【発明の詳細な説明】
多発性硬化症を治療するための
ペントキシフィリンとＩ型インターフェロン類の併用
本発明は、間欠性および続発性の進行性多発性硬化症を含む間欠性の多発性硬
化症（以下ＭＳと称す）を治療するためのペントキシフィリンＩ型インターフェ
ロン類の併用に関する。詳しくは、本発明は間欠性ＭＳを治療するための皮下注
射によるβ―インターフェロンおよび経口投与がなされる医薬の形態のペントキ
シフィリンの併用に関する。
併用および併用製剤の形態で、本発明は後記特許請求の範囲に詳細に述べる特
徴を有する。
間欠性および慢性両者の進行型ＭＳを治療するのにペンントキシフィリンを使
用することは、ドイツ特許第４３４３０３４Ｃ１号明細書によって公知である。
現在、β―インターフェロンによる予防治療法（１日おきに８×１０6単位を皮
下投与する）が、ＭＳのエピソードを少なくする唯一の知られている治療法であ
る。
上記ドイツ特許第４３４３０３４Ｃ１号明細書によれば、ペントキシフィリン
とコルチコステロイド類は併用投与すると、これら２種の医薬の併用には相乗効
果があるので、ＭＳ
エピソードを短時間で治療するためこれら２種の医薬の組み合せを投与すること
ができる。急性多発性硬化症のこの種治療法に用いる好ましいコルチコステロイ
ド類は、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニゾリン−２１−アセテート、
プレドニリデンおよびメチルプレドニゾロンであり、特にメチルプレドニゾロン
が好ましい。
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界のこの地域で最も多い神経障害の一つである。
ＭＳは、通常、成人期の早期に発症し、絶え間なくまたは間欠的に進行する。い
まのところ、その正確な発現機序は分かっていない。しかし、遺伝子配列および
環境要因の両者が役割を演じているようである。
ＭＳの公知の臨床像の一つは患者の中枢神経系（ＣＮＳ）における脱髄の藩種
性斑である。この脱髄は、炎症が原因であるが、中枢神経系中に間欠的に起こり
、ＭＳの症状の特徴である神経機能喪失を伴うエピソードをもたらす。その上に
、患者の約１／３は、着実に進行する新しい段階を発現し、この段階は明確に限
界を決定することができる。進行性脱髄以外の病理機序もこの後期段階で役割を
演じていると考えられる。
上記の新しいＭＳの治療方法以外に、ＭＳは、従来、エピソードが起こったと
きに、コルチコイド類を投与することによって（例えば３日間にわたってメチル
プレドニゾロンを１
日当たり１ｇ静注する）、症状だけを治療することができた。すなわちこの投与
によってエピソードが短くなる。しかし、コルチコステロイド類を長期間投与す
ることによるいくつもの重篤な副作用はよく知られていることにかんがみて、こ
れらのホルモン類で連続して予防治療を行うことは推奨できない。このことに関
連して、コルチコステロイド類の投与が有効である他の疾患、例えばＩ型真性糖
尿病にかかっている患者を、副腎皮質ホルモン類またはその誘導体で治療しよう
という考えに対して別の重大な疑問点がある。
このような医薬による治療は、極めて困難でかつ危険である。副作用と治療の
問題点を回避するため、いくつもの他のグループの医薬がＭＳに対するそれら医
薬の有効性について検査されている。
いくつもの研究結果は、例えばアザチオプリンまたはシクロスポリンＡなどの
免疫抑制剤でＭＳを長期間治療しても、ＭＳの発現に対し著しい効果がないこと
を明確に示している。しかし、組換え大腸菌β―インターフェロンを皮下投与す
ると、最初は、エピソードが顕著に減少した。しかしながら、患者に対してβ―
インターフェロンを投与することは、いくつもの副作用がありかつ非常に高価な
ので困難である。
したがって、本発明の目的は、ＭＳの治療法またはＭＳ治療のための医薬の使
用法を提供するものであり、これらの方
法はそれぞれ、上記の欠点を克服している。本発明の前記目的は、驚くべきこと
には、間欠型のＭＳを治療するのに、皮下に投与されるＩ型インターフェロン例
えばα―インターフェロンおよび／またはβ―インターフェロンならびに経口投
与されるペントキシフィリンの併用治療法を用いることによって達成される。
これら２種の有効成分、すなわちＩ型インターフェロンとペントキシフィリン
の併用法は、１０4〜１０8単位、特に１０6〜１６×１０6単位のβ―インターフ
ェロンまたはα―インターフェロンを皮下に投与し、一方１００〜１６００ｍｇ
または２０００ｍｇのペントキシフィリンを、場合によっては徐放型で、１日に
１〜５回経口で投与することからなる方法である。インターフェロンとペントキ
シフィリンの投与量は治療を受ける患者の全身状態と体重によって決まる。原則
として、インターフェロンの投与量は、皮下投与を行う場合、体重１ｋｇ当たり
、１.５×１０5〜３０×１０5I.U.であり、好ましくは３×１０5〜２０×１０5I
.U.であり、そしてさらに好ましくは、皮下または筋肉内に投与される場合１.５
×１０5I.U.である。０.３×１０5、１×１０5、２×１０5、２.５×１０5、３.
