JP2000500455A - Blood regulatory compounds - Google Patents

Blood regulatory compounds

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Abstract

(57)【要約】 本発明は血液調節活性を有し、造血の刺激ならびにウイルス、真菌および細菌感染症の治療に用いることができる新規化合物に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to novel compounds that have blood-modulating activity and can be used to stimulate hematopoiesis and to treat viral, fungal and bacterial infections.

Description

【発明の詳細な説明】 血液調節化合物 発明の分野 本発明は、血液調節活性を有する化合物であって、造血を刺激し、ウイルス、 真菌および細菌感染症の治療に用いることができる新規な化合物に関する。 発明の背景 造血系は終生に及ぶ細胞再生プロセスであり、このプロセスにより特定の幹細 胞集団が少なくとも９種の異なる細胞系統（赤血球、血小板、好酸球、好塩基球 、好中球、単球／マクロファージ、破骨細胞およびリンパ球）のより大きな集団 の成熟分化血液細胞（Ｄexter ＴＭ.Ｓtem cells in normal growth and diseas e.Ｂr.Ｍed.Ｊ.1987;195:1192-1194）を生じさせる(Ｍetcalf Ｄ.,Ｔhe Ｍolecu lar Ｃontrol of Ｂlood Ｃells.1988;Ｈarvard Ｕniversity Ｐress，Ｃambrid ge，ＭＡ)。さらに、幹細胞は、最終的に、細胞毒性物質で治療した後または骨 髄移植後の骨髄の再生に関与している。 大部分の標準的な抗腫瘍薬の用量−限定の（dose−limiting）主な毒性は骨髄 抑制に関連付けられ、これが重度であるかまたは長引くと、生命を脅かす感染性 および出血性合併症を引き起こしうる。骨髄抑制は予測可能であり、単一薬剤の Ｉ相試験細胞毒性化合物の５０％以上で用量−限定的であると報告されている( Ｍerrouche Ｙ.，Ｃatimel Ｇ.，Ｃlavel Ｍ.，Ｈematopoietic growth factors and chemoprotectants; should we move toward a two-step process for phas e Ｉclinical trails in oncology?Ａnn Ｏncol 1993;4;471-474)。感染の危険 性は、好中球減少症の重篤度および期間により測定される骨髄抑制の程度に直接 関係する(Ｂrody ＧＰ，Ｂuckley Ｍ，Ｓathe ＹＳ，Ｆreireich ＥＪ．Ｑuanti tative relationship between circulating leukocytes and infections with a cute leukemia．Ａnn ＩnＭed 1965;64:328-334)。 造血作用の調節は、初期多機能幹細胞および成熟循環エフェクター細胞を含む 、 造血カスケードの種々の段階での種々のサイトカインおよび増殖因子の相互作用 に影響を与える。これらの調節分子として、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳ Ｆ)、顆粒球−マクロファージ刺激因子(ＧＭ−ＣＳＧ)、マクロファージ−コロ ニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）および宿主防御において主要な役割を果たす重複す る、付加的かつ相乗的作用を有する種々のインターロイキンが挙げられる。機構 的には、これは、顆粒球およびマクロファージの産生の向上、ならびにエフェク ター細胞機能の活性化により達成される(Ｍoore ＭＡＳ．Ｈemopoietic growthf actor interactions: in vitro and in vivo preclinical evaluation．Ｃancer Ｓurveys 1990;9:7-80)。これらの活性を調整することで、細菌、ウイルスおよ び真菌感染症を克服するのに必要な最適宿主防御が支持される。 好中球減少症の重篤度および骨髄毒性を予防または軽減させる方法として、造 血増殖因子および／または他の造血サイトカインの使用が挙げられる。このよう な治療法は、抗腫瘍薬の効能を改善させるかもしれない細胞毒性薬の用量を増加 させる可能性を付与し、抗腫瘍薬の使用に伴う罹患性を減少させるため、該治療 法は一般的に行われるようになってきている(Ｓteward ＷＰ.，Ｇranulocyte an d granulocyte-macrophage colony stimulating factors，Ｌancet 1993;342:15 3-157)。臨床研究により、Ｇ−、ＧＭ−および／またはＭ−ＣＳＦが、細胞毒性 化学療法を受けている悪性腫瘍の患者または骨髄移植後の感染の危険性が高い患 者において好中球減少症の期間を減少させ、骨髄性回復を促進し、好中球減少症 に伴う感染症および他の感染性合併症を減少させうることがわかった(Ｓteward ＷＰ.，Ｇranulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factor s，Ｌancet 1993;342:153-157およびＭunn ＤＨ，Ｃheung ＮＫＶ.Ｐreclinical studies of macrophage colony-stimulating factor.Ｓemin Ｏncol.1992;19:3 95-407)。 合成ペプチドは、骨髄基質要素からのｍ−ＣＳＦを含め、造血メディエイター の合成および放出を誘発すると報告されている。米国特許出願番号０８／００１ ９０５を参照のこと。 本発明者らは骨髄造血細胞に対して刺激効果を有するある種の新規な非ペプチ ド化合物を見いだした。これらは、組織反応を抑制する免疫抑制治療による、す なわち骨髄移植手術における骨髄機能が低下した患者を含め、骨髄損傷、無顆粒 球症および再生不能性貧血を含む骨髄造血活性の減少に苦しむ患者における骨髄 造血の刺激に有用である。これらはさらに腫瘍およびウイルス病に関する細胞増 殖抑制性化学療法および放射療法を行った後の骨髄のより迅速な再生の促進に用 いられる。これらは、患者が骨髄不全後の免疫応答の欠如による重い感染症を有 する場合に特に有用である。これらはウイルス、真菌および細菌病の治療および 予防において有用である。 発明の要約 本発明は、血液調節活性を有し、造血作用の刺激ならびに細菌、ウイルスおよ び真菌病の予防および治療に用いることができる、後記に式（Ｉ）で表す、化合 物を含む。 これらの化合物は、種々の臨床的状況、例えば手術により誘発された骨髄抑制 、ＡＩＤＳ、ＡＲＤＳ、先天性脊髄形成異常、骨髄および臓器移植に由来の細胞 数の減少した患者における白血球の回復；白血球減少症の患者の感染症からの防 御；重症の火傷患者の治療；いくつかの細胞周期特異性抗ウイルス剤について観 察される脊髄抑制の軽減；骨髄移植を受けた患者、特に移植片対宿主疾患の患者 における感染症の治療、結核の治療およびヒトおよび動物における原因不明の熱 病の治療において有用である。化合物はさらに免疫抑制および「正常」対象の両 方におけるウイルス、真菌および細菌感染症、特にカンジダおよびヘルペスの治 療および予防においても有用である。これらはグラム陰性およびグラム陽性生物 により引き起こされる敗血症の治療において有用である。 これらの化合物はさらに同時係属の米国出願番号０７／７９９４６５および米 国特許第４４９９０８１号（出典明示により本発明の一部とする）の脊髄抑制剤 と組み合わせて用いて、骨髄細胞における活性の高低の交互のピークを得、造血 の自然の約２４時間周期のリズムを促進できる。このように、細胞増殖抑制療法 を低骨髄活性の期間に適用することができ、かくして骨髄損傷の危険性が軽減さ れ、一方で次の活性のピークにより再生が促進されるであろう。 本発明はさらに、式（II）の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医 薬組成物を提供する。 本発明はさらに、ヒトを含む動物の骨髄造血系の刺激法であって、これを必要 とする動物に、有効量の式（Ｉ）または式（II）の化合物を投与することからな る方法を提供する。 本発明はさらに、免疫抑制および正常な、ヒトを含む動物におけるウイルス、 真菌および細菌感染症の予防および治療法であって、これを必要とする動物に有 効量の式（Ｉ）または式（II）の化合物を投与することからなる方法を提供する 。 発明の詳細な記載 本発明の化合物は、構造式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は、独立して、キノリニル、２−ピリジニル、イソキノリニル、２−ピロ リドニル、ピロリジニルまたはＮ−メチル−２−イミダゾリルであり； Ｒ2は、独立して、水素、Ｃ1-4ＣＯ2ＨまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｙは、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＣ≡Ｃ(ＣＨ2)s、(ＣＨ2)mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)s、( ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｒ3)−(ＣＨ2)2または(ＣＨ2)2−Ｓ−( ＣＨ2)2であり； ｎは３ないし８の整数であり； ｍは１ないし４であり； ｓは１ないし４を意味する； ただし、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミノプロパン； Ｎ，Ｎ'，Ｎ，Ｎ’−ビス（メチル）ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミ ノ プロパン；または (Ｓ)，（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボニル）−１，５− ジアミノペンタンを除く］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明は、また、式（II）： ［式中、 Ｒ1は、独立して、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ない し１０員単環または二環式複素環系であり（ここに、少なくとも１個のヘテロ原 子はＮであり、環は１または２個のＣ1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4 アルコキシ、(ＣＨ2)mＲ5、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ1-4アルキルオキシム、ヒ ドロキシ、Ｎ(Ｒ4)2、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかま たは置換されておらず、８、９、１０員単環系は除外する）； Ｒ2は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ1-4アルキルであるかま たはＲ2は、１または２個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、 Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ4)2で所望により置換されていてもよいベンジルであり ； Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ4は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、またはベンジルであり； Ｒ5は、独立して、ＯＲ4、Ｎ(Ｒ4)2、またはＳＲ4であり； Ｙは、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＣ≡Ｃ(ＣＨ2)s、(ＣＨ2)mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)s、( ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｒ3)−(ＣＨ2)2または(ＣＨ2)2−Ｓ−( ＣＨ2)2であり； ｎは３ないし８の整数であり； ｍは１ないし４であり； ｓは１ないし４を意味する； ただし、 Ｎ，Ｎ’Ｎ，Ｎ’−ビス（メチル）ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミノ プロパン；または(Ｓ)，（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボ ニル）−１，５−ジアミノペンタンを除く］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物に関する 。 本発明はまた、人を含む動物の骨髄造血を刺激する方法であって、これを必要 とする動物に有効量の式（II）の化合物を投与することからなる方法に関する。 Ｃ1-4アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミおよび光 学活性な形態で存在してもよい。これらのすべての化合物およびジアステレオマ ーは本発明の範囲内にあると考えられる。 前記の式（II）におけるＲ1は、置換されていてもよいピロリル、イソピロリ ル、ピラゾリル、イソイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾ リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアジニル 、モルホリニル、インドリル、インドレニニル、イソベンザゾリル、ピリンジニ ル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、 イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジ ニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル 、インドリニル、２−ピロリドニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダ ゾリニル、ピペリジル、テトラゾリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、または プリニルを意味する。 式（Ｉ）および式（II）の好ましい化合物は、Ｒ1がキノリニル、２−ピリン ジニルまたは２−ピロリドニルであり；Ｒ2が水素またはＣ1-4ＣＯ2Ｈであり； Ｙが(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＣ≡Ｃ(ＣＨ2)sまたは(ＣＨ2)mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)sであ り；ｎが３ないし５の整数であり；ｍが１または２であり；ｓが１または２であ る化合物である。 式（Ｉ）および式（II）のさらに好ましい化合物は、Ｒ1が２−ピリンジニル または２−ピロリドニルであり；Ｒ2が水素であり；Ｙが(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)m ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)sであり；ｎが３または５であり；ｍが１であり；ｓが１で ある化合物である。 式（Ｉ）の好ましい化合物は： Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，５−ジアミノペンタン； （Ｅ）Ｎ，Ｎ−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジアミノブト−２−エン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジアミノブタン；および （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボニル）−１，３− ジアミノプロパン；または ３，１０−ビス（ピコリノイル）−３，１０−ジアザ−１，１２−ドデカンジ オイックアシッド である。 上記の式（Ｉ）の好ましい化合物に加え、式（II）の好ましい化合物には、Ｎ ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミノプロパンが含まれる。 調製法 Ｒ2が水素であり；Ｒ3がＣ1-4アルキルであり；ＹおよびＲ1が式（Ｉ）および （II）について定義したとおりである式（Ｉ）および式（II）の化合物は、スキ ーム１に記載したのと類似した方法により調製される。 スキーム１ ａ）ＥＤＣ、ピリジン 適当なジアミン（スキーム１における２など）を、適当な極性非プロトン性溶 媒（ピリジンなど）中、活性化剤（ＥＤＣなど）を用い、適当な複素環酸（スキ ーム１における１など）でビス−アシル化する。 Ｒ2がＣ1-4アルキルであり；Ｒ3がＣ1-4アルキルであり；Ｙ、Ｒ1およびｎが 式（Ｉ）および（II）について定義したとおりである式（Ｉ）および式（II）の 化合物は、スキーム２に記載したのと類似した方法により調製される。 スキーム２ ａ）(ＢＯＣ)2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ；ｃ）ＭｅＩ； ｄ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン；ｅ）４、ＥＤＣ、ピリジン 適当なジアミン（スキーム２における１など）を通常のアミン保護基（ｔ−ブ トキシカルボニルなど）を用いて、ビス−保護化する。