。本製品は当業界で受容器に用いられるすべての手段で捕集される。好ましくは、捕集方法は好ましくはソック濾過器(sock filter)またはサイクロン捕集で行われる。最終製品は重量で23％未満のエチルセルロース被覆を有するが、味感遮蔽作用は保持し、単一組成中に徐放性および／または即時放出性を有し得る。好ましくは最終製品は重量でパラセタモール79〜84％およびエチルセルロース16〜21％を有する製剤である。最も好ましくは、パラセタモール製剤は重量でパラセタモール80％およびエチルセルロース20％から成る味感遮蔽した組成物である。パラセタモールの最終製品の平均の大きさは約125μｍである。本発明は更に好ましい態様に於いて、残留する溶媒を除去する処置後の工程を提供する。処置後の工程には、受け皿上にある最終製品の乾燥、および医薬品を分解させないが過剰の溶媒を除去するに充分な床温度に於いて製品を乾燥させることを含む。好ましくは、この温度は35〜45℃の範囲、最も好ましくは40℃である。医薬組成物は大きさ1〜250μｍ、好ましくは35〜125μｍの範囲の微粒子粉末の形態をとることが出来る。最も好ましくは微粒子の大きさの分布は中央値100μｍである。この小さな微粒子の大きさは、この微粒子が実質的に、口腔内でザラザラした舌触りを有しないことを確実にする。この小さな微粒子は、また口腔内で、例えば歯に依る微粒子の崩れを最小にすることが出来る。粉末の形態をとった場合、本組成物は徐放性であり、直接に経口投与するか、あるいは水、またはシロップ、ヨーグルトの様な半流動体組成物の様な担体と混合して投与出来る。好ましくは、本医薬組成物は摂取前に水と混合する粉末である。味感遮蔽したパラセタモールは、更にあらゆる単位用量の型で提供することが出来る。本医薬組成物は散布剤、分包剤、チューインガム、咀嚼錠、ガム、トローチを含む錠剤、液剤、懸濁剤、ゼラチンカプセル剤を含むカプセル充填剤から選ばれた形態をとることが出来る。放出の適応性はパラセタモールを供給する形態に依って定められる。被覆を施したパラセタモール組成物は、主として持続放出性を示す粉末として調製される。本粉末は、打錠した場合には、味感遮蔽した性質を保持しながら、即時放出性を示す。本錠剤の形態は、即時放出剤として錠剤に分類されるに充分な溶解性を示しながら、全く呈味することを避けるに充分な期間、味感遮蔽状態を保持する。錠剤を製造する工程は、当業界で利用されるすべての方法に依って実施することが出来る。好ましくは、本錠剤は直接打錠で形成される。更に好ましくは、顆粒化の工程が不要である。錠剤の硬度は3〜15ｋＰの範囲、より好ましくは5〜９ｋＰの範囲をとることが出来る。錠剤の形状は、均一な打錠に最も望ましい円形が好ましい。本パラセタモール組成物の徐放性の特徴に依って、パラセタモールは長期間に亘って持続して経験される疼痛が関連する疾患の治療手段に用いることが出来る。この種の疾患例には関節炎、リウマチ、筋肉痛、早朝硬直および一般的な疼痛の緩和が含まれる。従って、本発明に依ってパラセタモールを含む核エレメント、および核エレメントを覆う実質的に継ぎ目のない被覆をもたらす被覆材料である、本組成物の総重量の23％未満のエチルセルロースを含む被覆材料から成る徐放性および／または即時放出性を可能とする、味が覆い隠されたパラセタモール組成物の有効量の投与を含む、疼痛が関連する疾患の予防および治療方法が提供される。本発明の好ましい実施態様に於いて、パラセタモールを含む核エレメント、および核エレメントを覆う実質的に継ぎ目のない被覆をもたらす被覆材料である、本組成物の総重量の23％未満のエチルセルロースを含む被覆材料から成る徐放性および／または即時放出性を可能とし、本組成物が徐放性の場合には、パラセタモールの放出速度が45分間に10〜44％の範囲である、味が覆い隠されたパラセタモール組成物の有効量の投与を含む、疼痛が関連する疾患の予防および治療方法が提供される。本発明を併記する実施例を参照してより充分に記述する。しかしながら、以下の記述は例示的のみであり、上記した様に本発明の一般原理を如何なる意味に於いても限定的に解釈すべきものでないことを承知すべきである。図面に於いて： Strength Tablet)500ｍｇ錠を空腹時に２錠摂取した後の平均パラセタモール血漿中濃度(---△---)を示す。(---●---)はノパップ粉末剤(Nopap Powder)1000ｍｇ１錠の空腹時投与のパラセタモール濃度を、(---□---)はノパップ粉末剤1000 ｍｇ１錠の満腹時投与のパラセタモール濃度を示す。第２図は、ノパップ粉末剤の用量２ｇを12時間毎に投与した際の、パラセタモールの予測した定常状態の血漿中濃度を示す。データは空腹時ノパップ粉末剤を単回投与したＳＡＬ-1/96研究の、平均血漿中濃度に対する時間データを用いて導いた。第３図は、ノパップ粉末剤の用量２ｇを12時間毎に投与した際の、パラセタモールの予測した定常状態の血漿中濃度を示す。データは満腹時ノパップ粉末剤を単回投与したＳＡＬ-1/96研究の、平均血漿中濃度に対する時間データを用いて導いた。第４図は、空腹時ノパップ(Nopap)500ｍｇ(---□---)、空腹時ノパップ500ｍｇ均血漿中パラセタモール濃度を示す。実施例１パラセタモール調合物−Ｎｏｐａｐ散剤エチルセルロースを塩化メチレン中に溶解させそして次にパラセタモールをこの溶液中に下記の調合割合で分散させて、スラリーを製造する。エチルセルロースＮ１０ＮＦ７重量／重量％パラセタモール２８重量／重量％塩化メチレン６５重量／重量％このスラリーを次に下記の工程条件下でＮＩＲＯ”ＰＭ”タイプ２流体噴霧器の中で噴霧乾燥する。流体挿入１.３ｍｍエアキャップ５ｍｍ供給速度３ｋｇ／時またはスラリー噴霧気体流速５.６ｍ³／時工程気体入り口温度４０℃ 工程気体流速２０ｍ³／時最終的な調合された生成物は１５０μｍより小さい中位粒子寸法を有する８０％のパラセタモールおよび２０％のエチルセルロースからなる白色の自由流動性の味が遮蔽された散剤である。実施例２Ｔｙｌｅｎｏｌ特別強度錠剤対試験コーテイングされたパラセタモール散剤（Ｎｏｐａｐ散剤）の１０００ｍ単一投与量からの薬物動力学パラメーター６人の健康な男性の予備試験を行ってＴｙｌｅｎｏｌ特別強度錠剤（即時放出性）および試験コーテイングされたパラセタモール散剤（Ｎｏｐａｐ）（持続放出性、実施例１に従い製造された）の１０００ｍｇの単一投与量の注射後の薬物動力学パラメーターを評価した。方法１０００ｍｇのＴｙｌｅｎｏｌ^R特別強度錠剤または実施例１に従い製造された試験コーテイングされたパラセタモール散剤（Ｎｏｐａｐ）を６人の健康な男性に投与した。血漿パラセタモール濃度を断食および食事摂取条件下で測定した。表１、２および３は統計学的な比較をまとめている。各々の試験処置に関する算術平均および個々の薬物動力学パラメーターが表４に示されており、個々のおよび平均対象血漿特徴が図１に示されている。結果の検討生物学的同等性を決定するための調合物の評価では、９０％信頼性区間および自然対数−変換された薬物動力学パラメーターＣＭＡＸ、ＡＵＣおよびＡＵＣ− ＩＮＦの平均比が比較される。（ａ）対照Ｔｙｌｅｎｏｌ特別強度錠剤（断食）対試験Ｎｏｐａｐ散剤（断食）の比較−表１参照即時放出性調合物と比べた持続放出性調合物に関して予期されるように、ＣＭＡＸに関する９０％信頼区間および平均比は８０−１２５％の許容される生物学的同等性範囲の外にありそして差は統計学的に意義があった。実際に、平均ＣＭＡＸ値は約７０％の減少を示した。自然対数−変換されたＡＵＣおよびＡＵＣ− ＩＮＦに関する９０％信頼区間は生物学的同等性に関して許容される下限の外にあり且つ差は両者のパラメーターに関して統計学的に意義があったが、生物学的同等性の測定値である平均比の値は両者の「吸収度」パラメーターに関する８０ −１２５％の「生物学的同等性」内にあった（それぞれ、ＡＵＣおよびＡＵＣ− ＩＮＦに関して８３.５％および８６.４％）。平均ＴＭＡＸはＮｏｐａｐ散剤に関しては２.９２時間でありそしてＴｙｌｅｎｏｌ錠剤に関しては０.５８時間であった。即時放出性調合物と比べた持続放出性調合物に関して予期されるように、錠剤および差は統計学的に意義があった。それ故、断食条件下では、Ｎｏｐａｐ散剤はＣＭＡＸにおける意義ある減少およびＴＭＡＸにおける意義ある増加により証明される意義あるほど減少したパラセタモール吸収速度を有するＴｙｌｅｎｏｌ錠剤と比べた持続放出特性を示す。１人だけの対象者がＮｏｐａｐ散剤（断食）ではＴｙｌｅｎｏｌ別強度錠剤（断食）に比べて減少したＣＭＡＸを示し、ＴＭＡＸにおける増加がなかった（両者の調合物に関して１.５０時間）。（ｂ）試験Ｎｏｐａｐ散剤（断食）対（食事摂取）の比較−表２参照ＣＭＡＸに関する９０％信頼区間は８０−１２５％の許容される生物学的同等性の外にあったが、平均比の値（８４.８％）は許容される生物学的同等性範囲内に含まれていた。さらに、食品はＣＭＡＸにおける意義ある減少をもたらさなかった（ｐ＞０.０５）。自然対数−変換されたＡＵＣおよびＡＵＣ−ＩＮＦに関する９０％信頼区間は生物学的同等性に関して許容される範囲内にあり、差は統計学的に意義がなく、そしてバイオアベイラビリティの測定値である平均比の値は両者の「吸収度」パラメーターに関する８０−１２５％の「生物学的同等性」内にあった（それぞれ、ＡＵＣおよびＡＵＣ−ＩＮＦに関して９７.９％および１０１.１％）。Ｎｏｐａｐ散剤（食事摂取）に関する６.００時間およびＮｏｐａｐ散剤（断食）に関する２.９２時間の平均ＴＭＡＸ値は統計学的に意義があるほど異なっていた。比較用の食品の影響を示すための持続放出性生成物に関するＦＤＡ１９９２生物学的同等性指針に従うと、自然対数−変換された最小平方平均薬物動力学パラメーターＡＵＣ、ＡＵＣ−ＩＮＦおよびＣＭＡＸの平均比は８０−１２５％の範囲内に入るべきである。従って、これらの指針に基づくと、Ｎｏｐａｐ散剤は断食および食事摂取条件下で投与される時には生物学的に同等であり、食品の唯一の影響はＴＭＡＸの意義ある延長である。表３はＴｙｌｅｎｏｌ特別強度錠剤（断食）対試験したＮｏｐａｐ散剤（食事摂取）の比較をまとめている。実施例３パラセタモール散剤−定常状態模擬実験実施例２の結果に基づく単一投与量試験を使用して２４時間血漿濃度を予測した。コーテイングされたパラセタモール散剤（実施例１に従う）の１日２回投与に関する血漿濃度対時間特徴を分析した。模擬試験では、コーテイングされたパラセタモール散剤が１２時間毎に２ｇの投与量として投与された。従って、１日の合計投与量（４ｇ）は成人におけるパラセタモールに関する最新の推奨投与量で維持される。図２における結果は単一投与量断食データを使用する血漿濃度−時間特徴を示す。図３は単一投与量食事摂取データを使用する対応する特徴を示す。血漿水準はこれらの２つの極値の間になるであろう。１日２回２ｇ水準で投与される時には、パラセタモールの血漿濃度は４ｍｇ／Ｌより低くなくそして２０ｍｇ／Ｌよりかなり低いままである。Prescottによる論評［Paracetamol,A Critical Bibliographic review,Taylor ＆ Francis,Lond on，1996，page 228-229］に記載されているように、有効な鎮痛作用に関する治療範囲は約５−２０ｍｇ／Ｌであり、解熱作用に関しても同様な範囲である。さらに、６時間毎の１ｇ投与量（４回に分割された投与で１日４ｇ）での従来のパラセタモールの繰り返し投与中の平均トラフ血漿濃度（予備投与直後）は３ｍｇ／Ｌであり、そして平均最高濃度は約１２ｍｇ／Ｌであった［Nielson et a l．(1991)British Journal of Clinical Pharmacology 31:267-270］。従って、コーテイングされたパラセタモールでは、コーテイングされたパラセタモール散剤に関する予測される定常状態水準はこの範囲内である（図２および３参照）。最後に、これらの予備結果はコーテイングされたパラセタモール散剤の１日２回投与中に得られるパラセタモールの血漿濃度が従来のパラセタモール調合物を１日４回投与して得られる濃度の範囲内であろうことを示唆する。従って本発明に従うパラセタモール散剤の１日２回投与が２４時間にわたり良好な解熱および鎮痛調節を与えるであろうことが推測できる。多分、最も重要な利点は特に朝の硬直をもたらす関節炎症状のある患者に対する夜間の苦痛軽減であろう。実施例４パラセタモール調合物−パラセタモール錠剤実施例１のＮｏＰａｐ散剤を用いてパラセタモールの錠剤を製造した。散剤を直接圧縮した。圧縮前に粒状化段階は用いなかった。錠剤の硬度は５−９ｋＰの範囲内であった。下記の調合割合を有する５００ｍｇの錠剤を製造した。実施例５コーテイングされたパラセタモールＮｏｐａｐ散剤およびＮｏｐａｐ錠剤の溶解溶解特徴は時間の関数としての活性成分の放出量のプロットである。溶解特徴は標準試験ＵＳＰＸＸＩＩ１９９０を含む薬品放出試験（７２４）を使用して測定された。（試験（７１１）別冊ＶＩ、１９９２）。溶解試験は電解槽装置を通る変化した流れの中で実施された。実施例６パラセタモールバイオアベイラビリティ試験１４人の健康な男性対象者に対して以下に概略記載されている試験調合物を投与して即時放出性ＴｙｌｅｎｏｌＲ特別強度錠剤と比べたＮｏＰａｐ錠剤のバイオアベイラビリティを試験した。試験調合物試験調合物：ＮｏＰａｐＣ１：パラセタモール（５００ｍｇ）の味が遮蔽された軟らかく噛める錠剤ＮｏＰａｐＣ２：パラセタモール（５００ｍｇ）の味が遮蔽された軟らかく噛める錠剤対照調合物：パラセタモール（５００ｍｇ）を含有するＴｙｌｅｎｏｌＲ特別強度錠剤処置処置１：ＮｏＰａｐＣ１：味が遮蔽された軟らかく噛める単一のパラセタモール錠剤としての５００ｍｇのパラセタモールを少なくとも１０時間の夜間断食後に２４０ｍＬの室温の水と共に投与した。処置２：ＮｏＰａｐＣ２：味が遮蔽された軟らかく噛める単一のパラセタモール錠剤としての５００ｍｇのパラセタモールを少なくとも１０時間の夜間断食後に２４０ｍＬの室温の水と共に投与した。処置３：ＴｙｌｅｎｏｌＲ特別強度錠剤：味が遮蔽された軟らかく噛める単一のパラセタモール錠剤としての５００ｍｇのパラセタモールを少なくとも１０時間の夜間断食後に２４０ｍＬの室温の水と共に投与した。処置１および２に関しては、錠剤は飲み込む前に３０秒間の期間にわたり静かに噛まれた。口を次に投与用に使用される２４０ｍＬの水のアリコートで３回すすいだ。全てのすすぎ水は飲み込まれた。サンプル分析試験血漿サンプルを紫外線検出を含む高感度の特殊高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してパラセタモール濃度に関して分析した。サンプルは分析者には処置群により確認されておらず、そして特定対象者に関する全てのサンプル（投与前および投与後）が同一分析実験で最初に（標準および対照と共に）一緒に分析された。定量法は０.１６ｍｇ／Ｌの定量化限度を有しておりそして０.１６ｍｇ／Ｌ−１６.００ｍｇ／Ｌの範囲にわたり線状であった。結果１４人の評価しうる対象者における３種の処置を比較することにより得られた結果が図４に示されている。表５は計算された薬物動力学パラメーターの平均( 標準偏差)値および３種の処置に関する観察結果を示している。パラセタモールバイオアベイラビリティ試験表５平均（±ＳＤ）薬物動力学パラメーターおよび観察結果Ｎ＝１４処置１：１０時間の夜間断食後に投与されたＮｏＰａｐＣ１パラセタモールの味が遮蔽された軟らかく噛める錠剤（１×５００ｍｇ）処置２：１０時間の夜間断食後に投与されたＮｏＰａｐＣ２パラセタモールの味が遮蔽された軟らかく噛める錠剤（１×５００ｍｇ）処置３：１０時間の夜間断食後に投与されたＴｙｌｅｎｏｌＲ特別強度パラセタモール錠剤（１×５００ｍｇ）検討／結論１．