JP2000501413A

JP2000501413A - Method for producing 2-chlorothiazole compound

Info

Publication number: JP2000501413A
Application number: JP9521116A
Authority: JP
Inventors: スツェパンスキ，ヘンリ; ゴーベル，トーマス; フランツヒーテル，オトマル; コーネリアスオスリファン，アントニー; セン，マルセル; ラポルト，トーマス; マイエンフィシュ，ペテル; ピテルナ，トーマス
Original assignee: ノバルティスアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-12-01
Filing date: 1996-12-02
Publication date: 2000-02-08
Anticipated expiration: 2016-12-02
Also published as: CZ295996B6; KR19990071739A; CZ166498A3; ATE309230T1; IL139174A; CN1203593A; WO1997020829A1; US6211381B1; EP0873326B1; CA2237348C; EP0873326A1; MX9804301A; CN1083446C; CZ301539B6; DK0873326T3; AU7636896A; CA2237348A1; KR100519189B1; KR20040089750A; KR100489160B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）｛式中、Ｘは、CH又はＮであり、Ｙは、NO₂又はCNであり、Ｚは、CHR₃，Ｏ，NR₃又はＳであり、Ｒ₁とＲ₂は、各々、互いに独立して、水素又は非置換又はＲ₄−置換アルキルであるか、又は一緒になって、２−若しくは３−員のアルキレン橋又は２−若しくは３−員のアルキレン橋であってその内の１のメンバーがNR₅，ＯおよびＳから成る群から選ばれた複素メンバーにより置換されているものであり、Ｒ₃は、Ｈ又は非置換又はＲ₄−置換アルキルであり、Ｒ₄は、非置換又は置換アリール又は複素アリール基であり、そしてＲ₅は、Ｈ又はアルキルである。｝により表される化合物の製法であって、ａ）式（II）により表される化合物を、塩素化剤と反応させ、又はｂ１）式（IV）により表される化合物を式（Ｖ）により表される化合物と、まず反応させ、そしてｂ２）それにより得られることができる上記式（II）の化合物を、中間体の単離を伴って又は伴わずに、塩素化剤と、さらに反応させることを含む製法に、その製法において使用される中間体に、それら中間体の使用に、そしてそれら中間体の製法に、関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a compound of the formula (I), wherein X is CH or N, Y is NO ₂ or CN, and Z is CHR ₃ , O, NR ₃ or S. R ₁ and R ₂ are each, independently of one another, hydrogen or unsubstituted or R ₄ -substituted alkyl, or taken together to form a 2- or 3-membered alkylene bridge or 2- or 3 - are those an alkylene bridge of the member of which is substituted by the complex members selected from the group consisting of NR _5, O and S of personnel, R ₃ is, H, or unsubstituted or R ₄ - substituted alkyl, R ₄ is an unsubstituted or substituted aryl or heterocyclic aryl group, and R ₅ is H or alkyl. A method for producing a compound represented by formula (II), wherein a) reacting a compound represented by formula (II) with a chlorinating agent, or b1) converting a compound represented by formula (IV) by formula (V) First reacting with the compound represented and b2) further reacting the compound of the above formula (II) which can be obtained with a chlorinating agent, with or without isolation of the intermediate The intermediates used in the process, the use of the intermediates, and the process of preparing the intermediates.

Description

【発明の詳細な説明】２−クロロチアゾール化合物の製法本発明は、以下の式：｛式中、Ｘは、CH又はＮであり、Ｙは、NO₂又はCNであり、Ｚは、CHR₃，Ｏ，NR₃又はＳであり、Ｒ₁とＲ₂は、各々、互いに独立して、水素又は非置換又はＲ₄−置換アルキルであるか、又は一緒になって、２−若しくは３−員のアルキレン橋又は２−若しくは３−員のアルキレン橋であってその内の１のメンバーがNR₅，ＯおよびＳから成る群から選ばれた複素メンバーにより置換されているものであり、Ｒ₃は、Ｈ又は非置換又はＲ₄−置換アルキルであり、Ｒ₄は、非置換又は置換アリール又は複素アリール基であり、そしてＲ₅は、Ｈ又はアルキルである。｝により表される化合物の製法であって、ａ）以下の式：｛式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ₁とＲ₂は、上記式（Ｉ）のために定義したものと同じであり、ｎは、０，１又は２であり、Ｒ₆は、非置換又はＲ₈−置換アルキル、非置換又はＲ₈−置換アルケニル、非置換又はＲ₈−置換アルキニル、シクロアルキル、非置換又は置換アリール、複素アリール、SR₇、（アルキレン）SH又は（アルキレン）SR₇であり、Ｒ₇は、非置換又はＲ₄−置換アルキル、非置換又はＲ₄−置換アルケニル、非置換又はＲ₄−置換アルキニル、シクロアルキル、非置換又は置換アリール、複素アリール又は以下の式：（式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ₁とＲ₂は、上記式（II）のために定義されたものと同じである。）であり、そしてＲ₈は、非置換又は置換アリール又は複素アリール基、−COOH，COOM（ここで、Ｍはアルカリ金属である。）、又は−COO−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルである。｝により表される化合物を、塩素化剤と反応させ、又はｂ１）塩基の存在下又は非存在下、遊離形態又は塩形態における、以下の式：｛式中、Ｒ₆とｎは、上記式（II）のために定義したものと同じであり、そしてＸ₁は、脱離基である。｝により表される化合物を、知られた又はそれ自体知られた方法により製造されることができる、以下の式：｛式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｘ，ＹとＺは、上記式（Ｉ）のために定義されたものと同じである。｝により表される化合物と、まず反応させ、そしてｂ２）それにより得られることができる上記式（II）の化合物を、中間体の単離を伴って又は伴わずに、塩素化剤と、さらに反応させる、ことを含む製法に、その製法において使用される中間体に、それら中間体の使用に、そしてそれら中間体の製法に、関する。式（Ｉ）の化合物の現存の製法は、出発材料として、とりわけ、２−クロロ− ５−クロロメチルチアゾールを必要とする。しかしながら、後者は、直接的な接触に対して有害であり、そしてそれ故、この化合物を無害な化合物で置き替える必要がある。この目的は、本発明に係る予備的工程により達成される。本明細書中に使用する一般用語は、特記なき限り、以下に列記する意味をもつ：炭素含有基及び化合物は各々、特記なき限り、１〜８、好ましくは、１〜６、特に１〜４、さらに特に１又は２の炭素原子を含有する。ハロゲンは、好ましくは、塩素又は臭素である。基自体としての、そしてまた、他の基及び化合物、例えば、アルコキシ及びアルキルチオ−の構造要素としてのアルキル−は、各場合において、対応の基又は化合物内に含まれる炭素原子の数を十分に考慮して、直鎖の、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、あるいは、分枝の、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル又はイソヘキシルのいずれかである。アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝であり、そしてそれぞれ、２又は好ましくは、１の不飽和炭素−炭素結合を含む。これらの置換基の二重又は三重結合は、好ましくは、少なくとも１の飽和炭素原子により、上記化合物（II）の残りの部分から分離される。例は、アリル、メタリル、but−２−enyl，but−３ −enyl、プロパルジル、but−２−ynyl及びbut−３−ynylを含む。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、好ましくは、シクロプロピルである。基自体として、そしてまた、他の基及び化合物、例えば、（アルキレン）SR₇ −の構造要素としてのアルキレン−は、各場合において、対応の基又は化合物内に含まれる炭素原子の数を十分に考慮して、直鎖の、例えば、−CH₂CH₂−，−CH₂ CH₂CH₂−又は−CH₂CH₂CH₂CH₂−、あるいは、分枝の、例えば、−CH(CH₃)−，− CH(C₂H₅)−，−C(CH₃)₂−，−CH(CH₃)CH₂−又は−CH(CH₃)CH(CH₃)−のいずれかであり、そしてメチレンであることもできる。アリールは、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。複素アリールは、Ｎ，Ｏ及びＳから成る群から選ばれた１〜３の複素原子をもつ５−〜７−員の芳香環である。複素原子として窒素原子をもち、そして、所望により、さらなる複素原子、好ましくは、窒素又は硫黄、特に窒素をも含むことができる芳香族５−及び６−員環が好ましい。置換アリール及び複素アリールは、好ましくは、ハロゲン、NO₂，CN，Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びハロゲンＣ₁ −Ｃ₄アルコキシから成る群から選ばれた１〜３の置換基により置換される。非置換又は１置換、特に非置換アリール及び複素アリールが好ましい。本発明に係る式（Ｉ）の対応化合物を製造するための好ましい出発材料は：（１）ＸがＮである式（II）の化合物；（２）ＹがNO₂である式（II）の化合物；（３）ＺがCHR₃又はNR₃、好ましくは、NR₃である式（II）の化合物；（４）Ｒ₁とＲ₂が、一緒になって、NR₅，Ｏ及びＳから成る群から選ばれた複素メンバーを伴って又は伴わずに、２−若しくは３−員のアルキレン橋である式（II）の化合物；（５）Ｒ₃が非置換又はＲ₄−置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくは、非置換Ｃ₁ −Ｃ₂アルキルである式（II）の化合物；（６）Ｒ₄が非置換又は置換アリール又は複素アリールであって、その置換基がハロゲン、NO₂，CN，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから成る群から選ばれており、好ましくは、非置換アリールである、式（II）の化合物；（７）Ｒ₆が非置換又はＲ₈−置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、複素アリール、SR₇、（アルキレン）SH又は（アルキレン）SR₇、好ましくは、アリール、Ｒ₈ −置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はSR₇、特にＲ₈−置換Ｃ₁−Ｃ₂アルキル又は特にアリールである、式（II）の化合物；（８）Ｒ₇が非置換又はＲ₄−置換アルキル、アリール、複素アリール又は以下の式：｛式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ₁とＲ₂は、上記式（II）のために定義したものと同じである。