JP2000053588A - Composition for supplying pharmaceutically active agent - Google Patents
Composition for supplying pharmaceutically active agentInfo
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はヒトまたは動物の体
部へ局所的に薬学的活性剤を供給するために有用な組成
物に関する。特に、本発明の組成物は薬学的活性剤、該
薬学的活性剤の実質性(substantivity)を増加させるた
めの制御量のシリコーンゴム、および薬学的賦形剤を含
む。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to compositions useful for delivering pharmaceutically active agents topically to the human or animal body. In particular, the compositions of the present invention comprise a pharmaceutically active agent, a controlled amount of silicone gum to increase the substantivity of the pharmaceutically active agent, and a pharmaceutical excipient.
【0002】[0002]
【従来の技術】ヒトまたは動物の体部へ薬学的活性剤を
供給する多くの局所的組成物は当該分野で既知である。
これらは、たとえば軟膏、クリーム、ゲル、溶液、ロー
ション、経皮および局所絆創膏およびフィルム状マトリ
ックスを含む。これらの局所投与形態の多くは、その処
方剤中にシリコーンを使用する。たとえば、シリコーン
オイルは軟膏および膏薬に使用され、揮発性シリコーン
は多くの処方剤中に賦形剤として使用され、また、シリ
コーン基剤物質は薬学的活性剤が制御された速度で、体
内へ拡散することが可能であるマトリックスや膜として
使用することができる。BACKGROUND OF THE INVENTION Many topical compositions for delivering pharmaceutically active agents to the human or animal body are known in the art.
These include, for example, ointments, creams, gels, solutions, lotions, transdermal and topical plasters and film-like matrices. Many of these topical dosage forms use silicone in their formulation. For example, silicone oils are used in ointments and salves, volatile silicones are used as excipients in many formulations, and silicone-based substances diffuse into the body at a controlled rate with pharmaceutically active agents. It can be used as a matrix or membrane that can be used.
【0003】[0003]
【発明が解決しようとする課題】米国特許第5,58
2,815号には、揮発性シリコーンを薬剤供給系の担
体として使用することが教示されている。該特許ではシ
リコーンは体部上に残余の担体を残すことなく、該薬剤
組成物をスプレーすることができることを教示する。し
かしながら、この特許では実質的薄膜を形成するシリコ
ーンゴムについては教示されていない。フランス特許第
94 05272号明細書にも、親油性活性物質、シリ
コーン系接着性ポリマー組成物および揮発性溶媒を含む
シリコーン含有局所投与形態が教示されている。しかし
ながら、この特許では、多量のシリコーン系接着性ポリ
マーの使用を必要とする。これらの多量のポリマーは費
用がかかるだけではなく、溶媒中への該活性剤の溶解を
より困難なものとする。また、それらは美観が劣った薄
膜となり、処方剤をスプレーすることが妨げられる。さ
らには乾燥に長時間を要する。SUMMARY OF THE INVENTION U.S. Pat.
No. 2,815 teaches the use of volatile silicones as carriers in drug delivery systems. The patent teaches that silicone can spray the drug composition without leaving any residual carrier on the body. However, this patent does not teach silicone rubber which forms a substantially thin film. French Patent No. 94 05272 also teaches a silicone-containing topical dosage form comprising a lipophilic active, a silicone-based adhesive polymer composition and a volatile solvent. However, this patent requires the use of large amounts of silicone-based adhesive polymer. These large amounts of polymer are not only expensive, but also make the activator more difficult to dissolve in the solvent. They also result in thin films with poor aesthetics, preventing spraying of the formulation. Further, it takes a long time to dry.
【0004】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、いま、こ
れらの先行技術の問題を回避する、ヒトまたは動物の体
部へ局所的に薬学的活性剤を供給するために有用な組成
物を見出した。本発明はその1つの態様として、0.1
〜25重量%の薬学的活性剤、0.1〜3重量%のシリ
コーンゴムおよび72〜99.8重量%の薬学的賦形剤
を含む、ヒトまたは動物の体部へ局所的に該薬学的活性
剤を供給するための組成物を提供する。SUMMARY OF THE INVENTION The present inventors now have a composition which avoids these prior art problems and which is useful for delivering pharmaceutically active agents topically to the human or animal body. Was found. The present invention provides, as one embodiment, 0.1.
Topically into the human or animal body, comprising -25% by weight of a pharmaceutically active agent, 0.1-3% by weight of a silicone rubber and 72-99.8% by weight of a pharmaceutical excipient. A composition for providing an active agent is provided.
【0005】[0005]
【発明の実施の形態】本発明の組成物は、ヒトまたは動
物の体部上に実質的に絹様触感を与える薄膜を提供し、
該薄膜から薬学的活性剤を供給する。これらの組成物は
また、薬学的活性剤が不溶性である処方剤の固化をも阻
止する。本発明の組成物は薬学的活性剤を含む。一般的
には、該薬学的活性剤の選択は重要ではない。該活性剤
にはヒトまたは動物の体部へ局所的供給が所望されるい
かなる固体または液体物質も含むことができる。本明細
書で使用されるように、「局所的」とは、皮膚用活性剤
のみならず、目、口腔、鼻、耳、膣、または直腸腔、さ
らに、たとえば歯または開放創中に形成された窩洞のた
めの活性剤を意味する。これらの活性剤は治療薬または
診断薬を含む。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The composition of the present invention provides a thin film having a substantially silky feel on a human or animal body,
A pharmaceutically active agent is provided from the thin film. These compositions also prevent solidification of the formulation in which the pharmaceutically active agent is insoluble. The compositions of the present invention include a pharmaceutically active agent. Generally, the choice of the pharmaceutically active agent is not critical. The active agent can include any solid or liquid substance desired to be locally delivered to the human or animal body. As used herein, "topical" means formed not only in dermatological actives, but also in the eyes, mouth, nose, ears, vagina, or rectum, as well as in teeth or open wounds, for example. Means active agent for cavities. These active agents include therapeutic or diagnostic agents.
