【発明の詳細な説明】
即時放出薬剤送達形態
本願は、１９９７年１０月７日出願の出願番号第０８／９４６，０７０号の一
部継続出願である。発明の分野
本発明は、通常は容易に水に溶けない活性剤に対して迅速な放出性を有する活
性剤送達系、その送達系を製造する方法及びそれから造られる生成物に関する。
薬理学的投与形態の活性剤の急速な放出は、その投与形態を形成する前に、溶解
剤と共に活性剤を熱成形する事によって達成される。発明の背景
活性剤及び溶解剤を含む溶融ブレンド組成物は、当該技術分野において公知で
ある。
米国特許第４，９４４，９４９号明細書は、非イオン界面活性剤、例えば、ポ
ロキサマー(poloxamer)（第５欄３１行）の溶融体中で非ステロイド系抗炎症剤
（NSAID）を溶解又は共溶融してミセルを形成する事を記載している。ミセルは
、界面活性剤分子が球状構造に配列した、芯に疎水性領域を持ち、その他の表面
に親水性領域を持った凝集体である。１：５．７〜１：５０の薬剤：界面活性剤
比が記載されている（第１２欄５７行）。
米国特許第５，２８１，４２０号明細書は、１５％〜７５％のテブフェロン(t
ebuferone)、２５％〜６５％のポロキサマー界面活性剤（第１欄３５〜５１行）
及びその他の成分を含む固体分散体のテブフェロン抗炎症剤を開示している。
米国特許第５，５２５，３５５号明細書は、刺激剤と一緒に溶融ブレンドされ
る、便軟化剤としてのポロキサマー界面活性剤を含む緩下剤組成物に関するもの
である。界面活性剤対剌激剤との比は、２：１〜２０：１である（第２欄２２行
）。
この組成物は、硬いゼラチンカプセルで投与される。
ＥＰＯ出願０３１７７８０（１９８９年５月３１日公開）は、ジヒドロピリジ
ンカルシウムチャンネルブロッカー、ポロキサマー界面活性剤及びその他の成分
を含む急速放出及び持続放出組成物を開示している。この急速放出組成物は、０
．１５：１〜０．５：１の水溶性セルローズ誘導体ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース対ポロキサマー／ジヒドロピリジン複合体を含有する（第６頁４８〜４
９行）。この複合体は、１：１〜１：１０の薬剤対界面活性剤比を含む（第６頁
２５〜２７行）。
ＷＯ９７／０２０１７（１９９７年１月２３日公開）は、溶剤溶解と溶融ブレ
ンドによって形成された、ポロキサマーポリマー中の活性成分の固体分散体を含
む経口投与形態について検討している。活性剤対ポロキサマーの比は、０．１：
１．０〜１０．０：１．０である（第３頁２８行）。
米国特許第４，７２７，１０９号明細書は、活性剤及び、親水性成分、疎水性
成分及び溶解剤とから成るキャリヤー系を含む液体製剤を開示している。親水性
成分は、ポリエチレングリコール又はポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレ
ンコポリマーであっても良い（第２欄３５〜４４行参照）。
米国特許第５，４５６，９２３号明細書は、二種類の材料を押出して、その押
出物を粉砕する事によって製造した、ポリマー中の薬剤の固体分散体を記載して
いる。ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーが、可塑剤として
、ポリマーと一緒に使用される事が記載されている。（第３欄３３〜３４行）。
米国特許第５，２９２，４６１号明細書は、活性剤を湿潤剤と一緒に噴霧して
製造されたペレットに関するものである。ポリエチレングリコールが、潤滑剤と
して記載されており（第７欄６２行）、活性成分の放出に影響を及ぼす剤として
記載されている（第８欄１〜２行）。ポロキサマーは、界面活性剤として引用さ
れている（第７欄６５行）。発明の要約
本発明は、約２０％〜約５０％のポリマー溶解剤と緊密に接触している約５０
％〜約８０％の、少なくとも一種の活性剤の不溶解固体粒状形態から成る薬剤に
対して、改善された溶解性と短縮Ｔmaxを有する投与形態を造るのに有用な熱成
形薬剤送達系であって、固体粒状活性剤が、ポリマー溶解剤の溶融体に通常可溶
である熱成形薬剤送達系である。
溶解剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレン単位を含むジブロック
コポリマーが好ましい。更に、溶解剤は、ポロキサマー１８８である事が好まし
い。
薬剤送達系の活性剤は、本発明の改善された放出性の利益を受ける事が出来、
ポリマー溶解剤の溶融体に通常可溶か或いは溶解可能な薬剤であれば如何なる薬
剤であっても良い。薬剤は、Ｈ2−拮抗剤、非催気性鎮痛剤、非ステロイド系抗
炎症剤(NSAID)、抗コレステロール剤、抗アレルギー剤、抗偏頭痛剤及びそれら
の組合せから選ばれるのが好ましい。最も好ましい活性剤はイブプロフェンであ
る。発明の詳細な説明
急速放出投与形態としては、送達される薬剤又は薬剤送達形態に対するＴmax
、即ち最大プラズマ薬剤濃度に対する時間が短縮されたものが挙げられる。「短
縮Ｔmax」或いは「短縮されたＴmax」とは、薬剤の通常の形態又は送達ビヒクル
の使用で見出されるよりも早い時点での活性剤の高められた吸収を意味するもの
である。本発明の生成物は、適当なｐＨ環境において、約５分以下で活性剤の少
なくとも８０％を通常放出する事が出来る。
本発明は、液体フラッシュ(liquiflash)及び押出し方法を含めて、薬剤送達材
料を製造するのに適当な任意の方法を利用する事ができる。薬剤送達材料は、そ
の溶融体が、通常、活性剤を溶解するポリマー溶解剤又はそれらの組合せと緊密
に接触して、その中に埋め込まれた、或いは少なくとも部分的にカプセル化又は
包まれた活性剤の固体粒子を含む。次いで、本発明の材料は、粒子に加工されて
も良く、粒子は通常のカプセル又は錠剤又はその他の投与形態に加工する事が出
来、これらの全ては、活性剤の急速放出性を示すものである。経口投与形態が一
般的である。
本発明の一つの観点は、少なくとも一種の活性剤と溶解剤とを熱成形加工に掛
けて、薬剤送達系を形成する事により製造される薬剤送達生成物に係るものであ
る。
