JP2000501063A

JP2000501063A - Farnesyl-protein transferase inhibitor combinations

Info

Publication number: JP2000501063A
Application number: JP9504573A
Authority: JP
Inventors: カスキー，チヤールズ・テイー; 暹西村; 麻里米本
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1995-06-29
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 2000-02-02
Also published as: WO1997001275A1; CA2225255A1; AU6399696A; AU714072B2; EP0836383A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのタンパク質基質と競合するために前記酵素の有効な阻害剤であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、ファルネシルピロリン酸と競合するために前記酵素の有効な阻害剤であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との中から選択された少なくとも２種の治療薬を所与量で含有する組成物に係わる。本発明は、哺乳動物においてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、また癌を治療する方法も包含し、これらの方法は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのタンパク質基質と競合する阻害剤であるために前記酵素の有効な阻害剤であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、ファルネシルピロリン酸と競合する阻害剤であるために前記酵素の有効な阻害剤であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との中から選択した少なくとも２種の治療薬を任意の順序で逐次、または同時に哺乳動物に投与し、その際投与量を相加または相乗治療効果の達成に十分な量とすることを含む。本発明は、上述の組成物を調製する方法にも係わる。 (57) [Summary] The present invention provides a farnesyl protein transferase inhibitor, which is an effective inhibitor of the enzyme to compete with the protein substrate of farnesyl protein transferase, and a farnesyl protein, which is an effective inhibitor of the enzyme to compete with farnesyl pyrophosphate. A composition containing at least two therapeutic agents selected from transferase inhibitors in a given amount. The present invention also includes methods of inhibiting farnesyl protein transferase in a mammal and treating cancer, which methods are effective inhibitors of farnesyl protein transferase because they are inhibitors that compete with the protein substrate for the enzyme. At least two therapeutic agents selected from a farnesyl protein transferase inhibitor that is an agent and a farnesyl protein transferase inhibitor that is an effective inhibitor of the enzyme because it is an inhibitor that competes with farnesyl pyrophosphate. And sequentially or simultaneously in the order described above, wherein the dosage is sufficient to achieve an additive or synergistic therapeutic effect. The present invention also relates to a method for preparing the above composition.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ファルネシルータンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ発明の背景タンパク質Ｒａｓは、細胞表面成長因子受容体と、細胞増殖を開始する核シグナルとを結ぶ信号路の一部を成す。Ｒａｓの作用の生物学的及び生化学的研究の示すところでは、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態では、ＲａｓはＧＤＰに結合している。成長因子受容体の活性化の際、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導され、コンホーメーションを変更される。ＲａｓのＧＴＰ結合形態は、成長刺激シグナルが、Ｒａｓタンパク質を不活性なＧＤＰ結合形態に戻すＲａｓの内在性ＧＴＰアーゼ活性によって終了されるまで前記シグナルを伝搬する（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２，ｐｐ．８５１−８９１，１９９３）。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト癌において、突然変異したｒａｓ遺伝子が見出される。前記遺伝子のタンパク質産物はそのＧＴＰアーゼ活性を欠き、成長刺激シグナルを構造的に伝達する。Ｒａｓは、正常機能と腫瘍遺伝子機能とのいずれの場合も原形質膜に局在するはずである。Ｒａｓの膜局在には少なくとも三つの翻訳後修飾が関与し、三つの修飾はいずれもＲａｓのＣ末端において生起する。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」もしくは「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸）と呼称される配列モチーフを有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ等，Ｎａｔｕｒｅ３１０，ｐｐ．５８３−５８６，１９８４）。このモチーフは特定配列に依存して、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のためのシグナル配列として機能し、前記２酵素はＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のＣ₁₅及びＣ₂₀イソプレノイドでのアルキル化をそれぞれ触媒する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１，ｐｐ．３５５−３８６，１９９２；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ３０，ｐｐ．２０９−２３７，１９９２）。タンパク質Ｒａｓは、翻訳後ファルネシル化を受けることが知られている幾つかのタンパク質のうちの一つである。ファルネシル化される他のタンパク質には、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類の接合因子、核ラミン、及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓ等はＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，ｐ．１４１８２，１９９４において、やはりファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓ等はまた、上掲のもの以外にも未知の構造及び機能を有するファルネシル化タンパク質が存在することを示唆している。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、Ｒａｓによってトランスフォームされた細胞が軟質寒天において増殖するのを遮断でき、かつ前記細胞のトランスフォームされた表現型の他の特徴（ａｓｐｅｃｔｓ）を改変できることが判明している。また、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は細胞内で腫瘍タンパク質Ｒａｓのプロセシングを選択的に遮断することも証明されている（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３４−１９３７，１９９３；及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３７−１９４２，１９９３）。最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤はヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍の増殖を遮断すること（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１，ｐｐ．９１４１−９１４５，１９９４）、及びｒａｓトランスジェニックマウスの乳癌及び唾液腺（ｓａｌｉｖａｒｙ）癌の退行を惹起すること（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１，ｐｐ．７９２−７９７，１９９５）が判明した。ｉｎｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接的阻害が、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ）及びコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ等，Ｃｅｌｌ５７，ｐｐ．１１６７−１１７７，１９８９；Ｃａｓｅｙ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６，ｐ．８３２３，１９８９；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４５，ｐ．３７９，１９８９）を用いて証明されている。上記薬物は、ファルネシルピロリン酸を含めたポリイソプレノイドの産生のための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼはファルネシルピロリン酸を用いて、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基と共有結合させて修飾する（Ｒｅｉｓｓ等，Ｃｅｌｌ６２，ｐｐ．８１−８８，１９９０；Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，ｐｐ．１４７０１−１４７０４，１９９０；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９，ｐｐ．１１３３−１１３９，１９９０；Ｍａｎｎｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７，ｐｐ．７５４１−７５４５，１９９０）。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸の生合成を抑制すると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在を遮断できる。しかし、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は通常のイソプレン生合成抑制因子を必要量で用いた場合に比較してより特異的に行なえ、かつより少ない副作用しか伴わない。諸文献に公表されているファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、おおよそ二つのクラスに分類される。第一のクラスの阻害剤はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）と競合し、この阻害剤はＦＰＰの構造類似体である場合と、ＦＰＰに直接類似しない場合とが有る。第二のクラスの阻害剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）と競合する。文献に公表されたタンパク質基質競合性阻害剤は通常、タンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフと関連付けられるシステイン保有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，ＰＮＡＳ８８，ｐｐ．７３２−７３６，１９９１）。このような阻害剤は、タンパク質プレニル化を抑制する一方でファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のための代替基質として機能し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり得る（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓの米国特許第５，１４１，８５１号；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３４−１９３７，１９９３；Ｇｒａｈａｍ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，ｐ．７２５，１９９４）。最近、チオール部分を欠くタンパク質基質競合性阻害剤が開示されている（国際特許出願公開第９５／０９０００号、同第９５／０９００１号、同第９５／１０５１４号、同第９５／１０５１５号、同第９５／１０５１６号、同第９５／０８５４２号、同第９５／１１９１７号及び同第９５／１２６１２号）。最近、ファルネシルピロリン酸とＣＡＡＸモチーフとの両方の特徴を有するＦＰＴアーゼ阻害剤が公表された（Ｒ．Ｓ．Ｂｈｉｄｅ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４，ｐｐ．２１０７−２１１２，１９９４；及びＶ．Ｍａｎｎｅ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１０，ｐｐ．１７６３−１７７９，１９９５）。このような二基質性利用法は、２種の分子を同じ酵素タンパク質のところに集める際に存在しかねない、好ましくないエントロピー作用に対処するものである。しかし、酵素部位と単一化合物との間に生起する相互作用を二つ利用する上での空間的必要条件によって、二基質性阻害剤は大きい分子量と、対応して低い薬物動態特性とを有しかねない。そのうえ、報告された二基質性類似体は細胞ベースのアッセイにおいて限られた活性しか示していない。従って本発明は、二つの異なる独立のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、即ち一方はＦＰＴアーゼのタンパク質基質と競合し、他方はファルネシルピロリン酸と競合する二つのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物を開発することを目的とする。本発明は、上記の化学療法用組成物を用いてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、また癌を治療する方法の開発も目的とする。発明の概要本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのタンパク質基質と競合するために前記酵素の有効な阻害剤であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（タンパク質基質競合性阻害剤とも呼称）と、ファルネシルピロリン酸と競合するために前記酵素の有効な阻害剤であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ファルネシルピロリン酸競合性阻害剤とも呼称）との中から選択された少なくとも２種の治療薬を所与量で含有する組成物に係わる。本発明は、哺乳動物においてファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、また癌を治療する方法も包含し、これらの方法は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのタンパク質基質と競合する阻害剤であるために前記酵素の有効な阻害剤であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、ファルネシルピロリン酸と競合する阻害剤であるために前記酵素の有効な阻害剤であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との中から選択した少なくとも２種の治療薬を任意の順序で逐次、または同時に哺乳動物に投与し、その際投与量を相加的または相乗的治療効果の達成に十分な量とすることを含む。本発明の組成物の相加的または相乗的治療効果は、タンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の一方または両方を、当該タンパク質基質競合性阻害剤またはファルネシルピロリン酸競合性阻害剤を単独投与する場合に必要となる量より少なく用いて達成可能であり、従って当該タンパク質基質競合性阻害剤またはファルネシルピロリン酸競合性阻害剤を同じ治療効果の達成に十分な量で単独投与した場合に生じかねない、機序に基づかない（ｎｏｎ−ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ）有毒作用が回避される。図面の簡単な説明図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃは化合物Ｄと化合物Ｅとの組み合わせのｉｎｖｉｖｏ評価を示す。図１Ａは、ＦＰＴアーゼ阻害化合物を濃度３０μＭの化合物Ｄとして実施した、実施例２１に述べた方法においてＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルから得たウェスタンブロットのオートラジオグラフの部分的デンシトメーター走査を示す。図１Ｂは、ＦＰＴアーゼ阻害化合物を濃度０．３μＭの化合物Ｅとして実施した、実施例２１に述べた方法においてＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルから得たウェスタンブロットのオートラジオグラフの部分的デンシトメーター走査を示す。図１Ｃは、ＦＰＴアーゼ阻害化合物の組み合わせ（濃度３０μＭの化合物Ｄと濃度０．３μＭの化合物Ｅとから成る）を用いて実施した、実施例２１に述べた方法においてＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルから得たウェスタンブロットのオートラジオグラフの部分的デンシトメーター走査を示す。図２Ａ及び図２Ｂは化合物Ｃと化合物Ａとの組み合わせのｉｎｖｉｖｏ評価を示す。図２Ａは、ＦＰＴアーゼ阻害化合物を様々な濃度の化合物Ｃとして実施した、実施例２１に述べた方法においてＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルから得たウェスタンブロット由来のデータを示すグラフである。図２Ｂは、ＦＰＴアーゼ阻害化合物の組み合わせ（様々な濃度の化合物Ｃと濃度０．０３μＭの化合物Ａとから成る）を用いて実施した、実施例２１に述べた方法においてＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルから得たウェスタンブロット由来のデータを示すグラフである。発明の詳細な説明本明細書中に用いた「相乗的」という語は、本発明の方法及び組成物で達成できる効果が、本発明に係る個々のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を本発明の方法及び組成物において用いられている量で単独使用した方法及び組成物によって得られる効果の総和を上回ることを意味する。本明細書中に用いた「相加的」という語は、本発明の方法及び組成物で達成できる効果が、本発明に係る個々のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を本発明の方法及び組成物において用いられている量で単独使用した方法及び組成物によって得られる効果の総和に等しいことを意味する。本発明の一構成によれば、所与量のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤を用いて哺乳動物において相加的または相乗的治療効果を達成することが今や可能であり、前記阻害剤は当該量で単独投与しても前記効果を発揮し得ない。本発明のこの構成によって達成される好ましい治療効果は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害を必要とする哺乳動物におけるそのような阻害、及び癌の治療である。タンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の投与は逐次行なっても、また同時が好ましければ同時に行なってもよい。タンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の投与によって相加的または相乗的治療効果が達成できるので、本発明は、治療レベルより少量のタンパク質基質競合性阻害剤及び／またはファルネシルピロリン酸競合性阻害剤を用いてファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを治療目的で阻害し、また癌を治療する特に有利な方法を提供する。従って、本発明の実施では、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害には関連せず、タンパク質基質競合性阻害剤及び／またはファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の比較的多い治療用量に関連する潜在的な有害作用を最小限に留め、しかもなおファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害効果または癌治療効果を達成することができる。本発明は特定のタンパク質基質競合性阻害剤及び／またはファルネシルピロリン酸競合性阻害剤によって何ら限定されず、現在公知であるかまたは後に発見もしくは開発されるタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤に適用可能である。本発明に有用なファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤については後述する。本発明の相加または相乗効果を実現するのは、本発明が教示するタンパク質基質競合性阻害剤とファルネシルピロリン酸競合性阻害剤との同時投与であって、特定のタンパク質基質競合性阻害剤及び／またはファルネシルピロリン酸競合性阻害剤ではない。それでも、本発明の方法及び組成物に用いる上で好ましいタンパク質基質競合性阻害剤及び好ましいファルネシルピロリン酸競合性阻害剤について後述する。本発明の組成物は、分子のＮ末端にシステイニルまたはスルフヒドリル含有部分を有するタンパク質基質競合性阻害剤を含有し得る。即ち、本発明に用いるタンパク質基質競合性阻害剤としては、当業者に良く知られた、以下のａ）〜ｐ）に示された化合物：ａ）アミノ酸ＣＡ₁Ａ₂Ｘ〔式中Ｃはシステインであり、Ａ₁は脂肪族アミノ酸であり、Ａ₂は脂肪族アミノ酸であり、Ｘは任意のアミノ酸である〕を含むペプチド、ｂ）Ｃｙｓ−Ｘａａ¹−Ｘａａ²−Ｘａａ³−ＮＲＲ¹ 〔式中Ｃｙｓはシステインであり、Ｘａａ¹は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸であり、Ｘａａ²は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸であり、Ｘａａ³−ＮＲＲ¹は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸のアミドであり、その際Ｒ及びＲ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、アラルキル及び置換されていないかまたは置換されたアリールの中から独立に選択される〕、ｃ）Ｃｙｓ−Ｘａａ¹−Ｘａａ²−Ｘａａ³ 〔式中Ｃｙｓはシステインであり、Ｘａａ¹は任意のアミノ酸であり、Ｘａａ²はアミノ酸のフェニルアラニンまたはｐ−フルオロフェニルアラニンであり、Ｘａａ³は任意のアミノ酸である〕、ｄ）Ｃｙｓ−Ｘａａ¹−ｄＸａａ²−Ｘａａ³ 〔式中Ｃｙｓはシステインであり、Ｘａａ¹は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸であり、ｄＸａａ²は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸であり、Ｘａａ³は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸である〕、ｅ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，２３８，９２２号〔式中Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ただしこれらのうちの少なくとも一つはＨ₂であり、Ｒ¹はＨ、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、あるいはまたＲ¹ＮＨは存在しなくともよく、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、もしくは炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、Ｒ⁵はＨであるか、または芳香族もしくは複素芳香族基で置換され得る直鎖もしくは分枝鎖脂肪族基である〕、ｆ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３４０，８２８号〔式中Ｘ及びＹは独立にＨ₂またはＯであり、ただしこれらのうちの少なくとも一方はＨ₂であり、Ｒ¹はＨ、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、あるいはまたＲ¹ＮＨは存在しなくともよく、Ｒ²及びＲ³は天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、もしくは炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、ＺはＯまたはＳであり、ｎは０、１または２である〕、ｇ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３４０，８２８号〔式中Ｘ及びＹは独立にＨ₂またはＯであり、ただしこれらのうちの少なくとも一方はＨ₂であり、Ｒ¹はＨ、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、あるいはまたＲ¹ＮＨは存在しなくともよく、Ｒ²及びＲ³は天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、もしくは炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、ＺはＯまたはＳであり、ｎは０、１または２である〕、ｈ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３５２，７０５号〔式中Ｘ及びＹは独立にＨ₂またはＯであり、Ｒ¹はアルキル基、水素、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、あるいはまたこれらの基はアリール基で置換され得、Ｒ²は天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、もしくは分枝鎖であってもなくてもよい炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素環基であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、Ｒ³は芳香環または複素芳香環であり、あるいはまたアルキル基であるかまたはアリールもしくはヘテロアリール置換アルカンであり、その際芳香環は置換されていないか、あるいはまたアルキル、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、またはスルファモイル基であり得る１個以上の基で置換されており、かつ多環式構造を有し得る〕、ｉ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３２６，７７３号、国際特許出願公開第９４／１０１３７号及び米国特許出願第０８／３４６，７０１号または〔式中Ｒ¹及びＲ^5aは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基、アロイル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基の中から独立に選択され、その際アルキル基及びアシル基は置換されたかまたは置換されていないアリールもしくは複素環で任意に置換されており、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）メチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンの中から選択された、天然アミノ酸の側鎖の酸化形態、ｃ）置換されたかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、アリールまたは複素環基であって、脂肪族置換基がアリール、複素環またはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルで任意に置換されているものの中から独立に選択され、Ｒ^5bはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基、アロイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は置換されたかまたは置換されていないアリールもしくは複素環で任意に置換されており、Ｒ⁶は置換されたかまたは置換されていない脂肪族、アリールまたは複素環基であり、その際脂肪族置換基はアリールまたは複素環で任意に置換されており、ｎは０、１または２である〕、ｊ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，５０４，２１２号または〔式中Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基、アロイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基の中から選択され、その際アルキル基及びアシル基は置換されたかまたは置換されていないアリールもしくは複素環で任意に置換されており、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）メチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンの中から選択された、天然アミノ酸の側鎖の酸化形態、ｃ）置換されたかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、アリールまたは複素環基であって、脂肪族置換基がアリール、複素環またはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルで任意に置換されているものの中から独立に選択され、ＸはＣＨ₂ＣＨ₂またはトランスＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ⁶は置換されたかまたは置換されていない脂肪族、アリールまたは複素環基であり、その際脂肪族置換基はアリールまたは複素環で任意に置換されており、ｎは０、１または２である〕、ｋ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９４／１０１３８号及び米国特許出願第０８／１４３，９４３号または〔式中Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、メチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホンであり得る天然アミノ酸の側鎖の酸化形態を含めた天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、もしくは分枝鎖であってもなくてもよい炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、Ｒ⁴は水素またはアルキル基であり、その際アルキル基は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、Ｒ⁶は置換されたかまたは置換されていない、分枝鎖であってもなくてもよい炭素原子１〜８個の飽和鎖などの脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、ＴはＯまたはＳ（Ｏ）_mであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１または２である〕、ｌ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９５／００４９７号〔式中ＸはＯまたはＨ₂であり、ｍは１または２であり、ｎは０または１であり、ｔは１〜４であり、Ｒ及びＲ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル及びアラルキルの中から独立に選択され、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、並びに、置換されていないかまたは１個以上の１）置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲンで置換されたアリールもしくは複素環、２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル、アルケニル、アルキニの中から独立に選択され、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちのいずれか二つは同じ炭素原子に任意に結合し、Ｙは置換されていないかまたは１個以上の１）置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ｄ）アリールまたは複素環、ｅ）ＨＯで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、２）アリールまたは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、もしくは８）ＣＦ₃ で置換されたアリールまたは複素環であり、ＷはＨ₂またはＯであり、Ｚは置換されていないかまたは１個以上の１）置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ｄ）アリールまたは複素環、もしくはｅ）ＨＯで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、２）アリールまたは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、もしくは８）ＣＦ₃ で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はＨ、置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｇ）ＮＲＲ¹ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルの中から独立に選択され、その際Ｒ⁶とＲ⁷とは一緒に環を構成し得、またＲ⁷とＲ⁸とは一緒に環を構成し得、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはアラルキルである〕、ｍ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／０９８２１号及び米国特許出願第０８／３１５，０５９号または〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）−、及びｃ）置換されていないかまたはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）水素、ｂ）置換されていないかまたはアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁸）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁶はａ）置換されていないか、または１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ⁹）₂、及び４）−ＯＲ⁸ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、またはｂ）であり、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹⁰は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｚ¹及びＺ²は独立にＨ₂またはＯであり、ただしＸ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a） −である場合Ｚ¹はＯでなく、ｍは０、１または２であり、ｑは０、１または２であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５である〕、ｎ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／０９８２０号及び米国特許出願第０８／３１５，１５１号〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁵）₂ＮＣ（Ｏ）−またはＲ⁶ＯＣ（Ｏ）−、及びｃ）置換されていないかまたはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ⁵Ｏ−、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−、ＣＮ、（Ｒ⁵）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁵）−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁵ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁵）₂もしくはＲ⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）水素、ｂ）置換されていないかまたはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁵Ｏ−、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−、ＣＮ、（Ｒ⁵）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁵）−、Ｒ⁵（Ｏ）−、Ｒ⁵ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、Ｎ（Ｒ⁵ ）₂もしくはＲ⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、及びｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁵Ｏ−、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁵）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁵）−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁵ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁵）₂またはＲ⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵− の中から独立に選択され、Ｒ³はａ）非置換または置換アリール、ｂ）非置換または置換複素環、ｃ）非置換または置換シクロアルキル、及びｄ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^4aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^4bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁵は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ただしＲ５が水素の時ｍは０であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｔは３、４または５である〕、及びｐ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４１２，６２１号及び同第０８／４４８，８５６号〔式中Ｘ及びＹは独立にＯまたはＨ₂であり、ｍは１または２であり、ｎは０または１であり、ｐは１、２または３であり、ｑは０、１または２であり、ｔは１〜４であり、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アラルキルの中から独立に選択され、Ｒ³及びＲ⁴はａ）水素、ｂ）置換されていないかまたはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁶Ｏ−、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_q− 、Ｒ⁷Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、ＣＮ、Ｎ₃、Ｒ⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶−、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁶Ｒ⁸）−、Ｒ⁶Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ⁶ Ｒ⁷Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ⁶Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｒ⁶ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＲ⁷Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）ＮＲ⁶−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）置換されていないかまたは置換されたシクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁶Ｏ −、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_q−、Ｒ⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸ ）−、Ｒ⁶Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ハロゲンもしくはＲ⁷ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶ −、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｗは−ＣＨＲ⁹−または−ＮＲ⁹−であり、Ｚは非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環であり、その際置換された基は１個以上の１）置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ｄ）アリールまたは複素環、ｅ）ＨＯで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、２）アリールまたは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、または８）ＣＦ₃ で置換されており、Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はＨ、置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｇ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルの中から独立に選択され、またはＲ⁶とＲ⁷とは一緒に環を構成し得、またＲ⁷とＲ⁸とは一緒に環を構成し得、Ｒ⁹はＨ、並びに、置換されていないか、またはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｃ）アリールまたは複素環、ｄ）ハロゲン、ｅ）ＨＯ、ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷ の中から独立に選択された置換基で一置換もしくは二置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環及びアリールの中から選択され、Ｖは−Ｃ（Ｒ¹¹）＝Ｃ（Ｒ¹¹）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −、−Ｃ（ＯＲ¹¹）Ｒ¹¹−、−ＣＮ（Ｒ¹¹）₂Ｒ¹¹−、−ＯＣ（Ｒ¹¹）₂−、−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｃ（Ｒ¹¹）₂Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ＮＲ¹¹−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹−、−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ¹¹−、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹ −、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から選択され、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択される〕、またはこれらの医薬に許容可能な塩が有用である。本発明の組成物は、分子のＮ末端にシステイニルまたはスルフヒドリル含有部分を有しないタンパク質基質競合性阻害剤を代替的または付加的に含有し得る。スルフヒドリルの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び内因性チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。即ち、本発明に用いるタンパク質基質競合性阻害剤としては、当業者に良く知られた次の化合物：ｑ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９５／０９００１号及び米国特許出願第０８／３１４，９８７号または〔式中Ｒ¹はａ）水素、及びｂ）複素環で置換され、かつ１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシまたはアミノ基で任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルの中から選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁸）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁶はａ）置換されていないか、または１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ⁹）₂、及び４）−ＯＲ⁸ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、またはｂ）であり、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹⁰は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１または２であり、ｓは４または５である〕、ｒ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９５／０９０００号及び米国特許第５，４６８，７７３号及び〔式中ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮまたはＲ⁷Ｎであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、メチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホンであり得る天然アミノ酸の側鎖の酸化形態を含めた天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、もしくは分枝鎖であってもなくてもよい炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ⁶は置換されたかまたは置換されていない、分枝鎖であってもなくてもよい炭素原子１〜８個の飽和鎖などの脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、Ｒ⁷はアルキル基であり、その際アルキル基は芳香環または複素芳香環で置換され得る炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、ＺはＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１または２であり、ｏは０、１、２または３である〕、ｓ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／０９８３６号及び米国特許出願第０８／３１５，１７１号及び〔式中Ｒ^1aはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^1bはａ）水素、ｂ）置換されていないかまたは置換されたアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、及びｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、ただしＲ^1aがアルケニルであり、Ｖが水素であり、かつＸ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^7a−である時Ｒ^1bはＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−でなく、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁶はａ）置換されていないか、または１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、またはｂ）であり、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−の中から選択され、ただしＲ^1aがアルケニルであり、Ｖが水素であり、かつＸ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^7a−である時Ｒ⁹はＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −でなく、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｖはａ）アリール、ｂ）複素環、及びｃ）水素の中から選択され、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^7a）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ^7a］−であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ただしＶが水素でかつＷが−Ｓ（Ｏ）m− の時ｎは０でなく、ｐは０、１、２、３または４であり、ただしＲ⁹が水素またはＣ₁〜Ｃ₆低級アルキルでない時ｐは０でなく、ｑは０、１または２であり、ｒは０または１であり、ｓは４または５であり、ｔは０、１または２であり、ただしＶが水素の時ｔは０である〕、ｔ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／１００１１号及び米国特許出願第０８／３１５，０４６号及び〔式中Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアリールであり、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁹Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹− 、ＣＮ、（Ｒ⁹）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁹）−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁹Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹− 、ＣＮ、（Ｒ⁹）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁹）−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁹Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹−、ＣＮ、（Ｒ⁹）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁹）−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁹）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁶はａ）置換されていないか、または１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、及び４）−ＯＲ⁹ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、またはｂ）であり、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ^8a及びＲ^8bは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹¹Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹−、（Ｒ⁹）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁹）−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、アリール及び複素環の中から独立に選択されるか、あるいは、アリールまたは複素環で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹⁰はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、ただしｎが０の時Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ¹²は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ナフチルであり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは独立に０〜４であり、ｐは０または１であり、ｑは０、１または２であり、ｓは４または５である〕、ｕ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／１００３４号及び米国特許出願第０８／３１４，９７４号または〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁶はａ）置換されていないか、または１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、またはｂ）であり、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換えられたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５である〕、ｖ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／１００３５号並びに米国特許出願第０８／３１５，１６１号、同第０８／３９９，２８２号及び同第０８／４７２，０７７号〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｏ−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁶はａ）置換されていないか、または１）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２）アリール、３）複素環、４）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び５）−ＯＲ¹⁰ の中から独立に選択された１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキルもしくは環状アミンであるか、またはｂ）であり、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール、及び置換アリールで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換えられたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕、ｗ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４１３，１３７号及び同第０８／４１２，８３０号〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^3a及びＲ^3bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^3aとＲ^3bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁴及びＲ⁵はａ）水素、及びｂ）の中から独立に選択され、Ｒ⁶はａ）置換されていないか、または１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルもしくはＣ₅〜Ｃ₈ シクロアルキルであるか、またはｂ）であり、Ｒ⁷はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換えられたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｕは０または１である〕、ｘ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４１２，６２６号及び同第０８／４１２，８２８号〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²はａ）置換されていないか、または１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルもしくはＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキルであるか、またはｂ）であり、Ｒ¹³は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｑは置換されたかまたは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環もしくは二環系であり、その際窒素を有しない環は芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環、または複素環であり得、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換えられたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕、ｙ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４１２，８２９号及び同第０８／４７０，６９０号〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、非置換または置換アリール、非の中から独立に選択され、その際置換された基は１個以上の１）置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲンで置換されたアリールもしくは複素環、２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、で置換されており、またはＲ²とＲ³とは同じＣ原子に結合して一緒に−（ＣＨ₂）_u −を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、Ｒ⁴はＨ及びＣＨ₃の中から選択され、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうちのいずれか二つは同じ炭素原子に任意に結合し、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ、置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルの中から独立に選択され、またはＲ⁶とＲ⁷とは一緒に環を構成し得、Ｒ⁷とＲ^7aとは一緒に環を構成し得、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、− Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、ＧはＨ₂またはＯであり、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換えられたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、Ｙは置換されていないかまたは１個以上の１）置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ｄ）アリールまたは複素環、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶、もしくはｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、２）アリールまたは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶、１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくは１１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたアリール、複素環であり、Ｚは置換されていないかまたは１個以上の１）置換されていないかまたはａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ｄ）アリールまたは複素環、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶、もしくはｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、２）アリールまたは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶、１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくは１１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは０または１であり、ｔは０または１であり、ｕは４または５である〕、ｚ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４６８，１６０号〔式中Ｒ^1aはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^1bはａ）水素、ｂ）置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ｃ）置換されていないか、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールもしくは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁷と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^13a及びＲ^13bはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはＣ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁶はａ）水素、ｂ）置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、アリルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹ ⁰ ）₂、（Ｒ¹²）₂ＮＣ（Ｏ）−またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ⁷はａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、アリルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰ ₂、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₂〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、または（Ｒ¹²）₂は−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ａ¹、Ａ²及びＡ³は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁷）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁷） −、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換えられたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５である〕、及びａａ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４４９，０３８号〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ³はａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ₈）₂、ハロゲンまたはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁴及びＲ⁵はａ）水素、及びｂ）の中から独立に選択され、Ｒ⁶はａ）水素、ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨ −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁷はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ²、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル及び置換または非置換アリールの中から独立に選択され、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル及び置換または非置換アリールの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換えられたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｙは結合、−Ｃ（Ｒ¹⁰）＝Ｃ（Ｒ¹⁰）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ¹⁰ ）₂−、−Ｃ（ＯＲ¹⁰）Ｒ¹⁰−、−ＣＮ（Ｒ¹⁰）₂Ｒ¹⁰−、−ＯＣ（Ｒ¹⁰）₂− 、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂ＮＲ¹⁰−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰−、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁰−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）ｍの中から選択され、ＺはＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｕは０または１である〕、またはこれらの医薬に許容可能な塩も有用である。本発明の組成物は、新規な生物の培養物を発酵させることによって得られるタンパク質基質競合性阻害剤を代替的または付加的に含有し得る。特に、米国特許第５，４２０，３３４号及び米国特許出願第０８／４３５，０４７号に開示された化合物は本発明の組成物のタンパク質基質競合性阻害剤成分として有用であり得る。前記特許及び特許出願は本明細書に参考として含まれる。加えて、米国特許第５，４２０，２４５号、ヨーロッパ特許出願公開第０６１８２２１号、国際特許出願公開第９４／２６７２３号、同第９５／１０５１４号、同第９５／１０５１５号、同第９５／１０５１６号、同第９５／０８５４２号、同第９５／１１９１７号及び同第９５／１２６１２号に開示された化合物を本発明の組成物のタンパク質基質競合性阻害剤成分として用いることも可能である。前記特許及び特許出願公開は本明細書に参考として含まれる。本発明の組成物に有用なタンパク質基質競合性阻害剤の特定例に、化合物Ａ化合物Ｂ及び化合物Ｅまたはその医薬に許容可能な塩が有る。本発明の組成物に有用なタンパク質基質競合性阻害剤の特定例には外に、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−メチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−エチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｓ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｔ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロヘキシル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロペンチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６−メチル −２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイル−メチオニン及び対応するメチルエステル、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−メチオニン及び対応するメチルエステル、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイル−メチオニン及び対応するメチルエステル、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル− オクタノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−オクタノイル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、Ｎ−（３−フェニル−２（Ｓ）−（メルカプトプロピオニルアミノ）プロプ−１ −イル）イソロイシル−メチオニン、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニン、Ｎ−（３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニン、Ｎ−（３−メルカプトプロピル）バリル−イソロイシルメチオニン、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）バリル−イソロイシル−メチオニン、Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−（システイニルアミノ）ブト−１−イル）フェニルアラニル−メチオニン、Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−（メルカプトプロピオニルアミノ）ブト−１−イル）フェニルアラニル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］フェニルアラニル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（３−メルカブトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］フェニルアラニル−メチオニン、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−（メチオニンスルホン）、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−（ｐ−ヨードフェニルアラニル）−メチオニン、Ｎ−［２（Ｒ）−（システイニル−イソロイシルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｒ）−（Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−イソロイシルアミノ）−３−フェニルプロピル］メチオニン、Ｎ−［２（Ｒ）−（Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−イソロイシルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］メチオニン、Ｎ−（３−メルカプトプロピル）バリル−イソロイシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニンエチルエステル、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニンベンジルエステル、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−フエネチルアミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−ベンジルアミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−３− メチルブチルアミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−３− フェニルプロピルアミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシル−Ｌ− フェニルアラニノール、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−Ｎ′ −メチルベンジルアミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（４ −メトキシベンジル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２，４−ジクロロベンジル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ −イソロイシン−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２，４−ジクロロフェネチル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２ −ベンゾイミダゾリルメチル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（１ −インダニル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２，４−ジメチルベンジル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２，３−ジクロロベンジル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（４ −スルファモイルベンジル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシンアニリド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２，４−ジメチルフェニル）アミド、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ −イソロイシン−（２，３−ジメチルフェニル）アミド、Ｌ−システイニル−Ｌ−イソロイシン−フェネチルアミド、Ｎ−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−３− メチルペンチル］−フェネチルアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−Ｌ−アラニンベンジルアミド、Ｎ−ベンジル−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）− アミノ］ブチルアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−Ｌ−ノルロイシンベンジルアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−Ｌ−ノルバリンベンジルアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−ホモセリン、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イソロイシル−ホモセリン、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−ホモセリンラクトン、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イソロイシル−ホモセリンラクトン、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−ホモシステインラクトン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−３（Ｓ）− メチルペンチル］−イソロイシル−ホモセリンラクトン、Ｎ−［Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル］−３（Ｓ）−アミノ−テトラヒドロピラン−２−オン、Ｎ−［Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イソロイシル］−３（Ｓ）−アミノ−テトラヒドロピラン−２−オン、Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イソロイシル−ホモシステインラクトン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−イソロイシル−ホモセリン、Ｎ−［Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル］−３（Ｓ）−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸、Ｎ−［Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イソロイシル］−３（Ｓ）−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシル−ホモセリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシル−ホモセリンラクトン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−ホモセリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−ホモセリンラクトン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチル−ブチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−ホモセリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチル−ブチル］−Ｎ−メチル− フェニルアラニル−ホモセリンラクトン、３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシルアミノ｝−３ −メチル−テトラヒドロピラン−２−オン、２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシルアミノ｝−２ −メチル−５−ヒドロキシペンタン酸、２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシルアミノ｝−５ −メチル−５−ヒドロキシヘキサン酸、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−ノルバリル−ホモセリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−ノルバリル−ホモセリンラクトン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−メチオニンメチルエステル、３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシルアミノ｝−６，６−ジメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−ノルバリル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−ノルバリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリル−ホモセリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリル−ホモセリンラクトン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ 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−２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）ピペラジン二塩酸塩、１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルメチルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩、ピログルタミル−バリル−フェニルアラニル−メチオニン、ピログルタミル−バリル−フェニルアラニル−メチオニンメチルエステル、ピログルタミル−バリル−イソロイシル−メチオニン、ピログルタミル−バリル−イソロイシル−メチオニンメチルエステル、ニコチノイル−イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニン、ニコチノイル−イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミルアミノ）−３−メチルブチル］フェニルアラニル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミルアミノ）−３−メチルブチル］フェニルアラニル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［５（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミルアミノ）−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ） −ブチル−３，４（Ｅ）−オクテノイル］−メチオニン、Ｎ−［５（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミルアミノ）−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ） 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３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（（３−ピコリニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（（３−ピコリニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（（ヒスチジル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（（ヒスチジル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルカルボニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルカルボニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（ピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（ピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルカルボニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルカルボニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（ピログルタミル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（ピログルタミル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（ピログルタミルアミノ）−シクロペント−１−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（ピログルタミルアミノ）−シクロペント−１−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−ヒスチジルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（ベンジルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−ヒスチジルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（ベンジルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−ヒスチジルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−ヒスチジルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−メチルブタノイル−メチオニンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−メチルブタノイル−メチオニン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチルオキシ］−３−メチルブタノイル−メチオニンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチルオキシ］−３−メチルブタノイル−メチオニン、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−５（Ｒ，Ｓ）− イルメチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−５（Ｒ，Ｓ）− イルメチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−｛２（Ｓ）−［（（（Ｄ，Ｌ）−２−チアゾリル）アラニル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−｛２（Ｓ）−［（（（Ｄ，Ｌ）−２−チアゾリル）アラニル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−グリシル−メチオニン、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（３−ピリジルメチル）アミノ−３（Ｓ） −メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（３−ピリジルメチル）アミノ−３（Ｓ） −メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−５（Ｓ）−イルメチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−５（Ｓ）−イルメチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−（１−ナフチル）プロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−（１−ナフチル）プロピオニル−メチオニンスルホン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル−メチオニンスルホン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチルオキシ］−３−（１−ナフチル）プロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチルオキシ］−３−（１−ナフチル）プロピオニル−メチオニンスルホン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチルオキシ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチルオキシ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル−メチオニンスルホン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（３−キノリルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（３−キノリルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（テトラゾル−１−イルアセチル）アミノ −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（テトラゾル−１−イルアセチル）アミノ −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−ニコチノイルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−ニコチノイルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−チオニンスルホキシドメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−チオニンスルホキシド、２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２（Ｓ，Ｒ）−（（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセチル）アミノ］−３（Ｓ）−チルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル− メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２（Ｓ，Ｒ）−（（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセチル）アミノ］−３（Ｓ）−チルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン、２（Ｓ）−２（Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセチル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセチル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン、Ｎ−｛２（Ｓ）−［２（Ｓ，Ｒ）−イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセチル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−｛２（Ｓ）−［２（Ｓ，Ｒ）−（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセチル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−｛２（Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセチル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−｛２（Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセチル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−｛２（Ｓ）−［（イミダゾル−４−イル）メチル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−｛２（Ｓ）−［（イミダゾル−４−イル）メチル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンイソプロピルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル） −グリシル−メチオニンｔ−ブチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（４−キノリルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（４−キノリルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（イミダゾル−４−イル）プロピル］アミノ−３（Ｓ） −メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（イミダゾル−４−イル）プロピル］アミノ−３（Ｓ） −メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ノルロイシン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ノルロイシンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−グルタミン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−グルタミンｔ−ブチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ナフチルスルホニル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（３−ピリジルメチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−セリンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（Ｄ，Ｌ）−セリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（Ｌ，Ｄ）−セリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ホモセリンラクトン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ホモセリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（シンナミル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（シンナミル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−｛２（Ｓ）−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−｛２（Ｓ）−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−アラニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｄ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｄ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−メチレンジオキシベンジル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−メチレンジオキシベンジル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（３−インドリル）プロピオニル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（３−インドリル）プロピオニル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（１−インドリル）プロピオニル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（１−インドリル）プロピオニル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ヒスチジンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ヒスチジン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）−グリシル−メチオニン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｎ−メチルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｎ−メチルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３ −フェニルプロピオニル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｏ−メチルセリンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｏ−メチルセリン、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ′−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｎ′−メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ′−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｎ′−メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、Ｎ−［１−（ピログルタミルアミノ）シクロペント−１−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（ピログルタミルアミノ）シクロペント−１−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（ピリジン−２−オン−６−イルカルボニル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（ピリジン−２−オン−６−イルカルボニル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（３−クロロベンジル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（３−クロロベンジル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｏ−メチルホモセリンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｏ−メチルホモセリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（２−チエニル）アラニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（２−チエニル）アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノイル］−イソロイシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノイル］−イソロイシル−メチオニン、またはこれらの医薬に許容可能な塩もしくは光学異性体も有る。本発明の組成物はファルネシルピロリン酸競合性阻害剤も含有する。即ち、本発明に用いるファルネシルピロリン酸競合性阻害剤として、当業者に良く知られた次の化合物：ｂｂ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，２６０，４６５号または〔式中Ｘ−ＸはＣＨ＝ＣＨ（シス）、ＣＨ＝ＣＨ（トランス）、またはＣＨ₂ＣＨ₂ であり、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれａ）Ｈ、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ｃ）ｉ）フェニル、ｉｉ）メチル、メトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）またはヒドロキシで置換されたフェニルのうちのいずれかで置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルの中から独立に選択される〕、またはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素である式（Ｉ）の化合物の医薬に許容可能な塩、ｃｃ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，４２０，１５７号または〔式中Ｒ¹及びＲ²はそれぞれａ）Ｈ、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ｃ）ｉ）フェニル、ｉｉ）メチル、メトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）またはヒドロキシで置換されたフェニルのうちのいずれかで置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルの中から独立に選択される〕、またはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素である式（Ｉ）の化合物の医薬に許容可能な塩、ｄｄ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，２４５，０６１号及び同第５，３５０，８６７号または〔式中Ｘ−ＸはＣＨ＝ＣＨ（シス）、ＣＨ＝ＣＨ（トランス）、またはＣＨ₂ＣＨ₂ であり、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれａ）Ｈ、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ｃ）ｉ）フェニル、ｉｉ）メチル、メトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）またはヒドロキシで置換されたフェニルのうちのいずれかで置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルの中から独立に選択される〕、またはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素である式（Ｉ）の化合物の医薬に許容可能な塩、ｅｅ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／１００３７号及び米国特許出願第０８／４５９，８８５号〔式中ｎは０〜４であり、Ｒ¹及びＲ³は独立に、ａ）置換されていないかまたはｉ）Ｆ、ｉｉ）Ｃｌ、ｉｉｉ）Ｂｒ、ｉｖ）ニトロ、ｖ）シアノ、ｖｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ｖｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、ｖｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル、ｉｘ）スルファモイル、及びｘ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルの中から選択された１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルと規定されたアリール、またはｂ）置換されていないかまたはｉ）Ｆ、ｉｉ）Ｃｌ、ｉｉｉ）Ｂｒ、ｉｖ）ニトロ、ｖ）シアノ、ｖｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ｖｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、ｖｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル、ｉｘ）スルファモイル、及びｘ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルの中から選択された１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換されたインドリル、イミダゾリルもしくはピリジルと規定されたヘテロアリールの中から選択された置換基で置換されたＣ₀〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ²は置換されていないかまたはａ）Ｒ¹に関して（ａ）に規定した非置換または置換アリール、ｂ）Ｒ¹に関して（ｂ）に規定した非置換または置換ヘテロアリール、ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル、ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、及びｇ）アリールＣ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニルの中から選択された置換基で置換されたＣ₀〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ⁴はＨである〕またはその医薬に許容可能な塩、水和物、エステルもしくはアミド、ｆｆ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，２９８，６５５号及び同第５，３６２，９０６号〔式中ＸはＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＣＯＲ、ＣＨ（ＮＨ₂）、ＣＨ（ＮＨＣＯＲ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p、ＮＨ、ｐは０、１または２であり、ＹはＰＯ₃ＲＲ¹またはＣＯ₂Ｒであり、ＲはＨ、低級アルキルまたはＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ⁺Ｍｅ₃Ａ^-であり、Ｒ¹はＨ、低級アルキルまたはＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ⁺Ｍｅ₃Ａ^-であり、Ａは医薬に許容可能なアニオンであり、ｍは０、１、２または３であり、ｎは０、１、２または３である〕、ｇｇ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／０５１６９号〔式中、同じであるかまたは異なるはそれぞれアリール基または複素芳香環基であり、その際Ａは、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級カルボキシアルキル基、アリール基及びアラルキル基の中から選択された（１個以上の）置換基を有し得るＣ₂〜Ｃ₈飽和または不飽和脂肪族炭化水素基であり、同じであるかまたは異なるＸ及びＹはそれぞれ酸素原子、硫黄原子、カルボニル基または式−ＣＨＲ^a−（式中Ｒ^aは水素原子または低級アルキル基である）もしくは−ＮＲ^b（式中Ｒ^bは水素原子または低級アルキル基である）の基であるか、またはＸとＹとは一緒にビニレン基もしくはエチニレン基を構成し、同じであるかまたは異なるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、同じであるかまたは異なるＲ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルオロアルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ⁶ は低級アルキル基であり、Ｒ⁷は水素原子または低級アルキル基であり、ただしＸ及びＹの一方が酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ^b−（式中Ｒ^bは先に規定したとおり）の基である時他方はカルボニル基または式−ＣＨＲ^a−（式中Ｒ^aは先に規定したとおり）の基である〕、ｈｈ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９６／０５１６８号〔式中、同じであるかまたは異なるはそれぞれアリール基または複素芳香環基であり、その際Ａは、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級カルボキシアルキル基、アリール基及びアラルキル基の中から選択された１個以上の置換基を有し得るＣ₂〜Ｃ₈飽和または不飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｑは式−（ＣＨ₂）_m−（式中ｍは１〜６の整数である）または−（ＣＨ₂ ）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_p−（式中Ｗは酸素原子、硫黄原子、ビニレン基またはエチニレン基であり、同じであるかまたは異なるｎ及びｐはそれぞれ０〜３の整数である）の基であり、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基であるか、またはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基の中から選択された１個以上の置換基を有し得るアリールもしくは複素芳香環基であり、同じであるかまたは異なるＲ²、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、同じであるかまたは異なるＲ³及びＲ⁴はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルオロアルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ⁵は低級アルキル基であり、Ｒ⁶は水素原子または低級アルキル基である〕、またはこれらの医薬に許容可能な塩が有用である。ファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の特定例には、３−ヒドロキシ−７，１１，１５−トリメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエン酸（ｔｒｉｅｎｏｉｃａｃｉｄ）、［２−オキソ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ− ５，９，１３−トリエニル］ホスホン酸、［２−ヒドロキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエニル］ホスホン酸、［１−アセチル−４，８，１２−トリメチルペンタデカ−３，７，１１−トリエニル］ホスホン酸、［２−［（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ］−２−オキソ−エチル］ホスホン酸、［（Ｅ，Ｅ）−４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル］チオメチル−ホスホン酸、３−［（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ］−３−オキソ−プロピオン酸、［２−［（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ］−２−オキソ−エチル］ホスホン酸モノメチルエステル、［２−［（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ］−１−オキソ−メチル］ホスホン酸、［１−ヒドロキシ−（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル］ホスホン酸、［１−ヒドロキシ−（Ｅ，Ｅ）−５，９，１３−トリメチル−４，８，１２−テトラデカトリエニル］ホスホン酸、［１−ヒドロキシ−（Ｅ，Ｅ）−４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル］ホスホン酸、［２−アセトアミド−（Ｅ，Ｅ）−４，８，１２−トリメチル−３，７，１１− トリデカトリエニル］ホスホン酸、［２−ヒドロキシ−（Ｅ，Ｅ）−４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル］ホスホン酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル− ５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル− ５−（１−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）ペンチル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２−ナフトキシ）ブチル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）ブチル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−（２−ナフチル）ヘキシル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−フェニル−４−ペンチニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル −５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）− ５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル −５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−２−フェニル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジル）−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−７−フェニル−６−ヘプテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル− ７−（２−ナフチル）−６−ヘプテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル− ５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（３−キノリルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル− ５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２ −（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）− ２−（４−クロロフェニル）−１− メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１Ｓ^*，２Ｓ^*，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ^*，２Ｒ^*，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｓ^*）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ^*，２Ｒ^*，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｓ^*）−２−［Ｎ−｛（１Ｓ^*，２Ｓ^*，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、５−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］ペンタン酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｚ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル］スクシネート、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−｛３，４−ビス（メトキシカルボニル）フェニル｝−１−メチル −４−ペンテニル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２ −（４−シアノフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（５−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル］琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）− ２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｚ）−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）− ２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｚ）−５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４ −クロロフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｚ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４ −クロロフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾイミダゾリル）−２−（４ −クロロフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル− ５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾチアゾリル）−２−（４− クロロフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４ −シアノフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ −（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−１，２，３−ブタントリカルボン酸、３−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ −（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−１，２，２−プロパントリカルボン酸、（２Ｓ，３Ｒ）−４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］−３−カルボキシ−２−ヒドロキシブタン酸、４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ −（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−カルボキシ−４−メトキシブタン酸、５−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ −（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−カルボキシ−３−カルボキシメチルペンタン酸、１−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２ −（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ− （２−ナフチルメチル）カルバモイル］−１，２，３−プロパントリカルボン酸、（３Ｒ^*）−４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−メトキシブタン酸、（３Ｓ^*）−４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−メトキシブタン酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４ −カルボキシフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−｛４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル｝−４−ペンテニル］−Ｎ −（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−４− ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１ −メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）−１−メチル− ５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−カルボキシ−４−ヒドロキシブタン酸二ナトリウム、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２ −ナフチルメチル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキシアミド、４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）］カルバモイル−４−ヒドロキシブタン酸ナトリウム、４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ −（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−２−オキソテトラヒドロフラン−３ −イル−酢酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ^*，２Ｒ^*，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１Ｓ^*，２Ｓ^*，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−｛（１Ｓ^*，２Ｓ^*，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−｛（１Ｒ^*，２Ｒ^*，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンチル｝−Ｎ− （２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンチル｝カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−５−（２−ベンゾオキサゾリル） −２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチルペンチル｝−Ｎ−（２ −ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５ −（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］− ３−カルボキシ−４−ヒドロキシブタン酸二ナトリウム（化合物Ｄ）：（３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシブタン酸ナトリウム、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸：４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシカルボニル−３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）カルボニル−３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−シクロペンチルオキシカルボニル− ４−ヒドロキシ−３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）−３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ −１−ヒドロキシメチルエトキシカルボニル）−３−ブテン酸、３−アリルオキシカルボニル−４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２− ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−メチル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−カルボキシメチルカルボニル−４− ヒドロキシ−３−ブテン酸、５−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−４−ペンテン酸、５−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−４−ペンテン酸、４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル −３−ブテン酸、４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，５Ｅ）−６−（２−ベンゾオキサゾリル）−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ヘキセニル｝−Ｎ −（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４− ヒドロキシ−３−ブテン酸、（２Ｓ^*，３Ｒ^*）−４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−１，２，３−ブタントリカルボン酸、（２Ｒ^*，３Ｓ^*）−４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−１，２，３−ブタントリカルボン酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−｛５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−２−フリル｝−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピル］− Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−｛５−（２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−２−フリル｝−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピル］−Ｎ− （２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−３−｛５−（Ｎ −メチルフェニルカルバモイル）−２−フリル｝−２−（４−ニトロフェニル）プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（３−ピリジルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（４−ピリジルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（５−ピリミジニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２− ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（２−チアゾリルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル） −１−メチル−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］ −Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（３−フェニルカルバモイルフェニル）プロピル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−｛３−（フェニルカルバモイル）−５−イソオキサゾリル｝プロピル］−Ｎ−（２ −ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−｛４−（フェニルカルバモイル）−２−ピリジル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−｛５−（３−ピリジルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］カルバモイルメチル］琥珀酸モノピバロイルオキシメチル、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−３−（３−フェノキシメチルフェニル）プロピル｝− Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−３−｛３−（フェノキシメチル）−５−（１，２，４ −オキサジアゾリル）｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４ −メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−３−｛（Ｅ）−３−スチリルフェニル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−３−｛３−（２−フェニルエチル）フェニル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（４−フェニルエチニルフェニル）プロピル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−｛（Ｅ）−３−スチリルフェニル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−３−（５−フェノキシメチル−２−フリル）プロピル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル琥珀酸、４−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４ −ニトロフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−１，２，３−ブタントリカルボン酸、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−カルボキシラト−４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］ブタン酸二ナトリウム、（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−カルボキシラト−４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］ブタン酸二ナトリウム、３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］ −３−ブテン酸、３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ブテン酸、３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−（３−フェノキシメチルフェニル）プロピル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ブテン酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）− １−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ブテン酸、３−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ブテン酸、５−ヒドロキシ−４−イソプロピルカルボニル−５−［Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５−（フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］− Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−４−ペンテン酸、３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ− ［（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−３−｛５− （フェニルカルバモイル）−２−フリル｝プロピル］カルバモイル］−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸、またはこれらの医薬に許容可能な塩もしくは光学異性体が含まれる。ファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の特定例には更に、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−カルボキシ−４−ヒドロキシブタン酸二ナトリウム（化合物Ｄ）：及び４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸ナトリウム（化合物Ｃ）：も含まれる。本発明の組成物は、新規な生物の培養物を発酵させることによって得られるファルネシルピロリン酸競合性阻害剤を代替的または付加的に含有し得る。特に、米国特許出願第０８／２５４，２２８号及び同第０８／４３５，０４７号に開示された化合物は本発明の組成物のファルネシルピロリン酸競合性阻害剤成分として有用であり得る。前記特許出願は本明細書に参考として含まれる。加えて、ヨーロッパ特許出願公開第０５３７００８号、同第０５４０７８２号、国際特許出願公開第９４／１９３５号、同第９５／１２５７２号及び同第９５／０８５４６号に開示された化合物を本発明の組成物のファルネシルピロリン酸競合性阻害剤成分として用いることも可能である。前記特許出願公開は本明細書に参考として含まれる。本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な異性体は本発明に含まれる。特に断わらないかぎり、言及したアミノ酸は天然の「Ｌ形」立体配置を有すると理解される。次の諸定義は、先に挙げた一般式ａ）〜ｆｆ）の化合物に該当する。本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。本明細書中に用いた「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。「アルケニル」基には、特定数の炭素原子を有し、かつ一つ以上の二重結合を有する基が含まれる。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニル等が含まれる。本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が７員以下であり、少なくとも１個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を包含するものとする。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニル等が含まれる。本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な５〜７員単環、安定な８〜１１員二環、または安定な１１〜１５員三環である複素環を意味し、このように定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環基も包含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。上記のような複素環要素の例には、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２ −オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが非限定的に含まれる。本明細書中に用いた「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シクロアルキル」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを非限定的に含むグループの中から選択された１個または２個の置換基で置換された環基を包含するものとする。構造は５員または６貝環状アミン部分であり、このような環状アミンはフェニルまたはシクロヘキシル環と任意に縮合し得る。この環状アミン部分の例に、次の特定構造が非限定的に含まれる。また、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^7a及びＲ^7bによる環状アミン部分への置換は、異なる炭素原子において生起しても同じ炭素原子において生起してもよいと理解される。Ｒ^2aとＲ^2b、及びＲ³とＲ⁴とが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合、環状部分が形成される。前記環状部分の例には、が非限定的に含まれる。Ｒ^5aとＲ^5bとが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合も、Ｒ³及びＲ⁴に関して上段に述べたような環状部分が形成される。加えて、それらの環状部分は場合によっては（１個以上の）ヘテロ原子を有し得る。このようなヘテロ原子保有環状部分の例には、が非限定的に含まれる。本明細書中、本発明の部分「Ｑ」を「窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系であり、その際窒素を有しない環はＣ₆芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環、または複素環であり得る」と定義する時、この定義は次の環系を非限定的に包含する。任意の置換基または可変部分（例えばＲ¹⁰、Ｚ、ｎ等）の、或る分子の特定の箇所における定義は当該分子の他の箇所における定義から独立であるものとする。即ち、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等となる。本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の置換基及び置換パターンを選択し、それによって化学的に安定であり、かつ当業者に公知の技術及び後述する方法によって容易に合成できる化合物を得ることは当業者には可能であると理解される。本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の医薬に許容可能な塩には本発明の化合物の、例えば無毒の無機または有機酸から形成される通常の無毒塩が含まれる。このような通常の無毒塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等といった無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等といった有機酸から製造される塩が含まれる。本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する対応する本発明の阻害剤から通常の化学的方法で合成可能である。塩は通常、遊離塩基と所望の塩を形成する化学量論量または過剰量の無機または有機酸とを適当な溶媒または様々な溶媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。次の諸定義は、先に挙げた一般式ｇｇ）及びｈｈ）の化合物に該当する。アリール基とはフェニル基、ナフチル基またはアントリル基のことである。フェニル基またはナフチル基が好ましい。複素芳香環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子のの中から選択された、同じであるかまたは異なる１個または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素単環基のことであるか、または上記アリール基と縮合した前記芳香族複素単環基から成る縮合芳香族複素環基、もしくは同じであるかまたは異なる前記芳香族複素単環基同士が縮合した縮合芳香族複素環基のことであり、その例としてピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基またはプテリジニル基を挙げることができる。中でも、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基またはキノリル基が好ましい。低級アルキル基とはＣ₁〜Ｃ₆直鎖または分枝鎖アルキル基のことであり、その例としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基を挙げることができる。中でもメチル基またはエチル基が好ましい。低級ヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシル基を有する上記低級アルキル基、即ちヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基またはヒドロキシブチル基といったＣ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基のことである。中でもヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル基が好ましい。低級アルコキシ基とはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはアルキレンジオキシ基のことであり、その例としてメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはトリメチレンジオキシ基を挙げることができる。中でもメトキシ基、エトキシ基またはメチレンジオキシ基が好ましい。低級カルボキシアルキル基とは、カルボキシル基を有する上記低級アルキル基、即ちカルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基またはカルボキシブチル基といったＣ₁〜Ｃ₇カルボキシアルキル基のことである。中でもカルボキシメチル基またはカルボキシエチル基が好ましい。アラルキル基とは、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、１ −ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基または１−（２−ナフチル）エチル基といった、上記アリール基を有する上記低級アルキル基のことである。中でもベンジル基、フェネチル基または２−ナフチルメチル基が好ましい。飽和脂肪族炭化水素基は、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基またはオクタメチレン基であり得る。トリメチレン基、テトラメチレン基またはペンタメチレン基などが好ましい。不飽和脂肪族炭化水素基とは、炭素鎖上の（１個以上の）任意の部位に一つ以上、好ましくは一つまたは二つの二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基のことであり、その例としてビニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２− ブテニレン基、１，３−ブタジエニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、１，３−ペンタジエニレン基、１，４−ペンタジエニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、１，３−ヘキサジエニレン基、１，４−ヘキサジエニレン基、１，５−ヘキサジエニレン基、１，３，５−ヘキサトリエニレン基、１−ヘプテニレン基、２−ヘプテニレン基、３−ヘプテニレン基、１，３−ヘプタジエニレン基、１，４−ヘプタジエニレン基、１，５−ヘプタジエニレン基、１，６−ヘプタジエニレン基、１，３，５−ヘプタトリエニレン基、１−オクテニレン基、２−オクテニレン基、３−オクテニレン基、４−オクテニレン基、１，３−オクタジエニレン基、１，４−オクタジエニレン基、１，５−オクタジエニレン基、１，６−オクタジエニレン基、１，７−オクタジエニレン基、２，４−オクタジエニレン基、２，５−オクタジエニレン基、２，６ −オクタジエニレン基、３，５−オクタジエニレン基、１，３，５−オクタトリエニレン基、２，４，６−オクタトリエニレン基または１，３，５，７−オクタテトラエニレン基を挙げることができる。中でも、プロペニレン基、１−ブテニレン基、１，３−ブタンジエニレン基または１−ペンテニレン基が好ましい。ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり得る。例えばフッ素原子または塩素原子が好ましい。低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基といったＣ₁〜Ｃ₇アルコキシカルボニル基のことである。中でもメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基が好ましい。低級アルキルカルバモイル基とは、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基またはジエチルカルバモイル基といった、上記低級アルキル基で一置換または二置換されたカルバモイル基のことである。低級フルオロアルキル基とは（１個以上の）フッ素原子を有する上記低級アルキル基、即ちフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基またはペンタフルオロエチル基といったＣ₁〜Ｃ₆フルオロアルキル基のことである。式ｇｇ）またはｈｈ）の化合物の塩は医薬に許容可能な通常の塩であり得、例えば末端カルボキシル基、Ｒ⁴及び／またはＲ⁵、もしくはＲ³及び／またはＲ⁴がカルボキシル基である場合の当該カルボキシル基、または式ｇｇ）及びｈｈ）中記号Ａによって表わされる飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基上にカルボキシル基もしくは低級カルボキシアルキル基が存在する場合の当該カルボキシル基の塩基付加塩であり得、またはＲ⁴及び／またはＲ⁵、もしくはＲ³及び／またはＲ⁴ がアミノ基である場合の当該アミノ基、または塩基性複素芳香環基が存在する場合の当該塩基性複素芳香環基の酸付加塩であり得る。塩基付加塩は、例えばナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；またはトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩もしくはＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩といった有機アミン塩であり得る。酸付加塩は、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩もしくは過塩素酸塩といった無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩といった有機酸塩；またはメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩といったスルホン酸塩であり得る。式ｇｇ）またはｈｈ）の化合物のエステルとは、末端カルボキシル基、Ｒ⁴及び／またはＲ⁵、もしくはＲ³及び／またはＲ⁴がカルボキシル基である場合の当該カルボキシル基、または式ｇｇ）及びｈｈ）中記号Ａによって表わされる飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基上にカルボキシル基もしくは低級カルボキシアルキル基が存在する場合の当該カルボキシル基の医薬に許容可能な通常のエステルのことである。このエステルは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基もしくはシクロペンチル基といった低級アルキル基とのエステル、ベンジル基やフェネチル基などのアラルキル基とのエステル、アリル基や２−ブテニル基などの低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基もしくは２−エトキシエチル基といった低級アルコキシアルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基もしくは１−ピバロイルオキシエチル基といった低級アルカノイルオキシアルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基もしくはイソプロポキシカルボニルメチル基といった低級アルコキシカルボニルアルキル基とのエステル、カルボキシメチル基などの低級カルボキシアルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基もしくは１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基といった低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基などの低級カルバモイルオキシアルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、または（５−メチル −２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル基などの（５−置換−２ −オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル基とのエステルであり得る。更に、末端カルボキシル基、または式ｇｇ）及びｈｈ）中記号Ａによって表わされる飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基上にカルボキシル基もしくは低級カルボキシアルキル基が存在する場合の当該カルボキシル基のγ位もしくはδ位にヒドロキシル基が存在する場合、そのヒドロキシル基とカルボキシル基とは分子内エステル、即ち５員または６員ラクトン環を構成し得る。加えて、本発明の化合物はその置換基の形態次第では、光学異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体といった立体異性体を有し得る。本発明の化合物は前記立体異性体とその混合物を総て包含する。そのうえ、本発明の化合物はその置換基の形態次第では、エノール形及びケト形互変異性体を有し得る。本発明の化合物は前記エノール形及びケト形異性体とその混合物を包含する。本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤のうちの幾つかはその構成要素であるアミノ酸から、通常のペプチド合成技術、及び後述する付加的な方法によって合成可能である。標準的なペプチド合成方法は、例えばＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等， “ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ，” Ｖｏｌ．Ｉ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９６５や、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ等，“ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９６６や、ＭｃＯｍｉｅ編， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３や、Ｂａｒａｎｙ等， “ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，” ２，Ｃｈａｐｔｅｒ１，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９８０や、Ｓｔｅｗａｒｔ等， “ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，１９８４に開示されている。特定の非天然アミノ酸残基の合成例として、ヨーロッパ特許出願公開第０３５０１６３号（特に第５１〜５２ページ）及びＪ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５０，ｐｐ．５０４９−５０６６，１９９４も有用である。Ｃ末端に（β−アセチルアミノ）アラニン残基を有する本発明の化合物の合成では、出発物質として市販のＮａ−Ｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ）を用いることが好ましい。これらの研究の教示は本明細書に参考として含まれる。化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりである。Ａｃ₂Ｏ無水酢酸Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニルＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７ −エンＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ１，２−ジメトキシエタンＤＭＦジメチルホルムアミドＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル− カルボジイミド塩酸塩ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物Ｅｔ₃ＮトリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＦＡＢ高速原子衝撃ＨＯＯＢＴ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィーＭＣＰＢＡｍ−クロロペルオキシ安息香酸ＭｓＣｌメタンスルホニルクロリドＮａＨＭＤＳナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＰｙピリジンＴＦＡトリフルオロ酢酸ＴＨＦテトラヒドロフラン先に記号ｖ）を付して示した本発明のタンパク質基質競合性阻害剤は、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用いたエステル加水分解、保護基の開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）等といった他の標準的操作に加え、次の反応図式Ａ〜Ｒに示した反応を用いることによって製造する。反応図式Ａ〜Ｒは、他のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の製造にも有用である。例えば、反応図式Ａ〜Ｅは先に記号ａ）〜ｋ）、ｍ）、ｎ）、ｑ）〜ｕ）及びｅｅ）を付して示した阻害剤の製造に特に有用である。主要な結合形成及びペプチド修飾反応に、反応Ａ：標準的な溶液法または固相法を用いるアミド結合形成及び保護基開裂、反応Ｂ：シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いて行なうアミンのアルデヒドでの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製、反応Ｃ：還元ペプチドサブユニットのアルキルもしくはアラルキルハロゲン化物でのアルキル化、またはシアノホウ水素化ナトリウムもしくは他の還元剤を用いて行なう還元ペプチドサブユニットのアルデヒドでの還元的アルキル化、反応Ｄ：標準的な溶液法または固相法を用いるペプチド結合形成及び保護基開裂、並びに反応Ｅ：アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの調製が有る。反応図式Ａ〜Ｅには、非環状ペプチドユニットに関する結合形成及びペプチド修飾反応について示してある。これらの反応が、示した試薬及び化合物の−ＮＨＣ（Ｒ^A）−部分を部分に置き換えた場合も等しく有用であることは十分理解される。上記反応は、本発明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式に示したアルキル化反応によって結合する。反応図式Ａ反応Ａ：残基のカップリングによるアミド結合形成反応図式Ｂ反応Ｂ：還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製反応図式Ｃ反応Ｃ：還元ペプチドサブユニットのアルキル化／還元的アルキル化反応図式Ｄ反応Ｄ：残基のカップリングによるアミド結合形成反応図式Ｅ反応Ｅ：ペプチドからの還元ジペプチド調製〔上記諸式中、Ｒ^A及びＲ^Bは先に規定したＲ³、Ｒ⁴、Ｒ^5aまたはＲ^5bであり、Ｒ^C は先に規定したＲ⁶であるか、またはカルボン酸保護基であり、Ｘ^Lは離脱基、例えばＢｒ^-、Ｉ^-またはＭｓＯ^-であり、Ｒ^yは還元的アルキル化処理によってＲ^7b が生成するように規定される〕。Ｘ−Ｙがエテニレンまたはエチレン単位である本発明の化合物の或るものは、反応図式Ｆ及びＧに示した一連の反応を用いて製造する。反応図式Ｆに、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用いたＷｅｉｎｒｅｂアミド形成、グリニャール反応、アセチル化、オゾン分解、ウィッティッヒ反応、エステル加水分解、ペプチドカップリング反応、メシル化、ペプチド保護基の分離、還元的アルキル化等といった標準的な操作を用いるアルケン同配体（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）の製造を示す。簡略化のため、環状アミン部分上の置換基Ｒ^2a及びＲ^2bは表示しない。しかし、示した反応は適宜置換された環状アミン化合物にも適用可能であると理解される。主要な反応は、Ｂｏｃ−アミノ−エノンを対応するシン型アミノアルコールに変換する立体選択的還元（図式ＦのステップＢ、パート１）、及び立体特異的三フッ化ホウ素または塩化亜鉛活性化有機マグネシウム、有機リチウムまたは有機亜鉛シアン化銅（Ｉ）Ｓ_N２′置換反応（図式ＦのステップＧ）である。出発物質として光学的に純粋なＮ−Ｂｏｃアミノ酸を用い、かつ上記二つの主要反応を用いることによって、最終生成物の立体化学を十分に定義できる。図式ＦのステップＨにおいて、記号Ｒ^Xで示したアミノ末端側鎖は、カップリング反応Ａ及びＲ^XＣＯＯＨ；Ｒ^XＣＨＯ及び還元剤を用いるアルキル化反応Ｃ；またはＲ^XＣＨ₂Ｘ^Lを用いるアルキル化反応Ｃを用いて導入する。ステップＨに示したような反応については、後出の反応図式Ｊ〜Ｘのところで詳述する。反応図式Ｇに示した付加的な接触水素化ステップを含めることにより、同様の方法でアルカン類似体を製造できる。反応図式Ｆ反応図式Ｆ（続き）反応図式Ｆ（続き）反応図式Ｇ反応図式Ｇ（続き）反応図式Ｇ（続き）本発明のオキサ同配体化合物は、反応図式Ｈに示した手順に従って製造する。アミノアルコール１をトリアルキルアミンの存在下にα−クロロアセチルクロリドでアシル化してアミド２を得る。続いて、２をＴＨＦなどのエーテル溶媒中で脱プロトン化試薬（例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド）と反応させてモルホリノン３を得る。３を適当な塩基、好ましくはＮａＨＭＤＳ［ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド］の存在下にＴＨＦ／ＤＭＥ（１，２− ジメトキシエタン）中でＲ³Ｘ^L（Ｘ^LはＢｒ^-、Ｉ^-またはＣｌ^-といった離脱基）でアルキル化して４を得、これをＮａＨＭＤＳで再処理し、その後プロトン化またはアルキルハロゲン化物Ｒ⁴Ｘの付加によって５ａまたは５ｂを、それぞれエナンチオマー混合物として得る。あるいは他の場合には、アルドール縮合操作を経て３から５ａを製造し得る。即ち、３をＮａＨＭＤＳで脱プロトン化し、その後カルボニル化合物Ｒ^yＲ^zＣＯを付加して付加物６を得る。メシル化とこれに続く、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）により触媒される脱離によってか、またはピリジン中で６をオキシ塩化リンで直接処理することによって６の脱水を実現すれば、オレフィン７を得ることができる。この７の接触水素化によって５ａが得られる（その際−ＣＨＲ^yＲ^zがＲ³を構成）。５をＴＨＦ水溶液またはＨＣｌ水溶液中で過酸化水素リチウムで直接加水分解すると、酸８ａが生成する。次に、化合物８ａをＢＯＣ−ＯＮまたはＢＯＣ無水物で誘導体化して８ｂを得る。酸８ｂとα−アミノラクトン（例えばホモセリンラクトン等）、またはアミノ酸のエステルとのペプチドカップリングを、先に挙げた参考文献中に例示された条件下に実現して誘導体９を得る。９を塩化水素ガスで処理して１０を得、これを後出の反応図式Ｊ〜に示したようにして更に処理する。プロリルオキサ同配体（化合物２３及び２４）を製造する代替方法を、反応図式Ｈ−１に示す。図式Ｈ−１の方法ではアミノアルコール１をトリフルオロ酢酸無水物で保護し、得られた保護化合物１５をトリブチルホスフィンの存在下にジフェニルジスルフィドで処理してチオエーテル１６を得る。化合物１６を塩素化して化合物１７を得、これを過塩素酸銀及び塩化スズ（II）の存在下に適当なカルボン酸アルコールと反応させれば混合アセタール１８を得ることができる。ラネーニッケルを用いてフェニルメルカプト部分を除去し、それによって化合物１９を得る。化合物１９を二重に脱保護し、その後選択的にＢＯＣ保護して酸２０を得、これに、末端アミノ酸の導入に関して先に述べた諸ステップを施す。プロリルオキサ同配体（化合物２３及び２４）を製造する更に別の代替方法も参考文献に記載されている（ＲｕｔｈＥ．ＴｅｎＢｒｉｎｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，ｐｐ．４１８−４２２，１９８７）。反応図式Ｈ反応図式Ｈ（続き）反応図式Ｈ−１反応図式Ｈ−１（続き）本発明のチア、オキソチア及びジオキソチア同配体化合物は、反応図式Ｉに示した手順に従って製造する。アミノアルコール１をＢＯＣ₂Ｏで誘導体化して２５を得る。２５をメシル化し、その後炭酸セシウムの存在下にα−メルカプト酢酸メチルと反応させてスルフィド２６を得る。２６のＢＯＣ基をＴＦＡで除去し、その後ジイソプロピルエチルアミンで中和するとラクタム２７が得られる。２７を、脱プロトン化試薬としてＮａＨＤＭＳを用いてＴＨＦ／ＤＭＥ中でアルキルハロゲン化物Ｒ³Ｘ及びＲ⁴Ｘで逐次アルキル化すると２８が生成する。２８を塩酸中で加水分解して２９ａを得、これをＢｏｃ無水物で誘導体化して２９ｂを得る。２９ｂとα−アミノラクトン（例えばホモセリンラクトン等）、またはアミノ酸のエステルとのカップリングを、先に挙げた参考文献中に例示された通常の条件下に実現して３０を得る。スルフィド３０は、ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）の使用によって容易にスルホン３１に酸化できる。３０または３１のＮ−ＢＯＣ基の除去は塩化水素ガスでの処理によって容易に可能である。反応図式Ｉ反応図式Ｉ（続き）反応図式Ｊ〜Ｒに、反応図式Ａ〜Ｉに示したようにして製造した環状アミノペプチド単位に本発明の化合物のＮ末端に位置する、スルフヒドリルを保有しない部分を結合させる反応を示す。図式Ｊ〜Ｒに示した反応をただ１個のアミノ酸において生起させることも可能であると理解され、その場合は前記アミノ酸を、反応図式Ａ〜Ｉに示した反応を用いて更に処理し、それによって本発明の化合物を得る。その合成を反応図式Ａ〜Ｉに示した中間体は、反応図式Ｊに示したＶなどの様々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７，ｐｐ．６９ −７５，１９８８に述べているような標準的操作で製造可能である（反応図式Ｆ）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウムなどの様々な還元剤を用いてｐＨ５〜７で実施し得る。生成物VIを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で脱保護すれば最終化合物VIIを得ることができる。最終生成物VIIは塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸塩の形態で単離する。生成したジアミンVIIを更に選択的に保護してVIIIを得ることができ、これをその後第二のアルデヒドで還元的にアルキル化するとIXが得られる。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールＸＩなどの環化生成物への変換は諸文献に述べられている操作で行ない得る。あるいは他の場合には、保護した環状アミノペプチジル中間体を１−トリチル −４−カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化することにより、ＸIIなどの生成物を得ることができる（反応図式Ｋ）。ＸIIからトリチル保護基を除去すればＸIIIが得られ、ＸIIをまずアルキルハロゲン化物で処理し、次いで脱保護すればアルキル化イミダゾールＸIVが得られる。あるいはまた、ジペプチジル類似中間体を標準的な技術でアシル化またはスルホニル化することが可能である。イミダゾール酢酸ＸＶは標準的な操作で、保護された酢酸塩ＸVIIに変換し得、ＸVIIをまずアルキルハロゲン化物と反応させ、次いで還流メタノールで処理すれば、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸVIIIを得ることができる。加水分解し、かつ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合試薬の存在下に保護したジペプチジル類似中間体と反応させることによって、ＸIXなどのアシル化生成物が得られる。反応図式Ｎにおいて、保護したジペプチジル類似中間体をＸＸのような、やはり保護されたヒドロキシル基を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合は、後に保護基を除去してヒドロキシル基を回復し得る（反応図式Ｎ、Ｐ）。得られたアルコールは標準的な条件下に酸化して、例えばアルデヒドとし得、このアルデヒドをグリニャール試薬などの様々な有機金属試薬と反応させればＸＸIV などの第二級アルコールを得ることができる。加えて、完全に脱保護したアミノアルコールＸＸＶを様々なアルデヒドで（先に述べた条件下に）還元的にアルキル化すれば、ＸＸVI（反応図式Ｐ）などの第二級アミンまたは第三級アミンを得ることができる。Ｂｏｃで保護したアミノアルコールＸＸIIを用いてＸＸVIIなどの２−アジリジニルメチルピペラジンを合成することも可能である（反応図式Ｑ）。ＸＸIIをジメチルホルムアミドなどの溶媒中で１，１′−スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで処理するとアジリジンＸＸVIIが生成する。このアジリジンは、チオールなどの求核剤及び塩基の存在下に反応して開環生成物ＸＸVIIIをもたらす。更に、保護したジペプチジル類似中間体をＯ−アルキル化チロシンなどのアミノ酸に由来するアルデヒドと標準的な操作で反応させると、反応図式Ｒに示したＸＸＸIVなどの化合物を得ることができる。Ｒ′がアリール基である場合は、まずＸＸＸIVを水素化してフェノールを回復し得、その後アミン基を酸で脱保護してＸＸＸＶを生成させる。あるいはまた、ＸＸＸIVのアミン保護基を除去してＸＸＸVIなどのＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成させることも可能である。反応図式Ｊ反応図式Ｊ（続き）反応図式Ｋ反応図式Ｌ反応図式Ｍ反応図式Ｎ反応図式Ｎ（続き）反応図式Ｐ反応図式Ｑ反応図式Ｒ反応図式Ｒ（続き）記号ｙ）を付して示した本発明の阻害剤を生成させるべく、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用いたエステル加水分解、保護基の分離等といった他の標準的操作に加えて用いた反応を反応図式１〜１６に示す。これらの図式中に示した置換基Ｒ^a及びＲ^bは先の置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵に相当する。しかし、これらの置換基が環に結合する部位は単なる例として示してあり、限定的なものではない。上記反応は、本発明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式に示したアルキル化反応によって結合する。反応図式１〜１６は、記号１）を付して示した本発明の阻害剤の製造にも有用である。反応図式１〜１６の概要必要な中間体には市販されているものも有り、またその大部分は参考文献に記載された操作で製造可能である。例えば、反応図式１に２−アルキル置換ピペラジンの合成を示したが、この合成は実質的にＪ．Ｓ．Ｋｉｅｌｙ及びＳ．Ｒ．Ｐｒｉｅｂｅ，ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓＩｎｔ．２２，ｐｐ．７６１−７６８，１９９０に記載された合成である。市販の、または当業者に公知の操作で入手できるＢｏｃ保護アミノ酸Ｉは、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中でＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）やＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）といった様々な脱水剤を用いてＮ−ベンジルアミノ酸エステルとカップリングさせることができる。このようにして得られた生成物IIを酸、例えばクロロホルムまたは酢酸エチル中の塩化水素や塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で脱保護し、かつ弱塩基性条件下に環化してジケトピペラジンIIIを得る。IIIを還流エーテル中で水素化アルミニウムリチウムで還元してピペラジンIVを得、これを保護してＢｏｃ誘導体Ｖを得る。Ｎ−ベンジル基は標準的な水素化条件、即ち例えばＰａｒｒ装置において１０％パラジウム−炭を用いて水素圧６０ｐｓｉで２４〜４８時間実施するという水素化条件下に分離し得る。生成物VIを標準的な脱水条件下に酸塩化物またはカルボン酸で処理すればカルボキサミドVIIを得ることができ、最後に先に述べたようにして酸で脱保護すると中間体VIIIが得られる（反応図式２）。中間体VIIIはIXなどの様々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ，６７，ｐｐ．６９−７５，１９８８に述べているような標準的操作で製造可能である（反応図式３）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウムなどの様々な還元剤を用いてｐＨ５〜７で実施し得る。生成物Ｘを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で脱保護すれば最終化合物ＸＩを得ることができる。最終生成物ＸＩは、塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸塩の形態で単離する。生成したジアミンＸＩを更に選択的に保護してＸIIを得ることができ、これをその後第二のアルデヒドで還元的にアルキル化するとＸIIIが得られる。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールＸＶなどの環化生成物への変換は諸文献に述べられている操作で行ない得る。あるいは他の場合には、保護したピペラジン中間体VIIを１−トリチル−４−カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化することにより、ＸVIなどの生成物を得ることができる（反応図式４）。ＸVIからトリチル保護基を除去すればＸVIIが得られ、ＸVIをまずアルキルハロゲン化物で処理し、次いで脱保護すればアルキル化イミダゾールＸVIIIが得られる。あるいはまた、中間体VIIIを標準的な技術でアシル化またはスルホニル化することが可能である。イミダゾール酢酸ＸIXは標準的な操作で酢酸塩ＸＸＩに変換し得、ＸＸＩをまずアルキルハロゲン化物と反応させ、次いで還流メタノールで処理すれば、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸＸIIを得ることができる。加水分解し、かつ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合試薬の存在下にピペラジンVIIIと反応させることによって、ＸＸIVなどのアシル化生成物が得られる。反応図式６において、ピペラジンVIIIをＸＸＶのような、やはり保護されたヒドロキシル基を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合は、後に保護基を除去してヒドロキシル基を回復し得る（反応図式６、７）。得られたアルコールは標準的な条件下に酸化して、例えばアルデヒドとし得、このアルデヒドをグリニャール試薬などの様々な有機金属試薬と反応させればＸＸIXなどの第二級アルコールを得ることができる。加えて、完全に脱保護したアミノアルコールＸＸＸを様々なアルデヒドで（先に述べた条件下に）還元的にアルキル化すれば、ＸＸＸＩ（反応図式７）などの第二級アミンまたは第三級アミンを得ることができる。Ｂｏｃで保護したアミノアルコールＸＸVIIを用いてＸＸＸIIなどの２−アジリジニルメチルピペラジンを合成することも可能である（反応図式８）。ＸＸVI Iをジメチルホルムアミドなどの溶媒中で１，１′−スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで処理するとアジリジンＸＸＸIIが生成する。このアジリジンは、チオールなどの求核剤及び塩基の存在下に反応して開環生成物ＸＸＸII Iをもたらす。更に、ピペラジンVIIIをＯ−アルキル化チロシンなどのアミノ酸に由来するアルデヒドと標準的な操作で反応させるとＸＸＸIXなどの化合物を得ることができる。Ｒ′がアリール基である場合は、まずＸＸＸIXを水素化してフェノールとし得、その後アミン基を酸で脱保護してＸＬを生成させる。あるいはまた、ＸＸＸIXのアミン保護基を除去してＸＬＩなどのＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成させることも可能である。アミノ酸Ｉの種類に応じて、ピペラジンに様々な側鎖を導入し得る。例えば、Ｉをアスパラギン酸のＢｏｃ保護β−ベンジルエステルとすると、反応図式１０に示した中間体のジケトピペラジンＸＬIIでｎが１であり、Ｒはベンジルであるものが得られる。得られたエステルを水素化アルミニウムリチウムで還元してアルコールＸＬIIIとするが、このアルコールは塩基性条件下に、即ち例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムの存在下にヨウ化アルキルなどの様々なアルキル化剤と反応させ得る。生じたエーテルＸＬIV を反応図式３〜９に示したように処理すれば最終生成物に到達することができる。反応図式１１に示した反応を用いることによってＮ−アリールピペラジンを製造し得る。アリールアミンＸＬＶを還流ｎ−ブタノール中でビス−クロロエチルアミン塩酸塩（ＸＬVI）と反応させて化合物ＸＬVIIを得る。生じたピペラジンＸＬVIIを反応図式３〜９に示したように処理すれば最終生成物に到達することができる。反応図式１２に示した反応を用いれば、ピペラジン−５−オンを製造することができる。Ｂｏｃ保護アミノアルデヒドＸＬIX（先に述べたようにしてＩから製造）の還元的アミノ化によって化合物Ｌを生成させる。次に、化合物Ｌをショッテン−バウマン条件下にブロモアセチルブロミドと反応させる。ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基で閉環し、それによってＬＩを得る。酸性条件下に、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸や、メタノールまたは酢酸エチル中の塩化水素ガスなどを用いてカルバメート保護基を除去し、得られたピペラジンを反応図式３〜９に示したように処理すれば最終生成物に到達することができる。反応図式１３に示した反応を用いれば、異性体のピペラジン−３−オンを製造することができる。アリールカルボキサミドＬII及び２−アミノグリシナールジエチルアセタール（ＬIII）から製造したイミンを、ジクロロエタン中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いることを含めた様々な条件下に還元すればアミンＬIVが得られる。アミンＬIVにはアミノ酸Ｉを標準的条件下にカップリングさせ得、このようにして得られるアミドＬＶは、テトラヒドロフラン中で酸水溶液で処理すると環化して不飽和のＬVIをもたらし得る。標準的条件下での接触水素化によって必要な中間体ＬVIIを得、これを反応図式３〜９に示したように処理して最終生成物を得る。別様に置換されたピペラジンを得る方法を、反応図式１４に示す。トリフルオロ酢酸で脱保護した後のＮ−ベンジルピペラジンＶはアリールカルボン酸でアシル化することができる。得られたＮ−ベンジルアリールカルボキサミドＬIXを触媒存在下に水素化することによってピペラジンカルボキサミドＬＸが得られ、これを反応図式３〜９に示したように処理すれば最終生成物に到達することができる。反応図式１５に、置換基Ｒ²とＲ³とが一緒に−（ＣＨ₂）_u−を構成する本発明の化合物の合成の一例を示す。例えば、実質的に反応図式１及び２に示した操作によって、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸ＬＸＩをスピロピペラジンＬＸVIに変換し得る。ピペラジン中間体ＬＸIXを先に述べたようにして脱保護し、かつ反応図式３〜９に示したように処理すれば最終生成物に到達することができる。２−（ナフチル）である置換基Ｙ及びイミダゾリルアルキル置換基の導入に用いた試薬は、ピペラジンへの他のＮ−置換基の導入に容易に使用可能な、当業者に良く知られた他の試薬によって容易に置き換えることができると理解される。反応図式１２の反応で得られたアルデヒドＸＬIXを、反応図式１６に示したようにアニリンで還元的にアルキル化することも可能である。生成物ＬＸＸＩは、クロロアセチルクロリドでアシル化してＬＸＸIIを得、その後塩基誘導型環化を行なってＬＸＸIIIを生成させることによりピペラジノンに変換できる。脱保護と、その後の保護したイミダゾールカルボキシアルデヒドでの還元的アルキル化とによってＬＸＸＶが得られ、これをアリールメチルハリドでアルキル化すればイミダゾリウム塩ＬＸＸVIを得ることができる。最後に、メタノールなどの低級アルキルアルコールでのソルボリシスによってか、またはトリフルオロ酢酸存在下に塩化メチレン中でトリエチルシランで処理することによって保護基を除去し、それによって最終生成物ＬＸＸVIIを得る。反応図式１反応図式２反応図式３反応図式３（続き）反応図式４反応図式５反応図式５（続き）反応図式６反応図式６（続き）反応図式７反応図式８反応図式９反応図式９（続き）反応図式１０反応図式１１反応図式１２反応図式１２（続き）反応図式１３反応図式１４反応図式１５反応図式１５（続き）反応図式１６反応図式１６（続き）本発明の式（ｇｇ）の化合物は、例えば次の方法１、２、３、４、５または６によって製造できる。方法１式（ｇｇ）の化合物は、式（II）〔式中、同じであるかまたは異なるはそれぞれアリール基または複素芳香環基であり、同じであるかまたは異なるＸ^p 及びＹ^pはそれぞれ酸素原子、硫黄原子、カルボニル基または式−ＣＨＲ^a−（式中Ｒ^aは水素原子または低級アルキル基である）もしくは−ＮＲ^bp−（式中Ｒ^b ^p は水素原子、低級アルキル基またはイミノ保護基である）の基であるか、またはＸ^pとＹ^pとは一緒にビニレン基もしくはエチニレン基を構成し、同じであるかまたは異なるＲ^1p 、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^8p及びＲ^9pはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、場合によっては保護されたヒドロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、同じであるかまたは異なるＲ^4p及びＲ^5pはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基、低級フルオロアルキル基、低級アルコキシ基、または場合によっては保護されたヒドロキシル、アミノ、カルボキシルもしくは低級ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ⁶は低級アルキル基であり、Ｒ⁷は水素原子または低級アルキル基であり、ただしＸ^p及びＹ^pの一方が酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ^bp−（式中Ｒ^bpは先に規定したとおり）の基である時他方はカルボニル基または式−ＣＨＲ^a−（式中Ｒ^aは先に規定したとおり）の基である〕の化合物を式（III）〔式中Ａ^pは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、並びに場合によっては保護されたヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル及び低級カルボキシアルキル基の中から選択された（１個以上の）置換基を有し得るＣ₂〜Ｃ₈飽和または不飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ^pは水素原子であるか、またはカルボキシル保護基である〕のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させて式（IV）〔式中Ａ^p、Ｘ^p、Ｙ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^p は先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。式（III）のカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステルまたは活性アミドを用い得る。式（III）のカルボン酸を用いる場合は、反応をＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたは２−クロロ− １，３−ジメチルイミダゾリルクロリドといった縮合剤の存在下に生起させることが好ましい。式（II）の化合物と式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体との反応は普通、式（II）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜５ｍｏｌの式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて生起させる。この反応はまた、普通は不活性溶媒中で生起させる。不活性溶媒は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。反応温度は普通−７０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−２０℃から１００℃までとする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１０分から２４時間までとする。