【0006】使用される治療薬としては、たとえば、抗
生物質、消毒薬、抗真菌剤、抗座瘡剤、抗炎症剤、ホル
モン、抗癌剤、喫煙停止剤、心血管治療剤、H2 ブロッ
カー、気管支拡張剤、鎮痛剤、不整脈治療剤、抗ヒスタ
ミン剤、アルファブロッカー、ベータブロッカー、AC
E阻害剤、利尿剤、抗アグレッシン剤、鎮静剤、精神安
定剤、抗痙攣剤、抗血液凝固剤、ビタミン剤、胃潰瘍お
よび十二指腸潰瘍の治療剤、蛋白分解酵素、治癒因子、
細胞成長栄養素、ペプチドおよびその他を含む。好適な
治療剤の具体例としては、ペニシリン、セファロスポリ
ン、テトラサイクリン、マクロライド、エピネフリン、
アンフェタミン、アスピリン、バルビタール酸塩、カテ
コールアミン、ベンゾジアゼピン、チオペンタール、コ
デイン、モルヒネ、プロカイン、リドカイン、スルフォ
ンアミド、チコナゾール、パーブテロール、フロサミ
ド、プラゾシン、プロスタグランジン、サルブタモー
ル、インドメタシン、ジクロフェナック、グラフェニ
ン、ジピリダモールおよびテオフィリンが挙げられる。
薬学的活性剤混合物もまた、本発明で使用され得る。好
適な診断薬もまた、当該分野で既知であり、たとえばX
線用造影剤が挙げられる。[0006] As the therapeutic agents used, for example, antibiotics, antiseptics, antifungals, anti-acne agents, anti-inflammatory agents, hormones, anticancer agents, smoking cessation agents, cardiovascular therapeutic agents, H 2 blockers, bronchodilators Dilator, analgesic, arrhythmia treatment, antihistamine, alpha blocker, beta blocker, AC
E inhibitors, diuretics, anti-aggressive agents, sedatives, tranquilizers, anticonvulsants, anticoagulants, vitamins, treatments for gastric ulcer and duodenal ulcer, proteolytic enzymes, healing factors,
Contains cell growth nutrients, peptides and others. Specific examples of suitable therapeutic agents include penicillin, cephalosporin, tetracycline, macrolide, epinephrine,
Amphetamine, aspirin, barbitalate, catecholamine, benzodiazepine, thiopental, codeine, morphine, procaine, lidocaine, sulfonamide, ticonazole, pabuterol, furosamide, prazosin, prostaglandin, salbutamol, indomethacin, diclofenac, graphenin, dipyridamole and theophylline Can be
Pharmaceutically active agent mixtures can also be used in the present invention. Suitable diagnostics are also known in the art, for example, X
Line contrast agents.
【0007】本発明による組成物に使用される薬学的活
性剤の混合比率は、要求される用量を供給するのに必要
である薬学的活性剤の濃度によって選択される。これは
該組成物の0.1〜約25重量%などのように広範囲に
変化してもよい。しかしながら、一般的には薬学的活性
剤は該組成物の約0.1〜約10重量%を含む。[0007] The mixing ratio of the pharmaceutically active agent used in the composition according to the present invention is selected according to the concentration of the pharmaceutically active agent required to supply the required dose. This may vary widely, such as from 0.1 to about 25% by weight of the composition. However, generally, the pharmaceutically active agent will comprise from about 0.1% to about 10% by weight of the composition.
【0008】本発明に使用されるシリコーンゴムは当該
分野で既知であり、その多くは市販されている。一般的
にはそれらはシリコーンポリマーからなり、下記構造式
を有する。 R3Si−O−〔R2Si−O〕n−SiR3 この構造式において、各々のRは独立して水素、ヒドロ
キシ、アルコキシまたはメチル、エチル、プロピル、ビ
ニル、フェニルなどの炭素原子数1〜20の炭化水素基
である。一般的には、繰り返し単位がジメチル、メチル
ビニル、メチルフェニル、メチル水素、メチルヒドロキ
シおよびこれらの混合物を含み、末端キャップ基(end-
capping unit)がジメチルヒドロキシ、ジメチルビニ
ル、トリメチルおよびメチルビニルフェニルから構成さ
れるポリマーが好ましい。もっとも好ましいものは、末
端にトリメチルシリル基またはジメチルヒドロキシシリ
ル基を有するジメチルシロキシ繰り返し単位を有するシ
リコーンゴムである。このような物質およびその製法
は、たとえばケミストリー・アンド・テクノロジー・オ
ブ・シリコーンズ (Chemistry and Technology of Sili
cones)、 W. Noll, Academic Press, New York, 1968
に記述されている。[0008] The silicone rubbers used in the present invention are known in the art, many of which are commercially available. Generally, they consist of a silicone polymer and have the following structural formula: R 3 Si—O— [R 2 Si—O] n —SiR 3 In this structural formula, each R is independently hydrogen, hydroxy, alkoxy or methyl, ethyl, propyl, vinyl, phenyl, etc. To 20 hydrocarbon groups. Generally, the repeating units include dimethyl, methylvinyl, methylphenyl, methylhydrogen, methylhydroxy, and mixtures thereof, and have end-capping groups (end-
Polymers whose capping unit is composed of dimethylhydroxy, dimethylvinyl, trimethyl and methylvinylphenyl are preferred. Most preferred is a silicone rubber having a dimethylsiloxy repeating unit having a terminal trimethylsilyl group or dimethylhydroxysilyl group. Such substances and their preparation are described, for example, in Chemistry and Technology of Silicones.
cones), W. Noll, Academic Press, New York, 1968
It is described in.
【0009】シリコーンゴムは通常、25℃で50×1
06mm2/sまでの粘度を有し、700,000まで、
あるいはそれ以上の数の平均分子量(Mn)を有する。
好ましくは、該ゴムは約200,000以上、さらに好
ましくは約300,000以上、もっとも好ましくは約
200,000〜500,000のMnを有する。一般
的には、シリコーンゴムは約0.1〜約3重量%、好ま
しくは0.5〜2.85重量%の濃度で使用される。
0.1重量%未満の該試薬を使用する場合には、一般的
には該組成物は実質性が劣ったものとなる。また、3重
量%を越える該試薬を使用すると、該組成物の美観が劣
ったものとなり、薬学的活性剤の溶解および噴霧を妨
げ、かつ処方剤の乾燥時間を遅延させる。[0009] Silicone rubber is usually 50x1 at 25 ° C.