０×１０5、さらに３.５または４.０×１０5I.U.までの投与量を、溶液で皮下ま
たは筋肉内に投与することができる。１０6の単位で示した８×１０6の単位の投
与が好ましいが、患者１名当た
り、２、４、６、１０、１２、１４、１５、１６またはさらに１８〜２０×１０6
単位までの量を投与することができる。
天然起源および遺伝子工学的起源の両者のインターフェロンを治療に使用でき
る。この有効成分の濃度は、１回投与用の１本のアンプルまたはバイアル当り１
０4I.U.〜１０8I.U.になる濃度である。アンプルで提供される場合、医薬は、液
体に溶解された形態、または凍結乾燥物としてすなわち注射用の凍結乾燥された
水溶性粉末として提供される。
上記注射溶液または凍結乾燥物の生理学的ｐＨ値を調節するために使用される賦
形剤は、暖衝系であり、例えばグリシン／水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナト
リウム／リン酸水素二ナトリウムもしくはそのカリウム塩、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン／ＨＣｌまたはナトリウム／酢酸がある。適切な溶媒は、
適用可能な薬局方の規定による注射用の水または蒸留水である。マンニトール、
デキストラン、白糖、ヒトアルブミン、乳糖およびポリビニルピロリドンなどの
ような構造用薬剤が凍結乾燥物を製造するのに必要である。
注射溶液および凍結乾燥物の両者は滅菌状態で関連する注射用バイアルまたは
アンプルに充填される。
個々のペントキシフィリンの投与量は、経口投与がなされる場合、各々少なく
とも４００ｍｇであるが、１回投与当り３００、５００、６００、８００、１０
００、１２００、１
５００〜１６００またはさらに２０００ｍｇでもよい。経口医薬の形態で投与さ
れる場合、徐放型の製剤が好ましい。一日の投与量は３００もしくは４００ｍｇ
〜４、５００ｍｇの範囲内で変えることができる。１名の患者当り１日の投与量
としては１２００ｍｇが好ましい。しかし、１名の患者に対する１日の全投与量
は、５００、６００、１，０００、１，２００、１，５００、２，０００、２，
５００、３，０００、３，５００、４，０００または４，５００ｍｇでもよい。
５００ｍｇ／日〜２，５００ｍｇ／日に範囲内が好ましい。体重に基づいた、１
回投与用の投与量は、少なくとも３〜３００ｍｇ／ｋｇであり、３〜１８ｍｇ／
ｋｇの範囲が好ましく、６ｍｇ／ｋｇの一回投与量が特に好ましい。１日当りの
合計投与量は、一度に全部を投与してもよいが、１日に２〜５回で投与する方が
好ましい。
ペントキシフィリンの徐放または通常行うことができる投与形態は、錠剤、コ
ーチング錠、カプセルまたは顆粒である。投与形態１個当りのペントキシフィリ
ンの投与量は２００〜１，０００ｍｇまたは２，０００ｍｇ以下である。下記の
賦形剤は徐放形の投与形態にとって適している。すなわち、エチルセルロース；
アクリル酸メチル類、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルとトリメチルア
ンモニウムメタクリレートとの共重合体；アクリレート系分散剤；アルギン酸類
；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；エチルセルロース；セチルステアリルア
ルコール；またはステアリン酸を混合した水素化ヒマシ油である。これらの物質
は、通常のガレヌス結合剤類；充填剤類；潤滑剤類；および徐放剤類、例えば乳
糖、デンプン類、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウ
ム、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ンまたはメチルセルロースなどと組合せて使用される。
可能なカプセル製剤は軟質または硬質のゼラチンカプセルの製剤である。カプ
セル剤を製造するのに適切な賦形剤は、通常の担体、徐放性物質、潤滑剤および
希釈剤またはゼラチンなどのカプセル充填剤である。高投与量のペントキシフィ
リン医薬製剤を製造する場合、摂取し易いように長円形のカプセルが好ましい。
また本発明は、包装容器中に、別々にインターフェロンを含有する注射溶液ま
たは凍結乾燥物の入ったアンプル、ならびに、場合によっては徐放型で、錠剤、
コーチング錠、カプセルまたは顆粒の形態のペントキシフィリンが入っており、
そして両有効成分の適切な投与単位が上記範囲内に入っていることを特徴とする
併用医薬製剤を提供するものである。
今までのところ、我々の研究は、インターフェロンとペントキシフィリンの併
用による相乗効果についてなにも説明し
ていない。これまで分かっていることは、γ―インターフェロンが誘発する効果
［自己免疫性Ｔ細胞の治性化、接着分子および組織適合抗原の誘発、ならびにＴ
ＮＦ−α（腫瘍瘍壊死因子）の放出］の大部分に対してα―またはβ―インター
フェロンが拮抗するということだけである。インターフェロンによる治療の初期
に、症状がかなり悪化し、重篤な副作用、例えば発熱、インフルエンザ様の症状
、倦怠感、関節の痛みなどが起こることは、各種の実験が示している。これらの
症状の一部は、インターロイキン１およびＴＮＦ−αなどの内因性発熱因子の放
出およびＩＦＮ−γを産生する細胞の比率の増大によって説明できる。生体外の
実験がインターフェロン、例えばＩＦＮ−αおよび特にＩＦＮ−βとペントキシ
フィリンは、刺激された単核血液細胞およびＴ細胞系中に、塩基性ミエリンタン
パク質（ＭＳの関連自己抗原）に対して誘導されるＴＮＦ−αおよびγ―インタ
ーフェロンを産生する驚くべき相乗効果を発現することを示したのである。これ
ら２種の有効成分の併用による効果を示すため、下記の症例研究を提供する。症例１
２５歳の男性の患者が、３年前、多発性硬化症であると診断された。最初のエ
ピソードが６ヵ月間隔で起こったがコルチゾンを投与後、迅速に改善された。最
初、左脚の麻痺、歩
行の失調、尿と糞便の間欠的失禁、および一過性複視が診断された。昨年はずっ
と、コルチゾンによって治療している際に寛解していた部分にのみエピソードが
起こり、そして歩行の失調障害の増大が観察された。安定期に、β―インターフ
ェロン［８×１０6単位のBetaseron（登録商標）〕を皮下に投与し、同時に３×
４００ｍｇのペントキシフィリンを徐放投与する治療を開始した。この治療中、
最初の日だけ注射してから３時間後、液窩温度がわずかに上昇して３７．８℃に
なりそしていくらか情動不安が認められた。その後のいずれの日にも副作用は全
く見られなかった。血液データ、特に肝機能のデータと判別ヘモグラムは、治療
を４週間行った後でも正常範囲内にあった。併用治療の第２週中に、副作用なし
で、歩行と左眼の視覚がわずかに改善した。８ヶ月間の全治療期間にわたって、
新しいエピソードは全く起こらなかった。症例２
その２６歳の男性の患者は４年間にわたって間欠性ＭＳにかかっていた。両脚
と左腕の感覚障害（数回、間欠的に起こった）が初期症状として診断された。１
年前、けい性麻痺が、外科治療を行った左上腕の骨頭下骨折の後いちじるしく悪
化した症状とともに始まった。事故から８週間後の、患者の状態が安定化したと
き、ペントキシフィリンを併用したβ―イ
ンターフェロンによる治療（１日おきの８×１０6単位のBetaseronの皮下投与と
、４×４００ｍｇのペントキシフィリンの経口徐放投与）を開始した。最初の日
、インターフェロンを注射してから４時間後、患者は、全身倦怠感、重篤な疲労
、頭痛および一過性青赤視症を経験した。発熱、悪寒または関節の痛みは全く観