上述の反応は、該反応を促進する塩基の存在下に生起させ得る。上記のような塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、４ −ジメチルアミノピリジンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基を存在させて上述の反応を生起させることが好ましい。上記塩基は普通、式（III）のカルボン酸の反応性誘導体１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。式（III）のカルボン酸を通常の方法に従いハロゲン化剤と反応させれば、式（III）の化合物の酸ハロゲン化物を得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリルまたはホスゲンを用い得る。式（III）のカルボン酸を通常の方法に従いクロロ炭酸エチルなどのクロロ炭酸アルキルや、塩化アセチルなどの脂肪族カルボン酸塩化物と反応させれば、式（III）の化合物の混合酸無水物を得ることができる。そのうえ、両末端に位置するカルボキシル基同士の間に分子内酸無水物が生じ得、あるいはまた式（III ）のＡ^pである飽和または不飽和脂肪族炭化水素基上にカルボキシル基が存在する場合はそのカルボキシル基と反応に関与するべきカルボキシル基との間に分子内酸無水物が生じ得、これらの酸無水物はカルボン酸の反応性誘導体を構成する。式（III）のカルボン酸の活性エステルは、式（III）の化合物を通常の方法に従いＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドといった縮合剤の存在下にＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物や４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノールもしくはペンタクロロフェノールなどのフェノール化合物と反応させることによって製造し得る。式（III）のカルボン酸の活性アミドは、式（III）の化合物を通常の方法に従い、例えば１，１′−カルボニルジイミダゾールや１，１′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）と反応させることによって製造し得る。式の基上にヒドロキシル基が存在する場合、記号Ａ^pによって表わされる飽和または不飽和脂肪族炭化水素基上にヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基が存在する場合、及び式の基上にヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基または低級ヒドロキシアルキル基が存在する場合は、それらのヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基をヒドロキシル保護基、アミノ保護基またはカルボキシル保護基で適宜保護してから反応を生起させ、かつ反応後に保護基を除去することが好ましい。更に、Ｘ^p及びＹ^pの一方が式−ＮＲ^bp−〔式中Ｒ^bpは先に規定したとおり〕の基で、他方が式−ＣＨＲ^a− 〔式中Ｒ^aは先に規定したとおり〕の基である場合Ｒ^bpは好ましくは低級アルキル基であるか、またはイミノ保護基であり、Ｒ^bpがイミノ保護基である場合はこの保護基を反応後に除去することが好ましい。ヒドロキシル保護基は、例えばトリメチルシリル基やｔ−ブチルジメチルシリル基などの低級アルキルシリル基；メトキシメチル基や２−メトキシエトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基もしくはトリチル基などのアラルキル基；またはホルミル基やアセチル基などのアシル基とし得る。特に好ましいのはメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基またはアセチル基である。アミノまたはイミノ保護基は、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基もしくはトリチル基などのアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基もしくはピバロイル基などの低級アルカノイル基；トリフルオロアセチル基などの低級ハロアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基もしくはｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基などの低級ハロアルコキシカルボニル基；２−プロペニルオキシカルボニル基などのアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基やｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基；またはトリメチルシリル基やｔ− ブチルジメチルシリル基などの低級アルキルシリル基とし得る。アミノ保護基は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基またはｐ−ニトロベンジリデン基などのアラルキリデン基とすることも可能である。特に好ましいのはアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基である。カルボキシル保護基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基もしくはｔ−ブチル基などの低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基などの低級ハロアルキル基；２−プロペニル基などの低級アルケニル基；またはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基もしくはトリチル基などのアラルキル基とし得る。特に好ましいのはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基またはベンズヒドリル基である。反応完了後、通常の処理を行なって式（IV）の化合物の粗生成物を得る。場合によっては通常の方法で式（IV）の化合物を精製し、必要であればヒドロキシル基、アミノ基及びカルボキシル基などから保護基を除去する反応を適宜生起させて、式（ｇｇ）の化合物を得る。保護基はその種類に応じて様々に除去し得るが、参考文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）に開示された方法やそれらに類似の方法に従って、例えば酸もしくは塩基を用いるソルボリシス、金属水素化物錯体を用いる化学的還元、またはパラジウム−炭触媒もしくはラネーニッケルを用いる接触還元によって除去可能である。方法２式（ｇｇ−ａ）〔式中Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は先に規定したとおりであり、Ｘ^a及びＹ^aは後に規定するとおりである〕の化合物は、式（Ｖ）〔式中Ｘ^aはカルボニル基または式−ＣＨＲ^a−（Ｒ^aは先に規定したとおり）の基であり、Ｚは離脱基であり、ある〕の化合物を式（VI）〔式中Ｙ^aは酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ^b−（式中Ｒ^bは先に規定したとおり）の基であり、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させて式（IV−ａ）〔式中Ａ^p、Ｘ^a、Ｙ^a、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^p は先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。方法２は、−Ｘ−Ｙ−が式−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＣＯＮＲ^b−、−ＣＨＲ^aＯ−、−ＣＨＲ^aＳ−または−ＣＨＲ^aＮＲ^b−〔式中Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおり〕の基である式（ｇｇ）の化合物、即ち式（ｇｇ−ａ）の化合物を製造する方法である。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は普通、式（VI）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜３ｍｏｌの式（Ｖ）の化合物を用いて生起させる。上記反応はまた、普通は不活性溶媒中で生起させる。不活性溶媒は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。反応温度は普通−７０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−２０℃から１００℃までとする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１０分から２４時間までとする。上述の反応は好ましくは、該反応を促進する塩基の存在下に生起させる。特に式（VI）中のＹ^aが式−ＮＲ^b−の基でない場合は、反応を水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基の存在下に生起させなければならない。上記塩基は普通、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。式（Ｖ）中記号Ｚによって表わされる離脱基は、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ− トルエンスルホニルオキシ基もしくはベンゼンスルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基であり得る。式の基上にヒドロキシル基が存在する場合、記号Ａ^pによって表わされる飽和または不飽和脂肪族炭化水素基上にヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基が存在する場合、及び式の基上にヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基または低級ヒドロキシアルキル基が存在する場合は、それらのヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基をヒドロキシル保護基、アミノ保護基またはカルボキシル保護基で適宜保護してから反応を生起させ、かつ反応後に保護基を除去することが好ましい。ヒドロキシル保護基、アミノ保護基及びカルボキシル保護基は、方法１に関して先に述べた保護基とし得る。反応完了後、通常の処理を行なって式（IV−ａ）の化合物の粗生成物を得る。このようにして得られた式（IV−ａ）の化合物を場合によっては通常の方法で精製し、必要であればヒドロキシル、アミノ及びカルボキシル保護基除去反応を適正な組み合わせで生起させて、式（ｇｇ−ａ）の化合物を得る。保護基を除去する方法は、保護基の種類及び所望化合物（ｇｇ−ａ）の安定性に左右される。しかし、保護基の除去は、先に掲げた参考文献に開示された方法やそれらに類似の方法に従って適宜実施可能である。方法３式（ｇｇ−ｂ）〔式中Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は先に規定したとおりであり、Ｘ^b及びＹ^bは後に規定するとおりである〕の化合物は、式（VII）〔式中Ｘ^bは酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ^b−（式中Ｒ^bは先に規定したとおり）の基であり、ある〕の化合物を式（VIII）〔式中Ｙ^bはカルボニル基または式−ＣＨＲ^a−（式中Ｒ^aは先に規定したとおり）の基であり、 ^p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させて式（IV−ｂ）〔式中Ａ^p、Ｘ^b、Ｙ^b、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^p は先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。方法３は、−Ｘ−Ｙ−が式−ＯＣＯ−、−ＳＣＯ−、−ＮＲ^bＣＯ−、−ＯＣＨＲ^a−、−ＳＣＨＲ^a−または−ＮＲ^bＣＨＲ^a−〔式中Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおり〕の基である式（ｇｇ）の化合物、即ち式（ｇｇ−ｂ）の化合物を製造する方法である。この方法は普通、好ましくは塩基の存在下に不活性溶媒中で、式（VIII）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜３ｍｏｌの式（ VII）の化合物を用いて実施する。不活性溶媒及び塩基の種類並びに反応条件は、先に方法２に関して述べたものと同じとし得る。その際、反応の惹起及び反応後の後処理は総て方法２に従って行なうことが好ましい。更に、上述の方法２及び３においてＸ^aまたはＹ^bがカルボニル基である時は、Ｚに対応する基がヒドロキシル基である化合物、即ちＺと隣接のＸ^aまたはＹ^bとが一緒にカルボキシル基を構成する化合物を用い得る。その場合、反応条件等は好ましくは、先に述べた方法１において式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応のために用いた反応条件に準じたものとする。方法４式（ｇｇ−ｃ）〔式中Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は先に規定したとおりであり、Ｒ^1a及びＲ^2aは後に規定するとおりである〕の化合物は、式（IX）〔式中Ｒ^1aは水素原子または低級アルキル基であり、ある〕の化合物を式（Ｘ）〔式中Ｑはトリフェニルホスホニオ基、ジメトキシホスホリル基またはジエトキシホスホリル基であり、Ｒ^2aは水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させて式（ＸＩ）〔式中Ａ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^p、Ｒ^1a及びＲ^2a は先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。方法４は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＲ^1aＣＨＲ^2a−〔式中同じであるかまたは異なるＲ^1a及びＲ^2aはそれぞれ水素原子または低級アルキル基である〕である式（ｇｇ）の化合物、即ち式（ｇｇ−ｃ）の化合物を製造する方法である。式（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は普通、二つの反応物を等モル量で用いるか、またはいずれか一方の反応物を僅かに過剰な量で用いて生起させる。上記反応はまた、普通は不活性溶媒中で生起させる。不活性溶媒は、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。反応温度は普通−１００℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−７０℃から５０℃までとする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１０分から２４時間までとする。更に、上述の反応は該反応を促進する塩基の存在下に生起させ得る。特に式（Ｘ）中のＱがトリフェニルホスホニオ基である場合は、反応を水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下に生起させることが好ましい。上記塩基は普通、Ｑがトリフェニルホスホニオ基である化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。上述のステップで得られた式（ＸＩ）の化合物を還元する反応は普通、不活性溶媒中でパラジウム−炭触媒、ラネーニッケル触媒または白金触媒を用いる接触還元によって実現することが好ましい。不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどのアルコール、または酢酸とし得る。反応温度は普通−２０℃から１００℃まで、好ましくは０℃から室温までとする。反応時間は普通５分から７日まで、好ましくは１０分から２４時間までとする。接触還元反応での水素圧は普通大気圧から５ａｔｍまでとするのが好ましく、また触媒の量は普通、出発物質である化合物（ＸＩ）１ｍｏｌ当たり０．０１〜１ｍｏｌ、好ましくは０．０５〜０．２ｍｏｌとする。反応完了後、保護基が存在する場合はその保護基を除去してから、存在しない場合は直接生成物に普通の処理を施して、式（ｇｇ−ｃ）の化合物を得る。保護基の除去及び後処理は、先に方法１に関して述べた方法で可能である。方法５式（ｇｇ−ｃ）〔式中Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ^1a及びＲ^2aは先に規定したとおりである〕の化合物は、式（ＸII）に規定したとおりである〕の化合物を式（ＸIII）Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^p及びＲ^2aは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させて式（ＸＩ）〔式中Ａ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^p、Ｒ^1a及びＲ^2a は先に規定したとおりである〕の化合物を得、次いで式（ＸＩ）の化合物を還元し、かつ必要であれば保護基を除去することによって取得できる。方法４同様、方法５は−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＲ^1aＣＨＲ^2a−〔式中Ｒ^1a及びＲ^2a は先に規定したとおり〕である式（ｇｇ）の化合物、即ち式（ｇｇ−ｃ）の化合物を製造する方法である。方法５は、方法４の反応であって出発物質の化合物（IX）及び（Ｘ）を化合物（ＸIII）及び（ＸII）にそれぞれ置き換えたものに等しい。従って、反応を生起させる操作及び条件は総て方法４に準じたものとし得る。更に、式（ｇｇ−ｄ）〔式中Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は先に規定したとおりである〕の化合物を得ることが、上述の方法４及び５において中間体として取得可能な式（ＸＩ）の化合物のうちの式（ＸＩ−ａ）〔式中Ａ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物、即ちＲ^1a及びＲ^2aの両方が水素原子である式（ＸＩ）の化合物から必要に応じて保護基を除去することにより可能となる。方法６式（ｇｇ−ｅ）〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、ｐ、ｑ及びｒは先に規定したとおりである〕の化合物は、式（IV−ｅ）〔式中Ｒ^12pは水素原子であるかまたは場合によっては保護された低級ヒドロキシアルキルもしくはカルボキシル基であり、Ｒ^13pは水素原子であるかまたは場合によっては保護されたヒドロキシルもしくはカルボキシル基であり、Ｘ^p、Ｙ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^p、ｐ、ｑ及びｒは先に規定したとおりである〕の化合物を酸化し、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。方法６は、Ａが式（ｂ）〔式中Ｒ¹²、Ｒ¹³、ｐ、ｑ及びｒは先に規定したとおり〕の基である式（ｇｇ）の化合物、即ち式（ｇｇ−ｅ）の化合物を製造する方法である。式（IV−ｅ）の化合物の酸化反応は普通、１２−Ｉ−５トリアセトキシペルヨージナン（ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を用いるいわゆるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化；塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドを用いるいわゆるＳｗｅｒｎ酸化；三酸化硫黄−ピリジン複合体；クロロクロム酸ピリジニウム；活性二酸化マンガン；またはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネートを用いて不活性溶媒中で生起させることが好ましい。不活性溶媒は、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。反応温度は酸化剤の種類等に応じて様々となる。しかし、普通は反応温度は− １００℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−７０℃から１００℃までとする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１０分から２４時間までとする。反応完了後、保護基が存在する場合はその保護基を除去してから、存在しない場合は直接生成物に普通の処理を施して、式（ｇｇ−ｅ）の化合物を得る。保護基の除去及び後処理は、先に方法１に関して述べたのと同じ方法で可能である。更に、例えば式（IV−ｅ−１）〔式中Ｘ^p、Ｙ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^12p、Ｒ¹ ^3p 、ｐ、ｑ及びｒは先に規定したとおりである〕の化合物を塩基の存在下に加水分解して式（IV−ｅ−２）〔式中Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子であり、Ｘ^p、Ｙ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^12p、Ｒ¹ ^3p 、ｐ、ｑ及びｒは先に規定したとおりである〕の化合物を得、この化合物と、式Ｒ^pp−Ｎ⁺≡Ｎ〔式中Ｒ^ppは低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基または低級アルコキシカルボニルアルキル基である〕のジアゾ化合物かまたは式Ｒ^pp−Ｚ¹〔式中Ｒ^pp及びＺ¹は先に規定したとおりである〕のアルキル化剤とを反応させれば、上述の方法６において出発物質として用い得る、式（IV−ｅ）の化合物に対応する化合物を製造することができる。上述の方法によって得られる式（ｇｇ）、（ｇｇ−ａ）、（ｇｇ−ｂ）、（ｇｇ−ｃ）、（ｇｇ−ｄ）または（ｇｇ−ｅ）の化合物の単離及び精製は、シリカゲル、吸着剤樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出、及び再結晶化−再沈澱などの通常の分離手段を単独で、または適宜組み合わせて用いることにより行ない得る。式（ｇｇ）、（ｇｇ−ａ）、（ｇｇ−ｂ）、（ｇｇ−ｃ）、（ｇｇ−ｄ）または（ｇｇ−ｅ）の化合物は、通常の方法によって医薬に許容可能な塩またはエステルに変換し得る。逆に、塩またはエステルから遊離カルボン酸に変換することも通常の方法で可能である。式（II）、（III）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（ＸII）及び（ＸIII）の化合物は市販されているか、または参考文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，ｐ．７１７，１９６７；同誌，ｐ．７２５；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，ｐ．１６３６，１９７８；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐ．１９１，１９８０；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐ．３７５，１９８４；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ．５７９，１９８４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０４，ｐ．５７１６，１９８２）に開示された方法やそれらに類似する方法に従って、もしくは次の諸方法や、実施例に開示した方法に従って製造することができる。方法Ａ〔式中Ｑ¹はシアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、クロロホルミル基またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基であり、Ｑ²はハロゲン原子であり、Ｚ¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基の中から選択された離脱基であり、Ｘ^p、Ｙ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p及びＲ^9pは先に規定したとおりである〕。この方法によって、即ち式１のニトリルもしくはカルボン酸誘導体を式２のアルキルリチウムまたは式３のアルキルグリニャール試薬（もしくはアルキルＧｉｌｍａｎ試薬）と反応させてケトン化合物４を得、このケトン化合物４に式５のアルキル化剤を反応させて式６の化合物を生成させ、この化合物６を式７のアミン化合物と反応させ、その後還元することによって所望の化合物（II）を製造し得る。上述の反応ステップを、適当な反応条件等に言及しつつ詳述する。ケトン化合物４を製造する第一のステップは普通、この反応に対して不活性であるテトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはベンゼンなどの溶媒中で１ｍｏｌの出発物質の化合物１に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜５ｍｏｌのアルキルリチウム試薬２またはアルキルグリニャール試薬（化合物１の置換基Ｑ¹がクロロホルミル基である場合はアルキルＧｉｌｍａｎ試薬）３を反応させることによって実施し、必要であればその後酸性条件下に加水分解を行なう。反応温度は普通−８０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−７０℃から５０℃までとする。反応時間は普通５分から４８時間までとし、好ましくは３０分から２４時間までとする。出発物質の化合物１の式中置換基Ｑ¹がシアノ基であると、ステップ１の反応完了後に酸性条件下に加水分解反応を生起させなければならない場合が有り、この加水分解反応は塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下に例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらと水とから成る溶媒混合物中で生起させる。反応温度は普通０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、反応時間は３０分から２４時間までとする。ケトン化合物４から式６の化合物を製造するステップは、この反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で、または溶媒を一切用いずに、塩基の存在下にケトン化合物４に等モル量または過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌの式５のアルキル化剤を反応させることによって実施し得る。不活性溶媒は、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。この反応に用いるべき塩基は、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのリチウムアミド；メチルリチウム、ブチルリチウムもしくはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物であり得る。塩基は普通、出発物質のアルキル化剤５１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。反応温度は普通、−１００℃から反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−８０℃から１００℃までとする。反応時間は普通１０分から４８時間までとし、好ましくは３０分から２４時間までとする。式６の化合物から所望の化合物（II）を製造するステップは普通メタノール、エタノール、ベンゼン、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランといった不活性溶媒中で、１ｍｏｌの式６の化合物に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌの式７のアミン化合物を反応させてまずイミンを生成させ、これをその後還元することによって実施し得る。上記イミン生成過程での反応温度は普通、０℃から反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは室温から１００℃までとする。反応時間は普通５分から４８時間までとし、好ましくは３０分から２４時間までとする。イミン生成後は反応溶液をそのまま後の還元反応ステップに用いても、あるいはまた反応溶液に蒸留または他の通常の分離手段を施してイミン化合物を単離し、これを後から還元してもよい。還元はホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物錯体を用いてか、またはパラジウム−炭触媒やラネーニッケル触媒を用いる接触還元として実施し得る。還元剤として金属水素化物錯体を用いる場合は普通、還元剤を上記イミン１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。この還元のためには不活性溶媒、例えばメタノールやエタノールなどのアルコール；ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；もしくはベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素、またはこのような溶媒の混合物を、還元剤の種類に応じて適宜溶媒として用い得る。反応温度は普通０℃から室温までとし、反応時間は普通１〜６時間とする。上述の反応過程では更に、式１のニトリルもしくはカルボン酸誘導体に式５のアルキル化剤を反応させてまずアルキル化合物を生成させ、このアルキル化合物に式２のアルキルリチウムまたは式３のアルキルグリニャール試薬（もしくはアルキルＧｉｌｍａｎ試薬）を反応させて式６の化合物を得ることも可能である。このような反応は、先に示した方法Ａと類似の条件下に生起させ得る。従って、先に方法Ａに関して述べた反応条件はいずれも上記反応の反応条件として使用可能である。式１、２、３、５及び７の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｂ〔式中Ｘ^p、Ｙ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p及びＲ^9pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（II）は、式６の化合物に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物８を得、このアルコール化合物８に式７のアミン化合物を反応させることによって製造できる。上述の反応ステップを、適当な反応条件等に言及しつつ詳述する。式６の化合物を還元してアルコール化合物８とする反応は普通、この反応に悪影響を与えない不活性溶媒中でホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムまたはリチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ^TM）といった金属水素化物錯体を用いてか、または例えばパラジウム−炭触媒やラネーニッケル触媒を用いる接触還元として生起させ得る。還元剤として金属水素化物錯体を用いる場合は普通、当該還元剤を出発物質の化合物６１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。この反応に用いるべき不活性溶媒は、還元剤の種類に応じて適宜選択し得る。例えば還元剤をホウ水素化ナトリウムとする場合は、メタノールやエタノールなどのアルコール；ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムなどのエーテル；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどの極性非プロトン性溶媒；もしくは水といった不活性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物を用い得、その際特に好ましいのはメタノールやエタノールなどのアルコールである。還元剤を水素化ジイソブチルアルミニウムとする場合は、ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素；もしくは塩化メチレンといった不活性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物を用い得、その際特に好ましいのはトルエンまたは塩化メチレンである。還元剤を水素化アルミニウムリチウムまたはリチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリドとする場合は、ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；もしくはベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素といった不活性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物を用い得、その際特に好ましいのはエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。接触還元用には、溶媒は好ましくはメタノールやエタノールなどのアルコールとする。反応温度及び反応時間は、出発物質のケトン化合物６の安定性及び還元反応に対する感受性、還元剤の種類並びに溶媒の種類に応じて様々となり得る。しかし、反応温度は普通−８０℃から１００℃まで、好ましくは−７０℃から４０℃までとし、反応時間は普通５分から２日まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。式８の化合物から所望の化合物（II）を製造するステップは、式８のアルコール化合物にメタンスルホニルクロリドなどのスルホン化剤を塩基の存在下に反応させるか、または塩化チオニルや三臭化リンなどのハロゲン化剤を反応させて式中のヒドロキシル基を離脱基に変換し、その後式７のアミン化合物を反応させることによって実施し得る。離脱基を導入する反応は普通塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルといった不活性溶媒中で１ｍｏｌのアルコール化合物８に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌのスルホン化剤及びトリエチルアミンなどの塩基を反応させることによって、または１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜５ｍｏｌのハロゲン化剤を用いて生起させ得る。反応温度は普通−７０℃から反応のために用いる溶媒の沸点まで、好ましくは −２０℃から８０℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。上述の反応によって得られた、導入された離脱基を有する化合物にアミン化合物７を反応させる次のステップは普通塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランといった不活性溶媒中で、離脱基を有する出発化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜５０ｍｏｌのアミン化合物７を用いて実施し得る。必要であれば、この反応を式７のアミン化合物以外の塩基の存在下に生起させることも可能である。上記塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ −ジメチルアニリンなどの有機塩基を挙げることができる。この塩基は普通、出発物質とする化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。反応温度は普通−５０℃から１５０℃まで、好ましくは−２０℃から１００℃ までとし、反応時間は普通５分から７日まで、好ましくは１０分から２４時間までとする。方法Ｃ〔式中Ｘ^p、Ｙ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p及びＲ^9pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（II）は、まず式８のアルコール化合物にアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を反応させるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させ、次いで塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させてアミン化合物９のフタルイミド保護形態（またはアジド化合物）を得、これにヒドラジン（または還元剤）を反応させてフタルイミド基を除去し（またはアジド基を還元し）、それによって式９のアミン生成物を得、最後に化合物９に式１０の化合物を反応させ、その後還元することによって製造し得る。上述の反応ステップを、適当な反応条件等に言及しつつ詳述する。アルコール化合物８から式９のアミン化合物を製造するステップには、有機合成化学の分野で良く知られた、アルコール化合物のアミンへの変換に用いられる様々な合成法及び反応条件を用い得る。例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤でスルホニル化し、次いで塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させ、得られたフタルイミド化合物をヒドラジンで処理する（またはアジド化合物を還元する）ことを含む方法を用いることが好ましい。上述の反応は普通、この反応に対して不活性である溶媒中で生起させる。不活性溶媒は、例えば上記Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の場合はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼンまたはトルエンとし、スルホニル化後にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）との反応を生起させる場合には塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドとし、ヒドラジンでフタルイミド除去反応を生起させる次のステップではメタノールやエタノールなどのアルコールとし、アジド化合物の還元反応において還元剤として金属水素化物錯体を用いる時はエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテルとし、トリフェニルホスフィン等でホスフィン還元を行なう時は含水テトラヒドロフランとし、接触還元によって還元する場合はメタノールやエタノールなどのアルコールとすることが好ましい。用いるべき試薬の量について言及すると、上記Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応ではアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）をいずれも出発物質のアルコール化合物８１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。スルホニル化し、その後フタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を用いる反応では、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤をアルコール化合物８１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜２ｍｏｌの量で用い、またこの時点で用いるトリエチルアミンなどの塩基の量は普通スルホニル化剤１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌとする。塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）と反応させる次のステップでは、出発物質のスルホニル化剤１ｍｏｌ当たり各１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは各１〜５ｍｏｌのフタルイミド及び塩基（またはアジ化ナトリウム）を用いる。ここで、フタルイミドと共に用いるべき塩基は好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムとする。あるいはまた、このような塩基を用いずにフタルイミドのナトリウム塩またはカリウム塩を単独で用いてもよい。次に、ヒドラジンでフタルイミド基を除去する反応では、ヒドラジンを出発物質としてのフタルイミド化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜１０ｍｏｌの量で用いる。金属水素化物錯体またはトリフェニルホスフィンを用いるアジド化合物の還元では普通還元剤をアジド化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜２ｍｏｌの量で用いる。上記Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の場合、反応温度は普通−７０℃から１００℃まで、好ましくは−２０℃から５０℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。ヒドラジンによってフタルイミド基を除去する反応では、反応温度は普通０℃から反応のために用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。還元によってアジド化合物をアミン化合物に変換する反応では、還元剤として金属水素化物錯体を用いる場合は反応温度は普通−７０℃から１５０℃まで、好ましくは−２０℃から５０℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは１０分から１０時間までとする。還元剤としてトリフェニルホスフィンを用いる場合は、反応温度は普通室温から反応のために用いる溶媒の沸点まで、好ましくは３０℃から１００℃までとし、反応時間は普通１０分から４８時間まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。更に、還元を接触還元として行なう場合は、反応温度は普通０℃から１００℃まで、好ましくは室温から５０℃までとし、反応時間は普通１０分から４８時間まで、好ましくは１０分から２４時間までとする。式９の化合物から所望の化合物（II）を製造するステップは普通、まずメタノール、エタノール、ベンゼン、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で１ｍｏｌの式９の化合物に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌの式１０の化合物を反応させてイミンを生成させ、次いで前記イミンを還元することによって実施する。このステップは先に述べた方法Ａの、式６の化合物から所望の化合物（II）を製造するステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。更に、式１０の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｄ〔式中Ｒ¹⁴は、Ｙ^aが酸素原子である場合はヒドロキシル保護基であり、Ｙ^aが硫黄原子である場合はメルカプト保護基であり、Ｙ^aが式−ＮＲ^b−（式中Ｒ^bは先に規定したとおり）の基である場合はアミノまたはイミノ保護基であり、Ａ^p、Ｙ^a、Ｚ¹、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（VI）は、まず式４のケトン化合物に式１１のアルキル化剤を反応させて式１２の化合物を得、この化合物１２に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物を得、次いでアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を反応させるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させ、その後塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させてアミン化合物１３のフタルイミド保護形態（またはアジド化合物）を得、次にヒドラジン（または還元剤）を反応させてフタルイミド基を除去し（またはアジド基を還元し）、それによって式１３のアミン化合物を得、化合物１３に式１０の化合物を反応させ、その後還元して式１４の化合物を得、化合物１４に式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ、最後に記号Ｒ¹⁴によって表わした保護基を選択的に除去することによって製造し得る。式４のケトン化合物から式１２の化合物を製造するステップは先に述べた方法Ａの、式４のケトンから式６の化合物を製造するステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。Ｒ¹⁴がヒドロキシル保護基である場合、そのヒドロキシル保護基は先に方法１に関して開示したものであり得る。Ｒ¹⁴がメルカプト保護基である場合は、先に方法１に関して開示したヒドロキシル保護基を前記メルカプト保護基として用い得る。Ｒ¹⁴がアミノまたはイミノ保護基である場合、そのアミノまたはイミノ保護基は先に方法１に関して開示したものであり得る。式１２の化合物に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物を得た後に式１３のアミン化合物を製造するステップにおいて、式１２の化合物をアルコール化合物に変換するステップは先に述べた方法Ｂの、式６の化合物を還元してアルコール化合物８とするステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。更に、得られたアルコールから式１３のアミン化合物を製造するステップも先に述べた方法Ｃの、式８のアルコール化合物からアミン化合物９を製造するステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。式１３のアミン化合物から式１４の化合物を製造するステップは先に述べた方法Ｃの、式９のアミンから式（II）の化合物を製造するステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。式１４の化合物から所望の化合物（VI）を製造するステップにおいて、式１４の化合物と式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体との反応は先に述べた方法１の、式（II）の化合物と（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体との反応と同様に生起させ得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。上述の反応によって得られた化合物から記号Ｒ¹⁴によって表わした保護基を選択的に除去するステップのためには、保護基の種類及び特性に応じて様々な方法を適宜選択し得る。即ち、酸、塩基または還元に対する安定性におけるＲ¹⁴と他の保護基との相違を利用すれば、当該保護基を酸、塩基または還元といった通常の手段で選択的に除去することができる。このような反応のための特定の条件に関しては、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１などの公知文献に開示された方法を参照し得る。更に、式１１の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｅ〔式中Ｒ¹⁵は保護されたカルボキシル基であるか、または式Ｒ^a−Ｃ（ＯＲ^p1）（ＯＲ^p2）−（式中同じであるかまたは異なるＲ^p1及びＲ^p2はそれぞれメチル基またはエチル基であり、またはＲ^p1とＲ^p2とは一緒にエチレン基を構成し、Ｒ^a は先に規定したとおりである）の基であり、Ｒ¹⁶はヒドロキシル基であるか、または式Ｒ^a（式中Ｒ^aは先に規定したとおり）の基であり、Ａ^p、Ｚ、Ｚ¹、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^a及びＲ^pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（VIII−ａ）は、まず式４のケトン化合物に式１５のアルキル化剤を反応させて式１６の化合物を得、この化合物１６に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物を得、次いでアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を反応させるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させ、その後塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させてアミン化合物１７のフタルイミド保護形態（またはアジド化合物）を得、次にヒドラジン（または還元剤）を反応させてフタルイミド基を除去し（またはアジド基を還元し）、それによって式１７のアミン化合物を得、化合物１７に式１０の化合物を反応させ、その後還元して式１８の化合物を得、化合物１８に式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ、次いでＲ¹⁵の保護基を選択的に除去して式１９の化合物を得、化合物１９に還元剤を反応させて式２０の化合物を得、最後に化合物２０に離脱基を導入することによって製造し得る。式４のケトン化合物から式１９の化合物を製造するまでの各ステップは先に述べた方法Ｄの、式４のケトン化合物から式（VI）の化合物を製造するための各ステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は対応する各ステップと同じものを用い得る。式１９の化合物に還元剤を反応させて式２０の化合物を得るステップは先に述べた方法Ｂの、式６の化合物を還元してアルコール化合物８とするステップにおいて行なう、還元剤として例えばホウ水素化ナトリウムを用いる還元法と同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。式２０の化合物に離脱基を導入することによって所望の化合物（VIII−ａ）を製造するステップは、例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリルまたはホスゲンなどのハロゲン化剤やメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリドなどのスルホン化剤を用いることによって、先に述べた方法Ｂにおいて式８の化合物に離脱基を導入する方法と同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。更に、式１５の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｆ〔式中Ａ^p、Ｚ、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（VIII−ｂ）は、式１９ −ａの化合物に先に述べた方法Ｅの、式２０の化合物に離脱基を導入する方法と同様の条件下に同様にして離脱基を導入することにより製造し得る。方法Ｇ〔式中Ａ^p、Ｑ、Ｚ、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^a及びＲ^pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（Ｘ）は、式（VIII−ａ）の化合物にトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリメチルまたは亜リン酸トリエチルを反応させることによって製造し得る。トリフェニルホスフィンを反応させる場合、上記反応は普通この反応に影響を与えない不活性溶媒中で生起させる。前記不活性溶媒としては、例えばトルエンまたはキシレンが好ましい。トリフェニルホスフィンは普通、化合物（VIII−ａ）１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。反応温度は普通室温から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは８０〜１５０℃とする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１〜２４時間とする。化合物（VIII−ａ）に亜リン酸トリメチルまたは亜リン酸トリエチルを反応させる場合も、上記反応は普通この反応に影響を与えない不活性溶媒中で生起させ、あるいはより好ましくは、過剰量の亜リン酸トリメチルまたは亜リン酸トリエチルを溶媒と反応物との両方として用いる。反応温度は普通室温から、反応のために用いる溶媒の沸点まで、好ましくは８０℃から１５０℃までとし、反応時間は普通５分から７日まで、好ましくは１時間から２４時間までとする。式（ＸII）に規定したとおりである〕の化合物は式（ＸIV）に規定したとおりである〕の化合物から、方法Ｇに従って製造し得る。更に、式（ＸIV）の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。加えて、式（ＸIII）〔式中Ａ^p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ^5p、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p、Ｒ^9p、Ｒ^p及びＲ^2aは先に規定したとおりである〕は、先の方法Ｅに示した式１９であってＲ¹⁶が式Ｒ^aの基であるものと実質的に同じである。従って、式（ＸIII）の化合物は先に述べた方法Ｅによって製造可能である。方法Ｈ〔式中同じであるかまたは異なるＲ¹⁷及びＲ¹⁹はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、同じであるかまたは異なるＲ²⁰及びＲ²¹はそれぞれカルボキシル保護基であり、Ｒ¹⁸はｔ−ブチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基である〕。方法Ｈは、先の式（III）の化合物に属する式（III−ａ）のカルボン酸誘導体を製造する方法である。この方法によれば、所望のカルボン酸誘導体（III−ａ）は、塩基の存在下に式２１によって表わされる、容易に除去可能なカルボキシル保護基Ｒ¹⁸を有するエステル誘導体に式２２のマレイン酸誘導体またはフマル酸誘導体を反応させることを含むいわゆるマイケル付加反応を生起させ、その後得られたマイケル付加物２３から穏やかな条件下にカルボキシル保護基Ｒ¹⁸を除去することによって製造し得る。記号Ｒ²⁰及びＲ²¹によって表わしたカルボキシル保護基としては、ｔ−ブチル基などの低級アルキル基、またはベンズヒドリル基が好ましい。保護基Ｒ¹⁸は好ましくは、穏やかな接触還元条件下に、または弱酸性条件下に容易に除去可能でかつマイケル付加反応条件下に安定なｔ−ブチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基などである。上記マイケル付加反応は、普通はベンゼン、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に１ｍｏｌの式２１の化合物に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌの式２２の化合物を反応させて惹起し得る。上記塩基は普通、式２２の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または僅かに過剰なモル量で、好ましくは１〜１．５ｍｏｌの量で用いる。反応温度は普通−１００℃から１００℃まで、好ましくは−８０℃から室温までとし、反応時間は普通５分から２４時間まで、好ましくは１０分から１０時間までとする。式２３の化合物から保護基を除去して所望のカルボン酸誘導体（III−ａ）を生成させる反応のための反応条件は、保護基の種類等に応じて様々となる。例えば、保護基がｔ−ブチル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基である場合は、溶媒を用いないこともあるが普通は塩化メチレン、アニソール、テトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノール、またはこれらと水とから成る溶媒混合物などの不活性溶媒中で好ましくは−２０℃から５０℃までの温度で１０分から２４時間の間化合物を酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理する方法を用い得る。保護基がベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基である場合は、普通はメタノール、エタノール、ジオキサン、水もしくは酢酸、またはこれらの溶媒同士の混合物などの不活性溶媒中で好ましくは０〜４０℃の温度で１０分から２４時間の間、好ましくは１〜２０ｋｇ／ｃｍ²の水素圧下にパラジウム −炭触媒やラネーニッケル触媒などの触媒を用いて化合物を接触還元する方法を用い得る。式（III−ａ）の化合物のうちで光学的に活性な式（III−ｂ¹）または式（III−ｂ²）〔式中同じであるかまたは異なるＲ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれカルボキシル保護基である〕の化合物は、式（III−ｂ）〔式中Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は先に規定したとおりである〕の化合物のラセミ混合物をシンコニジンまたはキニーネと反応させて二つのジアステレオマーの混合物を得、次に二つのジアステレオマー間に存在する溶解度差を利用していずれか一方のジアステレオマーを分離収集し、その後酸での処理によって遊離カルボン酸を回収することにより取得し得る。ジアステレオマー混合物の分離は、四塩化炭素やイソプロピルエーテルなどの有機溶媒中で行ない得る。普通、ジアステレオマー混合物を熱した状態の溶媒に溶解させ、得られた溶液を徐々に冷却することによって溶解度差をジアステレオマーの分離に利用する。その後、上記のようにして得られたいずれか一方のジアステレオマーを塩酸などの酸で処理すれば、光学的に活性な式（III−ｂ¹）または（III−ｂ²）の化合物が得られる。式２１及び２２の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｉ〔式中Ｗはに規定したとおり）であるか、Ｒ¹⁴−Ｙ^a−（Ｙ^a及びＲ¹⁴は先に規定したとおり）であるか、またはＲ¹⁵（式中Ｒ¹⁵は先に規定したとおり）であり、Ｒ^sは水素原子またはメチル基であり、Ｒ^tは低級アルキル基、アリール基または低級アルケニル基であり、は先に規定したとおりである〕。方法Ｉは、先に示した式８の化合物として、または式１２もしくは１６の化合物からの還元生成物として取得可能なアルコール化合物２４の光学活性体２７または２８を製造する方法である。この方法によれば、光学的に活性である所望のアルコール化合物２７及び２８は、リパーゼの存在下に式２４のラセミアルコール誘導体に式２５のビニルエステル誘導体を反応させ、得られた光学活性エステル誘導体２６と光学活性アルコール誘導体とを分離し、その後光学活性エステル誘導体２６のエステル基を加水分解することによって製造し得る。式２５のビニルエステル誘導体のＲ^tは好ましくは、メチル基やエチル基などの低級アルキル基；フェニル基やナフチル基などのアリール基；またはベンジル基や２−フェニルエチル基などのアラルキル基である。特に好ましいのはメチル基であり、これは即ち式２５の化合物が酢酸ビニルまたは酢酸イソプロペニルの場合である。リパーゼによる上記光学分割反応は普通、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタンもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、または出発物質である式２５のビニルエステル誘導体自体を溶媒として用いて生起させ得る。ビニルエステル誘導体２５は普通、出発物質の化合物２４１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量からきわめて過剰なモル量で、好ましくは１〜１００ｍｏｌの量で用い、また触媒として用いるリパーゼの量は化合物２４の０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜２０重量％とする。好ましい種類のリパーゼは、ＴｏｙｏｔｈｉｕｍＬＩＰ^TM（Ｔｏｙｏｂｏ製造）などのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属種由来のリパーゼ誘導体である。更に、上述の酵素反応は、塩基の存在下に生起させるとより速く進行する傾向を有する。この目的で用いるべき塩基としては、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基が好ましい。上記塩基は普通、出発物質の化合物２４に対して０．０１ｍｏｌから僅かに過剰なモル量まで、好ましくは０．１ｍｏｌから１．５ｍｏｌまでの量で用いる。反応温度は普通０〜５０℃とし、好ましくは室温から４０℃までとする。反応時間は普通３０分から７日までとし、好ましくは１〜４８時間とする。式２６のエステルの加水分解反応は酸性または塩基性条件下に、有機合成化学の分野で良く知られた通常の方法で生起させ得る。本発明の式（ｈｈ）の化合物は、例えば次の方法１、２、３、４、５、６または７によって製造できる。方法１式（ｈｈ）の化合物は、式（II）〔式中、同じであるかまたは異なるはそれぞれアリール基または複素芳香環基であり、Ｑは式−（ＣＨ₂）_m−（式中ｍは１〜６の整数である）または−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_p−（式中Ｗは酸素原子、硫黄原子、ビニレン基またはエチニレン基であり、同じであるかまたは異なるｎ及びｐはそれぞれ０〜３の整数である）の基であり、Ｒ^1pは水素原子、ハロゲン原子、場合によっては保護されたヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基の中から選択された１個以上の置換基を有し得るアリールもしくは複素芳香環基であり、同じであるかまたは異なるＲ^2p、Ｒ^7p及びＲ^8pはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、場合によっては保護されたヒドロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、同じであるかまたは異なるＲ^3p及びＲ^4pはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基、低級フルオロアルキル基、低級アルコキシ基、または場合によっては保護されたヒドロキシル、アミノ、カルボキシルもしくは低級ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ⁵は低級アルキル基であり、Ｒ⁶は水素原子または低級アルキル基である〕の化合物を式（III）〔式中Ａ^pは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、並びに場合によっては保護されたヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル及び低級カルボキシアルキル基の中から選択された１個以上の置換基を有し得るＣ₂〜Ｃ₈飽和または不飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ^pは水素原子であるか、またはカルボキシル保護基である〕のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させて式（IV）〔式中Ａ^p、Ｑ、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。式（III）のカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステルまたは活性アミドを用い得る。式（III）のカルボン酸を用いる場合は、反応をＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたは２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリルクロリドといった縮合剤の存在下に生起させることが好ましい。式（II）の化合物と式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体との反応は普通、式（II）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜５ｍｏｌの式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて生起させる。この反応はまた、普通は不活性溶媒中で生起させる。不活性溶媒は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。反応温度は普通−７０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−２０℃から１００℃までとする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１０分から２４時間までとする。上述の反応は、該反応を促進する塩基の存在下に生起させ得る。前記のような塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基を存在させて上述の反応を生起させることが好ましい。上記塩基は普通、式（III）のカルボン酸の反応性誘導体１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。式（III）のカルボン酸を通常の方法に従いハロゲン化剤と反応させれば、式（III）の化合物の酸ハロゲン化物を得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリルまたはホスゲンを用い得る。式（III）のカルボン酸を通常の方法に従いクロロ炭酸エチルなどのクロロ炭酸アルキルや、塩化アセチルなどの脂肪族カルボン酸塩化物と反応させれば、式（III）の化合物の混合酸無水物を得ることができる。そのうえ、両末端に位置するカルボキシル基同士の間に分子内酸無水物が生じ得、あるいはまた式（III ）のＡ^pである飽和または不飽和脂肪族炭化水素基上にカルボキシル基が存在する場合はそのカルボキシル基と反応に関与するべきカルボキシル基との間に分子内酸無水物が生じ得、これらの酸無水物はカルボン酸の反応性誘導体を構成する。式（III）のカルボン酸の活性エステルは、式（III）の化合物を通常の方法に従いＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドといった縮合剤の存在下にＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物や４−ニトロフェノール、２，４− ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノールもしくはペンタクロロフェノールなどのフェノール化合物と反応させることによって製造し得る。式（III）のカルボン酸の活性アミドは、式（III）の化合物を通常の方法に従い、例えば１，１′−カルボニルジイミダゾールや１，１′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）と反応させることによって製造し得る。式の基上にヒドロキシル基が存在する場合、記号Ａ^pによって表わされる飽和または不飽和脂肪族炭化水素基上にヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基が存在する場合、及び式の基上にヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基または低級ヒドロキシアルキル基が存在する場合は、それらのヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基をヒドロキシル保護基、アミノ保護基またはカルボキシル保護基で適宜保護してから反応を生起させ、かつ反応後に保護基を除去することが好ましい。ヒドロキシル保護基は、例えばトリメチルシリル基やｔ−ブチルジメチルシリル基などの低級アルキルシリル基；メトキシメチル基や２−メトキシエトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基もしくはトリチル基などのアラルキル基；またはホルミル基やアセチル基などのアシル基とし得る。特に好ましいのはメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、ｔ− ブチルジメチルシリル基またはアセチル基である。アミノ保護基は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基もしくはｐ−ニトロベンジリデン基などのアラルキリデン基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基もしくはトリチル基などのアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基もしくはピバロイル基などの低級アルカノイル基；トリフルオロアセチル基などの低級ハロアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基もしくはｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基などの低級ハロアルコキシカルボニル基；２−プロペニルオキシカルボニル基などのアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基やｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基；またはトリメチルシリル基やｔ−ブチルジメチルシリル基などの低級アルキルシリル基とし得る。特に好ましいのはアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基である。カルボキシル保護基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基もしくはｔ−ブチル基などの低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基などの低級ハロアルキル基；２−プロペニル基などの低級アルケニル基；またはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基もしくはトリチル基などのアラルキル基とし得る。特に好ましいのはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基またはベンズヒドリル基である。反応完了後、通常の処理を行なって式（IV）の化合物の粗生成物を得る。場合によっては通常の方法で式（IV）の化合物を精製し、必要であればヒドロキシル基、アミノ基及びカルボキシル基などの保護基を除去する反応を適宜生起させて、式（ｈｈ）の化合物を得る。保護基はその種類に応じて様々に除去し得るが、参考文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）に開示された方法やそれらに類似の方法に従って、例えば酸もしくは塩基を用いるソルボリシス、金属水素化物錯体を用いる化学的還元、またはパラジウム−炭触媒もしくはラネーニッケルを用いる接触還元によって除去可能である。方法２式（ｈｈ−１）〔式中Ｑ¹は−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_p−（式中ｎ及びｐは先に規定したとおりである）であり、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は先に規定したとおりである〕の化合物は、式（Ｖ）たとおりである〕の化合物を式（VI）〔式中Ｔはトリフェニルホスホニオ基、ジメトキシホスホリル基またはジエトキシホスホリル基であり、 ^p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させて式（IV−１）〔式中Ａ^p、ｎ、ｐ、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。方法２は、Ｑが−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_p−〔式中ｎ及びｐは先に規定したとおり〕である式（ｈｈ）の化合物、即ち式（ｈｈ−１）の化合物を製造する方法である。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は普通、二つの反応物を等モル量で用いるか、またはいずれか一方の反応物を僅かに過剰な量で用いて生起させる。上記反応はまた、普通は不活性溶媒中で生起させる。不活性溶媒は、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。反応温度は普通−１００℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−７０℃から５０℃までとする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１０分から２４時間までとする。更に、上述の反応は該反応を促進する塩基の存在下に生起させ得る。特に式（VI）中のＴがトリフェニルホスホニオ基である場合は、反応を水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下に生起させることが好ましい。上記塩基は、Ｔがトリフェニルホスホニオ基である化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。式の基上にヒドロキシル基が存在する場合、記号Ａ^pによって表わされる飽和または不飽和脂肪族炭化水素基上にヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基が存在する場合、及び式の基上にヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基または低級ヒドロキシアルキル基が存在する場合は、それらのヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基をヒドロキシル保護基、アミノ保護基またはカルボキシル保護基で適宜保護してから反応を生起させ、かつ反応後に保護基を除去することが好ましい。ヒドロキシル保護基、アミノ保護基及びカルボキシル保護基は、方法１に関して先に述べた保護基とし得る。反応完了後、通常の処理を行なって式（IV−１）の化合物の粗生成物を得る。このようにして得られた式（IV−１）の化合物を場合によっては通常の方法で精製し、必要であればヒドロキシル、アミノ及びカルボキシル保護基除去反応を適正な組み合わせで生起させて、式（ｈｈ−１）の化合物を得る。保護基を除去する方法は、保護基の種類及び所望化合物（ｈｈ−１）の安定性に左右される。しかし、保護基の除去は、先に触れた参考文献に開示された方法やそれらに類似の方法に従って適宜実施可能である。方法３式（ｈｈ−１）〔式中Ａ、Ｑ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸ は先に規定したとおりである〕の化合物は、式（VII）定したとおりである〕の化合物を式（VIII） ^p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させて式（IV−１）〔式中Ａ^p、ｎ、ｐ、Ｒ^1p、Ｒ^2P、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することによって取得できる。方法２同様、方法３もＱが−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_p−〔式中ｎ及びｐは先に規定したとおり〕である式（ｈｈ）の化合物、即ち式（ｈｈ−１）の化合物を製造する方法である。方法３は、方法２の反応であって出発物質の化合物（Ｖ）及び（VI）を化合物（VIII）及び（VII）にそれぞれ置き換えたものに等しい。従って、反応を生起させる操作及び条件は総て方法２に準じたものとし得る。方法４式（ｈｈ−２）〔式中Ｑ²は−（ＣＨ₂）_m−（式中ｍは先に規定したとおりである）であり、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は先に規定したとおりである〕の化合物は、式（IV−１′）〔式中同じであるかまたは異なるｎ１及びｐ１はそれぞれ０〜３の整数であり、Ａ^p、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである（ただしｎ１とｐ１との和は４を越えない）〕の化合物を還元し、かつ必要であれば保護基を除去することによって取得できる。方法４は、Ｑが−（ＣＨ₂）_m−〔式中ｍは先に規定したとおり〕である式（ｈｈ）の化合物、即ち式（ｈｈ−２）の化合物を製造する方法である。式（IV−１′）の化合物を還元する反応は普通、不活性溶媒中でパラジウム− 炭触媒、ラネーニッケル触媒または白金触媒を用いる接触還元として実現することが好ましい。不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどのアルコールまたは酢酸とし得る。反応温度は普通−２０℃から１００℃まで、好ましくは０℃から室温までとする。反応時間は普通５分から７日まで、好ましくは１０分から２４時間までとする。接触還元反応での水素圧は普通大気圧から５ａｔｍまでとすることが好ましく、また触媒の量は普通、出発物質である化合物（IV−１′）１ｍｏｌ当たり０．０１〜１ｍｏｌ、好ましくは０．０５〜０．２ｍｏｌとする。反応完了後、保護基が存在する場合はその保護基を除去してから、存在しない場合は直接生成物に普通の処理を施して、式（ｈｈ−２）の化合物を得る。保護基の除去及び後処理は、先に方法１に関して述べた方法で可能である。方法５式（ｈｈ−３）〔式中Ｑ³は−（ＣＨ₂）_n−Ｗ¹−（ＣＨ₂）_p−（式中ｎ、ｐ及びＷ¹は先に規定したとおりである）であり、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は先に規定したとおりである〕の化合物は、式（IX）〔式中Ｗ¹は酸素原子または硫黄原子であり、りである〕の化合物を式（Ｘ）〔式中Ｚ¹は離脱基であり、 ^p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させて式（IV−３）〔式中Ａ^p、ｎ、ｐ、Ｗ¹、Ｒ^1p、Ｒ^2P、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。方法５は、Ｑが−（ＣＨ₂）_n−Ｗ¹−（ＣＨ₂）_p−〔式中ｎ、ｐ及びＷ¹は先に規定したとおり〕である式（ｈｈ）の化合物、即ち式（ｈｈ−３）の化合物を製造する方法である。式（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は普通、式（Ｘ）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜３ｍｏｌの式（IX）の化合物を用いて生起させる。上記反応はまた、普通は不活性溶媒中で生起させる。不活性溶媒は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。反応温度は普通−７０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−２０℃から１００℃までとする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１０分から２４時間までとする。上述の反応は好ましくは、該反応を促進する塩基の存在下に生起させる。そのような塩基は、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはＮ，Ｎ− ジメチルアニリンなどの有機塩基であり得る。上記塩基は普通、式（IX）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。記号Ｚ¹によって表わされる離脱基は、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基もしくはベンゼンスルホニルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基であり得る。式の基上にヒドロキシル基が存在する場合、記号Ａ^pによって表わされる飽和または不飽和脂肪族炭化水素基上にヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基が存在する場合、及び式の基上にヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基または低級ヒドロキシアルキル基が存在する場合は、それらのヒドロキシル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルボキシル基または低級カルボキシアルキル基をヒドロキシル保護基、アミノ保護基またはカルボキシル保護基で適宜保護してから反応を生起させ、かつ反応後に保護基を除去することが好ましい。ヒドロキシル保護基、アミノ保護基及びカルボキシル保護基は、方法１に関して先に述べた保護基とし得る。反応完了後、通常の処理を行なって式（IV−３）の化合物の粗生成物を得る。このようにして得られた式（IV−３）の化合物を場合によっては通常の方法で精製し、かつ場合によってはヒドロキシル、アミノ及びカルボキシル保護基除去反応を適正な組み合わせで生起させて、式（ｈｈ−３）の化合物を得る。保護基を除去する方法は、保護基の種類及び所望化合物（ｈｈ−３）の安定性に左右される。しかし、保護基の除去は、先に触れた参考文献に開示された方法やそれらに類似の方法に従って適宜実施可能である。方法６式（ｈｈ−３）〔式中Ａ、Ｑ³、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は先に規定したとおりである〕の化合物は、式（ＸＩ）規定したとおりである〕の化合物を式（ＸII）Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物と反応させて式（IV−３）〔式中Ａ^p、ｎ、ｐ、Ｗ¹、Ｒ^1P、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕の化合物を得、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。上記方法５同様、方法６もＱが−（ＣＨ₂）_n−Ｗ¹−（ＣＨ₂）_p−〔式中ｎ、ｐ及びＷ¹は先に規定したとおり〕である式（ｈｈ）の化合物、即ち式（ｈｈ− ３）の化合物を製造する方法である。この方法は普通不活性溶媒中で、好ましくは塩基の存在下に式（ＸII）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜３ｍｏｌの式（ＸＩ）の化合物を用いて実施し得る。不活性溶媒及び塩基の種類並びに反応条件は、方法５に関して先に述べたものと同じとし得る。従って、反応の惹起及び反応後の後処理は総て方法５に従って行なうことが好ましい。方法７式（ｈｈ−４）〔式中Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、ｖ、ｗ及びｘは先に規定したとおりである〕の化合物は、式（IV−４）〔式中Ｒ^11pは水素原子であるかまたは場合によっては保護された低級ヒドロキシアルキルもしくはカルボキシル基であり、Ｒ^12pは水素原子であるかまたは場合によっては保護されたヒドロキシルもしくはカルボキシル基であり、Ｑ、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p、Ｒ^p、ｖ、ｗ及びｘは先に規定したとおりである〕の化合物を酸化し、かつ必要であれば保護基を除去することにより製造し得る。方法７は、Ａが式（ｂ）〔式中Ｒ¹¹、Ｒ¹²、ｖ、ｗ及びｘは先に規定したとおり〕の基である式（ｈｈ）の化合物、即ち式（ｈｈ−４）の化合物を製造する方法である。式（IV−４）の化合物の酸化反応は普通、１２−Ｉ−５トリアセトキシペルヨージナンを用いるいわゆるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化；塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドを用いるいわゆるＳｗｅｒｎ酸化；三酸化硫黄−ピリジン複合体；クロロクロム酸ピリジニウム；活性二酸化マンガン；またはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネートを用いて不活性溶媒中で生起させることが好ましい。不活性溶媒は、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルもしくはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。反応温度は酸化剤の種類等に応じて様々となる。しかし、普通は反応温度は− １００℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−７０℃から１００℃までとする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１０分から２４時間までとする。反応完了後、保護基が存在する場合はその保護基を除去してから、存在しない場合は直接生成物に普通の処理を施して、式（ｈｈ−４）の化合物を得る。保護基の除去及び後処理は、先に方法１に関して述べたのと同じ方法で可能である。更に、例えば式（IV−４ａ）〔式中Ｑ、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p、Ｒ^11p、Ｒ^12p、ｖ、ｗ及びｘは先に規定したとおりである〕の化合物を塩基の存在下に加水分解して式（ IV−４ｂ）〔式中Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子であり、Ｑ、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p、Ｒ^11p、Ｒ^12p、ｖ、ｗ及びｘは先に規定したとおりである〕の化合物を得、この化合物と、式Ｒ^pp−Ｎ⁺≡Ｎ〔式中Ｒ^ppは低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基または低級アルコキシカルボニルアルキル基である〕のジアゾ化合物かまたは式Ｒ^pp−Ｚ〔式中Ｒ^pp及びＺは先に規定したとおりである〕のアルキル化剤とを反応させれば、上述の方法７において出発物質として用い得る、式（IV−４）の化合物に対応する化合物を製造することができる。上述の方法によって得られる式（ｈｈ）、（ｈｈ−１）、（ｈｈ−２）、（ｈｈ−３）または（ｈｈ−４）の化合物の単離及び精製は、シリカゲル、吸着剤樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出、及び再結晶化−再沈澱などの通常の分離手段を単独で、または適宜組み合わせて用いることにより行ない得る。式（ｈｈ）、（ｈｈ−１）、（ｈｈ−２）、（ｈｈ−３）または（ｈｈ−４）の化合物は、通常の方法によって医薬に許容可能な塩またはエステルに変換し得る。逆に、塩またはエステルから遊離カルボン酸に変換することも通常の方法で可能である。更に、本発明の化合物はいずれも、所望化合物に対応する出発物質を用いれば上述の諸方法に類似の方法によっても製造可能である。式（II）、（III）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸII）の化合物は市販されているか、または参考文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０，ｐ．７１７，１９６７；同誌，ｐ．７２５；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，ｐ．１６３６，１９７８；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐ．１９１，１９８０；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐ．３７５，１９８４；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ．５７９，１９８４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０４，ｐ．５７１６，１９８２）に開示された方法やそれらに類似する方法に従って、もしくは次の諸方法や、実施例に開示した方法に従って製造することができる。方法Ａ〔式中Ｑ、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p及びＲ^8pは先に規定したとおりであり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙはシアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、クロロホルミル基またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基であり、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びｐ− トルエンスルホニルオキシ基の中から選択された離脱基である〕。この方法によって、即ち式１のニトリルもしくはカルボン酸誘導体を式２のアルキルリチウムまたは式３のアルキルグリニャール試薬（もしくはアルキルＧｉｌｍａｎ試薬）と反応させてケトン化合物４を得、このケトン化合物４に式５のアルキル化剤を反応させて式６の化合物を生成させ、この化合物６を式７のアミン化合物と反応させ、その後還元することによって所望の化合物（II）を製造し得る。上述の反応ステップを、適当な反応条件等に言及しつつ詳述する。ケトン化合物４を製造する第一のステップは普通、この反応に対して不活性であるテトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはベンゼンなどの溶媒中で１ｍｏｌの出発物質の化合物１に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜５ｍｏｌのアルキルリチウム試薬２またはアルキルグリニャール試薬（化合物１の置換基Ｙがクロロホルミル基である場合はアルキルＧｉｌｍａｎ試薬）３を反応させることによって実施し、必要であればその後酸性条件下に加水分解を行なう。反応温度は普通−８０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−７０℃から５０℃までとする。反応時間は普通５分から４８時間までとし、好ましくは３０分から２４時間までとする。出発物質の化合物１の式中置換基Ｙがシアノ基であると、ステップ１の反応完了後に酸性条件下に加水分解反応を生起させなければならない場合が有り、この加水分解反応は塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下に例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらと水とから成る溶媒混合物中で生起させる。反応温度は普通０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、反応時間は３０分から２４時間までとする。ケトン化合物４から式６の化合物を製造するステップは、この反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で、または溶媒を一切用いずに塩基の存在下にケトン化合物４に等モル量または過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌの式５のアルキル化剤を反応させることによって実施し得る。不活性溶媒は、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロトン性溶媒；またはこのような溶媒の混合物とし得る。この反応に用いるべき塩基は、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのリチウムアミド；メチルリチウム、ブチルリチウムもしくはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物であり得る。塩基は普通、出発物質のアルキル化剤５１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。反応温度は普通−１００℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは−８０℃から１００℃までとする。反応時間は普通１０分から４８時間までとし、好ましくは３０分から２４時間までとする。式６の化合物から所望の化合物（II）を製造するステップは普通メタノール、エタノール、ベンゼン、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランといった不活性溶媒中で、１ｍｏｌの式６の化合物に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌの式７のアミン化合物を反応させてまずイミンを生成させ、これをその後還元することによって実施し得る。上記イミン生成過程での反応温度は普通０℃から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは室温から１００℃までとする。反応時間は普通５分から４８時間までとし、好ましくは３０分から２４時間までとする。イミン生成後は反応溶液をそのまま後の還元反応ステップに用いても、あるいはまた反応溶液に蒸留または他の通常の分離手段を施してイミン化合物を単離し、これを後から還元してもよい。還元はホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物錯体を用いてか、またはパラジウム−炭触媒やラネーニッケル触媒を用いる接触還元として実施し得る。還元剤として金属水素化物錯体を用いる場合は普通、還元剤を上記イミン１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。この還元のためには不活性溶媒、例えばメタノールやエタノールなどのアルコール；ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；もしくはベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素、またはこのような溶媒の混合物を、還元剤の種類に応じて適宜溶媒として用い得る。反応温度は普通０℃から室温までとし、反応時間は普通１〜６時間とする。上述の反応過程では更に、式１のニトリルもしくはカルボン酸誘導体に式５のアルキル化剤を反応させてまずアルキル化合物を生成させ、このアルキル化合物に式２のアルキルリチウムまたは式３のアルキルグリニャール試薬（もしくはアルキルＧｉｌｍａｎ試薬）を反応させて式６の化合物を得ることも可能である。このような反応は、先に示した方法Ａと類似の条件下に生起させ得る。従って、先に方法Ａに関して述べた反応条件はいずれも上記反応の反応条件として使用可能である。式１、２、３、５及び７の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｂ〔式中Ｑ、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p及びＲ^8pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（II）は、式６の化合物に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物８を得、このアルコール化合物８に式７のアミン化合物を反応させることによって製造できる。上述の反応ステップを、適当な反応条件等に言及しつつ詳述する。式６の化合物を還元してアルコール化合物８とする反応は普通、この反応に悪影響を与えない不活性溶媒中でホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムまたはリチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ^TM）といった金属水素化物錯体を用いてか、または例えばパラジウム−炭触媒やラネーニッケル触媒を用いる接触還元として生起させ得る。還元剤として金属水素化物錯体を用いる場合は普通、当該還元剤を出発物質の化合物６１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。この反応に用いるべき不活性溶媒は、還元剤の種類に応じて適宜選択し得る。例えば還元剤をホウ水素化ナトリウムとする場合は、メタノールやエタノールなどのアルコール；ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムなどのエーテル；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどの極性非プロトン性溶媒；もしくは水といった不活性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物を用い得、その際特に好ましいのはメタノールやエタノールなどのアルコールである。還元剤を水素化ジイソブチルアルミニウムとする場合は、ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素；もしくは塩化メチレンといった不活性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物を用い得、その際特に好ましいのはトルエンまたは塩化メチレンである。還元剤を水素化アルミニウムリチウムまたはリチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリドとする場合は、ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；もしくはベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素といった不活性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物を用い得、その際特に好ましいのはエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。接触還元用には、溶媒は好ましくはメタノールやエタノールなどのアルコールとする。反応温度及び反応時間は、出発物質のケトン化合物６の安定性及び還元反応に対する感受性、還元剤の種類並びに溶媒の種類に応じて様々となり得る。しかし、反応温度は普通−８０℃から１００℃まで、好ましくは−７０℃から４０℃までとし、反応時間は普通５分から２日まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。式８の化合物から所望の化合物（II）を製造するステップは、式８のアルコール化合物にメタンスルホニルクロリドなどのスルホン化剤を塩基存在下に反応させるか、または塩化チオニルや三臭化リンなどのハロゲン化剤を反応させて式中のヒドロキシル基を離脱基に変換し、その後式７のアミン化合物を反応させることによって実施し得る。離脱基を導入する反応は普通塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルといった不活性溶媒中で１ｍｏｌのアルコール化合物８に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌのスルホン化剤及びトリエチルアミンなどの塩基を反応させることによって、または１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜５ｍｏｌのハロゲン化剤を用いて生起させ得る。反応温度は普通−７０℃から反応のために用いる溶媒の沸点まで、好ましくは −２０℃から８０℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。上述の反応によって得られた、導入された離脱基を有する化合物にアミン化合物７を反応させる次のステップは普通塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランといった不活性溶媒中で、離脱基を有する出発化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜５０ｍｏｌのアミン化合物７を用いて実施し得る。必要であれば、この反応を式７のアミン化合物以外の塩基の存在下に生起させることも可能である。上記塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ −ジメチルアニリンなどの有機塩基を挙げることができる。この塩基は普通、出発物質とする化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。反応温度は普通−５０℃から１５０℃まで、好ましくは−２０℃から１００℃ までとし、反応時間は普通５分から７日まで、好ましくは１０分から２４時間までとする。方法Ｃ〔式中Ｑ、Ｒ^1p、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p及びＲ^8pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（II）は、まず式８のアルコール化合物にアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を反応させるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させ、次いで塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させてアミン化合物９のフタルイミド保護形態（またはアジド化合物）を得、これにヒドラジン（または還元剤）を反応させてフタルイミド基を除去し（またはアジド基を還元し）、それによって式９のアミン生成物を得、最後に化合物９に式１０の化合物を反応させ、その後還元することによって製造し得る。上述の反応ステップを、適当な反応条件等に言及しつつ詳述する。アルコール化合物８から式９のアミン化合物を製造するステップには、有機合成化学の分野で良く知られた、アルコール化合物のアミンへの変換に用いられる様々な合成法及び反応条件を用い得る。例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤でスルホニル化し、次いで塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させ、得られたフタルイミド化合物をヒドラジンで処理する（またはアジド化合物を還元する）ことを含む方法を用いることが好ましい。上述の反応は普通、この反応に対して不活性である溶媒中で生起させる。不活性溶媒は、例えば上記Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の場合はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼンまたはトルエンとし、スルホニル化後にフタルイミド（アジ化ナトリウム）との反応を生起させる場合には塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドとし、ヒドラジンでフタルイミド除去反応を生起させる次のステップではメタノールやエタノールなどのアルコールとし、アジド化合物の還元反応において還元剤として金属水素化物錯体を用いる時はエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテルとし、トリフェニルホスフィン等でホスフィン還元を行なう時は含水テトラヒドロフランとし、接触還元によって還元する場合はメタノールやエタノールなどのアルコールとすることが好ましい。用いるべき試薬の量について言及すると、上記Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応ではアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）をいずれも出発物質のアルコール化合物８１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。スルホニル化し、その後フタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を用いる反応では、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤をアルコール化合物８１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜２ｍｏｌの量で用い、またこの時点で用いるトリエチルアミンなどの塩基の量は普通スルホニル化剤１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌとする。塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）と反応させる次のステップでは、出発物質のスルホニル化剤１ｍｏｌ当たり各１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは各１〜５ｍｏｌのフタルイミド及び塩基（またはアジ化ナトリウム）を用いる。ここで、フタルイミドと共に用いるべき塩基は好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムとする。あるいはまた、このような塩基を用いずにフタルイミドのナトリウム塩またはカリウム塩を単独で用いてもよい。次に、ヒドラジンでフタルイミド基を除去する反応では、ヒドラジンを出発物質としてのフタルイミド化合物１ｍｏ１当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜１０ｍｏｌの量で用いる。金属水素化物錯体またはトリフェニルホスフィンを用いるアジド化合物の還元では普通還元剤をアジド化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜２ｍｏｌの量で用いる。上記Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の場合、反応温度は普通−７０℃から１００℃まで、好ましくは−２０℃から５０℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。ヒドラジンによってフタルイミド基を除去する反応では、反応温度は普通０℃から反応のために用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。還元によってアジド化合物をアミン化合物に変換する反応では、還元剤として金属水素化物錯体を用いる場合は反応温度は普通−７０℃から１５０℃まで、好ましくは−２０℃から５０℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは１０分から１０時間までとする。還元剤としてトリフェニルホスフィンを用いる場合は、反応温度は普通室温から反応のために用いる溶媒の沸点まで、好ましくは３０℃から１００℃までとし、反応時間は普通１０分から４８時間まで、好ましくは３０分から２４時間までとする。更に、還元を接触還元として行なう場合は、反応温度は普通０℃から１００℃まで、好ましくは室温から５０℃までとし、反応時間は普通１０分から４８時間まで、好ましくは１０分から２４時間までとする。式９の化合物から所望の化合物（II）を製造するステップは普通、まずメタノール、エタノール、ベンゼン、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で１ｍｏｌの式９の化合物に１ｍｏｌまたは過剰モル量、好ましくは１〜２ｍｏｌの式１０の化合物を反応させてイミンを生成させ、次いで前記イミンを還元することによって実施する。このステップは先に述べた方法Ａの、式６の化合物から所望の化合物（II）を製造するステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。更に、式１０の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｄ〔式中Ｒ^p1はヒドロキシル保護基であり、 ¹、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（VI）は、まず式４のケトン化合物に式１１のアルキル化剤を反応させて式１２の化合物を得、この化合物１２に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物を得、次いでアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を反応させるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させ、その後塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させてアミン化合物１３のフタルイミド保護形態（またはアジド化合物）を得、次にヒドラジン（または還元剤）を反応させてフタルイミド基を除去し（またはアジド基を還元し）、それによって式１３のアミン化合物を得、化合物１３に式１０の化合物を反応させ、その後還元して式１４の化合物を得、化合物１４に式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ、次いで記号Ｒ^p1によって表わした保護基を選択的に除去して式１５の化合物を得、この化合物１５に離脱基を導入して式１６の化合物を得、最後に化合物１６にトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリメチルまたは亜リン酸トリエチルを反応させることによって製造し得る。Ｒ^p1のヒドロキシル保護基は、先に方法１に関して言及したヒドロキシル保護基とし得る。式４のケトン化合物から式１２の化合物を製造するステップは先に述べた方法Ａの、式４のケトンから式６の化合物を製造するステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。式１２の化合物に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物を得た後に式１３のアミン化合物を製造するステップにおいて、式１２の化合物をアルコール化合物に変換するステップは先に述べた方法Ｂの、式６の化合物を還元してアルコール化合物８とするステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。更に、得られたアルコールから式１３のアミン化合物を製造するステップも先に述べた方法Ｃの、式８のアルコール化合物からアミン化合物９を製造するステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。式１３のアミン化合物から式１４の化合物を製造するステップは先に述べた方法Ｃの、式９のアミンから式（II）の化合物を製造するステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。式１４の化合物から式１５の化合物を製造するステップにおいて、式１４の化合物と式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体との反応は先に述べた方法１の、式（II）の化合物と（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体との反応と同様に生起させ得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。上述の反応によって得られた化合物から記号Ｒ^p1によって表わした保護基を選択的に除去するステップのためには、保護基の種類及び特性に応じて様々な方法を適宜選択し得る。即ち、酸、塩基または還元に対する安定性におけるＲ^p1と他の保護基との相違を利用すれば、当該保護基を酸、塩基または還元といった通常の手段で選択的に除去することができる。このような反応のための特定の条件に関しては、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１などの公知文献に開示された方法を参照し得る。式１５の化合物に離脱基を導入することによって式１６の化合物を製造するステップは、例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリルまたはホスゲンなどのハロゲン化剤やメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリドなどのスルホン化剤を用いることによって、先に述べた方法Ｂにおいて式８の化合物に離脱基を導入する方法と同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。式１６の化合物から所望の化合物（VI）を製造するステップは、式１６の化合物にトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリメチルまたは亜リン酸トリエチルを反応させることによって実施し得る。トリフェニルホスフィンを反応させる場合、上記反応は普通この反応に影響を与えない不活性溶媒中で生起させる。前記不活性溶媒としては、例えばトルエンまたはキシレンが好ましい。トリフェニルホスフィンは普通、化合物１６１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量または過剰モル量で、好ましくは１〜５ｍｏｌの量で用いる。反応温度は普通室温から、反応のために用いる溶媒の沸点までとし、好ましくは８０〜１５０℃とする。反応時間は普通５分から７日までとし、好ましくは１〜２４時間とする。化合物１６に亜リン酸トリメチルまたは亜リン酸トリエチルを反応させる場合も、上記反応は普通この反応に影響しない不活性溶媒中で生起させ、あるいはより好ましくは、過剰量の亜リン酸トリメチルまたは亜リン酸トリエチルを溶媒と反応物との両方として用いる。反応温度は普通室温から、反応のために用いる溶媒の沸点まで、好ましくは８０℃から１５０℃までとし、反応時間は普通５分から７日まで、好ましくは１時間から２４時間までとする。更に、式１１の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｅ〔式中同じであるかまたは異なるＲ^p2及びＲ^p3はそれぞれメチル基またはエチル基であり、またはＲ^p2とＲ^p3とは一緒にエチレン基を構成し、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（VIII）は、まず式４のケトン化合物に式１７のアルキル化剤を反応させて式１８の化合物を得、この化合物１８に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物を得、次いでアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を反応させるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させ、その後塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させてアミン化合物１９のフタルイミド保護形態（またはアジド化合物）を得、次にヒドラジン（または還元剤）を反応させてフタルイミド基を除去し（またはアジド基を還元し）、それによって式１９のアミン化合物を得、化合物１９に式１０の化合物を反応させ、その後還元して式２０の化合物を得、化合物２０に式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ、次いで記号Ｒ^p2及びＲ^p3で表わした保護基を選択的に除去することによって製造し得る。上記保護基の除去は普通、含水メタノール、含水エタノールまたは含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下に行なうことが好ましい。反応温度は普通−２０℃から１００℃まで、好ましくは０℃から５０℃までとし、反応時間は普通５分から４８時間まで、好ましくは１０分から２４時間までとする。式４のケトン化合物から所望の化合物（VIII）を製造するまでの各ステップは先に述べた方法Ｄの、式４のケトン化合物から式１５の化合物を製造するための各ステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は対応する各ステップと同じものを用い得る。更に、式１７の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｆ〔式中Ｒ^p4は、Ｗ¹が酸素原子である時はヒドロキシル保護基、Ｗ¹が硫黄原子である時はメルカプト保護基であＺ、Ｒ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^7p、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（ＸII）は、まず式４のケトン化合物に式２１のアルキル化剤を反応させて式２２の化合物を得、この化合物２２に金属水素化物錯体などの還元剤を反応させてアルコール化合物を得、次いでアゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド（またはアジ化水素またはジフェニルホスホリルアジド）を反応させるか、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させ、その後塩基の存在下にフタルイミド（またはアジ化ナトリウム）を反応させてアミン化合物２３のフタルイミド保護形態（またはアジド化合物）を得、次にヒドラジン（または還元剤）を反応させてフタルイミド基を除去し（またはアジド基を還元し）、それによって式２３のアミンを得、化合物２３に式１０の化合物を反応させ、その後還元して式２４の化合物を得、化合物２４に式（III）のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ、次いで記号Ｒ^p4で表わした保護基を選択的に除去することによって製造し得る。Ｒ^p4がヒドロキシル保護基である場合、このヒドロキシル保護基として、先に方法１に関して開示したヒドロキシル保護基を用い得る。Ｒ^p4がメルカプト保護基である場合は、先に方法１に関して開示したヒドロキシル保護基を前記メルカプト保護基として用い得る。式４のケトン化合物から所望の化合物（ＸII）を製造するまでの各ステップは先に述べた方法Ｄの、式４のケトン化合物から式１５の化合物を製造するための各ステップと同様に実施し得る。従って、反応条件等は対応する各ステップと同じものを用い得る。更に、式２１の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法ＧＲ^3p、Ｒ^4p、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^8p及びＲ^pは先に規定したとおりである〕。この方法によれば、所望の化合物（Ｘ）は式（ＸII−ａ）の化合物に離脱基を導入することによって製造できる。上記ステップは先に述べた方法Ｄの、式１５の化合物に離脱基を導入する方法と同様に実施し得る。従って、反応条件等は同様のものを用い得る。式（VII）定したとおりである〕の化合物は式（ＸIII）規定したとおりである〕の化合物から、方法Ｄにおいて式１６の化合物から式（ VI）の化合物を製造する方法に従って製造し得る。更に、式（ＸIII）の化合物は市販されているか、または実施例に開示した方法、通常用いられている方法、もしくはこれらに類似の方法の、必要に応じた適正な組み合わせによって製造可能である。方法Ｈりである）、Ｒ^p4−Ｗ¹−（ＣＨ²）_ｐ′−（式中ｐ′は０〜４の整数であり、Ｒ^p4 及びＷ¹は先に規定したとおりびｐは先に規定したとおりである）であり、Ｒ^sは水素原子またはメチル基であり、Ｒ^tは低級アルキル基、アリー ^3p、Ｒ^4p及びＲ⁵は先に規定したとおりである〕。方法Ｈは、先に示した式８の化合物として、または式１２、１８もしくは２２の化合物からの還元生成物として取得可能なアルコール化合物２８の光学活性体３１または３２を製造する方法である。この方法によれば、光学的に活性である所望のアルコール化合物３１及び３２は、リパーゼの存在下に式２８のラセミアルコール誘導体に式２９のビニルエステル誘導体を反応させ、得られた光学活性エステル誘導体３０と光学活性アルコール誘導体とを分離し、その後光学活性エステル誘導体３０のエステル基を加水分解することによって製造し得る。式２９のビニルエステル誘導体のＲ^tは好ましくは、メチル基やエチル基などの低級アルキル基；フェニル基やナフチル基などのアリール基；またはベンジル基や２−フェニルエチル基などのアラルキル基である。特に好ましいのはメチル基であり、これは即ち式２９の化合物が酢酸ビニルまたは酢酸イソプロペニルの場合である。リパーゼによる上記光学分割反応は普通、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタンもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、または出発物質である式２９のビニルエステル誘導体自体を溶媒として用いて生起させ得る。ビニルエステル誘導体２９は普通、出発物質の化合物２８１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌの量からきわめて過剰なモル量で、好ましくは１〜１００ｍｏｌの量で用い、また触媒として用いるリパーゼの量は化合物２８の０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜２０重量％とする。好ましい種類のリパーゼは、ＴｏｙｏｔｈｉｕｍＬＩＰ^TM（Ｔｏｙｏｂｏ製造）などのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属種由来のリパーゼ誘導体である。更に、上述の酵素反応は、塩基の存在下に生起させるとより速く進行する傾向を有する。この目的で用いるべき塩基としては、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基が好ましい。上記塩基は普通、出発物質の化合物２８に対して０．０１ｍｏｌから僅かに過剰なモル量まで、好ましくは０．１ｍｏｌから１．５ｍｏｌまでの量で用いる。反応温度は普通０〜５０℃とし、好ましくは室温から４０℃までとする。反応時間は普通３０分から７日までとし、好ましくは１〜４８時間とする。式３０のエステルの加水分解反応は酸性または塩基性条件下に、有機合成化学の分野で良く知られた通常の方法で生起させ得る。本発明の組成物はＲａｓの翻訳後プロセシングの最初のステップを触媒するＲａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、機能性タンパク質Ｒａｓの生合成を抑制する。本発明の組成物は哺乳動物用、特にヒト用の医薬として有用である。本発明の組成物は、癌の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発明の組成物で治療し得る種類の癌の例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病が非限定的に含まれる。本発明の組成物は、タンパク質Ｒａｓがｒａｓ以外の遺伝子の腫瘍遺伝子への突然変異の結果として異常に活性化される（即ちｒａｓ遺伝子自体が腫瘍遺伝子形態への突然変異によって活性化されるのではない）、良性と悪性との両方の増殖性疾患の抑制にも有用であり、前記抑制はこのような治療を必要とする哺乳乳動物に有効量の本発明の組成物を投与することによって実現する。例えば、良性増殖性障害である神経線維腫症や、チロシンキナーゼ腫瘍遺伝子（例えばｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ及びｆｙｎ）の突然変異または過剰発現に起因してＲａｓが活性化される腫瘍を本発明の組成物で抑制し得る。２種以上のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤を同時に、または任意の順序で逐次投与することを含む本発明の方法の実施において、前記投与は経口的にも、また静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与を含め非経口的にも行ない得る。好ましいのは経口投与である。経口で同時投与を行なえばなお好ましい。タンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤を逐次投与する場合、各阻害剤は同じ方法でも異なる方法でも投与可能である。本発明の組成物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準的な医薬調製法に従い医薬に許容可能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によってはミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて医薬組成物の形態で投与し得る。本発明による化学療法用組成物を経口使用する場合は、選択した組成物を例えば錠剤もしくはカプセル剤、または水性の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用いられるキャリヤにはラクトース及びコーンスターチが含まれ、またステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加される。カプセル剤形態での経口投与に有用な稀釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液剤が必要である場合は、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。所望であれば、何らかの甘味剤及び／または香味付与剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには普通活性成分の滅菌溶液を調製するが、この溶液のｐＨは適宜調節及び緩衝するべきである。静脈内使用の場合は溶質の総濃度を、製剤が等張性となるように制御するべきである。適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、ｐＨレベルが例えば７．４である食塩液などの医薬に許容可能なキャリヤとを含有する水溶液が含まれる。この溶液は患者の筋肉内血流中に、局所的ボーラス注射（ｌｏｃａｌｂｏｌｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって導入し得る。本発明による組成物をヒトの患者に投与する場合、１日当たりの投与量は通常処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って変化する。適用の一例では、癌の治療を受けている哺乳動物に適量の組成物を投与する。即ち、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１〜約４０ｍｇ、好ましくは０．５〜約２０ｍｇのタンパク質基質競合性阻害剤及び約０．１〜約４０ｍｇ、好ましくは０．５〜約２０ｍｇのファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の投与が実現するような量の組成物を投与する。実施例本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、化合物及び条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲を限定するものではない。実施例１Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル−１−メチル−５ −２−ナフチル−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミンの製造（１）（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−ナフチル）−５−ヘキセン−２−オンの製造ジメチルホルムアミド５ｍｌ及びベンゼン５ｍｌの混合溶液に２．５６ｇのｐ −クロロフェニルアセトンを溶解させ、これに０．６２ｇの６０％油性水素化ナトリウム及び３．５０ｇの（Ｅ）−３−（２−ナフチル）−２−プロペニルブロミドを含有するジメチルホルムアミド８ｍｌ／ベンゼン８ｍｌ溶液を、氷冷下に攪拌しながら添加し、その後室温で２時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸の添加によって酸性化し、水及びエチルエーテルの添加によって抽出した。得られた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た。（２）（２ＲＳ，３ＳＲ，５Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２− ナフチル）−５−ヘキセン−２−オールの製造４．７８ｇの（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−６−（２−ナフチル）− ５−ヘキセン−２−オンを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、これにリチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１４．３ｍｌを、冷却下に攪拌しながら−７８℃において添加し、その後前記温度で２時間攪拌した。反応溶液に水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液１０ｍｌを、氷冷下に攪拌しながら添加し、次いで過酸化水素の３０％水溶液１５ｍｌを徐々に滴下し加え、その後室温で１時間攪拌した。反応溶液をエチルエーテル及び水の添加によって抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５／１から５／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た。（３）（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル −５−（２−ナフチル）−４−ペンテニルアミンの製造４．０６ｇの（２ＲＳ，３ＳＲ，５Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−６− （２−ナフチル）−５−ヘキセン−２−オールを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、これに４．７７ｇのトリフェニルホスフィン、２．８９ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチル及び４．７７ｇのジフェニルホスホリルアジドを、氷冷下に攪拌しながら添加し、その後室温で３０分間攪拌した。反応溶液を減圧下に蒸発乾固した。その後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０／１から３０／１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。得られたアジ化物を１００ｍｌの１０％含水テトラヒドロフラン中で３．２ｇのトリフェニルホスフィンと共に加熱還流させた。反応溶液を減圧下に蒸発乾固した。その後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０／１から２０／１の塩化メチレン／メタノール）により精製して標記化合物を得た。（４）Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−２− ナフチルメチルアミンの製造０．７５ｇの（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１− メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニルアミンを１０ｍｌのメタノールに溶解させ、これに０．３４ｇの２−ナフトアルデヒドを添加し、その後室温で一晩攪拌した。反応溶液に１０ｍｇのテトラヒドロフランを添加して、生じていた沈澱物を溶解させ、これに８４ｍｇのホウ水素化ナトリウムを添加し、その後室温で２時間攪拌した。反応溶液をエチルエーテル及び水の添加によって抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７／１から３／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た。実施例１と同様の操作で反応を生起させ、ただし上述の反応において出発物質として用いたｐ−クロロフェニルアセトン及び／または（Ｅ）−３−（２−ナフチル）−２− プロペニルブロミド及び／または２−ナフトアルデヒドの替わりに対応するアリールアセトン誘導体及び／またはハロゲン化物及び／またはアリールアルデヒド誘導体を用いて、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（１−ナフチル）−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンチル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ− ｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２− ナフトキシ）ブチル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ） −２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２−ナフチル）ブチル｝− ２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−（２−ナフチル）ヘキシル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル− ５−フェニル−４−ペンチニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝− ２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−５−（２ −ナフチル）−２−（４−ニトロフェニル）−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−２−フェニル−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ− ｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジル） −５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ− ｛（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−７− フェニル−６−ヘプテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｅ）−２−（４− クロロフェニル）−１−メチル−７−（２−ナフチル）−６−ヘプテニル｝−２ −ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−３−キノリルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−３，４−ジフルオロベンジルアミン、Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリルメチル）−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝アミン、Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（２ −ナフチル）−４−ペンテニル｝アミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（２−ナフチル） −４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）− ４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝アミン、Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝アミン、Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４−ジエトキシ −１−メチル−２−｛（３，４−ビス（メトキシカルボニル）フェニル｝ブチル］−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４−ジエトキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチルブチル｝アミン、Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル） −｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４−ジエトキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチルブチル｝アミン、Ｎ−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−シアノフェニル）−４，４−ジエトキシ−１−メチルブチル｝アミン、Ｎ−（５−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル）−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４−ジエトキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチルブチル｝アミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジエトキシ−１−メチルブチル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−シアノフェニル）−４，４−ジエトキシ−１−メチルブチル｝− ２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−シアノフェニル）−４，４−ジエトキシ−１−メチルブチル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４−ジエトキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチルブチル｝−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル −５−（２−ナフチル）−４−ペンテニル｝−２−ナフチルメチルアミン及びＮ −［（１ＲＳ，２ＲＳ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル］−２−ナフチルメチルアミンを得た。実施例２１，２−ジ−ｔ−ブチル１，２，３−プロパントリカルボキシレートの製造及び光学分割リチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン溶液１３．１ｍｌを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、これに２．９６ｇの酢酸ベンジルを含有するテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を、−７０℃に冷却下に攪拌しながら添加し、その後前記温度で３０分間攪拌した。次に、２．９６ｇのマレイン酸ジ−ｔ−ブチルを含有するテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下し加えてから上記と同じ温度で３０分間攪拌した。反応溶液を２０ｍｌの水及び５０ｍｌのエチルエーテルの添加によって抽出した。有機層を分離し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。その後、溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物を５０ｍｌのジオキサンに溶解させ、これに０．４ｇの１０％パラジウム−炭触媒を添加し、大気圧に等しい水素圧下に室温で２０時間接触還元を行なった。触媒を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をヘキサンで処理し、その結果生じた沈澱物を濾別及び乾燥して、標記化合物をｍｐ５５〜５７℃の無色の結晶質粉末として得た。このようにして得られたジ−ｔ−ブチルエステル１２．９７ｇと、１３．２４ｇのシンコニジンとを１１の四塩化炭素に加熱下に溶解させた。次に、種晶を添加し、得られた混合物を室温で２４時間放置した。結晶を濾過によって回収し、次いで再び１１の四塩化炭素に加熱下に溶解させ、これに種晶を添加し、混合物を２４時間放置した。このような操作を更に２回繰り返して、便宜上（Ｓ^*）−異性体と呼称する標記化合物のシンコニジン塩を得た。［α］_D ²⁰： − ６２．７°（ｃ１．０；クロロホルム）。このようにして得られたシンコニジン塩をエチルエーテルと１Ｎ塩酸とから成る混合溶液に氷冷下に溶解させ、有機層を分離し、これに通常の方法に従い後処理を施して、標記化合物の（Ｓ^*）−異性体を無色の油状物質として得た。［α ］_D ²⁰：＋４．４４°（ｃ０．９２；クロロホルム）。上述の光学分割操作で得られた他方の鏡像異性体を大量に含有する画分を遊離酸に変換し、その後キニンを用いてイソプロピルエーテル中で同様の操作を行ない、それによって便宜上（Ｒ^*）一異性体と呼称する鏡像異性体を得た。実施例３（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造（１）（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ジフェニルメトキシカルボニル−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の製造２６２ｍｇの（２ＲＳ，３ＳＲ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２，３− ジカルボン酸を５ｍｌのアセトンに溶解させ、これに２９１ｍｇのジフェニルジアゾメタンを添加し、その後室温で２０分間攪拌した。反応溶液を減圧下に蒸発乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００／１から１０／１のクロロホルム／メタノール）により精製して、標記化合物を白色の粉末として得た。（２）３−ｔ−ブチル２−ジフェニルメチル（２ＲＳ，３ＲＳ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボキシレートの製造１６３ｍｇの（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−ジフェニルメトキシカルボニル−５− オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸、５９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン及び３６ｍｇのｔ−ブタノールを４ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、これに１１０ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を添加し、その後室温で１３時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで稀釈し、クエン酸の１０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た。（３）（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造１４８ｍｇの３−ｔ−ブチル２−ジフェニルメチル（２ＲＳ，３ＲＳ）−５− オキソテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボキシレートを４ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、これに１５ｍｇの１０％パラジウム−炭触媒を添加し、その後大気圧に等しい水素圧下に室温で１５時間接触還元を行なった。触媒を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をベンゼンで洗浄して、標記化合物を白色の結晶質粉末として得た。実施例４（２Ｒ^*）−２−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５ −（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸及び（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｚ）−５−（２ −ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸の製造（１）ジ−ｔ−ブチル（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４ −ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］スクシネートの製造実施例１に類似の操作で得たＮ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−４，４−ジエトキシ −１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝−２−ナフチルメチルアミン４３６ｍｇと、実施例２で得られた１，２−ジ−ｔ−ブチル（Ｒ^*）−１，２，３−プロパントリカルボキシレート３４６ｍｇと、１２２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンとを５ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、これに２４９ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を添加し、その後室温で１４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで稀釈し、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１から５／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の泡として得た。（２）ジ−ｔ−ブチル（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−ホルミル−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル｝− Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］スクシネートの製造６３６ｍｇのジ−ｔ−ブチル（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）− ４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］スクシネートを１２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、これに３ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、その後室温で３時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去して、標記化合物を無色の油状物質として得た。（３）ジ−ｔ−ブチル（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）− ５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］スクシネートの製造５３ｍｇの６０％油性水素化ナトリウムを５ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、これに６３４ｍｇの２−（ベンゾオキサゾリルメチルトリフェニル）ホスホニウムブロミドを添加し、室温で３０分間攪拌した。更に、５６３ｍｇのジ −ｔ−ブチル（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−ホルミル−１ −メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル｝−Ｎ−（２− ナフチルメチル）カルバモイルメチル］スクシネートを含有するテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを添加し、室温で１２時間攪拌した。次に、反応溶液に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０／１から５／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記のＥ−異性体化合物及び標記化合物のＺ−異性体をそれぞれ無色の泡として得た。（４）（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４ −ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］琥珀酸の製造４８６ｍｇのジ−ｔ−ブチル（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］スクシネートを１０ｍｌの蟻酸に溶解させ、これを室温で１２時間攪拌した。その後、蟻酸を減圧蒸留により除去して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９１〜１．００（３Ｈ，ｍ）、２．３０〜３．７０（８Ｈ，ｍ）、４．２０〜５．３０（３Ｈ，ｍ）、５．９０〜５．９４（２Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．５７〜６．７６（４Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．８４（１１Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ−ＭＳ：６３５（Ｍ＋Ｈ）。上述と同様の処理を行ない、ただしジ−ｔ−ブチル（２Ｒ^*）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｚ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイルメチル］スクシネートを用いて標記化合物のＺ−異性体を得た。実施例５（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−カルボキシ−４−ヒドロキシブタン酸二ナトリウムの製造（１）（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４− メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の製造実施例４と同様の操作で、ただし実施例４で用いた１，２−ジ−ｔ−ブチル（Ｒ^*）−１，２，３−プロパントリカルボキシレートの替わりに実施例３で得られた（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用いて製造したｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ）−２ −［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１− メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ− （２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３− カルボキシレート４７ｍｇを１ｍｌの蟻酸に溶解させ、得られた溶液を室温で一晩放置した。反応溶液を減圧蒸留した。残留物にトルエンを添加し、その後再び蒸留した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／酢酸エチルから５０／１のクロロホルム／メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９９及び１．１０（合わせて３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６．３Ｈｚ）、２．５０〜３．１０（５Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．２５及び４．３７〜４．４７（合わせて１Ｈ，各ｍ）、４．５０〜５．３５（４Ｈ，ｍ）、５．７３、５．７５、５．８８及び５．９４（合わせて２Ｈ，各ｓ）、６．０７及び６．３６（合わせて１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．６０〜６．７５（４Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．８２（１１Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ−ＭＳ：６３３（Ｍ＋Ｈ）。（２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３− カルボキシ−４−ヒドロキシブタン酸二ナトリウム上述のようにして得られたラクトン８ｍｇをメタノール１ｍｌ及びテトラヒドロフラン１ｍｌの混合溶液に溶解させ、これに水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液２６μｌを、氷冷下に攪拌しながら添加し、その後室温で１０分間攪拌した。反応溶液を減圧下に蒸発乾固して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９１及び１．０３（合わせて３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ及び６．７Ｈｚ）、２．３５〜３．４０（６Ｈ，ｍ）、４．６０〜５．１０（４Ｈ，ｍ）、５．８６及び５．９０（合わせて２Ｈ，各ｓ）、５．９０〜６．９５（５Ｈ，ｍ）、７．２８〜８．０１（１１Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ−ＭＳ：６９５（Ｍ＋Ｈ）。実施例６（３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−カルボキシ−４− ヒドロキシブタン酸二ナトリウム（化合物Ｄ）の製造（１）Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝−２−ナフチルメチルアミンの製造（１−１）５，５−ジエトキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタン−２−オンの製造１１．７ｇの（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトンを１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、これに２．７６ｇの６０％油性水素化ナトリウム及び２０．９ｇの２，２−ジエトキシエチルヨージドを、氷冷下に攪拌しながら添加し、その後室温で２時間攪拌した。反応溶液を１００ｍｌの水中へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５／１から１０／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た。（１−２）（２ＲＳ，３ＳＲ）−５，５−ジエトキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタン−２−オールの製造１８．３ｇの（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトンを２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、これにリチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液６５ｍｌを、冷却下に攪拌しながら −７８℃において添加し、その後前記温度で２時間攪拌した。反応溶液に水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液１３０ｍｌを、冷却下に攪拌しながら添加し、次いで過酸化水素の３０％水溶液１５０ｍｌを徐々に滴下し加え、その後室温で１時間攪拌した。反応溶液をエチルエーテル及び水の添加によって抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５／１から１０／１、１０／１から３／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た。（１−３）（２Ｓ，３Ｒ）−５，５−ジエトキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタン−２−オールの製造３１．９８ｇの（２ＲＳ，３ＳＲ）−５，５−ジエトキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタン−２−オールを３２０ｍｌの酢酸ビニルに溶解させ、これに１５．１ｍｌのトリエチルアミンを添加した。次に、１．０ｇの固定化リパーゼ（ＴｏｙｏｔｈｉｕｍＬＩＰ）を添加し、３０℃で１６時間攪拌した。更に０．９ｇの固定化リパーゼを添加してから上記と同じ温度で４６時間攪拌した。その後、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチルで稀釈し、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／１から１／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物（［α］_D ²⁰： −３１．８°；ｃ１．０；メタノール）を無色の油状物質として得、かつ（２Ｒ，３Ｓ）−２− アセトキシ−５，５−ジエトキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタンを無色の油状物質として得た。更に、標記化合物の絶対配置をＭｏｓｈｅｒ法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３，ｐ．４０９２，１９９１）によって確認した。（１−４）（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）ブチルアミンの製造４．１９ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−５，５−ジエトキシ−３ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタン−２−オールを４５ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、これに１．６４ｍｌのメタンスルホニルクロリド及び３．９３ｍｌのトリエチルアミンを氷冷下に添加し、その後氷冷下に３０分間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液５０ｍｌを添加し、室温で４５分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル及び水の添加によって抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物を４０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、これに４．５８ｇのアジ化ナトリウムを添加し、１２０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をテトラヒドロフラン４０ｍｌの混合溶液に溶解させ、これに４ｍｌの水を添加し、９０℃で４．５時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留した。その後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９／１の酢酸エチル／メタノール）により精製して標記化合物を得た。（１−５）Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝−２−ナフチルメチルアミンの製造１５０ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチルアミンを２ｍｌのメタノールに溶解させ、これに７９ｍｇのナフトアルデヒドを添加し、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液に２８ｍｇのホウ水素化ナトリウムを氷冷下に添加し、その後氷冷下に２時間攪拌した。反応溶液をエチルエーテル及び水の添加によって抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を減圧下に濾過によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／１から３／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た。（２）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造（２−１）３−ｔ−ブチル１，２−ジエチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレートの製造ｎ−ブチルリチウムの１．６９Ｍヘキサン溶液３１ｍｌを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、これに７．１ｍｌのジイソプロピルアミンを氷冷下に添加し、同じ温度のまま３０分間攪拌した。次に、混合物を−７８℃に冷却し、これに４．９４ｇの（Ｓ）−リンゴ酸ジエチルを含有するテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを−５０℃以下の温度で滴下し加え、その後−２０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を−７８℃に冷却し、これに５．５８ｇのブロモ酢酸ｔ−ブチル及び４．６６ｇのヘキサメチルリン酸トリアミドを含有するテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを−５０℃以下の温度で滴下し加え、その後室温で１時間攪拌した。反応溶液を１５０ｍｌの０．５Ｎ塩酸中へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／１から４／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。（２−２）（２Ｓ，３Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸の製造１６．４９ｇの３−ｔ−ブチル１，２−ジエチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレートと、１００ｍｌの酢酸と、５０ｍｌの濃塩酸とを混合し、７０℃で１２時間攪拌した。酢酸及び塩酸を減圧蒸留によって除去した。得られた残留物を再び１００ｍｌの酢酸及び５０ｍｌの濃塩酸に溶解させ、７０℃で１２時間攪拌した。酢酸及び塩酸を減圧蒸留によって除去した。残留物に１００ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、６０℃で５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧蒸留によって除去し、残留物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を白色の粉末として得た。（２−３）（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の製造５．２ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸を８８ｍｌのアセトンに溶解させ、これに６．５ｇの１，１′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、その後室温で２時間攪拌した。反応溶液に３．２６ｍｌのベンジルアルコールを添加し、上記と同じ温度で１２時間攪拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４／１のヘキサン／酢酸エチルから５０／１のクロロホルム／メタノール）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。（２−４）２−ベンジル３−ｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ−５−オキソテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボキシレートの製造７．９３ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を７５ｍｌのクロロホルムに溶解させ、これに５．５ｇの４−ジメチルアミノピリジン、８．６ｇの１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び５．７ｍｌのｔ−ブチルアルコールを逐次添加し、その後室温で６０時間攪拌した。反応溶液を氷冷した１Ｎ塩酸中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。（２−５）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造６．４ｇの２−ベンジル３−ｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボキシレートを８０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、これに６４０ｍｇの１０％パラジウム−炭触媒を添加し、その後大気圧に等しい水素圧下に室温で３時間接触還元を行なった。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に蒸発乾固して、標記化合物を白色の固体として得た。（３）ｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝− Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン− ３−カルボキシレートの製造６１ｍｇのＮ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジエトキシ −１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝−２−ナフチルメチルアミン、３５ｍｇの（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル− ５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸及び８３μｌのトリエチルアミンを２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、これに３４ｍｇの２−クロロ−１，３− ジメチルイミダゾリニウムクロリドを含有するクロロホルム溶液０．５ｍｌを氷冷下に添加し、その後同じ温度のままで３０分間攪拌した。反応溶液を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／３のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た。（４）ｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−ホルミル−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル｝−Ｎ− （２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３− カルボキシレートの製造４９０ｍｇのｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジエトキシ−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレートを１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、これに５ｍｌの１Ｎ塩酸を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た。（５）ｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレートの製造２９ｍｇの６０％油性水素化ナトリウムを１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、これに３８９ｍｇの２−ベンゾオキサゾリルメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを添加し、室温で２時間攪拌した。更に、３１９ｍｇのｔ −ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−ホルミル−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレートを含有するテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを添加し、室温で一晩攪拌した。次に、溶液に水を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の泡として得た。（６）（２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５− オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の製造２９５ｍｇのｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ） −５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレートを５ｍｌの蟻酸に溶解させ、得られた溶液を室温で一晩放置した。反応溶液を減圧蒸留した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０／１のクロロホルム／メタノール）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９９及び１．１０（合わせて３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６．３Ｈｚ）、２．５０〜３．１０（５Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．２５及び４．３７〜４．４７（合わせて１Ｈ，各ｍ）、４．５０〜５．３５（４Ｈ，ｍ）、５．７３、５．７５、５．８８及び５．９４（合わせて２Ｈ，各ｓ）、６．０７及び６．３６（合わせて１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．６０〜６．７５（４Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．８２（１１Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ−ＭＳ：６３３（Ｍ＋Ｈ）。（７）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−カルボキシ−４−ヒドロキシブタン酸二ナトリウムの製造上述のようにして得られたラクトン２６２ｍｇをメタノール１０ｍｌ及び水５ｍｌの混合溶液に溶解させ、これに水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液０．９１ｍｌを、氷冷下に攪拌しながら添加し、その後室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧下に蒸発乾固した。残留物を２ｍｌのメタノール及び１０ｍｌのジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８３〜１．０８（３Ｈ，ｍ）、２．３０〜３．２０（６Ｈ，ｍ）、４．５３〜５．１０（４Ｈ，ｍ）、５．８５及び５．８９（合わせて２Ｈ，各ｓ）、５．８０〜６．９５（４Ｈ，ｍ）、７．２０〜８．０６（１２Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ−ＭＳ：６９５（Ｍ＋Ｈ）。実施例７４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４− ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸ナトリウム（化合物Ｃ）の製造（１）メチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２ −ベンゾオキサゾリル−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ− ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシブタノエートの製造１９３ｍｇのｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ） −５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレートをテトラヒドロフラン５ｍｌ及び水２ｍｌの混合溶液に溶解させ、これに水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液０．３１ｍｌを添加し、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸の添加によって酸性化し（約ｐＨ４）、その後酢酸エチルで抽出した。抽出物溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。得られたカルボン酸を酢酸エチルに溶解させ、僅かに過剰な量のジアゾメタンを室温において添加した。溶媒を減圧蒸留によって除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た。（２）メチル４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチルカルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ブテノエートの製造３６ｍｇのメチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５− （２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシブタノエートを２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、これに４２ｍｇのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（ペルヨーデナン（ｐｅｒｉｏｄｅｎａｎｅ））を添加し、室温で１時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液とから成る混合溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM ６０Ｆ₂₅₄ _′Ａｒｔ^TM ５７４４；３／２のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た。（３）４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル） −１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝ −Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−ヒドロキシ−３−ブテン酸の製造９．９ｍｇのメチル４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３ −ブテノエートをテトラヒドロフラン３ｍｌ及び水１ｍｌの混合溶液に溶解させ、これに水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液１４０μｌを添加し、室温で４時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸の添加によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、その後溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ^TM ６０Ｆ₂₅₄ _′ Ａｒｔ^TM ５７４４；１０／１のクロロホルム／メタノール）により精製して、標記化合物を無色の泡として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９６〜１．０６（３Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．５１（９Ｈ，ｍ）、２．３０〜３．２９（５Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．９８（４Ｈ，ｍ）、５．８８〜６．３４（３Ｈ，ｍ）、６．４１〜６．７４（４Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．８８（１１Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ−ＭＳ：７０５（Ｍ＋Ｈ）。（４）４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル） −１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸ナトリウムの製造ステップ（３）に述べたようにして製造した４−［Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）−５−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ペンテニル｝−Ｎ−（２−ナフチルメチル）カルバモイル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ブテン酸８５０ｍｇを２５ｍｌのメタノールに溶解させ、これにナトリウムメトキシドを添加した。溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をエーテル及びヘキサンから固化させて、標記化合物を白色の粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９９〜１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．５３（９Ｈ，ｍ）、２．１６〜３．５３（５Ｈ，ｍ）、４．１９〜５．２２（４Ｈ，ｍ）、５．５０〜６．３３（３Ｈ，ｍ）、６．３７〜６．８６（４Ｈ，ｍ）、７．２２〜８．１５（１１Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ−ＭＳ：７２７（Ｍ＋Ｎａ）。実施例８２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン及び２（Ｓ）−［２（Ｓ）−２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］− プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンの製造ステップＡ：Ｎ−（α−クロロアセチル）−Ｌ−イソロイシノールの製造 −７８℃においてＬ−イソロイシノール（２０ｇ；０．１７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．５６ｍｌ；０．２０４ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）に加えた溶液を攪拌し、これにクロロアセチルクロリド（１６．３ｍｌ；０．２０４ｍｏｌ）を５分掛けて添加した。冷却浴を除去し、溶液を−２０℃に加温した。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭＨＣｌ及びブラインで逐次洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。真空下での蒸発によって標記アミド化合物を得た（３５ｇ；１００％）。Ｒ_f：０．３（９５：５のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ステップＢ：５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンの製造０℃においてアルゴン下にＮ−（α−クロロアセチル）−Ｌ−イソロイシノール（７．４ｇ；０．０３８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウム（２．２ｇ；０．０５５ｍｏｌ；鉱油中に６０％分散）を、ガス発生を伴いながらゆっくり添加した。添加完了後、混合物を室温（Ｒ．Ｔ．）に加温し、１６時間攪拌した。水（２．８ｍｌ）を添加し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ₃（７０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９６：４）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記ラクタム化合物（４．３５ｇ；７２％）を白色の固体として得た。Ｒ_f：０．３５（９５：５のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．７２（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び３．５Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び６．５Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｂｒｑｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１．７０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ステップＣ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５（Ｓ−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンの製造Ｒ．Ｔ．においてアルゴン下に５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（１２．２ｇ；０．０７７６ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８．９ｇ；０．１５５ｍｏｌ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を攪拌し、これにＢｏｃ無水物（３３．９ｇ；０．１５５ｍｏｌ）を、ガス発生を伴いながら一度に添加し、混合物をＲ．Ｔ．で１６時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、１０％クエン酸、５０％ＮａＨＣＯ₃及びブラインで逐次洗浄した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒ_f：０．７５（２０：８０のＥｔＯＡＣ：ヘキサン）。ｍｐ：５９〜６０℃。Ｃ₁₃Ｈ₂₃Ｏ₄Ｎの元素分析：計算値Ｃ６０．６８；Ｈ９．０１；Ｎ５．４４実測値Ｃ６０．７５；Ｈ９．０１；Ｎ５．５８¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１５〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０及び２Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５５（９Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．３６（１Ｈ，ｍ）、１．３５〜１．１９（１Ｈ，ｍ）、１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ステップＤ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ） −［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンの製造アルゴン下にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３ −オン（５．７５ｇ；２２．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を−６０℃に冷却した。得られた冷溶液をアルゴン下に−７８℃においてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ溶液２４．５８ｍｌ；２４．５８ｍｍｏｌ）を収容した第二のフラスコに、カニューレを介して移した。１０分間攪拌後、臭化ベンジル（２．２５ｍｌ；１８．９９ｍｍｏｌ）を５分掛けて添加し、得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物をアルゴン下に−７８℃においてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ溶液２４．５８ｍｌ；２４．