Has a viscosity of up to 0 6 mm 2 / s, up to 700,000,
Alternatively, it has a higher average molecular weight (Mn).
Preferably, the rubber has a Mn of at least about 200,000, more preferably at least about 300,000, most preferably from about 200,000 to 500,000. Generally, the silicone rubber is used at a concentration of about 0.1 to about 3% by weight, preferably 0.5 to 2.85% by weight.
If less than 0.1% by weight of the reagent is used, the composition will generally be less substantial. Also, the use of more than 3% by weight of the reagent results in a poor aesthetics of the composition, hinders dissolution and spraying of the pharmaceutically active agent, and delays the drying time of the formulation.
【0010】本発明において使用する薬学的賦形剤は、
所望手段で所望部位へ薬学的活性剤とシリコーンゴムを
供給することが可能であるかぎり、重要ではない。該賦
形剤は1種またはそれ以上の物質から構成される。この
ような賦形剤の例としては、水、溶媒、希釈剤、乳化剤
調製用賦形剤、ゲル調製用賦形剤、ローション調製用賦
形剤、軟膏調製用賦形剤、クリーム調製用賦形剤などが
含まれる。これらの賦形剤は通常、薬学的製品を調合す
る際に使用され、かつ既知の方法により調製され得る。
賦形剤として使用される物質の具体的な例としては、
水、アルコール、ポリオール、エーテル、エステル、ア
ルデヒド、ケトン、脂肪酸およびアルコール、脂肪酸エ
ステル、鉱物油、炭化水素油、油性基剤、シリコーン
油、および揮発性物質、ワックス、植物性揮発油、単糖
類および多糖類、天然ゴム、セルロース誘導体、アクリ
ル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、タンパク質、ポリエチレングリコールおよび
コポリマー、コロイド状固体、界面活性剤(非イオン
性、イオン性、および両性)、保存剤、緩衝剤、浸透調
整剤、噴射剤(propellent)、染料、および香料、香水、
着色料などの化粧品、テルペン、尿素、シクロデキスト
リン、シリコーンコポリマーなどが挙げられる。The pharmaceutical excipient used in the present invention comprises:
It is not critical as long as it is possible to deliver the pharmaceutically active agent and the silicone rubber to the desired site by the desired means. The excipient is composed of one or more substances. Examples of such excipients include water, solvents, diluents, excipients for preparing emulsifiers, excipients for preparing gels, excipients for preparing lotions, excipients for preparing ointments, and excipients for preparing creams. Excipients and the like. These excipients are usually used in formulating pharmaceutical products and can be prepared by known methods.
Specific examples of substances used as excipients include:
Water, alcohols, polyols, ethers, esters, aldehydes, ketones, fatty acids and alcohols, fatty acid esters, mineral oils, hydrocarbon oils, oleaginous bases, silicone oils and volatiles, waxes, vegetable volatile oils, monosaccharides and Polysaccharides, natural rubber, cellulose derivatives, acrylic polymers, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, proteins, polyethylene glycols and copolymers, colloidal solids, surfactants (nonionic, ionic and amphoteric), preservatives, buffers Agents, penetration modifiers, propellants, dyes, and fragrances, perfumes,
Cosmetics such as coloring agents, terpenes, ureas, cyclodextrins, silicone copolymers and the like can be mentioned.
【0011】本発明において一般的に使用される薬学的
賦形剤の全量は、該組成物の約72〜99.8重量%で
ある。薬学的賦形剤は1つの物質(たとえば溶媒)であ
ってもよく、または混合物(たとえばクリーム製造に使
用する物質)であってもよい。もし該賦形剤が2種以上
の物質であるなら、併用する賦形剤の全量は約72〜9
9.8重量%である。たとえば、薬学的活性剤およびシ
リコーンゴムがクリーム形態で供給される場合には、薬
学的賦形剤はクリームの製造に通常使用される物質の混
合物を含み、そのような物質の全量は上記特定範囲内の
量である。本発明においては揮発性賦形剤が好ましいこ
とが多い。一般的には、揮発性賦形剤は実質的薄膜を残
すに充分な時間内(たとえば、15分未満)で充分に蒸
発する揮発性を有するべきである。適する揮発性賦形剤
の例としては、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチ
ルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサンおよび
他の短鎖線状シロキサン、オクタメチルシクロテトラシ
ロキサンおよびデカメチルシクロペンタシロキサンなど
の環状シロキサン、アルカン、アルコールまたはケトン
などの有機物質、このような物質の混合物、または処方
剤の成分のいずれにも影響を与えず、処方剤を希釈する
ことが可能である他の物質が挙げられる。本発明におい
て好ましいものはヘキサメチルジシロキサンである。[0011] The total amount of pharmaceutical excipients commonly used in the present invention is from about 72 to 99.8% by weight of the composition. The pharmaceutical excipient may be a single substance (eg, a solvent) or may be a mixture (eg, substances used in making creams). If the excipient is more than one substance, the total amount of excipients used in combination is about 72-9.
9.8% by weight. For example, if the pharmaceutically active agent and the silicone gum are provided in the form of a cream, the pharmaceutical excipient will include a mixture of materials commonly used in the manufacture of creams, the total amount of such materials being in the specific range described above. Within the amount. In the present invention, volatile excipients are often preferred. Generally, the volatile excipient should have a volatility that evaporates sufficiently within a time sufficient to leave a substantially thin film (eg, less than 15 minutes). Examples of suitable volatile excipients include hexamethyldisiloxane, octamethyltrisiloxane, decamethyltetrasiloxane and other short-chain linear siloxanes, cyclic siloxanes such as octamethylcyclotetrasiloxane and decamethylcyclopentasiloxane, alkanes Organic substances such as alcohols or ketones, mixtures of such substances, or other substances that do not affect any of the ingredients of the formulation and are capable of diluting the formulation. Preferred in the present invention is hexamethyldisiloxane.
