JP2000500504A

JP2000500504A - Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as VX 478 and a water-soluble vitamin E such as vitamin E-TPGS

Info

Publication number: JP2000500504A
Application number: JP9534017A
Authority: JP
Inventors: アラップ、ケイ．ロイ; ロイド、ゲーリー、ティルマン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2000-01-18
Anticipated expiration: 2017-03-21
Also published as: IL126185A0; PL328916A1; CO4790151A1; PL187919B1; HUP9901887A2; OA10880A; HU228026B1; TW455491B; ID16781A; MY126358A; HUP9901887A3; BG64457B1; WO1997035587A1; BG102838A; AR006345A1; IL126185A; JP3117726B2

Abstract

(57)【要約】特に３Ｓ−［３Ｒ^*（１Ｒ^*，２Ｓ^*）］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３−フラニルエステル（あるいはＶＸ４７８または１４１Ｗ９４として知られている）を含む、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、およびトコフェノールを含有する医薬配合物、並びに医学的治療におけるそれらの使用が開示される。 (57) [Summary] In particular, 3S- [3R ^* (1R ^* , 2S ^* )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1-. Pharmaceutical formulations containing HIV protease inhibitors and tocophenol, including phenylmethyl) propyl] carbamic acid, tetrahydro-3-furanyl ester (also known as VX478 or 141W94), and their use in medical therapy Use is disclosed.

Description

【発明の詳細な説明】ＶＸ４７８のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およびビタミンＥ −ＴＰＧＳのような水溶性ビタミンＥを含む組成物本発明は、特に３Ｓ−［３Ｒ^*（１Ｒ^*，２Ｓ^*）］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ− １−フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３−フラニルエステル（あるいはＶＸ４７８または１４１Ｗ９４として知られている）を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、およびトコフェノールを含有する新規な医薬配合物、並びに医学的治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、薬科学の分野、特に薬剤放出、とりわけＨＩＶ阻害剤放出の分野に属する。ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、後天性免疫不全症候群（エイズ）の原因薬剤、およびエイズ関連合併症（ＡＲＣ）のような関連症状に対して有効な活性を有する。プロテアーゼ阻害化合物の例はＷＯ９４／０５６３９、ＷＯ９５／２４３８５、ＷＯ９４／１３６２９、ＷＯ９２／１６５０１、ＷＯ９５／１６６８８、ＷＯ／ＵＳ９４／１３０８５、ＷＯ／ＵＳ９４／１２５６２、ＵＳ９３／５９０３８、ＥＰ５４１１６８、ＷＯ９４／１４４３６、ＷＯ９５／０９８４３、ＷＯ９５／３２１８５、ＷＯ９４／１５９０６、ＷＯ９４／１５６０８、ＷＯ９４／０４４９２、ＷＯ９２／０８７０１、ＷＯ９５／３２１８５、およびＵＳ特許５，２５６，７８３に記載されているもの、特に（Ｓ）−Ｎ−（（α，Ｓ）−（（ＩＲ）−２（（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３ −（ｔ−ブチルカルボモイル）オクタヒドロ−２−（１Ｈ）−イソキノリル）− １−ヒドロキシエチル）フェネチル）−２−キナルドアミノスクシンアミドモノメタンスルホネート（サキナビール）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）インダニル）−２（Ｒ）−（フェニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−［１−［４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル］］ペンタンアミド（インジナビール）、１０−ヒドロキシ−２ −メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４− チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−オイックアシッド、５−チアゾリルメチルエステル（リトナビール）、（Ｎ−（１，１−ジメチル）デカヒドロ−２ −［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネート（ネルフィナビール）、および関連化合物である。特に、以下の式（Ｉ）の化合物の構造で示されるような、３Ｓ−［３Ｒ^*（１Ｒ^*，２Ｓ^*）］−［３− ［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］− ２−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ −３−フラニルエステル；［３−（Ｓ）−Ｎ−（３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｎ，Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホニル）アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタン；４−アミノ− Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−（Ｓ）−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（あるいはＶＸ４７８または１４１Ｗ９４として知られている）。ＷＯ９４／０５６３９（参照することによってここに記載されたものとする）に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２の阻害剤として特に有効であることが分かっている。特に好ましいのは式（Ｉ）の化合物である。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はＨＩＶに対して高度の有効性を有するが、もちろん、患者に投与するとき、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、治療効果が生じるのに十分な量でかつ期間の間、作用部位に施すが、過度のかつ避けられない毒性効果が存在するようなレベルでは施さないことが必須である。したがって、上記の基準を満たすために、他の薬剤と同じように、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティを測定して、患者に投与するのに必要な薬剤の量を推定する。「バイオアベイラビリティ」の定義は、以下で引用するファーマシューティカル・サイエンシーズ、レミントン、第１７版、ｐ．１４２４に見ることができる。「バイオアベイラビリティは、投与された形態から一般的な循環に達する時間（速度）および薬剤の全量（範囲）の目安を示す絶対用語である。」薬剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす多くのファクターがある。薬剤は吸収の前にまず溶液になる。従って、重要なファクターは薬剤の溶解速度である。一般的な種類の薬剤ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、溶解度および湿潤性が低いという不十分な物理特性を有しており、従って、それらの溶解速度は低い。それ故、そのような薬剤の簡単な錠剤またはカプセル配合物はバイオアベイラビリティが低く、治療効果を得るためにより多くの量を投与する必要がある。経口投与のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の現在用いられている配合物は、粉末または錠剤形である。しかしながら、これらの経口配合物中のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は一般に溶解しにくく、従って、上記の理由のためバイオアベイラビリティに乏しい。例えば、式（Ｉ）の化合物の水への溶解度は室温でわずか０ .０９５mg/mLであり、ｐＨと共に有意に変化しない（図１）。さらに、式（Ｉ）の化合物は湿潤性に乏しい。従って、標準的な配合技術を用いて化合物を配合することは難しく、とにかくバイオアベイラビリティの低い配合物になる。従って、より少ない薬剤投与量で同じ治療効果が得られたり、より少ない頻度間隔で必要投与量がより少なくなり、それによって患者の協力度が向上するというような多くの利点を提供する、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティの改善は、この分野における重要な目標である。溶解速度を制限する配合物を避け、バイオアベイラビリティを改善するために、我々は式（Ｉ）の化合物を経口投与に適した溶液として配合した。我々は、１０mg/mLの式（Ｉ）の化合物のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）溶液が２５〜３０％の経口バイオアベイラビリティを有すること（表１）を見いだした。しかしながら、ＰＥＧ４００中の式（Ｉ）の化合物の濃度がこれより高い濃度（２５０mgの式（Ｉ）の化合物／ｇ溶液）では、バイオアベイラビリティは１０mg/mL溶液で得られる値の半分に低下し、得られる最高濃度（Ｃmax）も劇的に低下する（表１）。意外にも、我々は、式（Ｉ）の化合物をｄ−αトコフェニルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）を含む溶液として投与すると、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティが大きく改善されることを見いだした。ビタミンＥ−ＴＰＧＳはビタミンＥの水溶性形であり、親油性物質の乳化を促進する賦形剤として認められており、非イオン界面活性剤として作用し、そして特定の薬剤のバイオアベイラビリティを改善する。ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、１９９１、３３８、２１２−２１４ Sokol R．J.等では、ビタミンＥ−ＴＰＧＳとシクロスポリンとの同時投与で、シクロスポリンのバイオアベイラビリティが改善されることを教示している。ＷＯ９５／３１２１７（ダメックス社）では、トコフェノールが、特に局所配合物の製造のための、水に実質的に不溶性の薬剤の溶媒および／または乳化剤として用いうることを教示している。ビタミンＥ−ＴＰＧＳの使用については、高レベルのα−トコフェノールを脂質層として含有する配合物で使用するための乳化剤として７〜８頁および１２頁で詳しく述べている。ビタミンＥ−ＴＰＧＳを含有する記載の局所投与用配合物の例、例えば実施例１〜５は、脂質層（α−トコフェノール）、薬剤およびビタミンＥ−ＴＰＧＳを、配合物の２５％ｗ／ｗ未満の量で、乳化剤として一般に含む。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の配合物に関する記載はない。本出願の優先権日後ではあるが、本出願の出願日前に発行されたＷＯ９６／３６３１６（アボット・ラボラトリーズ）では、ビタミンＥ−ＴＰＧＳを、ａ）親油性薬剤（シクロスポリンが特に例示されている）、ｂ）ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよびｃ）親油性相を含む自己乳化性予備濃縮配合物として、親油性化合物の放出を高めるのに用いうることを教示している。実施例２および４のような記載されている典型的な配合物例は、１４％ｗ／ｗ未満の乳化剤としてのビタミンＥ− ＴＰＧＳ、脂質層および薬剤を含む。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の配合物に関する記載はない。