JP2000503975A

JP2000503975A - Method for producing purine derivative

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Publication number: JP2000503975A
Application number: JP9526505A
Authority: JP
Inventors: アルゼーノ、ウンベルト・ビー
Original assignee: エフ・ホフマン―ラロシュアーゲー
Priority date: 1996-01-26
Filing date: 1997-01-18
Publication date: 2000-04-04
Anticipated expiration: 2017-01-18
Also published as: US5700936A; JP4091115B2; AU1592997A; ES2163117T3; DE69706828D1; DE69706828T2; WO1997027195A1; EP0877746B1; EP0877746A1

Abstract

(57)【要約】２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール及びその薬学的に許容される塩のＬ−モノバリンエステルを製造する方法。本方法は、ガンシクロビルをＬ−バリン誘導体でエステル化してジ−バリンガンシクロビル中間体を与える、改良された方法に関する。低級アルキルアミン、ベンジルアミン又はベンジルメチルアミンによるバリン基の一つの除去は、式Ｉのモノ−バリンエステル化合物を与える。これらの生成物は、改良された吸収作用を有する抗ウイルス剤として有用である。 (57) [Summary] Preparation of L-monovaline ester of 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediol and pharmaceutically acceptable salts thereof Method. The method relates to an improved method of esterifying ganciclovir with an L-valine derivative to provide a di-valine ganciclovir intermediate. Removal of one of the valine groups with a lower alkylamine, benzylamine or benzylmethylamine gives the mono-valine ester compound of Formula I. These products are useful as antiviral agents with improved absorption.

Description

【発明の詳細な説明】プリン誘導体の製造方法発明の背景発明の分野本発明は、ガンシクロビルのプロドラッグ製剤及びその薬学的に許容される塩の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、２−（２−アミノ−１，６− ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパン−ジオールから誘導されたＬ−モノバリンエステル及びその薬学的に許容される塩に関する。背景情報イギリス特許第１５２３８６５号明細書は、９−位に非環式鎖を有する抗ウイルス性のプリン誘導体を記載している。これらの誘導体の中で、ＩＮＮ命名法でアシクロビルと呼ばれる２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−エタノールは、単純ヘルペスのようなヘルペスウイルスに対して強い活性を有することが見出された。米国特許第４，３５５，０３２号明細書は、ＩＮＮ命名法でガンシクロビルと呼ばれる化合物、９−〔(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ)− メチル〕−グアニン又は２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパン−ジオール又は９−〔(１，３ −ジヒドロキシ−２−プロポキシ)−メチル〕−グアニン（ＤＨＰＧ）を開示している。ガンシクロビルは、ヘルペス科のウイルス、例えば単純ヘルペス及びサイトメガロウイルスに対し大変有効である。ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書は、以下の式：（式中、Ｒ及びＲ¹は、それぞれ水素原子及びアミノアシル残基から選ばれるが、ただし、Ｒ及びＲ¹の少なくとも一つは、アミノ酸アシル残基を表わし、Ｂは、式：〔式中、Ｒ²は、Ｃ_1-6の直鎖、Ｃ_3-6の分岐鎖もしくはＣ_3-6の環状アルコキシ基、又はヒドロキシ又はアミノ基又は水素原子を表わす）の基を表す〕を有するプロドラッグ化合物及びそれらの生理学的に許容される塩を開示している。これらのプロドラッグ化合物は、経口経路に投与するときに有利な生物学的利用能を有し、体内で高い親化合物の濃度が得られると記載されている。ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書の実施例３（ｂ）は、白色泡状体としての、ガンシクロビルのビス（Ｌ−イソロイシナート）エステルの製造を開示している。実施例４（ｂ）は、白色固体としての、ガンシクロビルのビス（グリシナート）エステルの製造を開示している。実施例５（ｂ）は、固体としての、ガンシクロビルのビス（Ｌ−バリナート）エステルの製造を開示している。実施例６（ｂ）は、９０％のビスエステル及び１０％のモノエステルを含むシロップとしての、ガンシクロビルのビス（Ｌ−アラニナート）エステルの製造を開示している。ビス−エステルは、ガンシクロビルを、場合により保護されたアミノ酸又はその機能的同等物と反応させることにより製造される。その反応は、従来の方法で、例えばピリジン、ジメチルホルムアミドなどのような溶媒中、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で、場合により４−ジメチルアミノピリジンのような触媒能を有する塩基の存在下で行われる。記載されたビスエステルは、経口投与用薬剤の製造のために処理が困難な非結晶性物質である。イギリス特許出願第８８２９５７１号は、ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書及び米国特許第５，０４３，３３９号明細書の優先権特許出願であり、式：（式中、Ｒは、ヒドロキシ又はアミノ基又は水素原子を表わす）の化合物のアミノ酸エステル及びその生理学的に許容される塩を開示している。好ましいアミノ酸の例は、例えば、グリシン、アラニン、バリン及びイソロイシンのような６個までの炭素原子を含む脂肪族酸を含む。アミノ酸エステルは、モノエステルもジエステルも含む。このジエステルの製造法は、ヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書中の製造法と同一である；しかしながら、この特許出願並びにヨーロッパ特許出願公開第３７５３２９号明細書及び米国特許第５，０４３，３３９号明細書は、モノエステルの製造、又はそれらの有用性を示唆するいかなるデータも開示していない。 Leon Colla らの、J．Med．Chem．（1983）26，602-604 は、アシクロビルのいくつかの水溶性エステル誘導体及びそれらの塩を、アシクロビルのプロドラッグとして開示している。著者らは、アシクロビルが、水へのその限られた溶解性のために目薬又は筋肉注射剤として投与できないことを述べ、したがって、親化合物よりもさらに水溶性であるアシクロビル誘導体を合成している。著者らは、グリシルエステルの塩酸塩、アラニルエステルの塩酸塩、β−アラニルエステルの塩酸塩、コハク酸エステルのナトリウム塩、及びアジド酢酸エステルを開示している。アラニルエステルは、アシクロビルを対応するＮ−カルボキシ−保護アミノ酸とピリジン中で、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させ、そして続いて接触還元によりα− 及びβ−アラニルエステルを塩酸塩として得る方法を含む、従来のエステル化法で製造された。 L.M．Beauchamp らの、Antiviral Chemistry & Chemotherapy(1992)，3(3),15 7-154は、抗ヘルペス剤アシクロビルの１８個のアミノ酸エステル及びアシクロビルのプロドラッグとしてのそれらの有用性を開示し、ラットでアシクロビルの尿中回収量を測定することにより評価した。１０個のプロドラッグ、例えばグリシル、Ｄ，Ｌ−アラニル、Ｌ−アラニル、Ｌ−２−アミノブチレート、Ｄ，Ｌ −バリル、Ｌ−バリル、Ｄ，Ｌ−イソロイシル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−メチオニル、及びＬ−プロリルエステルは、尿中にアシクロビル自体よりも多量の親薬剤を生じた。著者らによれば、アシクロビルのＬ−バリルエステルは、研究されたエステルの中で最も優秀なプロドラッグであった。これらのエステルは、Coll aらによって使用された方法と同様の方法で製造された。ヨーロッパ特許出願公開第３０８０６５号明細書は、アシクロビルのバリン及びイソロイシンエステル、好ましいものとして、他のエステル及びアシクロビルと比較した場合、経口投与後に腸管からの吸収作用がかなり増加することを示すので、そのＬ型を開示している。アミノ酸エステルは、アシクロビルをＮ−カルボキシ−保護アミノ酸又は酸ハロゲン化物又はアミノ酸の酸無水物と、ピリジン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、場合により触媒性塩基の存在下で反応させることを含む、従来のエステル化法で製造される。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書は、アシクロビル又はガンシクロビルを含む、ヌクレオシド類似体のアミノ酸エステルの製造方法を開示している。この方法は、エステル化可能なヒドロキシ基をその線状又は環式エーテル部分中に有するヌクレオシド類似体を、式：（式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-4のアルキルもしくはアルケニル基又は他のアミノ酸側鎖を表してもよく、Ｒ²は、水素又は基ＣＯＯＲ³を表してもよいが、ここでＲ³ は、ベンジル、ｔ−ブチル、フルオレニルメエチル、又は場合によりハロ置換された線状又は分岐状のＣ_1-8のアルキル基である）の２−オキサ−４−アザ− シクロアルカン−１，３−ジオンと反応させることを含む。好ましいＲ¹基は、それぞれ、アシクロビル又はガンシクロビルのグリシン、アラニン、バリン及びイソロイシンエステルを生じる、水素、メチル、イソプロピル及びイソブチルを含む。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書の実施例１〜３は、従来の方法によるバリン−置換２−オキサ−４−アザ−シクロアルカン−１，３−ジオン（Ｚ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物）によるアシクロビルの縮合のみを開示している。そのＰＣＴ出願のアミノ酸エステルは、アシクロビルエステル及びガンシクロビルエステルの両方を含むが、その出願は、ガンシクロビルエステル、ましてガンシクロビルのモノ−エステルの製造方法を開示していない。２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパン−ジオールから誘導されたＬ−モノバリンエステル及びその薬学的に許容される塩は、強い抗ウイルス剤であり、かつヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書に記載されている。これらの化合物は、改良された経口吸収作用及び低毒性を有することが見出されている。この特許出願は、ここで記載した方法とは異なった、これらエステルのあるいくつかの製造方法をも開示している。本発明は、ガンシクロビルをＬ−バリン誘導体でエステル化してジ−バリンガンシクロビル中間体を提供する改良された方法に関する。バリン基の一つを低級アルキルアミン、ベンジルアミン又はベンジルメチルアミンで除去することは、式Ｉのモノ−バリンエステル化合物を提供する。発明の要約第一の観点において、本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法を提供するが、この化合物を、以下、２−（２−アミノ−１．６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）− メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナート又はモノ−Ｌ−バリンガンシクロビルと呼ぶ。この方法は、Ｌ−バリン誘導体によるガンシクロビルのジエステル化、続いてバリン基の一つを低級アルキルアミン、ベンジルアミン又はベンジルメチルアミンで除去すること、そしていかなる保護基をも除去して式Ｉのプロドラッグを得ることを含む。場合により、その方法は、また、式Ｉのプロドラッグの塩の生成、式Ｉのプロドラッグの酸付加塩の非塩形態への転化、式Ｉの結晶状のプロドラッグの光学分割又は式Ｉのプロドラッグの製造をも含むことができる。その方法の詳細は、以下に述べる。発明の詳細な説明定義特に断らないかぎりは、詳細な説明及び請求項で使用する以下の用語は、以下に与えられた意味を有する。「アルキル」は、１乃至指定された炭素原子数を有する線状又は分岐状の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ_1-7のアルキルは、少なくとも１個、しかしながら、７個を超えない炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルなどである。「低級アルキル」は、１乃至６個の炭素原子のアルキルを意味する。「アリール」は、一つの水素原子を除去することによって芳香族炭化水素から誘導された有機ラジカルを意味する。好ましいアリールラジカルは、一つの環（例えば、フェニル）又は二つの縮合環（例えば、ナフチル）を有する芳香族炭素環式ラジカルである。「アラルキル」は、水素原子が上記定義のアリール基で置き換わったアルキル基である。「アシル」は、有機酸から水酸基を除去することにより誘導された有機ラジカルである；例えばＣＨ₃ＣＯ−すなわちアセチルは、ＣＨ₃ＣＯＯＨのアシルラジカルである。そのようなアシル基の他の例は、プロピオニル、又はベンゾイルなどである。「アシル」なる用語は、有機ラジカルＲＣＯ−（ここで、Ｒは上記定義のようなアルキル基である）である「アルカノイル」なる用語を含む。「低級アルコキシ」、「（低級アルキル）アミノ」、「ジ（低級アルキル）アミノ」、「（低級アルカノイル）アミノ」、及び同様の用語は、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノなどを意味し、ここで、各アルキルラジカルは、上記した「低級アルキル」である。「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。「低級アルキルアミン」は、線状又は分岐状有機ラジカルＲ¹Ｎ（Ｒ²）₂を意味し、ここでＲ¹は、低級アルキル、Ｒ²は、水素又は低級アルキルを表わし、低級アルキルは、上記で定義したとおりである。化合物の「誘導体」は、元の化合物から単純な化学操作によって得ることができる化合物を意味する。化合物の「活性化誘導体」は、所望の化学反応において該化合物を活性化する、元の化合物の反応性の形態を意味するが、ここで、元の化合物は、わずかに反応性があるか又は反応性はない。活性化は、元の化合物の自由エネルギー量よりも大きな自由エネルギー量を有する誘導体、又は分子内での化学的部分を形成して、別の試薬とより反応しやすい活性化型を与えることにより達成される。本発明においては、カルボキシ基の活性化は特に重要であり、対応する活性化剤又はカルボキシ基を活性化させる基部分は、以下でさらに詳しく述べる。活性化されたＬ−バリン誘導体の例は、式II：（式中、Ｐ²は、アミノ−保護基であり、Ａは、カルボキシ−活性基、例えばハロ、低級アシルオキシ基、カルボジイミド基、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、イソブチラート基などである）の化合物である。該アミノ酸（特にＬ−バリン）をエステル化しやすくさせる、アミノ酸の活性化した形態であるアミノ酸無水物は、本発明で特に重要なものである。アミノ酸無水物は、上記式 II の化合物に含まれる。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書に記載されたＬ−バリンの環状アミノ酸無水物、例えば式IIａ：（式中、Ｐ²は、アミノ保護基である）の２−オキサ−４−アザ−５−イソプロピル−シクロアルカン−１，３−ジオンは、本発明に特に有用である。環状アミノ酸無水物の他の例は、以下にさらに詳しく記載された保護されたアミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡｓ）である。