【0012】所望により、該処方剤は充填剤(たとえば
X線また他の診断用放射線のための造影剤)、着色料、
色指示薬、シリコーン液などの展延剤、シリコーン樹
脂、調剤に使用される他の賦形剤、処方剤中またはその
まわりで環境を直ちに調節するpH緩衝剤として使用さ
れる化合物、環状または線状ポリジオルカノシロキサ
ン、バイオ接着性物質などの他の成分を含んでもよい。If desired, the formulation may include a filler (eg, a contrast agent for X-rays or other diagnostic radiation), a colorant,
Color indicators, spreading agents such as silicone fluids, silicone resins, other excipients used in dispensing, compounds used as pH buffers to immediately adjust the environment in or around the formulation, cyclic or linear Other components such as polydiorganosiloxanes, bioadhesives, etc. may be included.
【0013】本発明は、また、0.1〜25重量%の薬
学的活性剤、0.1〜3重量%のシリコーンゴムおよび
72〜99.8重量%の薬学的賦形剤を含む成分を混合
して、組成物を形成し、次いで該組成物を基体、好まし
くはヒトまたは動物の体部へ塗布して、該基体上に実質
的薄膜を形成することを含む実質的薄膜を形成する方法
に関する。揮発性賦形剤を使用する場合には、揮発性賦
形剤を蒸発させる追加の工程を、沈着工程においてしば
しば使用する。本発明の組成物は所望のいかなる方法で
も塗布され得る。たとえば、該組成物を手、液浸、スプ
レーなどにより塗布することもできる。The present invention also provides a composition comprising 0.1 to 25% by weight of a pharmaceutically active agent, 0.1 to 3% by weight of a silicone rubber and 72 to 99.8% by weight of a pharmaceutical excipient. Mixing, forming a composition, and then applying the composition to a substrate, preferably a human or animal body, to form a substantially thin film comprising forming a substantially thin film on the substrate About. If volatile excipients are used, an additional step of evaporating the volatile excipients is often used in the deposition step. The compositions of the present invention can be applied in any desired manner. For example, the composition can be applied by hand, immersion, spray, or the like.
【0014】揮発性賦形剤を使用する場合、本発明の組
成物をスプレーすることがしばしば好ましい。ここで、
スプレーは当該分野で周知である従来技術によって行
う。たとえば、容器から該組成物を機械的に汲み上げる
機械的噴霧器によって、該組成物をスプレーし得る。同
様に、該組成物は当該分野で周知であるように、噴射剤
(propellent)によって容器から強制的に噴霧され得る。
空気または炭化水素などの従来の噴射剤は、処方剤を害
さないかぎり、本発明において機能するであろう。該組
成物は一般的には塗布が所望される箇所に向けて、ノズ
ルから強制的に噴霧される。ノズルは所望部位で該組成
物の液流を単に方向付けることができるか、または当該
分野で既知である技術によって処方剤の滴を作ることが
できる。When volatile excipients are used, it is often preferred to spray the compositions of the present invention. here,
Spraying is performed by conventional techniques well known in the art. For example, the composition may be sprayed by a mechanical sprayer that mechanically pumps the composition from a container. Similarly, the composition may be a propellant, as is well known in the art.
(propellent) can force spray from the container.
Conventional propellants, such as air or hydrocarbons, will work in the present invention as long as they do not harm the formulation. The composition is generally forcibly sprayed from a nozzle toward the point where application is desired. The nozzle may simply direct the flow of the composition at the desired site, or may make drops of the formulation by techniques known in the art.
【0015】スプレーメカニズムは適当な用量の薬学的
活性剤が供給されるように、薬学的活性剤の種類によっ
て、該組成物を調節された量で供給できなければならな
いことが多い。スプレーにより供給される組成物の量を
調節するメカニズムは、当該分野で既知である。たとえ
ば、機械的ポンプを、定量バルブを使用して、調節され
た量の組成物を供給するように設計することができる。
同様に、作動とともに使用される噴射剤の量を、不連続
(discrete)な量の組成物が放出されるように調節するこ
とができる。The spray mechanism often must be able to deliver the composition in a controlled amount, depending on the type of pharmaceutically active agent, so that an appropriate dose of pharmaceutically active agent is delivered. Mechanisms for adjusting the amount of composition delivered by a spray are known in the art. For example, a mechanical pump can be designed to deliver a regulated amount of the composition using a metering valve.
Similarly, the amount of propellant used with
It can be adjusted to release a discrete amount of the composition.
【0016】本発明は先行技術に比べて多くの利点を有
する。本明細書に記載される方法は基体へ薬剤を供給す
るに充分な時間、該基体 (実質性) に接着する薬学的組
成物を簡単に調合することを可能とする方法である。ま
た、それ自体、その塗布には熟練した専門家を必要とし
ない。同様に、少量のシリコーンゴムを使用するから、
費用が最低限に抑えられ、美観は改善される。さらに、
シリコーンゴムの量は充分に少ないから、揮発性賦形剤
を使用する場合、スプレーが可能となる。The present invention has many advantages over the prior art. The method described herein is a method that allows for simple dispensing of a pharmaceutical composition that adheres to the substrate (substantial) for a time sufficient to deliver the drug to the substrate. As such, its application does not require skilled specialists. Similarly, because a small amount of silicone rubber is used,
Costs are kept to a minimum and aesthetics are improved. further,
The amount of silicone rubber is sufficiently small that spraying is possible when volatile excipients are used.
【0017】[0017]
【実施例】本発明をより明確にするために、次に本発明
組を例示する組成物について説明する。特に断りのない
限り、部はすべて重量部を示し、粘度はすべて25℃に
おけるものである。EXAMPLES In order to further clarify the present invention, a composition exemplifying the present invention will be described below. Unless indicated otherwise, all parts are parts by weight and all viscosities are at 25 ° C.