５８ｍｍｏｌ）を収容した別のフラスコに、カニューレを介して移した。更に５分間攪拌後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２４．６ｍｌ）の添加によって反応停止させ、室温に加温した。この混合物をブライン（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で稀釈し、その後酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下に蒸発させて油を得た。この残留物を、ヘキサン中の１０→２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ；３００ｇ）上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を透明な油として得た。Ｒ_f：０．２５（２０：８０のＥｔｏＡＣ：ヘキサン）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３５〜７．１５（５Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び２Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び１Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び２Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び３Ｈｚ）、１．５４（９Ｈ，ｓ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び７Ｈｚ）、１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．２５（１Ｈ，ｍ）、１．１０（１Ｈ，ｍ）、０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ステップＥ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオン酸の製造０℃においてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（５．１ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに過酸化水素（３０％水溶液１５ｍｌ；１３２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３．０ｇ；６３．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌後、亜硫酸ナトリウム（２８．２５ｇ；０．２２４ｍｏｌ）を水（７０ｍｌ）に溶解させた溶液で反応を停止させた。ＴＨＦを真空下に蒸発させ、水性相をクエン酸の１０％溶液の添加によりｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、その際ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４％ＭｅＯＨで溶離してラクタムの２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンを得、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨで溶離して標記化合物（４．０３ｇ；７５％）を粘稠な油として得た。Ｒ_f：０．４（５：９５のＭeＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＋０．３％ＡｃＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：７．３５〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び２．５Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．２（２Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び２．５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び７．５Ｈｚ）、１．５０〜１．３５（１１Ｈ，ｍ）、０．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＦＡＢＭＳ：３６６（ＭＨ⁺）、２６６（ＭＨ₂ ⁺−ＣＯ₂ｔ−Ｂｕ）。ステップＦ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの製造室温においてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオン酸（０．５３ｇ；１．４５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ）（０．２６ｇ；１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これにＥＤＣ（０．３０７ｇ；１．６ｍｍｏｌ）及びＬ−ホモセリンラクトン塩酸塩（０．２１９ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＮＥｔ₃の添加によってｐＨを６．５に調節した（ｐＨの監視は湿らせたｐＨ試験紙片に反応混合物のアリコートを適用することにより行なった）。室温で１６時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。（ＤＭＦの除去に十分な）真空下での蒸発と、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％アセトンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーとによって、標記化合物を白色の固体として得た。ｍｐ：１１５〜１１７℃。Ｒ_f：０．３（５：９５のアセトン：ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４０〜７．１５（５Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９及び７．５Ｈｚ）、４．６５〜４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７及び３Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．０Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び６．５Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５及び２Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５及び７．５Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．５５〜１．３０（１１Ｈ，ｍ）、１．０７（１Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ステップＧ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン塩酸塩の製造Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ） −メチル］ベンチルオキシ−３ −フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン（３．０ｇ；６．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解させた冷（０℃）溶液に無水ＨＣｌガスを、飽和溶液がえられるまで通気した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。溶液を窒素でパージし、混合物を真空下に濃縮して標記化合物を粘着質の泡として得、これを更に精製することなく用いた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ）δ：８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０８（３Ｈ，ｂｒｓ）、７．３５〜７．１５（５Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１５〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ）、３．１５〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び５．０Ｈｚ）、２．４０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．０７（１Ｈ，ｍ）、０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ステップＨ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル） −アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）− メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの製造２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン塩酸塩（６．７ｍｌ）と、Ｎ−（ｔ− ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリフェニルメチルシステインアルデヒド（０．７４ｇ；７．５ｍｍｏｌ）（Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｏｎ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．６７，ｐ．６９，１９８８の操作によりＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリフェニルメチルシステインから製造）と、酢酸カリウム（３．６６ｇ；８．２ｍｍｏｌ）とをメタノール（４８ｍｌ）に溶解させた。活性化した４Åモレキュラーシーブ（６ｇ）、次いでＮａ（ＣＮ）ＢＨ₃（０．７０ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーをアルゴン下に室温で１６時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下に蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液及びブラインで逐次洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。真空下での蒸発によって油を得、これをヘキサン中の濃度勾配３０→５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、少量の対応するメチルエステルで汚染された標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６０〜７．０５（２０Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び２Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び６．０Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０及び５．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０及び９．０Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び５．０Ｈｚ）、２．５０〜２．１５（７Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．４０〜１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．０７（１Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ステップＩ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］− プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの製造２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ− ３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン（２．７２ｇ；３．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これにＨＳｉＥｔ₃（２．１６ｍｌ；１３．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４３．２ｍｌ；０．５６ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をアルゴン下にＲ．Ｔ．で２時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をＴＦＡの０．１％水溶液（２００ｍｌ）とヘキサン（１００ｍｌ）とに分配した。水性層を分離し、ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄し、その後凍結乾燥した。得られた白色の凍結乾燥物を五等分し、これらを、濃度勾配９５：５から５：９５のＨ₂Ｏ中の０．１％ＴＦＡ：ＣＨ₃ＣＮ中の０．１％ＴＦＡで溶離するＷａｔｅｒｓＰｒｅｐａｋカートリッジ（Ｃ−１８；１５〜２０ｍＭ；１００Å）上でのクロマトグラフィーに１００ｍｌ／分で６０分間掛けた。１９分後に所望の化合物を溶離した。ＣＨ₃ＣＮを真空下に蒸発させ、得られた水性溶液を凍結乾燥して、標記化合物（１．９５ｇ；７７％）をＴＦＡ塩として得た。上記塩は吸湿性であり、溶解状態で放置し、また空気に曝露するとジスルフィドを形成する傾向を有する。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．４０〜７．１５（５Ｈ，ｍ）、４．５５〜５．４０（２Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．６２（３Ｈ，ｍ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４．０Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び６．０Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び５．０Ｈｚ）、２．５５〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．２３（１Ｈ，ｍ）、０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＦＡＢＭＳ：８７３（２Ｍ−Ｈ⁺）、４３８（ＭＨ⁺）、３６１（ＭＨ±Ｐｈ）。Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｏ₄Ｎ₃Ｓ・２．６ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ４３．５８；Ｈ５．２５；Ｎ５．８２実測値Ｃ４３．６２；Ｈ５．０７；Ｎ５．８０ステップＪ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル −ホモセリンの製造２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン（０．００３２６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．０５０６ｍｌ）に溶解させ、これに１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０１３４ｍｌ）、次いでメタノール（０．２６２ｍｌ）を添加した。ラクトンのヒドロキシ酸への変換をＨＰＬＣ分析及びＮＭＲで確認した。実施例９２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物５）の製造ステップＡ：メチオニンスルホンメチルエステルの製造Ｎ−Ｂｏｃ−Ｍｅｔスルホン（５ｇ；１８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、かつ０℃に冷却し、これに塩化チオニル（２．６３ｍｌ；３６ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。添加完了後、得られた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、固体重炭酸ナトリウムでゆっくり処理してｐＨを７に調節した。混合物を真空下に濃縮してメタノールを除去し、残留物を最少量の水に溶解させ（溶液ｐＨ約１０）、酢酸エチルで４回抽出した。一つに合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮して標記化合物（１．５ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．０４（Ｈ，ｍ）、２．２１（Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６３（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）。ステップＢ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステルの製造実施例８のステップＦに述べたのと同様にして、ただしホモセリンラクトン塩酸塩の替わりにメチオニンスルホンメチルエステルを用いて標記化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１２（Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．１０（Ｈ，ｍ）、２．３２（Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．０１（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．６０（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．６０（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（５Ｈ，ｍ）。ステップＣ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩の製造実施例８のステップＧに述べたのと同様にして、ただしＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの替わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステルを用いて標記化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０（Ｈ，ｍ）、１．５２（Ｈ，ｍ）、１．７２（Ｈ，ｍ）、２．１４（Ｈ，ｍ）、２．３８（Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．５７（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１２及び６Ｈｚ）、３．７３（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１２及び９Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．１５（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６３（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）。ステップＤ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル） −アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）− メチル］ペンチルオキシ −３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステルの製造実施例８のステップＨに述べたのと同様にして、ただし２（Ｓ）−［２（Ｓ） −アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン塩酸塩の替わりに２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）− メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩を用いて標記化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１０（Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．１５（Ｈ，ｍ）、２．６７（Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．６７（Ｈ，ｍ）、４．６８（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１０及び６Ｈｚ）、７．１５〜７．４５（２０Ｈ，ｍ）。ステップＥ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］− プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステルの製造実施例８のステップＩに述べたのと同様にして、ただし２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−３ −トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの替わりに２（Ｓ） −［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ −３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステルを用いて標記化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０（Ｈ，ｍ）、１．５１（Ｈ，ｍ）、１．８０（Ｈ，ｍ）、２．２２（Ｈ，ｍ）、２．４３（Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．２０（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７２（Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１０及び６Ｈｚ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：５３２（ＭＨ⁺）。実施例１０２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロビオニル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）の製造実施例９のステップＡ〜Ｅを用いて標記化合物を製造した。ただしステップＡでは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いてｔ−ブチルオキシカルボニル−メチオニンスルホンをイソプロピルアルコールとカップリングさせ、その後ＥｔＯＡｃ中でＨＣｌを用いて脱保護することによりメチオニンスルホンイソプロピルエステルを製造した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１１〜１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜３．０（２Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、３．０６〜３．３（４Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び１３Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び１３Ｈｚ）、３．６８〜３．９１（３Ｈ，ｍ）、４．２〜４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．７（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜５．１２（２Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．４４（５Ｈ，ｍ）。Ｃ₂₆Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂・２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの元素分析：計算値Ｃ４４．０７；Ｈ５．６７；Ｎ４．９７実測値Ｃ４４．３５；Ｈ５．６８；Ｎ５．２３実施例１１１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩ステップＡ：ｔ−ブチル４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１− カルボキシレート脱気した乾燥ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）にｔ−ブチルピペラジン−１− カルボキシレート（０．５０ｇ；２．６ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル安息香酸（０．４４ｇ；２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．４５ｇ；２．９ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（０．５６ｇ；２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物のｐＨをトリエチルアミンで７に調節し、反応混合物を２時間攪拌した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を真空下に蒸留し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を硫酸水素カリウムの２％水溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けた。標記化合物を白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。ステップＢ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピオンアミド標記化合物を、実質的にＯ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ６７，ｐｐ．６９−７５，１９８８に述べている操作に従って合成した。即ち、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５ｇ；１０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１．２２ｍｌ；１１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に加え、これを窒素下に０℃で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１１．５ｍｌ；乾燥）中の２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチル− チオプロピオン酸（５．０２ｇ；１０．８２ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（４５ｍｌ）とを別のフラスコに入れて−２０℃に冷却し、これにＮ−メチルモルホリン（１．２２ｍｌ；１１．１４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルクロロホルメート（１Ｍトルエン溶液１０．８２ｍｌ）を、温度を−１５℃より低く維持しながらシリンジを介して添加した。反応混合物を−３０℃で攪拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びＮ−メチルモルホリンの塩化メチレン中懸濁液を全部一度に添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を４時間掛けて室温に加温した。反応混合物を０℃に冷却し、０．２Ｎ塩酸で２回、０．５Ｎ水酸化ナトリウムで２回、及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回素早く洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ真空下に減量して、標記化合物を透明なゴムとして得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．３０（１５Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。ステップＣ：２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール標記化合物を、実質的にＯ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｌｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ６７，ｐｐ．６９−７５，１９８８に述べている操作に従って合成した。即ち、水素化アルミニウムリチウム（０．４５１ｇ；１１．９０ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（４０ｍｌ）を窒素下に２０℃で１時間攪拌し、その後−４５ ℃に冷却した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピオンアミド（５．５０ｇ；１０．８２ｍｍｏｌ）を一定の流れの状態で、温度を −３５℃より低く維持しながら添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を５℃に加温し、次いで−３５℃に冷却した。硫酸水素カリウム（２．９４ｇ；２１．６４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を、温度を０℃より低く維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を１時間掛けて２０℃に加温し、セライトで濾過した。濾液を１０％クエン酸、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を真空下に除去して、標記化合物を泡として得た。ステップＤ：１−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジンステップＡで得られた化合物（０．４８０ｇ；０．８６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３０分間攪拌し、その後蒸発乾固した。粗なトリフルオロ酢酸塩をジメチルホルムアミド中に取り、トリエチルアミンの添加によってｐＨを６に調節した。この溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３３１ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）及び破砕したモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を添加し、反応混合物を窒素下に０℃に冷却した。ジメチルホルムアミド中の２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．３５０ｇ；０．７８２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し加えた。反応混合物を窒素下に２０℃で２時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを真空下に除去し、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び蒸発を行なって、標記化合物を白色の泡として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００Ｈｚ）δ：７．０〜７．６（１８Ｈ，ｍ）、５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．４〜４．９（１Ｈ，ｍ）、２．１〜３．９（１２Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｂｒｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。ステップＥ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩ステップＤで得られた化合物及びトリエチルシラン（０．５４ｍｌ；３．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ヘキサンと水とに分配した。水性相をＨＰＬＣカラム（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ^TM；Ｃ−１８；１５μｍ；１００Å ）へ注入し、１００％溶媒Ａ（水中の０．１％トリフルオロ酢酸）から５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂ（アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸）までを用いる勾配溶離を４０ｍｌ／分の流量で５０分にわたり行なうことによって純粋な生成物を単離した。一つに合わせた画分を蒸発させ、水に溶解させ、Ｂｉｏｒａｄメッシユ；Ｃｌ型）に通した。カラム溶出液を凍結乾燥して、標記化合物を白色の粉末として得た。Ｃ₁₆Ｈ₂₅Ｎ₃ＯＳ・２．４ＨＣｌ・１．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４５．７６；Ｈ７．２５；Ｎ１０．０１実測値Ｃ４５．７３；Ｈ７．２５；Ｎ１０．０１実施例１２１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４（Ｓ）−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩ステップＡ：１−ベンジル−３（Ｓ）−メチルピペラジン−２，５−ジオン標記化合物を、ＪｏｈｎＳ．Ｋｉｅｌｙ及びＳｔｅｐｈｅｎＲ．ＰｒｉｅｂｅがＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＩｎｔ．２２（６），ｐｐ．７６１−７６８，１９９０に述べている操作に従って製造した。即ち、ジシクロヘキシルカルボジイミドを塩化メチレンに溶解させたストック溶液（０．５Ｍ）１００ｍｌを塩化メチレン（２５０ｍｌ）に添加した。この溶液を窒素下に０℃に冷却し、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（９．４６ｇ；５０．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを５分間攪拌し、その後エチルＮ−ベンジルグリシネート（９．３７ｍｌ；５０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで２０℃で一晩攪拌した。沈澱物を濾過によって除去し、塩化メチレン溶液に塩化水素ガスを、ｔｌｃにより反応の完了が判明するまで２〜４時間通気した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４２ｍｌ）とに分配した。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をトルエンから再結晶化して、標記化合物を白色の結晶として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．３０〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＢ：４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−メチルピペラジンステップＡで得られた化合物（５．８８ｇ；２７．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、機械的に攪拌しながら窒素下に０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（３．６９ｇ；０．０９７ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１８時間還流させ、０℃に冷却し、５ｍｌのＨ₂Ｏ、５ｍｌの水酸化ナトリウム１０％溶液及び５ｍｌのＨ₂Ｏを逐次ゆっくり添加することによって反応を停止させた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を塩化メチレン中に取り、硫酸マグネシウムで脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液をジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．０３ｇ；２７．６ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で２時間経過後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。層を分離し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過及び蒸発によって粗生成物を得、これを、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を泡として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．２５（５Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ）、２．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＣ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−メチルピペラジンステップＢで得られた化合物（５．２８ｇ；１８．２ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ瓶内のメタノール（７５ｍｌ）に溶解させ、容器をアルゴンでパージした。これに１０％パラジウム−炭（１．０ｇ）を添加し、反応混合物を６０ｐｓｉの水素下に２４時間水素化した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、濾液を真空下に蒸発させて、標記化合物を油として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．８５〜３．０６（３Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＤ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−メチルピペラジンステップＣで得られた化合物（１．００ｇ；５．００ｍｍｏｌ）を、２，３ −ジメチル安息香酸（０．７５０ｇ；５．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７６５ｇ；５．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９５８ｇ；５．００ｍｍｏｌ）、及びｐＨを７に調節するためのトリエチルアミンを用いて実施例１１のステップＡに述べた操作に従い標記化合物に変換した。標記化合物は淡黄色の固体として得られた。ステップＥ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ） −メチルピペラジンステップＤの化合物（０．３９０ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）から標記化合物を、実施例１１のステップＤに述べた操作に従って得た。即ち、まず１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−メチルピペラジン（０．３９０ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）を３０分間塩化メチレン（６ｍｌ）中でトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた粗生成物を一晩ｐＨ６及び０〜２０℃においてＤＭＦ中で破砕モレキュラーシーブ（０．５ｇ）の存在下にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３３１ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）及び２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．３５０ｇ；０．７８２ｍｍｏｌ）と反応させた。標記化合物を泡として得た。ステップＦ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−メチルピペラジン二塩酸塩ステップＥで得られた化合物（０．３７０ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（９ｍｌ）中のトリエチルシラン（０．３５０ｍｌ；２．２０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）を用いて実施例１１のステップＥに述べた操作に従い標記化合物に変換した。分取ＨＰＬＣ（勾配溶離：１００％溶媒Ａから５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂまで；５０分間）及びイオン交換による精製によって、標記化合物を白色の粉末として得た。Ｃ₁₇Ｈ₂₇Ｎ₃ＯＳ・２．７ＨＣｌ・１．１Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４６．４７；Ｈ７．３２；Ｎ９．５６実測値Ｃ４６．４０；Ｈ７．３１；Ｎ９．３９実施例１３１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン二塩酸塩ステップＡ：１−ベンジル−３（Ｓ）−シクロヘキソキシカルボニルメチルピペラジン−２，５−ジオン実施例１２のステップＡに述べた操作に従い、ただしＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸、β−シクロヘキシルエステル（６．１５ｇ；１９．５ｍｍｏｌ）、エチルＮ−ベンジルグリシネート（３．７６ｇ；１９．５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５Ｍジクロロメタン溶液；３９ｍｌ；１９．５ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物を製造した。標記化合物は白色の粉末として得られた。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；３００ＭＨｚ）δ：７．３（５Ｈ，ｍ）、４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１及び１７Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１及び１７Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び１７Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５及び１７Ｈｚ）、１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．３５（５Ｈ，ｍ）。ステップＢ：４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン実施例１２のステップＢに述べた操作に従い、ただし１−ベンジル−３（Ｓ） −シクロヘキソキシカルボニルメチルピペラジン−２，５−ジオン（１．５ｇ；４．３６ｍｍｏｌ）及び水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ；２０．１ｍｍｏｌ）を用い、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．０４ｇ；４．７７ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物を製造した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を透明な油として得た。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；３００ＭＨｚ）δ：７．３（５Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．０４（３Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，六重項，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。ステップＣ：４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３２２ｇ；１．００ｍｍｏｌ）を脱気した乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させた溶液を窒素下に０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．０５２ｇ；１．３０ｍｍｏｌ；油中に６０％分散）、次いでヨウ化メチル（０．８８ｍｌ；１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止させた。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した。酢酸エチル相を水、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を透明な油として得た。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；３００ＭＨｚ）δ：７．３（５Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ，ｍ，溶媒により部分的に不明瞭）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．０３（３Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，六重項，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。ステップＤ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン実施例１２のステップＣに述べた操作に従い、ただし４−ベンジル−１−ｔ− ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．２８０ｇ；０．８３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−炭（８０ｍｇ）を用いて標記化合物を製造した。標記化合物は油として得られた。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；３００ＭＨｚ）δ：４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３及び１３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８２〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝４及び１３Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４及び７Ｈｚ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ステップＥ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピベラジン実施例１１のステップＡに述べた操作に従い、ただし１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．１７９ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル安息香酸（０．１１５ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０９８ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１５３ｇ；０．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に添加し用いて標記化合物を製造した。トリエチルアミンを添加して、ｐＨを７に調節した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、標記化合物を透明な油として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：６．９〜７．２（５Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、３．８〜４．５（９Ｈ，ｍｍ）、２．０〜２．３（６Ｈ，ｍｍ）、１．９（２Ｈ，ｍ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）。ステップＦ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ） −（２−メトキシエチル）ピペラジン実施例１１のステップＤに述べた操作に従い、ただし１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．２２２ｇ；０．５９０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を塩化メチレン（７ｍｌ）に添加し用いて標記化合物を製造した。トリフルオロ酢酸塩をジクロロエタン中で破砕モレキュラーシーブの存在下に２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．３１６ｇ；０．７１０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５６５ｇ；２．６５ｍｍｏｌ）と反応させた。ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に標記化合物を単離した。ステップＧ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン二塩酸塩実施例１１のステップＥに述べた操作に従い、ただし１−［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．２４７ｇ；０．３４９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２２ｍｌ；１．３９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）を塩化メチレン（７ｍｌ）に添加し用いて標記化合物を得た。分取ＨＰＬＣ（勾配溶離；９５％溶媒Ａから３０％溶媒Ａ／７０％溶媒Ｂまで；６０分間）及びイオン交換により精製して、標記化合物を白色の粉末として得た。Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₃ＯＳ・３．８０ＨＣｌ・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４４．３９；Ｈ７．０６；Ｎ８．１７実測値Ｃ４４．４６；Ｈ７．０７；Ｎ８．００実施例１４１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン二塩酸塩ステップＡ：１−ベンジル−３（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン− ２，５−ジオン実施例１２のステップＡに述べた操作に従い、ただしＢｏｃ−Ｌ−メチオニン（１０．０ｇ；４０．０ｍｍｏｌ）、エチルＮ−ベンジルグリシネート（７．７５ｇ；４０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．４１ｇ；４０．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（７．６８ｇ；４０．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに添加し用いて標記化合物を製造した。反応完了後、ジメチルホルムアミドを真空下に除去し、粗生成物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物を塩化メチレン（２００ｍｌ）中に取った。トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。揮発性物質を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。標記化合物を白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＨＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．４〜７．２（６Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．１（３Ｈ，ｓ）。ステップＢ：４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン実施例１２のステップＢに述べた操作に従い、ただし１−ベンジル−３（Ｓ） −（２−メチルチオエチル）ピペラジン−２，５−ジオン（９．０８ｇ；３２．６ｍｍｏｌ）及び水素化アルミニウムリチウム（４．４０ｇ；０．１１５ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．６４ｇ；３５．０ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物を製造した。粗生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を透明な油として得た。ＮＭＲ（ＣＨＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．３５〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９０（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ステップＣ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジンステップＢで得られた化合物（６．６３ｇ；１８．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に２．１５ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）を、攪拌下に滴下し加えた。温度を２５℃から３２℃に上昇させた。９０分後、更に０．２０ｍｌのＡＣＥ−Ｃｌと２．４ｇの固体炭酸カリウムとを添加した。９０分後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、重炭酸ナトリウムの１０％溶液及びブラインで逐次洗浄した。溶液を脱水し（硫酸ナトリウム）、かつ蒸発させて８．４ｇの油を得た。この油を５００ｍｌのメタノールに溶解させた。混合物を室温で３時間攪拌し、一晩冷蔵庫に入れた。溶液を１００ｍｌの水で処理し、メタノールを蒸発させた。溶液を酢酸エチルで洗浄して、非塩基性の不純物を除去した。水性相を重炭酸ナトリウムの１０％溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を脱水し（炭酸カリウム）、かつ蒸発させて４．０ｇの１−ｔ−ブトキシカルボニル− ２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジンを得た。ＮＭＲ（ＣＨＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８９（１Ｈ，ｂｒｄ）、２．９２（４Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ）、２．６〜２．４（２Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ステップＤ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン実施例１１のステップＡに述べた操作に従い、ただし１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン（１．８７ｇ；７．１９ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル安息香酸（１．０８ｇ；７．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９７０ｇ；７．１９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６４ｇ；８．６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に添加し用いて標記化合物を製造した。トリエチルアミンを添加して、ｐＨを７に調節した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、標記化合物を透明な油として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨｚ）δ：６．９〜７．３（３Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．５０（２Ｈ，ｍｍ）、３．６２〜４．０６（２Ｈ，ｍｍ）、２．６６〜３．２４（４Ｈ，ｍｍ）、２．４（１Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．９２〜２．１８（６Ｈ，ｍｓ）、１．４〜１．８（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。ステップＥ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ） −２−メチルチオエチル）ピペラジン実施例１１のステップＤに述べた操作に従い、ただし１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン（０．４６５ｇ；１．１８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を塩化メチレン（７ｍｌ）に添加し用いて標記化合物を製造した。トリフルオロ酢酸塩をジクロロエタン中で破砕モレキュラーシーブの存在下に２（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．４００ｇ；０．８９０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３０２ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）と反応させた。ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に、標記化合物を泡として単離した。ステップＦ：４−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−１−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン二塩酸塩実施例１１のステップＥに述べた操作に従い、ただし１−［２（Ｒ）−Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン（０．４６５ｇ；０．６５６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．４２０ｍｌ；２．６３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）を塩化メチレン（７ｍｌ）に添加し用いて標記化合物を得た。分取ＨＰＬＣ（勾配溶離；９５％溶媒Ａから２０％溶媒Ａ／８０％溶媒Ｂまで；６０分間）及びイオン交換により精製して、標記化合物を白色の粉末として得た。Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₃ＯＳ₂・２．８０ＨＣｌ・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４５．８５；Ｈ７．１７；Ｎ８．４４実測値Ｃ４５．８５；Ｈ７．１４；Ｎ８．３２実施例１５１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル） −２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン二塩酸塩（化合物ＥステップＡ：４−ベンジル−１−［２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン実施例１３のステップＣで得られた４−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１．１７ｇ；３．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。揮発性物質を真空下に除去し、残留物をジクロロエタン（４０ｍｌ）中に取った。トリエチルアミンを添加してｐＨを７とした。この溶液に破砕モレキュラーシーブ（１ｇ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２ｇ；５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷メタノールで−１５℃に冷却した。２（Ｒ）−ｔーブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（１．７２ｇ；３．８５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解させた溶液をゆっくり滴下し加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌し、その後重炭酸ナトリウムの飽和溶液で反応を停止させた。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物（２．５２ｇ）を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上での中速（ｍｅｄｉｕｍｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）に掛けた。標記化合物（Ｒ_f０．２１）をゴムとして得た。ＮＭＲ（ＣＨＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．２〜７．４（２０Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．２〜３．３５（５Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．０〜２．６（１０Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）。より少量生成したジアステレオマー（Ｒ_f０．１４）も単離した。ステップＢ：１−［２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキシエチルピペラジンステップＡで得られた化合物（０．８８４ｇ；１．３３ｍｍｏｌ）を実施例１４のステップＣに述べた操作に従いジクロロメタン（１５ｍｌ）中で１−クロロエチルクロロホルメート（０．１５１ｍｌ；１．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２００ｇ；１．４５ｍｍｏｌ）で処理することによって標記化合物を得た。粗生成物を、クロロホルム中の５→１０％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けた。標記化合物を泡として単離した。ＮＭＲ（ＣＨＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：７．２〜７．４５（１５Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び３Ｈｚ）、１．７〜２．９（１３Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）。ステップＣ：１−［２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル −４−（１−ナフトイル）ピペラジン実施例１１のステップＡに述べた操作に従いｐＨ７においてＤＭＦ中で、ステッブＢで得られた化合物（０．４２２ｇ；０．７３３ｍｍｏｌ）、１−ナフトエ酸（０．１２０ｍｇ；０．６９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１５４ｍｇ；０．８０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．０９９ｇ；０．７３３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造した。粗生成物を、ヘキサン中の３０→４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けた（４０％酢酸エチル／ヘキサンでＲ_f０．５０）。標記化合物をゴムとして単離した。ステップＤ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）− （２−メトキシエチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩実施例１１のステップＥに述べた操作に従いジクロロメタン（２０ｍｌ）中で、ステップＣで得られた化合物（０．４３８ｇ；０．６００ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．３８３ｍｌ；２．４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）から標記化合物を製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配は８５％溶媒Ａ／１５％溶媒Ｂから６５％溶媒Ａ／３５％溶媒Ｂまで）によって精製した。イオン交換及び凍結乾燥後、標記化合物を白色の粉末として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・２．９５ＨＣｌ・０．０５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５０．８５；Ｈ６．５１；Ｎ８．４７実測値Ｃ５０．８６；Ｈ６．１２；Ｎ８．３１実施例１６Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテート及びＮ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル及び１−（４−ニトロフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（３：１混合物）の製造水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；９９ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これに、１Ｈ− イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（２００ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させた溶液をカニューレを介して添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液に４−ニトロベンジルブロミド（２４４ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。その後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を、溶離剤としてアセトニトリルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（０．２５Ｈ，ｓ）、６．８７（０．７５Ｈ，ｓ）、５．２８（０．５Ｈ，ｓ）、５．１８（１．５Ｈ，ｓ）、３．７０（２．２５Ｈ，ｓ）、３．６５（１．５Ｈ，ｓ）、３．６１（０．７５Ｈ，ｓ）及び３．４４（０．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸塩酸塩及び１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（３：１混合物）の製造アルゴン下に１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステルと１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル酢酸メチルエステルとの混合物（３：１混合物；２１６ｍｇ；０．７８５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた溶液に水酸化ナトリウムの１．０Ｍ溶液（１．１８ｍｌ；１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間攪拌した。その後、１．０Ｎ塩酸（２．３６ｍｌ；２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空下に蒸発させて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：９．０４（０．７５Ｈ，ｓ）、８．８３（０．２５Ｈ，ｓ）、８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（０．７５Ｈ，ｓ）、７．４３（０．２５Ｈ，ｓ）、５．６１（０．５Ｈ，ｓ）、５．５８（１．５Ｈ，ｓ）、３．８４（０．５Ｈ，ｓ）及び３．８２（１．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート及びＮ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸塩酸塩及び１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（３：１混合物；１５３ｍｇ；０．３９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−ナフチルメチル−グリシル −メチオニンメチルエステルビス塩酸塩（２０９ｍｇ；０．３９２ｍｍｏｌ）並びに３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ；６４ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；７５．２ｍｇ；０．３９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１９μｌ；１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。一つに合わせた抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させた。ＮｏｖａＰｒｅｐ５０００Ｓｅｍｉ分取ＨＰＬＣシステム及びＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＰａｋカートリッジ（４７×３００ｍｍ；Ｃ−１８；１５μｍ；１００Å）を用い、５→９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で１００ｍｌ／分で溶離するＰｒｅｐＨＰＬＣ（クロマトグラフィー法Ａ）によって位置異性体を分離して、凍結乾燥後に化合物Ｆ及びＧを得た。Ｆ：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７及び８．９Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．０６（１Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・２．４０ＴＦＡ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．１８；Ｈ５．０２；Ｎ８．５７実測値Ｃ５１．１７；Ｈ５．０３；Ｎ８．８０Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＭＳ：計算値７０３（ＭＨ⁺）実測値７０３Ｇ：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．３６（７Ｈ，ｍ）、５．５１（２Ｈ，ｓ）、４．７２〜３．９９（４Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．６６〜３．２４（４Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．１３（１Ｈ，ｍ）及び０．８８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０３．３２７７８（ＭＨ⁺）実測値７０３．３２８５２ステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造室温においてＮ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（Ｆ；２１ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（１３５μｌ；０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）で処理した。この混合物を、クロマトグラフィー法Ａを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４〜７．２８（５Ｈ，ｍ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．２５（４Ｈ，ｍ）、３．２６〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８９．３１２１３（ＭＨ⁺）実測値６８９．３１２６２ステップＥ：Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（２９ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（１８７μｌ；０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）で処理した。この混合物を、クロマトグラフィー法Ａを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．３４（７Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、４．５９〜３．８８（４Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．３８（４Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．８９（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８９．３１２１３（ＭＨ⁺）実測値６８９．３１１３５実施例１７Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの位置選択的製造ステップＡ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステルの製造１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（７．４８ｇ；４２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液にトリエチルアミン（１７．７ｍｌ；１２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルメチルブロミド（１６．４ｇ；５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、７２時間攪拌した。その後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空下に蒸発させ、かつフラッシュクロマトグラフィー（３０→１００％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３１（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）及び３．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステルの製造ステップＡで得られた１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４− イル酢酸メチルエステル（２７４ｍｇ；０．７３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に４−ニトロベンジルブロミド（１５９ｍｇ；０．７３６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間５５℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理し、生じた沈澱物を濾別した。濾液を真空下に濃縮乾固し、残留物をアセトニトリル（４ｍｌ）に再溶解させ、３時間６５℃に加熱した。その後、反応混合物を蒸発乾固し、先の沈澱物と一つに合わせた。この残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、３０分間加熱還流させた。得られた溶液を真空下に蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２→５％メタノール／塩化メチレンで勾配溶離）により精製して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）及び３．４４（２Ｈ，Ｓ）ｐｐｍ。ステップＣ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩の製造１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（０．１１５ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を１．０Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に溶解させ、５５℃で３時間加熱した。溶液を真空下に蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）及び３．８１（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例１６のステップＣに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＣに述べたように製造した１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル酢酸塩酸塩を用いて標記化合物を得た。実施例１８Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例１７のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジルブロミドの替わりにα−ブロモ−ｐ−トルニトリルを用いて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．５８〜７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．５１（２Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９２（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．４７（３Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．１９（１Ｈ，ｍ）及び０．９１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・２．４０ＴＦＡ・１．９０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．８９；Ｈ５．３１；Ｎ８．４８実測値Ｃ５１．８８；Ｈ５．２９；Ｎ８．７２Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８３．３３７９５１（ＭＨ⁺）実測値６８３．３３８４３７実施例１９Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎｖｉｔｒｏ阻害ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのアッセイ：部分的に精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，ｐｐ．１４７０１− １４７０４，１９９０、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３１，ｐ．３８００，１９９２及びＧｉｂｂｓ等，ＰＮＡＳＵ．Ｓ．Ａ．８６，ｐｐ．６６３０−６６３４，１９８９に記載されているようにしてそれぞれ調製する。ウシＦＰＴアーゼを、ｐＨ７．４の１００ｍＭＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）と、５ｍＭＭｇＣｌ₂と、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）と、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）と、６５０ｎＭＲａｓ−ＣＶＬＳと、１０μｇ／ｍｌＦＰＴアーゼとを含有する体積１００μｌの混合物において３１℃で６０分間アッセイする。反応はＦＰＴアーゼで開始させ、エタノール中の１．０ＭＨＣｌ１ｍｌで停止させる。沈澱物を、ＴｏｍＴｅｃＭａｃｈ II細胞回収装置を用いてフィルターマット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計数する。アッセイは、上記両基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形とする。反応の間に用いる［³Ｈ］−ＦＰＰは１０％未満とする。精製した個々のタンパク質基質競合性阻害剤及び／またはファルネシルピロリン酸競合性阻害剤、並びにタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の少なくとも一方を含有する本発明の組成物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、これをアッセイ混合物で２０倍に稀釈する。阻害率（％）は、試験化合物存在下での放射能の取り込み量を試験化合物不在下での取り込み量と比較することによって測定する。ヒトＦＰＴアーゼを、Ｏｍｅｒ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，ｐｐ．５１６７−５１７６，１９９３に記載されているようにして調製する。ヒトＦＰＴアーゼ活性を上述と同様にして、ただし反応混合物には０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭＲａｓ−ＣＶＩＭを添加してアッセイする。反応を３０分間生起させ、かつエタノール中の３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌで停止させ、反応混合物をウシの酵素に関して先に述べたように処理する。本発明の組成物の阻害活性と、このアッセイで本発明の組成物を構成する個々の化合物の阻害活性とを比較する。実施例２０ｉｎｖｉｖｏＲａｓファルネシル化アッセイこのアッセイで用いる細胞系は、ウイルス性Ｈａ−ｒａｓｐ２１を発現させた、Ｒａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来するｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイは実質的に、Ｊ．Ｅ．ＤｅＣｌｕｅ等，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５１，ｐｐ．７１２−７１７，１９９１に記載されているように行なう。集密度５０〜７５％の１０ｃｍ皿内の細胞を試験化合物で処理する（溶媒即ちメタノールまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）。３７℃で４時間経過後、細胞を３ｍｌの、１０％正則ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン無含有ＤＭＥＭで標識する。更に２０時間後、細胞を１ｍｌの溶解緩衝液（１％ＮＰ４０、ｐＨ７．５の２０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌアプロチネン、２μｇ／ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌアンチパイン、０．５ｍＭＰＭＳＦ）に溶解させ、溶解物を１００，０００×ｇで４５分間の遠心により清澄化する。等しい酸沈降カウント数（ｎｕｍｂｅｒｓｏｆａｃｉｄ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔａｂｌｅｃｏｕｎｔｓ）を有する溶解物のアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で体積１ｍｌとし、Ｒａｓ特異的なモノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｍ．Ｅ．Ｆｕｒｔｈ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３，ｐｐ．２９４−３０４，１９８２）で免疫沈降させる。４℃で２時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分掛けて添加する。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（ｐＨ７．５の２０ｎＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．５％デオキシコーレート、０．１％ＳＤＳ、０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で加熱し、１３％アクリルアミドゲルに加える。染料の前線（ｆｒｏｎｔ）が底部に到達したらゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに吸い取り、乾燥し、オートラジオグラフィーに掛ける。ファルネシル化及び非ファルネシル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の抑制率（％）を測定する。本発明の組成物の阻害活性と、このアッセイで本発明の組成物を構成する個々の化合物の阻害活性とを比較する。実施例２１ｉｎｖｉｖｏＲａｓファルネシル化アッセイこのアッセイで用いる細胞系は、細胞性Ｈａ−ｒａｓｐ２１を発現させた、ＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来するＨ−ｒａｓ細胞系である。アッセイは実質的に、ＡｎａＭａｒｉａＧａｒｃｉａ等，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２６８，ｐｐ．１８４１５−１８４１８，１９９３に記載されているように行なう。集密度５０〜７５％の３．３ｃｍ皿内の細胞を試験化合物で処理する（溶媒即ちジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）。２４時間後、細胞を溶解緩衝液（１％ＮＰ４０、ｐＨ７．５の２０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、１μｇ／ｍｌアプロチニン、２μ ｇ／ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌアンチパイン、０．５ｍＭＰＭＳＦ）に溶解させる。溶解物を１３０００ｒｐｍで５分間の遠心により分離し、上清を細胞抽出物として用いた。全タンパク質を１２％アクリルアミドゲルにおけるＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離した。ニトロセルロースへの転写後、ブロットを、Ｈ−Ｒａｓに対するＮＣＣ−ＲＡＳ−００４マウスモノクローナル抗体（Ｎｉｈｏｎｋａｙａｋｕ）をプローブとして調べた。総てのウェスタンブロットを増強化学ルミネセンス試薬（ＡｍｅｒｓｈａｍＣｏｒｐ．）で展開した。ファルネシル化及び非ファルネシル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の抑制率（％）を測定する。本発明の組成物の阻害活性と、このアッセイで本発明の組成物を構成する個々の化合物の阻害活性とを比較する。実施例２２ｉｎｖｉｖｏ増殖抑制アッセイＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を確認するべく、本発明の組成物例がｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓ腫瘍遺伝子でトランスフォームしたＲａｔ１細胞の非付着依存性増殖に及ぼす作用を、当該組成物の個々の成分が同増殖に及ぼす作用との比較において試験した。ｒａｓ誘導細胞トランスフォーメーションに対する本発明の化合物の特異性を評価する分析において、ｖ−ｒａｆでトランスフォームした細胞も用いた。ｖ−ｍｏｓでトランスフォームした細胞を分析に用いることも可能である。ｖ−ｒａｓまたはｖ−ｒａｆでトランスフォームしたＲａｔ１細胞を、アガロース下層（０．６％）を覆う培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコの改質イーグル培地）中の０．３％アガロース上層に１プレート（直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種した。上記両層は０．１％メタノールか、または本発明の組成物もしくは個々の成分化合物の適当な濃縮物（アッセイで用いる最終濃度の１０００倍の濃度でメタノールに溶解させたもの）を含有した。細胞に、０．１％メタノールまたは所定濃度の本発明の化合物を含有する培地Ａ０．５ｍｌを１週間に２回ずつ供給した。培養細胞播種の９日後に顕微鏡写真を撮影し、処理プレートと非処理プレートとを比較する。アッセイの結果を表１に示す。細胞増殖抑制の程度を、コロニー増大の主観的定量化（ｑｕａｎｔｉｔｉｚａｔｉｏｎ）から推定した。野生型（賦形剤のみ）のコロニー増大を「＋／＋＋」とし、野生型を下回る増大を「＋」、はるかに下回る増大を「＋／−」で示し、コロニーを視認できない場合を「−」で示す。個々のタンパク質基質競合性ＦＰＴアーゼ阻害剤（化合物Ａ及びＢ）及びファルネシルピロリン酸競合性ＦＰＴアーゼ阻害剤（化合物Ｃ）に対して、野生型増大または野生型を下回る増大が観察される時の最低濃度を確定するアッセイを行なった。その後、タンパク質基質競合性阻害剤とファルネシルピロリン酸競合性阻害剤との両方を含有する組成物を、個々の化合物が上記のように抑制作用を全く、またはごく僅かしか示さないＦＰＴアーゼ阻害剤濃度において上記アッセイで試験した。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention Combinations of farnesyl-protein transferase inhibitorsBackground of the Invention The protein Ras is a cell surface growth factor receptor and a nuclear signal that initiates cell proliferation. It forms part of the signal path connecting the null. Of biological and biochemical studies of the action of Ras As shown, Ras functions like a G-regulatory protein. In the inactive state Indicates that Ras is bound to GDP. Upon activation of the growth factor receptor, Ras is G DP is exchanged for GTP and the conformation is changed. R As a GTP-bound form of as, the growth stimulatory signal causes Ras protein to become inactive G Until terminated by Ras endogenous GTPase activity returning to DP-bound form (D.R. Lowy and D.M. Willums) en, Ann. Rev .. Biochem. 62, pp. 851-8 91, 1993). Includes colorectal, exocrine pancreatic, and myeloid leukemia In many human cancers, a mutated ras gene is found. Of the gene The protein product lacks its GTPase activity, Structurally transmits growth stimulus signals. Ras is localized to the plasma membrane in both normal and oncogene function Should be. At least three post-translational modifications are involved in the membrane localization of Ras, All modifications occur at the C-terminus of Ras. The C-terminus of Ras is "CAA X ”or“ Cys-Aaaa ”¹-Aaaa^Two-Xaa "box (Cys is a system Aaa is an aliphatic amino acid, and Xaa is any amino acid). Have a chief (Willumsen et al., Nature 310, pp. 5) 83-586, 1984). This motif depends on the specific sequence Ru-protein transferase or geranylgeranyl-protein Function as a signal sequence for the transferase enzyme, wherein the two enzymes are CAA C of cysteine residue of X motif₁₅And C₂₀Alkylation with isoprenoids Respectively catalyze (S. Clarke, Ann. Rev. Biochem) . 61 pp. 355-386, 1992; R. Schafe r. Line, Ann. Rev .. Genetics 30, p p. 209-237, 1992). Protein Ras Is a type of protein known to undergo posttranslational farnesylation One of them. Other proteins that are farnesylated include Ra, such as Rho. s-related GTP-binding proteins, fungal mating factors, nuclear lamins, and transduced Contains the gamma subunit of syn. James et al. Biol. Chem . 269, p. 14182, 1994, also farnesylated. Peroxisomal-related protein Pxf was identified. James and others also There are farnesylated proteins with unknown structures and functions other than those listed above. Suggests that Inhibiting farnesyl-protein transferase causes Ras Can prevent the transformed cells from growing on soft agar and Modifying other aspects of the transformed phenotype of the cells It turns out that you can. Also, certain farnesyl-protein transfections Erase inhibitors selectively block the processing of the oncoprotein Ras in cells (NE Kohl et al., Science 26). 0, pp. 1934-1937, 1 And G. 993; L. James et al., Science 260, p. p. 1937-1942, 1993). Recently, farnesyl-protein tiger Inhibitors of transferase block the growth of ras-dependent tumors in nude mice And (NE Kohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci. . USA 91 pp. 9141-9145, 1994) and rasto Causes regression of breast cancer and salivary gland cancer in transgenic mice (NE Kohl et al., Nature Medicine 1, pp. 792-797, 1995). Indirect inhibition of farnesyl-protein transferase in vivo The harm is lovastatin (Merck & Co., Rahway, NJ) and Compactin (Hancock et al., Cell 57, pp. 1167-11). 77, 1989; Casey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, p. 8323, 1989; Schaffer et al. Science 245, p. 379, 1989) You. The drug contains farnesyl pyrophosphate. HMG-CoA Reductor is the rate-limiting enzyme for the production of polyisoprenoids Inhibits the enzyme. Farnesyl-protein transferase is farnesyl The Cys thiol group of the CAAX box of Ras was converted to farnes using pyrophosphate. Modification by covalently bonding to a sil group (Reiss et al., Cell 62, pp. 146-64). 81-88, 1990; Schaber et al. Biol. Chem . 265 pp. 14701-14704, 1990; Schaffer Et al., Science 249, pp. 1133-1139, 1990; Manne et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 7, pp. 7541-7545, 1990). HMG-CoA reductase Inhibition of farnesyl pyrophosphate biosynthesis by inhibition of Ras membrane localization can be blocked. However, farnesyl-protein transfection Direct inhibition of the enzyme can be achieved by using the required amount of a normal isoprene biosynthesis inhibitor. It can be performed more specifically and with fewer side effects. Farnesyl-protein transferase (FP) published in various literatures Tase) inhibitors Into two classes. The first class of inhibitors is farnesyl diphosphate (FP P), this inhibitor is either a structural analog of FPP or a direct analog of FPP. There are times when they do not resemble. A second class of inhibitors is the protein substrate of the enzyme (eg, Ras). Protein substrate competitive inhibitors published in the literature are usually System associated with CAAX motif, a signal for protein prenylation In-bearing molecule (Schaber et al., The same journal; Reiss et al., The same journal; Reiss et al., PNAS 88, pp. 732-736, 1991). This Inhibitors inhibit protein prenylation while farnesyl-tan Can function as an alternative substrate for the protein transferase enzyme or Could be a competitive inhibitor (rice of University of Texas rice) National Patent No. 5,141,851; E. FIG. Kohl et al., Science 260 pp. 1934-1937, 1993; Graham et al. J. Med. Chem. 37, p. 725, 1994). Recently, thio Substrate-substrate competitive inhibitors lacking a protein moiety have been disclosed (International Patent Application Publication No. 95/09000, 95 / No. 09001, No. 95/10514, No. 95/10515, No. 95 / No. 10516, No. 95/08542, No. 95/11917 and No. 95 / 12612). Recently, an F that has the characteristics of both farnesyl pyrophosphate and the CAAX motif PTase inhibitors have been published (RS Bhide et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, pp. 2107-2112, 1 994; Manne et al., Oncogene 10, pp. 1 763-1779, 1995). Such a bisubstrate utilization method involves combining two types of molecules. Unfavorable entries that may be present when collected at the same enzyme protein It addresses the ropy effect. However, it occurs between the enzyme site and a single compound. Depending on the spatial requirements for utilizing the two interacting interactions, It may have high molecular weight and correspondingly low pharmacokinetic properties. Besides, report Bisubstrate Analogs Show Limited Activity in Cell-Based Assays Not in. Thus, the present invention provides two distinct and independent farnesyl protein transferases. Inhibitor, ie one is FPT And two of which compete with farnesyl pyrophosphate. Development of pharmaceutical composition containing farnesyl protein transferase inhibitor The purpose is to do. The present invention relates to the use of the above chemotherapeutic composition for farnesi. Also aims to develop a method to inhibit protein transferase and treat cancer AndSummary of the Invention The present invention competes with protein substrates for farnesyl protein transferase. Farnesyl protein transfer, which is an effective inhibitor of the enzyme Enzyme inhibitor (also called a protein substrate competitive inhibitor) and farnesyl pyro Farnesyl protein is an effective inhibitor of the enzyme to compete with phosphate Transferase inhibitor (also called farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor) A composition comprising a given amount of at least two therapeutic agents selected from the group consisting of: . The present invention relates to the use of farnesyl-protein transferase in mammals. The methods of inhibiting and also treating cancer. Enzyme, because it is an inhibitor that competes with the protein substrate of protein transferase Fal is an effective inhibitor of elemental Competes with nesyl protein transferase inhibitor and farnesyl pyrophosphate Farnesyl protein is an effective inhibitor of the enzyme because it is an inhibitor At least two therapeutic agents selected from transferase inhibitors Administered to mammals sequentially or simultaneously in order, with the dose being additive or synergistic A sufficient amount to achieve a therapeutic effect. Additive or The synergistic therapeutic effect is due to protein substrate competitive inhibitor and farnesyl pyrophosphate competition. One or both of the compatibility inhibitors is the protein substrate competitive inhibitor or Nesyl pyrophosphate competitive inhibitor used less than required when administered alone Therefore, the protein substrate competitive inhibitor or farnesi Lupirophosphate competitive inhibitor given alone in sufficient amount to achieve the same therapeutic effect Non-mechanism-based ) Toxic effects are avoided.BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES 1A, 1B and 1C show the in vivo combination of compound D and compound E. The vo evaluation is shown. FIG. 1A shows that the concentration of the FPTase inhibitor compound was 30 μM. SDS-PAGE gel in the method described in Example 21 performed as Compound D Densitometer run of an autoradiograph of a western blot obtained from Inspection. FIG. 1B shows that the FPTase inhibitory compound was compound E at a concentration of 0.3 μM. Obtained from the SDS-PAGE gel in the method described in Example 21. Figure 5 shows a partial densitometer scan of an autoradiograph of a Western blot. FIG. 1C shows a combination of FPTase inhibitory compounds (compound D at a concentration of 30 μM and (Comprising Compound E at a concentration of 0.3 μM) as described in Example 21. Autoradiography of Western blots obtained from SDS-PAGE gels Figure 5 shows a partial densitometer scan of a rough. 2A and 2B show in vivo evaluation of the combination of compound C and compound A. Is shown. FIG. 2A shows that the FPTase inhibitory compound was run as compound C at various concentrations, Western blot obtained from SDS-PAGE gel in the manner described in Example 21 6 is a graph showing data derived from the data. FIG. 2B shows a set of FPTase inhibitory compounds. Combination (consisting of compound C at various concentrations and compound A at a concentration of 0.03 μM) Examples performed using Western blot obtained from SDS-PAGE gel in the manner described in 21. It is a graph which shows coming data.Detailed description of the invention The term "synergistic" as used herein is intended to be achieved by the methods and compositions of the present invention. Individual farnesyl-protein transferase according to the present invention. Method wherein the inhibitor is used alone in the amounts used in the methods and compositions of the present invention And the sum of the effects obtained by the composition. The term "additive" as used herein is intended to be achieved by the methods and compositions of the present invention. Individual farnesyl-protein transferase according to the present invention. Method wherein the inhibitor is used alone in the amounts used in the methods and compositions of the present invention And the sum of the effects obtained by the composition. According to one aspect of the invention, a given amount of a protein substrate competitive inhibitor and farne Additive or synergistic treatment in mammals with silpyrophosphate competitive inhibitors It is now possible to achieve an effect and the inhibitor can be administered alone in that amount before The effect cannot be exhibited. With this configuration of the present invention, The preferred therapeutic effect achieved is farnesyl-protein transferer Such inhibition in mammals in need of such inhibition and treatment of cancer. Administration of protein substrate competitive inhibitor and farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor It may be performed sequentially or simultaneously if preferred. Administration of protein substrate competitive inhibitor and farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor The present invention provides a therapeutic level, since additive or synergistic therapeutic effects can be achieved by Lesser amount of protein substrate competitive inhibitor and / or farnesyl pyrophosphate competition Farnesyl-protein transferase using therapeutic inhibitors for therapeutic purposes A particularly advantageous method of inhibiting and treating cancer is provided. Therefore, in the practice of the present invention Is not associated with the inhibition of farnesyl-protein transferase, Comparison of cytosolic substrate competitive inhibitors and / or farnesyl pyrophosphate competitive inhibitors Minimize the potential adverse effects associated with high therapeutic doses and still Achieving nesyl-protein transferase inhibitory effect or cancer therapeutic effect Can be. The present invention relates to specific protein substrate competitive inhibitors and / or Is not limited at all by farnesyl pyrophosphate competitive inhibitors and is currently known. Or Substrate Competitive Inhibitors and Fars Discovered or Later Discovered or Developed Applicable to nesyl pyrophosphate competitive inhibitors. Farnesyl useful in the present invention -The protein transferase inhibitor will be described later. Addition or addition of the present invention Achieves a synergistic effect with the protein substrate competitive inhibitor taught by the present invention. Co-administration with an anti-arnesyl pyrophosphate competitive inhibitor, wherein the specific protein group It is not a quality competitive inhibitor and / or a farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor. So Nevertheless, protein substrate competitive inhibition is preferred for use in the methods and compositions of the present invention. The harmful agents and preferred farnesyl pyrophosphate competitive inhibitors are described below. The composition of the present invention comprises a cysteinyl or sulfhydryl-containing moiety at the N-terminus of the molecule. Protein substrate competitive inhibitors. That is, the tag used in the present invention As the protein substrate competitive inhibitor, the following a) to p) well known to those skilled in the art Compounds shown in: a) Amino acid CA₁A_TwoX (In the formula C is cysteine, A₁Is an aliphatic amino acid, A_TwoIs an aliphatic amino acid, X is any amino acid]; b) Cys-Xaa¹-Xaa^Two-Xaa^Three-NRR¹ (In the formula Cys is cysteine, Xaa¹Is any amino acid in the natural L-isomer form; Xaa^TwoIs any amino acid in the natural L-isomer form; Xaa^Three-NRR¹Is an amide of any amino acid in the natural L-isomer form, R and R¹Is hydrogen, C₁~ C₁₂Alkyl, aralkyl and unsubstituted kettle Or substituted aryl is independently selected), c) Cys-Xaa¹-Xaa^Two-Xaa^Three (In the formula Cys is cysteine, Xaa¹Is any amino acid, Xaa^TwoIs the amino acid phenylalanine or p-fluoro Rophenylalanine, Xaa^ThreeIs any amino acid), d) Cys-Xaa¹-DXaa^Two-Xaa^Three (In the formula Cys is cysteine, Xaa¹Is any amino acid in the natural L-isomer form; dXaa^TwoIs any amino acid in the natural L-isomer form; Xaa^ThreeIs any amino acid in the natural L-isomeric form], e) U.S. Pat. No. 5,238,922, incorporated herein by reference. (In the formula X, Y and Z are independently H_TwoOr O, provided that at least one of these is One is H_TwoAnd R¹Is H, an alkyl group, an acyl group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group. And an alkyl group and And acyl groups include straight or branched chain hydrocarbons having 1 to 6 carbon atoms, or R¹NH need not be present and R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs the side chain of a natural amino acid Or also substituted or unsubstituted allyl, cyclohexyl, Phenyl, pyridyl, imidazolyl or saturated chains of 2 to 8 carbon atoms May be an aliphatic, aromatic or heteroaromatic group, wherein the aliphatic substituent is an aromatic ring Or may be substituted with a heteroaromatic ring, R^FiveIs H, or a linear chain which can be substituted with an aromatic or heteroaromatic group. Or a branched aliphatic group), f) US Pat. No. 5,340,828, incorporated herein by reference.(In the formula X and Y are independently H_TwoOr O, provided that at least one of these is H_TwoAnd R¹Is H, an alkyl group, an acyl group, an alkylsulfonyl group Or an arylsulfonyl group, wherein the alkyl group and the acyl group are carbon atoms Containing from 1 to 6 straight or branched chain hydrocarbons;¹NH doesn't exist Good, R^TwoAnd R^ThreeIs the side chain of a natural amino acid or is also substituted Unsubstituted or substituted allyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imid Aliphatic, aromatic or dazolyl or saturated chains of 2 to 8 carbon atoms It can be a heteroaromatic group, wherein the aliphatic substituent is substituted with an aromatic or heteroaromatic ring. Can be Z is O or S; n is 0, 1 or 2], g) US Pat. No. 5,340,828, incorporated herein by reference. (In the formula X and Y are independently H_TwoOr O, provided that at least one of these is H_TwoAnd R¹Is H, an alkyl group, an acyl group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group. An alkyl group and an acyl group, wherein the alkyl group and the acyl group are linear or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Containing a branched hydrocarbon, or alternatively R¹NH need not be present, R^TwoAnd R^ThreeIs the side chain of a natural amino acid, or is also substituted or substituted Allyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, Or an aromatic, aromatic or heteroaromatic group such as a saturated chain of 2 to 8 carbon atoms Wherein the aliphatic substituent can be substituted with an aromatic or heteroaromatic ring, Z is O or S; n is 0, 1 or 2], h) US Pat. No. 5,352,705, incorporated herein by reference. (In the formula X and Y are independently H_TwoOr O, R¹Is an alkyl group, hydrogen, acyl group, alkylsulfonyl group or arylsulfon Honyl group, wherein the alkyl group and the acyl group are straight-chain or Include branched chain hydrocarbons, or alternatively these groups can be substituted with aryl groups, R^TwoIs the side chain of a naturally occurring amino acid, or is also substituted or substituted Not allyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, or Aliphatic or aromatic, such as a saturated chain of 2 to 8 carbon atoms, which may or may not be branched May be an aromatic or heterocyclic group, wherein the aliphatic substituent is an aromatic or heteroaromatic ring. Can be replaced, R^ThreeIs an aromatic or heteroaromatic ring, or is also an alkyl group, or Aryl or heteroaryl substituted alkane, wherein the aromatic ring is substituted Not, or also, alkyl, halo, alkoxy, trifluoromethyl, Or substituted with one or more groups which may be sulfamoyl groups, and polycyclic May have a structure), i) US Pat. No. 5,326,773, International Patent Application Publication No. 94/10137 and And US patent application Ser. No. 08 / 346,701. Or (In the formula R¹And R^5aIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Acyl group, aroyl group, C₁ ~ C₆Alkylsulfonyl group, C₁~ C₆Aralkylsulfonyl groups and aryls Are independently selected from the group consisting of an alkyl group and an acyl group. Group is optionally substituted with a substituted or unsubstituted aryl or heterocycle. Has been replaced R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) natural selected from methionine sulfoxide and methionine sulfone The oxidized form of the side chain of the amino acid, c) substituted or unsubstituted C₁~ C₈Alkyl, C_Three~ C₈Cycloa Luquil, C_Two~ C₈An alkenyl, aryl or heterocyclic group which is an aliphatic substituent Is aryl, heterocyclic or C_Three~ C₈Optionally substituted with cycloalkyl Independently selected from among R^5bIs C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Acyl group, aroyl group, C₁~ C₆Alkyl Sulfonyl group, C₁~ C₆An aralkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group Where the alkyl and acyl groups are substituted or unsubstituted Optionally substituted with a reel or a heterocycle, R⁶Is a substituted or unsubstituted aliphatic, aryl or heterocyclic group Where the aliphatic substituent is Optionally substituted with a reel or a heterocycle, n is 0, 1 or 2], j) US Pat. No. 5,504,212, incorporated herein by reference. Or(In the formula R¹Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Acyl group, aroyl group, C₁~ C₆A Alkylsulfonyl group, C₁~ C₆Aralkylsulfonyl and arylsulfonyl Groups, wherein the alkyl and acyl groups are substituted or substituted Optionally substituted with an unsubstituted aryl or heterocycle, R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) natural selected from methionine sulfoxide and methionine sulfone The oxidized form of the side chain of the amino acid, c) substituted or unsubstituted C₁~ C₈Alkyl, C_Three~ C₈Cycloa Luquil, C_Two~ C₈An alkenyl, aryl or heterocyclic group which is an aliphatic substituent Is aryl, heterocyclic or C_Three~ C₈Optionally substituted with cycloalkyl Independently selected from among X is CH_TwoCH_TwoOr trans CH = CH, R⁶Is a substituted or unsubstituted aliphatic, aryl or heterocyclic group Wherein the aliphatic substituent is optionally substituted with an aryl or heterocycle, n is 0, 1 or 2], k) WO 94/10138, herein incorporated by reference; US patent application Ser. No. 08 / 143,943Or (In the formula R¹Is hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, an acyl group, an aracil group, an aroyl group, Alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl or arylsulfonyl groups Wherein the alkyl and acyl groups are straight-chain or branched carbons having 1 to 6 carbon atoms. Containing hydrogen chloride, R^Two, R^ThreeAnd R^FiveIs methionine sulfoxide or methionine sulfone The side chain of the natural amino acid, including the oxidized form of the side chain of the natural amino acid obtained, or Is also substituted or unsubstituted allyl, cyclohexyl, phenyl Carbon atom, which may or may not be pyridyl, imidazolyl, or branched It can be an aliphatic, aromatic or heteroaromatic group such as ~ 8 saturated chains, wherein An aliphatic substituent can be substituted with an aromatic or heteroaromatic ring; R^FourIs hydrogen or an alkyl group, wherein the alkyl group is a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Containing chain or branched chain hydrocarbons, R⁶Is a substituted or unsubstituted, branched or unbranched carbon An aliphatic, aromatic or heteroaromatic group such as a saturated chain of 1 to 8 carbon atoms, Wherein the aliphatic substituent may be substituted with an aromatic or heteroaromatic ring, T is O or S (O)_mAnd m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2], l) International Patent Application Publication No. WO 95/00497, which is hereby incorporated by reference. (In the formula X is O or H_TwoAnd m is 1 or 2, n is 0 or 1, t is 1 to 4, R and R¹Is H, C₁~ C_FourIndependently selected from alkyl and aralkyl, R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveIs H, and one or more unsubstituted or 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkyl, b) (CH_Two)_tOR⁶, c) (CH_Two)_tNR⁶R⁷, d) halogen An aryl or heterocyclic ring substituted with 2) C_Three~ C₆Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR⁶, S (O) R⁶, SO_TwoR⁶,C substituted with₁~ C₈Alkyl, alkenyl, alkini Independently selected from^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveAny two of the same charcoal Arbitrarily bond to an elementary atom, Y is unsubstituted or one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_TwoOr 8) CF_Three An aryl or heterocyclic ring substituted with W is H_TwoOr O, Z is unsubstituted or one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, or e) HO C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_TwoOr 8) CF_Three Aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethy , Arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, R⁶, R⁷And R⁸Is H, unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, g) NRR¹ C substituted with₁~ C_FourAlkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, heterocycle, aryl, Aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl Independently selected from among R⁶And R⁷Can together form a ring, and R⁷And R⁸Can form a ring together with R⁹Is C₁~ C_FourAlkyl or aralkyl), m) International Patent Application Publication No. WO 96/09821, which is hereby incorporated by reference; US patent application Ser. No. 08 / 315,059Or (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) R⁸S (O)_Two-, R⁸C (O)-, (R⁸)_TwoNC (O)-or R⁹OC (O )-, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, R⁸O-, R⁸S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸−, CN, (R⁸)_Two NC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoAlso Or R⁹OC (O) NR⁸C substituted with-₁~ C₆Alkyl Selected from R^2aAnd R^2bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R⁸O-, R⁸S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸C substituted with-₁~ C₆ Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R⁸O-, R⁸S (O)_m -, R⁸C (O) NR⁸-, CN, NO_Two, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸−, as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R⁸)_Two, NO_Two, R⁸O-, R⁸S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C₂₀Cycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆A Lequil Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R⁸)_Two, NO_Two, R⁸O-, R⁸S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR⁸)-Depending on the part selected from Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R⁹)_Two,as well as 4) -OR⁸ Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A carbonyl group bonded to a group selected from, or hydrogen, or substitution Among unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls Substituted with a group selected from₁~ C₆A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A sulfonyl group bonded to a group selected from among, or hydrogen, or substitution Among unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls Substituted with a group selected from₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to alkyl Selected from R⁸Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R⁹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R^TenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, Z¹And Z^TwoIs independently H_TwoOr O, provided that XY is -C (O) N (R^7a) -If Z¹Is not O, m is 0, 1 or 2; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5], n) WO 96/09820, incorporated herein by reference; and US patent application Ser. No. 08 / 315,151 (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) R^FiveS (O)_Two-, R^FiveC (O)-, (R^Five)_TwoNC (O)-or R⁶OC (O )-, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, R^FiveO-, R^FiveS (O)_m-, R^FiveC (O) NR^Five−, CN, (R^Five)_Two NC (NR^Five)-, R^FiveC (O)-, R^FiveOC (O)-, N_Three, -N (R^Five)_TwoAlso Or R⁶OC (O) NR^FiveC substituted with-₁~ C₆Alkyl Selected from R^2aAnd R^2bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cyclo Alkyl, alkenyl, R^FiveO-, R^FiveS (O)_m-, R^FiveC (O) NR^Five-, CN , (R^Five)_TwoNC (NR^Five)-, R^Five(O)-, R^FiveOC (O)-, N_Three, N (R^Five )_TwoOr R⁶OC (O) NR^FiveC substituted with-₁~ C₆Alkyl, and c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^FiveO-, R^FiveS (O)_m -, R^FiveC (O) NR^Five-, CN, NO_Two, (R^Five)_TwoNC (NR^Five)-, R^FiveC ( O)-, R^FiveOC (O)-, N_Three, -N (R^Five)_TwoOr R⁶OC (O) NR^Five− Independently selected from among R^ThreeIs a) unsubstituted or substituted aryl, b) unsubstituted or substituted heterocycle, c) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and d) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Selected from XY isAnd R^4aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^4bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A carbonyl group bonded to a group selected from, or hydrogen, or substitution Among unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls Substituted with a group selected from₁~ C₆A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A sulfonyl group bonded to a group selected from among, or hydrogen, or substitution Unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic and C substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Attached to alkyl Sulfonyl group Selected from R^FiveIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R⁶Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2, provided that when R5 is hydrogen, m is 0; n is 0, 1, 2, 3, or 4; t is 3, 4 or 5], and p) US patent application Ser. No. 08 / 412,621, incorporated herein by reference; 08 / 448,856(In the formula X and Y are independently O or H_TwoAnd m is 1 or 2, n is 0 or 1, p is 1, 2 or 3; q is 0, 1 or 2; t is 1 to 4, R, R¹And R^TwoIs H, C₁~ C₆Alkyl and C₁~ C₆Independent from among aralkyl Selected, R^ThreeAnd R^FourIs a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two~ C₆Alkenyl, R⁶O-, R^FiveS (O)_q− , R⁷C (O) NR⁶-, CN, N_Three, R⁶OC (O) NR⁶-, R⁶R⁷NC (N R⁶R⁸)-, R⁶C (O)-, R⁷R⁸NC (O) O-, R⁷R⁸NC (O)-, R⁶ R⁷NS (O)_Two-, -NR⁶S (O)_TwoR^Five, R⁶OC (O) O-, -NR⁶R⁷Also Or R⁷R⁸NC (O) NR⁶C substituted with-₁~ C₆Alkyl, c) unsubstituted or substituted cycloalkyl, alkenyl, R⁶O -, R^FiveS (O)_q-, R⁶C (O) NR⁶-, CN, NO_Two, R⁶R⁷NC (NR⁸ )-, R⁶C (O)-, N_Three, -NR⁶R⁷, Halogen or R⁷OC (O) NR⁶ −, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Independently selected from among W is -CHR⁹-Or -NR⁹- Z is unsubstituted or substituted C₁~ C₈Alkyl, unsubstituted or substituted C_Two~ C₈Alkenyl Unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, wherein One or more groups 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_TwoOr 8) CF_Three Has been replaced by R^FiveIs C₁~ C_FourAlkyl or aralkyl; R⁶, R⁷And R⁸Is H, unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, g) -NR⁶R⁷ C substituted with₁~ C_FourAlkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, heterocycle, aryl, Aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl Independently selected from inside, or R⁶And R⁷Can together form a ring, and R⁷And R⁸Can form a ring together with R⁹Is H, and unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkyl, b) C₁~ C_FourAlkoxy, c) aryl or heterocycle, d) halogen, e) HO,h) -NR⁶R⁷ C-monosubstituted or disubstituted with a substituent independently selected from₁~ C_FourArchi Le, C_Three~ C₆Selected from cycloalkyl, heterocycle and aryl; V is -C (R¹¹) = C (R¹¹)-, -C≡C-, -C (O)-, -C (R¹¹)_Two -, -C (OR¹¹) R¹¹-, -CN (R¹¹)_TwoR¹¹-, -OC (R¹¹)_Two-, -N R¹¹C (R¹¹)_Two-, -C (R¹¹)_TwoO-, -C (R¹¹)_TwoNR¹¹-, -C (O) NR¹¹-, -NR¹¹C (O)-, O, -NC (O) R¹¹-, -NC (O) OR¹¹ -, -S (O)_TwoN (R¹¹)-, -N (R¹¹) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from R^TenAnd R¹¹Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C_FourAlkenyl, benzyl and a Independently selected from reels), Alternatively, their pharmaceutically acceptable salts are useful. The composition of the present invention comprises a cysteinyl or sulfhydryl-containing moiety at the N-terminus of the molecule. It may alternatively or additionally contain a protein substrate competitive inhibitor having no components. Improving pharmacokinetic behavior in animals due to lack of sulfhydryl Thiol-dependent chemical reactions, such as autoxidation and disulfide formation with endogenous thiols New benefits are obtained with regard to the prevention of response and reduced systemic toxicity. That is, Examples of the protein substrate competitive inhibitor to be used include the following chemical well-known to those skilled in the art. Compound: q) International Patent Application Publication No. WO 95/09001, which is hereby incorporated by reference; US Patent Application No. 08 / 314,987Or (In the formula R¹Is a) hydrogen, and b) one or more C substituted with a heterocyclic ring;₁~ C_FourAlkyl, hydroxy or a C optionally substituted with a mino group₁~ C_TenAlkyl Selected from R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, − N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R⁸)_Two, NO_Two, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R⁸)_Two, NO_Two, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR⁸)-Depending on the part selected from Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R⁹)_Two,as well as 4) -OR⁸ Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b)And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A carbonyl group bonded to a group selected from, or hydrogen, or substitution Among unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls Substituted with a group selected from₁~ C₆A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A sulfonyl group bonded to a group selected from among, or hydrogen, or substitution Unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic and C substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Attached to alkyl Sulfonyl group Selected from R⁸Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R⁹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R^TenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2; s is 4 or 5], r) WO 95/09000, incorporated herein by reference; and U.S. Pat. No. 5,468,773 as well as (In the formula V is CH_Two, O, S, HN or R⁷N R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveIs methionine sulfoxide or methionine sulfone Side chains of natural amino acids, including possible oxidized forms of the side chains of natural amino acids; Rui also Substituted or unsubstituted allyl, cyclohexyl, phenyl, pyri 2-8 carbon atoms which may or may not be jyl, imidazolyl or branched Aliphatic, aromatic or heteroaromatic groups such as saturated chains of The substituent may be substituted with an aromatic or heteroaromatic ring, XY is And R⁶Is a substituted or unsubstituted, branched chain Aliphatic or aromatic, such as a saturated chain of 1 to 8 carbon atoms, which may or may not be present A heteroaromatic group wherein the aliphatic substituent is substituted with an aromatic or heteroaromatic ring. Get R⁷Is an alkyl group, wherein the alkyl group is substituted with an aromatic or heteroaromatic ring. A straight or branched chain hydrocarbon of 1 to 6 carbon atoms, Z is H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2; o is 0, 1, 2 or 3], s) International Patent Application Publication No. WO 96/09836, incorporated herein by reference; US patent application Ser. No. 08 / 315,171 as well as (In the formula R^1aIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, (R^Ten)_Two NC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-or R^TenOC (O)-, and c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Selected from R^1bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, alkenyl Alkynyl, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-or R^Ten OC (O)-, and c) unsubstituted C₁~ C₆Alkyl, or unsubstituted or substituted Substituted aryl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^Ten C (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁~ C₆Alkyl Independently selected from^1aIs alkenyl, V is hydrogen, or XY is -C (O) NR^7a-When R^1bIs R^TenC (O) NR^TenNot- R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_s-Constitute the One carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by the part selected from inside, R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b) And XY isAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A carbonyl group bonded to a group selected from, or hydrogen, or substitution Among unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls Substituted with a group selected from₁~ C₆A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A sulfonyl group bonded to a group selected from among, or hydrogen, or substitution Unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic and C substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Attached to alkyl Sulfonyl group Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC ( O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹By OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, N_Three, -N (R^Ten)_TwoAnd R¹¹ OC (O) NR^Ten-Selected from R^1aIs alkenyl and V is water And X—Y is —C (O) NR^7a-When R⁹Is R^TenC (O) NR^Ten Not- R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Alkyl, V is a) aryl, b) a heterocycle, and c) hydrogen Selected from W is -S (O)_m-, -O-, -NHC (O)-, -C (O) NH-, -NHS O_Two-, -SO_TwoNH-, -N (R^7a)-Or -N [C (O) R^7a]- Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4, provided that V is hydrogen and W is -S (O) m- N is not 0, p is 0, 1, 2, 3, or 4, provided that R⁹Is hydrogen or C₁~ C₆Low Al When not killing, p is not 0, q is 0, 1 or 2; r is 0 or 1, s is 4 or 5, t is 0, 1 or 2, provided that when V is hydrogen, t is 0), t) International Patent Application Publication No. WO 96/10011 and incorporated herein by reference. US patent application Ser. No. 08 / 315,046as well as (In the formula R¹Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl or aryl; R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R⁹O-, R^TenS (O)_m-, R⁹C (O) NR⁹− , CN, (R⁹)_TwoNC (NR⁹)-, R⁹C (O)-, R⁹OC (O)-, N_Three, −N (R⁹)_Two, R^TenOC (O) NR⁹-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl Substituted or unsubstituted with a substituted substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R⁹O-, R^TenS (O)_m-, R⁹C (O) NR⁹− , CN, (R⁹)_TwoNC (NR⁹)-, R⁹C (O)-, R⁹OC (O)-, N_Three, −N (R⁹)_Two, R^TenOC (O) NR⁹-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl Substituted or unsubstituted with a substituted substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R⁹O-, R^TenS (O)_m -, R⁹C (O) NR⁹−, CN, (R⁹)_TwoNC (NR⁹)-, R⁹C (O)-, R⁹OC (O)-, N_Three, -N (R⁹)_Two, R^TenOC (O) NR⁹-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR⁹)-Depending on the part selected from Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R^Ten)_Two,as well as 4) -OR⁹ Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b) And XY isAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl Binds to a group selected from Carbonyl group, or hydrogen, or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from selected aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A sulfonyl group bonded to a group selected from among, or hydrogen, or substitution Among unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls Substituted with a group selected from₁~ C₆Sulfonyl group bonded to alkyl Selected from R^8aAnd R^8bIs hydrogen, F, Cl, Br, NO_Two, R¹¹O-, R^TenS (O)_m-, C N, R⁹C (O) NR⁹−, (R⁹)_TwoNC (NR⁹)-, R⁹C (O)-, R⁹O C (O)-, N_Three, -N (R⁹)_Two, R^TenOC (O) NR⁹-, C₁~ C₂₀Alkyl , Selected independently from aryl and heterocycle, or aryl or C substituted with a heterocyclic ring₁~ C₂₀Independently selected from alkyl, R⁹Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R^TenIs C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl, provided that n R when 0¹¹Is C₁~ C₆Alkyl, R¹²Is independently hydrogen or C₁~ C₆Alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Alkyl, Naphthyl, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is independently 0-4, p is 0 or 1, q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5], u) International Patent Application Publication No. WO 96/10034, which is incorporated herein by reference; U.S. patent application Ser. No. 08 / 314,974. Or (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O) -, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl Selected from Substituted or unsubstituted with a substituted substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A Or substituted with a substituent selected from Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and cycloalkyl A carbonyl group bonded to a group selected from, or hydrogen, or substitution Among unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls Substituted with a group selected from₁~ C₆A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or substituted aryl, hetero A sulfonyl group bonded to a group selected from a ring and cycloalkyl, or , Hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, and C substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Attached to alkyl Sulfonyl group Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NH C replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl Selected, R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 non-terminal carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N; Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5], v) International Patent Application Publication No. WO 96/10035, herein incorporated by reference Nos. 08 / 315,161; 08 / 399,282; No. 08 / 472,077(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two ~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^TenO-, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two~ C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^Ten C (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten C substituted with-₁ ~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoAlso Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹O C (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl Or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three ~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀A Luquil, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or hetero A ring group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) C₁~ C₆Alkyl, 2) aryl, 3) heterocycle, 4) -N (R¹¹)_Two,as well as 5) -OR^Ten One or two substituents independently selected from C substituted with₁~ C₈Alkyl, C_Five~ C₈With cycloalkyl or cyclic amine Is or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three~ C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Archi Le Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three~ C_TenCycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Archi Le f) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring and C_Three~ C_TenA carbonyl group bound to a group selected from cycloalkyl Or hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, Heterocycle and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆ A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku A sulfonyl group bonded to a group selected from roalkyl, or hydrogen, Or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_Ten C substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Attached to alkyl Sulfonyl group Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl , Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoNC ( NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹C (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs H, C₁~ C₆Substituted with alkyl, benzyl, substituted aryl, and substituted aryl Transformed C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen or C₁~ C₆Alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1], w) US patent application Ser. No. 08 / 413,137, incorporated herein by reference; 08 / 412,830(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Twoif Kuha R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^3aAnd R^3bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹O C (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl Or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three ~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^3aAnd R^3bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R^FourAnd R^FiveIs a) hydrogen, and b) Independently selected from among R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl or C_Five~ C₈ Is cycloalkyl, or b) And R⁷Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁸Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, u is 0 or 1], x) US patent application Ser. No. 08 / 412,626, incorporated herein by reference; 08 / 412,828(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, a Lucinyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenOC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenO C (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl or C_Five~ C₈Shiku Is a loalkyl, or b) And R¹³Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-bearing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring having no nitrogen is an aromatic ring, C_Five~ C₇A saturated or heterocyclic ring Possible V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1], y) US patent application Ser. No. 08 / 412,829, incorporated herein by reference; 08 / 470,690(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs H, unsubstituted or substituted C₁~ C₈Alkyl, unsubstituted or substituted C_Two~ C₈Alkenyl, unsubstituted or substituted C_Two~ C₈Alkynyl, unsubstituted or substituted ant Rules, non Are independently selected from the group consisting of one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, c) (CH_Two)_pNR⁶R⁷, d) halogen An aryl or heterocyclic ring substituted with 2) C_Three~ C₆Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR⁶, S (O) R⁶, SO_TwoR⁶, Has been replaced by, or R^TwoAnd R^ThreeIs bonded to the same C atom to form-(CH_Two)_u Wherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-Optionally replaced by a portion selected from- R^FourIs H and CH_ThreeSelected from R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two of the optional bonds to the same carbon atom; R⁶, R⁷And R^7aIs H, unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO,g) N (R^Ten)_Two C substituted with₁~ C_FourAlkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, heterocycle, aryl, Aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl Independently selected from inside, or R⁶And R⁷Can form a ring together with R⁷And R^7aCan form a ring together with R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl , Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoNC ( NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-,- S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependence from Selected G is H_TwoOr O, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, X is -CH_Two-, -C (= O)-or -S (= O)_m- Y is unsubstituted or one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O) mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O) mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three~ C₆Cycloalkyl An aryl or heterocyclic ring substituted with Z is unsubstituted or one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O) mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O) mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three~ C₆Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethy , Arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 0 or 1, t is 0 or 1, u is 4 or 5], z) US patent application Ser. No. 08 / 468,160, incorporated herein by reference. (In the formula R^1aIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two ~ C₂₀Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN , NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenPlace with- Transformed C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^1bIs a) hydrogen, b) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_ThreeOr -N (R^Ten)_Two, c) unsubstituted or substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Al Quinyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^Ten C (O)-, R^TenOC (O)-, N_ThreeOr -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁ ~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹O C (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl Or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three ~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁷along with, Construct a ring such that R^Four, R^Five, R^13aAnd R^13bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two~ C₂₀Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O )_m-, R^TenC (O) NR^Ten -, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl, c) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁶Is a) hydrogen, b) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, C₁~ C₂₀Perful Oroalkyl, allyloxy, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, N_Three, -N (R¹ ⁰ )_Two, (R¹²)_TwoNC (O)-or R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Al Quinyl, C_Two~ C₂₀Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenC substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Selected from R⁷Is a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three~ C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Archi Le Independently selected from among R⁸Is a) hydrogen, b) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, C₁~ C₂₀Perful Oroalkyl, allyloxy, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, -S (O)_TwoNR^Ten _Two, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Al Quinyl, C_Two~ C₂₀Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoIf Is R^TenC substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, C_Two~ C₂₀Perfluoroal Kill, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O) -, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C_Two~ C₂₀Perfluoroalkyl, F, C, B r, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Twoif Kuha R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, benzyl and aryl Independently selected from among R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl, or ( R¹²)_TwoIs-(CH_Two)_s- A¹, A^TwoAnd A^ThreeIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C ( O) NR⁷-, -NR⁷C (O)-, O, -N (R⁷)-, -S (O)_TwoN (R⁷) -, -N (R⁷) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mIf it is, And A¹Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is water Not plain W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5], and aa) US patent application Ser. No. 08 / 449,038, which is incorporated herein by reference.