ついで、スキーム２にお ける２を非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中、強塩基（水素化ナトリウムなど） で、ついで、アルキル化剤（ヨウ化メチルなど）で処理して、ビス−Ｎ−アルキ ル化する。標準的な酸性条件（４ＮＨＣｌ／ジオキサンなど）下でスキーム２に おける３の保護基を除去し、ついで、得られたアミンを適当な溶媒（ピリジンな ど）中、活性化剤（ＥＤＣなど）を用いて、適当な酸（スキーム２における４な ど）でアシル化し、スキーム２における５のビス−Ｎ−アルキル化生成物を得る 。 Ｒ2が水素であり；Ｙが(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｒ3)−(ＣＨ2)2であり；Ｒ3が水素であ り；Ｒ1およびｎが式（Ｉ）および（II）について定義したとおりである式（Ｉ ）および式（II）の化合物は、スキーム３に記載したのと類似した方法により調 製される。 スキーム３ ａ）ＥＤＣ、ピリジン；ｂ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、エタノール 適当なジアミン（スキーム３における２など）を適当な極性非プロトン性溶媒 （ピリジンなど）中、活性化剤（ＥＤＣなど）を用い、適当な複素環酸（スキー ム３における１など）でビス−アシル化し、スキーム３における３を得る。つい で、適当な溶媒（メタノールなど）中、水素および適当な触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ など）を用い、ＣＢＺ基を除去し、スキーム３における４を得る。 Ｒ2がＣ1-4アルキルであり；Ｙが(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｒ3)−(ＣＨ2)2であり；Ｒ3が 水素であり；Ｒ1およびｎが式（Ｉ）および（II）について定義したとおりであ る式（Ｉ）および式（II）の化合物は、スキーム４に記載したのと類似した方法 により調製される。スキーム４ ａ）（ＢＯＣ）2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ；ｃ）ＭｅＩ； ｄ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン；ｅ）４、ＥＤＣ、ピリジン； ｆ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、エタノール 適当なジアミン（スキーム４における１など）を通常のアミン保護基（ｔ−ブ トキシカルボニルなど）を用いて、ビス−保護化する。ついで、スキーム４にお ける２を非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中、強塩基（水素化ナトリウムなど） で、ついで、アルキル化剤（ヨウ化メチルなど）で処理して、ビス−Ｎ−アルキ ル化する。標準的な酸性条件（４ＮＨＣｌ／ジオキサンなど）下でスキーム４に おける３の末端ジアミノ−保護基を除去し、ついで、得られたアミンを適当な溶 媒（ピリジンなど）中、活性化剤（ＥＤＣなど）を用いて、適当な酸（スキーム ４における４など）でアシル化する。ついで、適当な溶媒（メタノールなど）中 、水素および適当な触媒（１０％Ｐｄ／Ｃなど）を用い、ＣＢＺ基を除去し、ス キーム４における５を得る。 Ｒ2がＣ1-4アルキルであり；Ｙが(ＣＨ2)mＳ−Ｓ(ＣＨ2)sであり；Ｒ1、ｍお よびｓが式（Ｉ）について定義したとおりである式（Ｉ）の化合物は、スキーム ５に記載したのと類似した方法により調製される。スキーム５ ａ）（ＢＯＣ）2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ；ｃ）ＭｅＩ； ｄ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン；ｅ）４、ＥＤＣ、ピリジン； ｆ）ＨＦ、アニソール；ｇ）空気、ｐＨ７．８ 適当なアミン（スキーム５における１など）を通常のアミン保護基（ｔ−ブト キシカルボニルなど）を用いて、保護化する。ついで、スキーム５における２を 極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中、強塩基（水素化ナトリウムなど）で、 ついで、アルキル化剤（ヨウ化メチルなど）で処理して、Ｎ−アルキル化する。 標準的な酸性条件（４ＮＨＣｌ／ジオキサンなど）下でスキーム５における３の 窒素保護基を除去し、ついで、得られたアミンを適当な溶媒（ピリジンなど）中 、適当な酸（スキーム５における４など）でアシル化し、保護されたチオールを 得る。適当な酸源（ＨＦとアニソールなど）を用い、ベンジル基を除去する。つ いで、スキーム５における化合物５を標準的な条件（ｐＨ７．８における空気の 暴露など）で酸化し、スキーム５におけるジスルフィド６を得る。 Ｒ2がＣ1-4アルキルカルボン酸であり；Ｒ3がＣ1-4アルキルであり；Ｙが(Ｃ Ｈ2)n、(ＣＨ2)mＣ≡Ｃ(ＣＨ2)s、(ＣＨ2)mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨs)s、(ＣＨ2)m−Ｏ −(ＣＨ2)s、(ＣＨs)m−Ｎ(Ｒ3)−(ＣＨ2)sまたは(ＣＨs)m−Ｓ−(ＣＨs)sであ り；Ｒ1、ｍおよびｓが式（Ｉ）について定義したとおりである式（Ｉ）の化合 物は、スキーム６に記載したのと類似した方法により調製される。スキーム６ ａ）ＮａＨ、アリルブロマイド；ｂ）Ｏ3、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ； ｃ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン；ｄ）ピコリン酸、ＥＤＣ、ピリジン； ｅ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水 適当に保護されたジアミン（スキーム６における１など、スキーム２に示され るように調製される）を極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦおよびＴＨＦの混合物な ど）中、アルケニルハライド（アリルブロマイドなど）の存在下、強塩基（水素 化ナトリウムなど）と反応させる。スキーム６における２のビス−オレフィンを 酸化剤（ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ中のオゾンなど）で酸化的に開裂させ、スキーム ６における３のビス−エステルを得る。標準的な酸性条件（４ＮＨＣｌ／ジオキ サンなど）下、末端のジアミノ−保護基を除去し、ついで、得られるアミンを適 当な溶媒（ピリジンなど）中、活性化剤（ＥＤＣなど）を用いて適当な酸（ピコ リン酸など）でアシル化する。メチルエステルを塩基性水性条件（ＭｅＯＨ中１ ＮＮａＯＨなど）下、けん化し、スキーム６における生成物５を得る。 Ｒ2がＣ1-4アルキルカルボン酸であり；Ｙが(ＣＨ2)m−Ｓ−Ｓ−(ＣＨ2)sであ り；Ｒ1、ｍおよびｓが式（Ｉ）について定義したとおりである式（Ｉ）の化合 物は、スキーム７に記載したのと類似した方法により調製される。スキーム７ ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ）メチルブロモアセテート； ｃ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン；ｄ）ピコリン酸、ＥＤＣ、ピリジン； ｅ）ＰＨ3Ｐ；ｆ）空気、ｐＨ７．８；ｇ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水 適当に保護されたアミノチオール（スキーム７における１など）を極性非プロ トン性溶媒（ＤＭＦなど）中、ハロ−エステル（メチルブロモアセテートなど） の存在下、強塩基（水素化ナトリウムなど）と反応させる。標準的な酸性条件下 (４ＮＨＣｌ／ジオキサンなど)、スキーム７における２の末端のアミノ保護基を 除去し、ついで、得られるアミンを適当な溶媒（ピリジンなど）中、活性化剤（ ＥＤＣなど）を用い、適当な酸（ピコリン酸など）でアシル化する。標準的な条 件（トリフェニルホスフィンなど）下、硫黄保護基を除去し、得られるチオール を標準的な手段（ｐＨ７．８における空気暴露など）により酸化し、スキーム７ における４のジスルフィドを得る。塩基性加水分解（たとえば、１ＮＮａＯＨ、 ＭｅＯＨを用いる）により、スキーム７における５の二酸を得る。スキーム８ ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ）アリルブロマイド； ｃ）Ｏ3、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｄ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン； ｅ）ピコリン酸、ＥＤＣ、ピリジン； ｆ）Ｈ2、５０ｐｓｉ、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ； ｇ）１ＮＮａＯＨ、ＭｅＯＨ Ｒ2がＣ1-4アルキルカルボン酸であり；Ｙが(ＣＨ2)m−Ｎ(Ｒ3)−(ＣＨ2)sで あり；Ｒ3が水素であり；Ｒ1、ｍおよびｓが式（Ｉ）について定義したとおりで ある式（Ｉ）の化合物は、スキーム８に記載したのと類似した方法により調製さ れる。 適当に保護されたジアミン（スキーム８における１など、スキーム４に示され るように調製される）を非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中、強塩基（水素化ナ トリウムなど）と、ついで、ハロアルケン（アリルブロマイドなど）と反応させ 、ビス−Ｎ−アルキル化する。スキーム８における２のビス−オレフィンを酸化 剤（ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ中のオゾンなど）で酸化的に開裂させ、スキーム８に おける３のビス−エステルを得る。標準的な酸性条件（４ＮＨＣｌ／ジオキサン な ど）下、末端のジアミノ−保護基を除去し、ついで、得られるアミンを適当な溶 媒（ピリジンなど）中、活性化剤（ＥＤＣなど）を用いて適当な芳香族酸（ピコ リン酸など）でアシル化する。中央のアミノ保護基を適当な触媒（１０％Ｐｄ／ Ｃなど）の存在下、標準的な還元条件（ＭｅＯＨ中のＨ2など）下で開裂させ、 スキーム８における４のアミノエステルを得る。メチルエステルを塩基性水性条 件（１ＮＮａＯＨなど）下、けん化し、スキーム８における生成物５を得る。 式（Ｉ）および（II）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他 の哺乳動物の治療に用いるためには、通常、標準的な製薬慣習にしたがって医薬 組成物として処方される。 本発明のさらに別の特徴により、活性成分として、１またはそれ以上の前記し た式（II）の化合物またはその生理学上適合しうる塩を医薬担体または賦形剤と 合わせて含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、たとえば経口 、経鼻、非経口または経直腸投与に適した形態で提供してもよい。 本明細書において用いる場合、「医薬上」なる用語は、本発明の獣医学的用途を 包含する。これらの化合物を経口投与用にカプセル化、錠剤化あるいはエマルジ ョンまたはシロップに調製する。医薬上許容される固体または液体担体を添加し て、組成物を増強したり、安定化したり、あるいは組成物の調製を容易にするこ とができる。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩 水および水を包含する。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二 水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチ ン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。担体はまた、単独でまたはワッ クスを含む、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなど の徐放性物質を包含する。固体担体の量は変わるが、好ましくは、投与単位当た り約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は、錠剤形の場合、粉砕、混合 、顆粒化、および必要ならば圧縮を含み；またハードゼラチンカプセル形の場合 、粉砕、混合および充填を含む通常の調剤技術にしたがって調製される。１また は数種の活性成分を含有するカプセルは、例えば、活性成分をラクトースまたは ソルビトールなどの不活性な担体と混合し、混合物をゼラチンカプセル中に充填 す ることにより調製される。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル 剤、エマルジョンまたは水性または非水性懸濁液の形態である。このような液体 製剤は、直接経口投与されるか、またはソフトゼラチンカプセル中に充填される 。臓器特異性担体系もまた用いられる。 別法として、本発明の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用 凍結乾燥粉末の溶液として処方してもよい。粉末は、使用前に適当な希釈剤また は他の医薬上許容される担体の添加により復元される。液体処方は、一般に緩衝 化された等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、通常の等張塩溶液、標準的５ ％水中デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である 。このような製剤は非経口投与に特に適しているが、経口投与用に用いることも できるし、吸入用に計量吸入器またはネブライザー中にいれてもよい。ポリビニ ルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリ コール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤 を添加するのが望ましい。 直腸投与の場合、本発明の化合物の微粉末を、カカオ脂、グリセリン、ゼラチ ンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と合し、坐剤に成型する。微粉末 はさらに油状製剤、ゲル、クリームまたはエマルションと配合してもよいし、緩 衝剤処理してもしなくてもよく、また経皮貼付剤により投与してもよい。 鼻スプレーは同様に水溶液中に処方され、エアゾル噴射剤を含むかまたは手動 圧縮手段を備えたスプレー容器中に充填する。 本発明の化合物を含有する投与単位は好ましくは０．０５−５０ｍｇ、例えば ０．０５−５ｍｇの式（Ｉ）および（II）の化合物またはその塩を含有する。 本発明のさらに別の態様によると、骨髄造血の刺激法であって、有効量の前記 した式（II）の化合物の医薬組成物を対象に投与することからなる方法が提供さ れる。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合に、許容できない毒性はな いと考えられる。 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を以下の試験により説明する。基質細胞における造血相乗活性の誘発 基質細胞系Ｃ６．４由来のネズミ骨髄を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０ 中１２ウェルプレート中で増殖させる。集密に達すると、Ｃ６．４細胞を洗浄し 、培地をＦＢＳ不含の新鮮なＲＰＭＩ１６４０と交換する。ネズミＣ６．４細胞 の集密細胞層を化合物で処理する。無細胞上清を１８時間後に集める。上清をＣ entricon−３０分子量カットオフ膜で分画する。Ｃ６．４細胞造血相乗因子（Ｈ ＳＦ）活性をネズミＣＦＵ−Ｃ検定において測定する。ＣＦＵ−Ｃ検定 骨髄細胞をＣ５７Ｂ１／６雌マウスから得、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６ ４０中に懸濁する。骨髄細胞（７．５Ｅ＋４細胞／ｍＬ）を標準的ネズミソフト 寒天ＣＦＵ−Ｃ検定において準最適レベルのＣＦＵ＋前記からの試験Ｃ６．４細 胞３０Ｋ−Ｅ上清の希釈物とともに培養する。細胞凝集物＞５０細胞をコロニー として計数する。計数された寒天コロニー数はＣ６．４骨髄基質系上清中に存在 するＨＳＦの量に比例する。エフェクター細胞機能検定 雌Ｃ５７Ｂ１マウスに試験化合物を８日間毎日、腹腔内または経口投与する。 処置または未処置マウスからのex vivoで用いた残存腹腔浸出細胞（ＰＥＣ）を 冷カルシウムならびにマグネシウム不含のヘパリンおよび抗生物質を補足したＤ ＰＢＳで最終注射後の２−４時間以内に収穫する。付着ＰＥＭ集団を、標準化Ｐ ＥＣ懸濁液をマイクロタイター皿中、２時間３７℃（５％ＣＯ2）で培養し、ウ ェルを温緩衝液で洗浄することにより非付着細胞を除去することにより調製する 。 ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）（１００−２００ｎＭ）による in vitro刺激に応答してエフェクター細胞または予めオプソニン処理した（オー トローガスな血清）生シー・アルビカンス（Ｅ：Ｔ＝１：１０）により放出され るスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）の抑制可能なスーパーオキシドを マイクロタイターフェリチトクロムｃ還元検定において定量化する。総体積２０ ０ｕＬ／ウェル中１％ゼラチン／ＨＢＳＳおよび８０ｕＭフェリチトクロムｃの 存在下で検定を行う。還元されたチトクロムｃのｎモル数／ウェルを３７℃(５ ％ ＣＯ2)で１時間インキュベートした後に得た分光分析の読み（５５０ｎｍ）から 計算する。還元されたＳＯＤ−抑制可能なチトクロムｃの量をＳＯＤ（２００Ｕ ／ウェル）を含むウェルの包含により決定する。