【0018】実施例1〜3(偽薬 placebo) 容器中で、5重量%のタルク、表1に示される量のシリ
コーンゴム(平均dp=9500、分子量=700,0
00、25℃での粘度=0.45Pa s)および表1に示
される量のヘキサメチルジシロキサン(HMDS)(分
子量=162、25℃での粘度=0.65mm2/s)を
混合した。機械的噴霧器および従来の機械的定量バルブ
を用いてスプレーを行い、これらの組成物を供給させ
た。その結果を表1に示す。 Examples 1 to 3 (placebo placebo) 5% by weight of talc, silicone rubber in the amount indicated in Table 1 (average dp = 9500, molecular weight = 700,0) in containers
00, viscosity at 25 ° C. = 0.45 Pa s) and the amount shown in Table 1 of hexamethyldisiloxane (HMDS) (molecular weight = 162, viscosity at 25 ° C. = 0.65 mm 2 / s). Spraying was performed using a mechanical nebulizer and a conventional mechanical metering valve to provide these compositions. Table 1 shows the results.
【0019】[0019]
【表1】 [Table 1]
【0020】この実施例は少量のシリコーンゴムを含有
する組成物は噴霧され得るが、多量のものは噴霧できな
いことを示す。This example shows that compositions containing small amounts of silicone rubber can be sprayed, but large amounts cannot.
【0021】実施例4〜12 実施例1と同様にして、下記組成物を調製した。シリコ
ーンゴムおよびHMDSは実施例1と同じものである。 Examples 4 to 12 In the same manner as in Example 1, the following compositions were prepared. The silicone rubber and HMDS are the same as in Example 1.
【0022】[0022]
【表2】 4(対照) シリコーンゴム 3% HMDS 97% 5(対照) ケトプロフェン 8% エチルアルコール 18.4% HMDS 73.6% 6 ケトプロフェン 8% エチルアルコール 18.4% シリコーンゴム 0.7% HMDS 72.9% 7 ケトプロフェン 8% エチルアルコール 18.4% シリコーンゴム 2.2% HMDS 71.4% 8(対照) ケトプロフェン 2.5% エチルアルコール 19.5% HMDS 78% 9 ケトプロフェン 2.5% エチルアルコール 19.5% シリコーンゴム 0.8% HMDS 77.2% 10 ケトプロフェン 2.5% エチルアルコール 19.5% シリコーンゴム 1.6% HMDS 76.4% 11 ケトプロフェン 2.5% エチルアルコール 19.5% シリコーンゴム 2.3% HMDS 75.7% 12 ケトプロフェン 2.5% エチルアルコール 19.5% シリコーンゴム 2.4% HMDS 75.6%Table 2 4 (Control) Silicone rubber 3% HMDS 97% 5 (Control) Ketoprofen 8% Ethyl alcohol 18.4% HMDS 73.6% 6 Ketoprofen 8% Ethyl alcohol 18.4% Silicone rubber 0.7% HMDS 72.9% 7 Ketoprofen 8% Ethyl alcohol 18.4% Silicone rubber 2.2% HMDS 71.4% 8 (Control) Ketoprofen 2.5% Ethyl alcohol 19.5% HMDS 78% 9 Ketoprofen 2.5% Ethyl Alcohol 19.5% Silicone rubber 0.8% HMDS 77.2% 10 Ketoprofen 2.5% Ethyl alcohol 19.5% Silicone rubber 1.6% HMDS 76.4% 11 Ketoprofen 2.5% Ethyl alcohol 19.5 % Silicone rubber 2.3% H DS 75.7% 12 Ketoprofen 19.5% 2.5% ethyl alcohol silicone rubber 2.4% HMDS 75.6%
【0023】実施例13〜15 シリコーンゴムおよび揮発性賦形剤と他の従来の薬学的
揮発剤との相溶性を示すために、実施例1と同様にし
て、下記組成物を調製した。シリコーンゴムおよびHM
DSは実施例1と同じものである。 Examples 13-15 The following compositions were prepared as in Example 1 to demonstrate the compatibility of silicone rubber and volatile excipients with other conventional pharmaceutical volatiles. Silicone rubber and HM
DS is the same as that of the first embodiment.
【0024】[0024]
【表3】 13 ケトプロフェン 1.2% メントール 0.03% エチルアルコール 7.5% シリコーンゴム 2.7% HMDS 88.5% 14 ケトプロフェン 1.2% メントール 0.03% ステアリルアルコール 0.03% エチルアルコール 7.5% シリコーンゴム 2.7% HMDS 88.5% 15 ケトプロフェン 1.2% メントール 0.03% オレイン酸 0.07% エチルアルコール 7.5% シリコーンゴム 2.7% HMDS 88.5% 処方剤はすべて澄明であった。Table 3 13 Ketoprofen 1.2% Menthol 0.03% Ethyl alcohol 7.5% Silicone rubber 2.7% HMDS 88.5% 14 Ketoprofen 1.2% Menthol 0.03% Stearyl alcohol 0.03% Ethyl Alcohol 7.5% Silicone rubber 2.7% HMDS 88.5% 15 Ketoprofen 1.2% Menthol 0.03% Oleic acid 0.07% Ethyl alcohol 7.5% Silicone rubber 2.7% HMDS 88.5% All formulations were clear.
【0025】実施例16〜17 固体処方剤 ビーカー中で下記成分を混合して、下記固体組成物を調
製した。シリコーンゴムとHMDSは実施例1と同じも
のである。 Examples 16 to 17 The following components were mixed in a solid formulation beaker to prepare the following solid compositions. The silicone rubber and HMDS are the same as in Example 1.
【0026】[0026]
【表4】 16(対照) カーボポール980NF 0.68% NaOH 1N 2.47% ケトプロフェン 2.45% エチルアルコール 13.8% HMDS 16.3% 脱イオン蒸留水 64.4% 17 カーボポール980NF 0.68% NaOH 1N 2.56% エチルアルコール 13.8% ケトプロフェン 2.43% シリコーンゴム 2.85% HMDS 13.3% 脱イオン蒸留水 64.3%Table 16 16 (Control) Carbopol 980NF 0.68% NaOH 1N 2.47% Ketoprofen 2.45% Ethyl alcohol 13.8% HMDS 16.3% Deionized distilled water 64.4% 17 Carbopol 980NF 0 0.68% NaOH 1N 2.56% Ethyl alcohol 13.8% Ketoprofen 2.43% Silicone rubber 2.85% HMDS 13.3% Deionized distilled water 64.3%
【0027】実施例18〜21 処方剤の蒸発における
シリコーンゴム含有量の影響 実施例1と同様にして、下記処方剤を調製した。シリコ
ーンゴムおよびHMDSは実施例1と同じものである。 Examples 18-21 In the evaporation of the formulation
Influence of Silicone Rubber Content In the same manner as in Example 1, the following formulation was prepared. The silicone rubber and HMDS are the same as in Example 1.