我々はこのたび、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティを、水溶性トコフェノール誘導体、特にビタミンＥ−ＴＰＧＳを含む液体配合物として配合することによって、有意に高めうることを見いだした。我々は意外にも、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および（ｂ）水溶性トコフェノール誘導体を約１：０．５〜約１：１０ｗ／ｗの比率で含む配合物が、バイオアベイラビリティの点で有利な性質を有することを見いだした。従って、本発明は、第１の側面において、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および（ｂ）水溶性トコフェノール誘導体を約１：０．５〜約１：１０ｗ／ｗの比率で含む経口投与用医薬配合物を提供するものである。我々は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および（ｂ）少なくとも２０％ｗ／ｗのビタミンＥ−ＴＰＧＳのような水溶性トコフェノール誘導体を含む配合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が高濃度で存在するときも、良好なバイオアベイラビリティを有することを見いだした。我々は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および水溶性トコフェノール誘導体の配合物では親油性相は必要がなく、従って、経費の少ない、かつより便利な配合物となることを見いだした。親油性相がなく、そしてバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼすことなくより高濃度でＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を溶解するという能力は、配合物をより小さく、より便利に、より安価にそしてより簡単に製造することができることを意味する。従って、本発明は、さらなるまたは別の側面において、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および（ｂ）少なくとも２０％の水溶性トコフェノール誘導体を、親油性相なしで含む、経口投与用医薬配合物を提供するものである。本発明のさらに別の側面は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および（ｂ）少なくとも２０％の水溶性トコフェノール誘導体を含み、（ａ）対（ｂ）の比率が約１：０．５〜約１：１０ｗ／ｗである、経口投与用医薬配合物を提供するものである。好ましくは、水溶性トコフェノール誘導体はビタミンＥ−ＴＰＧＳである。好ましくは、本発明の配合物は約１０〜約６０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０〜約５０％、例えば約３０〜約５０％ｗ／ｗ、例えば約３０％の水溶性トコフェノール誘導体、好ましくはビタミンＥ−ＴＰＧＳを含む。好ましくは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は式（Ｉ）の化合物である。本発明の配合物におけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤対水溶性トコフェノール誘導体の比率は、好ましくは約１：０．５〜約１：３、例えば約１：０．６７〜約１：２．６ｗ／ｗ、より好ましくは約１：１．３〜約１：３である。水溶性トコフェノール誘導体、特にビタミンＥ−ＴＰＧＳは、室温でワックス状固体として存在する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物は水溶性トコフェノール誘導体単独中のものとして患者に投与してもよいが、さらに薬学的賦形剤を加えて、例えば水溶性トコフェノール誘導体と混和性の親水性非水性溶媒を加えて、例えばソフトゼラチンカプセルの中に加えるような配合物により適した流動性を得て、配合物の物理的性質を改善するのが好ましい。さらに、我々は、水溶性トコフェノール誘導体と混和性の親水性非水性溶媒を加えると、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の溶解度が高まり、有効投与量を放出するのに必要な配合物の体積をさらに減じることができることを見いだした。好ましい薬学的に許容される溶媒はポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールである。ポリビニルピロリドンも用いることができる。ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ中のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の配合物に加えると、ソフトゼラチンカプセルに充填するのに適した流動性液体が形成され、このことは本発明の好ましい特徴を示している。式（Ｉ）の化合物をビタミンＥ−ＴＰＧＳ、ＰＥＧ４００およびプロピレングリコールの混合物中に配合すると、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティはビタミンＥ−ＴＰＧＳ単独中の配合物と同程度に悪影響を受けない。好ましい態様によると、本発明は（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（ｂ）水溶性トコフェノール誘導体および（ｃ）水溶性トコフェノール誘導体と混和性の親水性非水性溶媒を含み、（ａ）対（ｂ）の比率は約１：０．５〜約１：１０ｗ／ｗである、経口投与用医薬配合物を提供するものである。好ましくは親水性非水性溶媒は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびポリビニルピロリドンから選択される。さらに好ましくは親水性非水性溶媒は、ポリエチレングリコール４００のようなポリエチレングリコールとプロピレングリコールとの混合物である。本発明の配合物における親水性非水性溶媒の量は、約１５〜約９５％、例えば約２５〜約６０％ｗ／ｗである。好ましい側面では、本発明は（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（ｂ）ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、（ｃ）ポリエチレングリコールおよび（ｄ）プロピレングリコールより本質的になる経口投与用医薬配合物を提供する。さらに好ましい側面では、本発明は３Ｓ−［３Ｒ^*（１Ｒ^*，２Ｓ^*）］−［３ −［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］ −２−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３−フラニルエステル、［３−（Ｓ）−Ｎ−（３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｎ，Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホニル）アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（ｂ）ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、（ｃ）ポリエチレングリコールおよび（ｄ）プロピレングリコールより本質的になる医薬配合物を提供する。本発明の配合物は、好ましくはカプセル、より好ましくはソフトゼラチンカプセルの形で提供する。本発明には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、特に式（Ｉ）の化合物、または対象者に安全で治療に有効な量の化合物を投与したとき抗ウイルス活性代謝産物またはその残基を（直接的または間接的に）提供することができる他の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの塩が含まれる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、ＷＯ９５／２４３８５、ＷＯ９４／１３６２９、ＷＯ９２／１６５０１、ＷＯ９５／１６６８８、ＷＯ９４／１３０８５、ＷＯ／ＵＳ９４／１２５６２、ＵＳ９３／５９０３８、ＥＰ５４１１６８、ＷＯ９４／１４４３６、ＷＯ９５／０９８４３、ＷＯ９５／３２１８５、ＷＯ９４／１５９０６、ＷＯ９４／１５６０８、ＷＯ９４／０４４９２、ＷＯ９２／０８７０１、ＷＯ９５／３２１８５、ＵＳ特許５，２５６，７８３；５，４７５，１３６；５，４６１，０６７；５，４８４，９２６；５，４７６，８７４；５，４７５，０２７；５，４８２，９４７；および５，４７５，０１３（これらは参照することによってここに記載されたものとする）に記載のように製造することができる。式（Ｉ）の化合物はＷＯ９４／０５６３９（参照することによってここに記載されたものとする）に記載のように製造しうる。水溶性トコフェノール誘導体は適切なエステル化法によって製造しうる。適当な方法は当業者には容易に明らかである。例えば、ビタミンＥ−ＴＰＧＳは、ＵＳ特許２，６８０，６４９および５，２３４，６９５に記載のように、ポリエチレングリコール１０００を結晶質ｄ−αトコフェニル酸スクシネートの酸基へエステル化することによって製造しうる。ここで用いるように、用語「溶媒」とは、薬学的にまたは医学的に許容され、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を溶解して溶液を形成し、そしてカプセルシェルを実質的に破壊しない溶媒または補助溶媒を意味する。３００〜１０００のポリエチレングリコールモノマー単位（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）を含有するポリエチレングリコールは溶媒として有利に用いることができ、約３００〜４００のエチレングリコールモノマー単位を含有する平均分子量３００〜１０００のポリエチレングリコールは溶媒として有利に用いることができる。適した他の溶媒または補助溶媒には、これらに限定されないが、さらにプロピレングリコール、アルコール、グリセリンおよびソルビトールも含まれる。溶媒または補助溶媒の濃度は０．１〜１０％が適している。さらに、０〜１０％の水を補助溶媒として用いてもよい。ここで用いるように、親油性相という用語は、グリセロールの脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールの脂肪酸エステル、および植物油のような１種以上の疎水性成分を示す。本発明の配合物をカプセルとして提供する場合、カプセルシェルは、ゼラチンで製造するのが適しており、アニドリソルブ、グリセリンまたはソルビトールのような可塑剤、水、防腐剤、着色剤、および不透明剤を含んでいてもよい。レミントンの調剤術の実践（Remington's Practice of Pharmacy）、マーチン・アンド・クック、第１２版、４６７頁の表題、弾性カプセルの下から、胃腸管内で急速溶解しうるゼラチンカプセルおよびそのようなカプセルの製造についての記載の４６９頁までを参照（これら全ては参照することによってここに記載されたものとする）。また、ソフトゼラチンカプセルおよびそれらの製造に関するＵＳ特許２，８９９，３６１並びに２，９２８，１２８（いずれも参照することによってここに記載されたものとする）も参照しうる。さらにまた、ラックマン、リーベルマンおよびカニッグによる”工業的調剤術の理論と実践（The Theory and P ractice of Industrial Pharmacy）”（１９７０）、ｐ．３５９−３８９、ペンシルベニア州フィラデルフィア、リー・アンド・フェビガー出版のソフトゼラチンカプセル技術についての議論も参照でき、本文のｐ．３５９−３８９を参照することによってここに記載されたものとする。本発明のカプセルはどのような形でもよく、端が丸くなった楕円形、卵形または円筒形のようなカプセルが適している。約１０〜１５００mgの式（Ｉ）の化合物を用いるのが適している。好ましくは、カプセルは２５mg、５０mg、１５０mg 、２００mgの式（Ｉ）の化合物を含有しうる。特に、各カプセルは１０〜１０００mg/mLの濃度の溶液の形で式（Ｉ）の化合物を含有し、２５〜５００mg/mLの濃度が最も好ましい。ここで用いるように、濃度とは式（Ｉ）の化合物のmg／溶液のmLを意味する。ソフトゼラチンカプセルは、ここに示す濃度を提供する次の例の容積を有する様々な製造業者から入手しうるものより選択しうる。カプセルは R. P.スキーラー，ノースアメリカ社製造のサイズ番号１２の長方形、またはサイズ番号３の卵形の白色不透明ソフトゼラチンカプセルが好ましい。本発明の好ましい配合物は、全溶液の約１〜約５０重量％のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（好ましくは式（Ｉ）の化合物）、および全溶液の約５〜約１００重量％のビタミンＥ−ＴＰＧＳ、全溶液の約１５〜約９５重量％のポリエチレングリコールおよび全溶液の約０．