基線となるスーパーオキシド放 出を、刺激のない状態で測定する。実験データは対照群の百分率として表す。 以下の実施例は例示的なものであって、本発明の化合物を制限するものではな い。実施例１ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミノプロパンの製造 ピコリン酸(３．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ)、ジアミノプロパン(０．８３ｍ Ｌ、１０．０ｍｍｏｌ)、ＥｔＮｉＰｒ2（３．９０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）お よびＥＤＣ（４．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で室温で合した 。２４時間後、反応物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＡｃＯＨ(２０ ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機 層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下濃縮し、暗色油（１．００ｇ）を得た。フ ラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）によ り、標記化合物を淡黄色固体として得た(０．９４ｇ、３３％)。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ２８５．０［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例２ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジアミノブタンの製造 実施例１と類似する方法で、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のピコリン酸(３．０ ０ｇ、２４．４ｍｍｏl)、ジアミノブタン(０．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)、Ｅ ｔＮｉＰｒ2（３．９０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．８０ｇ、 ２５．０ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィーの後に、標記化合物を 淡黄色固体として得た(０．６６ｇ、２２％)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例３ Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，５−ジアミノペンタンの製造 実施例１と類似する方法で、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のピコリン酸(１．０ ０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ)、ジアミノペンタンジハイドロクロライド(０．６４ｇ 、３．６５ｍｍｏｌ)、ＥｔＮｉＰｒ2（２．８０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）およ びＥＤＣ（１．５６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィ ーの後に、標記化合物を澄んだ油として得た(０．２２ｇ、１９％)。ＭＳ（ＥＳ ＋）ｍ／ｚ３１３．０［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例４ Ｎ，Ｎ’−ビス（キナルドイル）−１，３−ジアミノプロパンの製造 キナルジン酸（０．９６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロ パン（０．２１ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）中溶液に、Ｅ ＤＣ（１．１０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間後、ピリジ ンのバルクを真空下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｍｅ ＯＨ／ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）に付し、標記化合物を淡黄色泡として得た(０ ．８５ｇ、８８％)。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例５ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボニル）−１，３− ジアミノプロパン ａ）（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリ ドン−５−カルボニル）−１，３−ジアミノプロパン (Ｒ)−１-ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリドン−５−カルボン酸(０． ４５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ)、１，３−ジアミノプロパン(６５μＬ、０．７８ｍ ｍｏｌ)、ＥＤＣ（０．４０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２８ｇ、 ２．０７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０．６０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ） をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中で合した。室温で１８時間後、反応をＣＨ2Ｃｌ2（ ５０ ｍＬ）で希釈し、続けてＨ2Ｏ(２０ｍＬ)、１ＮＨＣｌ(２０ｍＬ)、飽和ＮａＨ ＣＯ3（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上 で乾燥させた。溶媒を除去し、０．４４ｇの生成物を白色固体として得た。これ を生成することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６５．２［Ｍ＋ Ｈ］+ ｂ）（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボニル）−１，３ −ジアミノプロパン ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例５（ａ）の化合物（０．１１ｇ、０．２０ｍ ｍｏｌ）にＰｄブラック（約１０ｍｇ）を添加した。反応容器を水素でフラッシ ュし、ついで、水素充填バルーンでフィットさせた。室温で５．５時間後、水素 を大気に抜き、触媒を濾過により除去した。溶媒を除去し、得られた残渣をＣＨ Ｃｌ3でトリチュレーションし、０．４０ｇ（６８％）の標記化合物を白色粉末 として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９７．０［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例６ （Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジアミノブト−２−エン ａ）（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ビス（フタリル）−１，４−ジアミノブト−２−エン （Ｅ）−１，４−ジクロロブト−２−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ 中溶液を、６０℃で７２時間、ナフチルイミドカリウム（４．４５ｇ、２４ｍｍ ｏｌ）と反応させた。反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3にとり、 １ＮＨＣｌ（水性）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４×２０ｃｍカラム、 ９９：１から９５：５、ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ）で精製し、３．０６ｇの（Ｅ） −Ｎ，Ｎ−ビス（フタリル）−１，４−ジアミノブト−２−エンを得た。この物 質を次の工程に直接用いた。 ｂ）１，４−ジアミノブト−２−エン （Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ビス（フタリル）−１，４−ジアミノブト−２−エン（１． ５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をエタノール：ベンゼン（９：１、１００ｍＬ）中 に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．８ｍＬ）と反応させた。得られた溶液を室 温で５時間撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ3中に溶解 し、不溶物を濾過し、溶液を蒸発させ、１１２ｍｇの１，４−ジアミノブト−２ −エンを油として得て、これを次の工程に直接用いた。 ｃ）（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジアミノブト−２−エン ピコリン酸(アルドリッチ、４８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(５２７ ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７６４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およ びＥｔ3Ｎ（５４４μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジアミノブト−２−エン （１１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に添加し、得られた混合物を４ ８時間室温で攪拌した。ついで、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶 解し、１ＮＮａＯＨ（水性）、ＮａＣｌ（飽和、水性）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、４×２０ｃｍカラム、ヘキサン中８０％酢酸エチル）で精製し、１ ２８ｍｇの（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジアミノブト−２ −エンを得た。ついで、この物質をプレパラティブＨＰＬＣ（ハミルトンＰＲＰ −１、２５％Ａ（Ａ＝ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ＝０．１％水性ＴＦＡ ）により精製した。生成物を含むフラクションを集め、蒸発させた。残渣を酢酸 エチルにとり、１ＮＮａＯＨ（水性）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、 蒸発させ、９５．４ｍｇの（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジ アミノブト−２−エンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例７ 本発明の化合物を配合した医薬用処方は、種々の形態に、多くの賦形剤を用い て調製できる。このような処方物の例を以下に示す。 錠剤／成分 −錠剤当たり １．活性成分（式ＩまたはIIの化合物） ０．５ｍｇ ２．コーンスターチ ２０ ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ 錠剤化操作 工程１ 成分Ｎo．１、Ｎo.２、Ｎo.３およびＮo.４を適当なミキサー／ブレ ンダー中でブレンドする。 工程２ 各成分添加後、慎重に混合しながら、工程１からのブレンドに十分な 量の水を数回にわけて添加する。塊が湿式顆粒に変わる硬度になるまでそのよう に水を添加し、混合する。 工程３ Ｎo.８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて振動グラニュレ ーターを通すことにより湿式塊を顆粒に変える。 工程４ ついで該湿式顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥する。 工程５ 乾式顆粒を成分Ｎo.５で潤滑化する。 工程６ 潤滑化顆粒を適当な打錠プレスで圧縮する。 非経口製剤 適当量の式Ｉの化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解させる ことにより、非経口投与用医薬組成物を調製する。この溶液についでＰｈ Ｅｕ ｒ注射用水で希釈する(１００ｍｌにする)。ついで、溶液を０．２２ミクロンメ ンブランフィルターで濾過することにより滅菌処理し、滅菌容器中に密封する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                              Blood regulatory compounds                                Field of the invention   The present invention is a compound having blood regulating activity, which stimulates hematopoiesis, Novel compounds that can be used in the treatment of fungal and bacterial infections.                                Background of the Invention   The hematopoietic system is a life-long process of regenerating cells that, by virtue of certain processes, Cell population is composed of at least nine different cell lines (erythrocytes, platelets, eosinophils, basophils) Neutrophils, monocytes / macrophages, osteoclasts and lymphocytes) Dexter TM. Stem cells in normal growth and diseas e.Br. Med. J. 1987; 195: 1192-1194) (Metcalf D., The Molecu lar Control of Blood Cells. 1988; Harvard University Press, Cambrid ge, MA). In addition, stem cells can ultimately be treated after treatment with cytotoxic substances or bone It is involved in bone marrow regeneration after bone marrow transplantation.   Most standard anti-tumor drug dose-limiting main toxicities are bone marrow Associated with suppression, if severe or prolonged, life-threatening infectious And may cause bleeding complications. Myelosuppression is predictable, and It is reported that more than 50% of the phase I test cytotoxic compounds are dose-limiting ( Merrouche Y., Catimel G., Clavel M., Hematopoietic growth factors  and chemoprotectants; should we move toward a two-step process for phas e Clinical trails in oncology? Ann Oncol 1993; 4; 471-474). Risk of infection Sex is directly related to the degree of myelosuppression as measured by the severity and duration of neutropenia. Related (Brody GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quanti tative relationship between circulating leukocytes and infections with a cute leukemia. Ann In Med 1965; 64: 328-334).   