｝により表される基、特に上記式（III）の基である式（II）の化合物；（９）Ｒ₈が、非置換又は置換であるアリール又は複素アリールであってその置換基がハロゲン、NO₂，CN，Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₄−アルキルチオから成る群から選ばれているもの、特に非置換アリールである式（II）の化合物、である。実施例中に述べる式（II）の化合物が、本発明において特に好ましい。本明細書中に記載する反応は、常法により、例えば、要求により、冷却されて、室温で又は加熱されて作用する、好適な溶媒又は希釈剤又はその混合物の非存在下、又は通常、存在下、例えば、−80℃〜その反応媒質の沸点の範囲内の温度で、好ましくは、約−20℃〜約＋150 ℃で、そして、必要により、密閉容器内で、高められた温度で、不活性ガス雰囲気中及び／又は無水条件下で、行われる。特に有利な反応条件は、実施例から認識されることができる。化合物（Ｉ）の製造のために使用される本明細書中に列記された出発材料は、それらが遊離形態又は塩として存在、することができる場合、知られており、又は、それらが新規である場合、知られた方法により、例えば、以下の明細に従って、製造されることができる。変法ａ）好適なハロゲン化剤は、例えば、元素状塩素、ジャベル水、２塩化多硫黄、２塩化硫黄、３塩化リン、５塩化リン又は２又は３以上の上記化合物の混合物、好ましくは、元素状塩素、ジャベル水、２塩化硫黄又は上記２化合物の混合物、特に好ましくは、ジャベル水の元素状塩素である。上記反応体は、互いと、溶媒又は希釈剤の添加を伴わずに反応することができる。しかしながら、その量が決定的でない場合には、溶媒又は希釈剤又はその混合物を添加することが有利である。このような溶媒又は希釈剤の例は、水；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレン・グリコール又はグリセロール；芳香族、脂肪族及び脂環式炭化水素及びハロゲン化炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、４塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン又はテトラクロロエタン；エーテル、例えば、ジエチル・エーテル、ジプロピル・エーテル、ジイソプロピル・エーテル、ジブチル・エーテル、tert−ブチル・メチル・エーテル、エチレン・グリコール・モノメチル・エーテル、エチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ジメトキシジエチル・エーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はヘキサメチルホスホリック・トリアミド；ニトリル、例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリル；及びスルホキシド、例えば、ジメチル・スルホキシドである。上記反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素、特にジクロロメタン又はクロロベンゼンの存在中で行われる。上記反応は、有利には、約−20℃〜約＋180 ℃の、好ましくは、約０℃〜約＋ 80℃の範囲内の温度で、多くの場合、室温とその反応混合物の還流温度の間の範囲内で行われる。ａ）の好ましい態様においては、化合物（II）は、−10℃〜40℃で、好ましくは、０℃で、塩素化剤、好ましくは、ジャベル水と反応される。この反応は、好ましくは、大気圧で行われる。この反応時間は、決定的ではなく；0.1〜48時間の、好ましくは、0.5〜24時間の反応時間が好ましい。その生成物は、慣用の方法により、例えば、濾過、結晶化、蒸留又はクロマトグラフィー又はこれらの手順のいずれかの好適な組合せにより単離される。変法ｂ１）化合物（IV）内の好適な脱離基Ｘ₁は、例えば、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルカノイルオキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₈アルカンスルホニルオキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₈アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ及びハロゲン、好ましくは、トルエンスルホニルオキシ、トリ−フルオロメタンスルホニルオキシ及びハロゲン、特にハロゲンである。上記反応を容易にするために好適な塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ヒドロキシド、ヒドリド、アミド、アルカノーレート、アセテート、カーボネート、ジアルキルアミド又はアルキルシリルアミド、アルキルアミン、アルキレンジアミン、遊離又はＮ−アルキル化、飽和又は不飽和シクロアルキルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウム、そしてまた炭素環式アミンである。例は、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム・アミド、ナトリウム・メタノレート、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert−ブタノレート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、カリウムbis（トリメチルシリル）アミド、カルシウム・ヒドリド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キヌクリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、ベンジルトリメチル−アンモニウム・ヒドロキシド、そしてまた１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕undec−５−ene（DBU）である。上記反応体を、互いにそのまま、すなわち、溶媒又は希釈剤を添加せずに、例えば、溶融して、反応させることができる。しかしながら、多くの場合、溶媒又は希釈剤又はその混合物の添加が有利である。このような溶媒又は希釈剤の例は：水；芳香族、脂肪族及び脂環式炭化水素及びハロゲン化炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、４塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエテン又はテトラクロロエテン；エステル、例えば、酢酸エチル；エーテル、例えば、ジエチル・エーテル、ジプロピル・エーテル、ジイソプロピル・エーテル、ジブチル・エーテル、tert−ブチル・メチル・エーテル、エチレン・グリコール・モノメチル・エーテル、エチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ジメトキシジエチル・エーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン；ケトン、例えば、アセトン、メチル・エチル・ケトン又はメチル・イソブチル・ケトン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレン・グリコール又はグリセロール；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホリック・トリアミド；ニトリル、例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリル；及びスルホキシド、例えば、ジメチル・スルホキシドである。上記反応が塩基の存在下で行われる場合、過剰に使用されるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのような塩基は、溶媒又は希釈剤としても働く。上記反応は、不均一２相混合物、例えば、有機溶媒と塩基の水溶液の混合物中で、必要により、相転移（phase-transfer）触媒、例えば、クラウン・エーテル又はテトラアルキルアンモニウム塩の存在下で、行われることもできる。上記反応は、有利には、約０℃〜約 180℃の、好ましくは、約＋10℃〜約＋80 ℃の範囲内の温度で、多くの場合、室温とその反応混合物の還流温度の間の範囲内の温度で行われる。変法ｂ１）の好ましい態様においては、化合物（IV）は、０℃〜120 ℃、好ましくは、20℃〜80℃で、特に、60℃〜80℃で、アミド、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、化合物（Ｖ）と反応する。この反応は、好ましくは、大気圧で行われる。この反応時間は、決定的ではなく；0.1〜48時間、特に 0.5〜24時間の反応時間が好ましい。上記生成物は、慣用の方法により、例えば、濾過、結晶化、蒸留又はクロマトグラフィー又はこれらの手順のいずれかの好適な組合せにより単離される。得られる収率は、一般に、良好である。変法ｂ２）好適なハロゲン化剤は、例えば、変法ａ）の下で述べた種類をもつ。反応体は、互いに、そのまま、すなわち、溶媒又は希釈剤を添加せずに、例えば、溶融で、反応させることができる。しかしながら、多くの場合、溶媒又は希釈剤又はその混合物の添加が有利である。好適な溶媒又は希釈剤は、例えば、変法ａ）の下に述べた種類をもつ。上記反応は、有利には、約−20℃〜約＋180 ℃の、好ましくは、約０℃〜約＋ 80℃の範囲内の温度で、多くの場合、室温とその反応混合物の還流温度の間の範囲内の温度で行われる。変法ｂ２）の好ましい態様においては、化合物（II）を、−10℃〜40℃、好ましくは、０℃で、塩素化剤、好ましくは、元素状塩素又はジャベル水と反応させる。この反応は、好ましくは、大気圧で行われる。この反応時間は、決定的ではなく；0.1〜48時間、特に 0.5〜24時間の反応時間が好ましい。上記生成物は、慣用の方法により、例えば、濾過、結晶化、蒸留又はクロマトグラフィー又はこれらの手順のいずれかの好適な組合せにより単離される。得られる収率は、一般に、良好である。式（Ｉ），（II），（IV）又は（VII）の化合物又はそれらの塩のそれぞれの製造のために本発明に従って使用される、いずれの場合においてもその遊離形態における又は塩としての、新規出発材料又は中間体、その製法並びに化合物（Ｉ），（II），（IV）又は（VII）の製造のための出発材料又は中間体としてのそれらの使用も、本発明の主題の一部を形成する。化合物（II）は、例えば、変法ｂ１）下に記載したように製造されることができる。式（IV）の化合物は、例えば、知られている以下の式：により表される化合物を、式R₆X₂｛式中、Ｒ₆は、式（II）のために述べた意味をもち、そしてＸ₂は、脱離基である。｝により表される化合物と反応させ、そしてその後、式QX₁｛式中、Ｑは、酸性基、例えば、好ましくは、無機酸の官能基、例えば、特に、SO₂X₁であり、そしてＸ₁は、式（IV）のために述べた意味をもつ。｝により表される化合物と反応させて、式（IV）｛式中、ｎ＝０である。｝により表される化合物（所望により、酸化剤、例えば、特に過酸化水素を使用して式中ｎが１又は２である式（IV）の化合物にさらに変換されることができる）を得ることにより製造されることができる。式（IV）の化合物は、例えば、式中ｎが０である式（IV）の化合物を得るためには、以下の式：｛式中、Ｒ₆は、式（II）のために与えた意味をもつ。｝により表される化合物を、式QX₁｛式中、Ｑは、酸性基、好ましくは、無機酸性基、例えば、SO₂X₁であり、そしてＸ₁は、式（II）のために与えた意味をもつ。｝により表される化合物と反応させることにより、そして所望により、式中ｎが１又は２である式（IV）の化合物を得るためには、式中ｎが０である式（IV）の化合物を、酸化剤、例えば、過酸化水素と反応させることにより、得られることもできる。式（VII）の化合物は、例えば、好ましくは塩基の存在下、式（VI）の化合物を、式R₆X₂｛式中、Ｒ₆が式（II）のために与えた意味をもち、そしてＸ₂は脱離基である。｝により表される化合物と反応させることにより得られることができる。本発明は、本工程のいずれかの段階から得られることができる出発材料又は中間体に基づく工程、そして、その抜けた工程の全て又はいくつかが行われる工程又は１の出発材料が使用され、又は、特に誘導体又は塩及び／又はそのラセミ体又はエナンチオマーの形態で上記反応条件下で形成される工程のすべての態様に関する。本発明は、特に、実施例Ｈ１〜Ｈ８中に記載する方法に関する。以下の実施例は、本発明をより特に説明する。