【0028】[0028]
【表5】 対照例 実施例 実施例 実施例 実施例 18 19 20 21 シリコーン 0wt% 10.7wt% 5.1wt% 2.94wt% 1.07wt% ゴム HMDS 100wt% 89.3wt% 94.9wt% 97.06wt% 98.93wt%Table 5 Comparative Example Example Example Example Example Example 18 19 20 21 Silicone 0 wt% 10.7 wt% 5.1 wt% 2.94 wt% 1.07 wt% Rubber HMDS 100 wt% 89.3 wt% 94.9 wt% 97.06 wt% 98.93 wt%
【0029】これらの各処方剤の計量した130μl
を、閉鎖秤(closed balance)中にて、室温で47.2c
m2の金属製カップの上にスプレーした。スプレーノズ
ルからカップまでの距離は、各事例ともに5cmであっ
た。このカップをスプレー前、スプレー3秒後、および
その後30秒毎に、処方剤に含まれるHMDSの全てが
蒸発するまで秤量を行った。HMDSの90%が蒸発す
る時間(T90)を各処方剤について記録した。対照
(シリコーンゴム0重量%)を使用して、シリコーンゴ
ム重量の増加量から生じたT90の増加量を計算した。
その結果を表6に示す。Weighed 130 μl of each of these formulations
In a closed balance at room temperature for 47.2 c.
Sprayed over an m 2 metal cup. The distance from the spray nozzle to the cup was 5 cm in each case. The cup was weighed before spraying, 3 seconds after spraying, and every 30 seconds thereafter until all of the HMDS contained in the formulation had evaporated. The time for 90% of the HMDS to evaporate (T90) was recorded for each formulation. The control (0% by weight of silicone rubber) was used to calculate the increase in T90 resulting from the increase in silicone rubber weight.
Table 6 shows the results.
【0030】[0030]
【表6】 [Table 6]
【0031】これらの結果は、シリコーンゴム含有量を
約1重量%よりも増加させると、HMDSの蒸発速度を
急激に低下させることを示す。約3重量%のゴム含有量
はこの業界で一般的に許容されるT90の最大増加量を
示す。このシリコーンゴム含有量以上であると、揮発性
賦形剤の蒸発が逆にシリコーンゴムの負荷に影響され
て、これが局所処方剤の実用的な利点を制限することに
なる。These results show that increasing the silicone rubber content above about 1% by weight sharply reduces the HMDS evaporation rate. A rubber content of about 3% by weight represents the maximum increase in T90 generally accepted in the industry. Above this silicone rubber content, the evaporation of volatile excipients is adversely affected by the loading of the silicone rubber, which limits the practical benefits of topical formulations.
【0032】実施例22 皮膚におけるシリコーンゴム
処方剤の実質性 被検者の前腕を洗浄し、次いで実施例4の処方剤を数箇
所にスプレーした。該処方剤を15分間で乾燥させた。
FT−IR/ATRセルを使用して、各スプレー箇所の
IRスペクトルを分析した。スプレーした皮膚の異なっ
た箇所で、異なった時間(表に記載される20分から8
時間の間)に、IRスぺクトルを分析した。洗浄した前
腕皮膚のIRを対照ブランクとして使用した。皮膚上に
残存するシリコーンの割合を、特定シリコーンピーク高
(1255cm-1)/ブランクテストの特定皮膚ピーク
高(1538cm-1)の高さと比較して計算した。その
結果を表7に示す。 Example 22 Silicone Rubber on Skin
The subject's forearm was washed, and then the formulation of Example 4 was sprayed on several locations. The formulation was allowed to dry for 15 minutes.
The FT-IR / ATR cell was used to analyze the IR spectrum at each spray location. At different points on the sprayed skin, for different times (from 20 minutes to 8
(During time), the IR spectrum was analyzed. The IR of the washed forearm skin was used as a control blank. The percentage of silicone remaining on the skin was calculated relative to the height of the specific silicone peak height (1255 cm -1 ) / the specific skin peak height (1538 cm -1 ) of the blank test. Table 7 shows the results.
【0033】[0033]
【表7】 [Table 7]
【0034】これらの結果は、シリコーンゴムの実質性
が時間とともに減少することを明らかに示す。しかしな
がら、8時間後でも約25%のシリコーンゴムがなおも
残存する。対照的に、HMDSはスプレー10秒後でも
皮膚上で検出されない。These results clearly show that the substantivity of the silicone rubber decreases with time. However, even after 8 hours, about 25% of the silicone rubber still remains. In contrast, HMDS is not detected on the skin even after 10 seconds of spraying.
【0035】実施例23 シリコーンゴムによるケトプ
ロフェンの実質性 被検者の前腕を洗浄し、次いで実施例8(対照)および
12の処方剤約40mgを10箇所にスプレーした。該
処方剤を15分間乾燥させた。選択した時間(表4に示
すように)、セブテープ(SEBUTAPE)(Monaderm Laborat
ory)5片を処置した皮膚の1箇所に貼付および剥離する
ことを繰り返した。FT−IR/ATRセルを使用し
て、このテープのスペクトルを分析した。未使用テープ
1片のIRを対照として使用した。各テープ上の薬剤の
ピーク高を未使用セブテープ(SEBUTAPE)のピーク高と
比較して、テープ上のケトプロフェンの相対量を測定し
た。次いで、5つのテープについての相対量をさらに加
えて、それらの結果を時間について比較した。その結果
を表8に示す。 Example 23 Ketop with silicone rubber
The forearms of parenchymal subjects with lofen were washed and then sprayed at 10 locations with about 40 mg of the formulations of Examples 8 (control) and 12. The formulation was allowed to dry for 15 minutes. At the selected time (as shown in Table 4), SEBUTAPE (Monaderm Laborat)
ory) The application and peeling of 5 pieces to one place of the treated skin were repeated. The tape was analyzed for spectrum using an FT-IR / ATR cell. The IR of one piece of unused tape was used as a control. The peak height of the drug on each tape was compared to the peak height of unused SEBUTAPE to determine the relative amount of ketoprofen on the tape. The relative amounts for the five tapes were then further added and the results were compared over time. Table 8 shows the results.