Modulation of hematopoiesis involves early multifunctional stem cells and mature circulating effector cells , Interaction of different cytokines and growth factors at different stages of the hematopoietic cascade Affect. These regulatory molecules include granulocyte colony stimulating factor (G-CS F), granulocyte-macrophage stimulating factor (GM-CSG), macrophage-col Knee stimulator (M-CSF) and overlapping plays a major role in host defense And various interleukins having additional and synergistic actions. mechanism In particular, this is to enhance the production of granulocytes and macrophages, (Moore MAS. Hemopoietic growthf) actor interactions: in vitro and in vivo preclinical evaluation. Cancer  Surveys 1990; 9: 7-80). By regulating these activities, bacteria, viruses and Support the optimal host defense needed to overcome bacterial and fungal infections.   As a method to prevent or reduce the severity of neutropenia and myelotoxicity, Use of blood growth factors and / or other hematopoietic cytokines. like this Treatment increases doses of cytotoxic drugs that may improve the efficacy of antineoplastic drugs To reduce the morbidity associated with the use of anti-tumor drugs. The law is becoming more common (Steward WP., Granulocyte ann. d granulocyte-macrophage colony stimulating factors, Lancet 1993; 342: 15 3-157). Clinical studies have shown that G-, GM- and / or M-CSF are cytotoxic Patients with malignancy receiving chemotherapy or at high risk of infection after bone marrow transplant Decreased the duration of neutropenia in the elderly, promoted myeloid recovery, Infections and other infectious complications associated with the disease (Steward WP., Granulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factor s, Lancet 1993; 342: 153-157 and Munn DH, Cheung NKV. Preclinical.  studies of macrophage colony-stimulating factor. Semin Oncol. 1992; 19: 3 95-407).   Synthetic peptides include hematopoietic mediators, including m-CSF from bone marrow matrix elements It is reported to induce the synthesis and release of. US Patent Application No. 08/001 See 905.   The present inventors have developed a novel class of non-peptidic compounds that have Compound was found. These include immunosuppressive treatments that suppress tissue reactions. In other words, bone marrow damage, agranularity, including patients with reduced bone marrow function in bone marrow transplant surgery Bone marrow in patients suffering from reduced bone marrow hematopoietic activity, including cocculopathy and aplastic anemia Useful for stimulating hematopoiesis. These further increase cell proliferation for tumors and viral diseases. Used to promote faster bone marrow regeneration after anti-proliferative chemotherapy and radiation therapy Can be. These include patients with severe infections due to a lack of immune response after bone marrow failure. It is especially useful when These are the treatment of viral, fungal and bacterial diseases and Useful in prevention.                                Summary of the Invention   The present invention has a blood regulating activity, stimulates hematopoietic action, and produces bacteria, viruses and A compound represented by formula (I), which can be used for prevention and treatment of fungal diseases Including things.   These compounds are useful in a variety of clinical situations, such as surgery-induced myelosuppression. , AIDS, ARDS, congenital myelodysplasia, cells from bone marrow and organ transplantation Leukocyte recovery in patients with reduced numbers; prevention of infection in patients with leukopenia Treatment of severe burn patients; view on some cell cycle specific antiviral drugs Reduced spinal cord depression observed; patients receiving bone marrow transplants, especially those with graft-versus-host disease Of infectious diseases in children, treatment of tuberculosis and unexplained fever in humans and animals Useful in the treatment of disease. Compounds are also useful in both immunosuppressive and "normal" subjects. Cure of viral, fungal and bacterial infections, especially Candida and herpes It is also useful in therapy and prevention. These are Gram-negative and Gram-positive organisms Useful in the treatment of sepsis caused by   These compounds are further disclosed in co-pending US application Ser. No. 07 / 799,465 and US Pat. Spinal cord inhibitor of National Patent No. 4499081 (herein incorporated by reference) Used in combination with to obtain alternating peaks of activity in bone marrow cells, Can promote the natural rhythm of about 24 hours. Thus, cytostatic therapy Can be applied during periods of low bone marrow activity, thus reducing the risk of bone marrow injury On the other hand, the next peak of activity will promote regeneration.   The present invention further relates to a medicament comprising a compound of formula (II) and a pharmaceutically acceptable carrier. A drug composition is provided.   The present invention further provides a method of stimulating the bone marrow hematopoietic system of animals, including humans, which comprises Administering an effective amount of a compound of formula (I) or (II) to the animal. Provide a way to   The present invention further provides immunosuppressed and normal viruses in animals, including humans, A method of preventing and treating fungal and bacterial infections that is Providing a method comprising administering an effective amount of a compound of Formula (I) or Formula (II). .                             Detailed description of the invention   The compounds of the present invention have the structural formula I: [Where,   R1Is independently quinolinyl, 2-pyridinyl, isoquinolinyl, 2-pyro Lidonyl, pyrrolidinyl or N-methyl-2-imidazolyl;   RTwoIs independently hydrogen, C1-4COTwoH or C1-4Alkyl;   RThreeIs hydrogen or C1-4Alkyl;   Y is (CHTwo)n, (CHTwo)mC≡C (CHTwo)s, (CHTwo)mCH = CH (CHTwo)s, ( CHTwo)Two-O- (CHTwo)Two, (CHTwo)Two−N (RThree)-(CHTwo)TwoOr (CHTwo)Two-S- ( CHTwo)TwoIs;   n is an integer from 3 to 8;   m is 1 to 4;   s means 1 to 4; However,   N, N'-bis (picolinoyl) -1,3-diaminopropane;   N, N ', N, N'-bis (methyl) bis (picolinoyl) -1,3-diamid No Propane; or (S), (S) -N, N'-bis (2-pyrrolidone-5-carbonyl) -1,5- Excluding diaminopentane] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   The present invention also provides a compound of formula (II): [Where,   R1Is independently 4 containing up to 4 heteroatoms N, O, S in the ring A 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring system, wherein at least one heteroatom is The child is N and the ring is one or two C1-4Alkyl, F, Cl, Br, I, C1-4 Alkoxy, (CHTwo)mRFive, Oxo, oxime, OC1-4Alkyl oxime, arsenic Droxy, N (RFour)TwoSubstituted with an acylamino or aminoacyl group Or unsubstituted and excludes 8, 9 and 10 membered monocyclic systems);   RTwoIs independently hydrogen, C1-4Alkyl C (O) RFive, C1-4Alkyl bite Or RTwoIs one or two C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, F, Cl, I, Br, OH, or N (RFour)TwoIs an optionally substituted benzyl, ;   RThreeIs hydrogen or C1-4Alkyl;   RFourIs independently hydrogen, C1-4Alkyl or benzyl;   RFiveIs independently ORFour, N (RFour)Two, Or SRFourIs;   Y is (CHTwo)n, (CHTwo)mC≡C (CHTwo)s, (CHTwo)mCH = CH (CHTwo)s, ( CHTwo)Two-O- (CHTwo)Two, (CHTwo)Two−N (RThree)-(CHTwo)TwoOr (CHTwo)Two-S- ( CHTwo)TwoIs;   n is an integer from 3 to 8;   m is 1 to 4;   s means 1 to 4; However,   N, N'N, N'-bis (methyl) bis (picolinoyl) -1,3-diamino Propane; or (S), (S) -N, N'-bis (2-pyrrolidone-5-carbo Nil) -1,5-diaminopentane) Or a pharmaceutical composition containing a compound thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .   The present invention also provides a method of stimulating bone marrow hematopoiesis in animals, including humans, comprising Administering an effective amount of a compound of formula (II) to an animal.   C1-4Alkyl groups may be straight or branched.   The compounds of the present invention contain one or more asymmetric carbon atoms and are racemic and optically active. It may exist in a chemically active form. All these compounds and diastereomers Is considered to be within the scope of the present invention.   