「熱成形」、「熱成形する事」或いは「熱成形加工」とは、活性剤及び溶解剤
を、活性剤の大部分が、共溶融せずに、溶解剤と混合し、或いは溶解剤中に溶解
し（溶融ブレンド）、さもなければ、溶解剤が液体或いは液体フラッシュ相を形
成する時に、溶解剤と単一相を形成するのに十分な量の加熱或いはその他のエネ
ルギーにだけ暴露する方法を意味する。熱成形加工の重要な点は、溶解剤及び活
性剤が、加熱工程中に、単一相或いは分散体となる傾向の調節にある。熱成形さ
れた送達系においては、溶解剤は、少なくとも部分的にカプセル化されているか
、包まれているか、さもなければ活性剤の固体粒子と緊密に接触していなければ
ならない。活性剤と溶解剤との共溶融体又は固体溶液は、最少にされるべきであ
り、できるだけ多くなる事を避けるべきである。その様な形態は、本発明の迅速
放出性を妨げるものと考える。又、活性剤と溶解剤の共溶融体から再結晶化され
た活性剤の固体粒子も最少にされるべきである。
液体フラッシュ加工は、当該技術分野において公知の熱成形方法の一つであり
、本発明の実施において有用である。液体フラッシュ加工は、例えば、米国特許
第５，６８３，７２０号明細書（１９９７年１１月４日発行）に記載されている
。米国特許第５，４４５，７６９号明細書及び第５，４５８，８２３号明細書並
びに米国特許出願第０８／８７４，２１５号（１９９７年６月１３日出願）は、
液体フラッシュ加工の方法によって本発明の熱成形送達生成物を製造するのに利
用できる装置を記載している。
液体フラッシュ加工に加えて、押出し加工又は、溶解剤と活性剤とを著しい程
度にまで共溶融（溶融ブレンド）しないその他の方法が、本発明の実施の為に利
用できる。
本発明において有用な組成物は、
（ａ）約５０％〜約８０％の、少なくとも一種の活性成分又は剤、及び
（ｂ）約５０％〜約２０％の溶解剤、
とを含む供給原料である。
本発明において有用な活性成分は、大多数の治療薬から選択する事ができる。
それらの混合物及び薬理学的に受容可能な塩も又使用しても良い。
生物学的液体（例えば、水）に溶けにくい活性剤は、その溶解性及び放出性が
、
ここに開示される送達系によって特に高められる固体活性剤の例である。これら
の剤として、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含めた鎮痛剤が挙げられ
る。
鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、アセトアミノフ
ェン＋カフェイン、ＮＳＡＩＤの様な非催気性鎮痛剤が挙げられる。
有用なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ジクロフェナク及びそのアルカ
リ金属塩、フェノプロフェン及びその金属塩、ケトプロフェン、ナプロキセン及
びそのアルカリ金属塩、及びピロキシカム及びその塩が挙げられる。
鎮痛剤に加えて、様々なタイプの薬剤の組合せ、及び個々の薬剤の組合せが考
えられる。特に、非催気性鎮痛剤と、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプタ
ー用非毒性拮抗剤、例えば、デキストロメトルファン又はデキストロファンの様
なモルフィナン、又はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプタ−活性の最大細
胞内結果をブロックする非毒性物質、例えば、ガングリオシドとを含む組合せが
ここでは考えられる。
本発明において使用される溶解する剤、即ち溶解剤は、市販の溶解剤、例えば
、ポリオキシエチレン単位とポリオキシプロピレン単位を含む、一般的に固体の
ジブロックコポリマーである。ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブ
ロックセグメントを含むポロキシマーは、ポリオキシエチレン単位を約６０％〜
約９０％有するもの、特に約７０％〜約８０％有するものが特に有用である。適
当なポリマーは、「Lutrol」、「Monolan」及び「Pluronic」（商標名）（BASF
製造）の名前で市販されている。ポロキサマー１８８（Pluronic F68）が特に有
効である。このジブロックコポリマー界面活性剤は、約７６８０〜９５１０の平
均分子量を有する（Handbook of Pharmaceutical Excipients(2nd Edition)，19
94，pages 352-354参照）。
その他の有用な「Pluronic」ポリマーとしては、Ｆ８７、Ｆ１０８、Ｆ１２７
及びＦ２３７のものが挙げられる。
その他のグループの有用な溶解剤としては、例えば、「Gelucire」（Gattefos
se）の様なポリエチレングリコールエステルがある。「Gelucire 50/13」は、ポ
リエチレングリコール−３２グリセリルパルミトステアレート（ＨＬＢ１３）で
ある。
本発明の送達系から形成される固体粒子は、それらの形成後に、一つ以上の薬
理学的被膜で任意に被覆しても良い。然しながら、被膜は、粒子又は投与形態、
例えば、錠剤として使用される投与形態の急速放出性を著しく変更するものであ
ってはならない。有用な被膜としては、審美的被膜、味覚隠蔽被膜、腸管内被膜
及び薬理学分野において通常使用されるその他の被膜が挙げられる。被膜は、そ
の機能に合った量で、即ち、適当な薬理学的量で存在する。
適当な量と薬理学的賦形剤、例えば、充填剤、香料、流動調節剤、潤滑剤、希
釈剤等のタイプは、以下の表１に示される様に、適当な投与形態の調製前に、或
いは調製中に送達系の粒子とブレンドしても良い。その様な賦形剤は、然しなが
ら、熱成形加工前に、送達系の供給原料材料とは一緒にされない。賦形剤又はそ
れらの組合せは、別々に、熱成形加工に掛けても良いが、活性／溶解剤送達系供
給原料の存在においては処理されない。
固体希釈剤は、一般的な投与形態の形成において有用な一般的な賦形剤であり
、一般的に増量剤である。これらは、一般的に、送達系の濃度の１／２〜２／３
の重量濃度で存在する。
有用な固体希釈剤は、約２０μｍ〜約２００μｍの粒径を有する微結晶セルロ