(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, unsubstituted or Substitution C_Three~ C₆Cycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R⁸ O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸-, CN, NO_Two, (R⁸)_TwoNC ( NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹O C (O) NR⁸−, c) unsubstituted or unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or Substituted heterocyclic, unsubstituted or substituted C_Three~ C₆Cycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl , C_Two~ C₆Alkynyl, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸-, CN , (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N ( R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸C substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2a, R^2bAnd R^ThreeIs a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two~ C₆Alkenyl, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸-, CN, N_Three, (R⁸)_TwoNC ( NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC ( O) NR⁸C substituted with-₁~ C₆Alkyl, c) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, unsubstituted or Substituted cycloalkyl, alkenyl, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸ -, CN, NO_Two, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R₈)_Two, Halogen or R⁹OC (O) NR⁸−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^FourAnd R^FiveIs a) hydrogen, and b) Independently selected from among R⁶Is a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, unsubstituted or Substitution C_Three~ C₆Cycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁ ~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸ C (O) NR⁸-, CN, NO_Two, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸−, And c) unsubstituted or unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or Substituted heterocyclic, unsubstituted or substituted C_Three~ C₆Cycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl , C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R⁸ O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R⁸ C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁸OC (O) NH C replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁷Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, Br, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸-, CN, N O^Two, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, − N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, B r, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC ( NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹ OC (O) NR⁸C replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁸Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, substituted or unsubstituted C₁~ C₆Independently selected from aralkyl and substituted or unsubstituted aryl; R⁹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, substituted or unsubstituted C₁~ C₆Aralkyl and substitution Or independently selected from unsubstituted aryl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R⁸-, -NR⁸C (O)-, O, -N (R⁸)-, -S (O)_TwoN (R⁸)-,- N (R⁸) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mIf it is, And A¹Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is water Not plain W is a heterocyclic ring, Y is a bond, -C (R^Ten) = C (R^Ten)-, -C≡C-, -C (O)-, -C (R^Ten )_Two-, -C (OR^Ten) R^Ten-, -CN (R^Ten)_TwoR^Ten-, -OC (R^Ten)_Two− , -NR^TenC (R^Ten)_Two-, -C (R^Ten)_TwoO-, -C (R^Ten)_TwoNR^Ten-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -NC (O) R^Ten-, -NC (O) OR^Ten-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O) m Selected from Z is H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; u is 0 or 1], Alternatively, their pharmaceutically acceptable salts are also useful. The composition of the present invention is a composition obtained by fermenting a culture of a novel organism. Alternative to protein substrate competitive inhibitors Alternatively, it may be additionally contained. In particular, US Pat. No. 5,420,334 and US Pat. The compounds disclosed in copending application Ser. No. 08 / 435,047 are useful in the composition of the present invention. It may be useful as a protein substrate competitive inhibitor component. The patent and patent application are hereby incorporated by reference. Included in the handbook for reference. In addition, U.S. Pat. No. 5,420,245, EP-A-066. No. 18221, International Patent Application Publication Nos. 94/26723, 95/1051 No. 4, No. 95/10515, No. 95/10516, No. 95/0854 No. 2, No. 95/11917 and No. 95/12612 Can be used as a protein substrate competitive inhibitor component of the composition of the present invention. is there. The foregoing patents and patent application publications are incorporated herein by reference. Specific examples of protein substrate competitive inhibitors useful in the composition of the present invention, Compound A Compound B And compound E Or there is a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition to specific examples of protein substrate competitive inhibitors useful in the compositions of the present invention, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -n-propyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and The corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -methyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and the corresponding Homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -ethyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and the corresponding Homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -i-propyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and The corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -n-butyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and the corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -s-butyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and pairs The corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -t-butyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and pairs The corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -cyclohexyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and And the corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -cyclopentyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and And the corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -benzyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and the corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6-methyl -2 (R) -i-propyl-3, 4-E-octenoyl-homoserine and the corresponding Homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -i-propyl-3, 4-E-octenoyl-methionine and The corresponding methyl ester, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -n-butyl-3, 4-E-octenoyl-methionine and pairs The corresponding methyl ester, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -benzyl-3, 4-E-octenoyl-methionine and the corresponding Methyl ester, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -n-propyl- Octanoyl-homoserine and the corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -benzyl-octanoyl-homoserine and the corresponding homoseri Nlactone, N- (3-phenyl-2 (S)-(mercaptopropionylamino) prop-1 -Yl) isoleucyl-methionine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-methionine, N- (3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenylalanyl-methionine , N- (3-mercaptopropyl) valyl-isoleucylmethionine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) valyl-isoleucyl-meth Thionine, N- (3-methyl-2 (S)-(cysteinylamino) but-1-yl) phenyl Lualanyl-methionine, N- (3-methyl-2 (S)-(mercaptopropionylamino) but-1-i L) phenylalanyl-methionine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptop Ropylamino) -3 (S) -methylpentyl] phenylalanyl-methionine; N- [2 (S)-(3-mercaptopropylamino) -3 (S) -methyl pent Ru] phenylalanyl-methionine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl- (methionine sulfone), N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl- (p-io Dophenylalanyl) -methionine, N- [2 (R)-(cysteinyl-isoleucylamino) -3 (S) -methylpe Methyl] -methionine, N- [2 (R)-(N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -i Soleucylamino) -3-phenylpropyl] methionine, N- [2 (R)-(N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -i Soleucylamino) -3 (S) -methylpentyl] methionine, N- (3-mercaptopropyl) valyl-isoleucyl-methionine methyles Tell, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-methionine ethyl ester, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-methionine benzyl ester, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-fe Netylamide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-ben Jilamide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-3- Methyl butyramide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-3- Phenylpropylamide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucyl-L- Phenylalaninol, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-N ' -Methylbenzylamide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (4 -Methoxybenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 4-dichlorobenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L -Isoleucine- (4-trifluoromethylbenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 4-dichlorophenethyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 -Benzimidazolylmethyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (1 -Indanyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 4-dimethylbenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 3-dichlorobenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (4 -Sulfamoylbenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucineanili Do N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 4-dimethylphenyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L -Isoleucine- (2, 3-dimethylphenyl) amide, L-cysteinyl-L-isoleucine-phenethylamide, N- [2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -3- Methylpentyl] -phenethylamide, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -L-alaninebenzyl Mid, N-benzyl- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl)- Amino] butyramide, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -L-norleucine benzyl Luamide, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -L-norvaline benzyl Amide, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-homoserine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-isoleuci Le-homoserine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-homoserine lactone, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) iso Leucyl-isoleucyl-homoserine lactone, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-homocysteine lactone, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -3 (S)- Methylpentyl] -isoleucyl-homoserine lactone, N- [N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-f Enylalanyl] -3 (S) -amino-tetrahydropyran-2-one, N- [N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-i Soleucyl] -3 (S) -amino-tetrahydropyran-2-one, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-isoleuci Le-homocysteine lactone, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -isoleucyl-homoserine, N- [N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-f Enylalanyl] -3 (S) -amino-4-hydroxypentanoic acid, N- [N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-i Soleucyl] -3 (S) -amino-4-hydroxypentanoic acid, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-isoleucyl-homoserine; N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-isoleucyl-homoserine lactone, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-phenylalanyl-homoserine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-phenylalanyl-homoserine lactone , N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3- Methyl-butyl] -N-methyl-phenylalanyl-homoserine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3- Methyl-butyl] -N-methyl- Phenylalanyl-homoserine lactone, 3 (S)-{N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylpropyl Mino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucylamino} -3 -Methyl-tetrahydropyran-2-one, 2 (S)-｛N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylpropyl Mino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucylamino} -2 -Methyl-5-hydroxypentanoic acid, 2 (S)-｛N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylpropyl Mino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucylamino} -5 -Methyl-5-hydroxyhexanoic acid, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-norvalyl-homoserine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-norvalyl-homoserine lactone, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptop Ropylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucyl-meth Thionine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-isoleucyl-methionine methyl ester Le N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-phenylalanyl-methionine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-phenylalanyl-methionine methyl ester Steal, 3 (S)-{N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylpropyl Mino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucylamino} -6 , 6-dimethyl-tetrahydropyran-2-one, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-norvalyl-methionine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl Le-norvalyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-D-norvalyl-homoserine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-D-norvalyl-homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine Lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine , 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-2-methyl-3-phenylpropionyl -Homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-2-methyl-3-phenylpropionyl -Homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-4-pentenoyl-homoserine lactone , 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-4-pentenoyl-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxypentanoyl-homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxypentanoyl-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-4-methylpentanoyl-homoserine la Kuton, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-4-methylpentanoyl-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy C-3-methylbutanoyl-homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylbutanoyl-homoserine la Kuton, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylbutanoyl-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentylthio-2-methyl-3-phenylpropionyl- Homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentylthio-2-methyl-3-phenylpropionyl- Homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentylsulfonyl-2-methyl-3-phenylpropio Nil-homose Phosphorus lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentylsulfonyl-2-methyl-3-phenylpropio Nil-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine Methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine , 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine Sulfone methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine Sulfone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-merca [Pt] propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-2- Yl-propionyl-methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-2-yl-propionyl- Methionine sulfone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-1-yl-propionyl- Methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-1-yl-propionyl- Methionine sulfone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methioninemethyl Ruster, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy C-3-methylbutanoyl-methionine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine Lactone disulfide, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine Disulfide, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methioninemethyl Diesters of luster, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(1-butyl ) -4- (2, 3-dimethylbenzoyl) piperazine dihydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(n-butyl ) -4- (1-Naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S) -benzyl-4- [1- (2, 3-dimethyl) benzoyl] piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2-methoxy C) Ethyl-4- [1- (2, 3-dimethyl) benzoyl] piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2-methyl Thio) ethyl-4- [1- (2, 3-dimethyl) benzoyl] piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(n-butyl ) -4- [7- (2, 3-dihydrobenzofuroyl)] piperazine, 1- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -4- (1-naphthoyl) -2 (S) -pyridinylcarboxyl-4-piperazine dihydrochloride, 4- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -1- (1-naphthyl-meth Tyl) piperazine-2-carboxylic acid methyl hydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2-methoxy Ciethyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S) -n-butyl- 4- (8-quinolinylcarbonyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2- (1- Propoxy) ethyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(3-methoxy C-1-propyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2- (1- Propoxy) ethyl) -4- (8-quinolinoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-[(3-pyr Zyl) methoxyethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4-naphthoyl-2 (S )-(2-phenylsulfonylethyl) piperazine dihydrochloride, Screw-1, 1 '-[2 (R) -amino-3- (2 (S)-(2-methoxyethyl) ) -4-Naphthoyl-1-piperazine Nyl)] propyl disulfide tetrahydrochloride, Screw-1, 1 '-[2 (R) -amino-3- (4-naphthoyl-2 (S)-(2 -Phenylsulfonylethyl) -1-piperazinyl)] propyldisulfide Hydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4-naphthoyl-2 (S )-(2-cyclopropyloxyethyl) piperazine dihydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4- (1-naphthoyl) -2 (S)-(4-acetamidobutyl) piperazine dihydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4-naphthoyl-2 (S )-(2-cyclopropylmethylsulfonylethyl) piperazine dihydrochloride, Pyroglutamyl-valyl-phenylalanyl-methionine, Pyroglutamyl-valyl-phenylalanyl-methionine methyl ester, Pyroglutamyl-valyl-isoleucyl-methionine, Pyroglutamyl-valyl-isoleucyl-methionine methyl ester, Nicotinoyl-isoleucyl-phenylalanyl-methio Nin, Nicotinoyl-isoleucyl-phenylalanyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamylamino) -3-methylbutyl] phenyl Alanyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamylamino) -3-methylbutyl] phenyl Alanyl-methionine methyl ester, N- [5 (S)-(L-pyroglutamylamino) -6 (S) -methyl-2 (R) -Butyl-3, 4 (E) -octenoyl] -methionine, N- [5 (S)-(L-pyroglutamylamino) -6 (S) -methyl-2 (R) -Butyl-3, 4 (E) -octenoyl] -methionine methyl ester, N- [5 (S)-((imidazol-4-yl) acetylamino) -6 (S) -meth Chill-2 (R) -butyl-3, 4 (E) -octenoyl] -methionine, N- [5 (S)-((imidazol-4-yl) acetylamino) -6 (S) -meth Chill-2 (R) -butyl-3, 4 (E) -octenoyl] -methionine methyl e Steal, N- [5 (S)-(imidazol-4-ylcarbonylamino) -6 (S) -methyl Ru-2 (R) -butyl-3, 4 (E) -octenoyl] -methionine, N- [5 (S)-(imidazol-4-ylcarbonylamino) -6 (S) -methyl Ru-2 (R) -butyl-3, 4 (E) -octenoyl] -methionine methyles Tell, N- [2 (S)-(2 (S)-(imidazol-4-yl) acetylamino) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine; N- [2 (S)-(2 (S)-(imidazol-4-yl) acetylamino) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine Chill ester, N- [2 (S)-(2 (S) -pyroglutamylamino-3 (S) -methyl pliers Ruoxy) -3-phenylpropionyl] -methionine, N- [2 (S)-(2 (S) -pyroglutamylamino-3 (S) -methyl pliers Ruoxy) -3-phenylpropionyl] -methionine methyl ester, N- [2 (S)-(2 (S)-(imidazol-4-ylcarbonyl) amino)- 3 (S) -methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine, N- [2 (S)-(2 (S)-(imidazol-4-ylcarbonyl) amino)- 3 (S) -Methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine Methyl ester, N- [2 (S)-(2 (S)-((3-picolinyl) amino) -3 (S) -methyl Rupentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine; N- [2 (S)-(2 (S)-((3-picolinyl) amino) -3 (S) -methyl Rupentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine methyl ester , N- [2 (S)-(2 (S)-((histidyl) amino) -3 (S) -methylpe Nthyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine, N- [2 (S)-(2 (S)-((histidyl) amino) -3 (S) -methylpe N-thyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine methyl ester, N-benzyl-N- [2 (S)-((imidazol-4-ylcarbonyl) amino ) -3 (S) -Methylpentyl] -glycyl-methionine; N-benzyl-N- [2 (S)-((imidazol-4-ylcarbonyl) amino ) -3 (S) -Methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N-benzyl-N- [2 (S)-((imidazol-4-ylacetyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine; N-benzyl-N- [2 (S)-((imidazol-4-ylacetyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N-benzyl-N- [2 (S)-((pyroglutamyl) amino) -3 (S) -meth Tylpentyl] -glycyl-methionine, N-benzyl-N- [2 (S)-((pyroglutamyl) amino) -3 (S) -meth Tylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((imidazol-4-ylcal Bonyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((imidazol-4-ylcal Bonyl) amino) -3 (S) -methyl Rupentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((imidazol-4-ylacetate) Tyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((imidazol-4-ylacetate) Tyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl Steal, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine; N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- [1- (pyroglutamylamino) -cyclopent-1-ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [1- (pyroglutamylamino) -cyclopent-1-ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- (2 (S) -L-histidylamino-3 (S) -methyl Rupentyl) -N- (benzylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester , N- (2 (S) -L-histidylamino-3 (S) -methylpentyl) -N- ( Benzylmethyl) -glycyl-methionine, N- (2 (S) -L-histidylamino-3 (S) -methylpentyl) -N- ( 1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- (2 (S) -L-histidylamino-3 (S) -methylpentyl) -N- ( 1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3-methylbutanoyl-methionine methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3-methylbutanoyl-methionine, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3-methylbutanoyl-methionine methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3-methylbutanoyl-methionine, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(2-oxopyrrolidine-5 (R, S)- Ylmethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methioninemethyl Ruster, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(2-oxopyrrolidine-5 (R, S)- Ylmethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine; N- (benzyl) -N- ｛2 (S)-[(((D, L) -2-Thiazolyl) ara Nyl) amino] -3 (S) -methylpentyl} -glycyl-methionine methyl Steal, N- (benzyl) -N- {2 (S)-[(((D, L) -2-Thiazolyl) ara Nyl) amino] -3 (S) -methylpentyl} -glycyl-methionine; N- (benzyl) -N- [2 (S)-(3-pyridylmethyl) amino-3 (S) -Methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(3-pyridylmethyl) amino-3 (S) -Methylpentyl] -glycyl-meth Thionine, 2 (S)-[2 (S)-(2-oxopyrrolidin-5 (S) -ylmethyl) amido No-3 (S) -methylpentyloxy] -3-phenylpropionyl-methioni Methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(2-oxopyrrolidin-5 (S) -ylmethyl) amido No-3 (S) -methylpentyloxy] -3-phenylpropionyl-methioni , 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3- (1-naphthyl) propionyl-methionine sulfonmethyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3- (1-naphthyl) propionyl-methionine sulfone, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3- (2-naphthyl) propionyl-methionine sulfonmethyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3- (2-naphthyl) propionyl-methionine sulfone, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3- (1-naphthyl) propionyl-methionine sulf Hong methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3- (1-naphthyl) propionyl-methionine sulf Hong, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3- (2-naphthyl) propionyl-methionine sulf Hong methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3- (2-naphthyl) propionyl-methionine sulf Hong, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (3-quinolylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (3-quinolylmethyl) -glycyl-methionine, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(tetrazol-1-ylacetyl) amino -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(tetrazol-1-ylacetyl) amino -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine; N- (benzyl) -N- [2 (S) -nicotinoylamino-3 (S) -methylpe Methyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (benzyl) -N- [2 (S) -nicotinoylamino-3 (S) -methylpe [Nthyl] -glycyl-methionine, N- [2 (S) -L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl]- N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-thionine sulfoxide methyl ester , N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-thionine sulfoxide, 2 (S) − ｛2 (S) − [2 (S, R)-((Imidazol-4-yl) -2-a Minoacetyl) amino] -3 (S) -tylpentyloxy {-3-phenylpro Pionyl- Methionine sulfone methyl ester, 2 (S) − ｛2 (S) − [2 (S, R)-((Imidazol-4-yl) -2-a Minoacetyl) amino] -3 (S) -tylpentyloxy {-3-phenylpro Pionyl-methionine sulfone, 2 (S) -2 (S)-[2 (R, S)-(Imidazol-4-yl) -2-amino Acetyl) amino] -3 (S) -methylpentyloxy {-3-phenylpropion Onyl-methionine sulfone methyl ester, 2 (S) − ｛2 (S) − [2 (R, S)-((Imidazol-4-yl) -2-a Minoacetyl) amino] -3 (S) -methylpentyloxy {-3-phenylp Lopionyl-methionine sulfone, N− ｛2 (S) − [2 (S, R) -Imidazol-4-yl) -2-aminoacetyl L] amino-3 (S) -methylpentyl} -N- (1-naphthylmethyl) -gly Sil-methionine methyl ester, N− ｛2 (S) − [2 (S, R)-(Imidazol-4-yl) -2-aminoace Tyl] amino-3 (S) -methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -g Lysyl-Meth Onin, N− ｛2 (S) − [2 (R, S)-(Imidazol-4-yl) -2-aminoace Tyl] amino-3 (S) -methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -g Sil-methionine methyl ester, N− ｛2 (S) − [2 (R, S)-(Imidazol-4-yl) -2-aminoace Tyl] amino-3 (S) -methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -g Lysyl-methionine, N- {2 (S)-[(imidazol-4-yl) methyl] amino-3 (S) -methyl Rupentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyles Tell, N- {2 (S)-[(imidazol-4-yl) methyl] amino-3 (S) -methyl Rupentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine isopropyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -Glycyl-methionine t-butyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (4-quinolylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (4-quinolylmethyl) -glycyl-methionine, N- {2 (S)-[3- (imidazol-4-yl) propyl] amino-3 (S) -Methylpentyl} -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methioninemethyl Ruster, N- {2 (S)-[3- (imidazol-4-yl) propyl] amino-3 (S) -Methylpentyl} -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-norleucine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-norleucine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-glutamic , N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-glutamine t-butyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- [5- (dimethylamino) naphthylsulfonyl] -glycyl-methionine Methyl ester, N- [2 (S)-(3-pyridylmethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, 2 (S)-{2 (S)-[2- (imidazol-4-yl) ethyl] amino-3 ( S) -Methylpentyloxy} -3-phenylpropionyl-methionine sulfo Methyl ester, 2 (S)-{2 (S)-[2- (imidazol-4-yl) ethyl] amino-3 ( S) -Methylpentyloxy} -3-phenylpropionyl-methionine sulfo , N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-serine Chill ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- (D, L) -serine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- (L, D) -Serine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-homoserine lactone, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-homoserine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cinnamyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cinnamyl) -glycyl-methionine, N- {2 (S)-[2- (imidazol-4-yl) ethyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- {2 (S)-[2- (imidazol-4-yl) ethyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-alanine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-alanine, N- [2 (S)-(D-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(D-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3-phenylpropyi Onyl-methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] −N− (2, 3-methylenedioxybenzyl) -glycyl-methionine methyl ester Steal, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] −N− (2, 3-methylenedioxybenzyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (2, 3-dihydrobenzofuran-7-ylmethyl) -glyci Ru-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (2, 3-dihydrobenzofuran-7-ylmethyl) -glyci Ru-methionine, N- {2 (S)-[3- (3-indolyl) propionyl] amino-3 (S)- Methylpentyl} -N- (1-na Fthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- {2 (S)-[3- (3-indolyl) propionyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- {2 (S)-[3- (1-indolyl) propionyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- {2 (S)-[3- (1-indolyl) propionyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-histidine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-histidine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methio Nin, N- [2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methionine methyles Tell, N- [2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] −N− (2, 3-dihydrobenzofuran-7-ylmethyl) -glycyl-methio Nin methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] −N− (2, 3-dihydrobenzofuran-7-ylmethyl) -glycyl-methio Nin, 2 (S)-[2 (S) -N- (L-pyroglutamyl) -N-methylamino-3 ( S) -Methylpentyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester, 2 (S)-[2 (S) -N- (L-pyroglutamyl) -N-methylamino-3 ( S) -Methylpentyloxy] -3 -Phenylpropionyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-O-methylserine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-O-methylserine, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-(N '-(L-pyroglutamyl) ) -N'-methylamino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methioni Methyl ester, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-(N '-(L-pyroglutamyl) ) -N'-methylamino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methioni , N- [1- (pyroglutamylamino) cyclopent-1-ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [1- (pyroglutamylamino) cyclopent-1-ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(pyridin-2-one-6-ylcarbonyl) amino-3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Chill ester, N- [2 (S)-(pyridin-2-one-6-ylcarbonyl) amino-3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (3-chlorobenzyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (3-chlorobenzyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-O-methylhomoserine methyl ester Le N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-O-methylhomoserine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] −N− (2, 3-dimethylben Jyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] −N− (2, 3-dimethylbenzyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- (2-thienyl) alaninemethyl Steal, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- (2-thienyl) alanine, N- [2 (S)-(pyrrolidin-2-one-1-yl) -3-methylbutanoyl ] -Isoleucyl-methionine, N- [2 (S)-(piperidin-2-one-1-yl) -3-methylbutanoyl ] -Isoleucyl-methionine, Alternatively, there are also pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof. The compositions of the present invention also contain a farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor. That is, Book As farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor used in the present invention, Well known to those skilled in the art The following compounds: bb) US Pat. 260, No.465 Or(In the formula XX is CH = CH (cis), CH = CH (trans), or CH_TwoCH_Two And R¹And R^TwoAre each a) H, b) C₁~ C_FiveAlkyl, c) i) phenyl, ii) methyl, methoxy, halogen (Cl, Br, F, I) or phenyl substituted with hydroxy C substituted with any of₁~ C_FiveIndependently selected from alkyl ] Or R¹And R^TwoOr a compound of formula (I) wherein at least one of is hydrogen. Acceptable salts, cc) U.S. Patent No. 5,420,157, incorporated herein by reference. Or(In the formula R¹And R^TwoAre each a) H, b) C₁~ C_FiveAlkyl, c) i) phenyl, ii) methyl, methoxy, halogen (Cl, Br, F, I) or hydroxy Substituted phenyl C substituted with any of₁~ C_FiveAlkyl Or independently selected from¹And R^TwoAt least one of is hydrogen A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I), dd) U.S. Patent Nos. 5,245,061 and 5,350,867 Or (In the formula XX is CH = CH (cis), CH = CH (trans), or CH_TwoCH_Two And R¹And R^TwoAre each a) H, b) C₁~ C_FiveAlkyl, c) i) phenyl, ii) methyl, methoxy, halogen (Cl, Br, F, I) or hydroxy Substituted phenyl C substituted with any of₁~ C_FiveAlkyl Or independently selected from¹And R^TwoAt least one of is hydrogen A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I), ee) International Patent Application Publication No. WO 96/10037 and incorporated herein by reference. And US Patent Application No. 08 / 459,885. (In the formula n is 0-4, R¹And R^ThreeIndependently a) unsubstituted or i) F, ii) Cl, iii) Br, iv) nitro, v) cyano, vi) C₁~ C₈Alkoxy, vii) C₁~ C₈Alkylthio, viii) C₁~ C₈Alkylsulfonyl, ix) sulfamoyl; and x) C₁~ C₈Alkyl One, two, three or four selected from Aryl defined as phenyl or naphthyl substituted with a substituent, or b) unsubstituted or i) F, ii) Cl, iii) Br, iv) nitro, v) cyano, vi) C₁~ C₈Alkoxy, vii) C₁~ C₈Alkylthio, viii) C₁~ C₈Alkylsulfonyl, ix) sulfamoyl; and x) C₁~ C₈Alkyl Substituted with one, two, three or four substituents selected from Heteroaryl defined as undaryl, imidazolyl or pyridyl Substituted with a substituent selected from₀~ C_FourAlkyl, R^TwoIs not substituted or a) R¹With respect to the unsubstituted or substituted reel, b) R¹Unsubstituted or substituted heteroaryl as defined in (b) with respect to c) C_Three~ C₈Cycloalkyl, d) C₁~ C₈Alkylthio, e) C₁~ C₈Alkylsulfonyl, f) C₁~ C₈Alkoxy, and g) aryl C₁~ C₈Alkylsulfonyl Substituted with a substituent selected from₀~ C₆Alkyl, R^FourIs H] or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, ester or Mid, ff) US Pat. Nos. 5,298,655 and US Pat. No. 5,298,655, incorporated herein by reference. 5,362,906 (In the formula X is CH_Two, CH (OH), C = O, CHCOR, CH (NH_Two), CH (NHCOR), O, S (O)_p, NH, p is 0, 1 or 2; Y is PO_ThreeRR¹Or CO_TwoR, R is H, lower alkyl or CH_TwoCH_TwoN⁺Me_ThreeA^-And R¹Is H, lower alkyl or CH_TwoCH_TwoN⁺Me_ThreeA^-And A is a pharmaceutically acceptable anion; m is 0, 1, 2 or 3; n is 0, 1, 2 or 3], gg) WO 96/05169, incorporated herein by reference.Where the same or different Is an aryl group or a heteroaromatic ring group, wherein A is a lower alkyl group , Hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, lower alkoxy group, carboxy Selected from a carboxyalkyl group, an aryl group and an aralkyl group. C which may have additional (one or more) substituents_Two~ C₈Saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon X and Y which are the same or different are an oxygen atom, a sulfur atom, Carbonyl group or formula -CHR^a− (Where R^aIs a hydrogen atom or a lower alkyl group A) or -NR^b(Where R^bIs a hydrogen atom or a lower alkyl group) Or Or X and Y together form a vinylene group or an ethynylene group and are the same Or different R¹, R^Two, R^Three, R⁸And R⁹Are hydrogen and halogen, respectively , A hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and is the same Or different R^FourAnd R^FiveAre hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group , Amino group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl Group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkyl group, lower hydride Roxyalkyl group, lower fluoroalkyl group or lower alkoxy group;⁶ Is a lower alkyl group;⁷Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, provided that One of X and Y is an oxygen atom, a sulfur atom or a formula -NR^b− (Where R^bIs specified earlier The other is a carbonyl group or a formula -CHR^a− (Where R^aIs ahead ).), hh) WO 96/05168, which is incorporated herein by reference. Where the same or different Is an aryl group or a heteroaromatic ring group, wherein A is a lower alkyl group , Hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, lower alkoxy group, carboxy Selected from a carboxyalkyl group, an aryl group and an aralkyl group. C which may have one or more substituents_Two~ C₈With saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon groups And Q is of the formula-(CH_Two)_m-(M is an integer of 1 to 6) or-(CH_Two )_n-W- (CH_Two)_p-(W is an oxygen atom, a sulfur atom, a vinylene group or an ethyl N and p are the same or different and are each an integer of 0 to 3; Under) Yes, R¹Is hydrogen, halogen, hydroxyl, lower alkyl, lower An alkoxy group or a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group Aryl or heteroaromatic which may have one or more substituents selected from the group A ring group, the same or different R^Two, R⁷And R⁸Is a hydrogen atom, A halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group , The same or different R^ThreeAnd R^FourRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, Droxyl group, amino group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxy Cicarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkyl Group, lower hydroxyalkyl group, lower fluoroalkyl group or lower alkoxy And R is^FiveIs a lower alkyl group;⁶Is a hydrogen atom or a lower alkyl group Or pharmaceutically acceptable salts thereof are useful. Specific examples of farnesyl pyrophosphate competitive inhibitors include: 3-hydroxy-7,11,15-trimethylhexadeca-6,10,14- Lienoic acid, [2-oxo-6,10,14-trimethylpentadeca- 5,9,13-trienyl] phosphonic acid, [2-hydroxy-6,10,14-trimethylpentadeca-5,9,13-to Lienyl] phosphonic acid, [1-acetyl-4,8,12-trimethylpentadeca-3,7,11-trie Nyl] phosphonic acid, [2-[(E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrier Nylamino] -2-oxo-ethyl] phosphonic acid, [(E, E) -4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl Thiomethyl-phosphonic acid, 3-[(E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrieni Ruamino] -3-oxo-propionic acid, [2-[(E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrier Nylamino] -2-oxo-ethyl] phosphonic acid monomethyl ester, [2-[(E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrier Nylamino] -1-oxo-methyl] phosphonic acid, [1-Hydroxy- (E, E) -3,7,11-trimethyl -2,6,10-dodecatrienyl] phosphonic acid, [1-hydroxy- (E, E) -5,9,13-trimethyl-4,8,12-te Toradecatrienyl] phosphonic acid, [1-hydroxy- (E, E) -4,8,12-trimethyl-3,7,11-to Ridecatrienyl] phosphonic acid, [2-acetamido- (E, E) -4,8,12-trimethyl-3,7,11- Tridecatrienyl] phosphonic acid, [2-hydroxy- (E, E) -4,8,12-trimethyl-3,7,11- Ridecatrienyl] phosphonic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (1-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-5- ( 2-naphthyl) pentyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Brown acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4- ( 2-naphthoxy) butyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Brown acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4- ( 2-naphthyl) butyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylamber acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-6- ( 2-naphthyl) hexyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Brown acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-5-f Phenyl-4-pentynyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylas Brown acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-methoxyphenyl) -1-methyl -5- (2-Naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-2- (4-methylphenyl)- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -2- ( 4-nitrophenyl) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-fluorophenyl) -1-methyl -5- (2-Naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -2- ( 4-trifluoromethylphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmeth Chill) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -2-phenyl Phenyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Brown acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-2- (6-methyl-3-pyridi ) -5- (2-Naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) Carbamoylmethyl succinic acid, N-｛(1RS, 2RS, 6E) -2- (4-chlorophen Nyl) -1-methyl-7-phenyl-6-heptenyl {-N- (2-naphthylmeth Chill) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 6E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 7- (2-naphthyl) -6-heptenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (3-quinolylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (3,4-difluorobenzyl ) Carbamoylmethyl succinic acid, N- (2-benzoxazolylmethyl) -N-{(1RS, 2RS, 4E) -2 -(4-chlorophenyl) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl Rucarbamoylmethyl succinic acid, N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS, 2RS, 4E)- 2- (4-chlorophenyl) -1- Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl {carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxy) (Ciphenyl) -5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1S^*, 2S^*, 4E) -2- (4-chlorophenyl ) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1R^*, 2R^*, 4E) -2- (4-chlorophenyl ) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2S^*) -2- [N-｛(1R^*, 2R^*, 4E) -2- (4-chlorophenyl ) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2S^*) -2- [N-｛(1S^*, 2S^*, 4E) -2- (4-chlorophenyl ) -1-Methyl-5- (2-naph Tyl) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] Succinic acid, 5- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-me Tyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) Carbamoyl] pentanoic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS, 4Z) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] furanylmethyl) -N-｛(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl {carbamoylmethyl] suc Sinate, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl ) -N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenylzcal Bamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-[(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -2- {3,4-bis (methoxycarbonyl) phenyl} -1-methyl -4-pentenyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -2- (4-methoxycal Bonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] furanylmethyl) -N-｛(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -2- (4-methoxycal Bonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl ) -N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2 -(4-cyanophenyl) -1-methyl-4-pentenyl {carbamoylmethyl Succinic acid, (2R^*) -2- [N- (5-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -2- (4-methoxycal Bonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid , N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (3-chloro-4-methylphenyl)- 2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4Z) -5- (3-chloro-4-methylphenyl)- 2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzo [b] furanyl) -2- ( 4-chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmeth Chill) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4Z) -5- (2-benzo [b] furanyl) -2- ( 4-chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmeth Chill) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4 -Chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4Z) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4 -Chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzimidazolyl) -2- (4 -Chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-na Fthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzothiazolyl) -2- (4- (Chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl ) Carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4 -Cyanophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-butanetricarboxylic acid , 3- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,2-propanetricarboxylic acid, (2S, 3R) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoo Xazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthy L-methyl) carbamoylmethyl] -3-carboxy-2-hydroxybutanoic acid, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy-4-methoxybuta Acid, 5- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -4-carboxy-3-carboxyme Tilpentanoic acid, 1- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2 -(4-methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-propanetricarboxylic acid , (3R^*) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoyl] -3-methoxybutanoic acid, (3S^*) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-methoxybutanoic acid , N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4 -Carboxyphenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl 2- (4- (N-methylcarbamoyl) phenyl} -4-pentenyl] -N -(2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1-methyl-4- Pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] amber acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-hydroxymethylphenyl) -1 -Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-aminophenyl) -1-methyl- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, (3RS, 4RS) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy Disodium 4-hydroxybutanoate, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2 -Naphthylmethyl) -5-oxotetrahydrofuran-2-carboxamide, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl)] carbamoyl-4-hydroxy Sodium cybutanoate, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -2-oxotetrahydrofuran-3 -Yl-acetic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1R^*, 2R^*, 4E) -5- (2-benzoxazo Ryl) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl Ru-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1S^*, 2S^*, 4E) -5- (2-benzoxazo Ryl) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl Ru-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-｛(1S^*, 2S^*, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4 -Methylene Dioxyphenyl) -4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-｛(1R^*, 2R^*, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4 -Methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS) -5- (2-benzoxazolyl ) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) pentyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS , 2RS) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-meth Tylenedioxyphenyl) pentyl {carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1R^*, 2R^*) -5- (2-Benzoxazolyl) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-methylpentyl} -N- (2 -Naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (3S, 4S) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5 -(2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxy Phenyl) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl]- Disodium 3-carboxy-4-hydroxybutanoate (Compound D): (3S, 4S) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-ethoxycarboni Sodium 4-hydroxybutanoate, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-t-butoxycarbonyl-4-hydr Roxy-3-butenoic acid: 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3-methoxycarboni Ru-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3-isopropoxy Rubonyl-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-cyclohexyloxycar Bonyl-4-hydroxy-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3- (2-methoxye Toxy) carbonyl-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-benzyloxycarbonyl-4-h Droxy-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-cyclopentyloxycarbonyl- 4-hydroxy-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3- (3-te Trahydrofuranyloxycarbonyl) -3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3- (2-hydroxy -1-hydroxymethylethoxycarbonyl) -3-butenoic acid, 3-allyloxycarbonyl-4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2- Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl ) -4-Pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydr Roxy-3-butenoic acid, 4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- ( 3,4-methylenedioxyphenyl) -1-methyl-4-pentenyl {-N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxymethylcarbonyl-4- Hydroxy-3-butenoic acid, 5- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthyl Methyl) carbamoyl] -4-ethoxycarbonyl-5-hydroxy-4-pen Formic acid, 5- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-t-butoxycarbonyl-5-hydrido Roxy-4-pentenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3-hydroxymethyl -3-butenoic acid, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 5E) -6- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-hexenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -3-t-butoxycarbonyl-4- Hydroxy-3-butenoic acid, (2S^*, 3R^*) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzooxy Sazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pe Enteni Ru-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-butanetrica Rubonic acid, (2R^*, 3S^*) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzooxy Sazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pe Unenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-butane Tricarboxylic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (phenylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -3- {5- (3,4-dimethoxyphenylcarbamo) Yl) -2-furyl {-1-methyl-2- (4-nitrophenyl) propyl]- N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -3- {5- (2-hydroxyphenylcarbamoyl) ) -2-Furyl} -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-3- {5- (N -Methylphenylcarbamoyl) -2-furyl} -2- (4-nitrophenyl) Propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (3-pyridylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (4-pyridylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (5-pyrimidinylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2- Naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (2-thiazolylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-na Fthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- {5- (phenylcarbamoyl) -2-furyl} propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- ( 3-phenylcarbamoylphenyl) propyl} -N- (2-naphthylmethyl) Carbamoylmethyl succinic acid, N-[(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- { 3- (phenylcarbamoyl) -5-isoxazolyl {propyl] -N- (2 -Naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- { 4- (phenylcarbamoyl) -2-pyridyl {propyl] -N- (2-naphthy Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-[(1RS , 2RS) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- { 5- (phenylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] carbamoylmethyl] Succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-[(1RS , 2RS) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- { 5- (3-pyridylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] carbamoylmethyl Succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-[(1RS , 2RS) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- { 5- (phenylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] carbamoylmethyl] Monopivaloyloxymethyl succinate, (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonyl) Phenyl) -1-methyl-3- (3-phenoxymethylphenyl) propyl}- N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid; (2R^*) -2- [N-[(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonyl) Phenyl) -1-methyl-3- {3- (phenoxymethyl) -5- (1,2,4 -Oxadiazolyl) {propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl Methyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-[(1RS, 2RS) -2- (4 -Methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-3-{(E) -3-styrylf Enyl {propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N-[(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonyl) Phenyl) -1-methyl-3- {3- (2-phenylethyl) phenyl} propyl Ru] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- ( 4-phenylethynylphenyl) propyl} -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl methyl succinic acid, N-[(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- { (E) -3-styrylphenyl {propyl] -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-me Tyl-3- (5-phenoxymethyl-2-furyl) propyl} -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, 4- [N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4 -Nitrophenyl) -3- {5- (phenylcarbamoyl) -2-furyl} pro Pyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-butanetri carboxylic acid, (3RS, 4RS) -3-carboxylato-4-hydroxy-4- [N-[(1 RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- ( Nylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) ca Rubamoyl] disodium butanoate, (3SR, 4SR) -3-carboxylato-4-hydroxy-4- [N-[(1 RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- ( Nylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) ca Rubamoyl] disodium butanoate, 3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-[(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- (phenylcarbamo) Yl) -2-furyl} propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-butenoic acid, 3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-[(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (3,4-me Tylenedioxyphenyl) -3- {5- (phenylcarbamoyl) -2-furyl {Propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-butenoic acid, 3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-｛(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- (3-phenoxymethylf Enyl) propyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-butene acid, 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-4- [N-[(1RS, 2RS)- 1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- {5- (phenyl Rucarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl] -3-butenoic acid, 3-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-[(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- {5- (f Enylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) Carbamoyl] -3-butenoic acid, 5-hydroxy-4-isopropylcarbonyl-5- [N-[(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (4-nitro Phenyl) -3- {5- (phenylcarbamoyl) -2-furyl} propyl]- N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-pentenoic acid; 3-t-butoxycarbonyl-4- [N- (2,3-dichlorobenzyl) -N- [(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- (Phenylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] carbamoyl] -4-hydr Roxy-3-butenoic acid, Or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. Specific examples of farnesyl pyrophosphate competitive inhibitors further include: (3RS, 4RS) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy Disodium 4-hydroxybutanoate (Compound D): as well as 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-t-butoxycarbonyl-4-hydr Sodium roxy-3-butenoate (Compound C): Is also included. The compositions of the present invention can be used to ferment cultures of new organisms. Alternative or additional to the farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor obtained by May be contained. In particular, U.S. Patent Application Serial Nos. 08 / 254,228 and 08/4 No. 35,047 discloses a compound of the invention of farnesyl pyrophosphate. It may be useful as a competitive inhibitor component. The aforementioned patent application is incorporated herein by reference. included. In addition, European Patent Application Publication Nos. 0 537 008 and 0 540 No. 782, WO 94/1935, WO 95/12572 and No. 95/08546. The compound disclosed in Farnesylpi It is also possible to use it as a component of loric acid competitive inhibitor. The patent application publication Included herein by reference. Protein substrate competitive inhibitor of the present invention and farnesyl pyrophosphate competitive inhibition The agents can have asymmetric centers as racemates, racemic mixtures, All possible isomers, including optical isomers, which can exist as include. Unless stated otherwise, the amino acids mentioned are in the natural “L” configuration. Is understood to have a position. The following definitions apply to the compounds of the general formulas a) to ff) listed above. The term "alkyl," as used herein, refers to a branch having the specified number of carbon atoms. It is intended to include both linear and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups. The term "cycloalkyl" as used herein has the specified number of carbon atoms. Non-aromatic cyclic hydrocarbon groups. Examples of cycloalkyl groups include: Includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. . “Alkenyl” groups have a certain number of carbon atoms and one or more double bonds. Groups included. Examples of alkenyl groups include vinyl, allyl, isopropenyl , Pentenyl, hexenyl, heptenyl, cyclopropenyl, cyclobutene Nil, cyclopentenyl, cyclohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, isoprenyl, farnesyl, geranyl, geranyl Geranyl and the like. As used herein, the term "aryl" means that each ring is 7 members or less, Any one ring includes any stable monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle that is an aromatic ring Shall be. Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, anthracenyl, bi Includes phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthrenyl, etc. . As used herein, the term "heterocycle" refers to carbon atoms as well as N, O, and S A saturated or unsaturated stable 5-7 compound consisting of 1-4 heteroatoms selected from Membered monocyclic, stable 8-11 membered bicyclic or stable 11-15 membered tricyclic heterocyclic Means that one of the heterocycles thus defined is fused to a benzene ring Also included are any bicyclic groups. Heterocycle can be any hetero atom that creates a stable structure. Bond at a carbon atom or a carbon atom. Examples of such heterocyclic elements include aze Pinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, Nzopyranil, Ben Zothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoo Xazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydroben Zothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyl sulfo , Furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl , Indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothia Zolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridi Nil, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2 -Oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, Pyridyl, pyridyl N-oxide, pyridonyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, Pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolini Quinolinyl N-oxide, quinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahi Droisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpho Linyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl And thienyl. "Substituted aryl" and "substituted heterocycle" used herein. And the term "substituted cycloalkyl" are F, Cl, Br, CF_Three, NH_Two, N ( C₁~ C₆Alkyl)_Two, NO_Two, CN, (C₁~ C₆Alkyl) O-, -OH, (C₁ ~ C₆Alkyl) S (O)_m−, (C₁~ C₆Alkyl) C (O) NH—, H_TwoN- C (NH)-, (C₁~ C₆Alkyl) C (O)-, (C₁~ C₆Alkyl) OC ( O)-, N_Three, (C₁~ C₆Alkyl) OC (O) NH— and C₁~ C₂₀Alkyl Substituted with one or two substituents selected from the group including but not limited to Ring groups. Construction Is a 5- or 6-membered cyclic amine moiety, such cyclic amines being phenyl or May optionally be fused with a cyclohexyl ring. Examples of this cyclic amine moiety include: Structures are included without limitation. Also, R^2a, R^2b, R^7aAnd R^7bSubstitution on the cyclic amine moiety by different carbons It is understood that it can occur at an atom or at the same carbon atom. R^2aAnd R^2b, And R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_sWhen configuring-, the annular part A minute is formed. Examples of the annular portion include: Are included without limitation. R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_s-Also constitutes R^ThreeAnd R^FourAbout An annular portion as described above is formed. In addition, their annular parts Thus, it may have (one or more) heteroatoms. Such hetero atom-bearing ring Examples of parts include: Are included without limitation. In the present specification, the part “Q” of the present invention is referred to as_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic In this case, the ring having no nitrogen is C₆Aromatic ring, C_Five~ C₇A saturated or heterocyclic ring When defined as "may", this definition includes, but is not limited to, the following ring systems. Any substituents or variables (eg, R^Ten, Z, n, etc.) The definition at one position shall be independent of the definition at other positions in the molecule . That is, -N (R^Ten)_TwoIs -NHH, -NHCH_Three, -NHC_TwoH_FiveAnd so on. Departure Of bright protein substrate competitive inhibitor and farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor A substituent and a substitution pattern, whereby it is chemically stable, and It is possible to obtain a compound which can be easily synthesized by a technique known to those skilled in the art and a method described below. Is understood to be possible by those skilled in the art. Protein substrate competitive inhibitor of the present invention and farnesyl pyrophosphate competitive inhibition Pharmaceutically acceptable salts of the agents include compounds of the present invention, e.g., non-toxic inorganic or organic acids. Includes the usual non-toxic salts formed from Examples of such common non-toxic salts include salt Derived from inorganic acids such as acids, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, etc. Salts, and acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, milk Acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hide Roximaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulf Fanylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methane With sulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, trifluoroacetic acid, etc. And salts produced from such organic acids. Protein substrate competitive inhibitor of the present invention and farnesyl pyrophosphate competitive inhibition Pharmaceutically acceptable salts of the agents are available from the corresponding inhibitors of the present invention which have a basic moiety. Usual chemistry It can be synthesized by the method. Salts are usually prepared in either stoichiometric or stoichiometric amounts to form the desired salt with the free base. In excess of an inorganic or organic acid in a suitable solvent or a combination of different solvents. It is produced by reacting. The following definitions apply to the compounds of the general formulas gg) and hh) listed above. An aryl group is a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group. H A phenyl or naphthyl group is preferred. The heteroaromatic ring group is selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, 5 or 6 members with one or two heteroatoms being the same or different Or an aromatic heteromonocyclic group of A fused aromatic heterocyclic group consisting of an aromatic heteromonocyclic group, or the same or different Refers to a fused aromatic heterocyclic group in which the aromatic heteromonocyclic groups are fused with each other, Examples are pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl Group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, Furyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, Benzofuranyl group, benzothienyl group, benzimidazolyl group, benzoxazo Ryl group, benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl Group, indazolyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group , Naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl Or a pteridinyl group can be mentioned. Among them, furyl group, thienyl group, Pyridyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl Benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoyl Xazolyl, benzothiazolyl or quinolyl groups are preferred. Lower alkyl group is C₁~ C₆Straight or branched chain alkyl group, Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl Examples include a tyl group, a t-butyl group, a pentyl group and a hexyl group. During ~ However, a methyl group or an ethyl group is preferred. A lower hydroxyalkyl group is a lower alkyl group having a hydroxyl group. I.e., hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or C such as hydroxybutyl group₁~ C₆A hydroxyalkyl group is there. Among them, a hydroxymethyl group or a hydroxyethyl group is preferable. A lower alkoxy group is C₁~ C₆Alkoxy or alkylenedioxy group Examples of which are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Group, butoxy group, t-butoxy group, methylenedioxy group, ethylenedioxy group Or a trimethylenedioxy group. Above all, methoxy group, ethoxy A di- or methylenedioxy group is preferred. A lower carboxyalkyl group is a lower alkyl group having a carboxyl group I.e., a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxypropyl group or C such as carboxybutyl group₁~ C₇It means a carboxyalkyl group. Inside Also, a carboxymethyl group or a carboxyethyl group is preferable. Aralkyl groups include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1 -Naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group or 1- (2-naphthyl) ethyl And the lower alkyl group having the aryl group. Among them Benzyl, phenethyl or 2-naphthylmethyl Preferred is a thiol group. Examples of the saturated aliphatic hydrocarbon group include an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group. Group, pentamethylene group, hexamethylene group, heptamethylene group or octamene group It can be a tylene group. Trimethylene, tetramethylene or pentamethylene And the like. An unsaturated aliphatic hydrocarbon group is one or more at any (one or more) positions on the carbon chain. Above, preferably an unsaturated aliphatic hydrocarbon group having one or two double bonds And examples thereof include a vinylene group, a propenylene group, a 1-butenylene group, and 2- Butenylene group, 1,3-butadienylene group, 1-pentenylene group, 2-pentenylene Ene group, 1,3-pentadienylene group, 1,4-pentadienylene group, 1-hexene Senylene group, 2-hexenylene group, 3-hexenylene group, 1,3-hexadienyl A len group, a 1,4-hexadienylene group, a 1,5-hexadienylene group, 5-hexatrienylene group, 1-heptenylene group, 2-heptenylene group, 3-h Ptenenylene group, 1,3-heptadienylene group, 1,4-heptadienylene group, 1 1,5-heptadienylene group, 1,6-heptadienylene group, 1,3,5-hepta Trienille Group, 1-octenylene group, 2-octenylene group, 3-octenylene group, 4-octene group Cutenylene, 1,3-octadienylene, 1,4-octadienylene, 1 1,5-octadienylene, 1,6-octadienylene, 1,7-octadien Nylene group, 2,4-octadienylene group, 2,5-octadienylene group, 2,6 Octadienylene group, 3,5-octadienylene group, 1,3,5-octatriene Enylene group, 2,4,6-octatrienylene group or 1,3,5,7-octa Examples thereof include a tetraenylene group. Among them, a propenylene group, 1-butenyl A len group, a 1,3-butanedienylene group or a 1-pentenylene group is preferred. The halogen atom can be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom . For example, a fluorine atom or a chlorine atom is preferable. A lower alkoxycarbonyl group is a methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl Group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group or t-butoxycal C such as bonyl group₁~ C₇It means an alkoxycarbonyl group. Above all A cyclocarbonyl group or an ethoxycarbonyl group is preferred. Lower alkylcarbamoyl refers to methylcarbamoyl, ethylcarbamoy Dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc. A carbamoyl group mono- or di-substituted with a quaternary alkyl group. Lower fluoroalkyl groups are lower alkyl groups having one or more fluorine atoms. A kill group, i.e., a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl C, such as chloro or pentafluoroethyl₁~ C₆Fluoroalkyl group It is. The salts of the compounds of formula gg) or hh) may be the usual pharmaceutically acceptable salts, e.g. For example, terminal carboxyl group, R^FourAnd / or R^FiveOr R^ThreeAnd / or R^FourBut The carboxyl group when it is a carboxyl group, or in the formulas gg) and hh) Carboxy on the saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group represented by the symbol A; When a carboxyl group or a lower carboxyalkyl group is present, Can be a base addition salt, or^FourAnd / or R^FiveOr R^ThreeAnd / or R^Four Is an amino group when the amino group or the basic heteroaromatic ring group is present. If applicable It can be an acid addition salt of a basic heteroaromatic ring group. Base addition salts include, for example, alkali metal salts such as sodium and potassium salts; Alkaline earth metal salts such as lucium salts and magnesium salts; ammonium salts; Or trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, Ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, proca Organic amine salts such as in salts or N, N'-dibenzylethylenediamine salts Can be Acid addition salts include, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or perchlorate. Inorganic salts such as maleate, fumarate, tartrate, citrate, asco Organic acid salts such as rubate or trifluoroacetate; or methanesulphate Fonate, isethionate, benzenesulfonate or p-toluenesulfo It can be a sulfonate such as a phosphate. An ester of a compound of the formula gg) or hh) refers to a terminal carboxyl group, R^FourPassing And / or R^FiveOr R^ThreeAnd / or R^FourIs a carboxyl group. The carboxyl group, or represented by the symbol A in the formulas gg) and hh) Carboxyl or lower radicals on the saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon Pharmaceutically acceptable communication of the carboxyl group when a ruboxyalkyl group is present It is an ordinary ester. This ester can be, for example, a methyl group, an ethyl group, Pill, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, cyclopropyl Esters and benzyls with lower alkyl groups such as pill or cyclopentyl Esters with aralkyl groups such as phenyl and phenethyl groups, allyl groups and 2-butenyl Ester with a lower alkenyl group such as a methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group And a lower alkoxyalkyl group such as 2-ethoxyethyl group. Ter, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group or 1-pivaloyl Esters with lower alkanoyloxyalkyl groups such as oxyethyl groups, Low levels such as xycarbonylmethyl or isopropoxycarbonylmethyl Esters with lower alkoxycarbonylalkyl groups, lower carboxymethyl groups, etc. Ester with a primary carboxyalkyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl Or a 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group Lower alkoxycarbonyloxya Lower carbamoyl esters such as esters with alkyl groups and carbamoyloxymethyl groups An ester with a xyalkyl group, an ester with a phthalidyl group, or (5-methyl (5-substituted-2) such as -2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group. -Oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group. Furthermore, a terminal carboxyl group or a symbol A in the formulas gg) and hh) Carboxyl or lower radicals on the saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon At the γ- or δ-position of the carboxyl group when a ruboxylalkyl group is present If a hydroxyl group is present, the hydroxyl and carboxyl groups are It may constitute an inner ester, a 5- or 6-membered lactone ring. In addition, the compounds of the present invention may, depending on the form of their substituents, be optical isomers, diastereomers. It can have stereoisomers, such as rheomers or geometric isomers. The compounds of the present invention All such stereoisomers and their mixtures are included. Moreover, the compounds of the present invention may, depending on the form of their substituents, be in the enol or keto form. It may have a tautomer. The compound of the present invention is a compound having the enol form and the keto form isomer. Wrap the mixture Include. Protein substrate competitive inhibitor of the present invention and farnesyl pyrophosphate competitive inhibition Some of the agents are converted from their constituent amino acids by the usual peptide synthesis techniques. , And additional methods described below. Standard peptide synthesis The method is described, for example, in Schroeder et al., “The Peptides,” Vo. l. I, Academic Press, 1965, and Bodanszky Etc., “Peptide Synthesis,” Interscience Publishers, 1966 and McOmie, ed., “Protective ve Groups in Organic Chemistry, "Ple num Press, 1973, Barany et al., "The Pepti. des: Analysis, Synthesis, Biology, " 2, Chapter 1, Academic Press, 1980, Stewart et al., “Solid Phase Peptide Synth esis, "Second Edition, Pierce Chemical al Company, 1984. Certain non-heavenly Naturally, as an example of the synthesis of amino acid residues, European Patent Application Publication No. 0 350 163 No. (especially pages 51-52) and J.I. E. FIG. Baldwin et al., Tetr ahedron 50, pp. 5049-5066, 1994 are also useful . Synthesis of compounds of the present invention having a (β-acetylamino) alanine residue at the C-terminus In this case, commercially available Na-ZL-2,3-diaminopropionic acid (F luka) is preferably used. The teachings of these studies are incorporated herein by reference. Included. The abbreviations used in the description of the chemical operations and in the examples described below are as follows. is there. Ac_TwoO Acetic anhydride Boct-butoxycarbonyl DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 −En DMAP 4-dimethylaminopyridine DME 1,2-dimethoxyethane DMF dimethylformamide EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl- Carbodiimide hydrochloride HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate Et_ThreeN triethylamine EtOAc ethyl acetate FAB fast atom bombardment HOOBT 3-hydroxy-1,2,2-benzotriazine-4 (3H) -ON HPLC high-performance liquid chromatography MCPBA m-chloroperoxybenzoic acid MsCl methanesulfonyl chloride NaHMDS sodium bis (trimethylsilyl) amide Py pyridine TFA trifluoroacetic acid THF tetrahydrofuran The protein substrate competitive inhibitor of the present invention, which is indicated by the symbol v) above, Ester hydrolysis, protection known from the literature or used as an example during the experimental procedure In addition to other standard operations such as cleavage of groups, the following reaction scheme It is prepared by using the reactions shown in AR. Reaction schemes A through R Production of protein substrate competitive inhibitor and farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor Useful. For example, the reaction schemes A to E are represented by the symbols a) to k), m), n), and q). It is particularly useful for the preparation of the inhibitors indicated under -u) and ee). Main connection type For the synthesis and peptide modification reactions,Reaction A Amide bond formation and protecting group cleavage using standard solution or solid-phase methods ,Reaction B : Amines performed with sodium cyanoborohydride or other reducing agents Preparation of reduced peptide subunits by reductive alkylation of aldehydes with aldehydes,Reaction C : Alkyl or aralkyl halogenation of reduced peptide subunit Or sodium cyanoborohydride or other reducing agent Alkylation of reduced peptide subunits with aldehydes,Reaction D Peptide bond formation and protecting group cleavage using standard solution or solid-phase methods Crack, andReaction E : Preparation of reducing subunit by borane reduction of amide moiety There is. Reaction Schemes AE show the bond formation and peptide formation for acyclic peptide units. The modification reaction is shown. These reactions produce the indicated reagents and compounds -NH C (R^A) -Part It will be appreciated that substituting is equally useful. The above reaction May be used sequentially to obtain a clear compound, or may be used to synthesize a fragment, In the latter case, the fragments are later combined by the alkylation reaction shown in the reaction scheme. Join.Reaction scheme A Reaction A :Amide bond formation by residue coupling Reaction scheme B Reaction B :Preparation of reduced peptide subunits by reductive alkylation Reaction scheme C Reaction C :Alkylation / reductive alkylation of reduced peptide subunits Reaction scheme D Reaction D :Amide bond formation by residue coupling Reaction scheme E Reaction E :Preparation of reduced dipeptide from peptide [In the above formulas, R^AAnd R^BIs the R defined above^Three, R^Four, R^5aOr R^5bAnd R^C Is the R defined above⁶Or a carboxylic acid protecting group, X^LIs a leaving group, For example, Br^-, I^-Or MsO^-And R^yIs converted to R by reductive alkylation^7b Is defined to be generated). Certain of the compounds of the present invention wherein X-Y is an ethenylene or ethylene unit include It is prepared using a series of reactions shown in Reaction Schemes F and G. Reference text in Reaction Scheme F Weinreb amide form, known from the literature or used as an example during the experimental procedure Synthesis, Grignard reaction, acetylation, ozonolysis, Wittig reaction, Hydrolysis, peptide coupling reaction, mesylation, separation and reduction of peptide protecting groups Original Alkene isosteres using standard procedures such as alkylation ). For simplicity, the substituent R on the cyclic amine moiety^2aAnd R^2bIs displayed do not do. However, the reactions shown are also applicable to appropriately substituted cyclic amine compounds. It is understood that there is. The main reaction is to convert the Boc-amino-enone to the corresponding syn-type amine. Stereoselective reduction to convert to mino alcohol (Step B, Part 1 of Scheme F); And stereospecific boron trifluoride or zinc chloride activated organomagnesium, organic Titanium or organozinc copper (I) cyanide S_N2 'substitution reaction (Step G in Scheme F ). Using an optically pure N-Boc amino acid as starting material and By using the two main reactions, the stereochemistry of the final product can be well defined. You. In step H of scheme F, the symbol R^XThe amino terminal side chain indicated by Ring reactions A and R^XCOOH; R^XAlkylation reaction using CHO and reducing agent C; or R^XCH_TwoX^LIs introduced using an alkylation reaction C using Step The reaction shown in Step H will be described in detail in Reaction Schemes J to X described below. . Including the additional catalytic hydrogenation step shown in Reaction Scheme G By doing so, an alkane analog can be produced in a similar manner.Reaction scheme F Reaction scheme