それらは、本発明を限定しない。温度は、摂氏で記す。パーセンテージは、特記なき限り、“重量パーセント” を表す。実施例実施例Ｈ１：２−ベンジルチオ−５−クロロメチル−チアゾール（表１中の化合物番号1.9） 3.2 ｇの２−ベンジルチオ−５−メチレン−４Ｈ−チアゾリンを、50mlのジクロロメタン中に溶解し、そして0.9ｇの微粉砕炭酸水素（重炭酸）ナトリウムを撹拌しながら添加する。この混合物を、その後、氷浴内で冷却し、５mlのジクロロメタン中の1.92ｇの塩化スルフリルを滴下し、そして次に撹拌をさらに45分間続ける。この反応混合物を濾過し、その濾液を蒸発させ、そしてその残渣を石油エーテルから再結晶させて、57〜58°で溶融する結晶の形態で標題化合物 1.4ｇを得る。実施例Ｈ２：３−（２−ベンジルチオチアゾール−５−イルメチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジン（表２中の化合物番号2.9） 0.8 ｇの２−ベンジルチオ−５−クロロメチル−チアゾール、0.35ｇの３−メチル−４−ニトロイミノ−ベルヒドロ−１，３，５−オキサジアジン及び 0.8ｇの微粉砕炭酸カリウムを、40mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混合し、そしてこの混合物を２時間60℃で撹拌する。この反応混合物を濾過し、この濾液を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣を、ジエチル・エーテル／イソプロパノール（５：１）中で消化し、140〜145°（分解）で溶融する結晶の形態で標題化合物 0.6ｇを得る。実施例Ｈ３：３−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−５−メチル− ４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジン（表11中の化合物番号11）２ｇの３−（２−ベンジルチオチアゾール−５−イルメチル）−５−メチル− ４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを、10mlの４Ｎ水性塩酸、20ｇの氷と30mlのジクロロメタンの混合物中に溶解し、そして30ｇのジャベル水をその溶液に撹拌しながら滴下する。さらに30分間撹拌した後、その有機相を分取し、その水相を、少量のジクロロメタンで繰り返し抽出し、そして併合した有機相を、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。その油状残渣を、テトラヒドロフランに溶解し、そしてヘキサンで沈殿させ、それにより、生成物を、粘着質の材料として反応容器の壁に沈着させる。この溶媒をデカントし、その残渣をテトラヒドロフラン中に再溶解させ、そしてその溶液をゆっくりと濃縮して、半結晶樹脂の形態で標題の化合物0.84ｇを得る。この樹脂のサンプルをクロマトグラフィー〔シリカ・ゲル；ジクロロメタン／メタノール（95：５）〕により精製して、132〜135°で溶融する結晶を得る。実施例Ｈ４：３−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−５−メチル− ４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジン（表11中の化合物番号11.1） 300 ｇの水性塩酸（32％）と 150ｇのクロロベンゼンの混合物に、撹拌しながら、５分以内に、183ｇの５−メチル−４−ニトロイミノ−３−（２−フェニルチオチアゾール−５−イルメチル）−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを添加する。124ｇの塩素を次に、４時間にわたり20〜25℃で上記混合物に通過させる。さらに２時間撹拌した後、過剰の塩素を窒素の導入により除去し、そして（塩酸塩形態で標題の化合物を含む）水相を分別し、そして水性水酸化ナトリウム溶液（30％）でpH５に調整する。この結晶性沈殿を濾別し、水で洗浄し、そして真空中50°で乾燥させて、132〜135°で溶融する標題の化合物 132ｇ（純度：97％）を得る。実施例Ｈ５：３−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−５−メチル− ４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジン（表11中の化合物番号11.1） 300 ｇの水性塩酸（32％）と 150ｇのクロロベンゼンの混合物に、撹拌しながら５分以内に、186ｇの３−（２−シクロヘキシルチオチアゾール−５−イルメチル）−５−メチル−４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを添加する。次に 124ｇの塩素を４時間の期間にわたり20〜25℃で上記混合物中に通す。さらに２時間撹拌した後、過剰の塩素を窒素の導入により除去し、そして（塩酸塩（ヒドロクロリド）形態で標題の化合物を含む）水相を分別し、そして水性水酸化ナトリウム溶液（30％）でpH５に調整する。この結晶性沈殿を濾別し、水で洗浄し、そして真空中50°で乾燥させて、132〜135°で溶融する標題の化合物 135ｇ（純度：97％）を得る。実施例Ｈ６：３−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−５−メチル− ４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジン（表11中の化合物番号11.1） 300 ｇの水性塩酸（32％）と 150ｇのクロロベンゼンの混合物に、撹拌しながら５分以内に、190ｇの３−（２−ベンジルチオチアゾール−５−イルメチル） −５−メチル−４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジンを添加する。次に 124ｇの塩素を４時間の期間にわたり20〜25℃で上記混合物中に通す。さらに２時間撹拌した後、過剰の塩素を窒素の導入により除去し、そして（塩酸塩（ヒドロクロリド）形態で標題の化合物を含む）水相を分別し、そして水性水酸化ナトリウム溶液（30％）でpH５に調整する。この結晶性沈殿を濾別し、水で洗浄し、そして真空中50°で乾燥させて、132〜135°で溶融する標題の化合物 120ｇ（純度：97％）を得る。実施例Ｈ７：２−ベンジルチオ−５−メチレン−４Ｈ−チアゾリン（表１ａ中の化合物番号1.8） 6.5 ｇの５−メチレン−２−チオキソ−チアゾリジン、17.3ｇの微粉砕炭酸カリウム、9.4ｇの臭化ベンジル及び 200mlのアセトニトリルを65°で１時間撹拌する。この混合物を室温まで冷却に供し、そして次に濾過し、そしてその濾液を真空中乾燥まで蒸発させる。この残渣を、クロマトグラフィー〔シリカ・ゲル；ヘキサン／ジエチル・エーテル（１：１）〕により精製し、無色の油の形態で標題の化合物 7.7ｇを得る。実施例Ｈ８：実施例Ｈ１〜Ｈ７中に記載した手順と同様に、表１〜13中に列記した他の化合物をも調製することができる。各ケースにおいて上記表の“物理データ（Physical data）”欄中に述べる温度は、対応化合物の融点を示す；“dec omp”は、分解を意味する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Method for producing 2-chlorothiazole compound The present invention provides the following formula: 中 X is CH or N; Y is NO_TwoOr CN, Z is CHR_Three, O, NR_ThreeOr S, R₁And R_TwoAre each independently of the other hydrogen or unsubstituted or R_Four-Substituted alkyl Or together form a 2- or 3-membered alkylene bridge or 2- Or a 3-membered alkylene bridge, one of which is NR_Five, O and S Is replaced by a complex member selected from the group consisting of: R_ThreeIs H or unsubstituted or R_Four-Substituted alkyl, R_FourIs an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl group, and R_FiveIs H or alkyl. A method for producing a compound represented by｝, a) The following formula: 中 X, Y, Z, R₁And R_TwoIs the same as defined for formula (I) above, n is 0, 1 or 2; R₆Is unsubstituted or R₈-Substituted alkyl, unsubstituted or R₈-Substituted alkenyl, unsubstituted Substitution or R₈-Substituted alkynyl, cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, Elementary aryl, SR₇, (Alkylene) SH or (alkylene) SR₇And R₇Is unsubstituted or R_Four-Substituted alkyl, unsubstituted or R_Four-Substituted alkenyl, unsubstituted Substitution or R_Four-Substituted alkynyl, cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, Aryl or the following formula: (Where X, Y, Z, R₁And R_TwoIs the same as defined above for formula (II) It is. ) And R₈Is an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl group, -COOH, COOM (where , M are alkali metals. ) Or -COO-C₁-C₈-Alkyl. Puni Reacting a compound represented by a chlorinating agent, or b1) The following formula in free or salt form, in the presence or absence of a base: 中 where R₆And n are the same as defined for formula (II) above. Yes and X₁Is a leaving group. A compound represented by｝ is known or The following formula, which can be prepared by methods known per se: 中 where R₁, R_Two, X, Y and Z are the same as defined for formula (I) above. It is. First reacting with the compound represented by｝, and b2) The compound of the above formula (II) which can be obtained thereby is converted into a simple intermediate With or without separation, further reacting with the chlorinating agent, The use of such intermediates in the intermediates used in the process And the preparation of these intermediates. Existing processes for the preparation of the compounds of the formula (I) include, inter alia, 2-chloro- Requires 5-chloromethylthiazole. However, the