「保護基」は、（ａ）反応性基を、望ましくない化学反応に関与することから保護し；そして（ｂ）反応性基の保護がもはや必要なくなった後に容易に除去できる化学基を意味する。例えばベンジル基は、第１級ヒドロキシル官能基のための保護基である。「アミノ−保護基」は、さもなければ特定の化学反応により変性されるであろう反応性アミノ基を保護する保護基である。その定義は、ホルミル基又は２〜４個の炭素原子を有する低級アルカノイル基、特にアセチル又はプロピオニル基、トリチル又は置換トリチル基、例えばモノメトキシトリチル基、４，４′−ジメトキシトリチルすなわち４，４′−ジメトキシトリフェニルメチル基のようなジメトキシトリチル基、トリフルオロアセチル基、及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）すなわち「ＦＭＯＣ」基、アリルオキシカルボニル基又は（Ｃ₆−Ｃ₁₂）アリール低級アルキルカーボネート（例えば、ベンジルクロロカーボネートから誘導されたＮ−ベンジルオキシカルボニル基）のようなハロカーボネートから誘導されるか、あるいはビフェニルアルキルハロカーボネート、又は第３級アルキルハロカーボネート（例えば第３級ブチルハロカーボネート、特に第３級ブチルクロロ−カーボネート)、又はジ（低級）アルキルジカーボネート、特にジ（ｔ−ブチル）−ジカーボネートから誘導される他の保護基、フタリル基及びトリフェニルメチルクロリドのようなトリフェニルメチルハライド、及びトリフルオロ酢酸無水物を含む。「脱離基」は、化学反応で別の基により置換される置換されやすい基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、場合により置換されたベンジルオキシ基、イソプロピルオキシ基、メシルオキシ基、トシルオキシ基又はアシルオキシ基である。式Ｉの化合物の製造に使用されるすべての活性化剤及び保護剤は、以下の条件を満たさなければならない；（１）それらの導入は、定量的に、かつＬ−バリン成分のラセミ化なしで進めなければならない；（２）所望の反応の間、存在する保護基は、使用される反応条件に対して安定であるべきである；（３）該基は、エステル結合が安定でありかつエステルのＬ−バリン成分のラセミ化が起こらない条件で容易に除去されなければならない。本発明の方法は、式Ｉのプロドラッグの光学分割をも含むことができる。これら化合物の立体化学及び光学分割に関する用語は、ヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書に記載されている。「場合による」又は「場合により」は、記載された事柄(event)又は情況(circ umstance)が起こるか又は起こらないかもしれないこと及びその記述が該事柄(ev ent)又は情況(circumstance)が起こった例及び起こらなかった例を含むことを意味する。例えば「場合により置換されたフェニル」は、フェニルが置換されているか又は非置換であること及びその記述が非置換フェニル及びその中に置換基があるフェニルをも含むことを意味する；「場合により、次に遊離塩基を酸付加塩に転化する」は、該転化が、記載されたその方法が本発明の範囲内にあるように行われるか又は行われないことを意味し、かつ本発明は、遊離塩基を酸付加塩に転化する方法及び遊離塩基を転化しない方法を含む。「薬学的に許容される」は、一般に安全かつ非毒性である薬学組成物を製造するのに有用であることを意味し、かつ家畜への使用並びに人間への薬剤使用に許容できることを含む。「薬学的に許容される塩」は、所望の薬理活性を有し、かつ生物学的にもそうでなくても有害でない塩を意味する。そのような塩は、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタン−プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチル−ビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−エン−１ −カルボン酸、グルコ−ヘプトン酸、４，４′−メチレンビス（３−ヒドロキシ −２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル−酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩を含む。好ましい薬学的に許容される塩は、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、ベンゼン−スルホン酸、ｐ−クロロベンゼン−スルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びショウノウスルホン酸で形成された塩である。合成反応パラメーターそうでないと断らない限りは、ここに記載した反応は、大気圧下で５℃から１７０℃（好ましくは１０℃から５０℃；最も好ましくは「室温」又は「雰囲気温度」、例えば２０℃から３０℃）の温度範囲内で起こる。しかしながら、化学反応で使用される温度範囲は、これら温度範囲より上下の温度であろういくつかの反応が存在することは明らかである。さらに、断らない限りは、反応時間及び条件は、おおよそのものであるが、例えば、ほぼ大気圧で、約５℃から約１００℃ （好ましくは約１０℃から約５０℃；最も好ましくは約２０℃）の温度範囲内で、約１から約１００時間（好ましくは約５から６０時間）の間に起こる。例中で与えられたパラメーターは、おおよそではなく特定されている。ここで記載した化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、適切な分離及び精製方法、例えばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、又はこれら方法の組み合わせにより達成できる。適切な分離及び単離方法の具体例は、下記の例を参照することで示される。しかしながら、他の同等な分離ないし単離方法も、もちろん使用できる。目下の好ましい態様本発明の最も広い定義は、発明の要約中に、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の製造方法として示されているが、（Ｒ，Ｓ）混合物及びある特定の塩が好ましい。以下の酸は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される塩を形成するために好ましい：塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びショウノウスルホン酸である。最も好ましいものは、塩化水素酸、硫酸又はリン酸のような強無機酸である。最も好ましい化合物は、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ− プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピルＬ−バリナートの塩化水素塩及び酢酸塩である。これら化合物は、結晶性物質として製造でき、それゆえ安定した経口製剤に容易に製造できる。ここに記載したいかなる方法においても、式Ｉ、II、III、又はIVについては、Ｐ¹、Ｐ²及びＡが、発明の要約中で述べられた最も広い定義中で定義された式のことであり、これらの方法は、目下の好ましい態様に適用できる。合成方法の詳細本発明の方法は、以下に示す反応シーケンス中に描かれている。ここで、Ｐ¹は、水素又はアミノ保護基、Ｐ²は、アミノ保護基である。２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジオール（ガンシクロビル）は、式II又は式IIaのＬ −バリン誘導体でエステル化してガンシクロビルのジ−バリンエステル（式III ）を形成する。一つのバリン基を低級アルキルアミン、ベンジルアミン又はベンジルメチルアミンで除去したのち、保護基を除去すると、式Ｉの化合物が得られる。式Ｉの化合物は、場合によりその薬学的に許容される塩に転化できる。その方法は、式Ｉのプロドラッグの酸付加塩の非塩型への転化、式Ｉの化合物の光学分割又は式Ｉの結晶状の化合物の製造も含むことができる。式Ｉの化合物を生産する方法は、グアニン塩基の２−位におけるアミノ基の保護を含むか又は含まない(その方法が、保護されたアミノ基なしで行われる場合については、工程ＩからIIIの以下の詳細な記載を参照)。出発物質ガンシクロビルが、保護されたアミノ基を有する場合については、その保護基は、当業界においてよく知られた従来の方法で除去される。例えば、アミノ−保護基が、低級アルカノイル基ならば、塩基性条件（ｐＨ８〜１１）が保護基を除去するのに使用される。例えば、２−Ｎ−アセチルーガンシクロビルは、アセチル基が完全に除去されるまでアルカリ剤、例えば水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理される。一般に、この反応は、低級アルカノールのような適切な溶媒の存在下で行われる。好ましくは出発物質をメタノールに溶解し、化学量論的に過剰量の水酸化アンモニウムを加える。反応温度は、０から５０℃、好ましくは室温に保持される。反応が終了後 (ＴＬＣで決定できる)、他の溶媒、例えば、従来の分離法を使用してろ別及び単離できる脱アセチル化生成物の沈殿を導くエチルエーテルを加え、脱−保護生成物の単離を容易にする。出発物質式Ｉの化合物を製造するために使用されるすべての出発物質は、ガンシクロビル及び保護剤及びカルボキシル基−活性化剤のような、既知のものである。工程Ｉ（エステル化工程）を実施する前に、Ｌ−バリン誘導体のアミノ基を保護して望ましくないアミド形成によるエステル化の妨害を避けなければならない。本発明で有用な種々のアミノ−保護されたＬ−バリン誘導体は、例えばＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、ＢＯＣ−Ｌ−バリン及びＦＭＯＣ−Ｌ− バリン、Ｎ−ホルミル−Ｌ−バリン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−カルボキシ−Ｌ−バリン無水物は、すべて商業的に入手可能（SNPE Inc.，Princet on，NJ，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI及びSigma Chemical Co.，St．L ouis，MO）であるか、又は、例えば、Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｌ−バリンのように、文献中に記載されている。環状アミノ−保護されたＬ−バリン誘導体は、上記したような文献中にも記載されている。ベンジルオキシカルボニル−バリン−置換２−オキサ−４−アザ−シクロアルカン−１,３−ジオン（Ｚ−バリン−Ｎ−カルボキシ−無水物、又はＺ−バリン−ＮＣＡ）は、本発明で特に重要であり、商業的にも入手できる(SNPE Inc.，Princeton NJ)。あるいは、保護工程は、従来の方法で行われる。本発明の化合物の製造のための好ましいガンシクロビル出発物質は、米国特許第４，３５５，０３２号明細書に記載された保護されていないガンシクロビル（２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール）である。他のガンシクロビル出発物質、例えば２−（２−アシル−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ-１，３−プロパンジオールは、２−アミノ基において保護されている。Ｌ−バリンの活性誘導体の製造工程Ｉ（エステル化工程）を実施する前に、Ｌ−バリンは、活性化もされなければならない。保護アミノ酸の少なくとも１当量及び適切なカップリング剤又は脱水剤の１当量、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩基性基を有するそのようなジイミドの塩を、最初から使用するべきである。Ｎ，Ｎ′− カルボニルジイミダゾールのような他のカルボジイミドを使用することもできる。さらなる有用な脱水剤は、無水トリフルオロ酢酸、混合無水物、酸塩化物、１ −ベンゾ−トリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−４−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）カルボジイミド塩酸塩、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ− １，２，３−ベンゾトリアジン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７− アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。L.A.Carpino によるこれらカップリング剤の記載は、J．Am．Chem．Soc．1993，115，p.4397-4398に見出すことができる。アミノ酸の活性化した形態であるウレタンで保護されたアミノ酸のＮ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ’ｓ）は、この目的にも有効であり、これらは、William ，D.Fuller らの、J．Am．Chem．Soc．1990，112，7414-7416 に記載されているが、これは参考文献として本明細書に組み込まれる。他の保護されたアミノ酸のＮ−カルボキシ無水物は、前に論じたＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／２９３１１号明細書に記載されている。要約すれば、保護されたアミノ酸の無水物又は他の活性化誘導体を緩やかな条件下で生成するすべての他の試薬は、カップリング剤として使用できる。そのアミノ−保護されたアミノ酸は、ハロゲン化低級アルカン、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒中に、不活性雰囲気下で、例えば窒素雰囲気下で溶解され、そのカップリング剤（好ましくは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）が加えられる。その反応混合物は、０から５０℃、好ましくはほぼ室温で攪拌される。その反応混合物は、ろ過され、反応生成物（保護されたアミノ酸の無水物）は、単離される。得られた生成物は、乾燥ジメチルホルムアミドのような乾燥不活性溶媒中に溶解され、窒素下に置かれる。モノ−Ｌ−バリンガンシクロビルの製造工程Ｉ：場合により、保護された２−アミノ基を有するガンシクロビルは、式IIのＬ− バリン誘導体でエステル化され、ガンシクロビルのジ−バリンエステルを中間体（式 III）として得る。適切なアミノ保護基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルカノイル基、特にアセチル基又はプロピオニル基である。他の適切なアミノ−保護基は、トリチル基又は置換されたトリチル基、例えばモノメトキシトリチル基及び４，４′−ジメトキシトリチル基である。Ｌ−バリン誘導体の適切なアミノ−保護基は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基、フタリル基、第３級ブチルオキシカルボニル基及びＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）すなわち「ＦＭＯＣ」基である。ガンシクロビルのジ−バリンエステルは、例えばヨーロッパ特許第３７５３２９号明細書に記載されたような通常の方法で製造できる。ジ−バリンエステルを製造するための通常の方法の他の例は、以下のとおりである。ガンシクロビルの懸濁液は、ほぼ当量のＬ−バリン誘導体、好ましくはＮ^α−Ｂｏｃ−バリン−ＮＣＡ、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）のような有機塩基を含む溶液と、１０℃〜５０℃、好ましくは雰囲気温度で、１０〜９０時間、好ましくはほぼ２４時間反応させる。その反応混合物は、希釈され、ろ過され、洗浄され、真空下で乾燥される。工程II：ガンシクロビルのジ−バリンエステルのモノ−（Ｌ−バリナート）−ガンシクロビルへの転化は、低級アルキルアミン、ベンジルアミン又はベンジルメチルアミンと共に、好ましくはｎ−プロピルアミンと共に、ヘキサンのような非極性非プロトン性溶媒中において、Ｌ−バリンエステル部分の一つを部分的に加水分解することにより行われる。これによりアミノアシル残基の一つの開裂が生じる。例えば、ガンシクロビルのジ−バリンエステルは、非極性の非プロトン性溶媒、好ましくはヘキサン中において、ｎ−プロピルアミンで処理され、１０℃〜５０℃で、好ましくは雰囲気温度で、１時間〜１０日間、好ましくは１〜７日間攪拌される。この反応混合物は、真空下で蒸発され、ＨＰＬＣで分析される。工程III：工程 II の生成物のアミノ保護基は、脱−保護反応により、好ましくは酸性の媒質又は溶媒中で、最も好ましくは水素化分解で除去される。酸性条件下の脱− 保護は、それが脱−保護反応で遊離したアミノ基がプロトン化することを保証するので好適である。すなわち、式Ｉの塩基が脱−保護反応で形成された遊離アミノ基は、存在する酸の少なくとも化学量論量により捕捉される。酸付加塩として式Ｉの化合物の単離は、式Ｉの化合物の所望の立体配置を保護するであろう。