F(Continued) Reaction scheme F(Continued) Reaction scheme G Reaction scheme G(Continued) Reaction scheme G(Continued) The oxa isotope compounds of the present invention are prepared according to the procedure shown in Scheme H. Amino alcohol1Is converted to α-chloroacetyl chloride in the presence of a trialkylamine. Acylated with amide2Get. continue,2In an ether solvent such as THF A deprotonating reagent (eg, sodium or potassium tert-butoxide) React and morpholinone3Get.3With a suitable base, preferably NaHMDS [ Nato Lithium bis (trimethylsilyl) amide] in THF / DME (1,2- Dimethoxyethane)^ThreeX^L(X^LIs Br^-, I^-Or Cl^-Leaving group) Alkylated with4Which is re-treated with NaHMDS and then protonated. Or alkyl halide R^FourWith the addition of X5aOr5bRespectively Obtained as a mixture of enantiomers. Alternatively, in other cases, the aldol condensation operation Through3From5aCan be manufactured. That is,3Is deprotonated with NaHMDS, Rear carbonyl compound R^yR^zAddition of CO6Get. Mesylation and follow on DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) By catalyzed elimination or in pyridine6Directly with phosphorus oxychloride By treating6Dehydration of olefins7Can be obtained. this7By catalytic hydrogenation of5a(Wherein -CHR^yR^zIs R^ThreeConfigure ).5Is directly hydrolyzed with lithium hydrogen peroxide in aqueous THF or aqueous HCl. Understand, acid8aIs generated. Next, the compound8aWith BOC-ON or without BOC Derivatized with water8bGet. acid8bAnd α-aminolactone (for example, homoseri) Lactone), or Illustrates peptide coupling of amino acids with esters in the references listed above Derivatives realized under defined conditions9Get.9Treated with hydrogen chloride gas10Get This is further processed as shown in Reaction Schemes J〜 below. Prolyloxa isotope (compound23as well as24)) An alternative method of manufacturing the reaction diagram This is shown in Formula H-1. In the method of Scheme H-1, amino alcohol1The trifluoroacetic acid Protected compound obtained with anhydride protectionFifteenIn the presence of tributylphosphine. Treatment with phenyl disulfide to give thioether16Get. Compound16Chlorinated Compound17Which is treated with appropriate potassium hydroxide in the presence of silver perchlorate and tin (II) chloride. Mixed acetal if reacted with rubonic alcohol18Can be obtained. La The phenylmercapto moiety is removed using Ne-nickel, thereby removing the compound1 9 Get. Compound19Is deprotected twice and then selectively BOC protected to give the acid20 Which is subjected to the steps described above for the introduction of terminal amino acids. Professional Riloxa isotope (compound23as well as24For further alternative methods of producing) (Ruth E. TenBlink, J. Org. Chem. 52, pp. 418-422, 1987).Reaction scheme H Reaction scheme H(Continued) Reaction scheme H-1 Reaction scheme H-1(Continued) The thia, oxothia and dioxothia isotope compounds of the present invention are shown in Scheme I. It is manufactured according to the procedure described above. Amino alcohol1To BOC_TwoDerivatized with O2 5 Get.25, And then α-mercapto vinegar in the presence of cesium carbonate Reaction with methyl acid26Get.26Of the BOC group is removed with TFA And then neutralized with diisopropylethylamine to give lactam27Is obtained.2 7 To Alkylohalo in THF / DME using NaHDMS as deprotonating reagent Genide R^ThreeX and R^FourWhen successively alkylating with X28Is generated.28In hydrochloric acid Hydrolyze with29aWhich is derivatized with Boc anhydride29bGet.29b And α-aminolactone (for example, homoserine lactone) or amino acid Coupling with an ester of the usual conditions exemplified in the references cited above Realize below30Get. Sulfide30Means MCPBA (m-chloroperoxy) Sulfone easily by the use of (benzoic acid)31Can be oxidized to30Or31 Can be easily removed by treatment with hydrogen chloride gas.Reaction Scheme I Reaction Scheme I(Continued) Reaction schemes J to R show cyclic amino acids prepared as shown in reaction schemes A to I. Sulfhydryl-free, located at the N-terminus of the compound of the present invention in the peptide unit 4 shows a reaction for binding moieties. The reactions shown in Schemes J-R are converted to a single amino acid It is understood that it is also possible to produce the amino acid in such a case. Further processing using the reactions shown in Schemes AI provides the compounds of the invention with obtain. The intermediates whose synthesis is shown in Reaction Schemes AI are similar to those shown in Reaction Scheme J, such as V. It can be reductively alkylated with various aldehydes. Aldehydes are derived from suitable amino acids , O. P. Goel, U.S.A. Krolls, M .; Stier and S.M. Kesten, Organic Synthesis, 67, pp. 69 -75, 1988 (reaction scheme). F). Reductive alkylation involves dichloroethane, methanol or dimethylform. Sodium triacetoxyborohydride and cyanoborohydride in solvents such as amides It can be carried out at pH 5-7 using various reducing agents such as sodium chloride. Product VI Deprotection with trifluoroacetic acid in methylene chloride gives the final compound VII it can. The final product VII is a salt, for example It is isolated in the form of trifluoroacetate, hydrochloride, or especially acetate. Generated di Amine VII can be further selectively protected to give VIII, which is then converted to a second Reductive alkylation with an aldehyde gives IX. Removal of protecting groups and The conversion to a cyclized product such as Droimidazole XI is performed according to the procedures described in the literature. Can be done with Alternatively, in other cases, the protected cyclic aminopeptidyl intermediate is 1-trityl -4-carboxaldehyde or 1-trityl-4-imidazolyl acetoal By reductively alkylating with another aldehyde such as aldehyde, XII etc. (Reaction Scheme K). Remove the trityl protecting group from XII XIII is obtained, XII is first treated with an alkyl halide and then deprotected This gives the alkylated imidazole XIV. Alternatively, dipeptidyls Analogous intermediates can be acylated or sulfonylated by standard techniques. Imidazole acetate XV can be converted to the protected acetate XVII by standard procedures. , XVII are first reacted with an alkyl halide and then treated with refluxing methanol This gives regiospecifically alkylated imidazole acetate XVIII. Can be Hydrolyze and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- Dipeptidyl protected in the presence of a condensing reagent such as ethylcarbodiimide (EDC) Acylated products such as XIX . In Scheme N, the protected dipeptidyl analog is replaced with a compound such as XX. Alkylation with an aldehyde having a protected hydroxyl group Can later remove the protecting group to restore the hydroxyl group (Scheme N, P). Profit The alcohol obtained can be oxidized under standard conditions to, for example, an aldehyde, When aldehyde is reacted with various organometallic reagents such as Grignard reagent, XXIV Secondary alcohols can be obtained. In addition, fully deprotected amino Alcohol XXV can be reductively alkylated with various aldehydes (under the conditions described above). To give a secondary or tertiary amine such as XXVI (Scheme P). Can be Using a Boc-protected amino alcohol XXII, 2-aziri such as XXVII It is also possible to synthesize dinylmethylpiperazine (Scheme Q). XXII Dimethylform 1,1'-sulfonyldiimidazole and sodium hydride in a solvent such as amide Aziridine XXVII is formed upon treatment with a nitrobenzene. This aziridine is a thiol Reacts in the presence of any nucleophile and base to give the ring-opened product XXVIII. In addition, the protected dipeptidyl analog can be converted to an amino acid such as O-alkylated tyrosine. Reaction with aldehydes derived from carboxylic acids by standard procedures shows the reaction scheme R Compounds such as XXXIV can be obtained. When R 'is an aryl group, XXXIV can be hydrogenated to recover the phenol, after which the amine group is deprotected with an acid. To generate XXXV. Alternatively, the amine protecting group of XXXIV is removed to form X It is also possible to produce O-alkylated phenolic amines such as XXVI .Reaction scheme J Reaction scheme J(Continued) Reaction scheme K Reaction scheme L Reaction scheme M Reaction scheme N Reaction scheme N(Continued) Reaction scheme P Reaction scheme Q Reaction scheme R Reaction scheme R(Continued) In order to produce the inhibitors according to the invention, denoted by the symbol y), they are known from the references. Ester hydrolysis, separation of protective groups, etc. Reaction schemes 1 to 16 show the reactions used in addition to the other standard procedures. these Substituent R shown in the scheme of^aAnd R^bIs the substituent R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveEquivalent to You. However, the sites at which these substituents are attached to the ring are shown by way of example only, Not limited. The above reaction can be used sequentially to obtain the compounds of the present invention, or In the latter case, the fragments are later combined with each other in the reaction scheme. The bond is formed by an alkylation reaction. Reaction schemes 1 to 16 are shown with the symbol 1). It is also useful for producing the inhibitors of the present invention.Overview of Reaction Schemes 1-16 Some of the required intermediates are commercially available, and most are described in references. It can be manufactured by the operation described. For example, Reaction Scheme 1 shows a 2-alkyl substituted pipera Although the synthesis of gin was shown, this synthesis was essentially a S. Keely and S.M. R. Priebe, Organic Preparations and Proceedings Int. 22, pp. 761-768, 1990. . Boc-protected amino acids I which are commercially available or can be obtained by procedures known to those skilled in the art Such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane or dimethylformamide In a solvent, DCC (dicyclohexylcarbodiimide) or EDC.HCl (1-E Such as tyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) Coupling with N-benzylamino acid esters using various dehydrating agents it can. The product II thus obtained is acidified, for example chloroform or acetic acid. Deprotection with hydrogen chloride in ethyl or trifluoroacetic acid in methylene chloride and weak salt Cyclization under basic conditions gives diketopiperazine III. III in refluxing ether with hydrogen Reduction with lithium aluminum chloride to give piperazine IV, which is protected and Boc-induced Obtain conductor V. The N-benzyl group is used under standard hydrogenation conditions, for example in a Parr apparatus. Conducted at 60 psi hydrogen pressure using 10% palladium on charcoal for 24-48 hours Under hydrogenation conditions. Acidification of product VI under standard dehydration conditions Carboxamide VII can be obtained by treating with Deprotection with an acid as described above Intermediate VIII is obtained (Scheme 2). Intermediate VIII is various aldehydes such as IX Can be reductively alkylated. Aldehydes are derived from the appropriate amino acids, O.D. P. Goel, U.S.A. Krolls, M .; Stier and S.M. Kesten In Organic Syntheses, 67, pp. 69-75, 19 It can be prepared by standard procedures as described in 88 (Reaction Scheme 3). Reductive a The alkylation is carried out with dichloroethane, methanol or dimethylformamide. Sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride in solvents It can be carried out at pH 5-7 with any of a variety of reducing agents. Product X in methylene chloride Deprotection with trifluoroacetic acid gives the final compound XI. Final life The product XI is in the form of a salt, for example trifluoroacetate, hydrochloride, or especially acetate. To isolate. The resulting diamine XI can be further selectively protected to give XII. This is then reductively alkylated with a second aldehyde to give XIII. You. Removal of the protecting group and conversion to a cyclized product such as dihydroimidazole XV It can be performed by the operations described in various documents. Alternatively, in other cases, the protected piperazine intermediate VII 1-trityl-4-carboxaldehyde or 1-trityl-4-imidazoli By reductive alkylation with other aldehydes, such as Thus, products such as XVI can be obtained (Reaction Scheme 4). XVI to Trityl Removal of the protecting group gives XVII, XVI is first treated with an alkyl halide, Subsequent deprotection gives the alkylated imidazole XVIII. Alternatively, Intermediate VIII can be acylated or sulfonylated by standard techniques . The imidazole acetate XIX can be converted to the acetate XXI by standard procedures and the XXI is further reduced. Reaction with an alkyl halide and then treatment with refluxing methanol gives Specific alkylated imidazole acetate XXII can be obtained . Hydrolyze and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodi Reaction with piperazine VIII in the presence of a condensing reagent such as imide (EDC) Thus, an acylation product such as XXIV is obtained. In reaction scheme 6, piperazine VIII was replaced with a protected human, such as XXV. When alkylating reductively with an aldehyde having a droxyl group, the protecting group To recover the hydroxyl group (Scheme 6, 7). Obtained a The alcohol can be oxidized under standard conditions to, for example, an aldehyde, and the aldehyde Can react with various organometallic reagents such as Grignard reagents Secondary alcohol can be obtained. In addition, fully deprotected amino alcohol Can be reductively alkylated (under the conditions described above) with various aldehydes. To obtain a secondary or tertiary amine such as XXXI (Scheme 7) Can be. Using amino alcohol XXVII protected with Boc, 2-azi It is also possible to synthesize lysinylmethylpiperazine (Scheme 8). XXVI I in a solvent such as dimethylformamide in 1,1'-sulfonyldiimidazole And sodium hydride to produce aziridine XXXII. This aziri Gin reacts with nucleophiles such as thiols and bases to react with the ring-opened product XXXII. Bring I. In addition, piperazine VIII can be converted to amino acids derived from amino acids such as O-alkylated tyrosine. Compounds such as XXXIX can be obtained by reacting aldehyde with standard procedures. You. When R 'is an aryl group, XXXIX is first hydrogenated to The amine group can then be deprotected with an acid to produce XL. Or O-alkylated phenols such as XLI by removing the amine protecting group of XXXIX It is also possible to produce neutral amines. Depending on the type of amino acid I, various side chains can be introduced into piperazine. For example, When I is the Boc-protected β-benzyl ester of aspartic acid, reaction scheme 10 Wherein n is 1 and R is benzyl in the intermediate diketopiperazine XLII shown in Things are obtained. The resulting ester is reduced with lithium aluminum hydride to This alcohol is used under basic conditions, ie, for example, Ionic acid in tylformamide or tetrahydrofuran in the presence of sodium hydride It can be reacted with various alkylating agents such as alkyl urides. The resulting ether XLIV Can be reached as shown in Reaction Schemes 3-9 to arrive at the final product . N-arylpiperazines were prepared by using the reaction shown in Reaction Scheme 11. Can be built. Arylamine XLV is converted to bis-chloroethyl in refluxing n-butanol. Reaction with amine hydrochloride (XLVI) gives compound XLVII. The resulting pipette The final product can be reached by treating azine XLVII as shown in Reaction Schemes 3-9. Can be Using the reaction shown in Reaction Scheme 12, producing piperazin-5-one Can be. Boc protected aminoaldehyde XLIX (produced from I as described above) Compound L is produced by reductive amination of Next, Compound L was shot. React with bromoacetyl bromide under Ten-Baumann conditions. Dimethylform Ring closure with a base such as sodium hydride in a polar aprotic solvent such as an amide, Thereby, LI is obtained. Under acidic conditions, for example, trifluoromethane in methylene chloride Carbamate using acetic acid or hydrogen chloride gas in methanol or ethyl acetate And the resulting piperazine is treated as shown in Reaction Schemes 3-9. The final product can then be reached. Using the reaction shown in Reaction Scheme 13, the isomer piperazin-3-one is produced. can do. Arylcarboxamide LII and 2-aminoglycinaldi The imine prepared from ethyl acetal (LIII) is converted to triamine in dichloroethane. Reduction under various conditions, including using sodium ethoxy borohydride The amine LIV is obtained. A Min LIV can be coupled to amino acid I under standard conditions, thus The resulting amide LV cyclizes when treated with an aqueous acid solution in tetrahydrofuran. It can result in unsaturated LVI. Intermediate required by catalytic hydrogenation under standard conditions Form LVII is obtained, which is processed as shown in Schemes 3-9 to give the final product . A scheme for obtaining an otherwise substituted piperazine is shown in Scheme 14. Trifluo N-benzylpiperazine V after deprotection with acetic acid is converted to an acyl Can be The obtained N-benzylarylcarboxamide LIX is contacted. Hydrogenation in the presence of a medium gives piperazinecarboxamide LX. If this is processed as shown in Reaction Schemes 3-9, the final product can be reached You. In Reaction Scheme 15, the substituent R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_uThe present invention constituting- An example of the synthesis of the compound is shown below. For example, the operation substantially as shown in Reaction Schemes 1 and 2 Is used to convert 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid LXI to spiropiperazine To LXVI. Deprotection of piperazine intermediate LXIX as described above And proceeding as shown in Reaction Schemes 3-9 may lead to the final product so Wear. Introduction of 2- (naphthyl) substituent Y and imidazolylalkyl substituent The reagents used in this procedure can be readily used to introduce other N-substituents into piperazine. It is understood that it can be easily replaced by other reagents well known to the vendor. You. The aldehyde XLIX obtained by the reaction of Reaction Scheme 12 is shown in Reaction Scheme 16. It is also possible to reductively alkylate with aniline. The product LXXI is Acylation with chloroacetyl chloride gave LXXII, followed by base-induced cyclization. Can be converted to piperazinone by producing LXXIII. Deprotection And subsequent reductive alkylation with protected imidazole carboxaldehyde Gives LXXV, which is alkylated with arylmethyl halide The imidazolium salt LXXVI can be obtained. Finally, lower grades such as methanol By solvolysis with alkyl alcohol or presence of trifluoroacetic acid The protecting group was removed by treatment with triethylsilane in methylene chloride below. , Thereby obtaining the final product LXXVII.Reaction scheme 1 Reaction scheme 2 Reaction scheme 3 Reaction scheme 3(Continued) Reaction Scheme 4 Reaction scheme 5 Reaction scheme 5(Continued) Reaction scheme 6 Reaction scheme 6(Continued) Reaction scheme 7 Reaction scheme 8 Reaction scheme 9 Reaction scheme 9(Continued) Reaction scheme 10 Reaction Scheme 11 Reaction Scheme 12 Reaction Scheme 12(Continued) Reaction Scheme 13 Reaction Scheme 14 Reaction Scheme 15 Reaction Scheme 15(Continued) Reaction scheme 16 Reaction scheme 16(Continued) Compounds of formula (gg) according to the invention can be prepared, for example, according to the following process 1, 2, 3, 4, 5 or 6 Can be manufactured byMethod 1 The compound of formula (gg) has the formula (II) Where the same or different Each represents an aryl group or a heteroaromatic ring group and is the same or different X^p And Y^pIs an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group or a formula -CHR^a− ( Where R^aIs a hydrogen atom or a lower alkyl group) or -NR^bp− (Where R^b ^p Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an imino protecting group), or Is X^pAnd Y^pWhat is A vinylene group or an ethynylene group, and the same or different R^1p , R^2p, R^3p, R^8pAnd R^9pRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, and Is a protected hydroxyl, lower alkyl or lower alkoxy group; Same or different R^4pAnd R^5pRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, Toro group, cyano group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl Rucarbamoyl group, lower alkyl group, lower fluoroalkyl group, lower alkoxy Group, or optionally protected hydroxyl, amino, carboxyl Is a lower hydroxyalkyl group,⁶Is a lower alkyl group;⁷Is hydrogen An atom or a lower alkyl group, provided that X^pAnd Y^pOne of which is an oxygen atom or a sulfur atom Child or formula -NR^bp− (Where R^bpIs the group defined above) and the other is Rubonyl group or formula -CHR^a− (Where R^aIs a group defined as above)) Of the formula (III) [Where A^pRepresents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, Reel groups, aralkyl groups, and optionally protected hydroxyls, lower Select from hydroxyalkyl, carboxyl and lower carboxyalkyl groups C which may have a substituted (one or more) substituent_Two~ C₈Saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon A radical, R^pIs a hydrogen atom or a carboxyl protecting group.) Reacting with rubonic acid or a reactive derivative thereof to form a compound of formula (IV) (In the formula A^p, X^p, Y^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^p Is as defined above), and if necessary, the protecting group is removed. Ruko And can be manufactured by: The reactive derivative of the carboxylic acid of the formula (III) includes, for example, acid halides, mixed Acid anhydrides, active esters or active amides may be used. Carvone of formula (III) When an acid is used, the reaction is carried out with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-E Tyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or 2-chloro- It can occur in the presence of a condensing agent such as 1,3-dimethylimidazolyl chloride. Is preferred. Reaction of a compound of formula (II) with a carboxylic acid of formula (III) or a reactive derivative thereof Is usually 1 mol or molar excess per mol of compound of formula (II), preferably Is generated using 1 to 5 mol of the carboxylic acid of the formula (III) or a reactive derivative thereof. Let it. This reaction also usually takes place in an inert solvent. Inert solvents are examples For example, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or tric Halogenated hydrocarbons such as loroethylene; ethyl ether, tetrahydrofura Ethers such as benzene or dioxane; benzene, toluene, chlorobenzene Or aromatic hydrocarbons such as xylene; dimethylformamide, acetonitrile Polarity such as ril, acetone, ethyl acetate or hexamethylphosphoric triamide An aprotic solvent; or a mixture of such solvents. The reaction temperature is usually from -70 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, and is preferably Or -20 ° C to 100 ° C. Reaction time is usually 5 minutes to 7 days , Preferably from 10 minutes to 24 hours. The above-described reactions can take place in the presence of a base that promotes the reaction. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide Inorganic salts such as sodium, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate Group, or triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, Organic bases such as -dimethylaminopyridine or N, N-dimethylaniline Preferably, it is present to cause the above-mentioned reaction. The base is usually 1 m / mol reactive derivative of the carboxylic acid of formula (III) It is used in an amount of ol or an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 5 mol. A carboxylic acid of the formula (III) is converted into a halogenating agent according to a conventional method. To give an acid halide of the compound of formula (III). C Examples of the logenizing agent include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and oxysalt. Phosphorus bromide, phosphorus tribromide, oxalyl chloride or phosgene may be used. The carboxylic acid of the formula (III) is converted to a chlorocarbon When reacted with an alkyl carboxylic acid or an aliphatic carboxylic acid chloride such as acetyl chloride, the formula A mixed acid anhydride of the compound (III) can be obtained. Plus, located at both ends Intramolecular acid anhydrides can be formed between the carboxyl groups that form A)^pHas a carboxyl group on a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group In some cases, the molecule between the carboxyl group and the carboxyl group that should participate in the reaction Inner acid anhydrides can occur, and these acid anhydrides constitute reactive derivatives of carboxylic acids . The active ester of the carboxylic acid of formula (III) can be prepared by converting a compound of formula (III) Therefore, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3- N-hydrogen in the presence of a condensing agent such as dimethylaminopropyl) carbodiimide Xysuccinimide, N-hydroxyphthalimide or 1-hydroxyben N-amines such as zotriazole Droxy compounds, 4-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4 Phenols such as 1,5-trichlorophenol or pentachlorophenol It can be prepared by reacting with a compound. The active amide of the carboxylic acid of the formula (III) can be prepared by subjecting the compound of the formula (III) to a conventional method. For example, 1,1'-carbonyldiimidazole and 1,1'-carbonylbis ( 2-methylimidazole). formula When a hydroxyl group is present on the group of^pAlso represented by saturation Is a hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, When a ruboxyl group or a lower carboxyalkyl group is present, and A hydroxyl, amino, carboxyl or lower hydroxy group If a kill group is present, those hydroxyl groups, lower hydroxyalkyl groups Hydroxyl, amino, carboxyl or lower carboxyalkyl groups The reaction takes place after appropriate protection with protecting groups, amino protecting groups or carboxyl protecting groups. And removing the protecting group after the reaction. Furthermore, X^pAnd Y^pOne of Formula -NR^bp-[Where R^bpIs as defined above), and the other is a group of the formula -CHR^a− [Where R^aIs as defined above).^bpIs preferably lower alk Or an imino protecting group,^bpIs an imino protecting group. Is preferably removed after the reaction. Hydroxyl protecting groups include, for example, trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl. A lower alkylsilyl group such as a methoxymethyl group or 2-methoxyethoxy A lower alkoxymethyl group such as a methyl group; a tetrahydropyranyl group; Group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group, etc. Or an acyl group such as a formyl group or an acetyl group. Special Preferred are a methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, and It is a lytyl group, a t-butyldimethylsilyl group or an acetyl group. Amino or imino protecting groups include, for example, benzyl, p-methoxybenzyl, aralkyl such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group or trityl group Group; formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group or pivaloy Lower alkanoyl groups such as chloro group; lower haloal groups such as trifluoroacetyl group Canoyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycal A lower alkoxycarbonyl group such as a bonyl group or a t-butoxycarbonyl group A lower haloalkoxy group such as a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; Rubonyl group; alkenyloxycarl such as 2-propenyloxycarbonyl group Bonyl group; benzyloxycarbonyl group or p-nitrobenzyloxycarbony An aralkyloxycarbonyl group such as a phenyl group; or a trimethylsilyl group or t- It may be a lower alkylsilyl group such as a butyldimethylsilyl group. The amino protecting group is For example, benzylidene group, p-chlorobenzylidene group or p-nitrobenzylidyl group An aralkylidene group such as a den group can also be used. Particularly preferred is ace Butyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl or benzyl It is a xycarbonyl group. Carboxyl protecting groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl A lower alkyl group such as a methyl group or a t-butyl group; Lower haloalkyl groups such as tyl group; lower alkenyl groups such as 2-propenyl group A benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, It may be an aralkyl group such as a duhydryl group or a trityl group. Especially preferred Is a methyl, ethyl, t-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-meth It is a toxic benzyl group or a benzhydryl group. After completion of the reaction, a usual treatment is carried out to obtain a crude product of the compound of the formula (IV). If In some cases, the compound of formula (IV) is purified in the usual manner, Reaction to remove protecting groups from amino, amino and carboxyl groups To give the compound of formula (gg). Protecting groups can be removed in various ways depending on the type, but reference (TW Gr. eene, “Protective Groups in Organic Synthe sis, "John Wiley & Sons, 1981). Sorborisis using acids or bases according to methods or methods analogous to them. , A chemical reduction using a metal hydride complex, or a palladium-carbon catalyst or It can be removed by catalytic reduction using Raney nickel.Method 2 Formula (gg-a) (In the formula A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as specified above Yes, X^aAnd Y^aWill be stipulated later The compound of the formula (V) [X in the formula^aIs a carbonyl group or a formula -CHR^a− (R^aIs as defined above) Z is a leaving group; The compound of formula (VI) [Y in the formula^aIs an oxygen atom, a sulfur atom or a formula -NR^b− (Where R^bIs defined above A)), R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^pIs specified above And a compound of the formula (IV-a)(In the formula A^p, X^a, Y^a, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^p Is as defined above), and if necessary, the protecting group is removed. Can be produced by Method 2 is a method wherein -XY- is a compound of the formula -COO-, -COS-, -CONR^b-, -CH R^aO-, -CHR^aS- or -CHR^aNR^b-[Where R^aAnd R^bIs specified earlier The compound of the formula (gg), ie, the compound of the formula (gg-a) How to The reaction of a compound of the formula (V) with a compound of the formula (VI) is usually 1 mol or excess molar amount per ol, preferably 1 to 3 mol of formula (V) Raised using the compound. The above reaction also usually takes place in an inert solvent. The inert solvent is, for example, a salt Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or trichloroethane Halogenated hydrocarbons such as ethylene; ethyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as dioxane; benzene, toluene, chlorobenzene or Is an aromatic hydrocarbon such as xylene; dimethylformamide, acetonitrile, Polar non-pros such as acetone, ethyl acetate or hexamethylphosphoric triamide Or a mixture of such solvents. The reaction temperature is usually from -70 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, and is preferably Or -20 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. I do. The above reaction is preferably carried out in the presence of a base which promotes the reaction. Raise below. In particular, Y in the formula (VI)^aIs the formula -NR^bIf the group is not-, Sodium hydride, n-butyllithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate An inorganic base such as, or triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, Pyridine, 4-dimethylaminopyridine or N, N-dimethylaniline Must occur in the presence of an organic base. The bases are usually in an amount of 1 mol / mol of compound per mol of the compound of the formula (V) or in excess. And preferably 1 to 5 mol. The leaving group represented by the symbol Z in the formula (V) includes, for example, chlorine atom and bromine atom. Or a halogen atom such as an iodine atom, or a methanesulfonyloxy group, p- Organic compounds such as toluenesulfonyloxy group or benzenesulfonyloxy group It can be a rufonyloxy group. formula When a hydroxyl group is present on the group of^pAlso represented by saturation Is a hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, When a ruboxyl group or a lower carboxyalkyl group is present, and A hydroxyl, amino, carboxyl or lower hydroxy group If a kill group is present, those hydroxyl groups, lower hydroxyalkyl groups Hydroxyl, amino, carboxyl or lower carboxyalkyl groups The reaction takes place after appropriate protection with protecting groups, amino protecting groups or carboxyl protecting groups. And removing the protecting group after the reaction. The hydroxyl protecting group, amino protecting group and carboxyl protecting group are And the protecting group described above. After completion of the reaction, a usual treatment is performed to obtain a crude product of the compound of the formula (IV-a). The compound of formula (IV-a) thus obtained is optionally purified by a usual method. And remove hydroxyl, amino and carboxyl protecting groups if necessary The removal reaction is performed in an appropriate combination to obtain a compound of the formula (gg-a). The method for removing the protecting group depends on the type of the protecting group and the stability of the desired compound (gg-a). Depends on However, removal of the protecting groups is accomplished by the methods disclosed in the references listed above. Or a method similar to those described above.Method 3 Formula (gg-b) (In the formula A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as specified above Yes, X^bAnd Y^bWill be stipulated later Is a compound of formula (VII) [X in the formula^bIs an oxygen atom, a sulfur atom or a formula -NR^b− (Where R^bIs defined above A)), The compound of formula (VIII) [Y in the formula^bIs a carbonyl group or a formula -CHR^a− (Where R^aIs as defined above ) ^p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^pIs as defined above.) And reacting with the formula (IV-b)(In the formula A^p, X^b, Y^b, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^p Is as defined above), and if necessary, the protecting group is removed. Can be produced by Method 3 is a method wherein -XY- is a compound of the formula -OCO-, -SCO-, -NR^bCO-, -OC HR^a-, -SCHR^a-Or -NR^bCHR^a-[Where R^aAnd R^bIs specified earlier Tatoo A compound of formula (gg), ie, a compound of formula (gg-b) Is the law. This process is generally carried out in an inert solvent, preferably in the presence of a base, of formula (VIII) 1 mol or an excess molar amount per mol of the compound, preferably 1 to 3 mol of the formula ( This is carried out using the compound of VII). The type of inert solvent and base and the reaction conditions , May be the same as described above for Method 2. At that time, the initiation of the reaction and the reaction It is preferable that all subsequent post-treatments are performed according to Method 2. Further, in methods 2 and 3 above, X^aOr Y^bWhen is a carbonyl group, A compound in which the group corresponding to Z is a hydroxyl group, that is, X adjacent to Z^aOr Y^bWhen Can be used together with a compound constituting a carboxyl group. In that case, the reaction conditions etc. Preferably, the compound of formula (II) and the compound of formula (III) in the method 1 described above And the reaction conditions used for the reaction withMethod 4 Formula (gg-c) (In the formula A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as specified above Yes, R^1aAnd R^2aIs as defined below) is a compound of formula (IX) [Where R^1aIs a hydrogen atom or a lower alkyl group, The compound of formula (X)[Wherein Q is a triphenylphosphonio group, a dimethoxyphosphoryl group or a diethoxy A cyclophosphoryl group,^2aIs a hydrogen atom or a lower alkyl group, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^pIs as defined above.) Reacting the compound of formula (XI) (In the formula A^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^p, R^1aAnd R^2a Is as defined above), and if necessary, the protecting group is removed. Can be produced. Method 4 is a method wherein -XY- is -CHR^1aCHR^2a-[Where the same or different R^1aAnd R^2aIs a hydrogen atom or a lower alkyl group, respectively.] g), that is, a method for producing a compound of the formula (gg-c). The reaction of a compound of formula (IX) with a compound of formula (X) usually involves equimolar addition of the two reactants. Volume, or either one of the reactants is used in a slight excess You. The above reaction also usually takes place in an inert solvent. Inert solvents include, for example, Ethers such as tyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorobenzene or xylene; Methylformamide, acetonitrile, acetone, ethyl acetate or hexame Such as tyl phosphate triamide A polar aprotic solvent; or a mixture of such solvents. The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, Preferably, it is from -70 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. I do. In addition, the above-described reactions can take place in the presence of a base that promotes the reaction. In particular, the formula ( When Q in X) is a triphenylphosphonio group, the reaction is carried out with sodium hydride , N-butyllithium, sodium methoxide, potassium t-butoxide, hydroxyl It preferably occurs in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. New The above base is usually used per 1 mol of the compound in which Q is a triphenylphosphonio group. It is used in an amount of 1 mol or in molar excess, preferably in an amount of 1 to 5 mol. The reaction to reduce the compound of formula (XI) obtained in the above step is usually inert Contact using a palladium-charcoal catalyst, Raney nickel catalyst or platinum catalyst in a solvent It is preferably realized by reduction. Inert solvents include, for example, methanol, ethanol or propanol. Alcohol, or acetic acid. The reaction temperature is usually from -20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature. You. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours . The hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is usually preferably from atmospheric pressure to 5 atm. The amount of the catalyst is usually 0.01 to 0.01 mol per mol of compound (XI) as a starting material. 1 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol. After the completion of the reaction, if a protecting group is present, remove the protecting group and then remove it. If appropriate, the product is subjected directly to the usual treatment to give the compound of formula (gg-c). Removal of the protecting group and work-up are possible by the methods described above for method 1.Method 5 Formula (gg-c) (In the formula A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^1aAnd R^2aIs specified first The compound of formula (XII) As defined in formula (XIII) R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^pAnd R^2aIs as defined above With a compound of formula (XI) (In the formula A^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^p, R^1aAnd R^2a Is as defined above], followed by conversion of the compound of formula (XI) And can be obtained by removing the protecting group if necessary. As in Method 4, Method 5 is characterized in that -XY- is -CHR^1aCHR^2a-[Where R^1aAnd R^2a Is as defined above], ie a compound of formula (gg-c) It is a method of manufacturing a product. Method 5 is a reaction of method 4 wherein the starting compounds (IX) and (X) are Equivalent to (XIII) and (XII) respectively. Therefore, the reaction All the operations and conditions to be performed may be in accordance with Method 4. Further, the formula (gg-d) (In the formula A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is as specified above Can be obtained as an intermediate in the above methods 4 and 5. Formula (XI-a) among the compounds of Formula (XI) (In the formula A^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^pIs specified first The compound of Object, ie R^1aAnd R^2aFrom the compound of formula (XI) in which both are hydrogen atoms. It becomes possible by first removing the protecting group.Method 6 Formula (gg-e) (In the formula X, Y, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹², R¹³, P, q And r are as defined above), wherein the compound of formula (IV-e)[Where R^12pIs a hydrogen atom or optionally protected lower hydroxy A cycloalkyl or carboxyl group;^13pIs a hydrogen atom or a field Optionally a protected hydroxyl or carboxyl group, X^p, Y^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^p, P, q and r are as defined above), and oxidize and, if necessary, preserve It can be prepared by removing a protecting group. Method 6 is a method wherein A is represented by formula (b) [Where R¹², R¹³, P, q and r are as defined above.] , Ie, a compound of formula (gg-e). The oxidation reaction of the compound of the formula (IV-e) is usually carried out by 12-I-5 triacetoxyperiod. So-called D using trianthoxyperiodinane ess-Martin oxidation; using oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide So-called Swern oxidation; sulfur trioxide-pyridine complex; chlorochromic acid Pyridinium; activated manganese dioxide; or tetra-n-propylammonium It is preferably generated in an inert solvent using umperruthenate. Inert solvents are, for example, methylene chloride, chloroform or dichloroethane. Any halogenated hydrocarbon; ethyl ether, tetrahydrofuran or geo Such as xan Ether; acetonitrile, acetone, ethyl acetate or dimethyl sulfoxide It can be a polar aprotic solvent such as a sid; or a mixture of such solvents. The reaction temperature varies depending on the type of the oxidizing agent and the like. However, usually the reaction temperature is- 100 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably -70 ° C To 100 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. I do. After the completion of the reaction, if a protecting group is present, remove the protecting group and then remove it. If appropriate, the product is subjected directly to the usual treatment to give the compound of formula (gg-e). Removal of the protecting groups and work-up are possible in the same manner as described above for Method 1. is there. Further, for example, the formula (IV-e-1) (In the formulaX^p, Y^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^12p, R¹ ^3p , P, q and r are as defined above]. Decompose to formula (IV-e-2) [Wherein M is a hydrogen atom or an alkali metal atom, X^p, Y^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^12p, R¹ ^3p , P, q and r are as defined above], wherein the compound formula R^pp-N⁺≡N [Where R^ppRepresents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aralkyl group or a lower alkyl group. Or a diazo compound of the formula R^pp-Z¹〔formula Middle R^ppAnd Z¹Is as defined above). When reacted, the compound of formula (IV-e), which can be used as a starting material in the method 6 described above, Compounds corresponding to the compounds can be prepared. Formulas (gg), (gg-a), (gg-b), (g g-c), (gg-d) or (gg-e) can be isolated and purified on silica. Column chromatography using gel, adsorbent resin, etc., liquid chromatography Conventional separation means such as solvent, solvent extraction, and recrystallization-reprecipitation, alone or It can be performed by using a suitable combination. Formulas (gg), (gg-a), (gg-b), (gg-c), (gg-d) Is a compound of the formula (gg-e), which is converted into a pharmaceutically acceptable salt or S by a conventional method. Can be converted to tell. Conversely, converting a salt or ester to a free carboxylic acid Is also possible in the usual way. Formulas (II), (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), The compounds of (XII) and (XIII) are commercially available or can be found in the references (J. Med. Chem. 10, p. 717, 1967; 725 J .; Chem. Soc. Perkin I, p. 1636, 1978; Chem. Lett. , P. 191, 1980 Chem. Lett. , P. 375, 1984; Chem. Soc. Chem. Commun. , P. 579, 1984; Am. Chem. Soc. 104, p. 5716, 1982) In accordance with the indicated method or similar methods, or the following methods or examples Can be produced according to the method disclosed in US Pat.Method A [Q¹Is cyano, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, chloro A formyl group or an N-methoxy-N-methylcarbamoyl group;^TwoIs halo Gen atom, Z¹Is chlorine, bromine, iodine, trifluoroacetate Xy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and And a leaving group selected from p-toluenesulfonyloxy groups, X^p, Y^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8pAnd R^9pIs specified first It is as it did.] By this method, ie the formula1With a nitrile or carboxylic acid derivative of the formula2No Lucyl lithium or formula3Alkyl Grignard reagent (or alkyl Gi) lman reagent)4And the ketone compound4Expression5of Reacting the alkylating agent with the formula6To produce a compound of the formula6The expression7Ami To produce the desired compound (II) by reduction. obtain. The above reaction steps will be described in detail with reference to appropriate reaction conditions and the like. Ketone compounds4The first step in producing is usually inert to this reaction 1mo in a solvent such as tetrahydrofuran, ethyl ether or benzene Starting compound of l11 mol or excess molar amount, preferably 1 to 5 mol Alkyl lithium reagent2Or an alkyl Grignard reagent (substituent of compound 1) Q¹Where is a chloroformyl group, an alkyl Gilman reagent)3React And then, if necessary, under acidic conditions. Perform water splitting. The reaction temperature is usually from -80 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, and is preferably Or from -70 ° C to 50 ° C. The reaction time usually ranges from 5 minutes to 48 hours And preferably from 30 minutes to 24 hours. Starting compound1A substituent Q in the formula¹Is a cyano group, the reaction of Step 1 After completion, it may be necessary to cause a hydrolysis reaction under acidic conditions. Hydrolysis reaction in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid For example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or these and water In a solvent mixture consisting of: The reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction. Is from 30 minutes to 24 hours. Ketone compounds4From the formula6The step of producing the compound of Ketonization in the presence of a base, in an inert solvent that does not give or without any solvent Compound4Equimolar amount or excess molar amount, preferably 1-2 mol5The alkyl of It can be carried out by reacting an agent. Inert solvents include, for example, ethyl ether, tetrahydrofuran. Ethers such as orchid or dioxane; benzene, toluene or xylene Aromatic hydrocarbons such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide Or a polar aprotic solvent such as hexamethylphosphoric triamide; or It can be a mixture of such solvents. Bases to be used in this reaction are, for example, sodium hydride, lithium hydride. Or alkali metal hydrides such as potassium hydride; lithium amide, lithium Diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide Lithium amide; methyllithium, butyllithium or t-butyllithium Alkyl lithium such as sodium methoxide and sodium ethoxide Or alkali metal alkoxide such as potassium t-butoxide; or hydroxyl Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide Compound. The base is usually the starting alkylating agent51 mol / mol amount or excess It is used in an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 5 mol. The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, Preferably from -80 ° C to 100 ° C And The reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 2 hours. Up to 4 hours. formula6The step of producing the desired compound (II) from the compound of Inerts such as ethanol, benzene, ethyl ether or tetrahydrofuran 1 mol of formula61 mol or excess molar amount to the compound of Formula of 1-2 mol7First, an imine is produced by reacting the amine compound of It can then be carried out by reduction. The reaction temperature in the above imine production process is usually from 0 ° C. to the solvent used for the reaction. Up to the boiling point, preferably from room temperature to 100 ° C. Reaction time is usually 5 minutes To 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. After imine formation Can be used as is in the subsequent reduction reaction step, or And then subjected to distillation or other conventional separation means to isolate the imine compound, It may be reduced. Reduction can be carried out with sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or Using a metal hydride complex such as lithium minium or palladium-carbon Medium and Raney It can be carried out as a catalytic reduction using a nickel catalyst. When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the reducing agent is usually 1 mol or excess molar amount per ol, preferably 1 to 5 mol I have. For this reduction, an inert solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol is used. Dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, Djibouti Diether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or digly Ethers such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane Aliphatic hydrocarbons; or aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; Can appropriately use a mixture of such solvents as a solvent according to the type of the reducing agent. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually from 1 to 6 hours. In the above reaction process,1To the nitrile or carboxylic acid derivative of the formula5of First, an alkyl compound is formed by reacting an alkylating agent. Expression2Alkyl lithium of the formula or3Alkyl Grignard reagent (or Reaction with the formula (Luquil Gilman reagent)6Of It is also possible to obtain a compound. Such a reaction is carried out under conditions similar to those of Method A shown above. It can occur under the following conditions. Therefore, any of the reaction conditions described above for Method A It can be used as the reaction conditions for the above reaction. formula1,2,3,5as well as7Are commercially available or disclosed in the Examples. Methods, commonly used methods, or similar methods, as needed It can be manufactured by a proper combination.Method B (In the formula X^p, Y^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8pAnd R^9pIs specified first It is as it did.] According to this method, the desired compound (II) has the formula6Metal hydride complex on the compound of By reacting a reducing agent such as8This alcohol compound8To formula7By reacting the amine compound of formula (1). The above reaction steps will be described in detail with reference to appropriate reaction conditions and the like. formula6To the alcohol compound8Is usually bad for this reaction. Sodium borohydride, diisobutyl hydride in an inert solvent that does not affect Minium, lithium aluminum hydride or lithium tri-s-butylborohydride Doride (L-selectride)^TM) Or metal hydride complexes such as Or, for example, as catalytic reduction using a palladium-charcoal catalyst or Raney nickel catalyst Can occur. When a metal hydride complex is used as a reducing agent, the reducing agent is usually used as a starting material. Compound6In an amount of 1 mol per mol or an excess molar amount, preferably 1 to 5 m ol. The inert solvent to be used for this reaction can be appropriately selected according to the type of the reducing agent. For example, when sodium borohydride is used as the reducing agent, methanol or ethanol Alcohols such as dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran Is an ether such as diglyme; dimethylformamide or dimethylacetamide Any polar aprotic solvents; or inert solvents such as water, or these Mixtures of solvents can be used, particularly preferred are methanol and ethanol. Alcohol. When diisobutylaluminum hydride is used as the reducing agent, dimethyl ether, Ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxy eta Ethers such as butane, dioxane, tetrahydrofuran or diglyme; penta Aliphatic hydrocarbons such as hexane, hexane, heptane or cyclohexane; Aromatic carbons such as toluene and toluene Hydrogen; or an inert solvent such as methylene chloride, or a mixture of these solvents Can be used, with toluene or methylene chloride being particularly preferred. The reducing agent is lithium aluminum hydride or lithium tri-s-butylborohydride. When used as hydride, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether Ter, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran Or ethers such as diglyme; pentane, hexane, heptane or cyclo Aliphatic hydrocarbons such as hexane; or aromatic carbons such as benzene and toluene Inert solvents such as hydrogen hydride or mixtures of these solvents can be used, in which case Preferred is ethyl ether or tetrahydrofuran. For catalytic reduction, the solvent is preferably an alcohol such as methanol or ethanol. And The reaction temperature and reaction time depend on the ketone compound as the starting material.6Stability and reduction reaction It can vary depending on the sensitivity to, the type of reducing agent and the type of solvent. However The reaction temperature is usually from -80 ° C to 100 ° C, preferably from -70 ° C to 40 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 2 days, Or from 30 minutes to 24 hours. formula8The step of preparing the desired compound (II) from the compound of the formula8Alcow Of sulfonating agents such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base Or by reacting with a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus tribromide. The hydroxyl group in the is converted to a leaving group, then the formula7The amine compound of Can be implemented by The reaction for introducing a leaving group is usually performed with methylene chloride, chloroform, benzene, 1 mol of alcohol in an inert solvent such as hydrofuran or ethyl acetate Compound81 mol or an excess molar amount, preferably 1-2 mol of a sulfonating agent and Or a base such as triethylamine, or 1 mol or Can be generated using an excess molar amount, preferably 1 to 5 mol of halogenating agent. The reaction temperature is usually from -70 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably The reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from -20 ° C to 80 ° C, preferably Is from 30 minutes to 24 hours. The compound having the introduced leaving group obtained by the above reaction is object7The next step to react Methylene chloride, chloroform, benzene, ethyl ether or tetrahydro 1 m per 1 mol of the starting compound having a leaving group in an inert solvent such as furan ol or excess molar amount, preferably 1 to 50 mol of amine compound7Using real Can be given. If necessary, this reaction7In the presence of a base other than the amine compound It is also possible. Examples of the above base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium bicarbonate , Triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine or N, N -Organic bases such as dimethylaniline. This base is usually present in an amount or excess of 1 mol / mol of starting compound. It is used in an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 5 mol. The reaction temperature is usually from -50 ° C to 150 ° C, preferably from -20 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. AndMethod C (In the formula X^p, Y^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8pAnd R^9pIs specified first It is as it did.] According to this method, the desired compound (II) first has the formula8To alcohol compounds Diethyl zodicarboxylate, triphenylphosphine and phthalimide (or Hydride or diphenylphosphoryl azide) or triethyl Sulfonylating agents such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as ruamine And then reacting phthalimide (or sodium azide) in the presence of a base. React to amine compound9To give the protected form of phthalimide (or azide compound) This is reacted with hydrazine (or a reducing agent) to remove the phthalimide group. Or an azide group), whereby the formula9And finally the compound9 Expression10By reacting and then reducing. While referring to the above reaction steps with appropriate reaction conditions, etc. It will be described in detail. Alcohol compound8From the formula9The step of producing the amine compound of Used in the conversion of alcohol compounds to amines, well known in the field of synthetic chemistry Various synthetic methods and reaction conditions can be used. For example, diethyl azodicarboxylate, Liphenylphosphine and phthalimide (or hydrogen azide or diphenylphosphine) Using the Mitsunobu reaction with suphoryl azide) or Sulfonylating agents such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as ruamine With phthalimide (or sodium azide) in the presence of a base. And the resulting phthalimide compound is treated with hydrazine (or (Reducing the azide compound). The above reaction is usually effected in a solvent which is inert to this reaction. Inactivity The ionic solvent is, for example, tetrahydrofuran or dihydrofuran in the case of the Mitsunobu reaction. Methoxyethane, benzene or toluene, and after sulfonylation phthalimide (Or sodium azide) in the presence of methylene chloride, Roform, Tetrahydrof Run, benzene, ethyl acetate or dimethylformamide and fluorazine The next step to initiate the tarimide removal reaction is methanol, ethanol, etc. Metal hydride as a reducing agent in the reduction reaction of azide compounds When using a complex, use ether such as ethyl ether or tetrahydrofuran, When performing phosphine reduction with triphenylphosphine, etc. When reducing by catalytic reduction, alcohol such as methanol or ethanol Preferably. Regarding the amount of reagent to be used, the Mitsunobu reaction described above Diethyl zodicarboxylate, triphenylphosphine and phthalimide (or Hydrogen dihydrate or diphenylphosphoryl azide) as the starting alcohol Compound8In an amount of 1 mol per mol or an excess molar amount, preferably 1 to 5 m ol. Sulfonylation followed by phthalimide (or sodium azide) In the reaction using (a), a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride is used. Alcohol compound8In an amount of 1 mol per mol or in molar excess, preferably Used in an amount of 1 to 2 mol, such as triethylamine used at this time. The amount of the base is usually 1 mol or an excess molar amount per 1 mol of the sulfonylating agent, preferably. Or 1 to 2 mol. Phthalimide (or sodium azide) in the presence of a base In the next step, 1 mol of the starting sulfonylating agent was applied. 1 mol or an excess molar amount of each, preferably 1 to 5 mol of phthalimide and Use a base (or sodium azide). Here, used together with phthalimide The base to be used is preferably sodium carbonate or potassium carbonate. Or also The phthalimide sodium or potassium salt can be simply used without using such a base. You may use it alone. Next, in the reaction for removing the phthalimide group with hydrazine, Starting from drazine, up to 1 mol per 1 mol of phthalimide compound Or an excess molar amount, preferably 1 to 10 mol. Metal hydride complex Alternatively, in the reduction of azide compounds using triphenylphosphine, a common reducing agent is used. In an amount of 1 mol or an excess molar amount per 1 mol of the zide compound, preferably 1 to 2 Used in mol amounts. In the case of the above Mitsunobu reaction, the reaction temperature is usually from -70 ° C to 100 ° C. And preferably from -20 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours Until, preferred Or from 30 minutes to 24 hours. Removal of phthalimide groups with hydrazine The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction. Preferably, the temperature is from room temperature to 100 ° C, and the reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours. Preferably, it is from 30 minutes to 24 hours. Amination of azide compounds by reduction When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the reaction temperature The temperature is usually from -70 ° C to 150 ° C, preferably from -20 ° C to 50 ° C, The reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 10 hours. You. When using triphenylphosphine as the reducing agent, the reaction temperature is usually room temperature. To the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably from 30 ° C to 100 ° C. The reaction time usually ranges from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours. And Further, when the reduction is carried out as catalytic reduction, the reaction temperature is usually from 0 ° C. 100 ° C, preferably from room temperature to 50 ° C, reaction time is usually from 10 minutes Up to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours. formula9The step of preparing the desired compound (II) from the compound of , Ethanol, benzene, ethi 1 mol of the compound in an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran9Of 1 mol or an excess molar amount, preferably 1-2 mol, of the compound10Compound The reaction is carried out by forming an imine and then reducing the imine. You. This step is based on the equation of method A described above.6From the compound of formula (II) It can be performed similarly to the manufacturing steps. Therefore, use the same reaction conditions and the like. obtain. Furthermore, the expression10Are commercially available or can be prepared according to the methods disclosed in the Examples, Appropriate sets of commonly used or similar methods as necessary It can be manufactured by combination.Method D [Where R¹⁴Is Y^aIs a hydroxyl protecting group when is an oxygen atom;^aIs sulfur When it is a yellow atom, it is a mercapto protecting group, and Y^aIs the formula -NR^b− (Where R^bIs ahead Is an amino or imino protecting group; A^p, Y^a, Z¹, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^pIs specified earlier As it is]. According to this method, the desired compound (VI) first has the formula4To the ketone compound of formula11 With an alkylating agent of the formula12To obtain a compound of the formula12Metal hydrogenation Reacting with a reducing agent such as an oxide complex to obtain an alcohol compound. Diethylate, triphenylphosphine and phthalimide (or hydrogen azide or Is diphenylphosphoryl azide) or triethylamine Reacting a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base of Thereafter, phthalimide (or sodium azide) is reacted in the presence of a base to react with the phthalimide. Min compound13of A protected form of phthalimide (or azide compound) is obtained followed by hydrazine (or To remove the phthalimide group (or to reduce the azide group) By expression13To obtain an amine compound of the formula13Expression10React the compounds of Then reduce to the formula14To obtain a compound of the formula14A carboxylic acid of the formula (III) or Reacts its reactive derivative, and finally the symbol R¹⁴Select the protecting group represented by It can be manufactured by removing it. formula4From the ketone compound of formula12The method for producing the compound of the above is the method described above. Expression of A4Formula from ketone6Can be carried out similarly to the step of producing the compound of Therefore, the same reaction conditions and the like can be used. R¹⁴If is a hydroxyl protecting group, the hydroxyl protecting group can be prepared as described in Method 1 May be disclosed. R¹⁴Is a mercapto protecting group, the hydroxy disclosed above in connection with Method 1 A sil protecting group may be used as the mercapto protecting group. R¹⁴When is an amino or imino protecting group, the amino or imino protecting group May be as disclosed above for Method 1. formula12Reacts with a reducing agent such as a metal hydride complex Formula after getting things13In the step of producing an amine compound of the formula,12Compound The step of converting the product to an alcohol compound is the method of the method B described above,6Compound of To reduce the alcohol compound8Can be carried out in the same manner as the above step. Therefore, anti The same conditions and the like can be used. Furthermore, from the obtained alcohol, the formula13Ami The step of producing a compound of formula C is also the same as that of method C described above.8Alcohol compounds Amine compounds9Can be carried out in the same manner as the step of manufacturing. Therefore, reaction conditions, etc. Can use the same one. formula13From the amine compound of formula14The steps for preparing the compound are those described above. Formula of Law C9Of the formula (II) from the amine of the formula obtain. Therefore, the same reaction conditions and the like can be used. formula14In preparing the desired compound (VI) from the compound of formula14 The reaction of a compound of formula (III) with a carboxylic acid of formula (III) or a reactive derivative thereof is described above. Compound of formula (II) and carboxylic acid of (III) or reactive derivative thereof according to method 1 In the same manner as the reaction with Therefore, the reaction conditions Etc. can use the same thing. From the compound obtained by the above reaction, the symbol R¹⁴Select the protecting group represented by Depending on the type and properties of the protecting groups, various methods can be used for the optional removal step. Can be appropriately selected. That is, R in stability to acid, base or reduction¹⁴And others Taking advantage of the difference with the protecting group of the above, the protecting group can be converted to an acid, base or reduction Means can be selectively removed. Specific conditions for such reactions For example, T.I. W. Greene, “Protective Gr ups in Organic Synthesis, "John Wil Reference may be made to methods disclosed in known literature such as ey & Sons, 1981. . Furthermore, the expression11Are commercially available or can be prepared according to the methods disclosed in the Examples, Appropriate sets of commonly used or similar methods as necessary It can be manufactured by combination.Method E [Where R¹⁵Is a protected carboxyl group or has the formula R^a-C (OR^p1) (OR^p2)-(Wherein the same or different R^p1And R^p2Is a methyl group Or an ethyl group, or R^p1And R^p2And together form an ethylene group,^a Is as defined above), and R¹⁶Is a hydroxyl group or Or the formula R^a(Where R^aIs as defined above), A^p, Z, Z¹, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^aAnd R^pFirst It is as specified]. According to this method, the desired compound (VIII-a) is first converted to a compound of the formula4Of ketone compounds formulaFifteenWith an alkylating agent of the formula16To obtain a compound of the formula16To metal A reducing agent such as a hydride complex is reacted to obtain an alcohol compound. Diethyl rubonate, triphenylphosphine and phthalimide (or water azide Or diphenylphosphorylazide) or triethylamido Sulfones such as methanesulfonyl chloride in the presence of bases such as Reaction with phthalimide (or sodium azide) in the presence of a base. A) to react with the amine compound17Protected form of phthalimide (or azidation Compound), and then reacted with hydrazine (or a reducing agent) to remove the phthalimide group. Leaving (or reducing the azide group), thereby17To obtain an amine compound Compound17Expression10And then reducing to form a compound of formula18Of the compound Compound18Is reacted with a carboxylic acid of the formula (III) or a reactive derivative thereof, and then R¹⁵To selectively remove the protecting group of formula19To obtain a compound of the formula19Anti-reducing agent Expression20And finally the compound20By introducing a leaving group into Can be manufactured. formula4From the ketone compound of formula19Each step up to the production of the compound of Formula of solid method D4Each process for producing a compound of formula (VI) from a ketone compound of formula It can be performed in the same manner as in Step. Therefore, the reaction conditions etc. are the same as the corresponding steps. Can be used. formula19Reacting a reducing agent with the compound of formula20The steps to obtain the compound of Formula of solid method B6To the alcohol compound8To the steps Do it, It can be carried out in the same manner as the reduction method using, for example, sodium borohydride as the reducing agent. Therefore, the same reaction conditions and the like can be used. formula20The desired compound (VIII-a) is obtained by introducing a leaving group into the compound of The steps of manufacturing include, for example, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxysalt Halogenating agents such as phosphorus hydride, phosphorus tribromide, oxalyl chloride or phosgene, and meta Sulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or benzenesulfonyl By using a sulfonating agent such as nyl chloride, the above-mentioned method B can be used. Expression8Can be carried out in the same manner as in the method of introducing a leaving group into the compound of the above. Therefore, the reaction The same thing can be used for the case. Furthermore, the expressionFifteenAre commercially available or can be prepared according to the methods disclosed in the Examples, Appropriate sets of commonly used or similar methods as necessary It can be manufactured by combination.Method F (In the formula A^p, Z, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9pAnd R^pIs as specified above. It is. According to this method, the desired compound (VIII-b) has the formula19 -A Of the method E described above for compounds of the formula20A method of introducing a leaving group into the compound of It can be produced by introducing a leaving group in the same manner under similar conditions.Method G (In the formula A^p, Q, Z, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^aAnd R^pFirst It is as specified]. According to this method, the desired compound (X) is converted to a compound of formula (VIII-a) React phenylphosphine, trimethyl phosphite or triethyl phosphite Can be manufactured by When reacting triphenylphosphine, the above reaction usually affects this reaction. Occurs in an inert solvent that does not provide. As the inert solvent, for example, toluene Or xylene is preferred. Triphenylphosphine is usually 1 mol per 1 mol of compound (VIII-a) Or an excess molar amount, preferably from 1 to 5 mol. The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably Is 80 to 150 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably 1 ~ 24 hours. Compound (VIII-a) is reacted with trimethyl phosphite or triethyl phosphite. When used, the above reaction usually takes place in an inert solvent that does not affect this reaction. Or more Preferably, an excess amount of trimethyl phosphite or triethyl phosphite is Use both as a counterpart. The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably 8 0 ° C to 150 ° C, reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 1 hour Between 24 hours. Formula (XII) The compound of formula (XIV) As defined in the above)] according to Method G. Furthermore, compounds of formula (XIV) are commercially available or can be prepared by the methods disclosed in the examples. , As appropriate, using commonly used or similar methods It can be manufactured by various combinations. In addition, the formula (XIII) (In the formula A^p, R^3p, R^4p, R^5p, R⁶, R⁷, R^8p, R^9p, R^pAnd R^2aIs defined above Is the formula shown in Method E above.19And R¹⁶Is the formula R^aIs also the base of Is substantially the same as Therefore, the compound of formula (XIII) can be obtained by the method E described above. Therefore, it can be manufactured.Method H [Wherein the same or different R¹⁷And R¹⁹Are hydrogen atom and lower alkyl, respectively. R, aryl or aralkyl, the same or different R²⁰Passing And R^{twenty one}Each represents a carboxyl protecting group;¹⁸Is t-butyl group, benzyl group , A benzhydryl group or a trityl group]. Method H comprises a carboxylic acid derivative of formula (III-a) belonging to the compound of formula (III) above It is a method of manufacturing. According to this method, the desired carboxylic acid derivative (III-a) is prepared in the presence of a base. formula21Easily represented by Carboxyl protecting group R¹⁸To an ester derivative having the formula22Maleic acid So-called Michael addition reaction involving reacting a derivative or fumaric acid derivative And then the Michael adduct obtained23Under mild conditions Sil protecting group R¹⁸Can be produced. Symbol R²⁰And R^{twenty one}The carboxyl protecting group represented by t-butyl A lower alkyl group such as a group, or a benzhydryl group is preferred. Protecting group R¹⁸Is preferably under mild catalytic reduction conditions or under mildly acidic conditions T-butyl group, benzyl, which can be easily removed and stable under the conditions of Michael addition reaction A benzhydryl group or a trityl group. The above Michael addition reaction usually involves benzene, ethyl ether or Sodium hydride, butyllithium, lithium dihydrogen in an inert solvent such as Bases such as isopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide 1 mol formula in the presence of211 mol or excess molar amount to the compound of Formula of 1-2 mol22Can be induced by reacting The base is usually of the formula221 mol / mol of compound It is used in an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 1.5 mol. The reaction temperature is usually from -100 ° C to 100 ° C, preferably from -80 ° C to room temperature. The reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 10 hours Up to. formula23Removing the protecting group from the compound of formula (I) to give the desired carboxylic acid derivative (III-a) Reaction conditions for the reaction to be formed vary depending on the type of the protecting group and the like. example For example, when the protecting group is a t-butyl group, a benzhydryl group or a trityl group, Solvents may not be used, but usually methylene chloride, anisole, tetrahydrofuran Orchid, methanol or ethanol, or a solvent mixture of these and water In an inert solvent, preferably at a temperature from -20 ° C to 50 ° C for 10 minutes to 2 hours. Treat the compound with an acid such as acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid for 4 hours. Can be used. When the protecting group is benzyl, benzhydryl or trityl, Is methanol, ethanol, dioxane, water or acetic acid, or their solvents In an inert solvent, such as a mixture of them, preferably at a temperature of 0 to 40 ° C. Minutes to 24 hours, preferably 1 to 20 kg / cm^TwoPalladium under hydrogen pressure -A method for catalytic reduction of compounds using a catalyst such as a charcoal catalyst or Raney nickel catalyst Can be used. Among the compounds of the formula (III-a), optically active compounds of the formula (III-b)¹)Or the formula (III-b^Two) [Wherein the same or different R¹⁸And R¹⁹Is a carboxyl protecting group Is a compound of the formula (III-b) [Where R¹⁸And R¹⁹Is as defined above). Reacting with nconidine or quinine to obtain a mixture of two diastereomers, Then two One of the diastereomers by utilizing the solubility difference between the diastereomers And then collecting the free carboxylic acid by acid treatment. You can get more. Separation of diastereomeric mixtures can be performed using carbon tetrachloride or isopropyl ether. Can be performed in organic solvents. Usually, a mixture of diastereomers is dissolved in a heated solvent. Dissolve and dilute the difference in solubility by gradually cooling the resulting solution. It is used for separation of mer. Thereafter, one of the diastereomers obtained as described above is treated with hydrochloric acid or the like. When treated with any acid, the optically active formula (III-b¹) Or (III-b)^Two) Compound Things are obtained. formula21as well as22Are commercially available or the methods disclosed in the Examples, If necessary, use appropriate methods, such as those commonly used or similar. It can be manufactured by combination.Method I [W in the formula is Or R¹⁴-Y^a− (Y^aAnd R¹⁴Is as defined above ) Or R¹⁵(Where R¹⁵Is as defined above) and R^sIs hydrogen An atom or a methyl group;^tRepresents a lower alkyl group, an aryl group or a lower Kenyl group, Is as defined above). Method I is based on the formula shown above.8Or as a compound of the formula12Or16Compound Compounds that can be obtained as reduction products from waste24Optically active form27Ma Or28It is a method of manufacturing. According to this method, the desired alcohol compound which is optically active27as well as28 Is the formula in the presence of lipase24Formula for the racemic alcohol derivative of25Vinyl S The optically active ester derivative obtained by reacting the ter derivative26And optical activity Of the active alcohol derivative and then the optically active ester derivative26Ester of It can be prepared by hydrolyzing a group. formula25Of the vinyl ester derivative of^tIs preferably a methyl group or an ethyl group A lower alkyl group; an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group; An aralkyl group such as a jyl group or a 2-phenylethyl group. Particularly preferred are A tyl group, which has the formula25Is vinyl acetate or isopropenyl acetate Case. The above-mentioned optical resolution reaction using lipase is usually performed with methylene chloride, chloroform, and ethyl acetate. Toluene, tetrahydrofuran, benzene, toluene, hexane and heptane Or in an inert solvent such as acetonitrile or the starting material25No The nil ester derivative itself can be generated using as a solvent. Vinyl ester derivative25Is usually the starting compound241m per 1mol used in a very large molar amount, preferably in an amount of 1 to 100 mol The amount of lipase used as a catalyst240.01 to 100% by weight of Preferably, it is 0.1 to 20% by weight. A preferred type of lipase is Toyodium LIP^TM(Toyobo Lipase derivative derived from Pseudomonas sp. In addition, the enzymatic reactions described above tend to proceed faster when they occur in the presence of a base. Having. Bases to be used for this purpose include triethylamine and diisopro Organic bases such as pyrethylamine are preferred. The base is usually the starting compound24Slightly from 0.01 mol It is used in an excess molar amount, preferably in an amount of 0.1 mol to 1.5 mol. The reaction temperature is usually from 0 to 50 ° C, preferably from room temperature to 40 ° C. reaction The time is usually from 30 minutes to 7 days, preferably from 1 to 48 hours. formula26The hydrolysis reaction of the ester of an organic synthetic chemistry under acidic or basic conditions Can be generated by a usual method well known in the art. The compounds of the formula (hh) according to the invention can be prepared, for example, according to the following methods 1, 2, 3, 4, 5, 6 or Can be produced by 7.Method 1 The compound of formula (hh) is represented by the formula (II) Where the same or different Is an aryl group or a heteroaromatic group, respectively, and Q is a group represented by the formula-(CH_Two)_m− (Where m is an integer of 1 to 6) or-(CH_Two)_n-W- (CH_Two)_p-(W is an acid A hydrogen atom, a sulfur atom, a vinylene group or an ethynylene group, which is the same or Different n and p are each an integer from 0 to 3);^1pIs a hydrogen atom, Halogen, optionally protected hydroxyl, lower alkyl, lower Lower alkoxy group, or halogen atom, lower alkyl group and lower alkoxy group An aryl or heteroaromatic ring group having one or more substituents selected from Yes, same Or different R^2p, R^7pAnd R^8pRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, In some cases protected hydroxyl, lower alkyl or lower alkoxy And the same or different R^3pAnd R^4pAre hydrogen and halo respectively Gen atom, nitro group, cyano group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group , Lower alkylcarbamoyl, lower alkyl, lower fluoroalkyl, lower Lower alkoxy groups, or optionally protected hydroxyl, amino, A boxyl or lower hydroxyalkyl group;^FiveIs a lower alkyl group R⁶Is a hydrogen atom or a lower alkyl group.] [Where A^pRepresents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, an aralkyl group And optionally protected hydroxyl, lower hydroxyalkyl, One or more substituents selected from ruboxyl and lower carboxyalkyl groups C that can have_Two~ C₈Saturated or unsaturated aliphatic A hydrocarbon group;^pIs a hydrogen atom or a carboxyl protecting group With a carboxylic acid of the formula (IV) (In the formulaA^p, Q, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs specified earlier As described above) and, if necessary, removing the protecting group. Can be manufactured. The reactive derivative of the carboxylic acid of the formula (III) includes, for example, acid halides, mixed Acid anhydrides, active esters or active amides may be used. When using a carboxylic acid of formula (III), the reaction is carried out with N, N'-dicyclohexyl. Carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodii Condensing agent such as amide or 2-chloro-1,3-dimethylimidazolyl chloride Preferably, it occurs in the presence of Reaction of a compound of formula (II) with a carboxylic acid of formula (III) or a reactive derivative thereof Is usually 1 mol or molar excess per mol of compound of formula (II), preferably Is generated using 1 to 5 mol of the carboxylic acid of the formula (III) or a reactive derivative thereof. Let it. This reaction also usually takes place in an inert solvent. The inert solvent is, for example, a salt Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or trichloroethane Halogenated hydrocarbons such as ethylene; ethyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as dioxane; benzene, toluene, chlorobenzene or Is an aromatic hydrocarbon such as xylene; dimethylformamide, acetonitrile, Polar non-pros such as acetone, ethyl acetate or hexamethylphosphoric triamide Or a mixture of such solvents. The reaction temperature is usually from -70 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, and is preferably Or -20 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. I do. The above-described reactions can take place in the presence of a base that promotes the reaction. As above Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate as base Inorganic bases such as ium, potassium carbonate or sodium bicarbonate; Ethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, 4-dimethylamido In the presence of an organic base such as pyridine or N, N-dimethylaniline Preferably, the reaction of The base is usually 1 m / mol reactive derivative of the carboxylic acid of formula (III) It is used in an amount of ol or an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 5 mol. If the carboxylic acid of the formula (III) is reacted with a halogenating agent according to a conventional method, An acid halide of the compound (III) can be obtained. As a halogenating agent For example, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, tribromide Phosphorus, oxalyl chloride or phosgene may be used. The carboxylic acid of the formula (III) is converted to a chlorocarbon When reacted with an alkyl carboxylic acid or an aliphatic carboxylic acid chloride such as acetyl chloride, the formula A mixed acid anhydride of the compound (III) can be obtained. Plus, located at both ends Intramolecular acid anhydrides can be formed between the carboxyl groups that form A)^pHas a carboxyl group on a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group In some cases, the molecule between the carboxyl group and the carboxyl group that should participate in the reaction Inner acid anhydrides can occur, and these acid anhydrides constitute reactive derivatives of carboxylic acids . The active ester of the carboxylic acid of formula (III) can be prepared by converting a compound of formula (III) Therefore, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3- N-hydrogen in the presence of a condensing agent such as dimethylaminopropyl) carbodiimide Xysuccinimide, N-hydroxyphthalimide or 1-hydroxyben N-hydroxy compounds such as zotriazole, 4-nitrophenol, 2,4- Dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol or pentachloro Reacts with phenol compounds such as phenol And can be produced. The active amide of the carboxylic acid of the formula (III) can be prepared by subjecting the compound of the formula (III) to a conventional method. For example, 1,1'-carbonyldiimidazole and 1,1'-carbonylbis ( 2-methylimidazole). formula When a hydroxyl group is present on the group of^pAlso represented by saturation Is a hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, When a ruboxyl group or a lower carboxyalkyl group is present, and A hydroxyl, amino, carboxyl or lower hydroxy group If a kill group is present, those hydroxyl groups, lower hydroxyalkyl groups , Amino group, A carboxyl group or a lower carboxyalkyl group is a hydroxyl protecting group, The reaction takes place after protection with a protecting group or carboxyl protecting group as appropriate, and It is preferred to remove the protecting group later. Hydroxyl protecting groups include, for example, trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl. A lower alkylsilyl group such as a methoxymethyl group or 2-methoxyethoxy A lower alkoxymethyl group such as a methyl group; a tetrahydropyranyl group; Group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group, etc. Or an acyl group such as a formyl group or an acetyl group. Special Are preferably methoxymethyl, tetrahydropyranyl, trityl, t- A butyldimethylsilyl group or an acetyl group. The amino protecting group is, for example, a benzylidene group, a p-chlorobenzylidene group or aralkylidene groups such as p-nitrobenzylidene group; benzyl group, p-methoxy A cibenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzhydryl group or a trityl group. Any aralkyl group; formyl, acetyl, propionyl, butyryl Or low pivaloyl groups A lower haloalkanoyl group such as a trifluoroacetyl group; Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl Or a lower alkoxycarbonyl group such as a t-butoxycarbonyl group; Lower haloalkoxycarbonyl groups such as 2-trichloroethoxycarbonyl group; An alkenyloxycarbonyl group such as a 2-propenyloxycarbonyl group; Such as benzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyloxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl group; or trimethylsilyl group or t-butyl dimethyl It may be a lower alkylsilyl group such as a lucylyl group. Particularly preferred is the acetyl group , Trifluoroacetyl group, t-butoxycarbonyl group or benzyloxyca It is a rubonyl group. Carboxyl protecting groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl A lower alkyl group such as a methyl group or a t-butyl group; Lower haloalkyl groups such as tyl group; lower alkenyl groups such as 2-propenyl group A benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, It may be an aralkyl group such as a duhydryl group or a trityl group. Especially preferred Is meth Group, ethyl group, t-butyl group, 2-propenyl group, benzyl group, p-methoxy It is a benzyl group or a benzhydryl group. After completion of the reaction, a usual treatment is carried out to obtain a crude product of the compound of the formula (IV). If In some cases, the compound of formula (IV) is purified in the usual manner, Reaction to remove protecting groups such as groups, amino groups and carboxyl groups And the compound of formula (hh). Protecting groups can be removed in various ways depending on the type, but reference (TW Gr. eene, “Protective Groups in Organic Synthesis, "John Wiley & Sons, 1981) According to the method disclosed in or similar thereto, for example, using an acid or a base Solvolysis, chemical reduction using metal hydride complexes, or palladium-carbon It can be removed by catalytic reduction using a catalyst or Raney nickel.Method 2 Formula (hh-1) [Q¹Is-(CH_Two)_n-CH = CH- (CH_Two)_p-(Where n and p are As specified), A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸Is as defined above.) Is a compound of formula (V) The compound of formula (VI)[Wherein T is a triphenylphosphonio group, a dimethoxyphosphoryl group, A cyphosphoryl group, ^p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs as defined above.) Let formula (IV-1) (In the formula A^p, N, p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pFirst As defined above) and, if necessary, removing the protecting group. Can be manufactured more. In method 2, Q is-(CH_Two)_n-CH = CH- (CH_Two)_p-[Where n and p are The compound of formula (hh), that is, the compound of formula (hh-1) It is a manufacturing method. The reaction of a compound of formula (V) with a compound of formula (VI) usually involves equimolar addition of the two reactants. Volume, or either one of the reactants is used in a slight excess You. The above reaction also usually takes place in an inert solvent. Inert solvents include, for example, Ethers such as tyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorobenzene or xylene; Methylformamide, acetonitrile, acetone, ethyl acetate or hexame Such as tyl phosphate triamide A polar aprotic solvent; or a mixture of such solvents. The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, Preferably, it is from -70 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. I do. In addition, the above-described reactions can take place in the presence of a base that promotes the reaction. In particular When T in the formula (VI) is a triphenylphosphonio group, the reaction Um, n-butyllithium, sodium methoxide, potassium t-butoxide, Can occur in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide preferable. The base is 1 m per 1 mol of a compound in which T is a triphenylphosphonio group. It is used in an amount of ol or an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 5 mol. formula When a hydroxyl group is present on the group of^pAlso represented by saturation Is a hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, When a ruboxyl group or a lower carboxyalkyl group is present, andA hydroxyl, amino, carboxyl or lower hydroxy group If a kill group is present, those hydroxyl groups, lower hydroxyalkyl groups Hydroxyl, amino, carboxyl or lower carboxyalkyl groups The reaction takes place after appropriate protection with protecting groups, amino protecting groups or carboxyl protecting groups. And removing the protecting group after the reaction. The hydroxyl protecting group, amino protecting group and carboxyl protecting group are And the protecting group described above. After completion of the reaction, a usual treatment is carried out to obtain a crude product of the compound of the formula (IV-1). The compound of formula (IV-1) thus obtained is optionally purified by a usual method. Made and required If appropriate, combine hydroxyl, amino and carboxyl protecting group removal reactions To give the compound of formula (hh-1). The method for removing the protecting group depends on the type of the protecting group and the stability of the desired compound (hh-1). Depends on However, removal of the protecting groups is accomplished by the methods disclosed in the references mentioned above. Or a method similar to those described above.Method 3 Formula (hh-1) (In the formulaA, Q¹, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸ Is as defined above.] Is a compound of formula (VII) The compound of formula (VIII) ^p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs as defined above.) With the formula (IV-1)(In the formula A^p, N, p, R^1p, R^2P, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pFirst As defined above) and, if necessary, removing the protecting group. Therefore, it can be obtained. As in Method 2, in Method 3, Q is-(CH_Two)_n-CH = CH- (CH_Two)_p− [Where n And p are as defined above], ie, a compound of formula (hh-1) Is a method for producing the compound of the formula (1). Method 3 is a reaction of method 2 wherein starting compounds (V) and (VI) are (VIII) and (VII) respectively Equivalent to what was replaced. Therefore, all the operations and conditions for causing the reaction are the same as those in Method 2. It may be based on.Method 4 Formula (hh-2) [Q^TwoIs-(CH_Two)_m-(Where m is as defined above), A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸Is as defined above.) Is a compound of the formula (IV-1 ′) [Wherein the same or different n1 and p1 are each an integer of 0 to 3, A^p, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs defined above (The sum of n1 and p1 does not exceed 4)]. If necessary, it can be obtained by removing a protecting group. In method 4, Q is-(CH_Two)_m-[Where m is as defined above] (h h), that is, a method for producing a compound of the formula (hh-2). The reaction for reducing the compound of the formula (IV-1 ') is usually carried out in an inert solvent with palladium- Charcoal catalyst, Raney nickel catalyst or It is preferable to realize as a catalytic reduction using a platinum catalyst. Inert solvents include, for example, methanol, ethanol or propanol. It can be alcohol or acetic acid. The reaction temperature is usually from -20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature. You. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours . The hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is usually preferably from atmospheric pressure to 5 atm. The amount of the catalyst is usually 0.1 to 1 mol of the starting compound (IV-1 '). 01 to 1 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol. After the completion of the reaction, if a protecting group is present, remove the protecting group and then remove it. If appropriate, the product is subjected directly to the usual treatment to give the compound of formula (hh-2). Removal of the protecting group and work-up are possible by the methods described above for method 1.Method 5 Formula (hh-3) [Q^ThreeIs-(CH_Two)_n-W¹− (CH_Two)_p-(Where n, p and W¹Is specified first As it was done) A, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸Is as defined above.) Of the formula (IX) [W in the formula¹Is an oxygen atom or a sulfur atom, Is a compound of formula (X) [Z in the formula¹Is a leaving group; ^p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs as defined above.) Let formula (IV-3) (In the formula A^p, N, p, W¹, R^1p, R^2P, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs As defined above) and, if necessary, removing the protecting groups It can be manufactured by the following. In method 5, Q is-(CH_Two)_n-W¹− (CH_Two)_p-[Where n, p and W¹First As specified], the compound of formula (hh), ie, the compound of formula (hh-3) It is a method of making. The reaction of a compound of formula (IX) with a compound of formula (X) is usually carried out with a compound 1m of formula (X) 1 mol or an excess molar amount, preferably 1 to 3 mol, of the formula (IX) per ol Raised using the compound. The above reaction also usually takes place in an inert solvent. The inert solvent is, for example, a salt Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or trichloroethane Halogenated hydrocarbons such as ethylene; ethyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as dioxane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as ruene, chlorobenzene or xylene; dimethylpho Lumamide, acetonitrile, acetone, ethyl acetate or hexamethyl phosphorus Polar aprotic solvents such as acid triamides; or mixtures of such solvents I can do it. The reaction temperature is usually from -70 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, and is preferably Or -20 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. I do. The reaction described above preferably takes place in the presence of a base which promotes the reaction. That Such bases include, for example, sodium hydride, n-butyllithium, sodium hydroxide. Or potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate Is an inorganic base such as sodium bicarbonate, or triethylamine, Isopropylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine or N, N- It can be an organic base such as dimethylaniline. The above bases are usually present in an amount of 1 mol / mol of compound of formula (IX) or excess Amount, preferably 1 to 5 mol Use in quantity. Symbol Z¹The leaving group represented by is, for example, a chlorine atom, a bromine atom or iodine. Halogen atom such as iodine atom, or methanesulfonyloxy group, p-toluene Organic sulfonyl such as sulfonyloxy group or benzenesulfonyloxy group It may be an oxy group. formula When a hydroxyl group is present on the group of^pAlso represented by saturation Is a hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, When a ruboxyl group or a lower carboxyalkyl group is present, and Hydroxyl group, amino group, carboxyl group or Are lower hydroxylalkyl groups, if any, those hydroxyl groups, lower Hydroxyalkyl, amino, carboxyl or lower carboxyalkyl Hydroxyl group, amino group or carboxyl group as appropriate It is preferred to allow the reaction to take place after that and to remove the protecting group after the reaction. The hydroxyl protecting group, amino protecting group and carboxyl protecting group are And the protecting group described above. After completion of the reaction, a usual treatment is performed to obtain a crude product of the compound of the formula (IV-3). The compound of formula (IV-3) thus obtained is optionally purified by a usual method. And optionally removes hydroxyl, amino and carboxyl protecting groups. The reaction is performed in an appropriate combination to obtain a compound of the formula (hh-3). Protecting group The method of removal depends on the type of protecting group and the stability of the desired compound (hh-3). You. However, the removal of the protecting groups is dependent on the methods disclosed in the references mentioned above and on It can be appropriately implemented according to a similar method.Method 6 Formula (hh-3) (In the formula A, Q^Three, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸Is as specified above Is a compound of the formula (XI) As defined above] with a compound of formula (XII)R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs as defined above) Compound (IV-3) (In the formula A^p, N, p, W¹, R^1P, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs as defined above] If so, it can be produced by removing the protecting group. Similarly to the above method 5, in method 6, Q is-(CH_Two)_n-W¹− (CH_Two)_p− [Where n, p and W¹Is as defined above], ie, a compound of formula (hh) This is a method for producing the compound of 3). The process is generally carried out in an inert solvent, preferably in the presence of a base, by reacting the compound of formula (XII). 1 mol or an excess molar amount, preferably 1 to 3 mol, of the formula (X It can be carried out with the compounds of I). The type of inert solvent and base and the reaction conditions , Method 5 may be the same as previously described. Therefore, the initiation of the reaction and the reaction It is preferred that all subsequent post-treatments be performed according to Method 5.Method 7 Formula (hh-4) (In the formula Q, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², V, w and x are The compound of formula (IV-4) [Where R^11pIs a hydrogen atom or in some cases A protected lower hydroxyalkyl or carboxyl group;^12pIs water A hydroxyl or carboxyl atom, or optionally protected A sil group, Q, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8p, R^p, V, w and x are The compound is oxidized and, if necessary, the protecting group is removed. Can be produced by Method 7 is a method wherein A is represented by formula (b) [Where R¹¹, R¹², V, w and x are as defined above]. Or a compound of formula (hh-4). The oxidation reaction of the compound of the formula (IV-4) is usually carried out by 12-I-5 So-called Dess-Martin oxidation using triacetoxyperiodinane; So-called Swern oxidation using oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide; Sulfur trioxide-pyridine complex; pyridinium chlorochromate; activated dioxide Using manganese; or tetra-n-propylammonium perruthenate Preferably, it occurs in an inert solvent. Inert solvents are, for example, methylene chloride, chloroform or dichloroethane. Any halogenated hydrocarbon; ethyl ether, tetrahydrofuran or geo Ethers such as hexane; acetonitrile, acetone, ethyl acetate or dimethyl ether Polar aprotic solvents such as tylsulfoxide; or mixtures of such solvents It can be a thing. The reaction temperature varies depending on the type of the oxidizing agent and the like. However, usually the reaction temperature is- 100 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably -70 ° C To 100 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. I do. After the reaction is complete, remove the protecting group, if any Then, if not present, the product is directly subjected to the usual treatment to give the compound of formula (hh-4) Is obtained. Removal of the protecting groups and work-up are possible in the same manner as described above for Method 1. is there. Further, for example, the formula (IV-4a) (In the formula Q, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8p, R^11p, R^12p, V, w and And x is as defined above), in the presence of a base, IV-4b) [Wherein M is a hydrogen atom or an alkali metal atom,Q, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8p, R^11p, R^12p, V, w and And x is as defined above), and this compound is represented by the formula R^pp-N⁺≡N [Where R^ppRepresents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aralkyl group or a lower alkyl group. Or a diazo compound of the formula R^pp−Z (where R^ppAnd Z are as defined above). This corresponds to a compound of formula (IV-4), which may be used as a starting material in method 7 described above. Manufacturing compounds it can. The formulas (hh), (hh-1), (hh-2), (h The compound (h-3) or (hh-4) is isolated and purified by silica gel, adsorbent tree Column chromatography using fats, etc., liquid chromatography, solvent extraction, And ordinary separation means such as recrystallization-reprecipitation alone or in an appropriate combination. This can be done by using Formula (hh), (hh-1), (hh-2), (hh-3) or (hh-4) Can be converted to pharmaceutically acceptable salts or esters by conventional methods. You. Conversely, the conversion of a salt or ester to a free carboxylic acid can be carried out in the usual manner. It is possible. Furthermore, all of the compounds of the present invention can be prepared by using a starting material corresponding to a desired compound. It can also be manufactured by a method similar to the methods described above. Formulas (II), (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), The compounds of (XI) and (XII) are commercially available or can be found in the references (JM ed. Chem. 10, p. 717, 1967; 725; J. Chem. Soc. Perkin I, p. 1636, 1978; Chem. Lett. , P. 191, 1980 Chem. Lett. , P. 375, 1984; Chem. Soc. Chem. Commun. , P. 579, 1984; Am. Chem. Soc. 104, p. 5716, 1982) In accordance with the indicated method or similar methods, or the following methods or examples Can be produced according to the method disclosed in US Pat.Method A (In the formula Q, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7pAnd R^8pIs as specified above X is a halogen atom, Y is a cyano group, a carboxyl group, a lower alkoxy group. Cicarbonyl group, chloroformyl group or N-methoxy-N-methylcarbamoy Z is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoroacetoxy group A methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group and p- A leaving group selected from toluenesulfonyloxy groups]. By this method, ie the formula1With a nitrile or carboxylic acid derivative of the formula2No Lucyl lithium or formula3Alkyl Grignard reagent (or alkyl Gi) lman reagent)4And the ketone compound4Expression5of Reacting the alkylating agent with the formula6To produce a compound of the formula6The expression7Ami To produce the desired compound (II) by reduction. Profit You. The above reaction steps will be described in detail with reference to appropriate reaction conditions and the like. Ketone compounds4The first step in producing is usually inert to this reaction 1mo in a solvent such as tetrahydrofuran, ethyl ether or benzene Starting compound of l11 mol or excess molar amount, preferably 1 to 5 mol Alkyl lithium reagent2Or alkyl Grignard reagent (compound1Substituent When Y is a chloroformyl group, an alkyl Gilman reagent)3React And, if necessary, subsequent hydrolysis under acidic conditions. The reaction temperature is usually from -80 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, and is preferably Or from -70 ° C to 50 ° C. The reaction time usually ranges from 5 minutes to 48 hours And preferably from 30 minutes to 24 hours. Starting compound1When the substituent Y in the formula is a cyano group, the reaction of Step 1 is completed. In some cases, a hydrolysis reaction must occur under acidic conditions after The hydrolysis reaction involves the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. Below, for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or these and water In a solvent mixture consisting of The reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction. Is from 30 minutes to 24 hours. Ketone compounds4From the formula6The step of producing the compound of Ketone compounds in inert solvents that do not give or in the presence of a base without any solvent object4Equimolar amount or excess molar amount, preferably 1-2 mol5Alkylation It can be carried out by reacting the agent. Inert solvents include, for example, ethyl ether, tetrahydrofuran or dioxa. Ethers such as benzene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene Element: dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethylphosphine Polar aprotic solvents such as acid triamides; or mixtures of such solvents I can do it. Bases to be used in this reaction are, for example, sodium hydride, lithium hydride. Or alkali metal hydrides such as potassium hydride; lithium amide, lithium Diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide Lithium amide; methyllithium, butyllithium Lithium or alkyl lithium such as t-butyllithium; sodium methoxy Alkali metals such as sodium, sodium ethoxide and potassium t-butoxide Alkoxides; or sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide And an alkali metal hydroxide such as sodium. The base is usually the starting alkylating agent51 mol / mol amount or excess It is used in an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 5 mol. The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, More preferably, the temperature is from -80 ° C to 100 ° C. Reaction time is usually 10 minutes to 48 hours , Preferably from 30 minutes to 24 hours. formula6The step of producing the desired compound (II) from the compound of Inerts such as ethanol, benzene, ethyl ether or tetrahydrofuran 1 mol of formula61 mol or excess molar amount to the compound of Formula of 1-2 mol7First, an imine is produced by reacting the amine compound of It can then be carried out by reduction. The reaction temperature during the above imine formation process is usually 0 ° C, To the boiling point of the solvent used, preferably from room temperature to 100 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours And After the imine is produced, the reaction solution can be used as it is in the subsequent reduction reaction step, Alternatively, the reaction solution may be subjected to distillation or other conventional separation means to remove the imine compound. It may be isolated and subsequently reduced. Reduction can be carried out with sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or Using a metal hydride complex such as lithium minium or palladium-carbon It can be carried out as a catalytic reduction using a medium or a Raney nickel catalyst. When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the reducing agent is usually 1 mol or excess molar amount per ol, preferably 1 to 5 mol I have. For this reduction, an inert solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol is used. Dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, Djibouti Diether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or digly Ethers such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane Aliphatic hydrocarbons; if Or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, or a mixture of such solvents Can be appropriately used as a solvent depending on the type of the reducing agent. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually from 1 to 6 hours. In the above reaction process,1To the nitrile or carboxylic acid derivative of the formula5of First, an alkyl compound is formed by reacting an alkylating agent. Expression2Alkyl lithium of the formula or3Alkyl Grignard reagent (or Reaction with the formula (Luquil Gilman reagent)6Can also be obtained. Such a reaction can take place under conditions similar to Method A shown above. Therefore, Any of the reaction conditions described above for method A can be used as the reaction conditions for the above reaction. Noh. formula1,2,3,5as well as7Are commercially available or disclosed in the Examples. Methods, commonly used methods, or similar methods, as needed It can be manufactured by a proper combination.Method B (In the formula Q, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7pAnd R^8pIs as specified above is there〕. According to this method, the desired compound (II) has the formula6Metal hydride complex on the compound of By reacting a reducing agent such as8This alcohol compound8To formula7By reacting the amine compound of formula (1). The above reaction steps will be described in detail with reference to appropriate reaction conditions and the like. formula6To the alcohol compound8Is usually bad for this reaction. Sodium borohydride, diisobutyl hydride in an inert solvent that does not affect Minium, lithium aluminum hydride or lithium tri-s-butylborohydride Doride (L-selectride)^TM) Or metal hydride complexes such as Or, for example, as catalytic reduction using a palladium-charcoal catalyst or Raney nickel catalyst Can occur. When a metal hydride complex is used as a reducing agent, the reducing agent is usually used as a starting material. Compound6In an amount of 1 mol per mol or an excess molar amount, preferably 1 to 5 m ol. The inert solvent to be used for this reaction can be appropriately selected according to the type of the reducing agent. For example, when sodium borohydride is used as the reducing agent, methanol or ethanol Alcohols such as dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran Is an ether such as diglyme; dimethylformamide or dimethylacetamide Any polar aprotic solvents; or inert solvents such as water, or these Mixtures of solvents can be used, particularly preferred are methanol and ethanol. Alcohol. When diisobutylaluminum hydride is used as the reducing agent, dimethyl ether, Ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxy eta Ethers such as butane, dioxane, tetrahydrofuran or diglyme; penta Aliphatic hydrocarbons such as hexane, hexane, heptane or cyclohexane; Aromatic carbons such as toluene and toluene Hydrogen; or an inert solvent such as methylene chloride, or a mixture of these solvents Can be used, with toluene or methylene chloride being particularly preferred. The reducing agent is lithium aluminum hydride or lithium tri-s-butylborohydride. When used as hydride, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether Ter, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran Or ethers such as diglyme; pentane, hexane, heptane or cyclo Aliphatic hydrocarbons such as hexane; or aromatic carbons such as benzene and toluene Inert solvents such as hydrogen hydride or mixtures of these solvents can be used, in which case Preferred is ethyl ether or tetrahydrofuran. For catalytic reduction, the solvent is preferably an alcohol such as methanol or ethanol. And The reaction temperature and the reaction time depend on the stability of the starting material ketone compound 6 and the reduction reaction. It can vary depending on the sensitivity to, the type of reducing agent and the type of solvent. However The reaction temperature is usually from -80 ° C to 100 ° C, preferably from -70 ° C to 40 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 2 days, Or from 30 minutes to 24 hours. formula8The step of preparing the desired compound (II) from the compound of the formula8Alcow The compound is reacted with a sulfonating agent such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base. Reaction with a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus tribromide. Is converted to a leaving group, and then the amine compound of the formula 7 is reacted. And may be implemented by: The reaction for introducing a leaving group is usually performed with methylene chloride, chloroform, benzene, 1 mol of alcohol in an inert solvent such as hydrofuran or ethyl acetate Compound81 mol or an excess molar amount, preferably 1-2 mol of a sulfonating agent and Or a base such as triethylamine, or 1 mol or Can be generated using an excess molar amount, preferably 1 to 5 mol of halogenating agent. The reaction temperature is usually from -70 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably The reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from -20 ° C to 80 ° C, preferably Is from 30 minutes to 24 hours. The compound having the introduced leaving group obtained by the above reaction is object7The next step to react Methylene chloride, chloroform, benzene, ethyl ether or tetrahydro 1 m per 1 mol of the starting compound having a leaving group in an inert solvent such as furan ol or excess molar amount, preferably 1 to 50 mol of amine compound7Using real Can be given. If necessary, this reaction7In the presence of a base other than the amine compound It is also possible. Examples of the above base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium bicarbonate , Triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine or N, N -Organic bases such as dimethylaniline. This base is usually present in an amount or excess of 1 mol / mol of starting compound. It is used in an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 5 mol. The reaction temperature is usually from -50 ° C to 150 ° C, preferably from -20 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 10 minutes to 24 hours. AndMethod C (In the formula Q, R^1p, R^2p, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7pAnd R^8pIs as specified above is there〕. According to this method, the desired compound (II) first has the formula8To alcohol compounds Diethyl zodicarboxylate, triphenylphosphine and phthalimide (or Hydride or diphenylphosphoryl azide) or triethyl Sulfonylating agents such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as ruamine And then reacting phthalimide (or sodium azide) in the presence of a base. React to amine compound9To give the protected form of phthalimide (or azide compound) This is reacted with hydrazine (or a reducing agent) to remove the phthalimide group. Or an azide group), whereby the formula9And finally the compound9 Expression10By reacting and then reducing. While referring to the above reaction steps with appropriate reaction conditions, etc. It will be described in detail. Alcohol compound8From the formula9The step of producing the amine compound of Used in the conversion of alcohol compounds to amines, well known in the field of synthetic chemistry Various synthetic methods and reaction conditions can be used. For example, diethyl azodicarboxylate, Liphenylphosphine and phthalimide (or hydrogen azide or diphenylphosphine) Using the Mitsunobu reaction with suphoryl azide) or Sulfonylating agents such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as ruamine With phthalimide (or sodium azide) in the presence of a base. And the resulting phthalimide compound is treated with hydrazine (or (Reducing the azide compound). The above reaction is usually effected in a solvent which is inert to this reaction. Inactivity The ionic solvent is, for example, tetrahydrofuran or dihydrofuran in the case of the Mitsunobu reaction. Methoxyethane, benzene or toluene, and after sulfonylation phthalimide (Sodium azide), methylene chloride, chloroform , Tetrahydrofuran, Benzene, ethyl acetate or dimethylformamide The next step to initiate the amide removal reaction is to add alcohol such as methanol or ethanol. And a metal hydride complex as a reducing agent in the azide compound reduction reaction. When used, use ether such as ethyl ether or tetrahydrofuran When performing phosphine reduction with nylphosphine or the like, use hydrous tetrahydrofuran, When reducing by catalytic reduction, use alcohol such as methanol or ethanol. Preferably. Regarding the amount of reagent to be used, the Mitsunobu reaction described above Diethyl zodicarboxylate, triphenylphosphine and phthalimide (or Hydrogen dihydrate or diphenylphosphoryl azide) as the starting alcohol Compound8In an amount of 1 mol per mol or an excess molar amount, preferably 1 to 5 m ol. Sulfonylation followed by phthalimide (or sodium azide) In the reaction using (a), a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride is used. Alcohol compound8In an amount of 1 mol per mol or in molar excess, preferably Used in an amount of 1 to 2 mol, such as triethylamine used at this time. The amount of the base is usually 1 mol or an excess molar amount per 1 mol of the sulfonylating agent, preferably. Or 1 to 2 mol. Phthalimide (or sodium azide) in the presence of a base In the next step, 1 mol of the starting sulfonylating agent was applied. 1 mol or an excess molar amount of each, preferably 1 to 5 mol of phthalimide and Use a base (or sodium azide). Here, used together with phthalimide The base to be used is preferably sodium carbonate or potassium carbonate. Or also The phthalimide sodium or potassium salt can be simply used without using such a base. You may use it alone. Next, in the reaction for removing the phthalimide group with hydrazine, Starting from drazine, up to 1 mol / mol of phthalimide compound Or an excess molar amount, preferably 1 to 10 mol. Metal hydride complex Alternatively, in the reduction of azide compounds using triphenylphosphine, a common reducing agent is used. In an amount of 1 mol or an excess molar amount per 1 mol of the zide compound, preferably 1 to 2 Used in mol amounts. In the case of the above Mitsunobu reaction, the reaction temperature is usually from -70 ° C to 100 ° C. And preferably from -20 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours Until, preferred Or from 30 minutes to 24 hours. Removal of phthalimide groups with hydrazine The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction. Preferably, the temperature is from room temperature to 100 ° C, and the reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours. Preferably, it is from 30 minutes to 24 hours. Amination of azide compounds by reduction When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the reaction temperature The temperature is usually from -70 ° C to 150 ° C, preferably from -20 ° C to 50 ° C, The reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 10 hours. You. When using triphenylphosphine as the reducing agent, the reaction temperature is usually room temperature. To the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably from 30 ° C to 100 ° C. The reaction time usually ranges from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours. And Further, when the reduction is carried out as catalytic reduction, the reaction temperature is usually from 0 ° C. 100 ° C, preferably from room temperature to 50 ° C, reaction time is usually from 10 minutes Up to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours. formula9The step of preparing the desired compound (II) from the compound of , Ethanol, benzene, ethi 1 mol of the compound in an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran9Of 1 mol or an excess molar amount, preferably 1-2 mol, of the compound10Compound The reaction is carried out by forming an imine and then reducing the imine. You. This step is based on the equation of method A described above.6From the compound of formula (II) It can be performed similarly to the manufacturing steps. Therefore, use the same reaction conditions and the like. obtain. Furthermore, the expression10Are commercially available or can be prepared according to the methods disclosed in the Examples, Appropriate sets of commonly used or similar methods as necessary It can be manufactured by combination.Method D [Where R^p1Is a hydroxyl protecting group, ¹, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs as defined above). According to this method, the desired compound (VI) first has the formula4To the ketone compound of formula11 With an alkylating agent of the formula12To obtain a compound of the formula12Metal hydrogenation Reacting with a reducing agent such as an oxide complex to obtain an alcohol compound. Diethylate, triphenylphosphine and phthalimide (or hydrogen azide or Is diphenylphosphoryl azide) or triethylamine Reacting a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base of Thereafter, phthalimide (or sodium azide) is reacted in the presence of a base to react with the phthalimide. Min compound13To give a protected phthalimide form (or azide compound) of React azine (or reducing agent) to remove phthalimide group (or azide group ) And thereby the expression13To obtain an amine compound of the formula13Expression10Of The compound is reacted and then reduced to form14To obtain a compound of the formula14Formula (III) Carboxylic acid or its reactive derivative And then the symbol R^p1By selectively removing the protecting group represented byFifteenCompound of To obtain this compoundFifteenIntroducing a leaving group into the formula16And finally the compound1 6 With triphenylphosphine, trimethyl phosphite or triethyl phosphite It can be produced by reacting. R^p1The hydroxyl protecting group of the hydroxyl protecting group Can be based. formula4From the ketone compound of formula12The method for producing the compound of the above is the method described above. Expression of A4Formula from ketone6Can be carried out similarly to the step of producing the compound of Therefore, the same reaction conditions and the like can be used. formula12Reacts with a reducing agent such as a metal hydride complex Formula after getting things13In the step of producing an amine compound of the formula,12Compound Converting the product to an alcoholic compound comprises the compound of formula 6 of method B described above. To reduce the alcohol compound8Can be carried out in the same manner as the above step. Therefore, anti The same conditions and the like can be used. Furthermore, from the obtained alcohol, the formula13Ami The step of producing a compound of formula C is also the same as that of method C described above.8Alcohol compounds Amine compounds9Manufacturing steps and It can be implemented similarly. Therefore, the same reaction conditions and the like can be used. formula13From the amine compound of formula14The steps for preparing the compound are those described above. Formula of Law C9Of the formula (II) from the amine of the formula obtain. Therefore, the same reaction conditions and the like can be used. formula14From the compound of formulaFifteenIn the step of preparing a compound of the formula14Of The reaction of the compound with a carboxylic acid of formula (III) or a reactive derivative thereof is carried out as described above. Method 1 wherein the compound of formula (II) is combined with a carboxylic acid of (III) or a reactive derivative thereof. It can occur as well as the reaction. Therefore, the same reaction conditions and the like can be used. From the compound obtained by the above reaction, the symbol R^p1Select the protecting group represented by Depending on the type and properties of the protecting groups, various methods can be used for the optional removal step. Can be appropriately selected. That is, R in stability to acid, base or reduction^p1And others Taking advantage of the difference with the protecting group of the above, the protecting group can be converted to an acid, base or reduction Means can be selectively removed. Specific conditions for such reactions For example, T.I. W. Greene, “Pr active Groups in Organic Synthesis , "John Wiley & Sons, 1981. May be referred to. formulaFifteenBy introducing a leaving group into the compound of formula16To produce the compound of Steps include, for example, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, Halogenating agents such as phosphorus bromide, oxalyl chloride or phosgene; Ruchloride, p-toluenesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chloride By using a sulfonating agent such as8of It can be carried out in the same manner as the method for introducing a leaving group into a compound. Therefore, the reaction conditions are the same. Can be used. formula16The step of preparing the desired compound (VI) from the compound of formula16Compound Triphenylphosphine, trimethyl phosphite or triethyl phosphite It can be carried out by reacting. When reacting triphenylphosphine, the above reaction usually affects this reaction. Occurs in an inert solvent that does not provide. As the inert solvent, for example, toluene Or xylene Is preferred. Triphenylphosphine is usually a compound161mol per 1mol or Is used in an excess molar amount, preferably in an amount of 1 to 5 mol. The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably Is 80 to 150 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably 1 ~ 24 hours. Compound16Reacts with trimethyl phosphite or triethyl phosphite Alternatively, the above reaction is usually carried out in an inert solvent which does not affect this reaction, or More preferably, an excess amount of trimethyl phosphite or triethyl phosphite is used as a solvent. Used as both reactant. The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably 8 0 ° C to 150 ° C, reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 1 hour Between 24 hours. Furthermore, the expression11Are commercially available or can be prepared according to the methods disclosed in the Examples, Appropriate sets of commonly used or similar methods as necessary In combination Therefore, it can be manufactured.Method E [Wherein the same or different R^p2And R^p3Is methyl or ethyl respectively Or R^p2And R^p3And together form an ethylene group,R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs as defined above). According to this method, the desired compound (VIII) is first of the formula4To the ketone compound of formula1 7 With an alkylating agent of the formula18To obtain a compound of the formula18Metal hydrogen Reaction with a reducing agent such as a chloride complex to obtain an alcohol compound, and then azodicarbohydrate. Diethyl phosphate, triphenylphosphine and phthalimide (or hydrogen azide Or diphenylphosphoryl azide) or triethylamine. Sulfonyl such as methanesulfonyl chloride in the presence of any base The phthalimide (or sodium azide) in the presence of a base. ) To react with the amine compound19Phthalimide protected form (or azide compound) ) And then react with hydrazine (or a reducing agent) to remove the phthalimide group. (Or by reducing the azide group), whereby the formula19To obtain an amine compound of the formula19 Expression10And then reducing to form a compound of formula20To obtain a compound of the formula20 Is reacted with a carboxylic acid of the formula (III) or a reactive derivative thereof. R^p2And R^p3By selectively removing the protecting group represented by Removal of the above protecting groups is usually carried out using aqueous methanol, aqueous ethanol or tetrahydrous. Acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid in a solvent such as hydrofuran It is preferably performed in the presence of The reaction temperature is usually from -20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours And formula4Each step until the production of the desired compound (VIII) from the ketone compound of In the method D described above, the expression4From the ketone compound of formulaFifteenFor producing a compound of the formula Same as each step It can be implemented as follows. Therefore, the same reaction conditions and the like can be used for each corresponding step. You. Furthermore, the expression17Are commercially available or can be prepared according to the methods disclosed in the Examples, Appropriate sets of commonly used or similar methods as necessary It can be manufactured by combination.Method F [Where R^p4Is W¹When is an oxygen atom, a hydroxyl protecting group, W¹Is a sulfur atom Sometimes it is a mercapto protecting group Z, R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R^7p, R^8pAnd R^pIs as defined above.) . According to this method, the desired compound (XII) first has the formula4To the ketone compound of formula2 1 With an alkylating agent of the formula22To obtain a compound of the formula22Metal hydrogen Reaction with a reducing agent such as a chloride complex to obtain an alcohol compound, and then azodicarbohydrate. Diethyl phosphate, triphenylphosphine and phthalimide (or hydrogen azide Or diphenylphosphoryl azide) or triethylamine. Reaction of a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride in the presence of any base And then phthalimide in the presence of a base (Or sodium azide) to react with the amine compound23Phthalimide protection Form (or azide compound) is obtained and then reacted with hydrazine (or reducing agent) To remove the phthalimido group (or reduce the azide group),23of Amine, compound23Expression10And then reducing to form a compound of formula24of Compound, compound24With a carboxylic acid of formula (III) or a reactive derivative thereof And then the symbol R^p4Prepared by selectively removing the protecting group represented by I can do it. R^p4Is a hydroxyl protecting group, The hydroxyl protecting groups disclosed with respect to Method 1 may be used. R^p4Is a mercapto protecting group, the hydroxy disclosed above in connection with Method 1 A sil protecting group may be used as the mercapto protecting group. formula4Each step until the production of the desired compound (XII) from the ketone compound of In the method D described above, the expression4From the ketone compound of formulaFifteenFor producing a compound of the formula It can be performed in the same manner as each step. Therefore, the reaction conditions etc. are the same as the corresponding steps. The same can be used. Furthermore, the expression21Are commercially available or can be prepared according to the methods disclosed in the Examples, Appropriate sets of commonly used or similar methods as necessary It can be manufactured by combination.Method G R^3p, R^4p, R^Five, R⁶, R⁷, R^8pAnd R^pIs as defined above). According to this method, the desired compound (X) is obtained by adding a leaving group to the compound of the formula (XII-a). It can be manufactured by introducing. The above steps correspond to the method D described above,FifteenOf introducing a leaving group into a compound of formula Can be performed in the same manner as described above. Therefore, the same reaction conditions and the like can be used. Formula (VII) The compound of formula (XIII) As defined above], the compound of formula D16From the compound of formula ( It can be produced according to the method for producing the compound of VI). Further, the compounds of formula (XIII) are commercially available or may be prepared as described in the Examples. Methods, commonly used methods, or similar methods as appropriate It can be manufactured by the right combination.Method H R)^p4-W¹− (CH^Two)_{p '}-(Wherein p 'is an integer of 0 to 4;^p4 And W¹Is as defined above And p are as defined above), and R^sIs a hydrogen atom or a methyl group R^tIs lower alkyl group, aryl ^3p, R^4pAnd R^FiveIs as defined above). Method H is based on the formula shown above.8Or as a compound of the formula12,18Or22 Alcohol compounds obtainable as reduction products from compounds of formula28Optically active form31 Or32It is a method of manufacturing. According to this method, the desired alcohol compound which is optically active31as well as32 Is the formula in the presence of lipase28Formula for the racemic alcohol derivative of29Vinyl S The optically active ester derivative obtained by reacting the ter derivative30And optically active alco And the optically active ester derivative30Hydrolyze the ester group of Manufactured by disassembly I can do it. formula29Of the vinyl ester derivative of^tIs preferably a methyl group or an ethyl group A lower alkyl group; an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group; An aralkyl group such as a jyl group or a 2-phenylethyl group. Particularly preferred are A tyl group, which has the formula29Is vinyl acetate or isopropenyl acetate Case. The above-mentioned optical resolution reaction using lipase is usually performed with methylene chloride, chloroform, and ethyl acetate. Toluene, tetrahydrofuran, benzene, toluene, hexane and heptane Or in an inert solvent such as acetonitrile or the starting material29No The nil ester derivative itself can be generated using as a solvent. Vinyl ester derivative29Is usually the starting compound281m per 1mol used in a very large molar amount, preferably in an amount of 1 to 100 mol The amount of lipase used as a catalyst280.01 to 100% by weight of Preferably, it is 0.1 to 20% by weight. A preferred type of lipase is Toyodium LIP^TM(Toyobo Pseudomona) It is a lipase derivative derived from s sp. In addition, the enzymatic reactions described above tend to proceed faster when they occur in the presence of a base. Having. Bases to be used for this purpose include triethylamine and diisopro Organic bases such as pyrethylamine are preferred. The base is usually the starting compound28Slightly from 0.01 mol It is used in an excess molar amount, preferably in an amount of 0.1 mol to 1.5 mol. The reaction temperature is usually from 0 to 50 ° C, preferably from room temperature to 40 ° C. reaction The time is usually from 30 minutes to 7 days, preferably from 1 to 48 hours. formula30The hydrolysis reaction of the ester of an organic synthetic chemistry under acidic or basic conditions Can be generated by a usual method well known in the art. The compositions of the present invention provide an R catalyzing the first step of Ras post-translational processing. Inhibition of as farnesyltransferase, synthesis of functional protein Ras Control growth. The composition of the present invention is useful as a pharmaceutical for mammals, especially for humans. You. The compositions of the present invention may be administered to a patient for use in treating cancer. Composition of the present invention Examples of types of cancer that can be treated with a substance Include, but are not limited to, colorectal cancer, exocrine pancreatic cancer, and myeloid leukemia. The composition of the present invention is characterized in that the protein Ras binds to a tumor gene of a gene other than ras. It is abnormally activated as a result of the mutation (ie the ras gene itself is an oncogene (Not activated by mutation to form), both benign and malignant It is also useful for the control of reproductive diseases, wherein said control requires that such a mammal need such treatment. This is accomplished by administering to the animal an effective amount of a composition of the present invention. For example, benign Neurofibromatosis, a proliferative disorder, and tyrosine kinase oncogenes (eg, neu , Src, abl, lck and fyn) due to mutation or overexpression As activated tumors can be suppressed with the compositions of the present invention. Two or more protein substrate competitive inhibitors and farnesyl pyrophosphate competitive inhibitors Practicing the method of the invention comprising administering the harmful agents simultaneously or sequentially in any order. Wherein the administration is orally, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, or rectally. And parenteral, including topical administration. Preferred is oral administration. Sutra It is even more preferred if the co-administration is performed by mouth. Protein substrate competitive inhibitor and fal Nesir When administering pyrophosphate competitive inhibitors sequentially, each inhibitor may be different It can also be administered by the method. The composition of the present invention may be used alone or preferably in a mammal, preferably a human. Pharmaceutically acceptable carriers or diluents according to standard pharmaceutical preparation methods, and In the form of a pharmaceutical composition in combination with a known adjuvant such as alum. Can give. If the chemotherapeutic composition according to the invention is to be used orally, the selected composition may be used. For administration in the form of tablets or capsules, or aqueous solutions or suspensions I can do it. For tablets for oral use, commonly used carriers are lactose and Contains starch, and usually contains lubricants such as magnesium stearate Is done. Diluents useful for oral administration in capsule form include lactose and dry Contains corn starch. If an aqueous suspension is required for oral use The active ingredient is mixed with emulsifying and suspending agents. If desired, any sweeteners and And / or flavoring agents may be added. Intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use For this purpose, a sterile solution of the active ingredient is usually prepared, but the pH of this solution may be adjusted and adjusted accordingly. Should be buffered. Intravenous If used, the total solute concentration should be controlled so that the formulation is isotonic. Suitable compositions of the present invention include a compound of the present invention at a pH level of, for example, 7.4. Aqueous solutions containing pharmaceutically acceptable carriers, such as certain saline solutions, are included. This Is injected into the patient's intramuscular bloodstream by local bolus injection. Injection). When the composition according to the invention is administered to a human patient, the daily dose is usually This dose is usually determined by the prescribing physician, but may vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Answer, as well as the severity of the patient's symptoms. In one example of application, an appropriate amount of the composition is administered to a mammal undergoing treatment for cancer. That is, about 0.1 to about 40 mg per kg of body weight per day, preferably 0.5 to About 20 mg of the protein substrate competitive inhibitor and about 0.1 to about 40 mg, preferably Achieves administration of 0.5 to about 20 mg farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor Such an amount of the composition is administered.Example Examples are provided to further understand the present invention. specific The materials, compounds and conditions used have been employed to further illustrate the invention. It is not intended to limit the reasonable scope of the invention.Example 1 N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl-1-methyl-5 Production of 2-naphthyl-4-pentenyl} -2-naphthylmethylamine (1)(E) -3- (4-chlorophenyl) -6- (2-naphthyl) -5- Production of xen-2-one 2.56 g of p in a mixed solution of 5 ml of dimethylformamide and 5 ml of benzene -Dissolve chlorophenylacetone and add 0.62 g of 60% oily hydrogenated Thorium and 3.50 g of (E) -3- (2-naphthyl) -2-propenylbro A dimethylformamide 8 ml / benzene 8 ml solution containing amide was added under ice cooling. The mixture was added with stirring, and then stirred at room temperature for 2 hours. Add 1N hydrochloric acid to the reaction solution And extracted by the addition of water and ethyl ether. Obtained The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. . The dehydrating agent was removed by filtration, after which the solvent was removed by vacuum distillation. The residue was subjected to silica gel column chromatography (5/1 hexane / ethyl acetate). ) To give the title compound. (2)(2RS, 3SR, 5E) -3- (4-chlorophenyl) -6- (2- Production of naphthyl) -5-hexen-2-ol 4.78 g of (E) -3- (4-chlorophenyl) -6- (2-naphthyl)- 5-Hexen-2-one is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, and 14.3 m of a 1 M solution of tium tri-s-butylborohydride in tetrahydrofuran are added at −78 ° C. with stirring under cooling and then at said temperature for 2 hours Stirred. The reaction solution was stirred with 10 ml of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide under ice cooling. While adding 15 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide slowly and dropwise. Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is added by adding ethyl ether and water. Extracted. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and saturated with sodium chloride. The extract was washed with an aqueous solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Remove the dehydrating agent by filtration And then the solvent was removed by vacuum distillation. The residue is purified by silica gel column chromatography. For chromatography (15/1 to 5/1 hexane / ethyl acetate) Further purification gave the title compound. (3)(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl Production of -5- (2-naphthyl) -4-pentenylamine 4.06 g of (2RS, 3SR, 5E) -3- (4-chlorophenyl) -6 (2-Naphthyl) -5-hexen-2-ol in 30 ml of tetrahydrofuran And 4.77 g of triphenylphosphine, 2.89 ml of azo Diethyl dicarboxylate and 4.77 g of diphenylphosphoryl azide were added under ice cooling. To the mixture with stirring, and then stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is steamed under reduced pressure. It evaporates to dryness. Thereafter, the residue was subjected to silica gel column chromatography (50/1). To 30/1 hexane / ethyl acetate). The resulting azide 3.2 g of triphenylphosphine in 100 ml of 10% aqueous tetrahydrofuran And heated to reflux. The reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure. Then the residue Is purified by silica gel column chromatography (50/1 to 20/1 methylene chloride). / Methanol) to give the title compound. (4)N-｛(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-k (Rolophenyl) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -2- Production of naphthylmethylamine 0.75 g of (1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1- Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenylamine was added to 10 ml of methanol. And 0.34 g of 2-naphthaldehyde is added thereto. Stirred overnight. The addition of 10 mg of tetrahydrofuran to the reaction solution The precipitated precipitate was dissolved, to which 84 mg of sodium borohydride was added, followed by Stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted by adding ethyl ether and water. Was. The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and removed with anhydrous magnesium sulfate. Watered. The dehydrating agent was removed by filtration and then the solvent was removed by vacuum distillation . The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane from 7/1 to 3/1). / Ethyl acetate) to give the title compound. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that the starting material P-chlorophenylacetone and / or (E) -3- (2-naph Chill) -2- Ali corresponding to propenyl bromide and / or 2-naphthaldehyde Luleacetone derivative and / or halide and / or aryl aldehyde Using the derivative, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) ) -1-Methyl-5- (1-naphthyl) -4-pentenyl} -2-naphthylmethyl Ruamine, N-｛(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl Ru-5- (2-naphthyl) -4-pentyl} -2-naphthylmethylamine, N- ｛(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4- (2- Naphthoxy) butyl {-2-naphthylmethylamine, N-} (1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4- (2-naphthyl) butyl}- 2-naphthylmethylamine, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophen) Nyl) -1-methyl-6- (2-naphthyl) hexyl {-2-naphthylmethyla Min, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5-phenyl-4-pentynyl} -2-naphthylmethylamine, N-{(1RS , 2RS, 4E) -2- (4-Methoxyphenyl) -1-methyl-5- (2-na Fthyl) -4-pentenyl｝- 2-naphthylmethylamine, N-｛(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-methyl Ruphenyl) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl {-2-na Futylmethylamine, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2 -Naphthyl) -2- (4-nitrophenyl) -4-pentenyl} -2-naphthyl Methylamine, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-fluorophenyl) ) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -2-naphthylmethyl Ruamine, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2-naphthyl) ) -2- (4-Trifluoromethylphenyl) -4-pentenyl} -2-naphthy Methylamine, N-｛(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2-na Phenyl) -2-phenyl-4-pentenyl} -2-naphthylmethylamine, N- ｛(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-2- (6-methyl-3-pyridyl) -5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -2-naphthylmethylamine, N- {(1RS, 2RS, 6E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-7- Phenyl-6-heptenyl {-2-naphthylmethylamine, N-} (1RS, 2 RS, 6E) -2- (4- (Chlorophenyl) -1-methyl-7- (2-naphthyl) -6-heptenyl} -2 -Naphthylmethylamine, N-｛(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chloro Phenyl) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -3-quino Rylmethylamine, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) L) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -3,4-difur Orobenzylamine, N- (2-benzoxazolylmethyl)-{(1RS, 2 RS, 4E) -2- (4-Chlorophenyl) -1-methyl-5- (2-naphthyl ) -4-pentenyl {amine, N- (2-benzo [b] thienylmethyl)-} ( 1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-5- (2 -Naphthyl) -4-pentenyl} amine, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -2-naphthylmethylamine, N-{(1RS, 2RS)- 4,4-diethoxy-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) Butyl {-2-naphthylmethylamine, N- (2-benzo [b] furanylmethyl )-｛(1RS, 2R S) -4,4-Diethoxy-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphene) Nil) butyl {amine, N- (2-benzo [b] thienylmethyl)-} (1RS , 2RS) -4,4-Diethoxy-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxy (Ciphenyl) butyl} amine, N-[(1RS, 2RS) -4,4-diethoxy -1-methyl-2-{(3,4-bis (methoxycarbonyl) phenyl} butyl ] -2-Naphthylmethylamine, N- (2-benzo [b] thienylmethyl)-{ (1RS, 2RS) -4,4-diethoxy-2- (4-methoxycarbonylphen) Nyl) -1-methylbutyl diamine, N- (2-benzo [b] furanylmethyl) -{(1RS, 2RS) -4,4-diethoxy-2- (4-methoxycarbonyl) Phenyl) -1-methylbutyl diamine, N- (2-benzo [b] thienylmethyl )-{(1RS, 2RS) -2- (4-cyanophenyl) -4,4-diethoxy C-1-methylbutyl {amine, N- (5-benzo [b] thienylmethyl)-} (1RS, 2RS) -4,4-diethoxy-2- (4-methoxycarbonylphen) Nyl) -1-methylbutyl {amine, N-{(1RS, 2RS) -2- (4- (Rolophenyl) -4,4-diethoxy C-1-methylbutyl {-2-naphthylmethylamine, N-} (1RS, 2RS ) -2- (4-Cyanophenyl) -4,4-diethoxy-1-methylbutyl}- 2-naphthylmethylamine, N-｛(1RS, 2RS) -2- (4-cyanofe Nyl) -4,4-diethoxy-1-methylbutyl {-2-naphthylmethylamine , N-｛(1RS, 2RS) -4,4-diethoxy-2- (4-methoxycarbo) Nylphenyl) -1-methylbutyl {-2-naphthylmethylamine, N-{(1 RS, 2RS, 4E) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-methyl -5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -2-naphthylmethylamine and N -[(1RS, 2RS) -5- (1,3-dioxolan-2-yl) -1-methyl 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyl] -2-naphthylmethyl The amine was obtained.Example 2 Preparation of 1,2-di-t-butyl 1,2,3-propanetricarboxylate and Optical division 13.1 ml of a 1.5 M solution of lithium diisopropylamide in cyclohexane Dissolve in 10 ml of tetrahydrofuran To a solution of 2.96 g of benzyl acetate in tetrahydrofuran ( 10 ml) was added with stirring to -70 ° C under cooling, and then 30 Stirred for minutes. Next, tetra-containing 2.96 g of di-t-butyl maleate Hydrofuran solution (10 ml) was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes. Stirred. The reaction solution is prepared by adding 20 ml of water and 50 ml of ethyl ether. Extracted. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sulfuric acid. Dehydrated with gnesium. Thereafter, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. 5 residue Dissolve in 0 ml of dioxane and add 0.4 g of 10% palladium on charcoal catalyst. And catalytic reduction was carried out at room temperature under hydrogen pressure equal to atmospheric pressure for 20 hours. Catalyst Removed by filtration, then the solvent was removed by vacuum distillation. Hex residue The resulting precipitate was filtered off and dried to give the title compound, mp55. Obtained as a colorless crystalline powder at ~ 57 ° C. 12.97 g of the di-t-butyl ester obtained in this way and 13.24 g of cinchonidine and 11 carbon tetrachloride were dissolved under heating. Next, add seed crystals And the resulting mixture was left at room temperature for 24 hours. By filtering the crystals Recovered and then dissolved again in 11 carbon tetrachloride under heating, to which seed crystals were added. The mixture was left for 24 hours. This operation is repeated twice more for convenience ( S^*A) cinchonidine salt of the title compound, referred to as) -isomer, was obtained. [Α]_D ²⁰:- 62.7 ° (c1.0; chloroform). The cinchonidine salt thus obtained was composed of ethyl ether and 1N hydrochloric acid. The mixture was dissolved in a mixed solution under ice-cooling, and the organic layer was separated. To give the title compound (S^*) -Isomer was obtained as a colorless oil. [Α ]_D ²⁰: + 4.44 ° (c 0.92; chloroform). The fraction containing a large amount of the other enantiomer obtained by the above optical resolution operation is released The reaction is then carried out in isopropyl ether using quinine. For convenience (R^*) The enantiomer called the one isomer was obtained.Example 3 (2RS, 3RS) -3-t-butoxycarbonyl-5-oxotetrahydrof Production of run-2-carboxylic acid (1)(2RS, 3SR) -2-diphenylmethoxyca Production of rubonyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid 262 mg of (2RS, 3SR) -5-oxotetrahydrofuran-2,3- The dicarboxylic acid was dissolved in 5 ml of acetone, and 291 mg of diphenyldiamine was added thereto. Azomethane was added, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. Evaporate the reaction solution under reduced pressure To dryness. The residue was subjected to silica gel column chromatography (100/1 to 10 / 1 chloroform / methanol) to give the title compound as a white powder. I got it. (2)3-tert-butyl 2-diphenylmethyl (2RS, 3RS) -5-oxo Production of tetrahydrofuran-2,3-dicarboxylate 163 mg of (2RS, 3SR) -2-diphenylmethoxycarbonyl-5- Oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid, 59 mg of 4-dimethylaminopi Lysine and 36 mg of t-butanol were dissolved in 4 ml of methylene chloride. 110 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimi Hydrochloride was added, followed by stirring at room temperature for 13 hours. Reaction solution with methylene chloride Dilution And a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and sodium chloride. Washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydroxide and dried over anhydrous magnesium sulfate. Filter the dehydrating agent The solvent was removed by distillation under reduced pressure. Silica gel residue Purification by column chromatography (hexane / ethyl acetate 10/1) This afforded the title compound as a colorless oil. (3)(2RS, 3RS) -3-t-butoxycarbonyl-5-oxotetra Production of hydrofuran-2-carboxylic acid 148 mg of 3-t-butyl 2-diphenylmethyl (2RS, 3RS) -5 Oxotetrahydrofuran-2,3-dicarboxylate was added to 4 ml of ethyl acetate. And 15 mg of 10% palladium on charcoal catalyst was added thereto, and then The catalytic reduction was carried out for 15 hours at room temperature under a hydrogen pressure equal to the pressure. By filtering the catalyst After removal, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. Wash the residue with benzene The title compound was obtained as a white crystalline powder.Example 4 (2R ^* )-2-N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5 -(2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxy Phenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Succinic acid and (2R ^* )-2- [N-｛(1RS, 2RS, 4Z) -5- (2 -Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl L) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] a Manufacture of cinnamate (1)Di-t-butyl (2R ^* )-2- [N-｛(1RS, 2RS) -4,4 -Diethoxy-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyl Production of {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinate N-｛(1RS, 2RS) -4,4-diethoxy obtained by an operation similar to that of Example 1. -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyl {-2-naph 436 mg of tyl methylamine and 1,2-di-t-butyl obtained in Example 2 ( R^*) 346 mg of 1,2,3-propanetricarboxylate and 122 mg Of 4-dimethylaminopyridine was dissolved in 5 ml of methylene chloride. 4 9 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride The salt was added and then stirred at room temperature for 14 hours. Dilute the reaction solution with ethyl acetate, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous solution of sodium chloride It was washed successively and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dehydrating agent is removed by filtration, Then the solvent was removed by vacuum distillation. The residue is purified by silica gel column chromatography. Purified by Raffy (hexane / ethyl acetate from 10/1 to 5/1) to give the title The compound was obtained as a colorless foam. (2)Di-t-butyl (2R ^* )-2- [N-｛(1RS, 2RS) -3-H Lumyl-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) propyl}- Production of N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinate 636 mg of di-t-butyl (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS)- 4,4-diethoxy-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) Butyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinate It is dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran, and 3 ml of 2N hydrochloric acid is added thereto. After stirring at room temperature for 3 hours Was. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to the reaction solution, and the resulting mixture is vinegared. Extracted with ethyl acid. Next, the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried. The mixture was dehydrated with magnesium sulfate. The dehydrating agent is removed by filtration and then the solvent is reduced. Removal by pressure distillation gave the title compound as a colorless oil. (3)Di-t-butyl (2R ^* )-2- [N-｛(1RS, 2RS, 4E)- 5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxy (Ciphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmeth Of chill] succinate 53 mg of 60% oily sodium hydride are suspended in 5 ml of tetrahydrofuran. 634 mg of 2- (benzoxazolylmethyltriphenyl) pho Suphonium bromide was added and stirred at room temperature for 30 minutes. In addition, 563 mg -T-butyl (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS) -3-formyl-1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) propyl} -N- (2- Naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinate Then, 5 ml of a tetrahydrofuran solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. next, Water was added to the reaction solution, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. Chlorine the organic layer The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dehydrating agent Removed by filtration, then the solvent was removed by vacuum distillation. Silica residue By gel chromatography (10/1 to 5/1 hexane / ethyl acetate) After purification, the title E-isomer compound and the Z-isomer of the title compound were each colorless. As a foam. (4)(2R ^* )-2- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4 -Pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid Construction 486 mg of di-t-butyl (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS, 4 E) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylene Dioxyphenyl) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamo [Ilmethyl] succinate is dissolved in 10 ml of formic acid, and this is left Stirred. Then ants The acid was removed by distillation under reduced pressure to give the title compound as a white solid.¹ H-NMR (CDCl_Three) Δ: 0.91 to 1.00 (3H, m), 2.30 to 3.70 (8H, m), 4.20-5.30 (3H, m), 5.90-5.94 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.57 to 6.76 (4H, m), 7.26-7.84 (11H, m). FAB-MS: 635 (M + H). The same treatment as described above is performed, except that di-t-butyl (2R^*) -2- [N- ｛ (1RS, 2RS, 4Z) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2 -(3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naph Zyl isomer of the title compound using tylmethyl) carbamoylmethyl] succinate I got a body.Example 5 (3RS, 4RS) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy Production of Disodium C-4-Hydroxybutanoate (1)(2RS, 3RS) -2- [N-｛(1RS, 2 RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4- Methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) Production of carbamoyl] -5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid In the same manner as in Example 4, except that the 1,2-di-t-butyl ( R^*) Obtained in Example 3 instead of -1,2,3-propanetricarboxylate. (2RS, 3RS) -3-t-butoxycarbonyl-5-oxotetrahydride T-Butyl (2RS, 3RS) -2 prepared using rofuran-2-carboxylic acid -[N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1- Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -5-oxotetrahydrofuran-3- 47 mg of carboxylate was dissolved in 1 ml of formic acid, and the resulting solution was added at room temperature. Left overnight. The reaction solution was distilled under reduced pressure. Toluene was added to the residue and then again Distilled. The product was purified by silica gel column chromatography (2/1 hexane / Ethyl acetate (Chloroform / methanol 50/1) to give the title compound as a white solid. Obtained as a solid.¹ H-NMR (CDCl_Three) Δ: 0.99 and 1.10 (3H in total, each d, J = 6.2 Hz, 6.3 Hz), 2.50 to 3.10 (5H, m), 4.15 to 4.25 and 4.37 to 4.47 (1H in total, m for each), 4.50 to 5.35 (4H, m), 5.73, 5.75, 5.88, and 5.94 (2H, each s), 6.07 and 6.36 (1H in total, each d, each J = 15.8 Hz), 6 . 60-6.75 (4H, m), 7.25-7.82 (11H, m). FAB-MS: 633 (M + H). (2)(3RS, 4RS) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- ( 2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphene Nil) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3- Disodium carboxy-4-hydroxybutanoate 8 mg of the lactone obtained as above is mixed with 1 ml of methanol and Dissolved in a mixed solution of 1 ml of lofuran. 6 μl were added with stirring under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. Was. The reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound as a white solid.¹ H-NMR (CDCl_Three) Δ: 0.91 and 1.03 (3H in total, each d, J = 6.0 Hz and 6.7 Hz), 2.35-3.40 (6H, m), 4.60 5.10 (4H, m), 5.86 and 5.90 (2H in total, each s); 90-6.95 (5H, m), 7.28-8.01 (11H, m). FAB-MS: 695 (M + H).Example 6 (3S, 4S) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy-4- Preparation of Disodium Hydroxybutanoate (Compound D) (1)N-{(1R, 2R) -4,4-diethoxy-1-methyl-2- (3, Production of 4-methylenedioxyphenyl) butyl {-2-naphthylmethylamine (1-1)5,5-diethoxy-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) Pentane-2-one Manufacturing of 11.7 g of (3,4-methylenedioxyphenyl) acetone was added to 100 ml of Dissolve in dimethylformamide and add 2.76 g of 60% oily hydrogenated sodium And 20.9 g of 2,2-diethoxyethyl iodide were stirred under ice cooling. Then, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Pour the reaction solution into 100 ml of water And extracted with diethyl ether. The obtained organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. And dried over anhydrous magnesium sulfate. The dehydrating agent is removed by filtration and After the solvent was removed by vacuum distillation. The residue is purified by silica gel column chromatography. Purified and labeled with phyll (15/1 to 10/1 hexane / ethyl acetate) Compound was obtained. (1-2)(2RS, 3SR) -5,5-diethoxy-3- (3,4-methyle Production of (dioxyphenyl) pentan-2-ol 18.3 g of (3,4-methylenedioxyphenyl) acetone was added to 200 ml of Dissolve in tetrahydrofuran and add lithium tri-s-butylborohydride 65 ml of a 1.0 M tetrahydrofuran solution of It was added at -78 ° C, and then stirred at the above temperature for 2 hours. Hydroxidation of reaction solution 130 ml of a 1N aqueous solution of sodium are added with stirring under cooling and then 150 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen oxide is gradually added dropwise, and then stirred at room temperature for 1 hour. Stirred. The reaction solution was extracted by adding ethyl ether and water. Salt organic layer Washing with a saturated aqueous solution of sodium chloride, a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and water, It was dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. The dehydrating agent is removed by filtration and then the solvent is removed. It was removed by distillation under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (1 Purified by 5/1 to 10/1, 10/1 to 3/1 hexane / ethyl acetate) This gave the title compound. (1-3)(2S, 3R) -5,5-diethoxy-3- (3,4-methylenedi Preparation of (oxyphenyl) pentan-2-ol 31.98 g of (2RS, 3SR) -5,5-diethoxy-3- (3,4-me Dissolve tylenedioxyphenyl) pentan-2-ol in 320 ml of vinyl acetate And 15.1 ml of triethylamine was added thereto. Next, 1.0 g Immobilized lipase (Toyothium LIP) The mixture was added and stirred at 30 ° C. for 16 hours. Then add 0.9g of immobilized lipase And stirred at the same temperature as above for 46 hours. Thereafter, insoluble substances are removed by filtration. I left. Dilute the filtrate with ethyl acetate and dilute with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. Wash sequentially with liquid and saturated aqueous solution of sodium chloride, and dehydrate with anhydrous magnesium sulfate did. The dehydrating agent was removed by filtration, after which the solvent was removed by vacuum distillation. The residue was subjected to silica gel column chromatography (5/1 to 1/1 hexane / hexane). Purification by ethyl acetate) gave the title compound ([α]_D ²⁰: -31.8 °; c 1.0; methanol) as a colorless oil and (2R, 3S) -2- Acetoxy-5,5-diethoxy-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) Pentane was obtained as a colorless oil. Furthermore, the absolute configuration of the title compound was er method (J. Am. Chem. Soc. 113, p. 4092, 1 991). (1-4)(1R, 2R) -4,4-diethoxy-1-methyl-2- (3,4 -Methylenedioxyphenyl) butylamine production 4.19 g of (2S, 3R) -5,5-diethoxy-3 -(3,4-methylenedioxyphenyl) pentan-2-ol in 45 ml of vinegar 2. Dissolve in ethyl acetate, add 1.64 ml of methanesulfonyl chloride and 3. 93 ml of triethylamine was added under ice-cooling, followed by stirring under ice-cooling for 30 minutes. Was. 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was allowed to While stirring. The reaction solution was extracted by adding ethyl acetate and water. Salt organic layer The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dehydrating agent Was removed by filtration, after which the solvent was removed by vacuum distillation. 40 residues Dissolve in 4.5 ml of dimethylformamide and add 4.58 g of sodium azide Was added and stirred at 120 ° C. for 30 minutes. The reaction solution is saturated aqueous sodium chloride The mixture was washed with liquid and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dehydrating agent is removed by filtration, Then the solvent was removed by vacuum distillation. The residue was treated with tetrahydrofuran (40 ml). And mixed with 4 ml of water, and stirred at 90 ° C. for 4.5 hours. Was. The reaction solution was distilled under reduced pressure. Then, the residue is separated by silica gel column chromatography. Purification by filtration (ethyl acetate / methanol 9/1) gave the title compound. (1-5)N-{(1R, 2R) -4,4-diethoxy-1-methyl-2- ( Preparation of 3,4-methylenedioxyphenyl) butyl {-2-naphthylmethylamine Construction 150 mg of (1R, 2R) -4,4-diethoxy-1-methyl-2- (3, 4-Methylenedioxyphenyl) butylamine dissolved in 2 ml of methanol Then, 79 mg of naphthaldehyde was added thereto, followed by stirring at 60 ° C. for 2 hours. reaction Add 28 mg of sodium borohydride to the solution under ice-cooling, then add While stirring. The reaction solution was extracted by adding ethyl ether and water. Organic layer Was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Prolapse The solution was removed by filtration under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography. Purified by py (5/1 to 3/1 hexane / ethyl acetate) to give the title compound I got (2)(2S, 3S) -3-t-butoxycarbonyl-5-oxotetrahydride Production of rofuran-2-carboxylic acid (2-1)3-t-butyl 1,2-diethyl (1S, 2 R) Preparation of 1-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate 31 ml of a 1.69 M hexane solution of n-butyllithium was added to 30 ml of tetrahydrofuran. Dissolve in drofuran, and add 7.1 ml of diisopropylamine thereto under ice cooling. And stirred for 30 minutes at the same temperature. Then the mixture is cooled to -78 ° C and Tetrahydrofuran solution containing 4.94 g of diethyl (S) -malate 20 ml is added dropwise at a temperature of -50 ° C or lower, and then stirred at -20 ° C for 1.5 hours. did. The reaction solution was cooled to −78 ° C., and 5.58 g of t-butyl bromoacetate was added thereto. And tetrahydrofuran containing 4.66 g of hexamethylphosphoric triamide 20 ml of the solution was added dropwise at a temperature of −50 ° C. or lower, followed by stirring at room temperature for 1 hour. . The reaction solution was poured into 150 ml of 0.5N hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. . The obtained organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated with sodium chloride. The extract was washed with an aqueous solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dehydrating agent removed by filtration Then the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography. Purification by chromatography (5/1 to 4/1 hexane / ethyl acetate) Record The compound was obtained as a yellow oil. (2-2)(2S, 3R) -5-oxotetrahydrofuran-2,3-dical Production of boric acid 16.49 g of 3-tert-butyl 1,2-diethyl (1S, 2R) -1-hydro Xy-1,2,3-propanetricarboxylate, 100 ml of acetic acid, 5 The mixture was mixed with 0 ml of concentrated hydrochloric acid and stirred at 70 ° C. for 12 hours. Acetic acid and hydrochloric acid are steamed under reduced pressure Removed by distillation. The residue obtained is again taken up in 100 ml of acetic acid and 50 ml of concentrated It was dissolved in hydrochloric acid and stirred at 70 ° C. for 12 hours. Acetic acid and hydrochloric acid by vacuum distillation Removed. 100 ml of trifluoroacetic acid are added to the residue and stirred at 60 ° C. for 5 hours. Stirred. The trifluoroacetic acid was removed by distillation under reduced pressure, and the residue was treated with hexane-acetic acid. Crystallization from ethyl gave the title compound as a white powder. (2-3)(2S, 3R) -2-benzyloxycarbonyl-5-oxotet Production of lahydrofuran-3-carboxylic acid 5.2 g of (2S, 3R) -5-oxotetrahydrofuran-2,3-dical The boric acid was dissolved in 88 ml of acetone, and 6.5 g of 1,1'-dicyclohexane was added thereto. Hexircal Bodiimide was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. 