１〜約１０重量％のプロピレングリコールを含む。配合物は約０〜１０％の水を含んでいてもよい。ここで用いるように、式（Ｉ）の化合物の「治療に有効な量」とは、好ましくは２５mg、５０mg、１５０mgまたは３００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する、ここに記載のタイプの１種以上のカプセルを意味する。患者の初期の治療の場合、約１００〜３０００mgの式（Ｉ）の化合物を、次いで約１００〜５０００mgの式（Ｉ）の化合物の投与量を用いうる。その後、患者によって式（Ｉ）の化合物を１００〜５０００mgの持続投与量で投与しうる。適した投薬法は、例えば、一日２回、式（Ｉ）の化合物を１２００mg投与するものである。本発明の配合物は、シロップ、懸濁液または溶液のような液体の形を含めた、直接経口投与に適合した様々な形で提供しうる。本発明の配合物は、他の薬学的に許容される担体を、そのような配合物で慣用的に用いられる賦形剤として含んでいてもよい。従って、例えば、シロップは糖シロップ、ソルビトールまたは水素化グルコースシロップまたは合成甘味剤、例えばアスパルタム、サッカリンナトリウム、アセスルファムＫ等を含んでいてもよい。懸濁液はメチルセルロース、微晶質セルロース、カルメロースナトリウムまたは分散性セルロースを含んでいてもよい。溶液は液体グルコース、レブロースまたはキシリトールを含んでいてもよい。本発明の配合物は、医薬工業において製剤の製造に一般に用いられる方法および技術を用いて製造しうる。本発明の配合物は慣用的な方法によって、例えば１つ以上の容器で成分を適切に混合することによって製造し、成分は確立された製薬技術を用いて溶解また懸濁する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、溶解を促すために約６５℃に加熱した液化乳化剤−溶媒混合物に溶解させる。化合物が完全に溶解した後、プロピレングリコールを、得られた溶液に加える。２８〜３５℃の透明な流動性液体である最終溶液を、ソフトゼラチンカプセルに適当に充填する。そのような配合部は水に溶解すると、改善されたバイオアベイラビリティを有する透明溶液を形成する。本発明の配合物では、式（Ｉ）の化合物の必要量は、治療する状態の重篤度、並びに受容者の年令および状態を含めた多くのファクターによって変わり、最終的には担当医が決定する。しかしながら、一般に、適当な有効投与量は５〜１００mg/kg受容者の体重／日、有利には８〜７０mg/kg体重、好ましくは８〜５０mg /kg体重である。所望投与量は好ましくは、例えば単位投与形態当たり２５〜５００mgの活性成分を含有する、単位投与形態で投与される、１、２、３または４以上の小分けた投与量で提供しうる。本発明の配合物は、ＨＩＶ感染症、そのような感染症の結果生じる臨床的症状、例えばエイズ、ＡＲＣ、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）およびＨＩＶ漿液陽性およびエイズ抗体陽性状態を含めたヒトレトロウイルス感染症の治療および予防に用いうる。本発明の配合物は、ＨＩＶ感染症の治療に適した他の治療剤、例えば、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤、例えばジドブジン、ザルシタビン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、５−クロロ−２′，３′−ジデオキシ−３′ −フルオロウリジンおよび（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン；非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤、例えばネビラピン、ＴＩＢＯおよびα−ＡＰＡ；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビール、インジナビールおよびリトナビール；他の抗ＨＩＶ剤、例えば可溶性ＣＤ４；免疫モジュレーター、例えばインターロイキンII、エリスロポエチン、ツカレゾル；並びにα−インターフェロン、例えばα−インターフェロンと組み合わせた医学的治療に用いうる。そのような組み合わせ治療の成分は、別々のまたは組み合わせた配合物の形で同時に、あるいは異なる時間、例えば、組み合わせた効果が得られるように順次投与してもよい。図１は、さまざまなｐＨでの式（Ｉ）の化合物の溶解度を示す。次の実施例は本発明を説明するためのものであり、その妥当な範囲を限定するものではない。実施例１液体配合物は次のように製造した：１）組成成分量（mg／カプセル）式（Ｉ）の化合物１５０．０ビタミンＥ−ＴＰＧＳ４００．０ポリエチレングリコール４００ＮＦ２００．５プロピレングリコールＵＳＰ３９．５２）製造方法４kgのビタミンＥ−ＴＰＧＳ（イーストマン・ケミカル社から得た）を、液化するまで５０℃で加熱した。液化ビタミンＥ−ＴＰＧＳに、５０℃に加熱した２ .００５kgのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（低アルデヒド、＜１０ppm、ユニオン・カーバイド社またはダウ・ケミカル社から得た）を加え、均質な溶液が形成されるまで混合した。得られた溶液を６５℃に加熱した。１．５kgの式（Ｉ）の化合物をビタミンＥ−ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００の液化溶液に溶解した。室温の０．３９５kgのプロピレングリコールを加え、均質な溶液が形成されるまで混合した。溶液を２８〜３５℃に冷却した。次に、溶液のガス抜きを行った。混合物は好ましくは２８〜３５℃にて、１５０mgの揮発分非含有化合物に相当する充填重量で、サイズ１２の長方形の白色不透明ソフトゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して封入した。カプセルシェルは一定の充填水分率３〜６％およびシェル硬度７〜１０ニュートンに乾燥し、適当な容器内に置いた。実施例２ラットおよびビーグル犬における式（Ｉ）の化合物の薬物動力学静脈内および経口投与後の式（Ｉ）の化合物の薬物動力学を、ＰＥＧ４００に溶解した１０、２４．１および５０mg/kgを投与した後のＨｓｄ：スプラグードーリーＳＤラットで調べた。薬物動力学の調査は、Ｈｓｄラットおよびビーグル犬におけるＤ−αトコフェニルＰＥＧ１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、並びにビタミンＥ−ＴＰＧＳ、ＰＥＧ４００およびプロピレングリコールの混合物でも行った。ラットの薬物動力学式（Ｉ）の化合物は４匹のカニューレを挿入したＨｓｄラットのグループに、静脈内注射によって１０および５０mg/kgまたは胃管によってＰＥＧ４００に溶解した１０、２４．１および５０mg/kgの投与量で個々に投与した。他の４匹の動物には、ＰＥＧ４００およびビタミンＥ−ＴＰＧＳを含む溶液に式（Ｉ）の化合物が１１mg/kgの平均投与量で含まれる個々のカプセルを投与した。血液サンプルを投与後２分〜７時間の様々な時間で採取した。式（Ｉ）の化合物の主な薬物動力学パラメーターを表１に示す。ビーグル犬の薬物動力学式（Ｉ）の化合物の主な薬物動力学的パラメーターは表２に示す。各組の値は平均±標準偏差である。^a 測定された最も早い時間、原点に外挿されなかった濃度。 ^b ｉｖ１０mg/kgデータで標準化されたＦ値。Ｃ_max：観察された最高濃度は、個々の観察レベルから計算した。ｔ_max：最高濃度が観察された時間は、個々の観察レベルから計算した。ＡＵＣ：濃度時間曲線下の面積は個々の動物に対して測定した。ＦＡＵＣ_po／ＡＵＣ_ivによって測定したバイオアベイラビリティ。百分率は全てｗ／ｗに基づく。各組の値は平均±標準偏差である。Ｃ_max：観察された最高濃度は、個々の観察レベルから計算した。ｔ_max：最高濃度が観察された時間は、個々の観察レベルから計算した。ＡＵＣ：濃度時間曲線下の面積は個々の動物に対して測定した。百分率は全てｗ／ｗに基づく。ａ（ｎ＝１）ｂ３００mg投与量に標準化DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION HIV protease inhibitors such as VX 478 and vitamin E Composition comprising water-soluble vitamin E such as TPGS The present invention particularly relates to 3S- [3R^*(1R^*, 2S^*)]-[3-[[(4-amino Phenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy- 1-phenylmethyl) propyl] carbamic acid, tetrahydro-3-furanyl H containing steal (also known as VX478 or 141W94) A novel pharmaceutical formulation comprising an IV protease inhibitor and tocophenol, And their use in medical treatment. The present invention relates to the field of pharmaceutical sciences, in particular drug release, especially HIV inhibitor release. Belong. Inhibitors of HIV protease include human immunodeficiency virus (HIV), acquired immune Drugs causing AIDS, such as AIDS-related complications (ARC) It has effective activity against various related symptoms. An example of a protease inhibiting compound is WO9 4/05639, WO95 / 24385, WO94 / 13629, WO92 / 1 6501, WO95 / 16688, WO / US94 / 13085, WO / US9 4/12562, US93 / 59038, EP541168, WO94 / 144 36, WO95 / 09843, WO95 / 32185, WO94 / 15906, WO94 / 15608, WO94 / 04492, WO92 / 08701, WO9 5/32185 and US Pat. No. 5,256,783; (S) -N-((α, S)-((IR) -2 ((3S, 4aS, 8aS) -3) -(T-butylcarbomoyl) octahydro-2- (1H) -isoquinolyl)- 1-hydroxyethyl) phenethyl) -2-quinaldaminosuccinamide mono Methanesulfonate (Saquina Beer), N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) Indanyl) -2 (R)-(phenylmethyl) -4 (S) -hydroxy-5- [ 1- [4- (3-pyridylmethyl) -2 (S)-(Nt-butylcarbamoyl ) Piperazinyl]] pentanamide (indina beer), 10-hydroxy-2 -Methyl-5- (1-methylethyl) -1- [2- (1-methylethyl) -4- Thiazolyl] -3,6-dioxo-8,11-bis (phenylmethyl) -2,4 , 7,12-Tetraazatridecane-13-oic acid, 5-thiazolyl Methyl ester (ritona beer), (N- (1,1-dimethyl) decahydro-2 -[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl) amino ] -4- (Phenylthio) butyl] -3-isoquinolinecarboxamide monometa Sulphonate (Nelfina Beer), and related compounds. In particular, the following formula (I) 3S- [3R as shown by the structure of the compound of^*(1R^*, 2S^*)]-[3- [[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino]- 2-hydroxy-1-phenylmethyl) propyl] carbamic acid, tetrahydro -3-furanyl