したがって、脱−保護工程を示す、下記のこれらの例は、付随する塩形成工程をも示している。その脱−保護反応は、不活性溶媒、好ましくは酸性溶媒中において、水素化分解触媒、例えば白金、又は炭素上の水酸化パラジウム、炭素上のパラジウムを使用して、１〜２０００psi(０．０７〜１４０気圧)、好ましくは５０〜２００psi (３．５〜１４気圧)、最も好ましくは５〜２０psi（０．３５〜１．４気圧）の上昇した水素圧で、前工程の生成物を溶解して行われる。その反応の完了は、通常のＴＬＣ分析を使用して監視できる。必要ならば、さらに水素化触媒を加えて、その水素化分解は、転化が完了するまで続けられる。触媒は、除去され、洗浄される。ろ過工程からのろ液及び洗浄液を一緒にし、これを濃縮及び凍結乾燥し、ガンシクロビルＬ−バリンエステルを単離する。その生成物の精製及び結晶状のエステルの単離は、再結晶化又は液体クロマトグラフィーのような他の精製技術によって行われる。存在するならば、グアニン基の２−アミノ基のどのような保護基も上記したような通常の方法で除去できる。もし第３級ブチルオキシカルボニル基が、アミノ−保護基として使用されるならば、その除去は、ＨＣｌのような酸及び溶媒としてのイソプロパノールで、又はトリフルオロ酢酸だけで行われる。あるいは、エステル化工程が、トリチル又は置換されたトリチル−保護されたガンシクロビル誘導体で行われるならば、そのような保護基は、水性アルカン酸又はトリフルオロ酢酸又は塩化水素酸で、例えば酢酸水溶液で、−２０℃〜１００℃の温度での処理により除去できる。塩の製造当業者は、式Ｉの化合物が、酸付加塩として又は対応する遊離塩基として製造できることを理解するであろう。酸付加塩として製造されるならば、その化合物は、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような適切な塩基で処理することにより遊離塩基に転化できる。しかしながら、式Ｉの遊離塩基は、特徴づけることが酸付加塩よりも困難であることを指摘することは重要である。遊離塩基を酸付加塩に転化するときに、その化合物を、（前に記述した）適切な有機酸又は無機酸と反応させる。これらの反応は、（酸付加塩を製造する場合には）少なくとも化学量論量の適切な酸であるいは（式Ｉの遊離化合物を遊離させる場合には）塩基で処理することにより行われる。本発明の塩−形成工程において、典型的には遊離塩基は、水又は低級アルカノール（好ましくはイソプロパノール）及びその混合物のような極性溶媒中に溶解され、酸は、水中又は低級アルカノール中に必要量加えられる。その反応温度は、通常、約０℃〜５０℃、好ましくはほぼ室温に保持する。その対応する塩は、自然に沈殿するか、あるいはより小さな極性の溶媒の添加、蒸発又は真空による溶媒の除去、又は溶液の冷却によって溶液から取り出すことができる。立体異性体の単離及び結晶状の２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートの製造式（Ｉ）から、本発明の化合物は、Ｌ−バリン中の非対称炭素原子のほかに、一つの非対称炭素原子（キラル中心）をプロパニル鎖中に有することは明らかである。したがって、二つのジアステレオマー型、Cahn らの規則によって決定されるような、（Ｒ）−及び（Ｓ）−型が存在する。そのジアステレオマーの分離のための適切な方法は、ヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、また非結晶状の形態よりも多くのよく知られた利点を有する結晶状の形態に製造される。本発明の化合物を結晶状の形態に製造する適切な方法は、ヨーロッパ特許出願公開第６９４５４７号明細書にも記載されている。以下の製造例及び例は、当業者が本発明をさらに明瞭に理解でき、かつ実施できるように与えられている。それらは、本発明の範囲を限定すると考えるべきではなく、単にそれらの例及び典型例としてだけ考えるべきである。実施例１２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジイル−ビス−〔Ｎ−（ブチルオキシカルボニル）−Ｌ −バリナート〕及び２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン −９−イル）−メトキシ−１，３−プロパンジイル−ビス−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナート〕の製造１Ａ．Ｏ，Ｏ，ビスＮ^α−Boc−バリン−ガンシクロビルの製造ジメチルホルムアミド（２５ml）中のガンシクロビル（４mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．３２ml）及びＮ^α−Boc−バリン−ＮＣＡ（１１mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ろ過し、水洗し、終夜乾燥した。固体を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（５％）で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をアセトンに溶解し、過剰の石油エーテルの添加によって沈澱させ、固体をろ取し、減圧下で終夜乾燥して、生成物１０mgを得た。１Ｂ．Ｏ，Ｏ，ビスＮ^α−Ｚ−Boc−バリン−ガンシクロビルの製造ジメチルホルムアミド（３０ml）中のガンシクロビル（５mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．５ml）及びＮ^α−Ｚ−バリン−ＮＣＡ（７．５mg）を加え、半時間後にもう一つの部分（７．５mg）を加えた。最初の添加から３時間後に、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸水素ナトリウム溶液（５％）、水、重炭酸ナトリウム溶液（５％）、水、及び食塩水で逐次洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、ヘキサンの添加によって沈澱させた。固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物１５mgを得た。実施例２２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ−（ブチルオキシカルボニル）−Ｌ− バリナート及び２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９ −イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリナートの製造２Ａ．Ｏ−（Ｎ^α−Boc−バリン）−ガンシクロビルの製造ヘキサン（１０ml）及びｎ−プロピルアミン（１ml）中のＯ，Ｏ，ビスＮ^α− Boc−バリンガンシクロビル（５０mg）を、室温で７日間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、生成物を、ＨＰＬＣで分析したところ、ガンシクロビル１１％、Ｏ−（Ｎ^α−Boc−バリン）−ガンシクロビル７４％、及びビス−バリンガンシクロビル１５％の混合物であった。２Ｂ．Ｏ−（Ｎ^α−Ｚ−バリン）−ガンシクロビルの製造ｎ−プロピルアミン（１０ml）及びヘキサン（２０ml）中のＯ，Ｏ，ビスＮ^α −Ｚ−バリンガンシクロビル（２mg）を、室温で攪拌し；７時間後、ヘキサン５ mlを加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌し、蒸発させた。ＨＰＬＣは、ガンシクロビル３１％、Ｏ−（Ｎ^α−ｚ−バリン）−ガンシクロビル５７．５％、及びビス−バリンガンシクロビル１１．５％の混合物を示した。実施例３２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル-Ｌ−バリナートの製造ＣＨ₃ＯＨ（２３リットル）中のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（６７０ｇ）の激しく攪拌した懸濁液を、Ｈ₂ガス（７psi〔０．４９気圧〕）で１２時間処理した。この懸濁液に、濃ＨＣｌ（１．６４kg）を含有するＣＨ₃ＯＨ（３４リットル）中のＯ −（Ｎ^α−Ｚ−バリン）−ガンシクロビル（６．７kg、１３．７モル）の溶液を加えた。Ｈ₂雰囲気を７psi（０．４９気圧）に保ち、２０分の間隔で置き換えた。２．７５時間後に、Ｈ₂雰囲気を窒素と置き換えた。Solka Flocを通したろ過によって、触媒を除去した。ろ液を約１３リットルまで減圧下で濃縮し、その時点でＨ₂Ｏ（４リットル）を加えた。ろ液の体積を再び約１３リットルまで減少させた。混合物の温度を約３８℃に調整し、イソプロピルアルコール（２４リットル）を徐々に加えた。結晶化が生じた後に、混合物を、２時間にわたって２１ ℃に冷却した。追加のイソプロピルアルコール（２４リットル）を加え、混合物を５℃で１６時間攪拌した。次いで、固体をろ過によって捕集した。ろ過ケークを冷イソプロピルアルコール（１９リットル）で洗浄し、窒素気流下で３日間乾燥した。固体を真空オーブン（５５℃、窒素気流、２５インチの真空）に入れた。２４時間後に、イソプロピルアルコールは、０．４％であると判明した。固体の重量：４．３５kg。純度：（ＨＰＬＣ）９８．６％；ＭＳ：３５５（ＭＨ）⁺ 。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Method for producing purine derivative Background of the Invention Field of the invention The present invention relates to a prodrug preparation of ganciclovir and a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for producing the same. More specifically, the present invention relates to 2- (2-amino-1,6- Dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propane-di All-derived L-monovaline esters and pharmaceutically acceptable salts thereof Related. Background information British Patent No. 1,523,865 describes an anti-virus having an acyclic chain at the 9-position. Ruthic purine derivatives are described. Among these derivatives, the INN nomenclature 2- (2-Amino-1,6-dihydro-6-oxoprop called acyclovir Phosphorus-9-yl) -methoxy-ethanol can be used to treat herpes such as herpes simplex. It was found to have strong activity against irs. U.S. Pat. No. 4,355,032 discloses ganciclovir in INN nomenclature. Called compound, 9-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)- Methyl] -guanine or 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxoprop) Phosphorus-9-yl) -methoxy-1,3-propane-diol or 9-[(1,3 -Dihydroxy-2-propoxy) -methyl] -guanine (DHPG) ing. Ganciclovir is a virus of the family Herpes, such as herpes simplex and sacrifice. Very effective against Itomegalovirus. EP-A-375329 describes the following formula: (Wherein R and R¹Is selected from a hydrogen atom and an aminoacyl residue, respectively. Where R and R¹At least one represents an amino acid acyl residue, and B is , formula: [Wherein, R^TwoIs C_1-6Straight chain, C_3-6Branched chain or C_3-6Cyclic alkoxy group Or a hydroxy or amino group or a hydrogen atom). And a physiologically acceptable salt thereof. You. These prodrug compounds have advantageous biological properties when administered by the oral route. It is stated to have utility and to obtain high parent compound concentrations in the body. Example 3 (b) of EP-A-375329 shows a white foam. Of bis (L-isoleucinate) ester of ganciclovir as a solid Is disclosed. Example 4 (b) shows the biscyclopentane of ganciclovir as a white solid. It discloses the production of (glycinate) esters. Example 5 (b) is a solid Discloses the preparation of bis (L-valinate) esters of ganciclovir. . Example 6 (b) is a screen containing 90% bisester and 10% monoester. Preparation of bis (L-alaninate) ester of ganciclovir as lop Has been disclosed. The bis-ester converts ganciclovir to an optionally protected It is produced by reacting with a amino acid or a functional equivalent thereof. The reaction is In a conventional manner, a solvent such as pyridine, dimethylformamide, etc. In the presence of a coupling agent such as 3,3-dicyclohexylcarbodiimide. Optionally in the presence of a catalytic base such as 4-dimethylaminopyridine. Will be The described bisester is difficult to process due to the manufacture of a drug for oral administration Is a non-crystalline substance. British Patent Application No. 8829571 discloses European Patent Application Publication No. 3753. No. 29 and U.S. Pat. No. 5,043,339. And the formula:(Wherein R represents a hydroxy or amino group or a hydrogen atom) No acid esters and physiologically acceptable salts thereof are disclosed. Examples of preferred amino acids are, for example, glycine, alanine, valine and isoleu. Includes aliphatic acids containing up to 6 carbon atoms, such as syn. Amino acid esters are Both monoesters and diesters are included. The process for producing this diester is described in European Patent This is the same as the production method in published application 375329; Patent Application and EP-A-375329 and U.S. Pat. No. 5,043,339 describes the preparation of monoesters or their usefulness. It does not disclose any suggestive data. J. Leon Colla et al. Med. Chem. (1983) 26, 602-604 Some water-soluble ester derivatives and their salts were converted to prodrugs of acyclovir. It is disclosed as a bug. The authors report that acyclovir has limited solubility in water States that it cannot be administered as eye drops or intramuscular injection due to We are synthesizing acyclovir derivatives that are more water-soluble than the compounds. The authors Glycyl ester hydrochloride, alanyl ester hydrochloride, β-alanyl ester And the sodium salt of succinate and azidoacetate. ing. Alanyl esters can be used to convert acyclovir to the corresponding N-carboxy-protected amine. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimide and a catalytic amount in amino acid and pyridine The reaction is carried out in the presence of p-toluenesulphonic acid, and subsequently α- And conventional methods for obtaining β-alanyl esters as hydrochlorides Manufactured in. L.M. Beauchamp et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy (1992), 3 (3), 15 7-154 is the 18 amino acid ester of the antiherpes acyclovir and Disclosure of their utility as prodrugs of rovir and acyclovir in rats Was evaluated by measuring the amount of urine recovered from the urine. 10 prodrugs, for example Lysyl, D, L-alanyl, L-alanyl, L-2-aminobutyrate, D, L -Valyl, L-valyl, D, L-isoleucyl, L-isoleucyl, L-methio Nil, and L-prolyl ester, are present in the urine in greater amounts than the parent drug The agent resulted. According to the authors, the L-valyl ester of acyclovir has been studied. It was the best prodrug among the esters. These esters are available from Coll Manufactured in a similar manner to that used by a et al. EP-A-308 065 discloses the use of valine and acyclovir. And isoleucine esters, preferably other esters and acyclovir Shows a significant increase in intestinal absorption after oral administration when compared to Therefore, the L type is disclosed. Amino acid esters can be obtained by converting acyclovir to N- A boxy-protected amino acid or acid halide or acid anhydride of an amino acid and pyridine Or in a solvent such as dimethylformamide, optionally in the presence of a catalytic base. Produced by conventional esterification methods, including reacting. PCT Patent Application Publication No. WO 94/29311 discloses acyclovir or gas Disclosed are methods for producing amino acid esters of nucleoside analogs, including are doing. This method involves converting the esterifiable hydroxy group to its linear or cyclic ether. The nucleoside analog having in the tell moiety is represented by the formula: (Where R¹Is hydrogen, C_1-4Alkyl or alkenyl groups or other amino acids May represent a side chain;^TwoIs hydrogen or the group COOR^ThreeWhere R is^Three Is benzyl, t-butyl, fluorenylmethyl, or optionally halo substituted Linear or branched C_1-82-oxa-4-aza-) Including reacting with cycloalkane-1,3-dione. Preferred R¹The group is Glycine, alanine, valine of acyclovir or ganciclovir, respectively Hydrogen, methyl, isopropyl and isobutyrate to give Including Examples 1 to 3 of PCT Patent Application Publication No. WO 94/29311 are Valine-substituted 2-oxa-4-aza-cycloalkane-1, a conventional method. Condensation of acyclovir with 3-dione (Z-valine-N-carboxyanhydride) Only disclosed. The amino acid ester of the PCT application is acyclovir ester And ganciclovir esters, both of which are Stettle, even less, discloses a process for preparing mono-esters of ganciclovir. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -me L-monovaline esters derived from toxic-1,3-propane-diol and And its pharmaceutically acceptable salts are strong antiviral agents and are It is described in Japanese Patent Application No. 694547. These compounds are improved It has been found to have good oral absorption and low toxicity. This patent application Some methods for the preparation of some of these esters differ from the methods described here. Are also disclosed. The present invention provides di-balinga by esterifying ganciclovir with an L-valine derivative. An improved process for providing an incyclovir intermediate. Lower one of the valine groups Removal with an alkylamine, benzylamine or benzylmethylamine A mono-valine ester compound of Formula I is provided. Summary of the Invention In a first aspect, the present invention provides a compound of formula I And a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof. Hereinafter, 2- (2-amino-1.6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) )- Methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or mono-L-variate Called ngancyclovir. This method involves the diesterification of ganciclovir with an L-valine derivative, followed by Replace one of the valine groups with a lower alkylamine, benzylamine or benzylmethylamido. And removal of any protecting groups to give a prodrug of formula I Including Optionally, the method also includes forming a salt of a prodrug of Formula I , Conversion of the acid addition salt of the prodrug of formula I to the non-salt form, Or the preparation of a prodrug of Formula I. The way Is described below. Detailed description of the invention Definition Unless otherwise noted, the following terms used in the detailed description and claims are Has the meaning given to “Alkyl” is a linear or branched saturated group having 1 to the specified number of carbon atoms. It means a hydrocarbon radical. For example, C_1-7At least one alkyl However, alkyl having no more than 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl , Isopropyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heptyl and the like It is. "Lower alkyl" means alkyl of one to six carbon atoms. “Aryl” is an aromatic hydrocarbon that has been removed by removing one hydrogen atom. Derived organic radical. Preferred aryl radicals have one ring ( Aromatic carbon having two fused rings (eg, naphthyl) or phenyl) It is a cyclic radical. "Aralkyl" is an alkyl in which a hydrogen atom is replaced by an aryl group as defined above. Group. "Acyl" is an organic radioactive substance derived by removing hydroxyl groups from organic acids. For example CH_ThreeCO- or acetyl is CH_ThreeAcylradio of COOH Cal. Other examples of such acyl groups are propionyl, or benzoyl. What is it? The term "acyl" refers to the organic radical RCO-, where R is Which is an alkyl group as defined). "Lower alkoxy", "(lower alkyl) amino", "di (lower alkyl) amino" , "(Lower alkanoyl) amino" and like terms are alkoxy, alkyl Mino, dialkylamino, alkanoylamino, etc., where each alkyl A radical is a "lower alkyl" as described above. "Halogen" or "halo" means fluorine, chlorine, bromine, or iodine. "Lower alkylamine" is a linear or branched organic radical R¹N (R^Two)_TwoMeans Taste, here R¹Is lower alkyl, R^TwoRepresents hydrogen or lower alkyl; The lower alkyl is as defined above. A “derivative” of a compound can be obtained from the original compound by simple chemical manipulations. Means a compound that can An "activated derivative" of a compound activates the compound in a desired chemical reaction Means the reactive form of the original compound, where the original compound is slightly reactive Not responsive or unreactive. Activation is based on the free energy of the original compound. Also form derivatives with a large amount of free energy, or chemical moieties within the molecule This is achieved by providing an activated form that is more reactive with another reagent. Departure In