R in the above formula (II)1Is an optionally substituted pyrrolyl, isopyrrol , Pyrazolyl, isoimidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl Ryl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazi Nil, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, triazinyl , Morpholinyl, indolyl, indoleninyl, isobenzazolyl, pyrindini , Isoindazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, quinolinyl, Isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, pyridopyridi Nil, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, quinoxalinyl , Indolinyl, 2-pyrrolidonyl, imidazolyl, imidazolidinyl, imida Zolinyl, piperidyl, tetrazolyl, quinuclidinyl, azetidinyl, or Means purinyl.   Preferred compounds of formula (I) and formula (II) are R1Is quinolinyl, 2-pyrine R is dinyl or 2-pyrrolidonyl;TwoIs hydrogen or C1-4COTwoH; Y is (CHTwo)n, (CHTwo)mC≡C (CHTwo)sOr (CHTwo)mCH = CH (CHTwo)sIn N is an integer of 3 to 5; m is 1 or 2; s is 1 or 2 Compound.   More preferred compounds of formula (I) and formula (II) are R1Is 2-pyrindinyl Or 2-pyrrolidonyl; RTwoIs hydrogen; Y is (CHTwo)nOr (CHTwo)m CH = CH (CHTwo)sN is 3 or 5; m is 1; s is 1 A certain compound.   Preferred compounds of formula (I) are:   N, N'-bis (picolinoyl) -1,5-diaminopentane;   (E) N, N-bis (picolinoyl) -1,4-diaminobut-2-ene;   N, N'-bis (picolinoyl) -1,4-diaminobutane; and   (R, R) -N, N'-bis (2-pyrrolidone-5-carbonyl) -1,3- Diaminopropane; or   3,10-bis (picolinoyl) -3,10-diaza-1,12-dodecanedi Oic Acid It is.   In addition to the preferred compounds of formula (I) above, preferred compounds of formula (II) include N , N'-bis (picolinoyl) -1,3-diaminopropane.                                  Preparation method   RTwoIs hydrogen; RThreeIs C1-4Alkyl; Y and R1Is the formula (I) and Compounds of formula (I) and formula (II) as defined for (II) It is prepared by a method similar to that described in Room 1.                                Scheme 1   a) EDC, pyridine   Appropriate diamine (in Scheme 12Suitable polar aprotic solvent Using an activator (such as EDC) in a medium (such as pyridine), a suitable heterocyclic acid (such as In room 11Bis-acylation).   RTwoIs C1-4Alkyl; RThreeIs C1-4Alkyl; Y, R1And n Of formulas (I) and (II) as defined for formulas (I) and (II) Compounds are prepared by methods analogous to those described in Scheme 2.                                Scheme 2   a) (BOC)TwoO, CHTwoClTwoB) NaH, THF; c) MeI;   d) 4N HCl / dioxane; e)4, EDC, pyridine   Suitable diamine (in Scheme 21Etc.) with a normal amine protecting group (t-butyl). Bis-protected using, for example, ethoxycarbonyl). Then, Scheme 2 Kick2In an aprotic solvent (such as THF) and a strong base (such as sodium hydride) And then treated with an alkylating agent (such as methyl iodide) to give a bis-N-alkyl To Scheme 2 under standard acidic conditions (such as 4N HCl / dioxane) Put3Is removed, and the resulting amine is then dissolved in a suitable solvent (such as pyridine). ), An activating agent (such as EDC) is used to form an appropriate acid (see Scheme 2).4What ), And in Scheme 25To obtain the bis-N-alkylated product of .   RTwoIs hydrogen; Y is (CHTwo)Two−N (RThree)-(CHTwo)TwoAnd RThreeIs hydrogen R;1(I) wherein n and n are as defined for formulas (I) and (II) ) And compounds of formula (II) were prepared in a manner analogous to that described in Scheme 3. Made.                                Scheme 3   a) EDC, pyridine; b) HTwo, 10% Pd / C, ethanol   Appropriate diamine (in Scheme 32Suitable polar aprotic solvent (Pyridine, etc.) and an appropriate heterocyclic acid (ski) In time 31Bis-acylation in Scheme 33Get. About In a suitable solvent (such as methanol), hydrogen and a suitable catalyst (10% Pd / C CBZ group is removed using Scheme 3)4Get.   RTwoIs C1-4Y is (CHTwo)Two−N (RThree)-(CHTwo)TwoAnd RThreeBut Hydrogen; R1And n are as defined for formulas (I) and (II) Compounds of formula (I) and formula (II) can be prepared in a manner analogous to that described in Scheme 4. Prepared byScheme 4   a) (BOC)TwoO, CHTwoClTwoB) NaH, THF; c) MeI;   d) 4N HCl / dioxane; e)4, EDC, pyridine;   f) HTwo, 10% Pd / C, ethanol   Appropriate diamine (in Scheme 41Etc.) with a normal amine protecting group (t-butyl). Bis-protected using, for example, ethoxycarbonyl). Then, Scheme 4 Kick2In an aprotic solvent (such as THF) and a strong base (such as sodium hydride) And then treated with an alkylating agent (such as methyl iodide) to give a bis-N-alkyl To Scheme 4 under standard acidic conditions (such as 4N HCl / dioxane) Put3The terminal diamino-protecting group is removed and the resulting amine is then dissolved in a suitable solvent. Using an activator (such as EDC) in a medium (such as pyridine), a suitable acid (scheme In 44For example). Then, in a suitable solvent (such as methanol) The CBZ group is removed using hydrogen, hydrogen and a suitable catalyst (such as 10% Pd / C), In Chiem 45Get.   RTwoIs C1-4Y is (CHTwo)mSS (CHTwo)sAnd R1, M Compounds of formula (I) in which and s are as defined for formula (I), Prepared by a method similar to that described in 5.Scheme 5   a) (BOC)TwoO, CHTwoClTwoB) NaH, THF; c) MeI;   d) 4N HCl / dioxane; e)4, EDC, pyridine;   f) HF, anisole; g) air, pH 7.8   Suitable amines (in Scheme 51Etc.) with a normal amine protecting group (t-but , Etc.). Then, in Scheme 5,2To In a polar aprotic solvent (such as THF), a strong base (such as sodium hydride) Then, it is N-alkylated by treating with an alkylating agent (such as methyl iodide). In Scheme 5 under standard acidic conditions (such as 4N HCl / dioxane)3of The nitrogen protecting group is removed, and the resulting amine is then dissolved in a suitable solvent (such as pyridine). , A suitable acid (in Scheme 5)4) To give the protected thiol obtain. The benzyl group is removed using a suitable acid source (such as HF and anisole). One And the compound in Scheme 55Under standard conditions (air at pH 7.8) Oxidized by exposure) and the scheme5Disulfide in6Get.   RTwoIs C1-4An alkyl carboxylic acid; RThreeIs C1-4Y is (C HTwo)n, (CHTwo)mC≡C (CHTwo)s, (CHTwo)mCH = CH (CHs)s, (CHTwo)m-O − (CHTwo)s, (CHs)m−N (RThree)-(CHTwo)sOr (CHs)m-S- (CHs)sIn R;1, M and s are as defined for formula (I). Are prepared by methods analogous to those described in Scheme 6.Scheme 6   a) NaH, allyl bromide; b) OThree, NaOMe, MeOH;   c) 4N HCl / dioxane; d) picolinic acid, EDC, pyridine;   e) NaOH, MeOH, water   An appropriately protected diamine (in Scheme 61Such as shown in Scheme 2. To a polar aprotic solvent (such as a mixture of DMF and THF). ) In the presence of an alkenyl halide (such as allyl bromide) in the presence of a strong base (hydrogen Sodium chloride). In scheme 62Of the bis-olefin Oxidative cleavage with an oxidizing agent (such as ozone in NaOMe / MeOH) In 63To give the bis-ester of Standard acidic conditions (4N HCl / diox The terminal diamino-protecting group is removed, and the resulting amine is then In an appropriate solvent (such as pyridine), an appropriate acid (pico (Eg, phosphoric acid). The methyl ester was converted to basic aqueous conditions (1 in MeOH). Saponification under NNaOH) and the product in Scheme 65Get.   RTwoIs C1-4Y is (CHTwo)m-SS- (CHTwo)sIn R;1, M and s are as defined for formula (I). Are prepared by methods analogous to those described in Scheme 7.Scheme 7   a) NaH, DMF; b) methyl bromoacetate;   c) 4N HCl / dioxane; d) picolinic acid, EDC, pyridine;   e) PHThreeP; f) air, pH 7.8; g) NaOH, MeOH, water   Appropriately protected aminothiol (in Scheme 71Non-professional) Halo-esters (eg, methyl bromoacetate) in tonic solvents (eg, DMF) In the presence of a strong base (such as sodium hydride). Standard acidic conditions (Such as 4N HCl / dioxane) in Scheme 72The amino protecting group at the end of And then the resulting amine is dissolved in a suitable solvent (such as pyridine) in an activating agent (such as pyridine). And acylation with an appropriate acid (such as picolinic acid). Standard Article Thiol obtained by removing sulfur protecting group under certain conditions (triphenylphosphine, etc.) Is oxidized by standard means (such as exposure to air at pH 7.8) and Scheme 7 In4To obtain the disulfide. Basic hydrolysis (eg, 1N NaOH, (Using MeOH).5To obtain the diacid.Scheme 8   a) NaH, DMF; b) allyl bromide;   c) OThree, NaOMe, MeOH; d) 4N HCl / dioxane;   e) picolinic acid, EDC, pyridine;   f) HTwo, 50 psi, 10% Pd / C, MeOH;   g) 1N NaOH, MeOH   RTwoIs C1-4Y is (CHTwo)m−N (RThree)-(CHTwo)sso Yes; RThreeIs hydrogen; R1, M and s as defined for formula (I) Certain compounds of formula (I) are prepared by methods analogous to those described in Scheme 8. It is.   