ester; [3- (S) -N- (3-tetrahydrofuranyloxy (Cicarbonyl) amino-1- (N, N-isobutyl-4-aminobenzenesulfo Nyl) amino-2- (S) -hydroxy-4-phenylbutane; 4-amino- N- (2 (R) -hydroxy-4-phenyl-3- (S)-(tetrahydrofura 3- (S) -yloxycarbonylamino) butyl) -N-isobutylben Zensulfonamide (also known as VX478 or 141W94) ). WO 94/05639 (hereby incorporated by reference) Are particularly useful as inhibitors of HIV-1 and HIV-2 Has proven to be effective. Particularly preferred are compounds of formula (I). HIV protease inhibitors have high efficacy against HIV, but When administered to patients, HIV protease inhibitors Excessive and unavoidable toxic effects applied to the site of action in sufficient quantities and for a period of time It is essential not to apply at the level where there is. Therefore, the above group In order to meet the criteria, as with other drugs, Availability is measured to estimate the amount of drug needed to administer to the patient. The definition of "bioavailability" is defined by Pharmaceuticals, cited below. Le Sciences, Remington, 17th Edition, p. Can be seen in 1424 . "Bioavailability is the time it takes to reach general circulation from the dosage form (Speed) and an absolute term indicating a measure of the total amount (range) of a drug. " There are many factors that affect the bioavailability of a drug. Drug Is first in solution before absorption. Therefore, an important factor is the dissolution rate of the drug. You. Common classes of drug HIV protease inhibitors have low solubility and wettability. Have poor physical properties, and therefore their dissolution rate is low. So Therefore, simple tablet or capsule formulations of such drugs are bioavailable. The dose is lower and higher doses need to be administered to obtain a therapeutic effect. Currently used formulations of HIV protease inhibitors for oral administration include: It is in powder or tablet form. However, HIV proteins in these oral formulations Inhibitors are generally poorly soluble and, therefore, bioavailable for the reasons described above. Poor ability. For example, the solubility of the compound of formula (I) in water is only 0 at room temperature. 0.095 mg / mL and does not change significantly with pH (FIG. 1). Further, the formula (I) Is poor in wettability. Therefore, compound the compound using standard compounding techniques. It is difficult to do, and it results in a formulation with low bioavailability anyway. Therefore, the same therapeutic effect can be obtained with lower drug dose or less frequent Require lower doses at intervals, thereby improving patient cooperation Bioavailable HIV protease inhibitor offers many advantages such as Improving security is an important goal in this area. To avoid formulations that limit dissolution rate and improve bioavailability We have formulated the compound of formula (I) as a solution suitable for oral administration. We are 1 0 mg / mL of the compound of formula (I), polyethylene glycol 400 (PEG400) Find out that the solution has an oral bioavailability of 25-30% (Table 1) I did. However, the concentration of the compound of formula (I) in PEG 400 was higher. At high concentrations (250 mg of compound of formula (I) / g solution), bioavailability Is reduced to half the value obtained with a 10 mg / mL solution, and the maximum concentration (Cmax) obtained is also significant. (Table 1). Surprisingly, we have identified compounds of formula (I) as d-α-tocophenyl polyethylene glycol. Administered as a solution containing Kohl 1000 succinate (vitamin E-TPGS) It can be seen that the bioavailability of the compound of formula (I) is greatly improved. I went. Vitamin E-TPGS is a water-soluble form of vitamin E that promotes emulsification of lipophilic substances. Is recognized as a non-ionic surfactant, acts as a nonionic surfactant, and Improve the bioavailability of certain drugs. The Lancet, 1991, 338, 212-214 Sokol R .; J. etc. Then, simultaneous administration of vitamin E-TPGS and cyclosporine, cyclosporine Is improved. In WO95 / 31217 (Damex), tocophenol is particularly distributed locally. A water-insoluble drug solvent and / or emulsifier for the production of the compound. It teaches that it can be used. For the use of vitamin E-TPGS, high Milk for use in formulations containing levels of alpha-tocophenol as a lipid layer The agent is described in detail on pages 7 to 8 and page 12. Vitamin E-TPGS Examples of the described formulations for topical administration containing, for example, Examples 1-5, are based on the lipid layer (α-to (Cophenol), drug and vitamin E-TPGS at 25% w / w of the formulation In full amount it generally contains as an emulsifier. Formulation of HIV protease inhibitors There is no description. WO 96/3 issued after the priority date of this application but before the filing date of this application At 6316 (Abbott Laboratories), vitamin E-TPGS is Oily drugs (cyclosporine is particularly exemplified), b) vitamin E-TPGS And c) release of the lipophilic compound as a self-emulsifying pre-concentrated formulation comprising a lipophilic phase. Teaches that it can be used to increase output. Description as in Examples 2 and 4 A typical formulation example that has been used is less than 14% w / w of vitamin E- as an emulsifier. Includes TPGS, lipid layer and drug. Formulation of HIV protease inhibitors There is no description. We are now investigating the bioavailability of HIV protease inhibitors in water As a liquid formulation containing soluble tocophenol derivatives, especially vitamin E-TPGS It has been found that the content can be significantly increased by blending. We surprisingly found that (a) HIV protease inhibitors and (b) water-soluble Formulations containing the enol derivative in a ratio of about 1: 0.5 to about 1:10 w / w, It has been found to have advantageous properties in terms of