latter requires direct contact. Harmful to touch, and therefore replace this compound with a harmless compound There is a need. This object is achieved by a preliminary step according to the invention. The general terms used herein have the meanings listed below unless otherwise specified. : The carbon-containing groups and compounds are each 1-8, preferably 1-6, unless otherwise specified. It contains in particular 1 to 4, more particularly 1 or 2, carbon atoms. Halogen is preferably chlorine or bromine. Other groups and compounds, as groups themselves, and also, Alkyl- as a structural element of oxy and alkylthio- is in each case Considering the number of carbon atoms contained in the corresponding group or compound, That is, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl, or Branched, e.g., isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, It is any of sopentyl, neopentyl or isohexyl. Alkenyl and alkynyl are straight-chain or branched and are each 2 or Preferably, it contains one unsaturated carbon-carbon bond. Double or triple of these substituents The bond is preferably formed by at least one saturated carbon atom of the compound (II) Separated from the rest. Examples are allyl, methallyl, but-2-enyl, but-3 -Enyl, propargyl, but-2-ynyl and but-3-ynyl. Cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cycloalkyl. Rohexyl, preferably cyclopropyl. As the group itself and also other groups and compounds, such as (alkylene) SR₇ In each case, alkylene as a structural element of- With sufficient consideration of the number of carbon atoms contained in_TwoCH_Two−, −CH_Two CH_TwoCH_Two-Or -CH_TwoCH_TwoCH_TwoCH_Two-Or, alternatively, for example, -CH (CH_Three) −, − CH (C_TwoH_Five) −, −C (CH_Three)_Two−, −CH (CH_Three) CH_Two-Or-CH (CH_Three) CH (CH_Three)- And can also be methylene. Aryl is phenyl or naphthyl, especially phenyl. Heteroaryl also has 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S. A 5- to 7-membered aromatic ring. Having a nitrogen atom as a heteroatom, and By means of further heteroatoms, preferably also nitrogen or sulfur, especially nitrogen Aromatic 5- and 6-membered rings are preferred. Substituted aryl and heteroaryl are preferably halogen, NO_Two, CN, C₁-C_Four Alkyl, C₁-C_FourAlkoxy, halogen-C₁-C_FourAlkyl and halogen C₁ -C_FourIt is substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy. Non Substituted or monosubstituted, especially unsubstituted aryl and heteroaryl are preferred. Preferred starting materials for preparing the corresponding compounds of the formula (I) according to the invention are: (1) a compound of the formula (II) wherein X is N; (2) Y is NO_TwoA compound of formula (II), which is (3) Z is CHR_ThreeOr NR_Three, Preferably NR_ThreeA compound of formula (II), which is (4) R₁And R_TwoBut together, NR_Five, O and S Formulas which are 2- or 3-membered alkylene bridges, with or without elementary members A compound of (II); (5) R_ThreeIs unsubstituted or R_Four-Substitution C₁-C_FourAlkyl, preferably unsubstituted C₁ -C_TwoCompounds of formula (II) which are alkyl; (6) R_FourIs unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl, and the substituent Is halogen, NO_Two, CN, C₁-C_FourAlkyl, C_Three-C₆Cycloalkyl, C₁-C_Four Alkoxy and C₁-C_FourSelected from the group consisting of alkylthio, preferably A compound of formula (II), which is unsubstituted aryl; (7) R₆Is unsubstituted or R₈-Substitution C₁-C_FourAlkyl, aryl, heteroaryl , SR₇, (Alkylene) SH or (alkylene) SR₇, Preferably aryl, R₈ -Substitution C₁-C_FourAlkyl or SR₇, Especially R₈-Substitution C₁-C_TwoAlkyl or especially ants A compound of formula (II), which is (8) R₇Is unsubstituted or R_Four-Substituted alkyl, aryl, heteroaryl Reel or the following formula: 中 where X, Y, Z, R₁And R_TwoIs the same as defined for formula (II) above. is there. A compound of formula (II) which is a group represented by｝, especially a group of formula (III) above; (9) R₈Is an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl, Substituent is halogen, NO_Two, CN, C₁-C_Four-Alkyl, C_Three-C₆-Cycloalkyl , C₁-C_Four-Alkoxy and C₁-C_FourSelected from the group consisting of alkylthio Compounds of formula (II) which are in particular unsubstituted aryl, It is. The compounds of the formula (II) mentioned in the examples are particularly preferred according to the invention. The reactions described herein may be cooled by conventional methods, for example, on demand. Free of any suitable solvents or diluents or mixtures thereof, acting at room temperature or with heating In the presence or usually in the presence, for example, a temperature in the range of -80 ° C to the boiling point of the reaction medium. At about -20 ° C. to about + 150 ° C., and, if necessary, in a closed container. At elevated temperature, in an inert gas atmosphere and / or under anhydrous conditions. Particularly advantageous reaction conditions can be seen from the examples. The starting materials listed herein used for the preparation of compound (I) are: It is known if they can be present and exist in free form or as a salt, or If they are new, they may be used in a known manner, for example in accordance with the following specification. Can be manufactured You. Modified a) Suitable halogenating agents include, for example, elemental chlorine, javel water, polysulfur dichloride, Sulfur chloride, phosphorus chloride, phosphorus pentachloride or a mixture of two or more of the above compounds, preferably Preferably, elemental chlorine, javel water, sulfur dichloride or a mixture of the above two compounds, More preferably, it is elemental chlorine of javel water. The reactants can react with each other without the addition