3.26 ml of the reaction solution Benzyl alcohol was added and stirred at the same temperature for 12 hours. Insoluble substance Was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography. Chromatography (4/1 hexane / ethyl acetate to 50/1 chloroform / me Purification by (ethanol) afforded the title compound as a yellow solid. (2-4)2-benzyl 3-t-butyl (2S, 3S-5-oxotetrahydride Production of rofuran-2,3-dicarboxylate 7.93 g of (2S, 3R) -2-benzyloxycarbonyl-5-oxote Trahydrofuran-3-carboxylic acid was dissolved in 75 ml of chloroform, 5.5 g of 4-dimethylaminopyridine, 8.6 g of 1-ethyl-3- (3- Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 5.7 ml of t-butylamine Then, the mixture was stirred at room temperature for 60 hours. The reaction solution was cooled on ice 1 Poured into N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Dehydrate the organic layer with anhydrous magnesium sulfate did. The dehydrating agent was removed by filtration, after which the solvent was removed by vacuum distillation. Silica gel residue Purification by column chromatography (5/1 hexane / ethyl acetate) The title compound was obtained as a white solid. (2-5)(2S, 3S) -3-t-butoxycarbonyl-5-oxotetra Production of hydrofuran-2-carboxylic acid 6.4 g of 2-benzyl 3-t-butyl (2S, 3S) -5-oxotetrahi Drofuran-2,3-dicarboxylate is dissolved in 80 ml of ethyl acetate, To this is added 640 mg of 10% palladium on charcoal catalyst, then equal to atmospheric pressure The catalytic reduction was performed at room temperature under hydrogen pressure for 3 hours. The catalyst is removed by filtration and the filtrate Was evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound as a white solid. (3)t-butyl (2S, 3S) -2- [N-｛(1R, 2R) -4,4-di Ethoxy-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyl}- N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -5-oxotetrahydrofuran- Production of 3-carboxylate 61 mg of N-｛(1R, 2R) -4,4-diethoxy -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) butyl {-2-naph Tylmethylamine, 35 mg of (2S, 3S) -3-t-butoxycarbonyl- 5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid and 83 μl of triethylamido Was dissolved in 2 ml of chloroform, and 34 mg of 2-chloro-1,3- 0.5 ml of a chloroform solution containing dimethylimidazolinium chloride is placed on ice. The mixture was added under cooling and then stirred at the same temperature for 30 minutes. Pour the reaction solution into water And extracted with ethyl acetate. The extract solution was dried with anhydrous magnesium sulfate. Prolapse The solution was removed by filtration and the solvent was removed by vacuum distillation. Silica residue Purify by gel column chromatography (1/3 hexane / ethyl acetate) This afforded the title compound as a colorless oil. (4)t-butyl (2S, 3S) -2- [N-｛(1R, 2R) -3-formi 1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) propyl} -N- (2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -5-oxotetrahydrofuran-3- Production of carboxylate 490 mg of t-butyl (2S, 3S) -2- [N-｛(1R, 2R) -4, 4-diethoxy-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) buty Ru-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -5-oxotetrahydroph The run-3-carboxylate is dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, To the mixture was added 5 ml of 1N hydrochloric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. NaHCO 3 in the reaction solution A saturated aqueous solution of thorium was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. next The organic layer was washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Was. The dehydrating agent was removed by filtration, after which the solvent was removed by vacuum distillation. Remaining The distillate is subjected to silica gel column chromatography (5/1 hexane / ethyl acetate). To give the title compound as a colorless oil. (5)t-butyl (2S, 3S) -2-N-{(1R, 2R, 4E) -5- ( 2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphene Nil-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -5-o Oxotetrahydrofuran-3-carboxy Rate production 29 mg of 60% oily sodium hydride in 15 ml of tetrahydrofuran 389 mg of 2-benzoxazolylmethyl (triphenyl) Phosphonium bromide was added and stirred at room temperature for 2 hours. In addition, 319 mg of t -Butyl (2S, 3S) -2- [N-｛(1R, 2R) -3-formyl-1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) propyl} -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoyl] -5-oxotetrahydrofuran-3-carboxy 5 ml of a tetrahydrofuran solution containing a rate was added and stirred at room temperature overnight. . Next, water was added to the solution and the resulting mixture was extracted with diethyl ether. Yes The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. . The dehydrating agent was removed by filtration, after which the solvent was removed by vacuum distillation. Residual The product was purified by silica gel chromatography (3/1 hexane / ethyl acetate). To give the title compound as a colorless foam. (6)(2S, 3S) -2-N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzo Oxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphene Nyl) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -5- Production of oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid 295 mg of t-butyl (2S, 3S) -2- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedi (Xyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl ] -5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylate was dissolved in 5 ml of formic acid. The solution was left to stand overnight at room temperature. The reaction solution was distilled under reduced pressure. Product To silica gel column chromatography (50/1 chloroform / methanol ) To give the title compound as a white solid.¹ H-NMR (CDCl_Three) Δ: 0.99 and 1.10 (3H in total, each d, J = 6.2 Hz, 6.3 Hz), 2.50 to 3.10 (5H, m), 4.15 to 4.25 and 4.37 to 4.47 (1H in total, m for each), 4.50 to 5.35 (4H, m), 5.73, 5.75, 5.88, and 5.94 (2H, each s), 6.07 and 6.36 (1H in total, each d, each J = 15.8 Hz), 6 . 60-6.75 (4H, m), 7.25-7.82 (11H, m). FAB-MS: 633 (M + H). (7)(2S, 3S) -2- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy Production of Disodium C-4-Hydroxybutanoate 262 mg of the lactone obtained as described above was mixed with 10 ml of methanol and 5 ml of water. in 1 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide. Was added with stirring under ice-cooling, followed by stirring at room temperature overnight. Decompress the reaction solution Evaporate to dryness below. The residue was treated with 2 ml of methanol and 10 ml of diethyl ether. Crystallization from the title compound afforded the title compound as a white solid.¹ H-NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.83 to 1.08 (3H, m), 2.30 to 3.20 (6H, m), 4.53-5.10 (4H, m), 5.85 and 5.8 9 (2H in total, each s), 5.80 to 6.95 (4H, m), 7.20 to 8. 06 (12H, m). FAB-MS: 695 (M + H).Example 7 4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoo Xazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4- Pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-t-butoxy Preparation of sodium carbonyl-4-hydroxy-3-butenoate (compound C) (1)Methyl (3S, 4S) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2 -Benzoxazolyl-1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl ) -4-Pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-t- Production of butoxycarbonyl-4-hydroxybutanoate 193 mg of t-butyl (2S, 3S) -2- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedi (Xyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl ] -5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylate is converted to tetrahydrofuran Dissolved in a mixed solution of 5 ml of water and 2 ml of water. 0.31 ml of the solution was added and stirred at room temperature for 15 hours. Anti The reaction solution was acidified by the addition of 1N hydrochloric acid (about pH 4) and then extracted with ethyl acetate. Issued. The extract solution was dried with anhydrous magnesium sulfate. Dehydrating agent by filtration After removal, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The resulting carboxylic acid is added to acetic acid Dissolved in chill and a slight excess of diazomethane was added at room temperature. solvent Was removed by distillation under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (2). / Hexane / ethyl acetate) to give the title compound as a colorless oil. I got it. (2)Methyl 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazo Ril) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentene Nil} -N- (2-naphthylmethylcarbamoyl) -3-t-butoxycarbonyl Preparation of 4-Hydroxy-3-butenoate 36 mg of methyl (3S, 4S) -4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyf Enyl) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3 -T-butoxycarbonyl-4-hydroxybuta Noate was dissolved in 2 ml of chloroform, and 42 mg of Dess-Ma was added thereto. Rtin reagent (periodenane) is added and at room temperature Stir for 1 hour. The reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and And into a mixed solution consisting of a saturated aqueous solution of urea and extracted with ethyl acetate. Organic layer Was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Prolapse The solution was removed by filtration, after which the solvent was removed by vacuum distillation. Residue Silica gel thin layer chromatography (Kieselgel)^TM 60F₂₅₄ _′Ar t^TM 5744; 3/2 hexane / ethyl acetate) to give the title compound. Was obtained as a colorless oil. (3)4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-t-butoxycarbonyl- Production of 4-hydroxy-3-butenoic acid 9.9 mg of methyl 4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoo Xazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthy L-methyl) carbamoyl] -3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3 Dissolving butenoate in a mixed solution of 3 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of water 140 μl of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. did. The reaction solution was acidified by addition of 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Lottery The eluate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate. The dehydrating agent is removed by filtration and After the solvent was removed by vacuum distillation. The residue is analyzed by silica gel thin-layer chromatography. (Kieselgel^TM 60F₂₅₄ _′ Art^TM 5744; 10/1 In chloroform / methanol) to give the title compound as a colorless foam. Was.¹ H-NMR (CDCl_Three) Δ: 0.96 to 1.06 (3H, m), 1.41 to 1.51 (9H, m), 2.30-3.29 (5H, m), 4.15-4.98 (4H, m), 5.88-6.34 (3H, m), 6.41-6.74 (4H, m) m), 7.21-7.88 (11H, m). FAB-MS: 705 (M + H). (4)4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoyl] -3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-bute Production of sodium phosphate 4- [N-｛(1R, 2R, 4E) manufactured as described in step (3). ) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedi (Oxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoy 850 mg of 3-]-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-butenoic acid Was dissolved in 25 ml of methanol, and sodium methoxide was added thereto. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue was solidified from ether and hexane. The title compound was obtained as a white powder.¹ H-NMR (CD_ThreeOD) [delta]: 0.99 to 1.10 (3H, m), 1.45 1.53 (9H, m), 2.16 to 3.53 (5H, m), 4.19 to 5.22 (4H, m), 5.50-6.33 (3H, m), 6.37-6.86 (4H, m) m) 7.22-8.15 (11H, m). FAB-MS: 727 (M + Na).Example 8 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] -propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoseri Lactone and 2 (S)-[2 (S) -2 (R) -amino-3-mercapto]- Propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropioni Production of Le-homoserine Step A :Production of N- (α-chloroacetyl) -L-isoleucinol At −78 ° C., L-isoleucinol (20 g; 0.17 mol) and Liethylamine (28.56 ml; 0.204 mol) in CH_TwoCl_Two(500m The solution added to 1) was stirred and chloroacetyl chloride (16.3 ml; 0.204 mol) was added over 5 minutes. Remove the cooling bath and bring the solution to -20 ° C Heated. Dilute the mixture with EtOAc and wash sequentially with 1M HCl and brine And dehydrated (Na_TwoSO_Four). Evaporation under vacuum gave the title amide compound (35 g; 100%). R_f: 0.3 (95: 5 CH_TwoCl_Two: MeOH).¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 6.80 (1H, br d, J = 5 Hz), 4 . 10 (2H, s), 3.84 (1H, m), 3.79 (2H, m), 2. 65 (1H, brs), 1.72 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1. 17 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6 Hz).Step B :5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl-2,3,5,6-tet Production of lahydro-4H-1,4-oxazin-3-one N- (α-chloroacetyl) -L-isoleucineol at 0 ° C. under argon (7.4 g; 0.038 mol) in THF (125 ml) And stirred with sodium hydride (2.2 g; 0.055 mol; in mineral oil). (60% dispersion) was slowly added with gas generation. After addition is complete, mix The material was warmed to room temperature (RT) and stirred for 16 hours. Water (2.8 ml) The solvent was evaporated under vacuum. The residue is CHCl_Three(70 ml) and dissolved in N Washed with a saturated aqueous solution of aCl. The organic layer is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Evaporated under vacuum I let it. Residue is CH_TwoCl_Two: On silica gel eluting with MeOH (96: 4) Lactam compound (4.35 g; 72%). ) Was obtained as a white solid. R_f: 0.35 (95: 5 CH_TwoCl_Two: MeOH).¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 6.72 (1H, br d), 4.20 (1H , D, J = 14.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.8 8 (1H, dd, J = 9 and 3.5 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 9 and 6.5 Hz), 3.45 (1H, br qt, J = 3.5 Hz), 1.70-1 . 45 (2H, m), 1.34 to 1.15 (1H, m), 0.96 (3H, t, J = 6.5 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.5 Hz).Step C :N- (t-butoxycarbonyl) -5 (S- [1 (S) -methyl] Propyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxazin-3-o Manufacturing R. T. 5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl-2 under argon , 3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxazin-3-one (12.2. g; 0.0776 mol) and DMAP (18.9 g; 0.155 mol) Was dissolved in methylene chloride (120 ml). The resulting solution was stirred and B oc anhydride (33.9 g; 0.155 mol) at once with gas evolution Was added and the mixture was added to R.D. T. For 16 hours. The solvent is evaporated under vacuum and the residual The product was taken up in ethyl acetate and 10% Acid, 50% NaHCO_ThreeAnd brine. Dehydrate the organic extract ( Na_TwoSO_Four), Evaporated under vacuum. The residue was purified by adding 20% EtOA in hexane. Chromatography on silica gel, eluting with c, gave the title compound as a white As a solid. R_f: 0.75 (20:80 EtOAC: hexane). mp: 59-60 <0> C. C₁₃H_{twenty three}O_FourElemental analysis of N: Calculated C 60.68; H 9.01; N 5.44. Found C 60.75; H 9.01; N 5.58.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 4.25 (1H, d, J = 15 Hz), 4.1 5 (1H, d, J = 15 Hz), 4.15 to 4.00 (2H, m), 3.73 ( 1H, dd, J = 10 and 2 Hz), 1.88 (1H, qt, J = 6 Hz), 1 . 55 (9H, s), 1.50 to 1.36 (1H, m), 1.35 to 1.19 ( 1H, m), 1.00 (3H, d, J = 6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6 Hz) . 5 Hz).Step D :N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S) -benzyl-5 (S) -[1 (S) -methyl] propyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1, Production of 4-oxazin-3-one N- (t-butoxycarbonyl) -5 (S)-[1 (S) -methyl Ru] propyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxazine-3 -One (5.75 g; 22.34 mmol) was dissolved in DME (100 ml). The solution was cooled to -60C. Place the resulting cold solution at -78 ° C under argon. Sodium bis (trimethylsilyl) amide (24.58 m in 1M THF solution) 1; 24.58 mmol) into a second flask via cannula. Moved. After stirring for 10 minutes, benzyl bromide (2.25 ml; 18.99 mmol) ) Was added over 5 minutes and the resulting mixture was stirred at -78 ° C for 3 hours. afterwards, The reaction mixture is treated with sodium bis (trimethylsilyl) at -78 ° C under argon. ) (24.58 ml of 1M THF solution; 24.58 mmol) Transferred via cannula to another flask. After stirring for another 5 minutes, the reaction mixture Was quenched by the addition of a saturated aqueous solution of ammonium chloride (24.6 ml). And warmed to room temperature. The mixture is diluted with brine (50 ml) and water (20 ml). And then extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml). Brine organic extract (50 ml), Evaporation under vacuum gave an oil. The residue is eluted with 10 → 20% acetic acid in hexane. Chromatography on silica gel (230-400 mesh; 300 g) eluting with chill Upon chromatography, the title compound was obtained as a clear oil. R_f: 0.25 (20:80 EtoAC: hexane).¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 7.35 to 7.15 (5H, m), 4.31 ( 2. 1H, dd, J = 6 and 2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 12 Hz); 88 (1H, dd, J = 6 and 1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 12 and 2 Hz), 3.29 (1 H, dd, J = 12 and 3 Hz), 1.54 (9 H, s ), 3.12 (1H, dd, J = 12 and 7 Hz), 1.47 (1H, m), 1 . 25 (1H, m), 1.10 (1H, m), 0.83 (3H, d, J = 6 Hz ), 0.80 (3H, t, J = 6 Hz).Step E :N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino Production of [-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl-propionic acid At 0 ° C., N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S) -benzyl-5 (S )-[1 (S) -Methyl] propyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1 , 4-Oxazin-3-one (5.1 g; 14.7 mmol) in THF (15 0 ml) and water (50 ml) The solution was stirred and hydrogen peroxide (15 ml of 30% aqueous solution; 132 mmol) and And lithium hydroxide (3.0 g; 63.9 mmol) were added. Stir for 30 minutes Then, sodium sulfite (28.25 g; 0.224 mol) was added to water (70 ml). The reaction was stopped with a solution dissolved in. The THF is evaporated under vacuum and the aqueous phase is Acidified to pH 3-4 by addition of a 10% solution of enic acid and extracted with EtOAc . The organic extract is dried (Na_TwoSO_Four), Evaporate under vacuum and filter the residue on silica gel Purification by chromatography above, with CH_TwoCl_Two4% of MeO Lactam 2 (S) -benzyl-5 (S)-[1 (S) -methyl] eluted with H Propyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxazin-3-o And then CH_TwoCl_TwoEluting with 20% MeOH in the title compound (4.0 3g; 75%) as a viscous oil. R_f: 0.4 (5:95 MeOH: CH_TwoCl_Two+ 0.3% AcOH).¹ H NMR (d₆DMSO) [delta]: 7.35 to 7.10 (5H, m), 6.68 (1H, br s), 3.75 (1H, dd, J = 7.5 and 2.5 Hz), 3 . 54 (1H, m), 3.5 to 3.2 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J = 12.5 and 2.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 12.5 and 7.5) Hz), 1.50 to 1.35 (11H, m), 0.98 (1H, s) ept, J = 6 Hz), 0.78 (3H, t, J = 6 Hz), 0.65 (3H, d, J = 6 Hz). FAB MS: 366 (MH⁺), 266 (MH_Two ⁺-CO_Twot-Bu).Step F :N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine Production of lactone At room temperature, N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl-propionic acid (0.5 3g; 1.45 mmol) and 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazine -4 (3H) -one (HOOOBT) (0.26 g; 1.6 mmol) in DM The solution dissolved in F (15 ml) was stirred and EDC (0.307 g; 1 . 6 mmol) and L-homoserine lactone hydrochloride (0.219 g; 6.0 m). mol) was added. NEt_ThreeThe pH was adjusted to 6.5 by the addition of Monitoring is performed by applying an aliquot of the reaction mixture to a damp piece of pH paper. became). After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and NaHC O_ThreeSaturated solution, then bra Washed with water and dried (Na_TwoSO_Four). Under vacuum (sufficient for DMF removal) Evaporation and CH_TwoCl_TwoOn silica gel eluting with 5% acetone in water Filtration afforded the title compound as a white solid. mp: 115-117 ° C. R_f: 0.3 (5:95 acetone: CH_TwoCl_Two).¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 7.73 (1H, br d, J = 5 Hz), 7 . 40-7.15 (5H, m), 4.68 (1H, dt, J = 9 and 7.5 Hz ), 4.65-4.35 (2H, m), 4.33-4.18 (1H, m). 20 (1H, dd, J = 7 and 3 Hz), 3.78 (1H, m), 3.49 (1 H, dd, J = 7.5 and 4.0 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 7.5 and And 6.5 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 11.5 and 2 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 11.5 and 7.5 Hz), 2.68 (1H, m), 2.1 1 (1H, q, J = 9 Hz), 1.55 to 1.30 (11H, m), 1.07 ( 1H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.3 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6 Hz).Step G :2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy Production of Ci-3-phenylpropionyl-homoserine lactone hydrochloride N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -Methyl] bentyloxy-3 -Phenylpropionyl-homoserine lactone (3.0 g; 6.7 mmol) Was added to a cold (0 ° C.) solution of Vent until a saturated solution is obtained. The resulting mixture was stirred at 0 C for 1 hour. Dissolution Purge the liquid with nitrogen and concentrate the mixture under vacuum to leave the title compound as a sticky foam. Obtained and used without further purification.¹ H NMR (d₆ DMSO) δ: 8.60 (1H, d, J = 7 Hz), 8. 08 (3H, brs), 7.35 to 7.15 (5H, m), 4.60 (1H, qt, J = 8 Hz), 4.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.22 (1H , Q, J = 7.5 Hz), 4.15 to 3.95 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J = 9 and 2.5 Hz), 3.15 to 3.00 (2H, m), 2.92 ( 1H, dd, J = 12.5 and 5.0 Hz), 2.40 to 2.15 (2H, m) , 1.65 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.07 (1H, m), 0. 82 (3H, t, J = 6 Hz), 0.72 (3H, d, J = 6.0 Hz).Step H :2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) -Amino-3-triphenylmethylmercapto] -propylamino-3 (S)- Methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine Production of lactone 2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-f Enylpropionyl-homoserine lactone hydrochloride (6.7 ml) and N- (t- (Butoxycarbonyl) -S-triphenylmethylcysteinaldehyde (0.7 4 g; 7.5 mmol) (OP Goel, U. Krolls, M. Stier and S.M. Keston, Org. Syn. 67, p . 69, 1988 by N- (t-butoxycarbonyl) -S-trif. Phenylmethylcysteine) and potassium acetate (3.66 g; 8.2 m). mol) were dissolved in methanol (48 ml). Activated 4Å molecular -Sieve (6 g), then Na (CN) BH_Three(0.70g; 10.7mmo l) was added and the resulting slurry was stirred at room temperature under argon for 16 hours. solid Was removed by filtration and the filtrate was evaporated under vacuum. Dissolve the residue in EtOAc NaHCO_ThreeWashed successively with saturated aqueous solution and brine and dried (Na_TwoS O_Four). Evaporation under vacuum gives an oil which is concentrated in hexane 30 → 5 Chromatography on silica gel eluting with 0% EtOAc The title compound, purified by filtration and contaminated with a small amount of the corresponding methyl ester I got¹ H NMR (CD_ThreeOD) [delta]: 7.60 to 7.05 (20H, m), 4.64. (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.39 (1H, brt, J = 9 Hz), 4 . 25 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.75 to 3.60 (1H, m) 3.55 (1H, dd, J = 9.0 and 2 Hz), 3.20 (1H, dd, J) = 9.0 and 6.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 15.0 and 5.0H). z), 2.85 (1H, dd, J = 15.0 and 9.0 Hz), 2.60 (1H , Dd, J = 12.0 and 5.0 Hz), 2.50 to 2.15 (7H, m), 1 . 45 (9H, s), 1.40 to 1.20 (1H, m), 1.07 (1H, m) , 0.87 (3H, t, J = 6 Hz), 0.67 (3H, d, J = 6.0 Hz) .Step I :2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto]- Propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropioni Production of le-homoserine lactone 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) -amino- 3-Triphenylmethylmercapto] propylamino-3 (S) -methyl] pen Tyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine lactone (2. 72 g; 3.49 mmol) in CH_TwoCl_Two(90 ml). Stir and add HSiEt_Three(2.16 ml; 13.5 mmol) and TFA ( 43.2 ml; 0.56 mol) was added and the resulting solution was subjected to R.V. T. For 2 hours. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was washed with TFA in 0.1% water Partitioned between solution (200 ml) and hexane (100 ml). Separate the aqueous layer, Washed with hexane (20 ml) and then lyophilized. The resulting white freeze-dried The material is divided into five equal parts, and these are treated with a concentration gradient of 95: 5 to 5:95 H_Two0.1% in O TFA: CH_ThreeWaters Prep eluting with 0.1% TFA in CN Chromatography on ak cartridge (C-18; 15-20 mM; 100 °) The lithography was applied at 100 ml / min for 60 minutes. Elute desired compound after 19 minutes did. CH_ThreeThe CN was evaporated under vacuum and the resulting aqueous solution was lyophilized to the title The compound (1.95 g; 77%) was obtained as a TFA salt. The above salts are hygroscopic and can be left undissolved or disulphide when exposed to air. Have a tendency to form¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 7.40 to 7.15 (5H, m), 4.55 to 5.40 (2H, m), 4.33 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.9 0-3.62 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 10.5 and 4.0H z), 3.37 (1H, dd, J = 10.5 and 6.0 Hz), 3.23 (1H , M), 3.15 to 2.95 (2H, m), 2.88 (1H, dd, J = 12. 5 and 5.0 Hz), 2.55 to 2.25 (2H, m), 1.92 (1H, m) , 1.49 (1H, m), 1.23 (1H, m), 0.94 (3H, t, J = 6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6 Hz). FAB MS: 873 (2M-H⁺), 438 (MH⁺), 361 (MH ± Ph) ). C_{twenty two}H₃₆O_FourN_ThreeElemental analysis of S.2.6 TFA: Calculated C 43.58; H 5.25; N 5.82. Found C 43.62; H 5.07; N 5.80.Step J :2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] p Ropylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl -Production of homoserine 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] -propyl Mino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homose Phosphoryl lactone (0.00326 mmol) in methanol (0.0506 ml) Dissolve and add 1N sodium hydroxide (0.0134 ml), then methanol (0.262ml) Added. Conversion of lactone to hydroxy acid confirmed by HPLC analysis and NMR .Example 9 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] -propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni Preparation of sulfone methyl ester (compound 5) Step A :Production of methionine sulfone methyl ester N-Boc-Met sulfone (5 g; 18 mmol) was added to methanol (40 m The solution dissolved in 1) is stirred and cooled to 0 ° C., whereupon thionyl chloride (2. 63 ml; 36 mmol) was added dropwise. After the addition is complete, the resulting mixture is Warm to warm and stir overnight. The reaction mixture was recooled to 0 ° C and solid sodium bicarbonate PH was adjusted to 7 by slow treatment with water. Concentrate the mixture under vacuum and add methanol And the residue is dissolved in a minimum amount of water (solution pH about 10) and Extracted four times. The combined extracts are dried (Na_TwoSO_Four) And concentrate to standard The title compound (1.5 g) was obtained. NMR (CD_ThreeOD) δ: 2.04 (H, m), 2.21 (H, m), 2.9 8 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 7 Hz), 3.63 (d of H, d, J = 8.6 Hz), 3.77 (3H, s).Step B :N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine Production of sulfone methyl ester As described in step F of Example 8, except that the homoserine lactone salt The title compound was prepared using methionine sulfone methyl ester instead of the acid salt. Was. NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6 Hz), 0.88 (3 H, t, J = 6 Hz), 1.12 (H, m), 1.47 (9H, s), 2.10 (H, m), 2.32 (H, m), 2.93 (3H, s), 3.5 to 3.7 (2 H, m), 3.74 (3H, s), 4.01 (d of H, d, J = 7.4 Hz), 4.60 (d of H, d, J = 9.5 Hz), 6.60 (H, d, J = 8 Hz), 7.25 (5H, m).Step C :2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy Ci-3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester Manufacture of stel hydrochloride As described in step G of Example 8, except that N- (t-butoxy Rubonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy Instead of C-3-phenylpropionyl-homoserine lactone, N- (t-butene) (Xycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] penty Using luoxy-3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester To produce the title compound. NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.85 (3H, d, J = 6 Hz), 0.94 (3 H, t, J = 6 Hz), 1.20 (H, m), 1.52 (H, m), 1.72 ( H, m), 2.14 (H, m), 2.38 (H, m), 2.98 (3H, s), 3.57 (d of H, d, J = 12 and 6 Hz), 3.73 (d of H, d, J = 1 2 and 9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.15 (d of H, d, J = 8.6H) z), 4.63 (d for H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (5H, m).Step D :2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) -Amino-3-triphenylmethylmercapto] -propylamino-3 (S)- Methyl] pentyloxy Production of -3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester In the same manner as described in Step H of Embodiment 8, except that 2 (S)-[2 (S) -Amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-ho 2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S)-instead of Moselin lactone hydrochloride Methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine sulfonemethyl The title compound was prepared using ester hydrochloride. NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.70 (3H, d, J = 6 Hz), 0.88 (3 H, t, J = 6 Hz), 1.10 (H, m), 1.47 (9H, s), 2.15 (H, m), 2.67 (H, m), 2.92 (3H, s), 3.67 (H, m) 4.68 (d of H, d, J = 10 and 6 Hz), 7.15-7.45 (20H , M).Step E :2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto]- Propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropioni Production of ru-methionine sulfone methyl ester As described in Step I of Example 8, except that 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) -amino-3 -Triphenylmethylmercapto] propylamino-3 (S) -methyl] pent 2 (S) instead of luoxy-3-phenylpropionyl-homoserine lactone -[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) -amino-3-trif Enylmethylmercapto] propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy Titled using -3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester The compound was prepared. NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.83 (3H, d, J = 6 Hz), 0.93 (3 H, t, J = 6 Hz), 1.20 (H, m), 1.51 (H, m), 1.80 ( H, m), 2.22 (H, m), 2.43 (H, m), 3.00 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.20 (d of H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 ( H, d d, J = 10 and 6 Hz), 7.30 (5H, m). FAB MS m / z: 532 (MH⁺).Example 10 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] -propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni Production of sulfone isopropyl ester (Compound A) The title compound was prepared using steps AE of Example 9. However, step A In this regard, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 4-dimethylaminopyri T-butyloxycarbonyl-methionine sulfone using dimethyl (DMAP) Coupling with isopropyl alcohol, then using HCl in EtOAc To give methionine sulfone isopropyl ester . NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.83 (3H, d, J = 6 Hz), 0.94 (3 H, t, J = 6 Hz), 1.11 to 1.56 (2H, m), 1.28 (6H, d , J = 6 Hz), 1.8 to 1.96 (1H, m), 2.12 to 2.27 (1H, m), 2.89-3.0 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.06-3.0. 3 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J = 6 and 13 Hz), 3.65 (1 H, dd, J = 6 and 13 Hz), 3.68-3.91 (3H, m), 4.2- 4.27 (1H, m), 4.61 to 4.7 (1H, m), 4.96 to 5.12 ( 2H, m), 7.19-7.44 (5H, m). C₂₆H₄₅N_ThreeO₆S_Two・ 2CF_ThreeCO_TwoElemental analysis of H: Calculated C 44.07; H 5.67; N 4.97. Found C 44.35; H 5.68; N 5.23.Example 11 1- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -4- (2,3-dimethyl Benzoyl) piperazine dihydrochloride Step A :t-butyl 4- (2,3-dimethylbenzoyl) piperazine-1- Carboxylate T-Butylpiperazine-1- was added to degassed dry dimethylformamide (7 ml). Carboxylate (0.50 g; 2.6 mmol), 2,3-dimethylbenzoate Acid (0.44 g; 2.9 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (H OBT) (0.45 g; 2.9 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethyl) Ruaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) (0.56 g; 2.9 mmol) was added. Adjust the pH of the reaction mixture to 7 with triethylamine And the reaction mixture was stirred for 2 hours. Dimethylformamide (DMF) under vacuum Distilled and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is potassium hydrogen sulfate 2 % Aqueous solution, saturated solution of sodium bicarbonate, saturated solution of sodium chloride, It was dehydrated with magnesium sulfate. The crude product was run on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane as eluent. Chromatography. The title compound was obtained as a white solid. NMR (CDCl_Three; 300 MHz) δ: 7.17 (1H, d, J = 7 Hz) ), 7.13 (1H, t, J = 7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7 Hz), 3.77 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.32 (2H, t, J = 5H) z), 3.19 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.45 (9H, s).Step B :N-methoxy-N-methyl 2 (R) -t-butoxycarbonylamido No-3-triphenylmethylthiopropionamide The title compound is substantially O.D. P. Goel, U.S.A. Krolls, M . Stier and S.M. Kesten is Organic Syntheses 67, p. 69-75, 1988. That is, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.05 g; 10.82) mmol) and N-methylmorpholine (1.22 ml; 11.14 mmol) Was added to dichloromethane (6 ml), which was stirred at 0 ° C. under nitrogen for 30 minutes. Tetrahydrofuran (11.5 ml; dry 2 (R) -t-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyl- Thiopropionic acid (5.02 g; 10.82 mmol) and methylene chloride (4 5 ml) in a separate flask and cooled to -20 ° C. Phosphorus (1.22 ml; 11.14 mmol) and isopropyl chloroformate (10.82 ml of a 1 M toluene solution) while maintaining the temperature below -15 ° C. Was added via syringe. The reaction mixture was stirred at −30 ° C. and N, O-dimethyl Of hydroxylamine hydrochloride and N-methylmorpholine in methylene chloride Was added all at once. Remove the cooling bath and allow the reaction mixture to warm to room temperature over 4 hours did. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., twice with 0.2N hydrochloric acid and 0.5N sodium hydroxide. Washed twice quickly with water and once with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Organic phase Dry over magnesium sulfate, filter, and reduce in vacuo to give the title compound, clear Rubber. NMR (300 MHz; DMSO-d₆) Δ: 7.30 (15H, m), 4 . 43 (1H, brs), 3.56 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2 . 30 (2H, m), 1.36 (9H, s).Step C :2 (R) -t-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyl Luciopropanal The title compound is substantially O.D. P. Goel, U.S.A. Krolls, M . Stier and S.M. Kesten is Organlc Syntheses 67, p. 69-75, 1988. That is, lithium aluminum hydride (0.451 g; 11.90 mmol) and Stir diethyl ether (40 ml) under nitrogen at 20 ° C. for 1 hour, then Cooled to ° C. N-methoxy-N-methyl 2 in diethyl ether (20 ml) (R) -t-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropio Amide (5.50 g; 10.82 mmol) at constant flow The addition was maintained below -35 ° C. Remove the cooling bath and bring the reaction mixture to 5 ° C. Warmed and then cooled to -35 ° C. Potassium hydrogen sulfate (2.94 g; 21. 64 mmol) in water (50 ml), keeping the temperature below 0 ° C While slowly adding. The reaction mixture was warmed to 20 ° C. over 1 hour, And filtered. The filtrate was washed with a saturated solution of 10% citric acid and sodium chloride. acid Dehydrated with magnesium. After filtration, the solvent was removed under vacuum to leave the title compound as a foam. I got it.Step D :1- (2 (R) -t-butoxycarbonylamino-3-triphenyl Methylthiopropyl) -4- (2,3-dimethylbenzoyl) piperazine The compound obtained in Step A (0.480 g; 0.860 mmol) is salified Dissolved in methylene (4 ml), to which trifluoroacetic acid (2 ml) was added . The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 30 minutes and then evaporated to dryness. Coarse trifluoro The acetic acid salt is taken up in dimethylformamide and p- H was adjusted to 6. To this solution was added sodium triacetoxyborohydride (0.33 1g; 1.56 mmol) and crushed molecular sieves (0.5 g). And the reaction mixture was cooled to 0 ° C. under nitrogen. 2 (R in dimethylformamide ) -Nt-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropana (0.350 g; 0.782 mmol) was slowly added dropwise. Reaction mixture The mixture was stirred at 20 ° C. under nitrogen for 2 hours. Remove dimethylformamide under vacuum And The residue was partitioned between a saturated solution of sodium bicarbonate and ethyl acetate. Chlorine the organic phase Washed with a saturated solution of sodium and dried over magnesium sulfate. Filtration and evaporation Run to give the title compound as a white foam. NMR (CDCl_Three; 300 Hz) δ: 7.0 to 7.6 (18H, m), 5 . 60 (1H, brs), 4.4 to 4.9 (1H, m), 2.1 to 3.9 (1 2H, m), 2.25 (3H, s), 2.15 (3H, br s), 1.40 ( 9H, s).Step E :1- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -4- (2, 3-dimethylbenzoyl) piperazine dihydrochloride The compound obtained in Step D and triethylsilane (0.54 ml; 3.4 mmol) was dissolved in methylene chloride (6 ml). Add trifluorovinegar to this solution Acid (3 ml) was added and the reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture Evaporated to dryness and partitioned between hexane and water. Aqueous phase HPLC column (Delta-Pak^TMC-18; 15 μm; 100 ° ) And 100% solvent A (in water) 0.1% trifluoroacetic acid) to 50% solvent A / 50% solvent B (acetonitrile Gradient elution using up to 0.1% trifluoroacetic acid in toluene at a flow rate of 40 ml / min. The pure product was isolated by running for 50 min. Tailored to one Evaporate fractions, dissolve in water, Biorad Messieu; Cl type). Lyophilize the column eluate to remove the title compound Obtained as a colored powder. C₁₆H_{twenty five}N_ThreeOS ・ 2.4HCl ・ 1.4H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 45.76; H 7.25; N 10.01. Found C 45.73; H 7.25; N 10.01.Example 12 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4 (S)-(2,3-di Methylbenzoyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride Step A :1-benzyl-3 (S) -methylpiperazine-2,5-dione The title compound was obtained from John S.D. Kielly and Stephen R .; Pr iebe is Organic Preparations and Proced ures I nt. 22 (6), p. 761-768, 1990. It was manufactured. That is, dicyclohexylcarbodiimide is dissolved in methylene chloride. 100 ml of the stock solution (0.5 M) added to methylene chloride (250 ml) did. The solution was cooled to 0 ° C. under nitrogen and Boc-L-alanine (9.46 g; (50.00 mmol) was added. Stir the resulting slurry for 5 minutes, then Ethyl N-benzylglycinate (9.37 ml; 50.00 mmol) was added. Added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at 20 ° C. overnight. precipitation The substance was removed by filtration, hydrogen chloride gas was added to the methylene chloride solution, and Air was vented for 2-4 hours until completion of the reaction was found. The solvent is removed under vacuum and the residue is Partition between ethyl acetate (150 ml) and saturated sodium bicarbonate solution (42 ml) did. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. , Filtered and evaporated. The crude product was recrystallized from toluene to give the title compound Obtained as colored crystals. NMR (300 MHz; CDCl_Three) Δ: 7.30 to 7.38 (3H, m) , 7.22-7.30 (2H, m), 6.94 (1H, brs), 4.59 ( 2H, s), 4.14 (1H, q, J = 7 Hz), 3.84 (2H, s), 1.52 (3H, d, J = 7 Hz).Step B :4-benzyl-1-t-butoxycarbonyl-2 (S) -methylpi Perazine The compound obtained in Step A (5.88 g; 27.00 mmol) was added to THF (200 ml) and cooled to 0 ° C. under nitrogen with mechanical stirring. water Slowly add lithium aluminum hydride (3.69 g; 0.097 mol) did. The reaction mixture was refluxed for 18 hours, cooled to 0 ° C., and_TwoO, 5ml 10% solution of sodium hydroxide and 5 ml of H_TwoAdd slowly and sequentially To stop the reaction. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and filtered. Solvent true Removed under air, the crude product was taken up in methylene chloride and dried over magnesium sulfate . The dehydrating agent was removed by filtration, and the filtrate was treated with di-t-butyl dicarbonate (6.0). 3g; 27.6 mmol). After 2 hours at 20 ° C, sodium bicarbonate Solution was added. Separate the layers and combine the organic phase with a saturated solution of sodium chloride. Washed and dried over magnesium sulfate. The crude product is obtained by filtration and evaporation. Elute it with 5% ethyl acetate in hexane Purified by column chromatography on silica gel. The title compound Obtained as a foam. NMR (300 MHz; CDCl_Three) Δ: 7.25 (5H, m), 4.18 (1H, brs), 3.80 (1H, d, J = 12 Hz), 3.46 (2H, AB q, J = 14 Hz), 3.11 (1H, dt, J = 4 and 12 Hz), 2 . 75 (1H, d, J = 10 Hz), 2.58 (1H, d, J = 10 Hz), 2 . 12 (1H, dd, J = 4 and 12 Hz), 2.00 (1H, dt, J = 4 and 12 Hz) And 12 Hz), 1.45 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 7 Hz).Step C :1-t-butoxycarbonyl-2 (S) -methylpiperazine Parr the compound obtained in step B (5.28 g; 18.2 mmol) Dissolved in the vial of methanol (75 ml) and purged the vessel with argon. this Was added 10% palladium on charcoal (1.0 g) and the reaction mixture was brought to 60 psi of hydrogen. Hydrogenated down for 24 hours. The catalyst was removed by filtration through Celite and the filtrate was evacuated. Evaporated down to give the title compound as an oil. NMR (300 MHz; CDCl_Three) Δ: 4.15 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 12 Hz), 2.85 to 3.06 (3H, m), 2.75 (1 H, d, J = 12 Hz), 2.64 (1H, dt, J = 4 and 12 Hz), 2.13 (1H, s), 1.45 (9H, s), 1.40 (3H, d, J = 7H) z).Step D :1-t-butoxycarbonyl-4- (2,3-dimethylbenzoyl ) -2 (S) -Methylpiperazine Compound (1.00 g; 5.00 mmol) obtained in Step C was -Dimethylbenzoic acid (0.750 g; 5.00 mmol), HOBT (0.7 65 g; 5.00 mmol), EDC.HCl (0.958 g; 5.00 m) mol.) and triethylamine to adjust the pH to 7. Was converted to the title compound according to the procedure described in Step A. Title compound is pale yellow Obtained as a solid.Step E :1- [2 (R) -Nt-butoxycarbonylamino-3-trif Enylmethylthiopropyl] -4- (2,3-dimethylbenzoyl) -2 (S) -Methylpiperazine The title compound was obtained from the compound of Step D (0.390 g; 1.17 mmol). , Obtained according to the procedure described in Step D of Example 11. That is, first, 1-t-but Xicarboni 4- (2,3-dimethylbenzoyl) -2 (S) -methylpiperazine (0. 390 g; 1.17 mmol) in methylene chloride (6 ml) for 30 minutes. Treated with fluoroacetic acid (3 ml). The reaction mixture was evaporated to dryness and the crude product obtained Overnight in a DMF at pH 6 and 0-20 ° C. 5 g) in the presence of sodium triacetoxyborohydride (0.331 g; 56 mmol) and 2 (R) -Nt-butoxycarbonylamino-3-trif Reacts with phenylmethylthiopropanal (0.350 g; 0.782 mmol) I let it. The title compound was obtained as a foam.Step F :1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4- (2, 3-dimethylbenzoyl) -2 (S) -methylpiperazine dihydrochloride The compound obtained in Step E (0.370 g; 0.55 mmol) was Triethylsilane (0.350 ml; 2.20 mmol) in methylene (9 ml) l) and trifluoroacetic acid (4.5 ml) as described in step E of Example 11. Converted to the title compound according to all procedures. Preparative HP LC (Gradient elution: 100% solvent A to 50% solvent A / 50% solvent B; 5 0 min) and purification by ion exchange to give the title compound as a white powder. Was. C₁₇H₂₇N_ThreeOS 2.7HCl 1.1H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 46.47; H 7.32; N 9.56 Found C 46.40; H 7.31; N 9.39.Example 13 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4- (2,3-dimethyl Benzoyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine dihydrochloride Step A :1-benzyl-3 (S) -cyclohexoxycarbonylmethyl pipe Razine-2,5-dione Follow the procedure described in step A of Example 12 except that Boc-L-asparag Acid, β-cyclohexyl ester (6.15 g; 19.5 mmol), ethyl N-benzylglycinate (3.76 g; 19.5 mmol) and dicyclo Hexylcarbodiimide (0.5 M solution in dichloromethane; 39 ml; 5 mmol) The compound was prepared. The title compound was obtained as a white powder. NMR (CD_ThreeOD; 300 MHz) δ: 7.3 (5H, m), 4.77 ( 1H, d, J = 15 Hz), 4.73 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 15 Hz), 4.35 (1H, t, J = 5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 1 and 17 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 1 and 17 Hz), 3.06 ( 1H, dd, J = 4 and 17 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 5 and 17H) z) 1.78 (4H, m), 1.54 (1H, m), 1.35 (5H, m).Step B :4-benzyl-1-t-butoxycarbonyl-2 (S)-(2-h Droxyethyl) piperazine According to the procedure described in step B of Example 12, except that 1-benzyl-3 (S) -Cyclohexoxycarbonylmethylpiperazine-2,5-dione (1.5 g; 4.36 mmol) and lithium aluminum hydride (0.76 g; 1 mmol) and then di-t-butyl dicarbonate (1.04 g; 4 . 77 mmol) to give the title compound. The crude product is purified by adding 3 Column chromatography on silica gel eluting with 0% ethyl acetate Purified by fee. The title compound was obtained as a clear oil. NMR (CD_ThreeOD; 300 MHz) δ: 7.3 (5H, m), 4.20 ( 1H, m), 3.86 (1H, dm, J = 13 Hz), 3.55 (1H, d, J) = 13 Hz), 3.46 (2H, m), 3.39 (1H, d, J = 13 Hz), 3.08 (1H, t, J = 12 Hz), 2.80 (1H, d, J = 12 Hz), 2.73 (1H, d, J = 12 Hz), 2.04 (3H, m), 1.84 (1H , Hexat, J = 7 Hz), 1.45 (9H, s).Step C :4-benzyl-1-t-butoxycarbonyl-2 (S)-(2-meth Toxylethyl) piperazine 4-benzyl-1-t-butoxycarbonyl-2 (S)-(2-hydroxy Chill) Piperazine (0.322 g; 1.00 mmol) was degassed and dried. A solution of formamide (4 ml) was cooled to 0 ° C. under nitrogen. Hydrogenation Sodium (0.052 g; 1.30 mmol; 60% dispersion in oil), then At room temperature, methyl iodide (0.88 ml; 1.41 mmol) was added. Three hours later, The reaction was quenched with a saturated solution of ammonium chloride. The solvent is removed under vacuum and the residual The material was partitioned between ethyl acetate and a saturated solution of sodium bicarbonate. Ethyl acetate phase with water , Sodium chloride Washed with a saturated solution and dried over magnesium sulfate. The crude product is treated with 4 Chromatography on silica gel using 0% ethyl acetate gave the title The compound was obtained as a clear oil. NMR (CD_ThreeOD; 300 MHz) δ: 7.3 (5H, m), 4.19 ( 1H, m), 3.85 (1H, dm, J = 13 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13 Hz), 3.16 (1H, d, J = 13 Hz), 3.28 (2H, m, 3.23 (3H, s), 3.08 (1H, t, J = 13 Hz), 2.80 (1H, d, J = 11 Hz), 2.70 (1H, d, J = 11 Hz), 2.03 (3H, m), 1.86 (1H, hexat, J = 6 Hz), 1.45 (9H, s).Step D :1-t-butoxycarbonyl-2 (S)-(2-methoxyethyl) Piperazine Following the procedure described for Step C of Example 12 except that 4-benzyl-1-t- Butoxycarbonyl-2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine (0.28 0g; 0.83 mmol) and 10% palladium on charcoal (80 mg). The title compound was prepared. The title compound was obtained as an oil. NMR (CD_ThreeOD; 300 MHz) δ: 4.17 (1H, m), 3.8 1 (1H, dd, J = 3 and 13 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6 Hz), 2.82-3.02 (2H, m), 2.77 (2H, AB q, J = 4 and 13 Hz), 2.59 (1H, dt, J = 4 and 7 Hz), 2.04 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.46 (9H, s).Step E :1-t-butoxycarbonyl-4- (2,3-dimethylbenzoyl ) -2 (S)-(2-Methoxyethyl) piverazine Following the procedure described for Step A of Example 11 except that 1-t-butoxycarbo was used. Nyl-2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine (0.179 g; 0.7 3 mmol), 2,3-dimethylbenzoic acid (0.115 g; 0.75 mmol) ), HOBT (0.098 g; 0.73 mmol) and EDC.HCl (0. 153 g; 0.80 mmol) in methylene chloride (5 ml). The compound was prepared. The pH was adjusted to 7 by adding triethylamine. Hex By chromatography on silica gel using 40% ethyl acetate in ethyl acetate The title compound was obtained as a clear oil. NMR (CDCl_Three; 300 MHz) δ: 6.9 to 7.2 (5H, m), 4 . 70 (1H, m), 3.8 to 4.5 (9H, mm), 2.0 to 2.3 (6 H, mm), 1.9 (2H, m), 1.59 (9H, s).Step F :1- [2 (R) -Nt-butoxycarbonylamino-3-trif Enylmethylthiopropyl] -4- (2,3-dimethylbenzoyl) -2 (S) -(2-methoxyethyl) piperazine Following the procedure described in Step D of Example 11 except that 1-t-butoxycarbo is used. Nyl-4- (2,3-dimethylbenzoyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl ) Piperazine (0.222 g; 0.590 mmol) and trifluoroacetic acid ( 3 ml) was added to methylene chloride (7 ml) and used to produce the title compound. bird The fluoroacetate was treated with 2 (R) in dichloroethane in the presence of crushed molecular sieves. ) -Nt-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropana (0.316 g; 0.710 mmol), sodium triacetoxyborohydride Reacted with lithium (0.565 g; 2.65 mmol). 50 in hexane The title compound is isolated after chromatography on silica gel using Released.Step G :1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4- (2, 3-dimethylbenzoyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine disalt Acid salt Following the procedure described for Step E of Example 11 except that 1- [2 (R) -Nt -Butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl] -4- ( 2,3-dimethylbenzoyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine (0.247 g; 0.349 mmol), triethylsilane (0.22 ml; 1.39 mmol) and trifluoroacetic acid (3.5 ml) in methylene chloride (7 ml) to give the title compound. Preparative HPLC (gradient elution; 95% soluble From medium A to 30% solvent A / 70% solvent B; 60 minutes) and by ion exchange Purification provided the title compound as a white powder. C₁₉H₃₁N_ThreeOS ・ 3.80HCl ・ 0.6H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 44.39; H 7.06; N 8.17. Found C 44.46; H 7.07; N 8.00.Example 14 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4- (2,3-dimethyl Benzoyl) -2 (S)-(2-methylthioethyl) piperazine dihydrochloride Step A :1-benzyl-3 (S)-(2-methylthioethyl) piperazine- 2,5-dione Follow the procedure as described in step A of Example 12, except that Boc-L-methionine (10.0 g; 40.0 mmol), ethyl N-benzylglycinate (7. 75 g; 40.0 mmol), HOBT (5.41 g; 40.0 mmol) And EDC.HCl (7.68 g; 40.00 mmol) in dimethylforma The title compound was prepared by adding to the amide. After completion of the reaction, dimethylformamide Was removed under vacuum and the crude product was partitioned between ethyl acetate and water. Water and salt the organic phase Washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. Solvent under vacuum And the residue was taken up in methylene chloride (200 ml). Trifluoroacetic acid (100 ml) was added and the reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 2 hours. Volatiles Remove under vacuum and partition the residue between ethyl acetate and a saturated solution of sodium bicarbonate. Was. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. And dehydrated. The title compound was obtained as a white solid. NMR (CHCl_Three; 300 MHz) [delta]: 7.4 to 7.2 (6H, m), 4 . 60 (2H, AB q, J = 13 Hz), 4.24 (1H, m), 3.85 ( 2H, AB q, J = 18 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7 Hz), 2.3 ２．１2.1 (2H, m), 2.1 (3H, s).Step B :4-benzyl-1-t-butoxycarbonyl-2 (S)-(2-meth Tylthioethyl) piperazine According to the procedure described in step B of Example 12, except that 1-benzyl-3 (S) -(2-methylthioethyl) piperazine-2,5-dione (9.08 g; 32 . 6 mmol) and lithium aluminum hydride (4.40 g; 0.115 m) mol), followed by di-t-butyl dicarbonate (7.64 g; 35.0 mm). ol) to give the title compound. The crude product is washed with 5% ethyl acetate in hexane. Purified by column chromatography on silica gel eluting with toluene. Mark The title compound was obtained as a clear oil. NMR (CHCl_Three; 300 MHz) δ: 7.35 to 7.25 (5H, m) 4.18 (1H, brs), 3.90 (1H, brd), 3.55 (1H , D, J = 13 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 13 Hz), 3.0 7 (1H, t, J = 12 Hz), 2.72 (2H, m), 2.40 (2H, m) , 2.10 (3H, s), 1.48 (9H, s).Step C :1-t-butoxycarbonyl-2 (S)-(2-methylthioethyl ) Piperazine 20 ml of the compound obtained in Step B (6.63 g; 18.9 mmol) 2.15 ml (20 mmol) of 1-chloroform Ethyl chloroformate (ACE-Cl) was added dropwise with stirring. Temperature 2 The temperature was increased from 5 ° C to 32 ° C. After 90 minutes, another 0.20 ml of ACE-Cl and 2 . 4 g of solid potassium carbonate were added. After 90 minutes, dilute the mixture with ethyl acetate And washed sequentially with a 10% solution of sodium bicarbonate and brine. Dehydrate the solution (Sodium sulfate) and evaporated to give 8.4 g of oil. 500 ml of this oil In methanol. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and refrigerated overnight . The solution was treated with 100 ml of water and the methanol was evaporated. Ethyl acetate solution To remove non-basic impurities. The aqueous phase is 10% of sodium bicarbonate Neutralized with the solution and extracted with methylene chloride. Dehydrate the extract (potassium carbonate) And evaporated to 4.0 g of 1-t-butoxycarbonyl- 2 (S)-(2-methylthioethyl) piperazine was obtained. NMR (CHCl_Three; 300 MHz) δ: 4.17 (1H, brs), 3 . 89 (1H, br d), 2.92 (4H, m), 2.70 (1H, dt, J = 4 and 12 Hz), 2.6-2.4 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1 . 88 (1H, m), 1.48 (9H, s).Step D :1-t-butoxycarbonyl-4- (2,3-dimethylbenzoyl ) -2 (S)-(2-Methylthioethyl) piperazine According to the procedure described in step A of Example 11, except that 1-t-butoxycarbo is used. Nyl-2 (S)-(2-methylthioethyl) piperazine (1.87 g; 7.1) 9 mmol), 2,3-dimethylbenzoic acid (1.08 g; 7.19 mmol) , HOBT (0.970 g; 7.19 mmol) and EDC.HCl (1.6 4g; 8.62 mmol) in methylene chloride (50 ml) and used to label A compound was produced. The pH was adjusted to 7 by adding triethylamine. Hexane By chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate in The title compound was obtained as a clear oil. NMR (DMSO-d₆; 300 MHz) δ: 6.9 to 7.3 (3H, m) 4.22 to 4.50 (2H, mm), 3.62 to 4.06 (2H, mm), 2 . 66 to 3.24 (4H, mm), 2.4 (1H, m), 2.24 (3H, s) , 1.92 to 2.18 (6H, ms), 1.4 to 1.8 (2H, m), 1.39 (9H, s).Step E :1- [2 (R) -Nt-butoxycarbonylamino-3-trif Enylmethylthiopropyl] -4- (2,3-dimethylbenzoyl) -2 (S) -2-methylthioethyl) piperazine Following the procedure described in Step D of Example 11 except that 1-t-butoxycarbo is used. Nyl-4- (2,3-dimethylbenzoyl) -2 (S)-(2-methylthioethyl Lu) piperazine (0.465 g; 1.18 mmol) and trifluoroacetic acid ( 3 ml) was added to methylene chloride (7 ml) and used to produce the title compound. bird Fluoroacetate is added to dichloroethane in the presence of crushed molecular sieves 2 (R ) -Nt-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropana (0.400 g; 0.890 mmol), sodium triacetoxyborohydride Lium (0.30 2g; 1.42 mmol). Use 50% ethyl acetate in hexane The title compound was isolated as a foam after chromatography on silica gel .Step F :4- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -1- (2, 3-dimethylbenzoyl) -2 (S)-(2-methylthioethyl) piperazine Hydrochloride Following the procedure described for Step E of Example 11 except that 1- [2 (R) -Nt -Butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthiopropyl] -4- ( 2,3-dimethylbenzoyl) -2 (S)-(2-methylthioethyl) piperazine (0.465 g; 0.656 mmol), triethylsilane (0.420 m l; 2.63 mmol) and trifluoroacetic acid (3.5 ml) in methylene chloride. (7 ml) to give the title compound. Preparative HPLC (gradient elution; 95 % Solvent A to 20% solvent A / 80% solvent B; 60 minutes) and ion exchange Further purification provided the title compound as a white powder. C₁₉H₃₁N_ThreeOS_Two・ 2.80HCl ・ 0.8H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 45.85; H 7.17; N 8.44. Found: C 45.85; H 7.14; N 8.32.Example 15 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4- (1-naphthoyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine dihydrochloride (Compound E Step A :4-benzyl-1- [2 (R) -tert-butoxycarbonylamino- 3-triphenylmethylthiopropyl] -2 (S)-(2-methoxyethyl) pi Perazine 4-Benzyl-1-t-butoxycarbonyl obtained in Step C of Example 13 Ru-2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine (1.17 g; 3.50 m) mol) was dissolved in methylene chloride (20 ml). Trifluo in the resulting solution Loacetic acid (10 ml) was added and the reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 1 hour. Volatiles The material was removed under vacuum and the residue was taken up in dichloroethane (40 ml). Trie Tilamine was added to bring the pH to 7. Add crushed molecular sieve (1 g), sodium triacetoxyborohydride (1.2 g; 5.3 mmol) Add and mix The mixture was cooled to -15 ° C with ice methanol. 2 (R) -t butoxycarbonyl Amino-3-triphenylmethylthiopropanal (1.72 g; 3.85 m) mol) in dichloroethane (15 ml) was slowly added dropwise. Was. The reaction mixture was stirred at 20 ° C. overnight, and then washed with saturated sodium bicarbonate solution. Response was stopped. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. And dehydrated. The crude product (2.52 g) was purified using 30% ethyl acetate in hexane. Medium pressure liquid chromatography on silica gel Raffy (MPLC). The title compound (R_f0.21) as a rubber . NMR (CHCl_Three; 300 MHz) [delta]: 7.2 to 7.4 (20H, m), 4.70 (1H, d, J = 8 Hz), 3.63 (1H, brs), 3.50 (1H, d, J = 8 Hz) 1H, d, J = 13 Hz), 3.36 (1H, d, J = 13 Hz), 3.2-3 . 35 (5H, m), 2.75 (1H, m), 2.0 to 2.6 (10H, m), 1.75 (2H, m), 1.42 (9H, s). Diastereomers (R_f0.14) was also isolated.Step B :1- [2 (R) -t-butoxycarbonyla Mino-3-triphenylmethylthiopropyl] -2 (S)-(2-methoxyethyl Lupiperazine The compound obtained in Step A (0.884 g; 1.33 mmol) was used in Examples. According to the procedure described in Step C of Step 14 in dichloromethane (15 ml), Roethyl chloroformate (0.151 ml; 1.39 mmol) and carbonate Compound title by treatment with lithium (0.200 g; 1.45 mmol) I got something. The crude product was purified on silica using 5 → 10% methanol in chloroform. Chromatography on gel. The title compound was isolated as a foam. NMR (CHCl_Three; 300 MHz) [delta]: 7.2 to 7.45 (15H, m) 4.66 (1H, d, J = 8 Hz), 3.65 (1H, m), 3.35 (2H , M), 3.28 (3H, s), 2.94 (1H, dd, J = 12 and 3 Hz) , 1.7-2.9 (13H, m), 1.42 (9H, s).Step C :1- [2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenyl Methylthiopropyl] -2 (S)-(2-methoxyethyl -4- (1-Naphthoyl) piperazine Follow the procedure described in Example 11, Step A, in DMF at pH 7 in DMF. Compound obtained in the above-mentioned B (0.422 g; 0.733 mmol), 1-naphtho Eic acid (0.120 mg; 0.698 mmol), EDC · HCl (0.154 mg; 0.806 mmol) and HOBT (0.099 g; 0.733 mm) ol) to give the title compound. The crude product is treated with 30 → 40% acetic acid in hexane Chromatography on silica gel using ethyl (40% ethyl acetate) R / hexane_f0.50). The title compound was isolated as a gum.Step D :1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)- (2-methoxyethyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine dihydrochloride According to the procedure described in Step E of Example 11 in dichloromethane (20 ml) , The compound obtained in Step C (0.438 g; 0.600 mmol), Ethylsilane (0.383 ml; 2.4 mmol) and trifluoroacetic acid (1 0 ml) to give the title compound. The crude product Preparative HPLC (gradients from 85% solvent A / 15% solvent B to 65% solvent A / 35% (Up to medium B). After ion exchange and lyophilization, the title compound is Obtained as a powder. C_{twenty one}H₂₉N_ThreeO_TwoS ・ 2.95HCl ・ 0.05H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 50.85; H 6.51; N 8.47. Found C 50.86; H 6.12; N 8.31.Example 16 N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazo Ru-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthy Methyl-glycyl-methionine bistrifluoroacetate and N- [2 (S ) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl-1H-imidazol-5-yla) Cetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-gly Production of sil-methionine bistrifluoroacetate Step A :1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl Acetic acid methyl ester and 1- (4-nitrophenylmethyl)- Preparation of 1H-Imidazol-5-ylacetic acid methyl ester (3: 1 mixture) Sodium hydride (60% in mineral oil; 99 mg; 2.5 mmol) The solution dissolved in tilformamide (2 ml) was cooled to 0 ° C. Imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride (200 mg; 1.13 mmol l) dissolved in dimethylformamide (3 ml) via cannula Was added. The resulting suspension was stirred at 0 C for 15 minutes. Add 4-nitro Add benzyl bromide (244 mg; 1.13 mmol) and add room temperature for 2 hours Stirred. The mixture was then washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (15 ml) and water. (20 ml) and extracted with methylene chloride (2 × 50 ml). One The combined organic extracts were washed with brine (20 ml), dried (MgSO 4)_Four) , Filtered and the solvent was evaporated under vacuum. The residue is treated with acetonitrile as eluent Purify by flash chromatography using a yellow oil As obtained.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.20 (2H, d, J = 8) . 5Hz), 7.49 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5H) z), 7.03 (0.25H, s), 6.87 (0.75H, s), 5.28 ( 0.5H, s), 5.18 (1.5H, s), 3.70 (2.25H, s), 3 . 65 (1.5H, s), 3.61 (0.75H, s) and 3.44 (0.5H , S) ppm.Step B :1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl Acetic acid hydrochloride and 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5-i Preparation of acetic acid hydrochloride (3: 1 mixture) 1- (4-Nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-4-i under argon Methyl acetate and 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole Mixture with -5-ylacetic acid methyl ester (3: 1 mixture; 216 mg; 0 . 785 mmol) in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) Was added to a 1.0 M solution of sodium hydroxide (1.18 ml; 1.1 8 mmol) and stirred for 18 hours. Then, 1.0N hydrochloric acid (2.36m l; 2.36 mmol) was added and the mixture was evaporated under vacuum to give the title compound. Obtained.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 9.04 (0.75H, s), 8.83 (0.25 H, s), 8.28 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (0.75H, s), 7.4 3 (0.25H, s), 5.51 (0.5H, s), 5.58 (1.5H, s) , 3.84 (0.5H, s) and 3.82 (1.5H, s) ppm.Step C :N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1 H-Imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N -1-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoro Acetate and N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl)- 1H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoro Manufacture of lower acetate 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid hydrochloride And 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride Salt (3: 1 mixture; 153 mg; 0.392 mmol), N- [2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -N-naphthylmethyl-glycyl -Methionine methyl ester bis hydrochloride (209 mg; 0.392 mmol) And 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one (H OOBT; 64 mg; 0.39 mmol) in methylene chloride (10 ml). 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimi Hydrochloride (EDC; 75.2 mg; 0.392 mmol) and triethyl alcohol Min (219 μl; 1.57 mmol) was added and the resulting mixture was added at room temperature for 1 hour. Stirred overnight. Then, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10 ml) was added and mixed. The compound was extracted with methylene chloride. Combine the combined extracts with sodium bicarbonate Wash with aqueous solution (10 ml) and evaporate the solvent under vacuum. Nova Pre p 5000 Semi Preparative HPLC System and Waters PrepPa k cartridge (47 × 300 mm; C-18; 15 μm; 100 °) Used at 100 ml / min with 5 → 95% acetonitrile / water (0.1% TFA) Regioisomers were purified by Prep HPLC (chromatography method A) eluting Separate and lyophilize Compound F and And G were obtained. F:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.96 (1H, s), 8. 17 (1H, m), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.56 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (2H, m), 7.44 (2H, m), 5 . 52 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.49 (1H , D, J = 11.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 4.7 and 8.9 Hz) ), 4.13 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.65 (4H, m), 3 . 30 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.97 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.71 (1H , M), 1.57 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.17 (1H, m) , 0.90 (3H, d, J = 6.9 Hz) and 0.87 (3H, t, J = 7.4). Hz) ppm. C₃₇H₄₆N₆O₆S ・ 2.40TFA ・ 0.25H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.18; H 5.02; N 8.57. Found C 51.17; H 5.03; N 8.80. C₃₇H₄₇N₆O₆S FAB MS: Calculated value 703 (MH⁺) Measured value 703 G:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.91 (1H, s), 8. 26 (1H, d, J = 12.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 10.7 Hz) ), 7.91 (2H, m), 7.65 to 7.36 (7H, m), 5.51 (2H, m) , S), 4.72 to 3.99 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.66 to 3.24 (4H, m), 3.20 to 2.85 (2H, m), 2.29 (1H, m), 2.20 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.91 (1H , Br s), 1.70 (1H, d, J = 16 Hz), 1.56 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.13 (1H, m) and 0.88 (6H, m) ppm . C₃₇H₄₇N₆O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 703.32778 (MH⁺) Obtained value 703.32852Step D :N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1 H-Imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N Preparation of 1-naphthylmethyl-glycyl-methionine bistrifluoroacetate Construction At room temperature, N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl)- 1H-Imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoro Lower acetate (F; 21 mg; 0.023 mmol) was added to methanol (1 ml). ) Was added to the solution dissolved in 1.0N lithium hydroxide (135 μl; 0.135 mm ol) was added. The solution is stirred for 4 hours and trifluoro Treated with acetic acid (100 μl). This mixture is purified using chromatography method A. Purification by preparative HPLC provided the title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.86 (1H, s), 8. 23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, m), 7.90 (2H, dd, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 ~ 7.28 (5H, m), 5.50 (2H, s), 4.53 (1H, m), 4.3 5 (2H, m), 4.12 (1H, m), 3.79 to 3.25 (4H, m), 3 . 26-2.86 (2H, m), 2.27 (1H, m), 2.18 (1H, m) , 1.96 (3H, s), 1.9 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.5 7 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.90 (3 H, d, J = 6.9 Hz) and 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. C₃₆H₄₅N₆O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 699.3213 (MH⁺) Measured value 689.31262Step E :N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1 H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N Preparation of 1-naphthylmethyl-glycyl-methionine bistrifluoroacetate Construction N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate (29 mg; 0.031 mmol) dissolved in methanol (1 ml) To this was added 1.0 N lithium hydroxide (187 μl; 0.187 mmol). The solution was stirred for 4 hours and treated with trifluoroacetic acid (100 μl). This mix The compound was purified by preparative HPLC using chromatographic method A to give the title Compound was obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.89 (1H, s), 8. 25 (1H, m), 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, m), 7.64 to 7.34 (7H, m), 5.52 (2H, s), 4.59 to 3 . 88 (4H, m), 3.77 to 3.38 (4H, m), 3.18 to 2.75 ( 2H, m), 2.27 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.96 (3H, m) s), 1.9 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1 . 42 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.89 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₅N₆O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 699.3213 (MH⁺) Obtained 689.3135Example 17 N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazo Ru-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthy Methyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate Position-selective manufacturing Step A :1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid Production of chill ester 42. 1H-imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride (7.48 g; 4 mmol) in methylene chloride (200 ml). Amine (17.7 ml; 127 mmol) and triphenylmethyl bromide ( 16.4 g; 50.8 mmol) was added and stirred for 72 hours. Then the reaction The mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (100 ml) and water (100 ml). Washed. The organic layer is evaporated under vacuum and flash chromatography (3 (Gradient elution with 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound Was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three400 MHz) [delta]: 7.35 (1H, s); 31 (9H, m), 7.22 (6H, m), 6.76 (1H, s), 3.68 ( 3H, s) and 3.60 (2H, s) ppm.Step B :1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Production of methyl acetate 1- (Triphenylmethyl) -1H-imidazole-4- obtained in step A Acyl nitrate methyl ester (274 mg; 0.736 mmol) in acetonitrile 4-nitrobenzyl bromide (159 mg; (0.736 mmol) was added and heated to 55 ° C. for 16 hours. Next, the reaction mixture The material was cooled to room temperature, treated with ethyl acetate (20ml) and the resulting precipitate was filtered off . The filtrate was concentrated in vacuo to dryness and the residue was redissolved in acetonitrile (4 ml) Heated to 65 ° C. for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was evaporated to dryness and the precipitate was removed. I adjusted to one. This residue was dissolved in methanol (5 ml) and heated for 30 minutes. Let it flow. The resulting solution is evaporated under vacuum and the residue is flash chromatographed. Purified by filtration (gradient elution with 2 → 5% methanol / methylene chloride) and labeled Compound Obtained.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.20 (2H, d, J = 8) . 8Hz), 7.53 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.03 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.61 (3H, s) and 3. 44 (2H, S) ppm.Step C :1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Production of acetate hydrochloride Methyl 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Ester (0.115 g; 0.42 mmol) in 1.0 N hydrochloric acid (10 ml) Dissolve and heat at 55 ° C. for 3 hours. Evaporate the solution under vacuum to remove the title compound. Obtained as a white solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 9.06 (1H, s), 8. 27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.63 (2H, s) and 3.81 (2H, s) ppm .Step D :N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1 H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Rupentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl ester Manufacture of bistrifluoroacetate The operation described in Step C of Embodiment 16 is followed, except that Step C of this embodiment is performed. 1- (4-Nitrophenylmethyl) -1H-imidazole prepared as described in The title compound was obtained using -5-ylacetic acid hydrochloride.Example 18 N- [2 (S) -N '-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazo Ru-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthy Methyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate Manufacture Step A :N- [2 (S) -N '-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1 H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N -1-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoro Manufacturing of acetate Following the operations described in steps B to D of the seventeenth embodiment, But using α-bromo-p-tolunitrile instead of 4-nitrobenzyl bromide To give the title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.92 (1H, s), 8. 31 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.96 (1H, m) , 7.75 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.58-7. 48 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz) 5.51 (2H, s), 4.97 (1H, m), 4.76 (1H, m), 4. 41 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.92 (2H, m), 3.75 to 3.47 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.25 (1H, m), 2.3 7 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.97 (1 H, m), 1.79 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.43 (1H, m ), 1.19 (1H, m) and 0.91 (6H, m) ppm. C₃₈H₄₆N₆O_FourS ・ 2.40TFA ・ 1.90H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.89; H 5.31; N 8.48. Found C 51.88; H 5.29; N 8.72. C₃₈H₄₇N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 683.333751 (MH⁺) Found 683.333837.Example 19 In vitro inhibition of Ras farnesyltransferase Assay for farnesyl-protein transferase: partially purified Bovine FPTase and Ras pep The tides (Ras-CVLS, Ras-CVIM and Ras-CAIL) were aber et al. Biol. Chem. 265 pp. 14701- 14704, 1990, Pompliano et al., Biochemistry 31, p. 3800, 1992 and Gibbs et al., PNAS U.S. S. A. 86, pp. 6630-6634, 1989. And each is prepared. Bovine FPTase was added to 100 mM N- (pH 7.4). 2-hydroxyethyl) piperazine-N '-(2-ethanesulfonic acid) (HEP ES) and 5 mM MgCl_Two, 5 mM dithiothreitol (DTT), 10 0 mM [^ThreeH] -farnesyl diphosphate ([[^ThreeH] -FPP; 740 CBq / mmol; New England Nuclear) and 650 nM Ra A volume of 100 μl containing s-CVLS and 10 μg / ml FPTase Assay in the mixture at 31 ° C. for 60 minutes. The reaction was started with FPTase Stop with 1 ml of 1.0 M HCl in ethanol. The precipitate was washed with TomT The cells were collected on a filter mat using an ec Mach II cell collection device, % Ethanol, dried, L Count on a KB β-plate counter. Assays were performed for both substrates, FPT Be linear with respect to level and time. Used during the reaction [^ThreeH] -FPP is It shall be less than 10%. Purified individual protein substrate competitive inhibitors and / or proteins Farnesyl pyrophosphate competitive inhibitors, and protein substrate competitive inhibitors and proteins Compositions of the Invention Containing At least One of a Farnesyl Pyrophosphate Competitive Inhibitor Was dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and this was mixed with the assay mix. Dilute 20-fold with the material. Inhibition rate (%) is the uptake of radioactivity in the presence of the test compound. The amount is determined by comparing the uptake with the uptake in the absence of the test compound. Human FPTase was purified from Omer et al., Biochemistry 32, p. p. 5167-5176, 1993. Hi To the FPTase activity as described above, except that the reaction mixture contained 0.1% (w / v) polyethylene glycol 20,000, 10 μM ZnCl_TwoAnd 100n Assay by adding M Ras-CVIM. Let the reaction take place for 30 minutes, and Stop with 100 μl of 30% (v / v) trichloroacetic acid (TCA) in ethanol And mix the reaction mixture with bovine enzyme. Proceed as described above. The inhibitory activity of the composition of the invention and the individual constituents of the composition of the invention in this assay Is compared with the inhibitory activity of the compound.Example 20 In vivo Ras farnesylation assay The cell line used in this assay expresses viral Ha-ras p21. Also, a v-ras cell line derived from Rat1 or NIH3T3 cells. Up Say is essentially J. E. FIG. DeClue, etc., Cancer Research ch 51 pp. 712-717, 1991. U. Cells in a 10 cm dish at 50-75% confluence are treated with the test compound (solvent immediately). (The final concentration of methanol or dimethyl sulfoxide is 0.1%). 4 at 37 ° C At the end of the time period, cells were mixed with 3 ml of 10% regular DMEM, 2% fetal calf serum and 40 ml. 0mCi [³⁵[S] Methionine supplemented with methionine (1000 Ci / mmol) And labeling with DMEM containing no. After an additional 20 hours, cells were washed with 1 ml of lysis buffer (1 % NP40, 20 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl_Two, 1m M DTT, 10 μg / ml aprotinene, 2 μg / ml leupe Putin, 2 μg / ml antipain, 0.5 mM PMSF) The product is clarified by centrifugation at 100,000 xg for 45 minutes. Equal acid sedimentation cow Number of acid-precipitable c aliquots of the lysate with lysate buffer containing IP buffer (lysis buffer lacking DTT) Liquid) to a volume of 1 ml, and Ras-specific monoclonal antibody Y13-259 (M . E. FIG. Furth et al. Virol. 43 pp. 294-30 4, 1982). After antibody incubation for 2 hours at 4 ° C 25% suspension of Protein A-Sepharose coated with rabbit anti-rat IgG Add 200 ml over 45 minutes. The immunoprecipitate was washed with IP buffer (pH 7.5 2). 0 nM HEPES, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100, 0. Wash 4 times with 5% deoxycholate, 0.1% SDS, 0.1 M NaCl) And heated in SDS-PAGE sample buffer and added to a 13% acrylamide gel. You. When the front of the dye reaches the bottom, fix the gel and Enlight Suction, dry and autoradiograph. Farne Silylated and non-farnesylated R Compare the intensities of the bands corresponding to The rate of inhibition (%) of the transfer of the metal is measured. The inhibitory activity of the composition of the invention and the individual constituents of the composition of the invention in this assay Is compared with the inhibitory activity of the compound.Example 21 In vivo Ras farnesylation assay The cell line used in this assay was a cell line expressing N-cellular Ha-rasp21. H-ras cell line derived from IH3T3 cells. The assay is essentially an An a Maria Garcia et al., The Journal of Biol Official Chemistry 268, pp. 18415-18418 , 1993. 3.3cm of confluence 50-75% Treat the cells in the dish with the test compound (solvent or final concentration of dimethyl sulfoxide). Is 0.1%). After 24 hours, cells were lysed in lysis buffer (1% NP40, pH 7.5). 20 mM HEPES, 5 mM MgCl_Two1 μg / ml aprotinin, 2 μ g / ml leupeptin, 2 μg / ml antipain, 0.5 mM PMSF) Allow to dissolve. The lysate was separated by centrifugation at 13000 rpm for 5 minutes and the supernatant was Vesicle extract Used as Total protein was analyzed by SDS-poly on a 12% acrylamide gel. Separated by acrylamide gel electrophoresis. After transfer to nitrocellulose, Blots were run with NCC-RAS-004 mouse monoclonal against H-Ras. Antibodies (Nihonkayaku) were probed. All western The lot is developed with enhanced chemiluminescence reagent (Amersham Corp.) Was. Of bands corresponding to farnesylated and non-farnesylated Ras proteins By comparing the intensities, the inhibition rate (%) of the farnesyl transfer to the protein is measured. The inhibitory activity of the composition of the invention and the individual constituents of the composition of the invention in this assay Is compared with the inhibitory activity of the compound.Example 22 In vivo growth inhibition assay To confirm the biological consequences of FPTase inhibition, an example composition of the invention Rat1 transformed with as, v-raf or v-mos oncogene The effect of the individual components of the composition on the non-adhesion-dependent growth of cells is the same. It was tested in comparison with the wiping action. ras-induced cell transformation Of the compounds of the invention to In the assay for evaluating specificity, cells transformed with v-raf were also used. Was. Cells transformed with v-mos can also be used for analysis. Rat1 cells transformed with v-ras or v-raf were agaro A (Dulbecco supplemented with 10% fetal bovine serum) covering the lower layer (0.6%) Plate (35 mm in diameter) on the upper layer of 0.3% agarose in modified Eagle's medium 1 × 10 per)^FourSeed at cell density. Both layers are 0.1% methanol or Or a suitable concentrate of a composition of the invention or individual component compounds (for use in an assay). Dissolved in methanol at a concentration 1000 times higher than the final concentration. Medium A containing 0.1% methanol or a compound of the present invention at a predetermined concentration. 0.5 ml was supplied twice a week. Micrograph 9 days after seeding of cultured cells And compare the treated and untreated plates. The results of the assay are shown in Table 1. The degree of cell growth inhibition is the subjective Estimated from quantification. Wild type (excipient only) The colony growth of “+ / ++” is defined as the growth of "+/-" indicates a much lower increase, and "-" indicates that no colony is visible. Show. Individual protein substrate competitive FPTase inhibitors (Compounds A and B) and Wild farnesyl pyrophosphate competitive FPTase inhibitor (Compound C) Assay to determine the lowest concentration at which a type increase or increase below wild type is observed Was performed. Subsequently, a protein substrate competitive inhibitor and farnesyl pyrophosphate competition Individual compounds inhibit the composition containing both At FPTase inhibitor concentrations that show no or very little Tested in Say.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/255 Ａ６１Ｋ 31/255 31/4164 31/415 ６０６ 31/428 31/425 ６０３ 31/495 31/495 31/662 31/66 ６０３ 31/664 ６０５ 38/55 37/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者西村暹東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 (72)発明者米本麻里東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/255 A61K 31/255 31/4164 31/415 606 31/428 31/425 603 31/495 31 / 495 31/662 31/66 603 31/664 605 38/55 37/64 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ , EE, GE, H , IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Kasumi Nishimura 2-3-2 Nihonbashi Honmachi, Chuo-ku, Tokyo (72) Inventor Mari Yonemoto 2-2-2 Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokyo No. 3

Claims