availability. Accordingly, the present invention provides, in a first aspect, (a) an HIV protease inhibitor and And (b) a water-soluble tocophenol derivative in a ratio of about 1: 0.5 to about 1:10 w / w. And a pharmaceutical composition for oral administration. We have (a) an HIV protease inhibitor and (b) at least 20% w / w containing a water-soluble tocophenol derivative such as vitamin E-TPGS Good bioavailability when HIV protease inhibitors are present in high concentrations Has the ability to work. We combine HIV protease inhibitors and water-soluble tocophenol derivatives The product does not require a lipophilic phase, thus providing a less expensive and more convenient formulation I found out. Lack of lipophilic phase and negative impact on bioavailability Ability to dissolve HIV protease inhibitors at higher concentrations without affecting Power makes formulations smaller, more convenient, cheaper and easier to manufacture Means you can. Accordingly, the present invention provides, in a further or alternative aspect, (a) HIV proteases. A parenteral inhibitor and (b) at least 20% of a water-soluble tocophenol derivative. It is intended to provide a pharmaceutical formulation for oral administration comprising without an oily phase. Yet another aspect of the present invention relates to (a) HIV protease inhibitors and (b) It contains at least 20% of a water-soluble tocophenol derivative, and the ratio of (a) to (b) is Providing a pharmaceutical formulation for oral administration that is from about 1: 0.5 to about 1:10 w / w. It is. Preferably, the water-soluble tocophenol derivative is vitamin E-TPGS. Preferably, the formulations of the present invention comprise from about 10 to about 60% w / w, more preferably from about 2 to about 60% w / w. 0 to about 50%, such as about 30 to about 50% w / w, such as about 30% water-soluble tokoff Phenol derivatives, preferably vitamin E-TPGS. Preferably, the HIV protease inhibitor is a compound of formula (I). Attracting HIV protease inhibitors versus water-soluble tocophenol in formulations of the invention The ratio of conductors is preferably from about 1: 0.5 to about 1: 3, such as from about 1: 0.67 to about 1: 2.6 w / w, more preferably from about 1: 1.3 to about 1: 3. Water-soluble tocophenol derivatives, especially vitamin E-TPGS, are waxed at room temperature. Exists as a solid. HIV protease inhibitor compound is a water soluble tocofenol May be administered to the patient as a single derivative, but may also be supplemented with pharmaceutical excipients. Thus, for example, adding a hydrophilic non-aqueous solvent miscible with the water-soluble tocophenol derivative Better flowability, for example, in formulations such as in soft gelatin capsules To improve the physical properties of the formulation. Furthermore, we are water soluble When a hydrophilic non-aqueous solvent miscible with the tocophenol derivative is added, the HIV protea Increase the solubility of the inhibitor and increase the volume of the formulation required to release an effective dose. I found that it could be further reduced. Preferred pharmaceutically acceptable solvents Is polyethylene glycol and propylene glycol. Polyvinyl pyro Ridones can also be used. Polyethylene glycol and propylene glyco Is added to the formulation of the HIV protease inhibitor in vitamin E-TPGS This forms a flowable liquid suitable for filling into soft gelatin capsules. This illustrates a preferred feature of the present invention. Compounds of formula (I) are treated with vitamin E-TPGS, PEG 400 and propylene glycol. When incorporated into a mixture of recalls, the bioavailability of the compound of formula (I) Is not as adversely affected as a formulation in vitamin E-TPGS alone. According to a preferred embodiment, the present invention provides (a) an HIV protease inhibitor, (b) water Miscible with soluble tocophenol derivatives and (c) water-soluble tocophenol derivatives A hydrophilic non-aqueous solvent, wherein the ratio of (a) to (b) is from about 1: 0.5 to about 1:10 w / W, which is a pharmaceutical formulation for oral administration. Preferably the hydrophilic non-aqueous solvent is polyethylene glycol, propylene glyco And polyvinylpyrrolidone. More preferably hydrophilic non-aqueous The neutral solvent is a polyethylene glycol such as polyethylene glycol 400 and It is a mixture with propylene glycol. The hydrophilic non-aqueous solvent in the formulation of the invention The amount of medium is about 15 to about 95%, for example about 25 to about 60% w / w. In a preferred aspect, the invention relates to (a) an HIV protease inhibitor, (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glyco A pharmaceutical formulation for oral administration consisting essentially of In a further preferred aspect, the present invention provides a 3S- [3R^*(1R^*, 2S^*)]-[3 -[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1-phenylmethyl) propyl] carbamic acid, tetrahydric acid B-3-furanyl ester, [3- (S) -N- (3-tetrahydrofuranyl Xycarbonyl) amino-1- (N, N-isobutyl-4-aminobenzenesul (Honyl) amino-2- (S) -hydroxy-4-phenylbutane (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glycol A pharmaceutical composition consisting essentially of The formulation of the invention is preferably a capsule, more preferably a soft gelatin capsule. Provide in cell form. The present invention provides an HIV protease inhibiting compound, particularly a compound of formula (I), or Antivirally active metabolites when subject receives a safe and therapeutically effective amount of compound Or of another compound that can provide (directly or indirectly) its residue Pharmaceutically acceptable salts, esters, or salts of such esters are included. HIV protease inhibitor compounds are described in WO95 / 24385, WO94 / 136. 