対数−変換されたデータを使用する信頼区間に基づくパラセタモール（ＡＵＣ0-tおよびＡＵＣ0-infの両者）の平均吸収度は３種の処置であるＮｏｐａｐＣ１（断食）、ＮｏｐａｐＣ２（断食）およびＴｙｌｅｎｏｌＲ特別強度パラセタモール錠剤の間で意義ある差を示さなかった。全ての比較は許容される８０−１２５％の範囲内の信頼区間を有していた。２．断食状態で与えられる時の２種のＮｏＰａｐ調合物に関するピークまでの平均時間はＴｙｌｅｎｏｌＲ特別強度パラセタモール錠剤よりわずかに短く、ＮｏｐａｐＣ１はＮｏｐａｐＣ２より早くピークに達したが、その差は統計学的に意義がなかった。３．ＮｏｐａｐＣ１の平均相対的バイオアビリティはＮｏｐａｐＣ２よりわずかに高かったが、その差は統計学的に意義がなかった。この試験データは、断食条件下では味が遮蔽された試験パラセタモール錠剤であるＮｏｐａｐＣ２の５００ｍｇの単一投与量は対照である市販調合物であるＴｙｌｅｎｏｌＲ特別強度錠剤と同様なパラセタモールの吸収速度および吸収度を示し、これは味の遮蔽工程が試験薬品の放出特性を変えなかったことを示唆する。実施例７Ｎｏｐａｐ錠剤中の味の評価１.序論この無作為の三方式交差試験を行って健康な成人における３種の味が遮蔽されたパラセタモール錠剤（Ｎｏｐａｐ錠剤）調合物の味を評価した。錠剤は実施例１に従い製造された。各々の対象者が３種の調合物（錠剤Ａ（柑橘類）、錠剤Ｂ（ハッカ）、錠剤Ｃ（ベリー））を味わった。各々の錠剤を味わった直後に、対象者が味（苦味）に関する彼または彼女の意見を発表した。２.結果２.１味の特徴苦味結果は表６にまとめられている。錠剤Ａ、ＢおよびＣを味わった７７、７８または７７人の中では、錠剤の即時放出特性にもかかわらず３９％、３４.６％および４２.９％が苦味を味わわなかった。５.２％、５.１％または５.２％だけが錠剤で目立った苦味を記録した。最後に、ここに概略記載されている本発明の精神から逸脱しないような種々の他の改変および／または変更を行ってよいことは理解すべきである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Taste sensation paracetamol composition The present invention relates to paracetamol compositions, particularly improved release characteristics and coating characteristics. It is capable of sustained release or immediate release, and has 23 layers of ethylcellulose. % Or less of the taste-masking paracetamol composition. This invention is also preferred. Or methods of making such compositions incorporating spray drying techniques. Many drugs have an unpleasant taste which makes it especially difficult to swallow For difficult persons, oral administration of the drug is often an unpleasant experience. Drug May give an unpleasant taste, sometimes causing the patient to exhale this dosage form Time, stay in your mouth. For example, paracetamol leaves strong bitterness in the mouth Sometimes. Artificial flavors or sweeteners enhance the overall taste of the drug Often used to conceal. But what doesn't work with these agents Bitterness often remains in the palate or bitter if small particles of the drug remain in the mouth. The taste remains as a post-tasting residue. Another way to mask this taste is to form a barrier to delay drug dissolution. Polymeric materials such as ethyl cellulose or paraffin, wax, beeswax, high Higher fatty acids, higher fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, and / or poly A method of coating drugs with lipid-based preparations such as propylene glycol No. However, lipid-based preparations generally provide taste masking to themselves. Is not effective, and it is not effective for Often requires coalescence. In addition, these methods of masking the taste can be used in pharmaceutical compositions. Make it difficult to make tablets. In US 4,767,789, ethylcellulose coats acetaminophen. Used to mask bitterness. However, the lower limit of ethyl cellulose is 2 4% by weight, and when ethyl cellulose falls below this limit, acetaminophen It explicitly states that taste masking is not achieved. Coat acetaminophen The spray-drying method used to coat the coating is rough, porous and irregular. This leads to ineffective taste masking due to the rapid release of the drug from the dosage form. Therefore, it is generally possible to provide taste masking at low ethylcellulose concentrations. I can't. Such low coating compositions may also affect the sustained release characteristics. In order to obtain such controlled release, dense polymers of substantial thickness are often A film is required for sustained release. Drug release too fast with low coat composition It is generally recognized that. Porous membranes cannot provide sustained release and are spray-dried. Low level coating of coating polymer when coated by drying technology The membrane tends to be quite porous, making the membrane ineffective against taste masking and sustained release. (Deasey, P .; B (1984): Microencapsulation and related drug pro Seth, Chapter 8, pp 181-192, Marcel Dekker, Inc. N. Y. ) . Painkillers are administered over time to maintain the desired effective level of analgesia. Is often the case. Dosing is also frequent, which allows constant monitoring of this time. Often requires vision. Currently, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) are increasing, especially in arthritis and rheumatism. It is frequently used to reduce the suffering of patients. However, NSAIDS want There may be unpleasant side effects. Paracetamol provides effective pain relief . Current formulations are immediate release, often accompanied by the unpleasant taste associated with the immediate release. Requires at least four doses per day. Dispensing shapes can be large Release of paracetamol for a long time , May stay in your mouth. Therefore, this constant administration is due to taste and mode of administration. As uncomfortable for the patient. Improves the taste masking and bioavailability of paracetamol, has flexibility in application, Some dosage forms delay the release of paracetamol and others provide immediate release Paracetamol composition with low ethylcellulose concentration capable of sustained release characteristics It is desired to provide Applicants are concerned with sustained release and / or immediate release But on the one hand, as low as 23% or less ethyl cellulose Surprising discovery that paracetamol can be taste-masked with a simple single coating material Made. Preferably, paracetamol is coated using a spray drying technique You. Previously, to achieve all three properties, keep in mind the desired points and separate the drugs. It needed to be handled separately. For example, the taste masking and sustained release can be combined into one dosage form. If the drug is to be incorporated into the state, Separately for sustained release (masking). Therefore, sustained release in a single coated composition using less coating material Provided is a taste-masked paracetamol composition that allows for immediate and / or immediate release Overcoming or alleviating one or more difficulties associated with conventional methods It is an object of the present invention to do so. With this improvement, the biological usefulness of paracetamol The cost of providing a taste-masked formulation is reduced, Water conditions are improved. Thus, in a first aspect of the invention, a sustained release and / or immediate release is provided. A taste-masked paracetamol composition is provided, wherein the composition comprises A nuclear element containing paracetamol and The total weight of the composition that provides a substantially continuous coating on the core element Containing less than 23% by weight of ethylcellulose Consists of The paracetamol composition has a 23% ethylcellulose coating. this Such a low coat weight of ethylcellulose is not sufficient to provide sustained release. Generally recognized. The term "sustained release and / or immediate release is possible" means that the composition Flexible in terms of application, like