An appropriately protected diamine (in Scheme 81Such as shown in Scheme 4. Prepared in an aprotic solvent (such as THF) in a strong base (hydrogenated sodium hydroxide). Thorium) and then a haloalkene (allyl bromide) , Bis-N-alkylation. In scheme 82Oxidation of bis-olefins Oxidative cleavage with an agent (such as ozone in NaOMe / MeOH) Put3To give the bis-ester of Standard acidic conditions (4N HCl / dioxane What Below), the terminal diamino-protecting group is removed, and the resulting amine is then dissolved in a suitable solvent. In a solvent (such as pyridine), an activator (such as EDC) is used to prepare a suitable aromatic acid (such as (Eg, phosphoric acid). The central amino protecting group was replaced with a suitable catalyst (10% Pd / C) in the presence of standard reducing conditions (H in MeOH).TwoCleaved below) In scheme 84To give the amino ester of Methyl ester to basic aqueous strip Under the conditions (such as 1N NaOH), the product in Scheme 85Get.   Compounds of formulas (I) and (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof may be For use in the treatment of mammals, the drug is usually administered in accordance with standard pharmaceutical practice. Formulated as a composition.   According to yet another feature of the present invention, one or more of the foregoing A compound of formula (II) or a physiologically compatible salt thereof with a pharmaceutical carrier or excipient. There is provided a pharmaceutical composition comprising the combination. The composition of the present invention It may be provided in a form suitable for nasal, parenteral or rectal administration.   As used herein, the term “pharmaceutical” refers to the veterinary use of the present invention. Include. These compounds may be encapsulated, tableted or emulsified for oral administration. And syrups. Add a pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier To enhance or stabilize the composition or to facilitate the preparation of the composition. Can be. Liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, glycerin, salt Water and water. Solid carriers include starch, lactose and calcium sulfate. Hydrate, terra alba, magnesium or stearic acid, talc, pectic , Acacia, agar or gelatin. The carrier can also be used alone or Glyceryl monostearate or glyceryl distearate Of a sustained-release substance. The amount of solid carrier varies but, preferably, Between about 20 mg to about 1 g. Pharmaceutical preparations are crushed and mixed when in tablet form , Granulation and, if necessary, compression; also in the case of hard gelatin capsules , Milling, mixing and filling. One more Capsules containing several active ingredients are, for example, lactose or Mix with an inert carrier such as sorbitol and fill the mixture into gelatin capsules You It is prepared by If a liquid carrier is used, the preparation should be syrup, elixir Agents, emulsions or aqueous or non-aqueous suspensions. Such a liquid Formulations are administered orally directly or filled into soft gelatin capsules . Organ-specific carrier systems are also used.   Alternatively, the pharmaceutical composition of the compound of the present invention or a derivative thereof is used for parenteral administration. It may be formulated as a solution of a lyophilized powder. The powder must be mixed with a suitable diluent or Is restored by the addition of another pharmaceutically acceptable carrier. Liquid formulations are generally buffered It is a converted isotonic aqueous solution. Examples of suitable diluents are normal isotonic salt solutions, standard 5 Dextrose in water or buffered sodium or ammonium solution . Such formulations are particularly suitable for parenteral administration, but may also be used for oral administration. It may be, or may be placed in a metered dose inhaler or nebulizer for inhalation. Polyvinyl Rupyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene glycol Excipients such as cole, mannitol, sodium chloride or sodium citrate Is desirably added.   For rectal administration, a fine powder of the compound of the invention is added to cocoa butter, glycerin, gelatin. And suppositories by mixing with excipients such as polyethylene glycol or polyethylene glycol. Fine powder May be further combined with oily preparations, gels, creams or emulsions, It may or may not be treated with an impaction, and may be administered by a transdermal patch.   Nasal sprays are also formulated in aqueous solutions and contain aerosol propellants or Fill into a spray container equipped with compression means.   A dosage unit containing a compound of the invention is preferably 0.05-50 mg, for example, It contains 0.05-5 mg of the compounds of the formulas (I) and (II) or salts thereof.   According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method for stimulating bone marrow hematopoiesis, the method comprising: Administering to a subject a pharmaceutical composition of the compound of formula (II) It is.   There is no unacceptable toxicity when the compounds of the present invention are administered in accordance with the present invention. I think it is.   The biological activity of the compounds of formula (I) is illustrated by the following tests.Induction of hematopoietic synergistic activity in matrix cells   Murine bone marrow from stromal cell line C6.4 was RPMI1640 containing 10% FBS Grow in medium 12-well plate. When confluence is reached, wash C6.4 cells Replace the medium with fresh RPMI 1640 without FBS. Murine C6.4 cells The confluent cell layer is treated with the compound. The cell-free supernatant is collected after 18 hours. Supernatant to C Fractionate on an entricon-30 molecular weight cutoff membrane. C6.4 cell hematopoietic synergistic factor (H SF) activity is measured in a murine CFU-C assay.CFU-C test   Bone marrow cells were obtained from C57B1 / 6 female mice and RPMI16 containing 10% FBS. Suspend in 40. Bone marrow cells (7.5E + 4 cells / mL) are standard murine software Sub-optimal level of CFU in agar CFU-C assay + test C6.4 from above Incubate with a dilution of the vesicle 30K-E supernatant. Cell aggregates> 50 cells colony And counted as The number of agar colonies counted is present in the C6.4 myeloid substrate supernatant Is proportional to the amount of HSF to be applied.Effector cell function assay   Test compounds are administered intraperitoneally or orally daily to female C57B1 mice for 8 days. Residual peritoneal exudate cells (PEC) used ex vivo from treated or untreated mice D supplemented with cold calcium and magnesium free heparin and antibiotics Harvest within 2-4 hours after final injection with PBS. The adherent PEM population was standardized P The EC suspension was placed in a microtiter dish for 2 hours at 37 ° C. (5% CO 2).Two) And culture Prepare by removing non-adherent cells by washing the wells with warm buffer .   By phorbol myristate acetate (PMA) (100-200 nM) Effector cells or previously opsonized in response to in vitro stimuli (au Trogus serum) released by raw C. albicans (E: T = 1: 10) Superoxide dismutase (SOD) Quantify in microtiter ferricytochrome c reduction assay. Total volume 20 0 uL / well of 1% gelatin / HBSS and 80 uM ferricytochrome c in well Perform the test in the presence. Nmoles / well of reduced cytochrome c were added at 37 ° C. (5 % COTwo) From the spectroscopic reading (550 nm) obtained after 1 hour incubation. calculate. The amount of reduced SOD-suppressible cytochrome c is determined by SOD (200 U / Well). Baseline superoxide release Egress is measured without irritation. Experimental data is expressed as a percentage of the control group.   