29, WO92 / 16501, WO95 / 16688, WO94 / 13085, WO / US94 / 12562, US93 / 59038, EP541168, WO 94/14436, WO95 / 09843, WO95 / 32185, WO94 / 15906, WO94 / 15608, WO94 / 04492, WO92 / 087 01, WO 95/32185, US Patents 5,256,783; 5,475,13 6, 5,461,067; 5,484,926; 5,476,874; 5,47 5,027; 5,482,947; and 5,475,013 (these are referenced. (Which shall be described here). Wear. Compounds of formula (I) are described in WO 94/05639 (herein incorporated by reference). As described in the above). The water-soluble tocophenol derivative may be produced by a suitable esterification method. suitable The exact method will be readily apparent to those skilled in the art. For example, vitamin E-TPGS is As described in S Patents 2,680,649 and 5,234,695, polyethylene Ethylene glycol 1000 is added to the acid group of crystalline d-α-tocophenyl succinate. It can be produced by sterilization. As used herein, the term "solvent" is pharmaceutically or medically acceptable, The HIV protease inhibitor compound is dissolved to form a solution and the capsule shell Mean a solvent or co-solvent that does not substantially destroy 300 to 1000 polyethylene glycol monomer units (CH_TwoCH_TwoO) The polyethylene glycol contained can be used advantageously as a solvent, Average molecular weight of 300 to 1 containing 0 to 400 ethylene glycol monomer units 000 polyethylene glycol can be advantageously used as solvent. Other suitable solvents or co-solvents include, but are not limited to, Also included are lenglycol, alcohol, glycerin and sorbitol. solvent Alternatively, the concentration of the co-solvent is suitably from 0.1 to 10%. In addition, 0-10% water May be used as an auxiliary solvent. As used herein, the term lipophilic phase refers to the fatty acid ester of glycerol. Or one or more such as fatty acid esters of propylene glycol, and vegetable oils The hydrophobic component of is shown. When the formulation of the invention is provided as a capsule, the capsule shell may be gelatin It is suitable to be manufactured with anidolisorb, glycerin or sorbitol. Such plasticizers, water, preservatives, coloring and opacifying agents may be included. Remi Martin Anne, Remington's Practice of Pharmacy De Cook, 12th edition, pp. 467, from below the elastic capsule, in the gastrointestinal tract Description of fast-dissolving gelatin capsules and the preparation of such capsules (P. 469), all of which are incorporated herein by reference. ). In addition, US patents related to soft gelatin capsules and their production Permission 2,899,361 and 2,928,128 (both by reference As described herein). Lackman, Lee Bellman and Kanig, Theory and Practice of Industrial Pharmacy (The Theory and P practice of Industrial Pharmacy) "(1970), p. 359-389, pen Soft Zelatin, published by Lee & Feviger, Philadelphia, Sylvania See also discussion on encapsulation technology, see p. 359-389 Described herein. The capsules of the present invention can be of any shape, oval with rounded ends, oval or Is preferably a capsule like a cylinder. About 10 to 1500 mg of the compound of formula (I) It is suitable to use an object. Preferably, the capsule is 25 mg, 50 mg, 150 mg , 200 mg of the compound of formula (I). In particular, each capsule is 10-100 It contains a compound of formula (I) in the form of a solution having a concentration of 0 mg / mL and a concentration of 25 to 500 mg / mL. Degrees are most preferred. As used herein, concentration refers to mg of a compound of formula (I) / solution Means mL. The following examples provide soft gelatin capsules with the concentrations shown here May be selected from those available from various manufacturers having a volume of Capsule R. P. Skiler, size 12 rectangle or size manufactured by North America The oval white opaque soft gelatin capsule of number 3 is preferred. Preferred formulations of the present invention comprise from about 1% to about 50% by weight of the total solution of HIV protein. Zeta inhibiting compound (preferably a compound of formula (I)), and about 5 to about 100 of the total solution. Wt% vitamin E-TPGS, about 15 to about 95 wt% polyethylene of the total solution Glycol and about 0.1 to about 10% by weight of the total solution of propylene glycol. No. The formulation may contain about 0-10% water. As used herein, a "therapeutically effective amount" of a compound of Formula (I) is preferably Contains 25 mg, 50 mg, 150 mg or 300 mg of the compound of formula (I). One or more capsules of the type described herein are meant. For the initial treatment of the patient, About 100-3000 mg of the compound of formula (I) is then added to about 100-5000 mg of the formula A dose of the compound of (I) may be used. Thereafter, the compound of formula (I) is It may be administered in a continuous dose of 100-5000 mg. Suitable dosing regimens include, for example, Twice, 1200 mg of the compound of formula (I) is administered. The formulations of the present invention include liquid forms such as syrups, suspensions or solutions, It may be provided in various forms adapted for direct oral administration. The formulations of the present invention may be used in other pharmaceutical Pharmaceutically acceptable carriers as excipients conventionally used in such formulations. You may go out. Thus, for example, a syrup may be sugar syrup, sorbitol or water. Primed glucose syrup or synthetic sweeteners such as aspartam, saccharinna Thorium, acesulfame K and the like may be contained. Suspension is methylcellulose Including microcrystalline cellulose, sodium carmellose or dispersible cellulose May be. Solution contains liquid glucose, lebulose or xylitol You may. The formulations of the present invention may be prepared by any of the methods commonly used in the pharmaceutical industry for preparing pharmaceuticals. And technology. Formulations of the present invention may be prepared in a conventional manner, for example, in one or more containers. The ingredients are dissolved or suspended using established pharmaceutical techniques. It becomes cloudy. The HIV protease inhibitor compound is heated to about 65 ° C. to facilitate dissolution. Dissolved in a liquefied emulsifier-solvent mixture. After complete dissolution of the compound, The glycol is added to the resulting solution. 