ース生成物である。アビセル(Avicel)生成物、特にアビセルＰＨ１０１（ＦＭＣ
）が特に有効である。
崩壊剤は、錠剤が経口摂取された後の投与形態からの活性剤の放出を助ける為
に使用する事ができる。有用な崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム
（croscarmellose sodium）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）及びナト
リム澱粉グリコレートが挙げられる。Ac-Di-Sol、即ち、ＦＭＣによって製造さ
れたクロスカルメロースナトリウム生成物も又、コリドン（Kollidon）ＣＬ−Ｍ
、即ち、微粉化クロスポビドン同様、非常に有用である。混合物が実施可能であ
る。
一種以上の滑剤、例えば、澱粉、タルク、ラクトース、ステアレート及びコロ
イドシリカが使用できる。Ｃａｂ−Ｏ−ｓｉｌＭ５（Cabot製コロイドシリカの
商標）が非常に有用である。
潤滑剤は、ステアリン酸、アジピン酸、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、鉱油等及びそれらの混合物が錠剤組成物中で使用される。例え
ば、Sherex Chemical Co．製のステアリン酸粉末は、非常に有効である。
その他の通常の薬学的投与形態の添加剤を使用しても良い。着色剤、香料、味
覚隠蔽剤、流動調節剤、芳香剤及び安定剤等の成分は、少量含む事が出来る。
表１．錠剤成分
成分 広い範囲（％） 狭い範囲（％）
活性系 ４０〜８０ ５３〜６３
固体希釈剤 １５〜５５ ３０〜４０
崩壊剤 ０．５〜１０ ２〜４
滑剤 ０．２〜５ １〜３
潤滑剤 ０．２〜５ １〜３
その他の添加剤 ０〜１０ ０〜５
任意に、本発明の送達系の粒子は、安定性、味、外観等を変えるが急速放出性
は変えない材料で被覆或いはカプセル化されても良い。その様な被膜は、一般に
、一種以上の薬学的に受容可能なポリマー、例えば、セルロース類を含む。
熱成形加工及び液体フラッシュ加工は、特に、約２〜約５００ミクロン、好ま
しくは（イブプロフェンに対しては）約５ミクロンの粒径を持つ成分を用意する
事を含む。粉砕は、活性を付与する為の予備工程として必要であるかも知れない
。活性剤及び溶解剤の粒子は、次いで、ブレンドされ、加熱及び遠心圧力条件が
、供給原料中での形態変化を有効ならしめる為に調節される適当な熱成形装置の
供給原料として使用される。
液体フラッシュ熱成形装置の内部では、供給原料の溶解剤粒子は、液体流に対
してその抵抗性を失い、「液体形態」となる。この状態において、材料は、その
元の固体状態から物理的に変形し、「液体」状態を経て、瞬間的に固体状態に戻
る。この過程において、粒子は、又、遠心力、或いはその他の剪断力であって、
力が「液体形態」条件に更に加わり、供給原料の溶解剤部分を、少なくとも部分
的に活性の固体粒子にカプセル化させる剪断力の作用を受ける。
米国特許第５，４４５，７６９号明細書及び第５，４５８，８２３号明細書、
及び出願番号第０８／３３０，４１２号及び０８／８７４、２１５号は、液体フ
ラッシュ及びフラッシュフロー加工を詳細に示している。
以下に、実施例をもって本発明を更に詳述する。
実施例Ｉ イブプロフェン送達系
３ｋｇの微粉化イブプロフェン（ＩＢＰ）及び２ｋｇの粉砕したポロキサマー
１８８を、次の順序でステファンミキサーに添加した：（１）溶解剤の半分、（
２）ＩＢＰの全部、（３）溶解剤の残りの部分。成分を約３分間混合し、この混
合物を、次の様に、供給原料として使用した：
供給原料を、米国特許出願第０８／８７４，２１５号（１９９７年６月１３日
出願）に記載の５インチの回転ヘッドに添加した。加熱素子を、液体フラッシュ
条件が生成される温度（約６０℃〜７５℃）まで上昇させながら、ヘッドスピー
ドを６０Ｈｚまで増加した。
回転ヘッドは、そのオリフィスを介して材料に力を加え、生成物は、そのヘッ
ドの下、６〜８フィートの距離に自由に落下した。それは、６０：４０のＩＢＰ
：溶解剤を含む小球から成る。
十分に固化した後、送達系材料を、Ｎｏ．６スクリーンを使用して粉砕した。
粉砕された固体粒子は、例えば、におい袋(sachet)中で、或いは粉末送達系と
して使用出来る。或いは又、それらは、液体、ゲル、錠剤或いはカプセル形態で
使用出来る。固体の投与形態が非常に有効である。任意に、一以上の被膜、例え
ば、審美的被膜、味覚隠蔽被膜又は腸管内被膜は、粒子が活性剤を個々に送達す
るのに使用される前に適用する事が出来る。実施例ＩＩ イブプロフェン溶解試験
Ａ．４０：６０のＩＢＰ／ポロキサマー
実施例Ｉと同様の方法を使用して、前以って微粉化されていないＩＢＰを４０
％と、粉砕されたポロキサマー１８８を６０％含む粒子を造った。これらの球を
、ｐＨ６．０（３７℃）に調整された燐酸塩バッファー中で、ＵＳＰ Ｍｅｔｈ
ｏｄ ＩＩを使用して溶解試験に掛けた。
粒子は、ｐＨ６媒体中において、以下の溶解性を示した：
時間（分） 溶解率（％）
５ ９２
１０ ９６
２０ ９６
４５ ９５
６０ ９５
Ｂ．５０：５０のＩＢＰ／ポロキサマー
実施例Ｉの方法を使用して、５０％の微粉化ＩＢＰと５０％の粉砕したポロキ
サマー１８８の粒子を造った。
上記Ａで述べた試験方法を使用して、溶解試験を、ｐＨ６．０の媒体中で行っ
た。その性質は以下の通りであった：
時間（分） 溶解率（％） *
５ １０２
１０ １０２
２０ １０２
４５ １０２
６０ １０１*計算値。
実施例ＩＩＩ イブプロフェン粒子の研究
生体利用試験において、実施例Ｉにより製造した本発明の送達系の粒子は、市
販のＩＢＰ錠剤（NUPRIN，Bristol-Myers Squibb Co.）を使用して得られた時間
よりも、最大プラズマ濃度（Ｔmax）に対してより速い時間を与えた。
この試験は、様々な時間点でのＩＢＰプラズマ濃度を決定する為に行われた。
イブプロフェンの高められた吸収が、以下に与えられた個々の対象プラズマ濃度
−時間プロフィールで、早い時点で見られた。Ｔmaxは、濃度データから決定さ