powder while maintaining taste masking properties It is intended that some dosage forms may be sustained release, while tablet forms may be immediate release. To taste. In a preferred embodiment of the invention, sustained release and / or immediate release are possible. A taste-masked paracetamol composition, wherein the composition comprises: A nuclear element containing paracetamol and A coating comprising up to 23% by weight of ethyl cellulose of the total weight of the composition Consists of materials. Here, the ethyl cellulose is substantially continuous on the core element. Release of paracetamol when the composition is given a sustained release Range from 10% to 44% in 45 minutes. Preferably, the rate of release of paracetamol ranges from 24% to 35% in 45 minutes. In the box. The sustained release profile is a slow release of the active pharmaceutical ingredient from the dosage form Is possible. The recommended full daily dosage of paracetamol for adults is 4 g / Day. It is generally distributed in four divided doses. The present invention To reduce the number of distributions per day while retaining the level of painkillers achieved Make it possible. Preferably, dosing is in two divided doses per day. More preferably, Dosing is once daily. If the dosage is twice daily, preferably the dose is Is 2 g / 12 hrs. When the dosage is a single dose per day, preferably the dosage is Is 4 g / 24 hrs. However, with such large medications, the distribution of paracetamol Minutes have limits. Large tablets cannot be swallowed. When the taste-masked paracetamol of the present invention is in the form of a powder having sustained release characteristics In particular, this dosage regime is achieved. Without having to swallow large tablet forms The ability to administer high doses is an advantage of the powdered form. The powder is mixed with other excipients (tablets May be necessary) and may be administered in the absence of a carrier. The powder can be mixed with the beverage Can be spread on food. Preferably, dosing will not drop below about 4 mg / l and will not exceed about 20 mg / l. This produces plasma concentrations of racetamole. Overview by Prescott (Paraceta Mall, A Critical Biological Review, Taylor & Francis, London, 1996, pp. 228-229) In, the therapeutic range for effective analgesia is similar to the range of antipyretic activity. It is 5 to 20 mg / l. With conventional doses (1 g every 6 hours or 4 g daily in 4 divided doses), the average lowest The plasma concentration was 3 mg / l and the average maximum concentration was about 12 mg / l (Ni Eson et al., (1991) British Journal of Clini. cal Pharmacol. 31, 267-270). Accordingly, in a more preferred aspect, the present invention provides a taste-masking parameter as described above. Provides cetamol composition, which has good antipyretic and analgesic control throughout 24 hours I will provide a. The core element of the coated pharmaceutical composition according to the invention is preferably a paracetamol. Will contain up to 100% by weight. The core element can be of any suitable size. Most preferably nuclear element The media has a particle size distribution with a median of about 100 μm. The particles in the distribution are about 1 μm to about 250 μm, more preferably 25 μm to 250 μm. Will be. If the median of the distribution is close to one of the extremes of the distribution Or sustainability traits will be affected. Preferably, from 25 μm to 250 μm In the range, no more than 25% of the particles will be no more than 25 μm and no more than 2% will be no less than 250 μm. The main polymer of the coating material is a water-soluble polymer of ethyl cellulose. You. The coating material does not exceed 23% of the total weight of the composition. The level of this coating Le can effectively impart taste-masking properties and provide lasting and / or immediate effect Can be done. However, the coating material is less than 20% of the total composition and It is also preferred to provide a taste masking with sustained and / or fast acting ability. No. The coating material according to the invention gives a continuous coating and still tastes Any suitable material that provides a feeling of shielding and has the ability to last and / or act quickly Will take the form. A substantially continuous coating is substantially free of pores. The substantial continuity of the coating is The pharmaceutically active ingredient may also be suspended in a solution of the coating composition comprising the polymer in a medium. Spray-drying from a dispersed material into a low-dew-point dry gas. Will be achieved. The dew point is preferably 0 ° C or less, more preferably approximately -15 ° C or less. There will be. What we mean by "substantially continuous coating" is scanning electron microscopy. Maintains a smooth, continuous appearance when magnified 1000x below, reducing taste masking In coatings that are evident that there are no puncturing or breakage in the coating is there. Typical coating is almost 0. 005 to 25 μm, preferably approximately 0. 05 to 5 It will be in the μm range. The solvent used in preparing the coating of the composition will be an organic solvent. The solvent is Good solvent for coating materials but practically for pharmaceutically active ingredients It may be an insoluble solvent or a poorly soluble solvent. Active ingredient is dissolved When partially dissolved in a solvent, aspects of the present invention provide for coating during the spray drying process. Will precipitate out of the solvent faster than the starting material. Solvents include alcohols such as methanol and ethanol, dichloromethane (meth Halogenated hydrocarbons such as len chloride, and hydrocarbons such as cyclohexane , And mixtures thereof. Dichloromethane (methylene chloride Lido) has been found to be particularly suitable. The polymer concentration in the solvent will usually be less than 75% by weight. Usually concentration is weight In the range of 10-30%. If the polymer is ethyl cellulose, the solvent is preferably methylene chloride. Good. The concentration of ethylcellulose is preferred based on the total concentration of the coating material. 5-10% by weight, most preferably 7%. Paracetamol is supplied in a form suitable for coating, By weight in an organic solvent solution, preferably ethyl cellulose / methylene chloride solution At a concentration in the range of 10-30%, preferably in the range of 14-20% by weight. Would. In a more preferred aspect of the present invention, it has a sustained and / or Provided is a taste-masked paracetamol composition, which includes: A nuclear element comprising paracetamol; and Coating element containing up to 23% by weight of ethylcellulose of the total weight of the composition The material, here the coating material described above, has a substantially continuous coating on the core element. Giving; and Here, the composition has a reduced dissolution profile when the composition is persistent. Female. The dissolution profile of the paracetamol composition is preferably less than the standard form. PH of the oral cavity, e.g. pH approximately 6. 