【0036】[0036]
【表8】 [Table 8]
【0037】これらの結果は、本発明の処方剤を使用し
た、皮膚上での薬剤の実質性を示す。対照処方剤(8)
では、有意な量の薬剤が塗布20分後に皮膚上に残存
し、いくらかは3時間後にも検出される。しかしなが
ら、この薬剤は6時間後には検出されない。対照的に、
本発明の処方剤(12)の塗布後、40分後に有意な量
の薬剤が皮膚上に残存し、いくらかは8時間後に皮膚上
でなおも検出される。These results show the substantivity of the drug on the skin using the formulation of the present invention. Control formulation (8)
In, a significant amount of drug remains on the skin 20 minutes after application, and some is detected even after 3 hours. However, the drug is not detected after 6 hours. In contrast,
40 minutes after application of the formulation (12) of the invention, a significant amount of the drug remains on the skin, some still being detected on the skin after 8 hours.
【0038】実施例24 シリコーンゴムによる皮膚上
のケトプロフェン保持効果 被検者の前腕を洗浄し、次いで実施例8(対照)、9、
10および11の処方剤約40mgをスプレーした。塗
布後5分して、処置した皮膚にセブテープ(SEBUTAPE)(M
onaderm Laboratory) を貼付および剥離することを繰り
返した。FT−IR/ATRセルを使用して、このテー
プのIRスペクトルを分析した。未使用テープを対照と
して使用した。未使用セブテープ(SEBUTAPE)ピークの高
さ(参照)に対する薬剤ピーク高さの割合を各テープに
ついて測定した。その結果は表9に示されたとおりであ
る。 Example 24 On the skin with silicone rubber
The ketoprofen retention effect of the subject was washed forearms,
About 40 mg of the 10 and 11 formulations were sprayed. 5 minutes after application, the treated skin was treated with SEBUTAPE (M
onaderm Laboratory) was repeated. The IR spectrum of the tape was analyzed using an FT-IR / ATR cell. Unused tape was used as a control. The ratio of the drug peak height to the unused SEBUTAPE peak height (reference) was measured for each tape. The results are as shown in Table 9.
【0039】[0039]
【表9】 [Table 9]
【0040】実施例25 シリコーンゴムによる皮膚上
でのケトプロフェンの剥離抵抗性 被検者の前腕を洗浄し、次いで実施例5(対照)、6お
よび7の処方剤約40mgをスプレーした。実施例5、
6および7の処方剤約40mgを100%参照として、
セブテープ(SEBUTAPE)へも塗布した。偽薬処方剤(薬剤
なし)約40mgもまた、ブランクテストとしてセブテ
ープ(SEBUTAPE)へ塗布した。塗布後5分して、セブテー
プ(SEBUTAPE)(Monaderm Laboratory) を薬剤が残存しな
くなるまで、処置した皮膚へ貼付および剥離することを
繰り返し行った。テープ片をそれぞれ、磁気攪拌棒を入
れた50mlエルレンマイヤーフラスコへ移した。エタ
ノール10mlをこのフラスコへ分注し、栓をした。こ
のフラスコを40℃のオーブンに入れて、1時間、55
0rpmで磁気攪拌を行った。次いで、抽出液中の薬剤量
を253nmのUV吸光度計を使用して計算し、100
%参照と比較した。その結果は表10に示す通りであ
る。 Example 25 On the skin with silicone rubber
The subject's forearm was washed with ketoprofen , and then sprayed with about 40 mg of the formulations of Examples 5 (control), 6 and 7. Example 5,
Approximately 40 mg of Formulations 6 and 7 are referred to as 100%
It was also applied to SEBUTAPE. Approximately 40 mg of placebo formulation (no drug) was also applied to SEBUTAPE as a blank test. Five minutes after application, application and peeling of SEBUTAPE (Monaderm Laboratory) to and from the treated skin were repeated until no drug remained. Each piece of tape was transferred to a 50 ml Erlenmeyer flask containing a magnetic stir bar. 10 ml of ethanol was dispensed into this flask and stoppered. The flask was placed in a 40 ° C. oven for 1 hour at 55 ° C.
Magnetic stirring was performed at 0 rpm. The amount of drug in the extract was then calculated using a 253 nm UV absorbance meter,
% Compared to the reference. The results are as shown in Table 10.
【0041】[0041]
【表10】 [Table 10]
【0042】これらの結果は、対照では皮膚上に置かれ
た薬剤を除去するまでに、10テープ片を必要とする
(5)のに対して、2.2%シリコーンゴムを含有する
処方剤(7)では17テープ片である。対照では第1の
テープ片によって薬剤の約50%を除去する(5)が、
0.7%シリコーンゴム含有処方剤では、28%であり
(6)、また2.2%シリコーンゴムを含む処方剤では
8%である(7)。これは本発明の処方剤の剥離抵抗性
(実質性)を明らかに示す。The results show that the control requires 10 tape strips before removing the drug placed on the skin (5), while the formulation containing 2.2% silicone rubber ( In 7), there are 17 tape pieces. In the control, the first piece of tape removes about 50% of the drug (5),
For a formulation containing 0.7% silicone rubber, it is 28% (6), and for a formulation containing 2.2% silicone rubber, it is 8% (7). This clearly shows the peel resistance (substantivity) of the formulation of the present invention.