れ、粒子に対して１．１０時間、市販製品に対しては１．３８時間である事が分
かった。
十人の健康な男子が単一投与に参加し、交叉試験をランダムに行った。プラズ
マサンプルは、投与毎に集められ、投与後、０．２５、０．５、０．７５、１、
１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、３、４、６、８、１０及
び１２時間で集められた。
以下の表は、急速放出送達系とNUPRIN錠剤を区画している、早い時点での個々
の対象プラズマ濃度ー時間プロフィールを示す。
Ａ．ＮＵＰＲＩＮ Ｂ．本発明の粒子 対象 0.25時間 0.5時間 対象 0.25時間 0,5時間
１ 0 15.4 １ 10.4 14.5
２ 0 7.31 ２ 9.24 13
３ 0.418 7.31 ３ 7.64 11.5
４ 3.53 9.88 ４ 5.82 9.28
５ 8.74 22.2 ５ 6.65 14.5
６ 0.250 2.34 ６ 6.09 11.8
７ 2.73 5.63 ７ 6.15 11.8
８ 0.29 4.43 ８ 0.914 6.2
９ 3.65 8 ９ 10.3 20
１０ 1.78 10.8 １０ 16.7 19.9
平均 2.1397 9.33 平均 7.9904 13.248
ＳＤ 2.735264 5.787295 ＳＤ 4.113166 4.290661
実施例ＩＶ イブプロフェン錠剤
６０：４０のイブプロフエン：プルロニック(Pluronic)Ｆ−６８粒子を５８％
；アビセルＰＨ１０１を３５％；クロスカルメラーゼナトリウムを３％；Ｃａｂ
−Ｏ−ｓｉｌを２％及びステアリン酸を２％含む錠剤を調製した。成分は、Ｖブ
レンダーでブレンドし、８×１６ｍｍのキャプレットツーリング（caplet tooli
ng）を使用するキリアンＴ２００回転錠剤プレスで圧縮した。
実施例Ｖ イブプロフェン錠剤溶解試験
６０：４０のイブプロフェン：溶解剤迅速放出粒子を含む２００ｍｇイブプロ
フェン錠剤を、ｐＨ５．２に調整した燐酸塩バッファー（９００ｍｌ、３７℃）
中で、ＵＳＰ Ｍｅｔｈｏｄ ＩＩ（５０ｒｐｍ）を使用する溶解試験に掛けた
。それらは、以下の溶解側面を有していた。
時間（分） 溶解率（％）
５ ７７
１０ ８６
２０ ８９
３０ ９１
４５ ９２
６０ ９２
比較として、Whitehall Labs（American Home Products Corp.）の市販製剤で
あるＡＤＶＩＬの２００ｍｇ錠剤についての溶解試験を行った。
各錠剤は、イブプロフェン、アセチル化モノグリセリド、蜜蝋及び／又はカル
ナウバ蝋、クロスカルメロースナトリウム、酸化鉄、レクチン、メチルパラベン
、微結晶セルロース、薬理学的グレーズ、ポビドン、プロピルパラベン、二酸化
ケイ素、シメチコン、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムラウリルスルフェー
ト、澱粉、ステアリン酸、スクロース、及び二酸化チタンを含むものと考える（
the Physician's Desk Reference for Non-prescription Drugs，19th ed．(199
8)の８２８頁参照）。
上記と同じ条件の使用で、ＡＤＶＩＬ錠剤は、次の溶解側面を有していた。
時間（分） 溶解率（％）
５ ２３
１５ ３７
３０ ４８
４５ ５４
６０ ５８
明らかに、本発明の錠剤にイブプロフェンを含む送達系材料は、市販の組成物
よりも速く溶解した。粒子中のイブプロフェンの７７％が５分で溶解したのに対
して、同じ時間で、ＡＤＶＩＬは２３％の溶解であった。
実施例ＶＩ イブプロフェン送達系
微粉化イブプロフェンとプルロニックＦ６８の６０：４０の重量比の混合物を
ＭＰＶ２０１５、１５ｍｍ二軸スクリュー共回転Ｂａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓ押
出機で押出した。
処理の初期段階では、プルロニックＦ６８界面活性剤だけを押出機に供給した
。４つの温度帯域全て、即ち、バレル、ダイ及びゾーン２及び３を７３℃に設定
した。滑らかな押出物の流れが確保されたら、６０：４０の混合物を押出機に供
給した。この時点で、種々のゾーンの温度は約５５℃に低下した。押出し処理が
続行されるにつれて、押出物のサンプルを、この処理のスタートから、様々な時
間間隔で、テフロン加工したフラットトレイ上に集めた。この時間の間、加工温
度は、約５５℃から約４２℃に低下した。
押出し処理は、約３１ｒｐｍの平均回転速度で行った。
これらの操作の完結後に、別のセットの操作を、同じ混合物で、８０℃の高い
温度で押出した。処理操作は凡そ１５分間続け、その間に３種類のサンプルを集
めた。
集めたサンプルをブラウンコーヒーグラインダーで粉砕し、４０メッシュ篩で
篩分けた。これらの篩分けサンプルを、次いで、ｐＨ５．２（３７℃）に調整し
た燐酸塩バッファー中で、ＵＳＰ Ｍｅｔｈｏｄ ＩＩを使用する溶解試験に掛
けた。イブプロフェンの溶解割合は、５分で測定し、その纏めたデータは次の通
りである。
サンプル ダイ バレル バレル 溶解％ 押出物
番号 温度 温度 溶融温度 （５分） の透明性
(℃) (℃) (℃)
１ 38 39 42 73 白色
２ 36 39 44 71 白色
３ 43 43 46 77 白色
４ 42 42 46 77 白色
５ 44 44 48 75 白色
６ 50 50 53 74 白色
７ 54 54 56 70 白色
８ 73 72 74 63 透明
９ 66 73 78 45 透明
１０ 80 80 83 48 透明
根拠のある変更、例えば、当業者であれば考えられる変更は、本発明の範囲か
ら逸脱する事なしに為す事が出来る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Immediate release drug delivery form
This application is a part of application Ser. No. 08 / 946,070 filed Oct. 7, 1997.