8, between 0 and approximately 45 minutes, preferably between 0 and Approximately 25%, preferably approximately 40%, more preferably approximately About 50%, will only drop. What we mean by the "dissolution profile" used here is a function of time 3 is a plot of the amount of active ingredient released as. Dissolution profile is a standard test USPXXII 1990. Drugs included as part of (Study (711) Addendum VI, 1992) It will be measured using the Agent Release Test (724). Dissolution test is a modified flow through the cell device Will be done in. In this way, the dissolution profile is adjusted to the preselected temperature, flow Fast and dissolution medium pH, will be created. Accordingly, the present invention further provides a taste-masking param with a long lasting and / or immediate action capability. Provide a cetamol composition, which includes: A nuclear element comprising paracetamol; and Coating element containing up to 23% by weight of ethylcellulose of the total weight of the composition Wood; and Here the core element is 0. Sizes and coatings ranging from 1 μm to 250 μm Shape is selected, and where the coating is a core element Give a continuous coating on top. Applicants have noted that successful persistence and / or immediate action and taste masking are Found to be heavily dependent on the perfection of the coating on the material. This is a coating Parameters such as the size and shape of the nuclear element U. If the size and shape are favorable for the coating, it may be persistent and / or Core elements to achieve immediate action, taste masking and continuous coating Very low levels of coating material can be used to coat the coating. The particle size distribution of the core element determines the surface area to be coated. If nuclear element If the element is too small, a very large surface area requires a coating You. The size of the core element is important if the drug composition leaves a very unique No substantial breakage of the coating, even if chewed enough to cause immediate effect Will be selected as such. Particles pass through curvatures and depressions in the mouth and between teeth Preferably, it is small enough to avoid breakthrough and substantial damage. The core element has a particle size of 1 μm to 250 μm with a median particle size of 100 μm. It preferably has a noise distribution. The distribution is more preferably from 25 μm to 250 μm, Is also preferably 35 to 125 μm. As discussed above, the particle size distribution is in this range. It will contain particles that fall out of the box. These particles also have long-lasting and taste-masking properties Can be coated to achieve. In a further preferred aspect of the present invention, the ability to maintain and / or A taste-masking paracetamol composition is provided which includes: A nuclear element comprising paracetamol; and Coating element containing up to 23% by weight of ethylcellulose of the total weight of the composition Lumber, and Here, the core element has a size in the range of 1 μm to 250 μm, coating A shape with a low aspect ratio, which facilitates Provides a continuous coating on the core element. Shape can also affect the coverage and stability of the coating. On the crystal Sharp corners can cause weak coatings. These sharp corners have no Causes weakness in the structure, possibly resulting from the drug from the drug composition It will result in premature release. This causes a faster release where the coating is thinner at the apex. The composition according to the invention comprises a crystalline form and in particular a para-form having a low aspect ratio. Applicable to Cetamol. The aspect ratio is the ratio of length to width. For example, An aspect ratio of 1 may be box-shaped or spherical. The higher the aspect ratio, the better It will be a sharp needle-like crystal. The crystal structure results in a relatively thin coating at the tip of the crystal needle and the release rate is Would be faster than the preferred one with such activity. Similarly, pharmaceutically active ingredients Release rate is required for individual doses if high water or organic solvent solubility Will be faster than would be. In addition, thin coatings may be damaged and cracked. Susceptible to racking and therefore has no effect on persistence and taste masking. Applicants have noted that the spherical shape of the particles is also (Effective dose) was also found to be extremely advantageous. Therefore, The aspect ratio is 3 or less, more preferably 1-2, and most preferably the aspect ratio is substantially Most preferably, it is approximately 1 to give a sphere. Spherical shape with aspect ratio of 1 More preferably, it is in a form. It is also preferred that many particles have the same size and shape. Size and Shape mismatches can result in discrete coatings. Drug granules If the particles have different sizes and shapes, a polymer such as ethylcellulose The coating material will accumulate differently on each particle. Therefore In addition, all particles are the same so that the coating process is better controlled and maintained It preferably has a size and shape. The present invention also provides a taste-masked parsley that can be controlled release and / or immediate release. Also provided is a method for producing a tamol (paracetamol) composition, A nuclear element containing paracetamol, and Less than 23% of the total weight of ethyl acetate of a composition that substantially covers the core element seamlessly. Having a coating material containing lurose, The manufacturing process is in the size range of 1 to 250 μm, to form a seamless coating Paracetamol with a shape suitable for coating and Ethyl cellulose and coating material containing organic solvent selected for ethyl cellulose In the solution of the ingredients, Apply a sufficient amount of a solution of the coating material in which paracetamol is suspended or dispersed to a low dew point. Spray drying in a dry gas Para-cells coated with less than 23% ethyl cellulose based on the total weight of the composition Including the step of collecting cetamol. Slurries of paracetamol, ethyl cellulose and methylene chloride are preferred. Or atomizing to form a coating powder in a spray dryer using a two-fluid nozzle It is possible. For paracetamol, the size of the microparticles is in the range of 1 to 250 μm, preferably A spherical shape having a small aspect ratio in the range of 35 to 125 μm is preferable. Spray drying of paracetamol and ethylcellulose in solvents is a A