[Claims] 1. Additive or synergistic therapeutic effects to non-human mammals in need of such effects. Wherein said mammal is a) For competition with the protein substrate of farnesyl protein transferase Farnesyl protein transferase is an effective inhibitor of the enzyme An inhibitor, and b) F is an effective inhibitor of the enzyme to compete with farnesyl pyrophosphate Farnesyl protein transferase inhibitor Administering a given amount of at least two therapeutic agents selected from the group consisting of Those in which the amount a) alone and the amount b) alone are insufficient to achieve the therapeutic effect Law. 2. Given amount of protein substrate competitive inhibitor and given amount of farnesyl pyrophosphate 2. The method according to claim 1, wherein the competitive inhibitor is administered simultaneously. 3. Achieve a synergistic therapeutic effect in non-human mammals in need of such effect A method, wherein the mammal is a) Farnesyl protein transferase tamper Farnesyl protein is an effective inhibitor of the enzyme to compete with protein substrates Transferase inhibitor; and b) F is an effective inhibitor of the enzyme to compete with farnesyl pyrophosphate Farnesyl protein transferase inhibitor Administering a given amount of at least two therapeutic agents selected from the group consisting of The amount of a) alone and the amount of b) alone are not sufficient to achieve said therapeutic effect; The synergistic therapeutic effect of the therapeutic agent administered in the amount is the amount of each treatment administered alone in the amount. A method that exceeds the sum of the therapeutic effects of the drug. 4. Given amount of protein substrate competitive inhibitor and given amount of farnesyl pyrophosphate The method according to claim 3, wherein the competitive inhibitor is administered simultaneously. 5. Protein substrate competitive inhibitors a) Amino acid CA₁A_TwoX (In the formula C is cysteine, A₁Is an aliphatic amino acid, A_TwoIs an aliphatic amino acid, X is any amino acid]; b) Cys-Xaa¹-Xaa^Two-Xaa^Three-NRR¹ (In the formula Cys is cysteine, Xaa¹Is any amino acid in the natural L-isomer form; Xaa^TwoIs any amino acid in the natural L-isomer form; Xaa^Three-NRR¹Is an amide of any amino acid in the natural L-isomer form, R and R¹Is hydrogen, C₁~ C₁₂Alkyl, aralkyl and unsubstituted kettle Or substituted aryl is independently selected), c) Cys-Xaa¹-Xaa^Two-Xaa^Three (In the formula Cys is cysteine, Xaa¹Is any amino acid, Xaa^TwoIs the amino acid phenylalanine or p-fluorophenylalanine Yes, Xaa^ThreeIs any amino acid), d) Cys-Xaa¹-DXaa^Two-Xaa^Three (In the formula Cys is cysteine, Xaa¹Is any amino acid in the natural L-isomer form; dXaa^TwoIs any amino acid in the natural L-isomer form; Xaa^ThreeIs any amino acid in the natural L-isomeric form], e)(In the formula X, Y and Z are independently H_TwoOr O, provided that at least one of these is One is H_TwoAnd R¹Is H, an alkyl group, an acyl group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group. An alkyl group and an acyl group, wherein the alkyl group and the acyl group are linear or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Containing a branched hydrocarbon, or R¹NH need not be present, R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs the side chain of a natural amino acid, or is substituted or substituted Allyl not substituted Xyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, or saturated with 2 to 8 carbon atoms Can be an aliphatic, aromatic or heteroaromatic group such as a chain, wherein the aliphatic substituent May be substituted with an aromatic or heteroaromatic ring; R^FiveIs H, or a linear chain which can be substituted with an aromatic or heteroaromatic group. Or a branched aliphatic group), f) (In the formula X and Y are independently H_TwoOr O, provided that at least one of these is H_TwoAnd R¹Is H, an alkyl group, an acyl group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group. An alkyl group and an acyl group, wherein the alkyl group and the acyl group are linear or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Containing a branched hydrocarbon, or R¹NH need not be present, R^TwoAnd R^ThreeIs the side chain of a naturally occurring amino acid, or is substituted or substituted Not allyl, cyclohexyl, Phenyl, pyridyl, imidazolyl or saturated chains of 2 to 8 carbon atoms May be an aliphatic, aromatic or heteroaromatic group, wherein the aliphatic substituent is an aromatic ring Or may be substituted with a heteroaromatic ring, Z is O or S; n is 0, 1 or 2], g) (In the formula X and Y are independently H_TwoOr O, provided that at least one of these is H_TwoAnd R¹Is H, an alkyl group, an acyl group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group. An alkyl group and an acyl group, wherein the alkyl group and the acyl group are linear or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Containing a branched hydrocarbon, or R¹NH need not be present, R^TwoAnd R^ThreeIs the side chain of a naturally occurring amino acid, or is substituted or substituted Not allyl, cyclohexyl, Phenyl, pyridyl, imidazolyl or saturated chains of 2 to 8 carbon atoms May be an aliphatic, aromatic or heteroaromatic group, wherein the aliphatic substituent is an aromatic ring Or may be substituted with a heteroaromatic ring, Z is O or S; n is 0, 1 or 2], h)(In the formula X and Y are independently H_TwoOr O, R¹Is an alkyl group, hydrogen, acyl group, alkylsulfonyl group or arylsulfon Honyl group, wherein the alkyl group and the acyl group are straight-chain or Include branched hydrocarbons, these groups may be substituted with an aryl group, R^TwoIs the side chain of a natural amino acid, or is substituted or unsubstituted Allyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, or branched Even if it ’s a chain Aliphatic, aromatic or heterocyclic rings such as saturated chains of 2 to 8 carbon atoms which may not be present Wherein the aliphatic substituent can be substituted with an aromatic or heteroaromatic ring; R^ThreeIs an aromatic or heteroaromatic ring, or an alkyl or aryl A heteroaryl-substituted alkane, in which the aromatic ring is unsubstituted, Or alkyl, halo, alkoxy, trifluoromethyl, or sulfamoi Substituted with one or more groups which may be a phenyl group, and may have a polycyclic structure], i) Or (In the formula R¹And R^5aIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Acyl group, aroyl group, C₁ ~ C₆Alkylsulfonyl group, C₁~ C₆Aralkylsulfonyl groups and aryls Are independently selected from the group consisting of an alkyl group and an acyl group. Group is optionally substituted with a substituted or unsubstituted aryl or heterocycle. Has been replaced R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) natural selected from methionine sulfoxide and methionine sulfone The oxidized form of the side chain of the amino acid, c) substituted or unsubstituted C₁~ C₈Alkyl, C_Three~ C₈Cycloa Luquil, C_Two~ C₈An alkenyl, aryl or heterocyclic group, wherein aliphatic When the substituent is aryl, heterocyclic or C_Three~ C₈Optionally substituted with cycloalkyl Things Independently selected from among R^5bIs C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Acyl group, aroyl group, C₁~ C₆Alkyl Sulfonyl group, C₁~ C₆An aralkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group Where the alkyl and acyl groups are substituted or unsubstituted Optionally substituted with a reel or a heterocycle, R⁶Is a substituted or unsubstituted aliphatic, aryl or heterocyclic group Where the aliphatic substituent is Optionally substituted with a reel or a heterocycle, n is 0, 1 or 2], j) Or(In the formula R¹Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl group, C₁~ C₆Acyl group, Aroyl group, C₁~ C₆Alkylsulfonyl group, C₁~ C₆Aralkylsulfonyl group And an arylsulfonyl group, wherein the alkyl group and the acyl group are Optionally substituted with a substituted or unsubstituted aryl or heterocycle And R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) natural selected from methionine sulfoxide and methionine sulfone The oxidized form of the side chain of the amino acid, c) substituted or unsubstituted C₁~ C₈Alkyl, C_Three~ C₈Cycloa Luquil, C_Two~ C₈An alkenyl, aryl or heterocyclic group, wherein aliphatic When the substituent is aryl, heterocyclic or C_Three~ C₈Optionally substituted with cycloalkyl To Independently selected from among X is CH_TwoCH_TwoOr trans CH = CH, R⁶Is a substituted or unsubstituted aliphatic, aryl or heterocyclic group Wherein the aliphatic substituent is optionally substituted with an aryl or heterocycle, n is 0, 1 or 2], k)Or (In the formula R¹Is hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, an acyl group, an aracil group, an aroyl group, Alkylsulfonyl group, aralkyl A sulfonyl group or an arylsulfonyl group, wherein an alkyl group and an acyl group The group comprises a straight or branched chain hydrocarbon of 1 to 6 carbon atoms, R^Two, R^ThreeAnd R^FiveIs methionine sulfoxide or methionine sulfone The side chain of the natural amino acid, including the oxidized form of the side chain of the natural amino acid obtained, or Is substituted or unsubstituted allyl, cyclohexyl, phenyl, 2-8 carbon atoms, which may or may not be lysyl, imidazolyl or branched Can be aliphatic, aromatic or heteroaromatic groups such as Group substituents can be substituted with aromatic or heteroaromatic rings; R^FourIs hydrogen or an alkyl group, wherein the alkyl group is a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Containing chain or branched chain hydrocarbons, R⁶Is a substituted or unsubstituted, branched or unbranched carbon An aliphatic, aromatic or heteroaromatic group such as a saturated chain of 1 to 8 carbon atoms, Wherein the aliphatic substituent may be substituted with an aromatic or heteroaromatic ring, T is O or S (O)_mAnd m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2], l) (In the formula X is O or H_TwoAnd m is 1 or 2, n is 0 or 1, t is 1 to 4, R and R¹Is H, C₁~ C_FourIndependently selected from alkyl and aralkyl, R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveIs H and one or more unsubstituted or 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkyl, b) (CH_Two)_tOR⁶, c) (CH_Two)_tNR⁶R⁷, d) halogen An aryl or heterocyclic ring substituted with 2) C_Three~ C₆Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR⁶, S (O) R⁶, SO_TwoR⁶, C substituted with₁~ C₈Alkyl, alkenyl, alkini Independently selected from^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveAny two of the same charcoal Arbitrarily bond to an elementary atom, Y is unsubstituted or one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_TwoOr 8) CF_Three An aryl or heterocyclic ring substituted with W is H_TwoOr O, Z is unsubstituted or one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, or e) HO C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_TwoOr 8) CF_Three Aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethy , Arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, R⁶, R⁷And R⁸Is H, unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, g) NRR¹ C substituted with₁~ C_FourAlkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, heterocycle, aryl, Aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl Independently selected from among R⁶And R⁷Can together form a ring, and R⁷And R⁸Can form a ring together with R⁹Is C₁~ C_FourAlkyl or aralkyl), m)Or (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) R⁸S (O)_Two-, R⁸C (O)-, (R⁸)_TwoNC (O)-or R⁹OC (O )-, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, R⁸O-, R⁸S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸−, CN, (R⁸)_Two NC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoAlso Or R⁹OC (O) NR⁸C substituted with-₁~ C₆Alkyl Selected from R^2aAnd R^2bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R⁸O-, R⁸S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸C substituted with-₁~ C₆ Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R⁸O-, R⁸S (O)_m -, R⁸C (O) NR⁸-, CN, NO_Two, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸−, as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R⁸)_Two, NO_Two, R⁸O-, R⁸S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆A Lequil Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R⁸)_Two, NO_Two, R⁸O-, R⁸S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR⁸)-Depending on the part selected from Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R⁹)_Two,as well as 4) -OR⁸ Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl Selected from groups selected from Ruphonyl group Selected from R⁸Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R⁹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R^TenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, Z¹And Z^TwoIs independently H_TwoOr O, provided that XY is -C (O) N (R^7a) -If Z¹Is not O, m is 0, 1 or 2; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5], n) (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) R^FiveS (O)_Two-, R^FiveC (O)-, (R^Five)_TwoNC (O)-or R⁶OC (O )-, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, R^FiveO-, R^FiveS (O)_m-, R^FiveC (O) NR^Five−, CN, (R^Five)_Two NC (NR^Five)-, R^FiveC (O)-, R^FiveOC (O)-, N_Three, -N (R^Five)_TwoAlso Or R⁶OC (O) NR^FiveC substituted with-₁~ C₆Alkyl Selected from R^2aAnd R^2bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , R^FiveO-, R^FiveS (O)_m-, R^FiveC (O) NR^Five−, CN, (R^Five)_TwoNC (N R^Five)-, R^FiveC (O)-, R^FiveOC (O)-, N_Three, -N (R^Five)_TwoOr R⁶O C (O) NR^FiveC substituted with-₁~ C₆Alkyl, and c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^FiveO-, R^FiveS (O)_m -, R^FiveC (O) NR^Five-, CN, NO_Two, (R^Five)_TwoNC (NR^Five)-, R^FiveC ( O)-, R^FiveOC (O)-, N_Three, -N (R^Five)_TwoOr R⁶OC (O) NR^Five− Independently selected from among R^ThreeIs a) unsubstituted or substituted aryl, b) unsubstituted or substituted heterocycle, c) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and d) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Selected from XY is And R^4aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆Alkyl Selected from R^4bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic as well as C substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Select from alkyl Sulfonyl group attached to selected group Selected from R^FiveIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R⁶Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2, provided that R^FiveM is 0 when is hydrogen, n is 0, 1, 2, 3, or 4; t is 3, 4 or 5], p) (In the formula X and Y are independently O or H_TwoAnd m is 1 or 2, n is 0 or 1, p is 1, 2 or 3; q is 0, 1 or 2; t is 1 to 4, R, R¹And R^TwoIs H, C₁~ C₆Alkyl and C₁~ C₆Independent from among aralkyl Selected, R^ThreeAnd R^FourIs a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two~ C₆Alkenyl, R⁶O-, R^FiveS (O)_q− , R⁷C (O) NR⁶-, CN, N_Three, R⁶OC (O) NR⁶-, R⁶R⁷NC (N R⁶R⁸)-, R⁶C (O)-, R⁷R⁸NC (O) O-, R⁷R⁸NC (O)-, R⁶ R⁷NS (O)_Two-, -NR⁶S (O)_TwoR^Five, R⁶OC (O) O-, -NR⁶R⁷Also Or R⁷R⁸NC (O) NR⁶C substituted with-₁~ C₆Alkyl, c) unsubstituted or substituted cycloalkyl, alkenyl, R⁶O -, R^FiveS (O)_q-, R⁶C (O) NR⁶-, CN, NO_Two, R⁶R⁷NC (NR⁸ )-, R⁶C (O)-, N_Three, -NR⁶R⁷, Halogen or R⁷OC (O) NR⁶ −, And d) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆A Lequil Independently selected from among W is -CHR⁹-Or -NR⁹- Z is unsubstituted or substituted C₁~ C₈Alkyl, unsubstituted or substituted C_Two~ C₈Alkenyl , Unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, wherein the substituent is One or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_TwoOr 8) CF_Three Has been replaced by R^FiveIs C₁~ C_FourAlkyl or aralkyl; R⁶, R⁷And R⁸Is H, unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, g) -NR⁶R⁷ C substituted with₁~ C_FourAlkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, heterocycle, aryl, Aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl Independently selected from inside, or R⁶And R⁷Can together form a ring, and R⁷And R⁸Can form a ring together with R⁹Is H and unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkyl, b) C₁~ C_FourAlkoxy, c) aryl or heterocycle, d) halogen, e) HO, h) -NR⁶R⁷ C-monosubstituted or disubstituted with a substituent independently selected from₁~ C_FourArchi Le, C_Three~ C₆Selected from cycloalkyl, heterocycle and aryl; V is -C (R¹¹) = C (R¹¹)-, -C≡C-, -C (O)-, -C (R¹¹)_Two -, -C (OR¹¹) R¹¹-, -CN (R¹¹)_TwoR¹¹-, -OC (R¹¹)_Two-, -N R¹¹C (R¹¹)_Two-, -C (R¹¹)_TwoO-, -C (R¹¹)_TwoNR¹¹-, -C (O) NR¹¹-, -NR¹¹C (O)-, O, -NC (O) R¹¹-, -NC (O) OR¹¹ -, -S (O)_TwoN (R¹¹)-, -N (R¹¹) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from And R^TenAnd R¹¹Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C_FourAlkenyl, benzyl and a Independently selected from reels), q)Or (In the formula R¹Is a) a heterocyclic ring, and b) one or more C substituted with a heterocyclic ring;₁~ C_FourAlkyl, hydroxy or a C optionally substituted with a mino group₁~ C_TenAlkyl Selected from R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, − N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R⁸)_Two, NO_Two, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R⁸)_Two, NO_Two, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C ( O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, R⁹OC (O) NR⁸-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR⁸)-Depending on the part selected from Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R⁹)_Two,as well as 4) -OR⁸ Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b)And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R⁹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R^TenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2; s is 4 or 5], r)as well as (In the formula V is CH_Two, O, S, HN or R⁷N R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveIs methionine sulfoxide or methionine sulfone Possible natural acid side chain acids Side chain of a naturally occurring amino acid, including Not allyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, if Aliphatic, such as a saturated chain of 2 to 8 carbon atoms, which may or may not be branched; It can be an aromatic or heteroaromatic group, wherein the aliphatic substituent is an aromatic ring or a heterocyclic group. May be substituted with an aromatic ring, XY is And R⁶Is a substituted or unsubstituted, branched or unbranched carbon An aliphatic, aromatic or heteroaromatic group such as a saturated chain of 1 to 8 carbon atoms, Wherein the aliphatic substituent may be substituted with an aromatic or heteroaromatic ring, R⁷Is an alkyl group, wherein the alkyl group is substituted with an aromatic or heteroaromatic ring. A straight or branched chain hydrocarbon of 1 to 6 carbon atoms, Z is H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2; o is 0, 1, 2 or 3], s)as well as (In the formula R^1aIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, a Lucinyl, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-or R^TenOC (O )-, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Selected from R^1bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, cycloalkyl, alkenyl Alkynyl, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-or R^Ten OC (O)-, and c) unsubstituted or unsubstituted or substituted aryls , Cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from^1aIs alkenyl, V is hydrogen, or XY is -C (O) NR^7a-When R^1bIs R^TenC (O) NR^TenNot- R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆A Lequil Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b) And XY isAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹By OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, N_Three, -N (R^Ten)_TwoAnd R¹¹ OC (O) NR^Ten-Selected from R^1aIs alkenyl and V is water And X—Y is —C (O) NR^7a-When R⁹Is R^TenC (O) NR^Ten Not- R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Alkyl, V is a) aryl, b) a heterocycle, and c) hydrogen Selected from W is -S (O)_m-, -O-, -NHC (O)-, -C (O) NH-, -NHS O_Two-, -SO_TwoNH-, -N (R^7a)-Or -N [C (O) R^7a]- Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4, provided that V is hydrogen and W is -S (O)_m− N is not 0, p is 0, 1, 2, 3, or 4, provided that R⁹Is hydrogen or C₁~ C₆Low Al When not killing, p is not 0, q is 0, 1 or 2; r is 0 or 1, s is 4 or 5, t is 0, 1 or 2, provided that when V is hydrogen, t is 0), t)as well as (In the formula R¹Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl or aryl; R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R⁹O-, R^TenS (O)_m-, R⁹C (O) NR⁹− , CN, (R⁹)_TwoNC (NR⁹)-, R⁹C (O)-, R⁹OC (O)-, N_Three, −N (R⁹)_Two, R^TenOC (O) NR⁹-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl Substituted or unsubstituted with a substituted substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R⁹O-, R^TenS (O)_m-, R⁹C (O) NR⁹− , CN, (R⁹)_TwoNC (NR⁹)-, R⁹C (O)-, R⁹OC (O)-, N_Three, −N (R⁹)_Two, R^TenOC (O) NR⁹-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl Substituted or unsubstituted with a substituted substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R⁹O-, R^TenS (O)_m-, R⁹C (O) NR⁹− , CN, (R⁹)_TwoNC (NR⁹)-, R⁹C (O)-, R⁹OC (O)-, N_Three, −N (R⁹)_Two, R^TenOC (O) NR⁹-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl Substituted or unsubstituted with a substituted substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR⁹)-Depending on the part selected from Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R^Ten)_Two,as well as 4) -OR⁹ Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b) And XY isAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R^8aAnd R^8bIs hydrogen, F, Cl, Br, NO_Two, R¹¹O-, R^TenS (O)_m-, C N, R⁹C (O) NR⁹−, (R⁹)_TwoNC (NR⁹)-, R⁹C (O)-, R⁹O C (O)-, N_Three, -N (R⁹)_Two, R^TenOC (O) NR⁹-, C₁~ C₂₀Alkyl , Aryl, heterocycle, and C substituted with aryl or heterocycle₁~ C₂₀Archi Independently selected from among R⁹Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R^TenIs C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl, provided that n R when 0¹¹Is C₁~ C₆Alkyl, R¹²Is independently hydrogen or C₁~ C₆Alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Alkyl, Naphthyl, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is independently 0-4, p is 0 or 1, q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5], u) Or (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_Two ₀ Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹O C (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl Or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three ~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A From within Luquil C substituted or unsubstituted with a selected substituent₁~ C₂₀Alkyl , C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl Or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl Selected from the group selected from A rubonyl group, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl Sulfonyl group bonded to a group selected from Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹C substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆German from alkyl and aryl Is selected R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 non-terminal carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N; Transformed C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mIf it is, And A¹Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mOr a place that is a bond If V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5], v)(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two~ C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^Ten C (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoAlso Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C_Two ₀ Substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, ally Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀With a substituent selected from alkyl Replaced or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl , C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is a) unsubstituted or 1) C₁~ C₆Alkyl, 2) aryl, 3) heterocycle, 4) -N (R¹¹)_Two,as well as 5) -OR^Ten Substituted with one or two substituents independently selected from₁~ C₈ Alkyl, C_Five~ C₈Is a cycloalkyl or cyclic amine, or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three~ C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Archi Le Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three~ C_TenCycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Archi Le f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCyclo Alkyl and hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl , Heterocycle and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁ ~ C₆A carbonyl group bonded to a group selected from alkyl, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCyclo Alkyl and hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl , Heterocycle and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl , Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoNC ( NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Archi Le Selected from R^TenIs H, C₁~ C₆Substituted with alkyl, benzyl, substituted aryl, and substituted aryl Transformed C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen or C₁~ C₆Alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1], w)(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^3aAnd R^3bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A Or substituted with a substituent selected from Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^3aAnd R^3bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R^FourAnd R^FiveIs a) hydrogen, and b) Independently selected from among R⁶Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl or C_Five~ C₈ Is cycloalkyl, or b) And R⁷Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocycle, cyclo Loalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br , R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH) -, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenOC (O) C substituted by NH-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁸Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR¹ ⁰ C replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, u is 0 or 1], x)(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) N R^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl, or Is unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenShiku Loalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Substituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl or C_Five~ C₈ Is cycloalkyl, or b) And R¹³Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring having no nitrogen is an aromatic ring, C_Five~ C₇A saturated or heterocyclic ring Possible V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1], y)(In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs H, unsubstituted or substituted C₁~ C₈Alkyl, unsubstituted or substituted C_Two~ C₈Alkenyl, unsubstituted or substituted C_Two~ C₈Alkynyl, unsubstituted or substituted ant Rules, non Are independently selected from the group consisting of one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, c) (CH_Two)_pNR⁶R⁷, d) halogen An aryl or heterocyclic ring substituted with 2) C_Three~ C₆Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR⁶, S (O) R⁶, SO_TwoR⁶, Has been replaced by, or R^TwoAnd R^ThreeIs bonded to the same C atom to form-(CH_Two)_u Wherein one carbon atom is O, S (O)_m, NC (O)-and -N ( COR^Ten)-Optionally replaced by a moiety selected from- R^FourIs H and CH_ThreeSelected from R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two of the optional bonds to the same carbon atom; R⁶, R⁷And R^7aIs H, unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, g) N (R^Ten)_Two C substituted with₁~ C_FourAlkyl, C_Three~ C₆Cycloalkyl, heterocycle, aryl, Aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl Independently selected from inside, or R⁶And R⁷Can form a ring together with R⁷And R^7aCan form a ring together with R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl , Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoNC ( NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-,- S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependence from Selected G is H_TwoOr O, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, X is -CH_Two-, -C (= O)-or -S (= O)_m- Y is unsubstituted or one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O) mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O) mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three~ C₆Cycloalkyl An aryl or heterocyclic ring substituted with Z is unsubstituted or one or more 1) Unsubstituted or a) C₁~ C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_Three~ C₆Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O) mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with₁~ C_FourAlkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O) mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three~ C₆Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, Heteroarylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl , m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 0 or 1, t is 0 or 1, u is 4 or 5], z) (In the formula R^1aIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two ~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, C_Three~ C_TenCycloalkyl , C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenPlace with- Transformed C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^1bIs a) hydrogen, b) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_ThreeOr -N (R^Ten)_Two, c) unsubstituted or substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Al Quinyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^Ten C (O)-, R^TenOC (O)-, N_ThreeOr -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁ ~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A Or substituted with a substituent selected from Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_s-Constitutes R^TwoOr R^ThreeIs R⁷And one In the meantime, Construct a ring such that R^Four, R^Five, R^13aAnd R^13bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two~ C₂₀Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O )_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl, c) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁶Is a) hydrogen, b) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, C₁~ C₂₀Perful Oroalkyl, allyloxy, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, (R¹²)_TwoN C (O)-or R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Al Quinyl, C_Two~ C₂₀Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenC substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Selected from R⁷Is a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three~ C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆Archi Le Independently selected from among R⁸Is a) hydrogen, b) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, C₁~ C₂₀Perful Oroalkyl, allyloxy, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, -S (O)_TwoNR^Ten _Two, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Al Quinyl, C_Two~ C₂₀Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- C replaced₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Two~ C₂₀Alkynyl, C_Two~ C₂₀Perfluoroal Kill, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O) -, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C_Two~ C₂₀Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoN −C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoAlso Or R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl Selected, R¹²Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl, or ( R¹²)_TwoIs-(CH_Two)_s- A¹, A^TwoAnd A^ThreeIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C ( O) NR⁷-, -NR⁷C (O)-, O, -N (R⁷)-, -S (O)_TwoN (R⁷) -, -N (R⁷) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5], or aa) (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, unsubstituted or Substitution C_Three~ C₆Cycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R⁸ O -, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸-, CN, NO_Two, (R⁸)_TwoNC (N R⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸−, c) unsubstituted or unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or Substituted heterocyclic, unsubstituted or substituted C_Three~ C₆Cycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl , C_Two~ C₆Alkynyl, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸-, CN , (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N ( R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸C substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2a, R^2bAnd R^ThreeIs a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two~ C₆Alkenyl, R⁸O-, R⁹S (O)_m -, R⁸C (O) NR⁸-, CN, N_Three, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O )-, R⁸OC (O)-, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸Replaced with- C₁~ C₆Archi Le c) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, unsubstituted or Substituted cycloalkyl, alkenyl, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸ -, CN, NO_Two, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O )-, N_Three, -N (R⁸)_Two, Halogen or R⁹OC (O) NR⁸−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^FourAnd R^FiveIs a) hydrogen, and b) Independently selected from among R⁶Is a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, unsubstituted or Substitution C_Three~ C₆Cycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁ ~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸ C (O) NR⁸-, CN, NO_Two, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸−, And c) unsubstituted or unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or Substituted heterocyclic, unsubstituted or substituted C_Three~ C₆Cycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl , C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R⁸ O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R⁸ C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁸OC (O) NH C replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁷Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, Br, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸-, CN, N O_Two, (R⁸)_TwoNC (NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, − N (R⁸)_TwoOr R⁹OC (O) NR⁸−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, B r, R⁸O-, R⁹S (O)_m-, R⁸C (O) NR⁸−, CN, (R⁸)_TwoNC ( NR⁸)-, R⁸C (O)-, R⁸OC (O)-, N_Three, -N (R⁸)_TwoOr R⁹ OC (O) NR⁸C replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁸Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, substituted or unsubstituted C₁~ C₆Aralkyl and substitution Or independently selected from unsubstituted aryl; R⁹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, substituted or unsubstituted C₁~ C₆Aralkyl and substitution Or from unsubstituted aryl Independently selected, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R⁸-, -NR⁸C (O)-, O, -N (R⁸)-, -S (O)_TwoN (R⁸)-,- N (R⁸) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Y is a bond, -C (R^Ten) = C (R^Ten)-, -C≡C-, -C (O)-, -C (R^Ten )_Two-, -C (OR^Ten) R^Ten-, -CN (R^Ten)_TwoR^Ten-, -OC (R^Ten)_Two− , -NR^TenC (R^Ten)_Two-, -C (R^Ten)_TwoO-, -C (R^Ten )_TwoNR^Ten-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -NC (O) R^Ten-, -NC (O) OR^Ten-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S ( O)_Two-And S (O) m, Z is H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; u is 0 or 1] Or selected from pharmaceutically acceptable salts thereof. The method described. 6. Protein substrate competitive inhibitors 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -n-propyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and The corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -methyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and the corresponding Homoserine Lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -ethyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and the corresponding Homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -i-propyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and The corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -n-butyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and pairs The corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -s-butyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and pairs The corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -tert-butyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and Responding homoseri Nlactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -cyclohexyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and And the corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -cyclopentyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and And the corresponding homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -benzyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and corresponding Homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6-methyl -2 (R) -i-propyl-3,4-E-octenoyl-homoserine and the corresponding Homoserine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -i-propyl-3,4-E-octenoyl-methionine and Corresponding meth Ruster, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -n-butyl-3,4-E-octenoyl-methionine and The corresponding methyl ester, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -benzyl-3,4-E-octenoyl-methionine and the corresponding Methyl ester, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -n-propyl-octanoyl-homoserine and the corresponding homo Serine lactone, 5 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -6 (S)- Methyl-2 (R) -benzyl-octanoyl-homoserine and the corresponding homoseri Nlactone, N- (3-phenyl-2 (S)-(mercaptopropionylamino) prop-1 -Yl) isoleucyl-methionine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-methionine, N- (3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenylalanyl-methionine , N- (3-mercaptopropyl) valyl-isoleucyl-methionine; N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) valyl-isoleucyl-meth Thionine, N- (3-methyl-2 (S)-(cysteinylamino) but-1-yl) phenyl Lualanyl-methionine, N- (3-methyl-2 (S)-(mercaptopropionylamino) but-1-i L) phenylalanyl-methionine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] phenylalanyl-methionine, N- [2 (S)-(3-mercaptopropylamino) -3 (S) -methyl pliers Ru] phenylalanyl-methionine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl- (methionine sulfone), N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl- (p-io Dophenylalanyl) -methionine, N- [2 (R)-(cysteinyl-isoleucylamino) -3 (S) -methylpentyl] -methionine, N- [2 (R)-(N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -i Soleucylamino) -3-phenylpropyl] methionine, N- [2 (R)-(N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -i Soleucylamino) -3 (S) -methylpentyl] methionine, N- (3-mercaptopropyl) valyl-isoleucyl-methionine methyles Tell, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-methionine ethyl ester, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-methionine benzyl ester, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-fe Netylamide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-ben Jilamide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-3- Methyl butyramide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-3- Phenylpropylamide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucyl-L- Phenylalaninol, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine-N ' -Methylbenzylamide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (4 -Methoxybenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 4-dichlorobenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (4 -Trifluoromethylbenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 4-dichlorophenethyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 -Benzimidazolylmethyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (1 -Indanyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 4-dimethylbenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 3-dichlorobenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (4 -Sulfamoylbenzyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucineanili Do N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 4-dimethylphenyl) amide, N- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -L-isoleucine- (2 , 3-dimethylphenyl) amide, L-cysteinyl-L-isoleucine-phenethylamide, N- [2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino] -3- Methylpentyl] -phenethylamide, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -L-alaninebenzyl Mid, N-benzyl- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl)- Amino] butyramide, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -L-norleucine benzyl Luamide, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -L-norvaline benzyl Amide, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-homoserine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-isoleuci Le-homoserine, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-homoserine lactone, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-isoleuci Le-homoserine lactone, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-phenyla Ranyl-homocysteine lactone, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -3 (S)- Methylpentyl] -isoleucyl-homoserine lactone, N- [N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-f Enylalanyl] -3 (S) -amino-tetrahydropyran-2-one, N- [N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-i Soleucyl] -3 (S) -amino-tetrahydropyran-2-one, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-isoleuci Le-homocysteine lactone, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -isoleucyl-homoserine, N- [N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-f Enylalanyl] -3 (S) -amino-4-hydroxypentanoic acid, N- [N '-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) isoleucyl-i Soleucyl] -3 (S) -amino-4-hydroxypentanoic acid, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-isoleucyl-homoserine; N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-isoleucyl-homoserine lactone, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-phenylalanyl-homoserine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-phenylalanyl-homoserine lactone , N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3- Methyl-butyl] -N-methyl-phenylalanyl-homoserine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3- Methyl-butyl] -N-methyl-phenylalanyl-homoserine lactone, 3 (S)-{N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylpropyl Mino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucylamino} -3 -Methyl-tetrahydropyran-2-one, 2 (S)-｛N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylpropyl Mino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucylamino} -2 -Methyl-5-hydroxypentanoic acid, 2 (S)-｛N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylpropyl Mino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucylamino} -5 -Methyl-5-hydroxyhexanoic acid, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-norvalyl-homoserine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-norvalyl-homoserine lactone, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucyl-methionine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-isoleucyl-methionine methyl ester Le N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-phenylalanyl-methionine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptop Ropylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-phenylalanyl -Methionine methyl ester, 3 (S)-{N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylpropyl Mino) -3 (S) -methylpentyl] -N-methyl-isoleucylamino} -6 , 6-dimethyl-tetrahydropyran-2-one, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-norvalyl-methionine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-norvalyl-methionine methyl ester , N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-D-norvalyl-homoserine, N- [2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N-methyl-D-norvalyl-homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy Ci-3-phenylpropionyl-homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine , 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-2-methyl-3-phenylpropionyl -Homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-2-methyl-3-phenylpropionyl -Homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-4-pentenoyl-homoserine lactone , 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-4-pentenoyl-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxypentanoyl-homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxypentanoyl-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-4-methylpentanoyl-homoserine la Kuton, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-4-methylpentanoyl-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-homoserine lac T, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylbutanoyl-homoserine la Kuton, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy C-3-phenylbutanoyl-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentylthio-2-methyl-3-phenylpropionyl- Homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentylthio-2-methyl-3-phenylpropionyl- Homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentylsulfonyl-2-methyl-3-phenylpropio Nil-homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentylsulfonyl-2-methyl-3-phenylpropio Nil-homoserine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine Methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine , 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine Sulfone methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine Sulfone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-2-yl-propionyl- Methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-2-yl-propionyl- Methionine sulfone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy Ci-3-naphth-1-yl-propionyl-methionine sulfone methyl ester , 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-1-yl-propionyl- Methionine sulfone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methioninemethyl Ruster, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methionine, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine Lactone disulfide, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine Disulfide, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methioninemethyl Diesters of luster, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(1-butyl ) -4- (2,3-dimethylbenzoyl) piperazine dihydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(n-butyl ) -4- (1-Naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S) -benzyl-4 -[1- (2,3-dimethyl) benzoyl] piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2-methoxy B) ethyl-4- [1- (2,3-dimethyl) benzoyl] piperazine; 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2-methyl Thio) ethyl-4- [1- (2,3-dimethyl) benzoyl] piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(n-butyl) -4- [7- (2,3-dihydrobenzofuroyl)] pi Perazine, 1- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -4- (1-naphthoyl) -2 (S) -pyridinylcarboxyl-4-piperazine dihydrochloride, 4- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -1- (1-naphthyl-meth Tyl) piperazine-2-carboxylic acid methyl hydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2-methoxy Ciethyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S) -n-butyl- 4- (8-quinolinylcarbonyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2- (1- Propoxy) ethyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(3-methoxy C-1-propyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-(2- (1- Propoxy) ethyl) -4- (8-quinolinoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -2 (S)-[(3-pyr Zyl) methoxyethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4-naphthoyl-2 (S )-(2-phenylsulfonylethyl) piperazine dihydrochloride, Bis-1,1 '-[2 (R) -amino-3- (2 (S)-(2-methoxyethyl) ) -4-Naphthoyl-1-piperazinyl)] propyl disulfide tetrahydrochloride, Bis-1,1 '-[2 (R) -amino-3- (4-naphthoyl-2 (S)-(2 -Phenylsulfonylethyl) -1-piperazinyl)] propyldisulfide Hydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4-naphthoyl-2 (S )-(2-cyclopropyloxyethyl) piperazine dihydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4- (1-naphthoyl) -2 (S)-(4-acetamidob Chill) piperazine dihydrochloride, 1- [2 (R) -amino-3-mercaptopropyl] -4-naphthoyl-2 (S )-(2-cyclopropylmethylsulfonylethyl) piperazine dihydrochloride, Pyroglutamyl-valyl-phenylalanyl-methionine, Pyroglutamyl-valyl-phenylalanyl-methionine methyl ester, Pyroglutamyl-valyl-isoleucyl-methionine, Pyroglutamyl-valyl-isoleucyl-methionine methyl ester, Nicotinoyl-isoleucyl-phenylalanyl-methionine, Nicotinoyl-isoleucyl-phenylalanyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamylamino) -3-methylbutyl] phenyl Alanyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamylamino) -3-methylbutyl] phenyl Alanyl-methionine methyl ester, N- [5 (S)-(L-pyroglutamylamino) -6 (S) -methyl-2 (R) -butyl-3,4 (E) -octenoyl] -methioni , N- [5 (S)-(L-pyroglutamylamino) -6 (S) -methyl-2 (R) -Butyl-3,4 (E) -octenoyl] -methionine methyl ester, N- [5 (S)-((imidazol-4-yl) acetylamino) -6 (S) -meth Tyl-2 (R) -butyl-3,4 (E) -octenoyl] -methionine, N- [5 (S)-((imidazol-4-yl) acetylamino) -6 (S) -meth Tyl-2 (R) -butyl-3,4 (E) -octenoyl] -methionine methyl Steal, N- [5 (S)-(imidazol-4-ylcarbonylamino) -6 (S) -methyl Ru-2 (R) -butyl-3,4 (E) -octenoyl] -methionine; N- [5 (S)-(imidazol-4-ylcarbonylamino) -6 (S) -methyl -2 (R) -butyl-3,4 (E) -octenoyl] -methionine methyles Tell, N- [2 (S)-(2 (S)-(imidazol-4-yl) acetylamino) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine; N- [2 (S)-(2 (S)-(imidazol-4-yl) acetylamino) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine Chill ester, N- [2 (S)-(2 (S) -pyroglutamylamino-3 (S) -methyl pliers Ruoxy) -3-phenylpropionyl] -methionine, N- [2 (S)-(2 (S) -pyroglutamylamino-3 (S) -methyl pliers Ruoxy) -3-phenylpropionyl] -methionine methyl ester, N- [2 (S)-(2 (S)-(imidazol-4-ylcarbonyl) amino)- 3 (S) -Methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine , N- [2 (S)-(2 (S)-(imidazol-4-ylcarbonyl) amino)- 3 (S) -Methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine Methyl ester, N- [2 (S)-(2 (S)-((3-picolinyl) amino) -3 (S) -methyl Rupentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine; N- [2 (S)-(2 (S)-((3-picolinyl) amido No) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-phenylpropionyl] -methyl Onine methyl ester, N- [2 (S)-(2 (S)-((histidyl) amino) -3 (S) -methylpe Nthyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine, N- [2 (S)-(2 (S)-((histidyl) amino) -3 (S) -methylpe N-thyloxy) -3-phenylpropionyl] -methionine methyl ester, N-benzyl-N- [2 (S)-((imidazol-4-ylcarbonyl) amino ) -3 (S) -Methylpentyl] -glycyl-methionine; N-benzyl-N- [2 (S)-((imidazol-4-ylcarbonyl) amino ) -3 (S) -Methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N-benzyl-N- [2 (S)-((imidazol-4-ylacetyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine; N-benzyl-N- [2 (S)-((imidazol-4-ylacetyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N-benzyl-N- [2 (S)-((pyroglutamyl) amino) -3 (S) -meth Tylpentyl] -glycyl-methionine, N-benzyl-N- [2 (S)-((pyroglutamyl) amino) -3 (S) -meth Tylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((imidazol-4-ylcal Bonyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((imidazol-4-ylcal Bonyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((imidazol-4-ylacetate) Tyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((imidazol-4-ylacetate) Tyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl Steal, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -g Lysyl-methionine, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-((pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- [1- (pyroglutamylamino) -cyclopent-1-ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [1- (pyroglutamylamino) -cyclopent-1-ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- (2 (S) -L-histidylamino-3 (S) -methylpentyl) -N- ( Benzylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- (2 (S) -L-histidylamino-3 (S) -methylpentyl) -N- ( Benzylmethyl) -glycyl-methionine, N- (2 (S) -L-histidylamino-3 (S) -methylpentyl) -N- ( 1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- (2 (S) -L-histidylamino-3 (S) -methyl Rupentyl) -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3-methylbutanoyl-methionine methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3-methylbutanoyl-methionine, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3-methylbutanoyl-methionine methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3-methylbutanoyl-methionine, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(2-oxopyrrolidine-5 (R, S)- Ylmethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methioninemethyl Ruster, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(2-oxopyrrolidine-5 (R, S)- Ylmethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine; N- (benzyl) -N- ｛2 (S)-[(((D, L) -2-thiazolyl) ara Nyl) amino] -3 (S) -methylpentyl} -glycyl-methionine methyl Steal, N- (benzyl) -N- ｛2 (S)-[(((D, L) -2-thiazolyl) ara Nyl) amino] -3 (S) -methylpentyl} -glycyl-methionine; N- (benzyl) -N- [2 (S)-(3-pyridylmethyl) amino-3 (S) -Methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(3-pyridylmethyl) amino-3 (S) -Methylpentyl] -glycyl-methionine, 2 (S)-[2 (S)-(2-oxopyrrolidin-5 (S) -ylmethyl) amido No-3 (S) -methylbentyloxy] -3-phenylpropionyl-methioni Methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(2-oxopyrrolidin-5 (S) -ylmethyl) amido No-3 (S) -methylpentyloxy] -3-phenylpropionyl-methioni , 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino- 3 (S) -Methylpentyloxy] -3- (1-naphthyl) propionyl-methyl Onin sulfone methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3- (1-naphthyl) propionyl-methionine sulfone, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3- (2-naphthyl) propionyl-methionine sulfonmethyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3- (2-naphthyl) propionyl-methionine sulfone, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3- (1-naphthyl) propionyl-methionine sulf Hong methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3- (1-naphthyl) propionyl-methionine sulf Hong, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3- (2-naphthyl) propionyl-methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-[2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyloxy] -3- (2-naphthyl) propionyl-methionine sulf Hong, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (3-quinolylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (3-quinolylmethyl) -glycyl-methionine, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(tetrazol-1-ylacetyl) amino -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (benzyl) -N- [2 (S)-(tetrazol-1-ylacetyl) amino -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine; N- (benzyl) -N- [2 (S) -nicotinoylamino-3 (S) -methylpe Methyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (benzyl) -N- [2 (S) -nicotinoylamino-3 (S) -methylpe [Nthyl] -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine sulfoxide methyles Tell, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine sulfoxide, 2 (S)-｛2 (S)-[2 (S, R)-((imidazol-4-yl) -2-a Minoacetyl) amino] -3 (S) -methylpentyloxy {-3-phenylp Lopionyl-methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-｛2 (S)-[2 (S, R)-((imidazol-4-yl) -2-a Minoacetyl) amino] -3 (S) -methylpentyloxy {-3-phenylp Lopionyl-methionine sulfone, 2 (S)-｛2 (S)-[2 (R, S)-((imidazol-4-yl) -2-a Minoacetyl) amino] -3 (S) -methylpentyloxy {-3-phenylp Lopionyl-methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-｛2 (S)-[2 (R, S)-((imidazol-4-yl) -2-a Minoacetyl) amino] -3 (S) -methylpentyloxy {-3-phenylp Lopionyl-methionine sulfone, N- ｛2 (S)-[2 (S, R)-(imidazol-4-yl) -2-aminoacetate Tyl] amino-3 (S) -methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -g Lysyl-methionine methyl ester, N- ｛2 (S)-[2 (S, R)-(imidazol-4-yl) -2-aminoacetate Tyl] amino-3 (S) -methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -g Lysyl-methionine, N- ｛2 (S)-[2 (R, S)-(imidazol-4-yl) -2-aminoacetate Tyl] amino-3 (S) -methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -g Lysyl-methionine methyl ester, N- ｛2 (S)-[2 (R, S)-(imidazol-4-yl) -2-aminoacetate Tyl] amino-3 (S) -methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -g Lysyl-methionine, N- {2 (S)-[(imidazol-4-yl) methyl] amino-3 (S) -methyl Rupentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyles Tell, N- {2 (S)-[(imidazol-4-yl) methyl] amino-3 (S) -methyl Rupentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine isopropyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine t-butyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (4-quinolylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (4-quinolylmethyl) -glycyl-methionine, N- {2 (S)-[3- (imidazol-4-yl) propyl] amino-3 (S) -Methylpentyl} -N- (1-na Fthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- {2 (S)-[3- (imidazol-4-yl) propyl] amino-3 (S) -Methylpentyl} -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-norleucine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-norleucine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-glutamine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-glutamine t-butyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- [5- (dimethylamino) naphthylsulfonyl] -glycyl-methionine Methyl ester, N- [2 (S)-(3-pyridylmethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, 2 (S)-{2 (S)-[2- (imidazol-4-yl) ethyl] amino-3 ( S) -Methylpentyloxy} -3-phenylpropionyl-methionine sulfo Methyl ester, 2 (S)-{2 (S)-[2- (imidazol-4-yl) ethyl] amino-3 ( S) -Methylpentyloxy} -3-phenylpropionyl-methionine sulfo , N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-serine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- (D, L) -serine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- (L, D) -serine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-homoseli Nlactone, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-homoserine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cinnamyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cinnamyl) -glycyl-methionine, N- {2 (S)-[2- (imidazol-4-yl) ethyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- {2 (S)-[2- (imidazol-4-yl) ethyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-alanine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-alanine, N- [2 (S)-(D-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(D-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen [Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester , 2 (S)-[2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methyl pen Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (2,3-methylenedioxybenzyl) -glycyl-methionine methyl ester Steal, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (2,3-methylenedio Xylbenzyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (2,3-dihydrobenzofuran-7-ylmethyl) -glyci Ru-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (2,3-dihydrobenzofuran-7-ylmethyl) -glyci Ru-methionine, N- {2 (S)-[3- (3-indolyl) propionyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- {2 (S)-[3- (3-indolyl) propionyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- {2 (S)-[3- (1-indolyl) propionyl] amino-3 (S)- Methylpentyl {-N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- {2 (S)-[3- (1-indolyl) propionyl] amino-3 (S)- Methylpentyl} -N- (1-na Fthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-histidine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-histidine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methionine methyles Tell, N- [2 (S)-(imidazol-4-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (2,3-dihydrobenzofuran-7-ylmethyl Tyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (2,3-dihydrobenzofuran-7-ylmethyl) -glycyl-methio Nin, 2 (S)-[2 (S) -N- (L-pyroglutamyl) -N-methylamino-3 ( S) -Methylpentyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester, 2 (S)-[2 (S) -N- (L-pyroglutamyl) -N-methylamino-3 ( S) -Methylpentyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-O-methylserine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-O-methylserine, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-(N '-(L-pyroglutamyl) ) -N'-methylamino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methionine methyl ester, N- (1-naphthylmethyl) -N- [2 (S)-(N '-(L-pyroglutamyl) ) -N'-methylamino) -3 (S) -methylpentyl] -glycyl-methioni , N- [1- (pyroglutamylamino) cyclopent-1-ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [1- (pyroglutamylamino) cyclopent-1-ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(pyridin-2-one-6-ylcarbonyl) amino-3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Chill ester, N- [2 (S)-(pyridin-2-one-6-ylcarbonyl) amino-3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (3-chlorobenzyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (3-chlorobenzyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-O-methylhomoserine methyl ester Le N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-O-methylhomoserine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (2,3-dimethylbenzyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (2,3-dimethylbenzyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- (2-thienyl) alaninemethyl Steal, N- [2 (S)-(L-pyroglutamyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -Glycyl- (2-thienyl) alanine, N- [2 (S)-(pyrrolidin-2-one-1-yl) -3-methylbutanoyl ] -Isoleucyl-methionine, or N- [2 (S)-(piperidin-2-one-1-yl) -3-methylbutanoyl ] -Isoleucyl-methionine Or its pharmaceutically acceptable salts or optical isomers. The method according to claim 5, wherein 7. Protein substrate competitive inhibitors Compound A Compound BAnd compound E Or the choice between these pharmaceutically acceptable salts or optical isomers. The method according to claim 5, characterized in that: 8. Farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor bb) Or(In the formula XX is CH = CH (cis), CH = CH (trans), or CH_TwoCH_Two And R¹And R^TwoAre each a) H, b) C₁~ C_FiveAlkyl, c) i) phenyl, ii) methyl, methoxy, halogen (Cl, Br, F, I) or hydroxy Substituted phenyl C substituted with any of₁~ C_FiveIndependently selected from alkyl ] Or R¹And R^TwoOr a compound of formula (I) wherein at least one of is hydrogen. Acceptable salts, cc) Or(In the formula R¹And R^TwoAre each a) H, b) C₁~ C_FiveAlkyl, c) i) phenyl, ii) methyl, methoxy, halogen (Cl, Br, F, I) or hydroxy Substituted phenyl C substituted with any of₁~ C_FiveIndependently selected from alkyl ] Or R¹And R^TwoOr a compound of formula (I) wherein at least one of is hydrogen. Acceptable salts, dd) Or (In the formula XX is CH = CH (cis), CH = CH (trans), or CH_TwoCH_Two And R¹And R^TwoAre each a) H, b) C₁~ C_FiveAlkyl, c) i) phenyl, ii) methyl, methoxy, halogen (Cl, Br, F, I) or hydroxy Substituted phenyl C substituted with any of₁~ C_FiveAlkyl Or independently selected from¹And R^TwoAt least one of is hydrogen A pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I), ee) (In the formula n is 0-4, R¹And R^ThreeIndependently a) unsubstituted or i) F, ii) Cl, iii) Br, iv) nitro, v) cyano, vi) C₁~ C₈Alkoxy, vii) C₁~ C₈Alkylthio, viii) C₁~ C₈Alkylsulfonyl, ix) sulfamoyl; and x) C₁~ C₈Alkyl Substituted with one, two, three or four substituents selected from Aryl defined as phenyl or naphthyl, or b) unsubstituted or i) F, ii) Cl, iii) Br, iv) nitro, v) cyano, vi) C₁~ C₈Alkoxy, vii) C₁~ C₈Alkylthio, viii) C₁~ C₈Alkylsulfonyl, ix) sulfamoyl; and x) C₁~ C₈Alkyl Substituted with one, two, three or four substituents selected from Heteroaryl defined as undaryl, imidazolyl or pyridyl Substituted with a substituent selected from₀~ C_FourAlkyl, R^TwoIs not substituted or a) R¹An unsubstituted or substituted aryl as defined in (a) above, b) R¹Unsubstituted or substituted heteroaryl as defined in (b) with respect to c) C_Three~ C₈Cycloalkyl, d) C₁~ C₈Alkylthio, e) C₁~ C₈Alkylsulfonyl, f) C₁~ C₈Alkoxy, and g) aryl C₁~ C₈Alkylsulfonyl Substituted with a substituent selected from₀~ C₆Archi And R^FourIs H] or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, ester or Mid, ff) (In the formula X is CH_Two, CH (OH), C = O, CHCOR, CH (NH_Two), CH (NHC OR), O, S (O)_p, NH, p is 0, 1 or 2; Y is PO_ThreeRR¹Or CO_TwoR, R is H, lower alkyl or CH_TwoCH_TwoN⁺Me_ThreeA^-And R¹Is H, lower alkyl or CH_TwoCH_TwoN⁺Me_ThreeA^-And A is a pharmaceutically acceptable anion; m is 0, 1, 2 or 3; n is 0, 1, 2 or 3], gg)[Wherein, may be the same or different Is an aryl group or a heteroaromatic ring group, wherein A is a lower alkyl group , Hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, lower alkoxy group, carboxy Selected from a carboxyalkyl group, an aryl group and an aralkyl group. C which may have additional (one or more) substituents_Two~ C₈ Saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, which may be the same or different X and Y are each an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group or a formula -CHR^a− ( Where R^aIs a hydrogen atom or a lower alkyl group) or -NR^b(Where R^bIs A hydrogen atom or a lower alkyl group), or X and Y together Constitutes a vinylene group or an ethynylene group and may be the same or different R¹, R^Two, R^Three, R⁸And R⁹Are hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl Groups, lower alkyl groups or lower alkoxy groups, which are the same or different May be R^FourAnd R^FiveRepresents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Groups, nitro groups, cyano groups, carboxyl groups, lower alkoxycarbonyl groups, Rubamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkyl group, lower hydroxy An alkyl group, a lower fluoroalkyl group or a lower alkoxy group;⁶Is low A lower alkyl group;⁷Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, provided that X and And one of Y is an oxygen atom, a sulfur atom or a formula -NR^b− (Where R^bIs defined above The other is a carbonyl group or a formula -CHR^a− (Where R^aFirst As specified) Or hh) Where the same or different Is an aryl group or a heteroaromatic ring group, wherein A is a lower alkyl group , Hydroxyl group, lower hydroxyalkyl group, lower alkoxy group, carboxy Selected from a carboxyalkyl group, an aryl group and an aralkyl group. C which may have one or more substituents_Two~ C₈With saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon groups And Q is of the formula-(CH_Two)_m-(M is an integer of 1 to 6) or-(CH_Two )_n-W- (CH_Two)_p-(W is an oxygen atom, a sulfur atom, a vinylene group or an ethyl N and p are the same or different and are each an integer of 0 to 3; Is a group) and R¹Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Kill group, lower alkoxy group, or halogen atom, lower alkyl group and lower alkyl group Aryl or hetero, which may have one or more substituents selected from coxy groups An aromatic ring group, the same or different R^Two, R⁷And R⁸Are hydrogen sources A hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group And the same or different R^ThreeAnd R^FourAre hydrogen and halogen, respectively , Hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alcohol Coxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkyl Kill group, lower hydroxyalkyl group, lower fluoroalkyl group or lower alcohol A xy group;^FiveIs a lower alkyl group;⁶Is a hydrogen atom or lower alkyl Is a group) Or selected from pharmaceutically acceptable salts thereof. The method described. 9. Farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor 3-hydroxy-7,11,15-trimethylhexadeca-6,10,14- Lienoic acid, [2-oxo-6,10,14-trimethylpentadeca-5,9,13-trie Nyl] phosphonic acid, [2-hydroxy-6,10,14-trimethylpentadeca-5,9,13-to Lienyl] phosphonic acid, [1-acetyl-4,8,12-trimethylpentadeca-3,7,11-trie Nyl] phosphonic acid, [2-[(E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrier Nylamino] -2-oxo-ethyl] phosphonic acid, [(E, E) -4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl Thiomethyl-phosphonic acid, 3-[(E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrieni Ruamino] -3-oxo-propionic acid, [2-[(E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrier Nylamino] -2-oxo-ethyl] phosphonic acid monomethyl ester, [2-[(E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6, 10-dodecatrienylamino] -1-oxo-methyl] phosphonic acid, [1-Hydroxy- (E, E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dode Decatrienyl] phosphonic acid, [1-hydroxy- (E, E) -5,9,13-trimethyl-4,8,12-te Toradecatrienyl] phosphonic acid, [1-hydroxy- (E, E) -4,8,12-trimethyl-3,7,11-to Ridecatrienyl] phosphonic acid, [2-acetamido- (E, E) -4,8,12-trimethyl-3,7,11- Tridecatrienyl] phosphonic acid, [2-hydroxy- (E, E) -4,8,12-trimethyl-3,7,11- Ridecatrienyl] phosphonic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (1-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-5- ( 2-naphthyl) pentyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Brown acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4- ( 2-naphthoxy) butyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Brown acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4- ( 2-naphthyl) butyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylamber acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-6- ( 2-naphthyl) hexyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Brown acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-5-f Phenyl-4-pentynyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylas Brown acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-methoxyphenyl) -1-methyl -5- (2-Naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl methyl succinic acid, N-｛(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-2- (4 -Methylphenyl) -5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-na Fthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -2- ( 4-nitrophenyl) -4-pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-fluorophenyl) -1-methyl -5- (2-Naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -2- ( 4-trifluoromethylphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmeth Chill) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -2-phenyl Phenyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Brown acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-2- (6-methyl-3-pyridi ) -5- (2-naphthyl) -4- Pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 6E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 7-phenyl-6-heptenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmeth Tilsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 6E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 7- (2-naphthyl) -6-heptenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (3-quinolylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (3,4-difluorobenzyl ) Carbamoylmethyl succinic acid, N- (2-benzoxazolylmethyl) -N-{(1RS, 2RS, 4E) -2 -(4-chlorophenyl) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl Rucarbamoy Rumethyl succinic acid, N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS, 2RS, 4E)- 2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentene Nil @ carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxy) (Ciphenyl) -5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1S^*, 2S^*, 4E) -2- (4-chlorophenyl ) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1R^*, 2R^*, 4E) -2- (4-chlorophenyl ) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2S^*) -2- [N-｛(1R^*, 2R^*, 4E) -2- (4-chlorophenyl ) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Rumethyl) Carbamoylmethyl] succinic acid, (2S^*) -2- [N-｛(1S^*, 2S^*, 4E) -2- (4-chlorophenyl ) -1-Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethyl] succinic acid, 5- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophenyl) -1-me Tyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) Carbamoyl] pentanoic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS, 4Z) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] furanylmethyl) -N-｛(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3, 4-methylene Dioxyphenyl) -4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinate; (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl {carbamoylmethyl] amber acid, (2R^*) -2- [N-[(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -2- {3,4-bis (methoxycarbonyl) phenyl} -1-methyl -4-pentenyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -2- (4-methoxycal Bonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] furanylmethyl) -N-｛(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -2- (4-methoxycal Bonylpheni L) -1-methyl-4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4-cyanophenyi) L) -1-methyl-4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (5-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS , 2RS, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -2- (4-methoxycal Bonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid , N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (3-chloro-4-methylphenyl)- 2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4Z) -5- (3-chloro-4-methylphenyl)- 2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzo [B] Furanyl) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl ｝ -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4Z) -5- (2-benzo [b] furanyl) -2- ( 4-chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmeth Chill) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4 -Chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4Z) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4 -Chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzimidazolyl) -2- (4 -Chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, N-｛(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-chlorophene Nil) -1-methyl-5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentene Nil} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzothiazolyl) -2- (4- (Chlorophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl ) Carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4 -Cyanophenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-butanetricarboxylic acid , 3- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,2-propanetri carboxylic acid, (2S, 3R) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoo Xazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4- Pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] -3-carbo Xy-2-hydroxybutanoic acid, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy-4-methoxybuta Acid, 5- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -4-carboxy-3-carboxyme Tilpentanoic acid, 1- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2 -(4-methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-propanetrica Rubonic acid, (3R^*) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-methoxybutanoic acid , (3S^*) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-methoxybutanoic acid , N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- (4 -Carboxyphenyl) -1-methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl 2- (4- (N-methylcarbamoyl) phenyl} -4-pentenyl] -N -(2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5 -(2-benzoxazolyl) -2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) -1-Methyl-4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl Methyl] succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-hydroxymethylphenyl) -1 -Methyl-5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl L) carbamoylmethyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS, 4E) -2- (4-aminophenyl) -1-methyl- 5- (2-naphthyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl methyl succinic acid, (3RS, 4RS) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy Disodium 4-hydroxybutanoate, N-{(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2 -Naphthylme Tyl) -5-oxotetrahydrofuran-2-carboxamide, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl)] sodium carbamoyl-4-hydroxybutanoate , 4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -2-oxotetrahydrofuran-3 -Yl-acetic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1R^*, 2R^*, 4E) -5- (2-benzoxazo Ryl) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl Ru-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1S^*, 2S^*, 4E) -5- (2-benzoxazo Ryl) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-methyl-4-pentenyl Ru-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-｛(1S^*, 2S^*, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4 -Methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-｛(1R^*, 2R^*, 4E) -5- (2-Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4 -Methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl {carbamoylmethyl] succinic acid , (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS) -5- (2-benzoxazolyl ) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) pentyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-{(1RS , 2RS) -5- (2-benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-meth Tylenedioxyphenyl) pentyl {carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N-｛(1R^*, 2R^*) -5- (2-Benzoxazolyl) -2- (4-methoxycarbonyl Phenyl) -1-methylpentyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl Methyl] succinic acid, (3S, 4S) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy-4- Disodium hydroxybutanoate (Compound D): , (3S, 4S) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxa Zolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pen Tenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-ethoxycarboni Sodium 4-hydroxybutanoate, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Cyl-2- (3,4-methylenedi (Xyphenyl) -4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl ] -3-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-butenoic acid: , 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3-methoxycarboni Ru-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3-isopropoxy Rubonyl-3-butenoic acid, 4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoo Xazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4- Pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-cyclohexyl Ruoxycarbonyl-4-hydroxy-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3- (2-methoxye Toxy) carbonyl-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-benzyloxycarbonyl-4-h Droxy-3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-cyclopentyloxycarbonyl- 4-hydroxy-3-butenoic acid, 4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoo Xazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4- Pentenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy- 3- (3-tetrahydrofuranyloxycarbonyl) -3-butenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3- (2-hydroxy -1-hydroxymethylethoxycarbonyl) -3-butenoic acid, 3-allyloxycarbonyl-4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2- Benzoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl ) -4-Pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydr Roxy-3-butenoic acid, 4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -2- ( 3,4-methylenedioxyphenyl) -1-methyl-4-pentenyl {-N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxymethylcarbonyl-4- Hydroxy-3-butenoic acid, 5- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-ethoxycarbonyl-5-hydroxy C-4-pentenoic acid, 5- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-t-butoxycarbonyl-5-hydrido Roxy-4-pentenoic acid, 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-hydroxy-3-hydroxymethyl -3-butenoic acid, 4- [N-｛(1RS, 2RS, 5E) -6- (2-benzoxazolyl) -1 -Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-hexenyl} -N -(2-Naphthylmethyl) carbamoyl] -3-t-butoxycarbonyl-4- Hydroxy-3-butenoic acid, (2S^*, 3R^*) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzooxy Sazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pe Unenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-butane Tricarboxylic acid, (2R^*, 3S^*) -4- [N-｛(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzooxy Sazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pe Unenyl {-N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-butane Tricarboxylic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (phenylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -3- {5- (3,4-dimethoxyphenylcarbamo) Yl) -2-furyl {-1-methyl-2- (4-nitrophenyl) propyl]- N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -3- {5- (2-hydroxyphenylcarbamoyl) ) -2-Furyl} -1-methyl-2 -(4-Nitrophenyl) propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoy Rumethyl succinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-3- {5- (N-methylphenylcal Bamoyl) -2-furyl {-2- (4-nitrophenyl) propyl] -N- (2 -Naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (3-pyridylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (4-pyridylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naph Tylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (5-pyrimidinylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2- Naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- { 5- (2-thiazolylcarbamoy ) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl Rusuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- { 5- (phenylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- ( 3-phenylcarbamoylphenyl) propyl} -N- (2-naphthylmethyl) Carbamoylmethyl succinic acid, N-[(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- { 3- (phenylcarbamoyl) -5-isoxazolyl {propyl] -N- (2 -Naphthylmethyl) carbamoylmethylsuccinic acid, N-[(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- { 4- (phenylcarbamoyl) -2-pyridyl {propyl] -N- (2-naphthy Methyl) carbamoylmethylsuccinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-[(1RS , 2RS) -1-methyl-2- (3, 4-methylenedioxyphenyl) -3- {5- (phenylcarbamoyl) -2- Furyldipropyl] carbamoylmethyl] succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-[(1RS , 2RS) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- { 5- (3-pyridylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] carbamoylmethyl Succinic acid, (2R^*) -2- [N- (2-benzo [b] thienylmethyl) -N-[(1RS , 2RS) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- { 5- (phenylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] carbamoylmethyl] Monopivaloyloxymethyl succinate, (2R^*) -2- [N-｛(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonyl) Phenyl) -1-methyl-3- (3-phenoxymethylphenyl) propyl}- N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid; (2R^*) -2- [N-[(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonyl) Phenyl) -1-methyl-3- {3- (phenoxymethyl) -5- (1,2,4 -Oxadia Zolyl) {propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] amber acid, (2R^*) -2- [N-[(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonyl) Phenyl) -1-methyl-3-{(E) -3-styrylphenyl} propyl]- N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid; (2R^*) -2- [N-[(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonyl) Phenyl) -1-methyl-3- {3- (2-phenylethyl) phenyl} propyl Ru] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethyl] succinic acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- ( 4-phenylethynylphenyl) propyl} -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl methyl succinic acid, N-[(1RS, 2RS) -2- (4-chlorophenyl) -1-methyl-3- { (E) -3-styrylphenyl {propyl] -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl methyl succinic acid, N-{(1RS, 2RS) -2- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-me Tyl-3- (5-phenoxymethyl -2-furyl) propyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoylmethylas Brown acid, 4- [N-[(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl)- 3- {5- (phenylcarbamoyl) -2-furyl} propyl] -N- (2-na Phthylmethyl) carbamoyl] -1,2,3-butanetricarboxylic acid, (3RS, 4RS) -3-carboxylato-4-hydroxy-4- [N-[(1 RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- ( Nylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) ca Rubamoyl] disodium butanoate, (3SR, 4SR) -3-carboxylato-4-hydroxy-4- [N-[(1 RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- ( Nylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) ca Rubamoyl] disodium butanoate, 3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-[(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- (phenylcarbamo) Yl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) carba Moyl] -3-butenoic acid, 3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-[(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- {5- (f Enylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) Carbamoyl] -3-butenoic acid, 3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-｛(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- (3-phenoxymethylf Enyl) propyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-butene acid, 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-4- [N-[(1RS, 2RS)- 1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- {5- (phenyl Rucarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthylmethyl) cal Bamoyl] -3-butenoic acid, 3-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-[(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- {5- (f Enylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] -N- (2-naphthyl Methyl) carbamoyl] -3-butenoic acid, 5-hydroxy-4-isopropylcarbonyl-5- [N-[(1RS, 2RS ) -1-Methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- (phenylcarbamo) Yl) -2-furyl} propyl] -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -4-pentenoic acid, or 3-t-butoxycarbonyl-4- [N- (2,3-dichlorobenzyl) -N- [(1RS, 2RS) -1-methyl-2- (4-nitrophenyl) -3- {5- (Phenylcarbamoyl) -2-furyldipropyl] carbamoyl] -4-hydr Roxy-3-butenoic acid Or its pharmaceutically acceptable salts or optical isomers. The method according to claim 8, wherein 10. Farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor 4- [N-{(1R, 2R, 4E) -5- (2-benzoxazolyl) -1-me Tyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-pentenyl} -N- ( 2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-t-butoxycarbonyl-4-hydr Sodium roxy-3-butenoate (Compound C): as well as (3RS, 4RS) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy Disodium 4-hydroxybutanoate (Compound D): Or of these pharmaceutically acceptable salts or optical isomers 9. The method according to claim 8, wherein the method is selected from the following. 11. Protein substrate competitive inhibitors Compound E: Or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof And a farnesyl pyrophosphate antagonistic inhibitor (3RS, 4RS) -4- [N-｛(1RS, 2RS, 4E) -5- (2-ben Zoxazolyl) -1-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 4-pentenyl} -N- (2-naphthylmethyl) carbamoyl] -3-carboxy Disodium 4-hydroxybutanoate (Compound D): The method of claim 1, wherein: 12. Achieving additive or synergistic therapeutic effects in mammals in need of such effects A pharmaceutical composition for a) For competition with the protein substrate of farnesyl protein transferase Farnesyl protein transferase is an effective inhibitor of the enzyme An inhibitor, and b) F is an effective inhibitor of the enzyme to compete with farnesyl pyrophosphate Farnesyl protein transferase inhibitor A given amount of at least two therapeutic agents selected from the group consisting of a) And only those amounts of b) alone are insufficient to achieve said therapeutic effect. 13. A given amount of a protein substrate competitive inhibitor and a given amount 13. A farnesyl pyrophosphate competitive inhibitor. A composition according to claim 1. 14． A physician for achieving a synergistic therapeutic effect in a mammal in need thereof A pharmaceutical composition, a) For competition with the protein substrate of farnesyl protein transferase Farnesyl protein transferase is an effective inhibitor of the enzyme An inhibitor, and b) F is an effective inhibitor of the enzyme to compete with farnesyl pyrophosphate Farnesyl protein transferase inhibitor A given amount of at least two therapeutic agents selected from the group consisting of a) And the amount of b) alone is not sufficient to achieve the therapeutic effect, and A composition having a synergistic therapeutic effect that exceeds the sum of the therapeutic effects of each therapeutic agent administered alone. 15. Given amount of protein substrate competitive inhibitor and given amount of farnesylpyrroline 15. The composition according to claim 14, comprising an acid competitive inhibitor. 16. Additive or synergistic therapeutic effects require such effects A method of preparing a pharmaceutical composition for achieving in a mammal, comprising: a) For competition with the protein substrate of farnesyl protein transferase Farnesyl protein transferase is an effective inhibitor of the enzyme An inhibitor, and b) F is an effective inhibitor of the enzyme to compete with farnesyl pyrophosphate Farnesyl protein transferase inhibitor Mixing at least two therapeutic agents selected from Those in which the amount a) alone and the amount b) alone are insufficient to achieve the therapeutic effect Law. 17． Given amount of protein substrate competitive inhibitor and given amount of farnesylpyrroline 17. The method according to claim 16, wherein the method is mixed with an acid competitive inhibitor. 18. A physician for achieving a synergistic therapeutic effect in a mammal in need thereof A method of preparing a drug composition, comprising: a) For competition with the protein substrate of farnesyl protein transferase Farnesyl protein transferase is an effective inhibitor of the enzyme Inhibition Agent, and b) F is an effective inhibitor of the enzyme to compete with farnesyl pyrophosphate Farnesyl protein transferase inhibitor Mixing at least two therapeutic agents selected from The amount of a) alone and the amount of b) alone are not sufficient to achieve said therapeutic effect; The synergistic therapeutic effect of the prepared pharmaceutical composition is the therapeutic effect of each therapeutic agent administered alone in the above amount. A way to exceed the sum of the fruits. 19. Given amount of protein substrate competitive inhibitor and given amount of farnesylpyrroline 19. The method according to claim 18, wherein the method is mixed with an acid competitive inhibitor.