This is a division continuation application.Field of the invention
The present invention provides an activity that has a rapid release for active agents that are not normally readily soluble in water.
The present invention relates to a sexual agent delivery system, a method of making the delivery system, and a product made therefrom.
The rapid release of the active agent in a pharmacological dosage form requires dissolution before forming the dosage form.
This is achieved by thermoforming the activator with the agent.Background of the Invention
Melt blend compositions comprising an activator and a solubilizer are known in the art.
is there.
U.S. Pat. No. 4,944,949 discloses nonionic surfactants such as
Non-steroidal anti-inflammatory drug in melt of poloxamer (col. 5, line 31)
(NSAID) is dissolved or co-melted to form micelles. Micelles
, With surfactant molecules arranged in a spherical structure, with a hydrophobic region in the core and other surfaces
Is an aggregate having a hydrophilic region. 1: 5.7 to 1:50 drug: surfactant
The ratio is given (column 12, line 57).
U.S. Patent No. 5,281,420 discloses that 15% to 75% of tebuferon (t
ebuferone), 25% to 65% poloxamer surfactant (col. 1, lines 35-51)
And a solid dispersion of a tebuferon anti-inflammatory agent comprising other components.
U.S. Pat. No. 5,525,355 is melt blended with an irritant.
, Laxative compositions containing poloxamer surfactants as stool softeners
It is. The ratio of surfactant to stimulant is 2: 1-20: 1 (Col. 2, line 22)
).
The composition is administered in a hard gelatin capsule.
EPO application 0317780 (published May 31, 1989) describes dihydropyridi
Calcium channel blockers, poloxamer surfactants and other ingredients
Disclosed are rapid release and sustained release compositions comprising: This rapid release composition has 0
. 15: 1 to 0.5: 1 water-soluble cellulose derivative hydroxypropylmethyl
It contains a Lurose-poloxamer / dihydropyridine complex (page 6, 48-4).
9 lines). The conjugate contains a drug to surfactant ratio of 1: 1 to 1:10 (page 6).
25-27).
WO 97/02017 (published on January 23, 1997) discloses solvent dissolution and melting blur.
A solid dispersion of the active ingredient in the poloxamer polymer formed by the
Oral dosage forms are being studied. The ratio of activator to poloxamer is 0.1:
1.0 to 10.0: 1.0 (page 3, line 28).
U.S. Pat. No. 4,727,109 describes an active agent and a hydrophilic component, a hydrophobic component.
Disclosed is a liquid formulation comprising a carrier system comprising a component and a solubilizer. Hydrophilic
Ingredients are polyethylene glycol or polyoxyethylene / polyoxypropylene
(See column 2, lines 35-44).
U.S. Pat. No. 5,456,923 discloses extruding two types of material and extruding the material.
Describe a solid dispersion of the drug in the polymer, produced by grinding the product
I have. Polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymer as plasticizer
, For use with polymers. (Col. 3, lines 33-34).
U.S. Pat. No. 5,292,461 discloses an activator sprayed with a wetting agent.
It concerns the manufactured pellets. Polyethylene glycol and lubricant
(Column 7, line 62), as an agent that affects the release of the active ingredient
(Column 8, lines 1 and 2). Poloxamer is cited as a surfactant
(Column 7, line 65).Summary of the Invention
The present invention relates to the use of about 50% to about 50% of a polymer solubilizing agent in intimate contact with about 50% to about 50%.
% To about 80% of an agent comprising an insoluble solid particulate form of at least one active agent
In contrast, improved solubility and reduced TmaxThermogenesis useful for making dosage forms with
A drug delivery system in which the solid particulate active agent is usually soluble in a melt of the polymer dissolving agent.
Is a thermoformed drug delivery system.
The dissolving agent is a diblock containing polyoxyethylene and polyoxypropylene units.
Copolymers are preferred. Further, the lysing agent is preferably poloxamer 188.
No.
The active agent of the drug delivery system can benefit from the improved release of the present invention,
Any drug that is normally soluble or soluble in the melt of the polymer dissolver
It may be an agent. The drug is HTwo-Antagonists, non-anaerobic analgesics, non-steroidal anti-
Inflammatory agents (NSAIDs), anticholesterol agents, antiallergic agents, antimigraine agents and their
It is preferred to be selected from the combinations of The most preferred active agent is ibuprofen
You.Detailed description of the invention
Rapid release dosage forms include the Td for the drug to be delivered or the drug delivery form.max
That is, the time for the maximum plasma drug concentration is shortened. "Short
Shrink TmaxOr "shortened Tmax"Is the normal form or delivery vehicle of the drug
Means increased absorption of the active agent at an earlier point in time than found with the use of
It is. The product of the present invention has a low active agent content in about 5 minutes or less in a suitable pH environment.
At least 80% can be released normally.
The present invention is directed to drug delivery materials, including liquid flash and extrusion methods.
Any suitable method for producing the ingredients can be utilized. Drug delivery materials
Melt is usually intimate with the polymeric dissolving agent or combination thereof that dissolves the active agent.