stream of air is blown into the solvent to evaporate it, This includes leaving Setamol. Preferably, for solvents such as methylene chloride, the solvent concentration in the dryer is Maintain more than 40,000 parts, more preferably about 40,000-100,000 parts per million parts of solvent I do. The spray drying process of such a solvent should be performed at a process temperature of about 5 to 35 ° C. Can be done. The use of a dry gas with a low dew point helps to form a substantially seamless coating. Ma Substantially seamless coating showing low permeability when solvent is present during dry stage Was found to slow the rate of solvent evaporation. These two factors The children are interconnected. Therefore, the higher the dew point of the drying gas, the substantially The vapor pressure of the solvent required for a system that forms a seamless coating is higher. The drying step may be of any suitable type. The spray drying of the pharmaceutical composition may be carried out by a co-current, counter-current or mixed-flow spray dryer or the like. This can be done using a rotary, atmospheric or pressurized atomizer arranged in these variants. The drying gas can be heated or cooled to adjust the drying rate. use A temperature below the boiling point of the solvent used is used. The introduction temperature is typically about 40-120 ° C, and the discharge temperature is in the range of about 5-35 ° C. The present invention can optimize the coating formation to the material and application needs. You. Tailoring the coating composition can modify the release state of the material. temperature, Solvent concentration, spray dryer performance, air pressure for atomization, droplet size, viscosity, inside the system High density, seamless, by adjusting process variables including total air pressure of the solvent system and Non-porous coatings or coatings over a range of highly porous microparticles and polymeric substrates Enables formation. The spray-drying step consists of the separation of ethyl cellulose and methyl cellulose in solution. A method using a nozzle for atomizing tamol can be used. Preferably atmospheric pressure The following micronization is used. Nozzle suspended in polymer coating material and organic solvent solution Form turbid individual droplets. After removing the organic solvent, cover with polymer coating material A unit dose of the administered drug is formed. Preferred nozzles are two-fluid nozzles. The ratio of solvent to drug to air is Important for two-fluid nozzles, which optimizes the relative position of the outlet and internal path Can vary. Operating conditions include air inlet temperature, air outlet temperature, and air pressure. , Solvent and drug suspension feed rate, micronization, air properties and nebulizer inlet And variations in outlet path diameter. Preferably, the air introduction temperature is between about 70 and 150 ℃, air discharge temperature range from 20-50 ℃, air flow speed 40-1300kg / hour During this period, the supply rate of the solvent and the drug is 3 to 100 kg / hour, and the amount of air required for miniaturization is 6 to 0 kg / hour, the outlet diameter of the introduction and discharge paths are about 1-10 mm and 2-15 mm, respectively. mm. More preferably, the temperature of the air inlet is about 100 ° C, and the temperature of the air outlet is 25-35 ° C The air flow rate is 40-80 kg / hour, and the supply rate of solvent and drug is 8-9 kg / hour. , Air volume required for micronization is 7-9kg / h, and outlet diameter of inlet and outlet path Are 2-3 mm and 4-6 mm, respectively. The product is collected by all means used for receivers in the art. Preferably The collection method is preferably performed by a sock filter or cyclone collection. Will be The final product has less than 23% by weight ethylcellulose coating, but taste masking effect Can be retained and have a sustained release and / or immediate release in a single composition. Preferably The final product is 79-84% paracetamol and 16-21% ethyl cellulose by weight It is a preparation having. Most preferably, the paracetamol formulation comprises 80% paracetamol by weight and This is a taste-masked composition consisting of 20% lucellulose. Paracetamol final production The average size of the article is about 125 μm. In a further preferred embodiment, the present invention provides a post-treatment step for removing residual solvent. provide. Post-treatment steps include drying the final product on the pan and removing the drug. Dry the product at a bed temperature that does not decompose but is sufficient to remove excess solvent Including. Preferably, this temperature is in the range 35-45 ° C, most preferably 40 ° C. You. The pharmaceutical composition has a particle size of 1 to 250 μm, preferably 35 to 125 μm. Can be taken. Most preferably, the particle size distribution is central The value is 100 μm. The size of the small particles is such that the particles are substantially Ensure that you do not have a rough tongue within. These small particles In the oral cavity, for example, collapse of the fine particles due to teeth can be minimized. Powder form When in the composition, the composition is sustained release and may be administered directly orally or in water. Or mixed with a carrier such as a semi-liquid composition such as syrup or yogurt I can do it. Preferably, the pharmaceutical composition is a powder that is mixed with water before ingestion. Taste-masked paracetamol can also be offered in any unit dose form I can do it. The pharmaceutical composition may be used as a powder, a sachet, a chewing gum, a chewable tablet, a gum, a toro. Tablets, solutions, suspensions, capsule fillers including gelatin capsules Can take the form of your choice. Adaptability of release is in the form of supplying paracetamol It is determined according to the state. The coated paracetamol composition is mainly used as a sustained release powder. Prepared. This powder, when compressed, retains the taste-masked properties, Shows immediate release. The form of the tablet is sufficient to be classified as a tablet as an immediate release agent Taste masking state for a period of time sufficient to avoid taste at all while showing good solubility Hold. The tablet manufacturing process may be performed by any method used in the industry. Can be. Preferably, the tablets are formed by direct compression. More preferably, the condyle No granulation step is required. Tablet hardness is in the range of 3 to 15 kP, more preferably 5 to 9 The range of kP can be taken. The shape of the tablet is preferably a circle which is most desirable for uniform tableting. Due to the sustained release characteristics of the present paracetamol composition, paracetamol may Can be used as a treatment tool for pain-related diseases that are