The following examples are illustrative, but not limiting, of the compounds of the present invention. No.Example 1 Production of N, N'-bis (picolinoyl) -1,3-diaminopropane   Picolinic acid (3.00 g, 24.4 mmol), diaminopropane (0.83 m L, 10.0 mmol), EtNiPrTwo(3.90 mL, 22.4 mmol) And EDC (4.80 g, 25.0 mmol) in CHTwoClTwoCombined at room temperature in . After 24 hours, the reaction was quenched with CHTwoClTwo(50 mL) and diluted with 1N AcOH (20 mL), saturated NaHCOThree(20 mL) and brine (20 mL). Organic Na layerTwoSOFourDry over and concentrate under vacuum to give a dark oil (1.00 g). H By lash chromatography (10% MeOH / EtOAc, silica gel) The title compound was obtained as a pale yellow solid (0.94 g, 33%). MS (ES +) m / z 285.0 [M + H]+ Example 2 Production of N, N'-bis (picolinoyl) -1,4-diaminobutane   In a manner similar to Example 1, CHTwoClTwoPicolinic acid (3.0 mL) in (20 mL). 0 g, 24.4 mmol), diaminobutane (0.88 g, 10.0 mmol), E tNiPrTwo(3.90 mL, 22.4 mmol) and EDC (4.80 g, 25.0 mmol) from the title compound after flash chromatography. Obtained as a pale yellow solid (0.66 g, 22%). MS (ES +) m / z 299.0 [M + H]+ Example 3 Production of N, N'-bis (picolinoyl) -1,5-diaminopentane   In a manner similar to Example 1, CHTwoClTwoPicolinic acid (1.0 mL) 0 g, 8.12 mmol), diaminopentane dihydrochloride (0.64 g) , 3.65 mmol), EtNiPrTwo(2.80 mL, 16.1 mmol) and And EDC (1.56 g, 8.14 mmol) from flash chromatography After-the title compound was obtained as a clear oil (0.22 g, 19%). MS (ES +) M / z 313.0 [M + H]+ Example 4 Production of N, N'-bis (quinaldoyl) -1,3-diaminopropane   Quinaldic acid (0.96 g, 5.54 mmol) and 1,3-diaminopro To a solution of pan (0.21 mL, 2.51 mmol) in pyridine (12 mL) was added E DC (1.10 g, 5.73 mmol) was added. After 20 hours at room temperature, The bulk of the catalyst was removed under vacuum. The residue was flash chromatographed (5% Me OH / EtOAc, silica gel) to give the title compound as a pale yellow foam (0 . 85 g, 88%). MS (ES +) m / z 385.2 [M + H]+ Example 5 (R, R) -N, N'-bis (2-pyrrolidone-5-carbonyl) -1,3- Diaminopropane a) (R, R) -N, N'-bis (1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolid) Don-5-carbonyl) -1,3-diaminopropane   (R) -1-benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid (0. 45 g, 1.71 mmol), 1,3-diaminopropane (65 μL, 0.78 m mol), EDC (0.40 g, 2.08 mmol), HOBt (0.28 g, 2.07 mmol) and iPrTwoNEt (0.60 mL, 3.44 mmol) To CHTwoClTwo(10 mL). After 18 hours at room temperature, the reaction wasTwoClTwo( 50 mL), followed by HTwoO (20 mL), 1N HCl (20 mL), saturated NaH COThree(20 mL) and brine (20 mL). Organic layerTwoSOFourUp And dried. The solvent was removed to give 0.44 g of the product as a white solid. this Was used in the next step without generation. MS (ES +) m / z 565.2 [M + H]+ b) (R, R) -N, N'-bis (2-pyrrolidone-5-carbonyl) -1,3 -Diaminopropane   Compound of Example 5 (a) (0.11 g, 0.20 m) in EtOH (10 mL) mol) was added with Pd black (about 10 mg). Flush the reaction vessel with hydrogen And then fitted with a hydrogen-filled balloon. After 5.5 hours at room temperature, hydrogen Was vented to the atmosphere and the catalyst was removed by filtration. The solvent was removed and the resulting residue was washed with CH ClThreeTo give 0.40 g (68%) of the title compound as a white powder As obtained. MS (ES +) m / z 297.0 [M + H]+ Example 6 (E) -N, N-bis (picolinoyl) -1,4-diaminobut-2-ene a) (E) -N, N-bis (phthalyl) -1,4-diaminobut-2-ene   (E) DMF of 1,4-dichlorobut-2-ene (1.0 g, 8 mmol) The medium solution was treated at 60 ° C. for 72 hours with potassium naphthylimide (4.45 g, 24 mm ol). The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue wasThreeFor Wash with 1N HCl (aq) and dry with anhydrous MgSOFourDried over, filtered and evaporated Was. The residue was subjected to flash chromatography (silica gel, 4 × 20 cm column, 99: 1 to 95: 5, CHClThree: CHThreeOH) and 3.06 g of (E) -N, N-bis (phthalyl) -1,4-diaminobut-2-ene was obtained. This thing The quality was used directly for the next step. b) 1,4-diaminobut-2-ene   (E) -N, N-bis (phthalyl) -1,4-diaminobut-2-ene (1. 55 g, 4.48 mmol) in ethanol: benzene (9: 1, 100 mL) And reacted with hydrazine monohydrate (1.8 mL). Place the resulting solution in the chamber Stirred at warm for 5 hours. The reaction was filtered and evaporated. The residue is CHClThreeDissolved in And the insolubles were filtered off, the solution was evaporated and 112 mg of 1,4-diaminobut-2. -The ene was obtained as an oil, which was used directly in the next step. c) (E) -N, N-bis (picolinoyl) -1,4-diaminobut-2-ene   Picolinic acid (Aldrich, 480 mg, 3.9 mmol), HOBt (527 mg, 3.9 mmol), EDC.HCl (764 mg, 3.9 mmol) and And EtThreeN (544 μL, 3.9 mmol) with 1,4-diaminobut-2-ene (112 mg, 1.3 mmol) in DMF and the resulting mixture was added to 4 mL. Stir at room temperature for 8 hours. Then the reaction mixture was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate. And washed with 1N NaOH (aq), NaCl (sat, aq), anhydrous MgSOFour Dry over, filter and evaporate. Flash chromatography of the residue Purify on silica gel, 4 × 20 cm column, 80% ethyl acetate in hexane) 28 mg of (E) -N, N-bis (picolinoyl) -1,4-diaminobut-2 -Got en. This material was then purified by preparative HPLC (Hamilton PRP -1, 25% A (A = CHThreeCN (0.1% TFA); B = 0.1% aqueous TFA ). The fractions containing the product were collected and evaporated. Acetic acid residue Take up in ethyl, wash with 1N NaOH (aq), dry MgSOFourDried on Evaporate to give 95.4 mg of (E) -N, N-bis (picolinoyl) -1,4-di Aminobut-2-ene was obtained. MS (ES +) m / z 297.1 [M + H]+ Example 7   Pharmaceutical formulations incorporating the compounds of the present invention employ various excipients in various forms. Can be prepared. Examples of such formulations are set forth below.   Tablet / ingredient -Per tablet   1. Active ingredient (compound of formula I or II) 0.5 mg   2. Corn starch 20 mg   3. Alginate 20 mg   4. Sodium alginate 20 mg   5. 1.3 mg of magnesium stearate   Tableting operation   Step 1 Component No. 1, No. 2, No. 3 and No. 4 to a suitable mixer / blur Blend in a blender.   Step 2 After adding each component, mix carefully with sufficient mixing from Step 1. The quantity of water is added in several portions. Until the lumps have the hardness to turn into wet granules Add water and mix.   Step 3 Vibration granulation using a No. 8 mesh (2.38 mm) screen The wet mass is turned into granules by passing through a mortar.   Step 4 The wet granules are then dried in an oven at 140 ° F (60 ° C).   Step 5 Lubricate the dry granules with component No. 5.   Step 6 Compress the lubricated granules with a suitable tablet press.   Parenteral formulation   An appropriate amount of the compound of formula I is dissolved in polyethylene glycol while heating Thereby, a pharmaceutical composition for parenteral administration is prepared. This solution is followed by Ph Eu r Dilute with water for injection (to 100 ml). The solution was then Sterilize by filtering through a membrane filter and seal in a sterile container.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/47 31/47 Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 215/48 215/48 (31)優先権主張番号 ６０／０１５，５３６ (32)優先日 平成８年４月17日(1996．4．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 バトナガール，プラディップ・クマール アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州 エクストン、サウス・バルダーストン・ド ライブ300番 (72)発明者 ヘールディング，ディルク・アンドリース アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州 マルバーン、ミル・クリーク・レイン１番 (72)発明者 ハルトマン，ミヒャエル オーストリア、アー−4643ペッテンバッ ハ、ミッテンドルフ130番 (72)発明者 ヒープル，ヨハン オーストリア、アー−4030リンツ、モーヴ ェンヴェーク７番 (72)発明者 クレミンガー，ペーター オーストリア、アー−4481アステン、マル ゲリテンシュトラーセ10／16番 (72)発明者 ロヴェンスツキー，フランツ オーストリア、アー−4020リンツ、ツィー ラーシュトラーセ27番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/44 A61K 31/44 31/47 31/47 C07D 213/75 C07D 213/75 215/48 215 / 48 (31) Priority claim number 60 / 015,536 (32) Priority date April 17, 1996 (April 17, 1996) (33) Priority claim country United States (US) (81) Designated country EP ( AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), JP, US (72) Inventors Batnagar, Pradip Kumar United States 19341 Penton, Pennsylvania South Balderston Drive No. 300 (72) Inventor Healding, Dirk Andries United States 19355 Mill Creek Lane No. 1 (72) Malvern, Sylvania Inventor Hartmann, Michael Austria, A-4643 Pettenbach, Mittendorf No. 130 (72) Inventor Heapl, Johann Austria, A-4030 Linz, Mövenweg No. 7 (72) 72) Inventor Kreminger, Peter Austria, A-4481 Asten, Margeritenstrasse 10/16 No. 72 (72) Inventor Rovenzuki, Franz Austria, A-4020 Linz, Ziestrastrhe 27