In contact with, embedded in, or at least partially encapsulated in, or
Includes solid particles of the wrapped active agent. The material of the invention is then processed into particles
The particles can be processed into regular capsules or tablets or other dosage forms.
Heretofore, all of these show rapid release of the active agent. One oral dosage form
General.
One aspect of the invention is to subject at least one activator and solubilizer to a thermoforming process.
And a drug delivery product produced by forming a drug delivery system.
You.
"Thermoforming", "thermoforming" or "thermoforming" means activator and solubilizer
Of the active agent is mixed with or dissolved in the dissolving agent without co-melting
(Melt blending), or the dissolving agent forms a liquid or liquid flash phase
When heated, apply enough heat or other energy to form a single phase with the dissolving agent.
Means a way of exposing only to rugi. An important aspect of the thermoforming process is the dissolution agent and activity.
There is a control over the tendency of the active agent to become a single phase or dispersion during the heating process. Thermoformed
In a modified delivery system, the lysing agent is at least partially encapsulated
If not wrapped or otherwise in intimate contact with solid particles of activator
No. The co-melt or solid solution of activator and solubilizer should be minimized.
And avoid as much as possible. Such a form is a rapid
It is considered to hinder release. It is also recrystallized from a co-melt of activator and
Solid particles of active agent should also be minimized.
Liquid flashing is one of the thermoforming methods known in the art.
Is useful in the practice of the present invention. Liquid flash processing, for example, US patent
No. 5,683,720 (issued on Nov. 4, 1997)
. US Pat. Nos. 5,445,769 and 5,458,823
US patent application Ser. No. 08 / 874,215 (filed Jun. 13, 1997)
Useful for producing the thermoformed delivery products of the present invention by a method of liquid flash processing.
It describes devices that can be used.
In addition to liquid flashing, extrusion or significant amounts of dissolving and activator
Other methods that do not co-melt (melt blend) to a very low degree are useful for practicing the present invention.
Can be used.
Compositions useful in the present invention include:
(A) about 50% to about 80% of at least one active ingredient or agent; and
(B) about 50% to about 20% of a solubilizer;
And a feedstock comprising:
Active ingredients useful in the present invention can be selected from the majority of therapeutic agents.
Mixtures and pharmacologically acceptable salts thereof may also be used.
Active agents that are poorly soluble in biological fluids (eg, water) have poor solubility and release properties.
,
Examples of solid active agents that are particularly enhanced by the delivery systems disclosed herein. these
Agents include analgesics including non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
You.
Examples of the analgesic include aspirin, acetaminophen, and acetaminophen.
And non-aspirating analgesics, such as fen + caffeine, NSAIDs.
Useful NSAIDs include ibuprofen, diclofenac and its alka
Metal salts, fenoprofen and its metal salts, ketoprofen, naproxen and
And its alkali metal salts, and piroxicam and its salts.
In addition to analgesics, combinations of various types of drugs and combinations of individual drugs are considered.
available. In particular, a non-sparing analgesic and an N-methyl-D-aspartate receptor
Non-toxic antagonists, such as dextromethorphan or dextrophane
Maximum morphinan or N-methyl-D-aspartate receptor activity
Combinations containing non-toxic substances that block intracellular results, such as gangliosides
Here you can.
The dissolving agent used in the present invention, that is, the dissolving agent, is a commercially available dissolving agent, for example,
A generally solid, containing polyoxyethylene and polyoxypropylene units
It is a diblock copolymer. Polyoxyethylene and polyoxypropylene
Poloximers containing lock segments contain about 60% polyoxyethylene units.
Those having about 90%, especially about 70% to about 80%, are particularly useful. Suitable
Such polymers are "Lutrol", "Monolan" and "Pluronic" (trade name) (BASF
Manufactured). Poloxamer 188 (Pluronic F68) especially
It is effective. The diblock copolymer surfactant has a flatness of about 7680-9510.
Has an average molecular weight (Handbook of Pharmaceutical Excipients (2nd Edition), 19
94, pages 352-354).
Other useful "Pluronic" polymers include F87, F108, F127
And F237.
Other groups of useful solubilizers include, for example, "Gelucire" (Gattefos
There are polyethylene glycol esters as in se). "Gelucire 50/13"
With ethylene glycol-32 glyceryl palmitostearate (HLB13)
is there.
The solid particles formed from the delivery systems of the present invention may, after their formation, have one or more drug (s).
It may be optionally coated with a physical coating. However, the coating may be particles or dosage forms,
For example, it significantly alters the rapid release of dosage forms used as tablets.
It should not be. Useful coatings include aesthetic coatings, taste masking coatings, intestinal coatings
And other coatings commonly used in the field of pharmacology. The coating is
Is present in an amount compatible with the function of the compound, ie, in an appropriate pharmacological amount.
Appropriate amounts and pharmacological excipients such as fillers, fragrances, flow regulators, lubricants,
The type of excipient, etc., may be determined before preparing the appropriate dosage form, as shown in Table 1 below.
Alternatively, it may be blended with the particles of the delivery system during preparation. Such excipients, however,
Prior to thermoforming, they are not combined with the feedstock materials of the delivery system. Excipient or its
These combinations may be separately subjected to a thermoforming process, but may be provided with an active / solvent delivery system.
It is not processed in the presence of feedstock.
Solid diluents are common excipients that are useful in forming common dosage forms.
, Generally a bulking agent. These are generally １ ／ to ／ of the concentration of the delivery system.
Present at a concentration by weight.
Useful solid diluents include microcrystalline cellulose having a particle size of about 20 μm to about 200 μm.
Product. Avicel products, especially Avicel PH101 (FMC
) Is particularly effective.
Disintegrants help release the active agent from the dosage form after the tablet has been ingested.
Can be used for A useful disintegrant is croscarmellose sodium
(Croscarmellose sodium), polyvinyl polypyrrolidone (PVPP) and nato
Rim starch glycolate. Ac-Di-Sol, ie manufactured by FMC
The resulting croscarmellose sodium product is also available from Kollidon CL-M.