sustained over a long period of time . Examples of this type of disease include arthritis, rheumatism, myalgia, morning stiffness and general pain Mitigation. Thus, according to the present invention, a nuclear element comprising paracetamol, and a nuclear element Of the present composition, a coating material that provides a substantially seamless coating over the A controlled release and coating material comprising less than 23% by weight of ethylcellulose Taste-masked paracetamol composition that allows for immediate and / or immediate release Methods are provided for preventing and treating pain-related diseases, including the administration of an effective amount. In a preferred embodiment of the present invention, Nuclear elements, including paracetamol, and Book, a coating material that provides a substantially seamless coating over the core element A sustained release formulation comprising a coating material comprising less than 23% ethyl cellulose by total weight of the composition; And / or immediate release, if the composition is sustained release, paracetamol Paracetamol with a mask release rate of 10-44% in 45 minutes A method for preventing and treating a disease associated with pain, comprising administering an effective amount of a pharmaceutical composition. Provided. The invention will be more fully described with reference to the accompanying Examples. However, The description is merely exemplary, and as described above, the general principles of the present invention may be described in any manner. Should not be construed as limiting. In the drawing: Strength Tablet) Average paracetamol blood after taking two 500 mg tablets on an empty stomach Shows plasma concentration (--- △ ---). (--- ● ---) is Nopap Powder 1000m The fasting paracetamol concentration of 1 g tablet is (--- □ ---) is Nopap powder 1000 The paracetamol concentration at the time of satiety administration of 1 mg tablet is shown. Fig. 2 shows the paracetamol when a 2 g dose of Nopap powder was administered every 12 hours. 2 shows the predicted steady state plasma concentrations of the Data for fasting Nopap powder Using time data for mean plasma concentration of single dose SAL-1 / 96 study lead. FIG. 3 shows that paracetamol when a 2 g dose of Nopap powder was administered every 12 hours. 2 shows the predicted steady state plasma concentrations of the Data shows nopap powder at full stomach Using time data for mean plasma concentration of single dose SAL-1 / 96 study lead. Fig. 4 shows fasting Nopap 500mg (--- □ ---), fasting Nopap 500m g The average plasma paracetamol concentration is shown.Example 1 Paracetamol formulation-Nopap powder Ethyl cellulose is dissolved in methylene chloride and then paracetamol is added. In the following mixing ratio to produce a slurry. Ethyl cellulose N10NF 7% w / w Paracetamol 28% w / w Methylene chloride 65% w / w This slurry is then applied to a NIRO "PM" type two fluid atomizer under the following process conditions: Spray dry in the oven. 1.3mm fluid insertion Air cap 5mm Feed rate 3kg / h or slurry Spray gas flow rate 5.6m^Three/Time Process gas inlet temperature 40 ℃ Process gas flow velocity 20m^Three/Time The final formulated product is 80% with a median particle size of less than 150 μm White free-flowing solution consisting of paracetamol and 20% ethylcellulose It is a powder with a masked taste.Example 2 Tylenol special strength tablets vs. test coated From a single 1000 m dose of paracetamol powder (Nopap powder) Pharmacokinetic parameters Preliminary testing of 6 healthy men was carried out on Tylenol special strength tablets (immediate release G) and test-coated paracetamol powder (Nopap) (sustained release) Drug (prepared according to Example 1) after injection of a single dose of 1000 mg Kinetic parameters were evaluated.Method 1000mg of Tylenol^RSpecial strength tablets or manufactured according to Example 1 6 healthy men receiving paracetamol powder (Nopap) coated Gender. Plasma paracetamol levels were measured under fasting and dietary conditions . Tables 1, 2 and 3 summarize the statistical comparisons. For each test procedure The arithmetic mean and individual pharmacokinetic parameters are shown in Table 4 And mean subject plasma characteristics are shown in FIG. Examining the results In evaluating formulations to determine bioequivalence, the 90% confidence interval and Natural log-transformed pharmacokinetic parameters CMAX, AUC and AUC- The average ratio of INFs is compared. (A) Control Tylenol special strength tablets (fasting) vs. test Nopap powder (fasting) Comparison-See Table 1 As expected for a sustained release formulation compared to an immediate release formulation, CM 90% confidence interval and mean ratio for AX is 80-125% of acceptable biology The differences were outside the range of statistical equivalence and the differences were statistically significant. Actually, average CM The AX value showed a decrease of about 70%. Natural log-transformed AUC and AUC- The 90% confidence interval for INF is outside the lower acceptable limit for bioequivalence And the difference was statistically significant for both parameters, The value of the average ratio, which is a measure of equivalence, is 80 for both "absorbance" parameters. Within -125% "bioequivalence" (AUC and AUC-, respectively) 83.5% and 86.4% for INF). Average TMAX for Nopap powder 2.92 hours for Tylenol tablets and 0.58 hours for Tylenol tablets there were. As expected for a sustained release formulation compared to an immediate release formulation , Tablets and differences were statistically significant. Therefore, under fasting conditions, Nopap powder has a significant reduction in CMAX. Significantly reduced parameters as evidenced by a significant increase in TMAX and TMAX Figure 4 shows sustained release characteristics compared to a Tylenol tablet having a cetamol absorption rate. Only one subject received a Tylenol-specific strength tablet (fast) with Nopap powder (fasting). Food), there was a decrease in CMAX, and there was no increase in TMAX (both 1.55 hours for the formulation). (B) Comparison of test Nopap powder (fasting) vs. (meal intake)-see Table 2. 90% confidence interval for CMAX is 80-125% acceptable bioequivalence Sex ratio, but the mean ratio value (84.8%) is within the acceptable bioequivalence range Was contained within. In addition, foods do not produce a significant decrease in CMAX. Or (P> 0.05). Natural logarithm-related to the transformed AUC and AUC-INF The 90% confidence interval is within the acceptable range for bioequivalence and the difference is consistent. Mean ratio value, which is not statistically significant and is a measure of bioavailability Means "Bioequivalence" of 80-125% for both "absorbance" parameters (97.9% for AUC and AUC-INF, respectively) 101.1%). 