察されなかった。２回目注射以後、４ヶ月間にわたって、他の障害は全く起こら
ず、かつ副作用は全くなかった。患者の歩行は、この併用治療の結果、著しく改
善され、介助なしの歩行距離が、４００ｍから１ｋｍ近くまで増大した。試験室
のデータを検査したところ、肝機能のデータまたは判別ヘモグラムの病的な結果
を示さなかった。どの患者も、ペントキシフィリンとの併用治療でβ―インター
フェロンを十分に投与した際に、著しい副作用を経験しなかった。他の症例で説
明したβ―インターフェロンによる治療による副作用と比較して、またはさきに
概略を述べた医薬治療に関連して、生体外の実験で見出された望ましい相乗効果
が、併用医薬治療中の患者にも観察できると考えられる。ＭＳの免疫病理学的発
現に対する前記相乗効果を予測することは不可能であった。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Combination of Pentoxifylline and Type I Interferons for Treating Multiple Sclerosis The present invention relates to intermittent and multiple interstitial sclerosis, including intermittent and secondary progressive multiple sclerosis The present invention relates to a combined use of pentoxifylline type I interferons for treating symptom (hereinafter referred to as MS). In particular, the invention relates to the combination of β-interferon by subcutaneous injection and pentoxifylline in the form of a medicament for oral administration to treat intermittent MS. In the form of combination and combination preparations, the invention has the features particularly described in the claims below. The use of pentoxifylline to treat both intermittent and chronic advanced MS is known from DE 43 43 034 C1. Currently, prophylactic treatment with β-interferon (8 × 10 6 units subcutaneously every other day) is the only known treatment to reduce episodes of MS. According to the above-mentioned German Patent No. 4343034C1, when pentoxifylline and corticosteroids are administered in combination, the combination of these two drugs has a synergistic effect, so that MS episodes can be treated in a short time. A combination of the two medicaments can be administered. Preferred corticosteroids for use in this type of treatment of acute multiple sclerosis are prednisone, prednisolone, prednisoline-21-acetate, prednidylene and methylprednisolone, with methylprednisolone being particularly preferred. Multiple sclerosis (MS) is one of the most frequent neuropathies in this part of the world. MS usually begins early in adulthood and progresses continuously or intermittently. At present, its exact mechanism of expression is not known. However, both genetic sequences and environmental factors appear to play a role. One of the well-known clinical features of MS is a cleft plaque of demyelination in the patient's central nervous system (CNS). This demyelination, due to inflammation, occurs intermittently in the central nervous system, leading to episodes with neurological loss, a characteristic of MS symptoms. In addition, about one third of patients develop a new stage that progresses steadily, and this stage can clearly define limits. Pathological mechanisms other than progressive demyelination may also play a role at this late stage. In addition to the new methods of treating MS described above, MS conventionally treats only symptoms when an episode occurs by administering corticoids (eg, 1 g of methylprednisolone intravenously over 3 days per day). I was able to. That is, this administration shortens the episode. However, given the many well-known side effects of long-term administration of corticosteroids, continuous prophylactic treatment with these hormones is not recommended. In this regard, another approach to the idea of treating patients with other diseases for which administration of corticosteroids is