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は、独立して、キノリニル、２−ピリジニル、イソキノリニル、２−ピロ リドニル、ピロリジニルまたはＮ−メチル−２−イミダゾリルであり； Ｒ2は、独立して、水素、Ｃ1-4ＣＯ2ＨまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｙは、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＣ≡Ｃ(ＣＨ2)s、(ＣＨ2)mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)s、( ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｒ3)−(ＣＨ2)2または(ＣＨ2)2−Ｓ−( ＣＨ2)2であり； ｎは３ないし８の整数であり； ｍは１ないし４であり； ｓは１ないし４を意味する； ただし、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミノプロパン； Ｎ，Ｎ'，Ｎ，Ｎ’−ビス（メチル）ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミ ノプロパン；または (Ｓ)，（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボニル）−１，５− ジアミノペンタンを除く］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1がキノリニル、２−ピリンジニルまたは２−ピロリドニルであり；Ｒ2 が水素またはＣ1-4ＣＯ2Ｈであり；Ｙが(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＣ≡Ｃ(ＣＨ2)sまた は(ＣＨ2)mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)sであり；ｎが３ないし５の整数であり；ｍが１ま たは２であり；ｓが１または２である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1が２−ピリンジニルまたは２−ピロリドニルであり；Ｒ2が水素であり ；Ｙが(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)sであり；ｎが３または５であ り；ｍが１であり；ｓが１である請求項２記載の化合物。 ４．Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，５−ジアミノペンタン； （Ｅ）Ｎ，Ｎ−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジアミノブト−２−エン； Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，４−ジアミノブタン；および （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボニル）−１，３− ジアミノプロパン；または ３，１０−ビス（ピコリノイル）−３，１０−ジアザ−１，１２−ドデカンジ オイックアシッド から選択される請求項１記載の化合物。 ５．式（II）： ［式中、 Ｒ1は、独立して、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ない し１０員単環または二環式複素環系であり（ここに、少なくとも１個のヘテロ原 子はＮであり、環は１または２個のＣ1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4 アルコキシ、(ＣＨ2)mＲ5、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ1-4アルキルオキシム、ヒ ドロキシ、Ｎ(Ｒ4)2、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかま たは置換されておらず、８、９、１０員単環系は除外する）； Ｒ2は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ1-4アルキルであるかま たはＲ2は、１または２個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、 Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ4)2で所望により置換されていてもよいベンジルであり ； Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ4は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、またはベンジルであり； Ｒ5は、独立して、ＯＲ4、Ｎ(Ｒ4)2、またはＳＲ4であり； Ｙは、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＣ≡Ｃ(ＣＨ2)s、(ＣＨ2)mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)s、( ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2、(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｒ3)−(ＣＨ2)2または(ＣＨ2)2−Ｓ−( ＣＨ2)2であり； ｎは３ないし８の整数であり； ｍは１ないし４であり； ｓは１ないし４を意味する； ただし、 Ｎ，Ｎ’Ｎ，Ｎ’−ビス（メチル）ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミノ プロパン；または(Ｓ)，（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピロリドン−５−カルボ ニル）−１，５−ジアミノペンタンを除く］ で示される化合物および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。 ６．Ｎ，Ｎ’−ビス（ピコリノイル）−１，３−ジアミノプロパンを含有する 請求項５記載の医薬組成物。 ７．ウイルス、真菌または細菌感染症の予防または治療法であって、この予防 または治療を必要とする動物に有効量の請求項１ないし５のいずれか一つに記載 の化合物を投与することからなる方法。 ８．骨髄造血系を刺激する方法であって、その刺激を必要とする動物に、該骨 髄造血系を刺激するのに有効量の請求項１ないし５のいずれか一つに記載の化合 物を投与することからなる方法。 ９． 式（III）： ＨＮ(Ｒ2)−Ｙ−(Ｒ2)ＮＨ 式（III） （式中、Ｒ2およびＹは、式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または、 Ｙは付加的に適当な保護基で保護されていてもよい） のジアミンを、適当な極性非プロトン性溶媒中、適当な活性化剤を用い、式（IV ）： Ｒ1−ＣＯ2Ｈ 式(IV) （式中、Ｒ1は式（Ｉ）について定義したとおりである） の化合物でビスアシル化し、ついで、保護基を除去し、所望により塩を形成する ことからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法。[Claims]   1. Formula (I): [Where,   R1Is independently quinolinyl, 2-pyridinyl, isoquinolinyl, 2-pyro Lidonyl, pyrrolidinyl or N-methyl-2-imidazolyl;   RTwoIs independently hydrogen, C1-4COTwoH or C1-4Alkyl;   RThreeIs hydrogen or C1-4Alkyl;   Y is (CHTwo)n, (CHTwo)mC≡C (CHTwo)s, (CHTwo)mCH = CH (CHTwo)s, ( CHTwo)Two-O- (CHTwo)Two, (CHTwo)Two−N (RThree)-(CHTwo)TwoOr (CHTwo)Two-S- ( CHTwo)TwoIs;   n is an integer from 3 to 8;   m is 1 to 4;   s means 1 to 4; However,   N, N'-bis (picolinoyl) -1,3-diaminopropane;   N, N ', N, N'-bis (methyl) bis (picolinoyl) -1,3-diamid Nopropane; or (S), (S) -N, N'-bis (2-pyrrolidone-5-carbonyl) -1,5- Excluding diaminopentane] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   2. R1Is quinolinyl, 2-pyridinyl or 2-pyrrolidonyl;Two Is hydrogen or C1-4COTwoH; Y is (CHTwo)n, (CHTwo)mC≡C (CHTwo)sAlso Is (CHTwo)mCH = CH (CHTwo)sN is an integer of 3 to 5; m is 1 2. The compound according to claim 1, wherein s is 1 or 2.   3. R1Is 2-pyridinyl or 2-pyrrolidonyl; RTwoIs hydrogen Y is (CHTwo)nOr (CHTwo)mCH = CH (CHTwo)sN is 3 or 5 3. The compound according to claim 2, wherein m is 1;   4. N, N'-bis (picolinoyl) -1,5-diaminopentane;   (E) N, N-bis (picolinoyl) -1,4-diaminobut-2-ene;   N, N'-bis (picolinoyl) -1,4-diaminobutane; and   (R, R) -N, N'-bis (2-pyrrolidone-5-carbonyl) -1,3- Diaminopropane; or   3,10-bis (picolinoyl) -3,10-diaza-1,12-dodecanedi Oic Acid   The compound according to claim 1, which is selected from:   5. Formula (II): [Where,   R1Is independently 4 containing up to 4 heteroatoms N, O, S in the ring A 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring system, wherein at least one heteroatom is The child is N and the ring is one or two C1-4Alkyl, F, Cl, Br, I, C1-4 Alkoxy, (CHTwo)mRFive, Oxo, oxime, OC1-4Alkyl oxime, arsenic Droxy, N (RFour)TwoSubstituted with an acylamino or aminoacyl group Or unsubstituted and excludes 8, 9 and 10 membered monocyclic systems);   RTwoIs independently hydrogen, C1-4Alkyl C (O) RFive, C1-4Alkyl bite Or RTwoIs one or two C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, F, Cl, I, Br, OH, or N (RFour)TwoIs an optionally substituted benzyl, ;   RThreeIs hydrogen or C1-4Alkyl;   RFourIs independently hydrogen, C1-4Alkyl or benzyl;   RFiveIs independently ORFour, N (RFour)Two, Or SRFourIs;   Y is (CHTwo)n, (CHTwo)mC≡C (CHTwo)s, (CHTwo)mCH = CH (CHTwo)s, ( CHTwo)Two-O- (CHTwo)Two, (CHTwo)Two−N (RThree)-(CHTwo)TwoOr (CHTwo)Two-S- ( CHTwo)TwoIs;   n is an integer from 3 to 8;   m is 1 to 4;   s means 1 to 4; However,   N, N'N, N'-bis (methyl) bis (picolinoyl) -1,3-diamino Propane; or (S), (S) -N, N'-bis (2-pyrrolidone-5-carbo Nil) -1,5-diaminopentane) And a pharmaceutically acceptable carrier.   6. Contains N, N'-bis (picolinoyl) -1,3-diaminopropane A pharmaceutical composition according to claim 5.   7. A method of preventing or treating a viral, fungal or bacterial infection, wherein the prevention is Or an effective amount of an animal in need of treatment according to any one of claims 1 to 5. A method comprising administering a compound of formula (I).   8. A method of stimulating the bone marrow hematopoietic system, the method comprising: 6. A compound according to any one of claims 1 to 5 in an amount effective to stimulate the medullary hematopoietic system. Administering a substance.   9.   Formula (III):                       HN (RTwo) -Y- (RTwo) NH Formula (III) (Where RTwoAnd Y are as defined for formula (I), or Y may be additionally protected with a suitable protecting group) Of the formula (IV) in a suitable polar aprotic solvent with a suitable activator. ):                       R1-COTwoH Formula (IV) (Where R1Is as defined for formula (I)) Bisacylation with a compound of formula (I) followed by removal of the protecting group and, if desired, formation of a salt A process for producing a compound of formula (I) comprising:
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