6.00 hours for Nopap powder (meal intake) and Nop The average TMAX at 2.92 hours for ap powders (fasting) is statistically significant. It was so different. FDA 1992 raw for sustained release product to show the effect of food for comparison According to the Equivalence Guidelines, the natural log-transformed least square mean pharmacokinetic parameter The average ratio of the meters AUC, AUC-INF and CMAX is in the range of 80-125%. Should be within the enclosure. Therefore, based on these guidelines, Nopap powder is not allowed. It is bioequivalent when administered under dietary and dietary conditions, and Is a significant extension of TMAX. Table 3 shows Tylenol special strength tablets (fasting) vs. tested Nopap powder (meal Ingestion). Example 3 Paracetamol powder-steady state simulation experiment Predict 24-hour plasma concentrations using a single dose study based on the results of Example 2. Was. Twice daily administration of coated paracetamol powder (according to Example 1) The plasma concentration vs. time characteristics for were analyzed. In a mock test, the coated paracetamol powder was 2 g every 12 hours. It was administered as a dose. Therefore, the total daily dose (4 g) is Maintained at the latest recommended dose for racetamol. The results in FIG. 2 show plasma concentration-time characteristics using single dose fasting data. You. FIG. 3 shows the corresponding features using single dose dietary intake data. Plasma levels Will be between these two extremes. When administered twice daily at the 2 g level, the plasma concentration of paracetamol is 4 mg / L and remain well below 20 mg / L. By Prescott Commentary [Paracetamol, A Critical Bibliographic review, Taylor & Francis, Lond on, 1996, pages 228-229]. The therapeutic range is about 5-20 mg / L, and the same applies to the antipyretic effect. In addition, conventional doses of 1 g every 6 hours (4 g per day in 4 divided doses) Mean trough plasma concentration during repeated dosing of paracetamol (immediately after pre-dose) was 3 mg / L, and the average maximum concentration was about 12 mg / L [Nielson et a l. (1991) British Journal of Clinical Pharmacology 31: 267-270]. Therefore, In the coated paracetamol, the coated paracetamol The expected steady state level for the agent is within this range (see FIGS. 2 and 3). Finally, these preliminary results were obtained from the coated paracetamol powder 2 The plasma concentration of paracetamol obtained during a single dose is lower than that of a conventional paracetamol formulation. It suggests that it will be in the range of concentrations obtained with four doses daily. Therefore, the present invention Twice daily of paracetamol powder according to It can be speculated that it will provide analgesic control. Maybe the most important advantage is especially in the morning Nocturnal pain relief for patients with arthritis symptoms resulting in stiffness. Example 4 Paracetamol Formulation-Paracetamol Tablets A tablet of paracetamol was produced using the NoPap powder of Example 1. Powder Direct compression. No granulation step was used before compression. Tablet hardness is 5-9 kP Was within range. A 500 mg tablet having the following compounding ratio was produced. Example 5 Dissolution of coated paracetamol Nopap powder and Nopap tablets The dissolution profile is a plot of the amount of active ingredient released as a function of time. Dissolution characteristics Uses the drug release test (724) including the standard test USP XXII 1990 Measured. (Test (711) separate volume VI, 1992). For the dissolution test, Implemented in a changing flow through. Example 6 Paracetamol bioavailability test The test formulation outlined below was administered to 14 healthy male subjects. Of NoPap tablets as compared to immediate release Tylenol® special strength tablets The availability was tested. Test preparation Test formulation: NoPap C1: Paracetamol (500mg) soft and taste-masked Chewable tablets NoPap C2: Paracetamol (500mg) soft and taste-masked Chewable tablets Control formulation: Tylenol® special strength tablets containing paracetamol (500 mg) treatment Treatment 1: NoPap C1: Taste-masked, soft chewing single paracetamol 500 mg of paracetamol as a pill after fasting for at least 10 hours at night To Administered with 240 mL room temperature water. Treatment 2: NoPap C2: A single paracetamol with a bite taste and soft chewing 500 mg of paracetamol as a pill after fasting for at least 10 hours at night With 240 mL of room temperature water. Treatment 3: Tylenol® extra strength tablet: single, chewable, taste-masked soft 500 mg of paracetamol as a paracetamol tablet for at least 10 hours Was administered with 240 mL of room temperature water after an overnight fast. For treatments 1 and 2, the tablets are quiet for a period of 30 seconds before swallowing I was bitten. Mouth three times with an aliquot of 240 mL water then used for dosing I'm sorry. All rinse water was swallowed. Sample analysis High sensitivity special high-performance liquid chromatograph including ultraviolet detection for test plasma samples Was analyzed for paracetamol concentration using HPLC (HPLC). sample The analyst was not identified by treatment group and all Sample (pre-dose and post-dose) is the first in the same assay (with standard and control) A) was analyzed together. The quantification method has a quantification limit of 0.16 mg / L and And linear over the range 0.16 mg / L-16.0 mg / L. result Obtained by comparing three treatments in 14 evaluable subjects The results are shown in FIG. Table 5 shows the average of the calculated pharmacokinetic parameters ( Standard deviation) values and observations for the three treatments are shown. Paracetamol bioavailability test Table 5 Mean (± SD) pharmacokinetic parameters and observations N = 14Treatment 1: NoPap C1 paracetamol administered after a 10 hour night fast Soft chewable tablets with masked taste (1 x 500mg) Treatment 2: NoPap C2 paracetamol administered after a 10 hour night fast Soft chewable tablets with masked taste (1 x 500mg) Treatment 3: Tylenol® extra strength paraceta administered after 10 hour night fast Molle tablets (1 x 500mg) Review / Conclusion 1. Paracetamol (AU) based on confidence intervals using log-transformed data The average absorbance of both C0-t and AUC0-inf) was the three treatments Nopa p C1 (fast), Nopap C2 (fast) and Tylenol® special There was no significant difference between the strength paracetamol tablets. All comparisons are allowed Had a confidence interval in the range of 80-125%. 2. Up to the peak for the two NoPap formulations when given in a fasted state Average time slightly shorter than Tylenol® extra strength paracetamol tablets , Nopap C1 peaked earlier than Nopap C2, but the difference Was not statistically significant. 