effective, such as type I diabetes mellitus, with adrenocortical hormones or derivatives thereof, is another. There are serious questions. Treatment with such drugs is extremely difficult and dangerous. To avoid side effects and therapeutic problems, several other groups of drugs are being tested for their efficacy against MS. Several studies have clearly shown that prolonged treatment of MS with immunosuppressive agents such as azathioprine or cyclosporin A has no significant effect on the development of MS. However, subcutaneous administration of recombinant E. coli β-interferon initially markedly reduced episodes. However, administering β-interferon to patients is difficult because it has several side effects and is very expensive. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method of treating MS or the use of a medicament for treating MS, each of which overcomes the above disadvantages. The object of the present invention is surprisingly that the use of subcutaneously administered type I interferons such as α-interferon and / or β-interferon and orally administered pentoxifylline to treat intermittent MS. This is achieved by using a combination therapy. These two active ingredients, namely type I interferon and pentoxifylline combination method of phosphorus, 10 4 to 10 8 units, in particular 10 6 ~ 16 × 10 6 units of β- interferon or α- interferon administered subcutaneously, On the other hand, it is a method comprising orally administering 100 to 1600 mg or 2000 mg of pentoxifylline, possibly in a sustained release form, 1 to 5 times a day. The dosage of interferon and pentoxifylline will depend on the general condition and weight of the patient being treated. In principle, the dose of interferon is 1.5 × 10 5 to 30 × 10 5 IU / kg body weight, preferably 3 × 10 5 to 20 × 10 5 I.U. And more preferably 1.5 × 10 5 IU when administered subcutaneously or intramuscularly. 0.3 × 10 5 , 1 × 10 5 , 2 × 10 5 , 2.5 × 10 5 , 3.0 × 10 5 , and even doses up to 3.5 or 4.0 × 10 5 IU Can be administered subcutaneously or intramuscularly. 10 is 8 × 10 administration of 6 units of preferences given 6 units, per one patient, up to 2,4,6,10,12,14,15,16 or even 18-20 × 10 6 units Amount can be administered. Interferons of both natural and genetic engineering origin can be used in therapy. The concentration of the active ingredient is the concentration becomes one of ampoules or vials per 1 0 4 IU~10 8 IU for administration once. When provided in an ampoule, the medicament is provided in a form dissolved in a liquid, or as a lyophilizate, ie, a lyophilized water-soluble powder for injection. Excipients used to adjust the physiological pH of the injection solution or lyophilizate are warming systems, such as glycine / sodium hydroxide, sodium dihydrogen phosphate / disodium hydrogen phosphate or Its potassium salt is tris (hydroxymethyl) aminomethane / HCl or sodium / acetic acid. Suitable solvents are water for injection or distilled water according to the applicable Pharmacopoeia regulations. Structural agents such as mannitol, dextran, sucrose, human albumin, lactose and polyvinylpyrrolidone are required to make the lyophilizate. Both the injection solution and the lyophilizate are filled in sterile conditions into the relevant injection vials or ampoules. The dose of the individual pentoxifylline