the light, the activation of the carboxy group is of particular importance, the corresponding activator or The moiety that activates the carboxy group is described in further detail below. Activated Examples of L-valine derivatives have the formula II: (Where P^TwoIs an amino-protecting group and A is a carboxy-active group such as ha B, lower acyloxy group, carbodiimide group, for example, 1-ethyl-3- (3-di Methylaminopropyl) -carbodiimide (EDAC), isobutyrate group, etc. Is a compound of An amino acid that facilitates esterification of the amino acid (particularly L-valine); An activated form of the amino acid anhydride is of particular interest in the present invention. Ami The acid anhydrides are included in the compounds of formula II above. PCT Patent Application Publication WO 94 / 29311, a cyclic amino acid anhydride of L-valine, For example, Formula IIa: (Where P^TwoIs an amino protecting group) 2-oxa-4-aza-5-isopropyl-cycloalkane-1,3-dione Is particularly useful in the present invention. Other examples of cyclic amino acid anhydrides are described in more detail below. Protected amino acid N-carboxy anhydrides (NCAs) described above. A "protecting group" is defined as (a) a reactive group that participates in an undesirable chemical reaction. Protected; and (b) easily removed after protection of the reactive group is no longer needed. Means a chemical group. For example, the benzyl group is a primary hydroxyl function Is a protecting group. "Amino-protecting groups" may be otherwise modified by a particular chemical reaction. Is a protecting group for protecting a reactive amino group. Its definition is formyl group or 2-4 Lower alkanoyl groups having two carbon atoms, especially acetyl or propionyl groups, Trityl or substituted trityl groups such as monomethoxytrityl group, 4,4'-dimethyl Toxitrityl, i.e., a 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group A methoxytrityl group, a trifluoroacetyl group, and N- (9-fluorenyl Toxicarbonyl) or "FMOC" group, allyloxycarbonyl group or ( C₆-C₁₂) Aryl lower alkyl carbonates (eg, benzylchlorocarbon Halocarbons such as N-benzyloxycarbonyl groups derived from carbonates) Or biphenylalkyl halocarbonates, or Tertiary alkyl halocarbonates (eg tertiary butyl halocarbonates, especially Tertiary butyl chloro-carbonate) or di (lower) alkyl dicarbonate , Other protecting groups, especially phthalyl groups, derived from di (t-butyl) -dicarbonate And triphenylmethyl halides such as triphenylmethyl chloride; Contains trifluoroacetic anhydride. "Leaving group" means a group that is easily displaced by another group in a chemical reaction. You. Examples of leaving groups are halogen, optionally substituted benzyloxy group, isoprene A propyloxy group, a mesyloxy group, a tosyloxy group or an acyloxy group. All activators and protecting agents used in the preparation of the compounds of formula I are subject to the following conditions (1) their introduction is quantitative and L-valine Must proceed without racemization of the components; (2) exists during the desired reaction The protecting group should be stable to the reaction conditions used; (3) the group The ester bond is stable and no racemization of the L-valine component of the ester occurs It must be easily removed under conditions that are difficult. The methods of the present invention can also include optical resolution of the prodrug of Formula I. this Terms relating to the stereochemistry and optical resolution of the compounds are described in European Patent Application Publication No. 6 No. 94547. “Optional” or “optional” means that the event or situation umstance) may or may not occur and its description is ent) or circumstance. To taste. For example, "optionally substituted phenyl" means that phenyl is substituted. Or substituted or unsubstituted phenyl and a substituent in which Also includes certain phenyls; "optionally then the free base is converted to an acid addition salt "Convert to" means that the conversion is within the scope of the present invention. It is meant to be done or not done, and the present invention relates to converting the free base into an acid addition salt. Includes methods for converting and methods for not converting free base. "Pharmaceutically acceptable" produces a pharmaceutical composition that is generally safe and non-toxic. Useful for livestock and licensed for use in livestock and humans. Including what can be tolerated. “Pharmaceutically acceptable salt” has the desired pharmacological activity and is biologically compatible. But not harmful. Such salts include, for example, hydrochloric acid, bromide Inorganic acids such as hydrogen, sulfuric, nitric, and phosphoric acids; e.g., acetic acid, Acid, heptanoic acid, cyclopentane-propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid , Lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, que Acid, benzoic acid, o- (4-hydroxy-benzoyl) -benzoic acid, cinnamic acid, Mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfo Acid, 2-hydroxyethane-sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-chlorobe Benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Unohsulfonic acid, 4-methyl-bicyclo [2,2,2] oct-2-ene-1 -Carboxylic acid, gluco-heptonic acid, 4,4'-methylenebis (3-hydroxy -2-naphthoic) acid, 3-phenylpropionic acid, trimethyl-acetic acid, tertiary Cylacetic acid, lauryl sulfate, gluconic acid, glutamic acid, hydroxy-naphthoic acid And acid addition salts formed with organic acids such as salicylic acid, stearic acid, and muconic acid. No. Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid or mesylate. Tansulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydro Xyethane-sulfonic acid, benzene-sulfonic acid, p-chlorobenzene-sulfo Acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorous It is a salt formed with sulfonic acid. Synthesis reaction parameters Unless otherwise stated, the reactions described herein are carried out at 5 ° C to 1 ° C under atmospheric pressure. 70 ° C. (preferably 10 ° C. to 50 ° C .; most preferably “room temperature” or “ambient temperature” Degrees, for example 20 ° C to 30 ° C). However, chemical reaction The temperature range used in these applications may be higher or lower than these temperature ranges. It is clear that a reaction exists. Furthermore, unless otherwise noted, reaction times and conditions The matter is approximate, for example, at about atmospheric pressure, from about 5 ° C to about 100 ° C. (Preferably from about 10 ° C. to about 50 ° C .; most preferably about 20 ° C.) About 1 to about 100 hours (preferably about 5 to 60 hours). In the example The given parameters are not approximate but specified. Isolation and purification of the compounds and intermediates described herein may be accomplished, if desired, by appropriate separation. And purification methods such as filtration, extraction, crystallization, column chromatography, thin-layer By chromatography, thick-layer chromatography, or a combination of these methods Can be achieved. Specific examples of suitable separation and isolation methods can be found in the examples below. Is shown. However, other equivalent separation or isolation methods can, of course, be used. You. Currently preferred embodiment The broadest definition of the present invention is that in the abstract of the invention the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable Is shown as a process for preparing the salts to be incorporated, but the (R, S) mixture and certain specific Salts are preferred. The following acids are preferred for forming pharmaceutically acceptable salts with the compounds of Formula I : Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1 , 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfo Acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p-toluene Sulfonic acid and camphor sulfonic acid. Most preferred is hydrogen chloride Strong inorganic acids such as acids, sulfuric acids or phosphoric acids. The most preferred compound is 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo- Purine-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl L-variner Hydrogen chloride and acetate. These compounds can be manufactured as crystalline materials. Therefore, it can be easily manufactured into a stable oral preparation. In any of the methods described herein, for Formula I, II, III, or IV, , P¹, P^TwoAnd A is a formula defined in the broadest definition stated in the Summary of the Invention These methods can be applied to the presently preferred embodiment. Details of synthesis method The method of the present invention is depicted in the following reaction sequence. Where P¹Is hydrogen or an amino protecting group, P^TwoIs an amino protecting group. 