Ie, very useful, like micronized crospovidone. The mixture is workable
You.
One or more lubricants, such as starch, talc, lactose, stearate and colo
Id silica can be used. Cab-O-silM5 (of Cabot colloidal silica)
Trademark) is very useful.
Lubricants include stearic acid, adipic acid, fatty acid esters, talc, stearin
Magnesium acid, mineral oil and the like and mixtures thereof are used in tablet compositions. example
For example, Sherex Chemical Co. Stearic acid powder is very effective.
Other conventional pharmaceutical dosage form additives may be used. Colorants, flavors, flavors
Components such as opacity agents, flow regulators, fragrances and stabilizers can be included in small amounts.
Table 1. Tablet ingredients
Ingredients Wide range (%) Narrow range (%)
Active system 40-80 53-63
Solid diluent 15-55 30-40
Disintegrant 0.5-10 2-4
Lubricant 0.2-5 1-3
Lubricant 0.2-5 1-3
Other additives 0-10 0-5
Optionally, the particles of the delivery system of the present invention change in stability, taste, appearance, etc. but have a rapid release
May be coated or encapsulated with a material that does not change. Such coatings are generally
, One or more pharmaceutically acceptable polymers such as celluloses.
Thermoforming and liquid flashing are especially preferred for about 2 to about 500 microns,
Or (for ibuprofen) a component with a particle size of about 5 microns
Including things. Milling may be necessary as a preliminary step to confer activity
. The activator and solubilizer particles are then blended and heated and centrifuged pressure conditions are
Of a suitable thermoforming device adjusted to make the morphological changes in the feedstock effective
Used as feedstock.
Inside the liquid flash thermoformer, the feedstock solubilizer particles enter the liquid stream.
And loses its resistance and becomes a "liquid form". In this state, the material
Physically deforms from the original solid state, goes through the “liquid” state, and returns instantly to the solid state
You. In this process, the particles may also be centrifugal or other shear forces,
The force further adds to the "liquid form" condition, causing the solubilizer portion of the feed to at least partially
Under the action of a shearing force to encapsulate the active solid particles.
U.S. Patent Nos. 5,445,769 and 5,458,823,
Nos. 08 / 330,412 and 08 / 874,215 disclose liquid filters.
Figure 4 shows rush and flash flow processing in detail.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
Example I Ibuprofen delivery system
3 kg micronized ibuprofen (IBP) and 2 kg ground poloxamer
188 was added to the Stephan mixer in the following order: (1) half of the solubilizer, (
2) all of the IBP, (3) the rest of the lysis agent. Mix the ingredients for about 3 minutes and mix
The compound was used as feedstock as follows:
The feedstock was prepared using U.S. patent application Ser. No. 08 / 874,215 (June 13, 1997).
Application) to the 5-inch rotary head described in US Pat. Heating element, liquid flash
While raising the temperature to the temperature at which the conditions are generated (about 60 ° C to 75 ° C),
The frequency was increased to 60 Hz.
The rotating head exerts force on the material through its orifice and the product
Freely fall 6 to 8 feet below the ground. It's a 60:40 IBP
: Consisting of small balls containing a solubilizer
After sufficient solidification, the delivery system material Milled using 6 screens.
The milled solid particles can be, for example, in a sachet or with a powder delivery system.
Can be used. Alternatively, they can be in liquid, gel, tablet or capsule form
Can be used. Solid dosage forms are very effective. Optionally, one or more coatings, such as
For example, an aesthetic coating, a taste-masking coating or an intestinal coating may cause the particles to individually deliver the active agent.
Can be applied before it is used toExample II Ibuprofen dissolution test
A.40:60 IBP / poloxamer
Using a method similar to Example I, 40 previously unmicronized IBP
% And 60% milled poloxamer 188. These spheres
USP Meth in phosphate buffer adjusted to pH 6.0 (37 ° C.)
The dissolution test was performed using od II.
The particles exhibited the following solubility in a pH 6 medium:
Time (min) Dissolution rate (%)
5 92
10 96
20 96
45 95
60 95
B.50:50 IBP / poloxamer
Using the method of Example I, 50% micronized IBP and 50% ground polki
Summer 188 particles were made.
Using the test method described in A above, a dissolution test was performed in a medium at pH 6.0.
Was. Its properties were as follows:
Time (min) Dissolution rate (%) *
5 102
10 102
20 102
45 102
60 101*Calculated value.
Example III Study on ibuprofen particles
In the bioavailability test, the particles of the delivery system of the present invention prepared according to Example I
Time obtained using commercially available IBP tablets (NUPRIN, Bristol-Myers Squibb Co.)
Than the maximum plasma concentration (Tmax) Gave faster time.
This test was performed to determine the IBP plasma concentration at various time points.
The enhanced absorption of ibuprofen is given by the individual target plasma concentrations given below
-Seen earlier in time profile. TmaxIs determined from the concentration data
It can be seen that 1.10 hours for particles and 1.38 hours for commercial products.
won.
Ten healthy boys participated in the single dose and randomly conducted crossover studies. Praz
Masamples were collected at each dose and 0.25, 0.5, 0.75, 1,.
1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, and
And collected in 12 hours.
The table below shows the early release individual separating the rapid release delivery system and the NUPRIN tablet.
5 shows a target plasma concentration-time profile of the present invention.
A. NUPRIN B. Particles of the present invention Target 0.25 hours 0.5 hours Target 0.25 hours 0.5 hours
1 0 15.4 1 10.4 14.5
2 0 7.31 2 9.24 13
3 0.418 7.31 3 7.64 11.5
4 3.53 9.88 4 5.82 9.28
5 8.74 22.2 5 6.65 14.5
6 0.250 2.34 6 6.09 11.8
7 2.73 5.63 7 6.15 11.8
8 0.29 4.43 8 0.914 6.2
9 3.65 8 9 10.3 20
10 1.78 10.8 10 16.7 19.9
Average 2.1397 9.33 Average 7.9904 13.248
SD 2.735264 5.787295 SD 4.113166 4.290661
Example IV Ibuprofen tablets
58% 60:40 ibuprofen: Pluronic F-68 particles
Avicel PH101 35%; Croscarmerase sodium 3%; Cab
Tablets containing 2% O-sil and 2% stearic acid were prepared. The component is V
Blend with a render and caplet tooli of 8x16mm
ng) on a Kirian T200 rotary tablet press.