when administered orally is at least 400 mg each, but may be 300, 500, 600, 800, 1000, 1200, 1500-1600 or even 2000 mg per dose. . When administered in oral pharmaceutical form, a sustained release formulation is preferred. The daily dosage can vary from 300 or 400 mg to 4,500 mg. The daily dose per patient is preferably 1200 mg. However, the total daily dose for one patient is 500, 600, 1,000, 1,200, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000. Or it may be 4,500 mg. The range is preferably from 500 mg / day to 2,500 mg / day. Single doses based on body weight are at least 3-300 mg / kg, preferably in the range 3-18 mg / kg, with a 6 mg / kg single dose being particularly preferred. The total daily dose may be administered all at once, but is preferably administered 2 to 5 times a day. Dosage forms which can be sustainedly or routinely administered for pentoxifylline are tablets, coated tablets, capsules or granules. The dosage of pentoxifylline per dosage form is 200-1,000 mg or 2,000 mg or less. The following excipients are suitable for sustained release dosage forms. That is, ethyl cellulose; a copolymer of methyl acrylates, an ester of acrylic acid and methacrylic acid, and trimethylammonium methacrylate; an acrylate-based dispersant; alginic acids; hydroxypropylmethylcellulose; ethylcellulose; cetylstearyl alcohol; or stearic acid was mixed. Hydrogenated castor oil. These materials include the usual galenic binders; fillers; lubricants; and sustained release agents, such as lactose, starches, microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, colloidal silica, Used in combination with talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone or methylcellulose and the like. Possible capsule formulations are those of soft or hard gelatin capsules. Excipients suitable for preparing capsules are conventional carriers, sustained release materials, lubricants and diluents or capsule fillers such as gelatin. When producing high dose pentoxifylline pharmaceutical preparations, oval capsules are preferred for easier ingestion. The invention also relates to an ampoule containing an injectable solution or lyophilizate containing interferon separately in a packaging container, and optionally pentoxy in the form of tablets, coated tablets, capsules or granules in sustained release form. It is intended to provide a combined pharmaceutical preparation, characterized in that it contains filin and the appropriate dosage unit of both active ingredients is within the above range. To date, our studies have not described any synergistic effects of the combination of interferon and pentoxifylline. It is known to date that the effects of γ-interferon induced [healing of autoimmune T cells, induction of adhesion molecules and histocompatibility antigens, and release of TNF-α (tumor necrosis factor)]. It is only that α- or β-interferon antagonizes most. Various experiments have shown that during the early period of treatment with interferon, the symptoms worsen considerably and serious side effects occur, such as fever, flu-like symptoms, malaise, joint pain and the like. Some of these symptoms can be explained by the release of endogenous pyrogenic factors such as interleukin 1 and TNF-α and an increased proportion of cells producing IFN-γ. In vitro experiments have shown that