3. The average relative bioability of Nopap C1 is higher than that of Nopap C2 Although slightly higher, the difference was not statistically significant. This test data is based on a test paracetamol tablet whose taste was masked under fasting conditions. One 500 mg single dose of Nopap C2 is a control commercial formulation Absorption rate and degree of absorption of paracetamol similar to Tylenol® special strength tablet Indicating that the taste masking step did not alter the release profile of the test drug. You.Example 7 Evaluation of taste in Nopap tablets 1. Introduction This randomized three-way crossover test screened out three tastes in healthy adults The taste of the prepared paracetamol tablets (Nopap tablets) was evaluated. Examples of tablets Prepared according to 1. Each subject had three formulations (tablet A (citrus), tablet B (mint), tablet C (Berry)). Immediately after having tasted each tablet, the subject becomes taste (bitter) Regarding his or her opinion was announced. 2. Results 2.1 Taste characteristics The bitterness results are summarized in Table 6. 77, 7 tasted tablets A, B and C Among 8 or 77 people, 39%, 34.6 despite the immediate release properties of the tablets % And 42.9% did not taste bitter. 5.2%, 5.1% or 5.2% Outstanding bitterness was recorded with the injured tablet. Finally, various modifications will be made without departing from the spirit of the invention as outlined herein. It should be understood that other modifications and / or changes may be made.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者エヴァンス，アラン・マークオーストラリア連邦サウス・オーストラリア 5072，ロスリン・パーク，ゴードン・テラス 10 (72)発明者ドゥワイアー，マークオーストラリア連邦サウス・オーストラリア 5373，ヴィア・カプンダ，アレンデイル・ノース，“マーカリー”（番地なし) (72)発明者ピットマン，イアン・ハミルトンオーストラリア連邦サウス・オーストラリア 5006，ノース・アデレイド，ガヴァー・ストリート 182，ユニット４────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU , AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, G B, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG , KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, N O, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG , SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Evans, Alan Mark South Australia, Australia Oh 5072, Rosslyn Park, Gordon Terrace 10 (72) Inventor Dewyer, Mark South Australia, Australia A 5373, Via Capunda, Allenday Le North, “Marquarie” (no address) (72) Inventor Pitman, Ian Hamilton South Australia, Australia A 5006, North Adelaide, Gava ー Street 182, Unit 4

Claims

[Claims] 1. Taste-masking paracetamol composition capable of sustained release and / or immediate release Things A nuclear element containing paracetamol and Providing a substantially continuous coating on the core element and providing a total weight of the composition; Coating material containing not more than 23% by weight of ethyl cellulose A taste-masking paracetamol composition comprising: 2. The sustained release of paracetamol has a release in the range of 10% to 44% in 45 minutes. The taste-masking paracetamol composition according to claim 1, characterized in that it has a proportion. 3. By administration, the plasma concentration of paracetamol is about 4 m over a 24-hour period. of paracetamol such that it is maintained in the range of g / l to about 20 mg / l. A taste-masking paracetamol composition according to claim 1 or 2. 4. 4. The method according to claim 3, wherein the administration is at least one dose per 24 hours. A taste-masking paracetamol composition. 5. 4. The method according to claim 3, wherein the administration is at least two doses / 24 hours. Is a taste-blocking paracetamol composition according to 4. 6. The core element has a particle size distribution in the range of 0.1 μm to 250 μm and a continuous coat. And a shape that facilitates the coating to provide a coating on the core element. A taste-masking paracetamo according to any one of claims 1 to 5, characterized in that: Composition. 7. The particle size distribution is in the range of 35 µm to 125 µm. Paracetamol composition according to No. 6. 8. 8. The taste according to claim 6, wherein the core element has a low aspect ratio. A sense-sensitive paracetamol composition. 9. 9. The taste-masking paracetamo according to claim 8, wherein the low aspect ratio is about 1. Composition. 10. 10. The method according to claim 6, wherein the core element is substantially spherical. A taste-masking paracetamol composition according to any one of the above. 11. 2. The coating material contains ethyl cellulose. Paracetamol composition according to any one of claims 1 to 10. 12. Coating material on core element in the range of 0.005 to 25 μm The taste according to any one of claims 1 to 11, wherein a taste is provided. Shielded paracetamol composition. 13. The powder according to claim 1, wherein the powder has sustained release characteristics. A taste-masking paracetamol composition according to any one of the above. 14. A tablet having immediate release characteristics, characterized in that it is a tablet. A taste-masking paracetamol composition according to any one of the above. 15. Capable of sustained release and / or immediate release, A nuclear element containing paracetamol and Providing a substantially continuous coating on the core element and providing the total weight of the composition; Containing less than 23% by weight of ethylcellulose A method for producing a taste-shielding paracetamol composition comprising: Coatings providing particle sizes in the range of 0.1 μm to 250 μm and continuous coating A sufficient amount of paracetamol selected from a suitable shape for carrying; Organics selective for ethylcellulose-containing coating materials and ethylpolymers Prepare a solution containing a solvent and Suspend or disperse this paracetamol in this solution of the coating material, Spray dry paracetamol suspension or dispersion in dry gas with low dew point. An ethylcellulose coating of not more than 23% by weight, based on the total weight of the composition. Collect paracetamol with wings Manufacturing method. 16. A taste-masking paracetamol composition produced by the process according to claim 15. 17． A powder having a sustained release characteristic in a particle size range of 1 μm to 250 μm. The taste-masking paracetamol composition according to claim 16, characterized in that: 18. It is a tablet of compressed paracetamol powder with immediate release characteristics 17. A taste-masking paracetamol composition according to claim 16. 19. Paraceta according to any one of claims 1 to 12 or 16 to 18 Prevent and treat painful illnesses that consist of administering an effective amount of a Mohr composition Method. 20. Characterized in that the paracetamol composition is a powder with sustained release properties The method according to claim 19. 21. A sustained-release and taste-masking substantially according to claim 1 as described above with reference to the examples. Pharmaceutical composition.