Example V Ibuprofen tablet dissolution test
60:40 ibuprofen: 200 mg ibuprof with solubilizer rapid release particles
Phen tablets were adjusted to pH 5.2 with phosphate buffer (900ml, 37 ° C)
In a dissolution test using USP Method II (50 rpm)
. They had the following dissolution profiles:
Time (min) Dissolution rate (%)
5 77
10 86
20 89
30 91
45 92
60 92
For comparison, a commercial formulation from Whitehall Labs (American Home Products Corp.)
A dissolution test was performed on a 200 mg tablet of an ADVIL.
Each tablet contains ibuprofen, acetylated monoglyceride, beeswax and / or
Nauba wax, croscarmellose sodium, iron oxide, lectin, methyl paraben
, Microcrystalline cellulose, pharmacological glaze, povidone, propylparaben, dioxide
Silicon, simethicone, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate
, Starch, stearic acid, sucrose, and titanium dioxide.
the Physician's Desk Reference for Non-prescription Drugs, 19th ed. (199
8), p. 828).
Using the same conditions as above, the ADVIL tablet had the following dissolution profile.
Time (min) Dissolution rate (%)
5 23
15 37
30 48
45 54
60 58
Clearly, the delivery system material comprising ibuprofen in the tablet of the present invention is a commercially available composition
Dissolved faster. 77% of the ibuprofen in the particles dissolved in 5 minutes
At the same time, ADVIL was 23% lysed.
Example VI Ibuprofen delivery system
A 60:40 weight ratio mixture of micronized ibuprofen and Pluronic F68
MPV2015, 15mm twin screw co-rotating Baker Perkins push
It was extruded with a tapping machine.
In the early stages of processing, only the Pluronic F68 surfactant was fed to the extruder
. Set all four temperature zones, ie, barrel, die and zones 2 and 3 to 73 ° C
did. Once a smooth extrudate flow is ensured, the 60:40 mixture is fed to the extruder.
Paid. At this point, the temperature of the various zones had dropped to about 55 ° C. Extrusion processing
As the process continued, samples of the extrudate were taken at various times from the start of this process.
At intervals, they were collected on a Teflon-coated flat tray. During this time, the processing temperature
The degree dropped from about 55 ° C to about 42 ° C.
The extrusion process was performed at an average rotation speed of about 31 rpm.
After the completion of these operations, another set of operations was performed with the same mixture at 80 ° C.
Extruded at temperature. The processing operation lasted for about 15 minutes, during which three samples were collected.
I did.
The collected sample is pulverized with a brown coffee grinder and passed through a 40 mesh sieve.
Sieved. These sieved samples were then adjusted to pH 5.2 (37 ° C.)
Dissolution test using USP Method II in phosphate buffer
I did. The dissolution rate of ibuprofen was measured in 5 minutes, and the summarized data was
It is.
Sample Die Barrel Barrel Dissolution% Extrudate
No. Temperature Temperature Melting temperature (5 minutes) transparency
(℃) (℃) (℃)
1 38 39 42 73 White
2 36 39 44 71 White
3 43 43 46 77 White
4 42 42 46 77 White
5 44 44 48 75 White
6 50 50 53 74 White
7 54 54 56 70 White
8 73 72 74 63 Transparent
9 66 73 78 45 Transparent
10 80 80 83 48 Transparent
Variations on the grounds, for example, variations that may occur to those skilled in the art, are not intended to be within the scope of the invention.
It can be done without deviating.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，
ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ
，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，
ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ
Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
，ＺＷ
(72)発明者 キャスコーン ジョセフ
アメリカ合衆国 バージニア州 20151
チャンティリー ログウッド レーン
4706
(72)発明者 マッカーシー バリー ディー
アメリカ合衆国 バージニア州 20120
センターヴィル ロック テラス 13800
(72)発明者 カーナン バーナード エム
アメリカ合衆国 バージニア州 20164
スターリング スターリング パーク イ
ースト ロアノーク ロード 706
(72)発明者 アンワー ハーナン エス
アメリカ合衆国 ニュージャージー州
08807 ブリッジウォーター サニー ス
ロープ ロード 202
(72)発明者 ボーグ ビューフォード エイ
アメリカ合衆国 バージニア州 20137
ブロード ラン コーツウォルド ウェイ
6360
(72)発明者 ベイアード クロード
アメリカ合衆国 バージニア州 22202
アーリントン サウス ジェファーソン
ディヴィス ハイウェイ 2301
(72)発明者 バーナジー アブヒイート
アメリカ合衆国 バージニア州 22311
アレクサンドリア マートン コート
5805―＃180────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY,
DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I
T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ
, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML,
MR, NE, SN, TD, TG), AL, AM, AT,
AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, C
H, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI
, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID,
IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, L
C, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG
, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT,
RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, T
J, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU
, ZW
(72) Inventor Cascon Joseph
United States Virginia 20151
Chantilly Logwood Lane
4706
(72) Inventor McCarthy Barry Dee
United States Virginia 20120
Centerville rock terrace 13800
(72) Inventor Carnan Bernard M
United States Virginia 20164
Sterling Sterling Park I
Roast Roanoke Road 706
(72) Inventor Anwar Hannan S
United States New Jersey
08807 Bridgewater Sunnys
Rope Road 202
(72) Inventor Borg Beauford A
United States Virginia 20137
Broad Run Coatswald Way
6360
(72) Inventor Bayard Claude
United States Virginia 22202
Arlington South Jefferson
Divis Highway 2301
(72) Inventor Burnergy Abhieat
United States Virginia 22311
Alexandria Merton Court
5805-# 180