28-35 ° C., a clear, flowable liquid The final solution is suitably filled into soft gelatin capsules. Such a compounding part Dissolves in water to form a clear solution with improved bioavailability You. In the formulations of the present invention, the required amount of the compound of formula (I) will depend on the severity of the condition to be treated, Depends on many factors, including the age and condition of the recipient, The physician in charge will determine this. However, in general, a suitable effective dose is between 5 and 10 0 mg / kg recipient body weight / day, advantageously 8-70 mg / kg body weight, preferably 8-50 mg / kg body weight. The desired dosage is preferably for example 25 to 5 per unit dosage form. 1, 2, 3 or 4 administered in unit dosage form containing 00 mg of active ingredient It can be provided in the above divided doses. Formulations of the present invention may be useful for HIV infections, clinical symptoms resulting from such infections. Eg AIDS, ARC, progressive generalized lymphadenopathy (PGL) and HIV serous Treatment of human retrovirus infections, including positive and AIDS antibody positive Can be used for prevention. The formulations of the present invention may be used to treat other therapeutic agents suitable for the treatment of HIV infection, such as nucleic acids. Osid reverse transcriptase inhibitors such as Zidovudine, Zalcitabine, Lami Budin, didanosine, stavudine, 5-chloro-2 ', 3'-dideoxy-3' -Fluorouridine and (2R, 5S) -5-fluoro-1- [2- (hydro Xymethyl) -1,3-oxathiolan-5-yl] cytosine; non-nucleoside Reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine, TIBO and α-APA ; HIV protease inhibitors such as Saquina Beer, Indina Beer and Ritona Beer; other anti-HIV agents, such as soluble CD4; immunomodulators, such as Interleukin II, erythropoietin, tucaresol; and α-interfero For example, medical treatment in combination with α-interferon. The components of such combination therapy can be in separate or combined formulations Simultaneously or at different times, for example sequentially to achieve a combined effect It may be administered. FIG. 1 shows the solubility of the compounds of formula (I) at various pHs. The following examples are intended to illustrate the invention and limit its reasonable scope. Not something.Example 1 The liquid formulation was prepared as follows: 1) Composition component Amount (mg / capsule) Compound of formula (I) 150.0 Vitamin E-TPGS 400.0 Polyethylene glycol 400NF 200.5 Propylene glycol USP 39.5 2) Manufacturing method 4 kg of vitamin E-TPGS (obtained from Eastman Chemical) is liquefied Heated at 50 ° C. until done. Liquefied vitamin E-TPGS, heated to 50 ° C 2 0.005 kg of polyethylene glycol 400 (PEG400) (low aldehyde, <10 ppm, obtained from Union Carbide or Dow Chemical) And mixed until a homogeneous solution was formed. The resulting solution was heated to 65C. 1 . 5 kg of the compound of formula (I) was liquefied with vitamin E-TPGS and PEG400. liquid Was dissolved. Add 0.395 kg of propylene glycol at room temperature to make a homogeneous solution Mix until formed. The solution was cooled to 28-35 ° C. Next, degas the solution. I went. The mixture is preferably at 28-35 ° C., 150 mg volatile free A rectangular white opaque soft gelatin capsule of size 12 with a fill weight equivalent to the compound The capsules were encapsulated using a capsule filling machine. Capsule shell has constant filling water Dry to a fraction of 3-6% and a shell hardness of 7-10 Newton and place in a suitable container. Was.Example 2 Pharmacokinetics of compounds of formula (I) in rats and beagle dogs The pharmacokinetics of the compound of formula (I) after intravenous and oral administration was determined by PEG400. Hsd after administration of dissolved 10, 24.1 and 50 mg / kg: spragd Investigated in Sprague-Dawley SD rats. Pharmacokinetic studies were performed on Hsd rats and beagles. D-α Tocophenyl PEG 1000 succinate (TPGS) in dogs, With a mixture of vitamin E-TPGS, PEG400 and propylene glycol I also went. Rat pharmacokinetics. The compound of formula (I) is administered to a group of four cannulated Hsd rats, Dissolve in PEG400 by 10 and 50 mg / kg by intravenous injection or by gavage. It was administered individually at doses of 10, 24.1 and 50 mg / kg, as explained. The other four For animals, the compound of formula (I) is converted to a solution containing PEG400 and vitamin E-TPGS. Individual capsules containing the compound at an average dose of 11 mg / kg were administered. Blood sun Pulls were collected at various times from 2 minutes to 7 hours after administration. Main drugs of the compounds of formula (I) The kinetic parameters are shown in Table 1. Beagle pharmacokinetics. The main pharmacokinetic parameters of the compounds of formula (I) are shown in Table 2. Each set of values is the mean ± standard deviation.^a The concentration that was not extrapolated to the origin at the earliest time measured. ^b F value normalized with iv 10 mg / kg data. C_max: The highest observed concentration was calculated from the individual observed levels. t_max: The time at which the highest concentration was observed was calculated from the individual observation levels. AUC: The area under the concentration time curve was measured for individual animals. F AUC_po/ AUC_ivBioavailability measured by. All percentages are based on w / w. Each set of values is the mean ± standard deviation. C_max: The highest observed concentration was calculated from the individual observed levels. t_max: The time at which the highest concentration was observed was calculated from the individual observation levels. AUC: The area under the concentration time curve was measured for individual animals. All percentages are based on w / w. a (n = 1) b Standardized to 300mg dose