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -me Toxi-1,3-propanediol (ganciclovir) is a compound of the formula II or IIa Di-valine ester of ganciclovir esterified with a valine derivative (formula III ) Is formed. One valine group is substituted with a lower alkylamine, benzylamine or Removal of the protecting group after removal with zirmethylamine gives the compound of formula I. You. The compound of formula I can be optionally converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof. That one The method comprises converting the acid addition salt of a prodrug of formula I to a non-salt form, optically analyzing the compound of formula I It may also include the preparation of a crystalline compound of formula I or of formula I. The process for producing the compounds of formula I involves the preservation of the amino group at the 2-position of the guanine base. With or without protection (if the method is performed without a protected amino group) For details, see the following detailed description of Steps I to III). Starting material ganciclovi In the case where the alkyl group has a protected amino group, the protecting group is known in the art. And is removed in a well-known conventional manner. For example, if the amino-protecting group is a lower For alkanoyl groups, basic conditions (pH 8-11) may be used to remove the protecting groups. Used. For example, 2-N-acetyl-gancyclovir has an acetyl group that is completely Alkaline agent until removed, e.g. ammonium hydroxide, sodium carbonate or charcoal Treated with potassium acid, sodium hydroxide or potassium hydroxide. Generally, this The reaction is performed in the presence of a suitable solvent such as a lower alkanol. Preferably Dissolve the starting material in methanol and add a stoichiometric excess of ammonium hydroxide. I can. The reaction temperature is kept between 0 and 50 ° C., preferably at room temperature. After the reaction is over (Determined by TLC), filtered off and separated using other solvents such as conventional separation methods. Ethyl ether, which leads to the precipitation of the deacetylated product which can be separated, is added to form the de-protected product. Facilitates isolation of the product. Starting material All starting materials used to prepare compounds of formula I are ganciclovir Known, such as metal and protective agents and carboxyl group-activators. Before carrying out Step I (esterification step), the amino group of the L-valine derivative is retained. Must be protected to prevent interference with esterification due to undesirable amide formation. . Various amino-protected L-valine derivatives useful in the present invention include, for example, N- Benzyloxycarbonyl-L-valine, BOC-L-valine and FMOC-L- Valine, N-formyl-L-valine and N-benzyloxycarbonyl-N-ca All ruboxoxy-L-valine anhydrides are commercially available (SNPE Inc., Princecet). on, NJ, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI and Sigma Chemical Co., St. L ouis, MO) or, for example, N-allyloxycarbonyl-L-valine As described in the literature. Cyclic amino-protected L-valine derivatives Is also described in the literature mentioned above. Benzyloxycarbonyl-ba Phosphorus-substituted 2-oxa-4-aza-cycloalkane-1,3-dione (Z-vari N-carboxy-anhydride, or Z-valine-NCA) are of particular interest in the present invention. And commercially available (SNPE Inc., Princeton NJ). Or a protection The process is performed in a conventional manner. Preferred ganciclovir starting materials for the preparation of the compounds of the present invention are described in U.S. Pat. Unprotected ganciclovir described in 4,355,032 (2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) metho Xy-1,3-propanediol). Other ganciclovir starting materials, for example 2- (2-acyl-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine-9-i M) methoxy-1,3-propanediol is protected at the 2-amino group I have. Production of active derivatives of L-valine Prior to performing Step I (esterification step), L-valine must be activated. I have to. At least one equivalent of the protected amino acid and a suitable coupling agent or 1 equivalent of dehydrating agent, for example 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or basic group Such diimide salts having the formula should be used from the start. N, N'- Other carbodiimides such as carbonyldiimidazole can also be used . Further useful dehydrating agents are trifluoroacetic anhydride, mixed anhydrides, acid chlorides, 1 -Benzo-triazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexa Fluorophosphate, benzotriazol-1-yl-oxy-trispirol Dinophosphonium hexafluorophosphate, 1-hydroxybenzotriazo , 1-hydroxy-4-azabenzotriazole, 1-hydroxy-7-a Zabenzotriazole, N-ethyl-N '-(3- (dimethylamino) -propyl B) carbodiimide hydrochloride, 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo- 1,2,3-benzotriazine, O- (benzotriazol-1-yl) -1, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7- Azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium Muhexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazol-1-yl ) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, O- ( 1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-bis (tetramethyle Uronium hexafluorophosphate or O- (7-azabenzotriazo) 1-yl) -1,1,3,3-bis (tetramethylene) uronium hexa It is a fluorophosphate. Description of these coupling agents by L.A. Carpino Is J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, p. 4397-4398. N-carbo of amino acids protected with urethane, an activated form of amino acids Xanhydrides (UNCA's) are also effective for this purpose; J., D. Fuller et al. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7414-7416 However, this is incorporated herein by reference. Of other protected amino acids N-carboxy anhydrides are described in PCT Patent Application Publication WO 94/29311, discussed above. It is described in the specification. In summary, anhydrides or other protected amino acids All other reagents that produce activated derivatives under mild conditions are coupling agents Can be used as The amino-protected amino acid is a halogenated lower alkane, preferably a diamine. In an inert solvent such as chloromethane, under an inert atmosphere, for example, under a nitrogen atmosphere And the coupling agent (preferably 1,3-dicyclohexylcarbo) Diimide) is added. The reaction mixture is kept at 0 to 50 ° C., preferably near room temperature. Stir at warm. The reaction mixture is filtered and the reaction product (protected amino Acid anhydride) is isolated. The product obtained is dried dimethylformamide. Dissolve in such a dry inert solvent and place under nitrogen. Production of mono-L-valingancyclovir Step I: Optionally, ganciclovir having a protected 2-amino group can be prepared by reacting the L- Esterified with a valine derivative to give the di-valine ester of ganciclovir as an intermediate Obtained as (Formula III). Suitable amino protecting groups are low amino groups having 2 to 4 carbon atoms. Lower alkanoyl groups, especially acetyl or propionyl groups. Other suitable nets A no-protecting group is a trityl group or a substituted trityl group, such as monomethoxytrityl. A tyl group and a 4,4'-dimethoxytrityl group. Suitable amino-protecting groups for L-valine derivatives are N-benzyloxycarbonyl Group, phthalyl group, tertiary butyloxycarbonyl group and N- (9-fluorenyl) Methoxycarbonyl) or "FMOC" group. The di-valine esters of ganciclovir are described, for example, in EP 37532 It can be produced by a usual method as described in JP-A-9. Another example of a conventional method for producing di-valine esters is as follows: is there. The suspension of ganciclovir is made up of approximately equivalent amounts of the L-valine derivative, preferably N^α-Organic like Boc-valine-NCA, and triethylamine (TEA) A solution containing a base, at 10 ° C. to 50 ° C., preferably at ambient temperature, for 10 to 90 hours And preferably for approximately 24 hours. The reaction mixture is diluted and filtered , Washed and dried under vacuum. Step II: Mono- (L-valinate) -gancik of di-valine ester of ganciclovir Conversion to rovir is carried out by lower alkylamine, benzylamine or benzylmethylamine. With a non-polar non-polar such as hexane, preferably with n-propylamine. Partial hydrolysis of one of the L-valine ester moieties in a protic solvent It is done by doing. This results in the cleavage of one of the aminoacyl residues. For example, the di-valine ester of ganciclovir is a non-polar aprotic solvent Treated with n-propylamine, preferably in hexane, At 0 ° C., preferably at ambient temperature, for 1 hour to 10 days, preferably 1 to 7 days. Stir. The reaction mixture is evaporated under vacuum and analyzed by HPLC. Step III: The amino protecting group of the product of step II is preferably acidified by a de-protection reaction. It is removed in a medium or solvent, most preferably by hydrogenolysis. Deacidification under acidic conditions Protection ensures that the amino groups liberated in the de-protection reaction are protonated. This is preferred. That is, the base of formula I is free amine formed in the de-protection reaction. The groups are trapped by at least a stoichiometric amount of the acid present. As an acid addition salt Isolation of the compound of formula I will protect the desired configuration of the compound of formula I. I Thus, these examples below, which illustrate the de-protection step, also include the accompanying salt formation step. Is shown. The de-protection reaction is carried out in an inert solvent, Use a decatalyst such as platinum, palladium hydroxide on carbon, or palladium on carbon. 1 to 2000 psi (0.07 to 140 atm), preferably 50 to 200 psi (3.5 to 14 atmospheres), most preferably 5 to 20 psi (0.35 to 1.4 atmospheres). The process is carried out at an increased hydrogen pressure by dissolving the product of the previous step. The completion of the reaction is It can be monitored using routine TLC analysis. If necessary, add more hydrogenation catalyst , The hydrocracking is continued until the conversion is completed. The catalyst is removed and washed It is. Combine the filtrate and washings from the filtration step, concentrate and freeze dry, Ganciclovir L-valine ester is isolated. Purification and crystallisation of the product Ester isolation can be achieved by recrystallization or other purification techniques such as liquid chromatography. Done by If present, any protecting groups for the 2-amino group of the guanine group are described above. Can be removed in the usual manner. If a tertiary butyloxycarbonyl group is not used as an amino-protecting group The removal is then carried out with an acid such as HCl and isopropanol as a solvent, or Is performed only with trifluoroacetic acid. Alternatively, the esterification step may comprise trityl or substituted trityl-protected If performed on ganciclovir derivatives, such a protecting group would be an aqueous alkanoic acid Or trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, for example, an aqueous acetic acid solution at -20 ° C to 10 ° C It can be removed by treatment at a temperature of 0 ° C. Production of salt One skilled in the art will recognize that compounds of formula I can be prepared as acid addition salts or as the corresponding free bases. You will understand what you can do. If produced as an acid addition salt, the compound Such as ammonium hydroxide solution, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Conversion to the free base can be achieved by treatment with a suitable base. However, of the formula I It should be pointed out that free bases are more difficult to characterize than acid addition salts. is important. When the free base is converted to an acid addition salt, the compound is converted (as previously described). Reaction) with a suitable organic or inorganic acid. These reactions involve the production of an acid addition salt. With at least a stoichiometric amount of the appropriate acid or (with the free compound of formula I) It is carried out by treating with a base (when releasing the substance). Salt Form of the Invention In the synthesis step, the free base is typically water or a lower alkanol (preferably Dissolved in polar solvents such as isopropanol) and mixtures thereof, Or it is added to a lower alkanol in a required amount. The reaction temperature is usually about 0 ° C. Maintain at 50 ° C., preferably at about room temperature. Does the corresponding salt spontaneously precipitate Or addition of a smaller polar solvent, evaporation or removal of the solvent by vacuum Can be removed from the solution by removal or by cooling the solution. Isolation of stereoisomers and crystalline 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo Soprin-9-yl) methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valina Manufacturing From formula (I), the compounds of the present invention, in addition to the asymmetric carbon atom in L-valine, It is clear that there is one asymmetric carbon atom (chiral center) in the propanyl chain. is there. Therefore, two diastereomeric forms, determined by the rules of Cahn et al. There are (R)-and (S) -types such that Separation of its diastereomers A suitable method for this is described in EP-A-694547. Have been. The compounds of formula (I) also have a number of well-known advantages over the amorphous form. It is manufactured in a crystalline form. Suitable for preparing the compounds of the invention in crystalline form The method is also described in EP-A-694547. . The following preparations and examples will enable those skilled in the art to more clearly understand and practice the present invention. Given to be able to. They should be considered as limiting the scope of the invention Rather, they should only be considered as examples and typical examples. Example 1 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -meth Xy-1,3-propanediyl-bis- [N- (butyloxycarbonyl) -L -Valinate] and 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine -9-yl) -methoxy-1,3-propanediyl-bis- [N- (benzylo Xycarbonyl) -L-valinate] 1A. O, O, bis N^α-Production of Boc-valine-ganciclovir To a suspension of ganciclovir (4 mg) in dimethylformamide (25 ml) was added Liethylamine (2.32 ml) and N^α-Boc-valine-NCA (11 mg) was added. And stirred overnight at room temperature. Dilute the reaction mixture with water, filter, wash with water and dry overnight did. Dissolve the solid in ethyl acetate, wash with sodium bicarbonate solution (5%), add water Washed, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. Dissolve the residue in acetone And precipitated by addition of excess petroleum ether, the solid was filtered off and Drying gave 10 mg of product. 