of solvents or diluents. You. However, if the amount is not critical, the solvent or diluent or its mixture It is advantageous to add a compound. Examples of such solvents or diluents are water; Coal, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, Butanol, ethylene glycol or glycerol; aromatic, aliphatic and cycloaliphatic Formula hydrocarbons and halogenated hydrocarbons, for example, benzene, toluene, xylene, Mesitylene, tetralin, chlorobenzene, dichlorobenzene, bromobenzene , Petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, trichlorometa Carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane or tetrachloroethane; Ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl Ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, ethyl Glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl Ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethoxydiethyl Ethers, tetrahydrofuran or dioxane; amides such as N, N-dim Tylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-dimethylacetoa Amide, N-methyl-pyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; Tolyl, for example, acetonitrile or propionitrile And sulfoxides, for example, dimethyl sulfoxide. The above reaction is Preferably, the presence of halogenated hydrocarbons, especially dichloromethane or chlorobenzene, Done in the presence. The reaction is advantageously carried out between about -20 ° C and about + 180 ° C, preferably between about 0 ° C and about + 180 ° C. A temperature in the range of 80 ° C, often between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. It takes place within the enclosure. In a preferred embodiment of a), compound (II) is at -10 ° C to 40 ° C, preferably Is reacted at 0 ° C. with a chlorinating agent, preferably with javel water. This reaction is preferably performed at atmospheric pressure. The reaction time is not critical; 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours Is preferred. The product is obtained in a customary manner, for example by filtration, crystallization, distillation or chromatography. Isolated by chromatography or any suitable combination of these procedures. Modified method b1) Suitable leaving group X in compound (IV)₁Is, for example, hydroxy, C₁-C₈Arco Xy, halo-C₁-C₈Alkoxy, C₁-C₈Alkanoyloxy, mercapto, C₁-C₈Alkylthio, halo-C₁-C₈Alkylthio, C₁-C₈Alkansulfo Nyloxy, halo-C₁-C₈Alkanesulfonyloxy, benzenesulfonylo Xy, toluenesulfonyloxy and halogen, preferably toluenesulfonyloxy Ruoxy, trifluoromethanesulfonyloxy and halogen, especially halogen It is. Suitable bases for facilitating the above reaction include, for example, alkali metals or alkalis. Earth metal hydroxide, hydride, amide, alkanolate, acetate, Carbonate, dialkylamide or Rukysilylamide, alkylamine, alkylenediamine, free or N-alkyl Killed, saturated or unsaturated cycloalkylamine, basic heterocycle, ammonium hydroxide And also carbocyclic amines. Examples are sodium hydroxide, sodium hydroxide Lium, sodium amide, sodium methanolate, sodium acetate, charcoal Sodium acid, potassium tert-butanolate, potassium hydroxide, potassium carbonate, Potassium hydride, lithium diisopropylamide, potassium bis (trimethyl Silyl) amide, calcium hydride, triethylamine, diisopropyl Tylamine, triethylenediamine, cyclohexylamine, N-cyclohexyl Ru-N, N-dimethylamine, N, N-diethylaniline, pyridine, 4- (N , N-dimethylamino) pyridine, quinuclidine, N-methylmorpholine, Benzyltrimethyl-ammonium hydroxide and also 1,5-diazabi Cyclo [5.4.0] undec-5-ene (DBU). The reactants may be reacted with each other as is, i.e., without adding a solvent or diluent. For example, they can be melted and reacted. However, in many cases, solvents or Is advantageously added with a diluent or a mixture thereof. Examples of such solvents or diluents are : Water; aromatic, aliphatic and alicyclic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons such as Benzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, chlorobenzene, dik Lorobenzene, bromobenzene, petroleum ether, hexane, cyclohexane, di Chloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane Ten or tetrachloroethene; esters, such as ethyl acetate; ethers, such as For example, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, Dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol ・ Monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl d Ether, ethylene glycol dimethyl ether, dimethoxydiethyl ether Ether, tetrahydrofuran or dioxane; ketones such as acetone, methyl Ethyl ketone or methyl isobutyl ketone; alcohols such as Tanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethyl Glycols or glycerols; amides such as N, N-dimethylforma Amide, N, N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Tylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; nitriles, such as , Acetonitrile or propionitrile; and sulfoxides, such as dimethyl -It is a sulfoxide. If the above reaction is carried out in the presence of a base, Triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine or N, N-diethyl Bases such as luaniline also serve as solvents or diluents. The above reaction is carried out in a heterogeneous two-phase mixture, for example, a mixture of an organic solvent and an aqueous solution of a base. And optionally, a phase-transfer catalyst, such as crown ether Alternatively, the reaction can be performed in the presence of a tetraalkylammonium salt. The reaction is advantageously carried out between about 0 ° C and about 180 ° C, preferably between about + 10 ° C and about + 80 ° C Temperature in the range of ° C., often between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture Done at the temperature within. In a preferred embodiment of variant b1), compound (IV) is