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年４月２８日（１９９８．４．２８）【補正内容】請求の範囲１．（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（ｂ）水溶性トコフェノール誘導体および（ｃ）水溶性トコフェノール誘導体と混和性の親水性非水性溶媒を含み、（ａ）対（ｂ）の比率が約１：０．５〜約１：１０ｗ／ｗである、経口投与用医薬配合物。２．少なくとも２０％の水溶性トコフェノール誘導体を含む、請求項１に記載の医薬配合物。３．（ａ）対（ｂ）の比率が約１：０．５〜約１：１．３ｗ／ｗである、請求項１または２に記載の医薬配合物。４．水溶性トコフェノール誘導体がビタミンＥ−ＴＰＧＳである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬配合物。５．親水性非水性溶媒がポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリビニルピロリドンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬配合物。６．（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（ｂ）ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、(ｃ) ポリエチレングリコールおよび（ｄ）プロピレングリコールより本質的になる、経口投与用医薬配合物。７．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が３Ｓ−［３Ｒ^*（１Ｒ^*，２Ｓ^*）］−［３ −［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］ −２−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３−フラニルエステルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬配合物。８．カプセルの形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の配合物。９．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を、水溶性トコフェノール誘導体および親水性非水性溶媒の混合物に溶解することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合物の製造法。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] April 28, 1998 (Apr. 28, 1998) [Details of Amendment] Claims 1. (A) an HIV protease inhibitor, (b) a water-soluble tocophenol derivative and (c) a hydrophilic non-aqueous solvent miscible with the water-soluble tocophenol derivative, wherein the ratio of (a) to (b) is about 1: A pharmaceutical formulation for oral administration that is from 0.5 to about 1:10 w / w. 2. 2. The pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least 20% of a water-soluble tocophenol derivative. 3. 3. The pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, wherein the ratio of (a) to (b) is from about 1: 0.5 to about 1: 1.3 w / w. 4. The pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 3, wherein the water-soluble tocophenol derivative is vitamin E-TPGS. 5. The pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 4, wherein the hydrophilic non-aqueous solvent is polyethylene glycol, propylene glycol or polyvinylpyrrolidone. 6. A pharmaceutical formulation for oral administration consisting essentially of (a) an HIV protease inhibitor, (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glycol. 7. HIV protease inhibitor is 3S- [3R ^* (1R ^* , 2S ^* )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1-phenylmethyl 7.) Pharmaceutical formulations according to any of the preceding claims, which are)) propyl] carbamic acid, tetrahydro-3-furanyl ester. 8. 8. The formulation according to any one of claims 1 to 7, which is in the form of a capsule. 9. 9. A method for preparing a formulation according to any one of claims 1 to 8, comprising dissolving an HIV protease inhibitor in a mixture of a water-soluble tocophenol derivative and a hydrophilic non-aqueous solvent.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 47/32 47/32 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ロイド、ゲーリー、ティルマンアメリカ合衆国カリフォルニア州、カールズバッド、スタンフォード、ストリート、 4350──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) A61K 47/22 A61K 47/22 47/32 47/32 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Lloyd, Gary, Tillman Carl Zbad, California, United States of America , Stanford, street, 4350

Claims

[Claims] 1. A pharmaceutical formulation for oral administration comprising (a) an HIV protease inhibitor and (b) a water-soluble tocophenol derivative in a ratio of about 1: 0.5 to about 1:10 w / w. 2. A pharmaceutical formulation for oral administration comprising (a) an HIV protease inhibitor and (b) at least 20% of a water-soluble tocophenol derivative without a lipophilic phase. 3. An oral formulation comprising (a) an HIV protease inhibitor and (b) at least 20% of a water-soluble tocophenol derivative, wherein the ratio of (a) to (b) is from about 1: 0.5 to about 1:10 w / w. Pharmaceutical formulations for administration. 4. (A) an HIV protease inhibitor, (b) a water-soluble tocophenol derivative and (c) a hydrophilic non-aqueous solvent miscible with the water-soluble tocophenol derivative, wherein the ratio of (a) to (b) is about 1: A pharmaceutical formulation for oral administration that is from 0.5 to about 1:10 w / w. 5. 5. The pharmaceutical formulation according to claim 4, comprising at least 20% of a water-soluble tocophenol derivative. 6. The pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 5, wherein the ratio of (a) to (b) is from about 1: 0.5 to about 1: 1.3 w / w. 7. The pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 6, wherein the water-soluble tocophenol derivative is vitamin E-TPGS. 8. Pharmaceutical formulation according to any one of claims 4 to 7, wherein the hydrophilic non-aqueous solvent is polyethylene glycol, propylene glycol or polyvinylpyrrolidone. 9. A pharmaceutical formulation for oral administration consisting essentially of (a) an HIV protease inhibitor, (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glycol. 10. HIV protease inhibitor is 3S- [3R ^* (1R ^* , 2S ^* )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1-phenylmethyl )] Propyl] carbamic acid, tetrahydro-3-furanyl ester. 11. A formulation according to any one of claims 1 to 10, which is in the form of a capsule. 12. 12. A method for preparing a formulation according to any one of the preceding claims, comprising dissolving an HIV protease inhibitor in a water-soluble tocophenol derivative.