【0043】実施例26 固体処方剤における塗布後の
医薬の実質性 被検者の前腕を洗浄し、次いで実施例16(対照)およ
び17の処方剤40mgを2箇所へそれぞれ塗布した。
塗布後、3時間および6時間後にセブテープ(SEBUTAPE)
(Monaderm Laboratory) 7片を、対照(16)で処置し
た皮膚上の1箇所および本発明の処方剤(17)で処置
した皮膚の1箇所に、貼付および剥離することを繰り返
した。剥離後に皮膚上に残存する薬剤を1片の脱脂綿と
アルコールを使用して集めた。各処方剤の約40mgを
100%対照として、1片のセブテープ(SESBUTAPE)上
に塗布した。テープの各片および脱脂綿片を、磁気攪拌
棒を入れた50mlエルレンマイヤーフラスコに移し
た。エタノール10mlをこのフラスコに分注し、栓を
した。このフラスコを40℃のオーブンに入れ、1時
間、550rpmで磁気攪拌を行った。次いで、抽出液
中の薬剤量を253nmでUV吸光度計を用いて計算
し、100%対照と比較した。その結果を表11に示
す。 Example 26 After application in solid formulation
The forearm of the substantive subject of the medicament was washed, and then 40 mg of the formulations of Examples 16 (control) and 17 were applied to two places, respectively.
3 hours and 6 hours after application, SEBUTAPE
(Monaderm Laboratory) The application and peeling of 7 pieces to one place on the skin treated with the control (16) and one place on the skin treated with the formulation (17) of the present invention were repeated. The drug remaining on the skin after exfoliation was collected using a piece of absorbent cotton and alcohol. About 40 mg of each formulation was applied as a 100% control on a piece of Cebutape (SESBUTAPE). Each piece of tape and cotton wool was transferred to a 50 ml Erlenmeyer flask containing a magnetic stir bar. 10 ml of ethanol was dispensed into this flask and stoppered. The flask was placed in an oven at 40 ° C., and magnetic stirring was performed at 550 rpm for 1 hour. The amount of drug in the extract was then calculated at 253 nm using a UV absorptiometer and compared to a 100% control. Table 11 shows the results.
【0044】[0044]
【表11】 [Table 11]
【0045】これらの結果は、本発明の処方剤(17)
と対照(16)との間には、塗布後3時間で、実質性に
は有意な差異がないことを示す。(同等なテープ片で収
集した薬剤量および両者の処方剤について収集した薬剤
の全量) しかしながら、塗布後6時間では、本発明の処方剤(1
7)は対照の処方剤(16)よりも、より実質的であ
る。それは、下記事実に例示される。すなわち、本発明
の処方剤(17)とともに塗布した薬剤の72%が残存
するのに対して、対照(16)では61%であり、本発
明の処方剤(17)については、収集された薬剤の約5
1%が4テープ片で除去されたのに対して、対照(1
6)では94%であり、また本発明の処方剤(17)に
ついては、7番目のテープ片の後は、皮膚に約13%の
薬剤が残存するのに対して、対照(16)では約1%で
ある。These results indicate that the formulation (17) of the present invention
3 h after application shows no significant difference in parenchyma between the control and control (16). (Amount of drug collected on equivalent tape pieces and total amount of drug collected for both prescriptions) However, 6 hours after application, the prescription of the present invention (1
7) is more substantial than the control formulation (16). It is exemplified by the following facts. That is, while 72% of the drug applied together with the prescription (17) of the present invention remains, it is 61% in the control (16). About 5
1% was removed with 4 strips of tape while the control (1
6) is 94%, and for the formulation (17) of the present invention, after the seventh tape strip, about 13% of the drug remains on the skin, whereas in the control (16), about 13% of the drug remains. 1%.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591199888 300 ROUTE DES CRETES, 06560 VALBONNE CEDEX, FRANCE (72)発明者 ルイ・ミッシェル・ジャック・アグアディ シュ フランス国、06560 ヴァルボンヌ、ルー ト・ド・カンヌ 925、クロ・ド・ブラセ 3 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (71) Applicant 591199888 300 ROUTE DES CRETES, 06560 VALBONNED CEDEX, FRANCE (72) Inventor Louis Michel Jacques Aguadische France, 06560 Valbonne, Route de Cannes 925, Clos de Blasset 3
Claims (5)
0.1〜3重量%のシリコーンゴムと、 72〜99.8重量%の薬学的賦形剤とを含む、ヒトま
たは動物の体部へ局所的に該薬学的活性剤を供給するた
めの組成物。1. A composition comprising from 0.1 to 25% by weight of a pharmaceutically active agent;
A composition for topically delivering a pharmaceutically active agent to a human or animal body, comprising 0.1 to 3% by weight of silicone rubber and 72 to 99.8% by weight of a pharmaceutical excipient. object.
上の分子量を有し、ジメチルヒドロキシシリル基で末端
キャップされたジメチルポリシロキサンを含む請求項1
に記載の組成物。2. The silicone rubber of claim 1 wherein said silicone rubber has a molecular weight of 200,000 or more and comprises dimethylpolysiloxane end-capped with dimethylhydroxysilyl groups.
A composition according to claim 1.
キサンを含む請求項1に記載の組成物。3. The composition of claim 1, wherein said pharmaceutical excipient comprises hexamethyldisiloxane.
ン、軟膏、乳剤およびゲルからなる群から選択された供
給系中に前記組成物を形成するために使用する賦形剤を
含む請求項1に記載の組成物。4. The pharmaceutical excipient comprises excipients used to form the composition in a delivery system selected from the group consisting of creams, lotions, ointments, emulsions and gels. A composition according to claim 1.
0.1〜3重量%のシリコーンゴムと、72〜99.8
重量%の薬学的賦形剤とを混合して、組成物を形成し、
該組成物を基体へ塗布して、該基体上に実質的薄膜を形
成することを含む実質的薄膜を形成する方法。5. A composition comprising from 0.1 to 25% by weight of a pharmaceutically active agent;
0.1 to 3% by weight of silicone rubber and 72 to 99.8
By weight with a pharmaceutical excipient to form a composition;
A method of forming a substantially thin film, comprising applying the composition to a substrate to form a substantially thin film on the substrate.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98480043.3 | 1998-06-18 | ||
EP98480043 | 1998-06-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000053588A true JP2000053588A (en) | 2000-02-22 |
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ID=8235762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11172868A Pending JP2000053588A (en) | 1998-06-18 | 1999-06-18 | Composition for supplying pharmaceutically active agent |
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Country | Link |
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JP (1) | JP2000053588A (en) |
DE (1) | DE69911505T2 (en) |
GB (1) | GB9902812D0 (en) |
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