1B. O, O, bis N^αPreparation of -Z-Boc-valine-ganciclovir To a suspension of ganciclovir (5 mg) in dimethylformamide (30 ml) was added Liethylamine (2.5 ml) and N^α-Z-valine-NCA (7.5 mg) was added. After half an hour, another portion (7.5 mg) was added. 3 hours after the first addition , Water and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. Organic phase, sodium hydrogen sulfate (5%), water, sodium bicarbonate solution (5%), water, and brine And then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. Residue in toluene And precipitated by the addition of hexane. Filter the solid and wash with hexane And dried under reduced pressure to give 15 mg of product. Example 2 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -meth Xy-3-hydroxy-1-propyl-N- (butyloxycarbonyl) -L- Valinate and 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purine-9 -Yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-N- (benzyloxyca Production of (rubonyl) -L-valinate 2A. O- (N^α-Boc-valine) -Production of ganciclovir O, O, bisN in hexane (10 ml) and n-propylamine (1 ml)^α− Boc-valingancyclovir (50 mg) was stirred at room temperature for 7 days. Reaction mixture Was evaporated under reduced pressure and the product was analyzed by HPLC to find ganciclovir 1 1%, O- (N^α-Boc-valine) -gancyclovir 74% and bis-valine It was a mixture of ganciclovir 15%. 2B. O- (N^αPreparation of -Z-valine) -ganciclovir O, O, bisN in n-propylamine (10 ml) and hexane (20 ml)^α -Z-valingancyclovir (2 mg) was stirred at room temperature; after 7 hours, hexane 5 ml was added and the reaction mixture was stirred for a further 24 hours and evaporated. HPLC, gun Cyclovir 31%, O- (N^α-Z-valine) -ganciclovir 57.5%, and And 11.5% of a mixture of bis-valingancyclovir. Example 3 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy Production of c-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate CH_ThreePd (OH) in OH (23 liter)_Two/ C (670g) vigorous stirring The suspension obtained is_TwoTreated with gas (7 psi [0.49 atm]) for 12 hours. This suspension The suspension contains concentrated HCl (1.64 kg) in CH_ThreeO in OH (34 liters) − (N^α-Z-valine) -Ganciclovir (6.7 kg, 13.7 mol) added. H_TwoThe atmosphere was maintained at 7 psi (0.49 atm) and replaced at 20 minute intervals . After 2.75 hours, H_TwoThe atmosphere was replaced with nitrogen. Filtration through Solka Floc Removed the catalyst. The filtrate is concentrated under reduced pressure to about 13 liters. H at a point_TwoO (4 liters) was added. Reduce the volume of the filtrate to about 13 liters again I let it. Adjust the temperature of the mixture to about 38 ° C and add isopropyl alcohol (24 liters). Torr) was added slowly. After crystallization has taken place, the mixture is stirred for 2 hours at 21 Cooled to ° C. Add additional isopropyl alcohol (24 liters) and mix Was stirred at 5 ° C. for 16 hours. The solid was then collected by filtration. Filtration cake Was washed with cold isopropyl alcohol (19 liters) and dried under a nitrogen stream for 3 days. Dried. The solid was placed in a vacuum oven (55 ° C., nitrogen flow, 25 inch vacuum) . After 24 hours, isopropyl alcohol was found to be 0.4%. solid Weight: 4.35 kg. Purity: (HPLC) 98.6%; MS: 355 (MH)⁺ .

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年１月２６日（１９９８．１．２６）【補正内容】請求の範囲１．化合物２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナート又はその薬学的に許容できる塩又はそのジアステレオマーの製造方法であって、（ａ）２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル） −メトキシ−１，３−プロパンジイル−ビス−Ｌ−バリナート又はその塩を、非極性非プロトン溶媒中で、Ｃ_1-6のアルキルアミン、ベンジルアミン又はベンジルメチルアミンで部分的に加水分解して、化合物２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナート又はその薬学的に許容される塩を得ること；（ｂ）場合により、式：（式中、Ｐ¹は、水素又はアミノ−保護基であり、Ｐ²は、アミノ−保護基である）を有する化合物からアミノ保護基を除去して、化合物２−（２−アミノ−１，６ −ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）−メトキシ-３−ヒドロキシ−１ −プロピル−Ｌ−バリナート又はその薬学的に許容される塩を得ること；（ｃ）場合により、化合物２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ− プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートをその薬学的に許容される塩に転化すること；（ｄ）場合により、化合物２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ− プリン−９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートの酸付加塩を非塩型に転化すること；又は、（ｅ）場合により、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン − ９−イル）−メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロピル−Ｌ−バリナートをその（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオ異性体に分割すること、を含む方法。２．該Ｃ_1-6のアルキルアミンが、ｎ−プロピルアミンである請求項１記載の方法。３．該非極性非プロトン溶媒が、ヘキサンである請求項１記載の方法。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] January 26, 1998 (1998.1.26) [Details of Amendment] Claims 1. Compound 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof or diastereomer thereof (A) 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediyl-bis-L-valinate or The salt is partially hydrolyzed with a C _1-6 alkylamine, benzylamine or benzylmethylamine in a non-polar aprotic solvent to give compound 2- (2-amino-1,6-dihydro-6. -Oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-l-propyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) optionally having the formula: Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, and P ² is an amino-protecting group. 6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (c) optionally, compound 2- Converting (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate to a pharmaceutically acceptable salt thereof; d) Optionally, the acid addition salt of the compound 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate is non-salt Or (e) )) Optionally, converting 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate to its (R) and (S) Splitting into diastereoisomers. 2. Alkylamines of the C _1-6 The method of claim 1 wherein the n- propylamine. 3. The method of claim 1, wherein said non-polar aprotic solvent is hexane.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG , BR, CA, CN, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KP, KR, LK, LR, LT, LV, M G, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG , SI, SK, TR, TT, UA, UZ, VN

Claims

[Claims] 1. Compound 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof or diastereomer thereof (A) 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-1,3-propanediyl-bis-L-valinate or The salt is partially hydrolyzed with a lower alkylamine, benzylamine or benzylmethylamine to give the compound 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy- To obtain 3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof: (b) optionally, a compound of the formula: Wherein P ¹ is hydrogen or an amino-protecting group, and P ² is an amino-protecting group. 6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (c) optionally, compound 2- Converting (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate to a pharmaceutically acceptable salt thereof; d) Optionally, the acid addition salt of the compound 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate is non-salt Or (e) )) Optionally, converting 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) -methoxy-3-hydroxy-1-propyl-L-valinate to its (R) and (S) Splitting into diastereoisomers, or a combination thereof. 2. The method according to claim 1, wherein the lower alkylamine is n-propylamine. 3. A process according to claim 1, wherein the hydrolysis is carried out in a non-polar aprotic solvent, preferably in hexane.