at 0 ° C to 120 ° C, preferably Alternatively, at 20 ° C to 80 ° C, especially at 60 ° C to 80 ° C, the amide, preferably N, N-diamine Reacts with compound (V) in methylformamide. This reaction is preferably performed at atmospheric pressure. The reaction time is not critical; 0.1-48 hours, especially 0.5-24 hours Between is preferred. The above product is obtained by a conventional method, for example, filtration, crystallization, distillation or chromatography. Isolated by chromatography or any suitable combination of these procedures. The yields obtained are generally good. Modified method b2) Suitable halogenating agents are, for example, of the type mentioned under variant a). The reactants are With each other, i.e. without addition of solvents or diluents, for example by melting , Can be reacted. However, in many cases the solvent or diluent or its Is advantageous. Suitable solvents or diluents are, for example, under variant a) Has the type described in. The reaction is advantageously carried out between about -20 ° C and about + 180 ° C, preferably between about 0 ° C and about + 180 ° C. A temperature in the range of 80 ° C, often between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. Performed at the enclosed temperature. In a preferred embodiment of variant b2), compound (II) is reacted at -10 ° C to 40 ° C, preferably Or at 0 ° C. with a chlorinating agent, preferably elemental chlorine or javel water. You. This reaction is preferably performed at atmospheric pressure. The reaction time is not critical; 0.1-48 hours, especially 0.5-24 hours Between is preferred. The above product is obtained by a conventional method, for example, filtration, crystallization, distillation or chromatography. Isolated by chromatography or any suitable combination of these procedures. The yields obtained are generally good. Each of the compounds of formula (I), (II), (IV) or (VII) or salts thereof Free form in each case used according to the invention for the manufacture New starting materials or as salts Is the intermediate, its preparation and the preparation of compounds (I), (II), (IV) or (VII) Their use as starting materials or intermediates also form part of the subject of the present invention I do. Compound (II) can be prepared, for example, as described under variant b1). Wear. Compounds of formula (IV) are known, for example, from the following formula: With a compound of formula R₆X_Two中 where R₆Is the meaning stated for equation (II) Has a taste, and X_TwoIs a leaving group. Reacting with the compound represented by｝, And then the formula QX₁Wherein Q is an acidic group, for example, preferably an inorganic acid Noki, for example, in particular, SO_TwoX₁And X₁Means the meaning stated for formula (IV) With. } To react with a compound represented by the formula (IV): wherein n = 0 .化合物 (optionally using an oxidizing agent such as, in particular, hydrogen peroxide). Can be further converted to a compound of formula (IV) wherein n is 1 or 2. ) Can be produced. The compound of formula (IV) can be used, for example, to obtain a compound of formula (IV) wherein n is 0 Has the following formula: 中 where R₆Has the meaning given for equation (II). Compound represented by｝ With the formula QX₁Wherein Q is an acidic group, preferably an inorganic acidic group such as SO_TwoX₁In And then X₁Is given by equation (II) Has the given meaning. By reacting with the compound represented by｝, and If desired, to obtain a compound of formula (IV) wherein n is 1 or 2, where n is Reacting a compound of formula (IV) which is 0 with an oxidizing agent, for example hydrogen peroxide Can also be obtained. The compound of formula (VII) is preferably, for example, a compound of formula (VI), preferably in the presence of a base. With the formula R₆X_Two中 where R₆Has the meaning given for formula (II), and X_TwoIs detached Group. Can be obtained by reacting with the compound represented by｝ You. The present invention relates to starting materials or intermediates that can be obtained from any stage of the process. Processes based on the interstitium, and processes in which all or some of the missing processes are performed Or one starting material is used, or in particular a derivative or salt and / or its racemate Or in all aspects of the process formed under the above reaction conditions in the form of an enantiomer Related. The invention particularly relates to the method described in Examples H1-H8. The following examples illustrate the invention more particularly. They do not limit the invention . Temperatures are given in degrees Celsius. Percentages are "weight percent" unless otherwise specified RepresentsExample Example H1: 2-benzylthio-5-chloromethyl-thiazole (the compound in Table 1) Compound number 1.9) 3.2 g of 2-benzylthio-5-methylene-4H-thiazoline are added to 50 ml of dichloromethane. Dissolved in dichloromethane and 0.9 g of finely divided sodium bicarbonate (bicarbonate) Add with stirring. The mixture is then cooled in an ice bath and 5 ml 1.92 g of sulfuryl chloride in dichloromethane are added dropwise and then stirring is continued for a further 45 minutes. to continue. this The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is purified from petroleum ether. Recrystallize to give 1.4 g of the title compound in the form of crystals melting at 57-58 °. Example H2: 3- (2-benzylthiothiazol-5-ylmethyl) -5-me Tyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazine (in Table 2 Compound number 2.9) 0.8 g of 2-benzylthio-5-chloromethyl-thiazole, 0.35 g of 3-meth Tyl-4-nitroimino-verhydro-1,3,5-oxadiazine and 0.8 g Of finely divided potassium carbonate in 40 ml of N, N-dimethylformamide The mixture is then stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate is Evaporate under reduced pressure and remove the residue in diethyl ether / isopropanol The title compound in the form of crystals that digest in (5: 1) and melt at 140-145 ° (decomposition) 0.6 g is obtained. Example H3: 3- (2-chlorothiazol-5-ylmethyl) -5-methyl- 4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazine (compound in Table 11 Number 11) 2 g of 3- (2-benzylthiothiazol-5-ylmethyl) -5-methyl- 4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazine is added to 10 ml of 4N water Dissolve in a mixture of aqueous hydrochloric acid, 20 g of ice and 30 ml of dichloromethane, and add The bevel water is added dropwise to the solution with stirring. After stirring for another 30 minutes, The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted repeatedly with a small amount of dichloromethane and combined. The combined organic phases are then dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure You. The oily residue is dissolved in tetrahydrofuran and precipitated with hexane The product is thereby deposited on the walls of the reaction vessel as a sticky material. this The solvent is decanted and the remaining The residue is redissolved in tetrahydrofuran and the solution is slowly concentrated 0.84 g of the title compound are obtained in the form of a semicrystalline resin. Chromatographic sample of this resin By chromatography [silica gel; dichloromethane / methanol (95: 5)] Purify to obtain crystals that melt at 132-135 °. Example H4: 3- (2-chlorothiazol-5-ylmethyl) -5-methyl- 4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazine (compound in Table 11 Number 11.1) In a mixture of 300 g of aqueous hydrochloric acid (32%) and 150 g of chlorobenzene, with stirring Within 5 minutes, 183 g of 5-methyl-4-nitroimino-3- (2-phenyl Thiothiazol-5-ylmethyl) -perhydro-1,3,5-oxadiazine Is added. 124 g of chlorine are then passed through the above mixture at 20-25 ° C. for 4 hours Let it. After stirring for a further 2 hours, the excess chlorine is removed by introducing nitrogen and The aqueous phase (containing the title compound in hydrochloride form) is separated off and the aqueous sodium hydroxide The pH is adjusted to 5 with a 30% solution. The crystalline precipitate is filtered off, washed with water and 132 g (purity) of the title compound melting at 132-135 ° : 97%). Example H5: 3- (2-chlorothiazol-5-ylmethyl) -5-methyl- 4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazine (compound in Table 11 Number 11.1) In a mixture of 300 g of aqueous hydrochloric acid (32%) and 150 g of chlorobenzene, with stirring Within 5 minutes, 186 g of 3- (2-cyclohexylthiothiazol-5-ylmeth Tyl) -5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadia Add gin. Then mix 124 g of chlorine at 20-25 ° C for 4 hours Pass through things. After stirring for another 2 hours, excess chlorine is removed by introducing nitrogen, And separating the aqueous phase (containing the title compound in hydrochloride (hydrochloride) form) The pH is adjusted to 5 with aqueous sodium hydroxide solution (30%). This crystalline precipitate Filter which is filtered off, washed with water and dried at 50 ° in vacuo and melts at 132-135 ° 135 g (purity: 97%) of the title compound are obtained. Example H6: 3- (2-chlorothiazol-5-ylmethyl) -5-methyl- 4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazine (compound in Table 11 Number 11.1) In a mixture of 300 g of aqueous hydrochloric acid (32%) and 150 g of chlorobenzene, with stirring Within 5 minutes, 190 g of 3- (2-benzylthiothiazol-5-ylmethyl) -5-methyl-4-nitroimino-perhydro-1,3,5-oxadiazine Added. Then 124 g of chlorine are added to the mixture at 20-25 ° C. for a period of 4 hours. Let it through. After stirring for a further 2 hours, the excess chlorine is removed by introducing nitrogen and Separating the aqueous phase (containing the title compound in hydrochloride form) and Adjust to pH 5 with aqueous sodium hydroxide solution (30%). The crystalline precipitate is filtered off Wash with water, dry in vacuum at 50 ° and melt at 132-135 ° 120 g (purity: 97%) of the compound are obtained. Example H7: 2-benzylthio-5-methylene-4H-thiazoline (in Table 1a) Compound No. 1.8) 6.5 g of 5-methylene-2-thioxo-thiazolidine, 17.3 g of finely ground carbonate Stir at 65 ° for 1 hour with lithium, 9.4g benzyl bromide and 200ml acetonitrile I do. The mixture was allowed to cool to room temperature, and was then filtered, and the filtrate was filtered. Evaporate to dryness in vacuo. The residue is subjected to chromatography [silica gel; Hexane / diethyl ether (1: 1)] to afford the title compound in the form of a colorless oil. 7.7 g of the title compound are obtained. Example H8: Listed in Tables 1 to 13 as in the procedure described in Examples H1 to H7 Other compounds described can also be prepared. In each case, the “physical data” The temperature stated in the column "Physical data" indicates the melting point of the corresponding compound; "omp" means decomposition.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１１Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１１２５１２５１２６５２６５２７３２７３２７７２７７３０７３０７３３３３３３ 417/14 ３０７ 417/14 ３０７３３３３３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オスリファン，アントニーコーネリアススイス国，ツェーハー―4058 バーセル, マッテンシュトラーセ３ (72)発明者セン，マルセルスイス国，ツェーハー―1087 ブローナイ，アールテーエーシャテル―セント― デニス 57 (72)発明者ラポルト，トーマススイス国，ツェーハー―4323 バルバフ, ロビニーンベーク 671 (72)発明者マイエンフィシュ，ペテルスイス国，ツェーハー―4118 ローデルストルフ，アエゲルテンシュトラーセ 21 (72)発明者ピテルナ，トーマススイス国，ツェーハー―4053 バーセル, フローベンシュトラーセ 78──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07D 417/12 211 C07D 417/12 211 251 251 265 265 265 273 273 277 277 307 307 307 333 333 417/14 307 417 / 14 307 333 333 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA ( BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ) , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG BR, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL , RO, SG, SI, SK, TR, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Osrifan, Antony Cornelius, Switzerland, Tseher-4058 Barthel, Mattensstrasse 3 (72) Inventor, Sen, Marcel Switzerland Zehr-1087 Bronay, Arte Chater-St. Dennis 57 (72) Inventor Raport, Thomas Switzerland, Zehar 4323 Barbah, Robinenbeek 671 (72) Inventor Maienfiche, Peter Switzerland, Zeher-4118 Loders Toruf, Aegertenstraße 21 (72) Inventor Piterna, Thomas Zeher, Switzerland 4553 Bar Le, flow Ben Strasse 78