interferons, such as IFN-α and especially IFN-β and pentoxifylline, are stimulated against basic myelin protein (an associated autoantigen of MS) in stimulated mononuclear blood cells and T cell lines. It was shown to exhibit a surprising synergistic effect of producing induced TNF-α and γ-interferon. The following case studies are provided to show the effect of the combination of these two active ingredients. Case 1 A 25 year old male patient was diagnosed with multiple sclerosis three years ago. The first episode occurred at six-month intervals but improved rapidly after cortisone administration. Initially, left leg paralysis, gait ataxia, intermittent urinary and fecal incontinence, and transient diplopia were diagnosed. Over the last year, episodes occurred only in areas that were in remission when treated with cortisone, and increased gait ataxia was observed. During the stabilization period, treatment was initiated with subcutaneous administration of β-interferon [8 × 10 6 units of Betaseron®) and simultaneous controlled release of 3 × 400 mg of pentoxifylline. During this treatment, 3 hours after the injection on the first day only, the follicle temperature rose slightly to 37.8 ° C. and some restlessness was noted. No side effects were seen on any of the subsequent days. Blood data, especially liver function data and discriminant hemograms, were within the normal range even after 4 weeks of treatment. During the second week of the combination treatment, gait and left eye vision improved slightly without side effects. No new episodes occurred over the entire treatment period of 8 months. Case 2 The 26 year old male patient had intermittent MS for 4 years. Sensory disturbances in both legs and left arm (sometimes intermittent) were diagnosed as early symptoms. A year ago, cerebral palsy began with severely exacerbated symptoms following a surgically treated subcapsular fracture of the left upper arm. Eight weeks after the accident, when the patient's condition stabilized, treatment with β-interferon with pentoxifylline (subcutaneous administration of 8 × 10 6 units of Betaseron every other day and 4 × 400 mg of pentoxyl) Oral sustained release administration of filin) was started. On the first day, 4 hours after the injection of interferon, the patient experienced general malaise, severe fatigue, headache and transient blue-red vision. No fever, chills or joint pain was observed. Over the next four months since the second injection, no other disorders occurred and there were no side effects. The patient's gait was significantly improved as a result of this combination treatment, and the unassisted gait distance was increased from 400 m to nearly 1 km. Examination of laboratory data showed no liver function data or pathological consequences of discriminatory hemograms. None of the patients experienced significant side effects when given sufficient beta-interferon in combination treatment with pentoxifylline. The desirable synergistic effects found in in vitro experiments compared to the side effects of treatment with β-interferon described in other cases, or in connection with the pharmaceutical treatment outlined earlier, were It is thought that it is possible to observe to the patient. It was not possible to predict the synergistic effect on the immunopathological manifestation of MS.