Claims

[Claims] 1. The following formula: Wherein X is CH or N, Y is NO ₂ or CN, Z is CHR ₃ , O, NR ₃ or S, and R ₁ and R ₂ are each independently of each other Or hydrogen or unsubstituted or R ₄ -substituted alkyl, or together is a 2- or 3-membered alkylene bridge or a 2- or 3-membered alkylene bridge, one member of which Is substituted by a complex member selected from the group consisting of NR ₅ , O and S; R ₃ is H or unsubstituted or R ₄ -substituted alkyl; R ₄ is unsubstituted or substituted Is an aryl or heteroaryl group, and R ₅ is H or alkyl. A process for preparing a compound represented by｝, wherein: a) the following formula: Wherein X, Y, Z, R ₁ and R ₂ are the same as defined for formula (I) above, n is 0, 1 or 2, and R ₆ is unsubstituted Or R ₈ -substituted alkyl, unsubstituted or R ₈ -substituted alkenyl, unsubstituted or R ₈ -substituted alkynyl, cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, heteroaryl, SR ₇ , (alkylene) SH or (alkylene) SR ₇ Wherein R ₇ is unsubstituted or R ₄ -substituted alkyl, unsubstituted or R ₄ -substituted alkenyl, unsubstituted or R ₄ -substituted alkynyl, cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, heteroaryl or Wherein X, Y, Z, R ₁ and R ₂ are the same as defined for formula (II) above, and R ₈ is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl. aryl group, -COOH, COOM (wherein, M is an alkali metal.), or -COO-C ₁ -C ₈ - alkyl. Reacting the compound represented by｝ with a chlorinating agent, or b1) in free or salt form, in the presence or absence of a base: Wherein R ₆ and n are the same as defined for formula (II) above, and X ₁ is a leaving group. The compounds represented by｝ can be prepared by known or per se known processes, of the following formula: 中 wherein R ₁ , R ₂ , X, Y and Z are the same as defined for formula (I) above. With the compound represented by｝, and b2) the compound of the above formula (II), which can be obtained thereby, with or without the isolation of intermediates, Reacting. 2. A process for the preparation of a compound of formula (II) according to claim 1, wherein the compound of formula (IV) according to claim 1 in free or salt form in the presence or absence of a base, The method according to claim 1, which comprises reacting the compound of formula (V) with the compound of formula (V). 3. A process for the preparation of a compound of formula (IV) according to claim 1, which is known from the following formula: The compound represented by wherein R ₆ X ₂ {wherein, R ₆ has the meaning stated for Formula (II), and X ₂ is a leaving group. } Is reacted with a compound represented by, and then, in the formula QX ₁ {wherein, Q is an acidic group, for example, preferably, the functional group of the inorganic acids, such as, in particular, an SO ₂ X _1, and X ₁ has the meaning stated for formula (IV). Can be further converted, if desired, to a compound of formula (IV) wherein n is 1 or 2 using an oxidizing agent, such as, in particular, hydrogen peroxide. Formula (IV) ｛where n = 0. In order to obtain a compound represented by｝ or a compound of the formula (IV) wherein n is 0, the following formula: Wherein R ₆ has the meaning given for formula (II). The compound represented by}, where QX ₁ {wherein, Q is an acidic group, preferably an inorganic acidic group, for example, a SO ₂ X _1, and X ₁ is given for the formula (II) It has a meaning. By reacting with a compound of formula IV, and optionally to obtain a compound of formula (IV) wherein n is 1 or 2, a compound of formula (IV) wherein n is 0 Is further reacted with an oxidizing agent, for example, hydrogen peroxide. 4. A process for preparing a compound of formula (VII) according to claim 3, preferably in the presence of a base, a compound of formula (VI) according to claim 3, wherein R ₆ X ₂ {wherein, R ₆ Has the meaning given for formula (II), and X ₂ is a leaving group. The above method, which comprises reacting with a compound represented by｝. 5. A compound of formula (II) according to claim 1. 6. A compound of formula (IV) according to claim 1. 7. A compound of formula (VII) according to claim 3. 8. A compound of formula (VII) according to claim 3 or for the preparation of a compound of formula (IV) according to claim 1 or a compound of formula (II) according to claim 1 Use of a compound of formula (VI) according to claim 3 for the preparation of or a compound of formula (I) according to claim 1. 9. A compound of formula (IV) according to claim 1 or for the preparation of a compound of formula (II) according to claim 1 or a compound of formula (I) according to claim 1 Use of a compound of formula (VII) according to claim 3 for the preparation of Ten. A compound of formula (IV) according to claim 1 for the preparation of a compound of formula (II) according to claim 1 or for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1. use. 11． Use of a compound of formula (II) according to claim 1 for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1.