ITUB20156918A1 - BEING REPLACED MULTI AND THEIR USE IN THE REMAINING AND REDUCTION OF SENSITIVITY? DENTAL - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE DESCRIPTION
“APATITI MULTI SOSTITUITE E LORO USO NELLA “APATITI MULTI REPLACED AND THEIR USE IN THE
RIMINERALIZZAZIONE E RIDUZIONE DELLA SENSIBILITÀ’ REMINERALIZATION AND REDUCTION OF SENSITIVITY '
DENTALE” DENTAL"
Campo dell’Invenzione Field of the Invention
La presente invenzione si riferisce in generale ad una composizione comprendente idrossiapatite sostituita coniugata con chitosano, ed al suo uso nello sviluppo di prodotti per uso dentale, quali ad esempio paste dentifrice e collutori, con azione rimineralizzante, anticariogena, desensibilizzante, detergente e/o protettiva. The present invention relates in general to a composition comprising substituted hydroxyapatite conjugated with chitosan, and to its use in the development of products for dental use, such as for example toothpaste and mouthwashes, with remineralizing, anticaryogenic, desensitizing, detergent and / or protective action. .
Stato dell’arte State of the art
L’ idrossiapatite di sintesi (Ca-idrossiapatite) è un fosfato di calcio idrato, avente formula stechiometrica Caio(P04)6(OH)2), considerato tra i più importanti materiali oggi utilizzati nella produzione di sostituti ed impianti ossei in quanto presente una struttura chimica molto simile alla idrossiapatite di origine biologica, garantendo pertanto caratteristiche uniche di biocompatibilità a impianti ossei e dentali ottenuti da questo materiale. Synthetic hydroxyapatite (Ca-hydroxyapatite) is a hydrated calcium phosphate, having a stoichiometric formula Caio (P04) 6 (OH) 2), considered one of the most important materials used today in the production of bone substitutes and implants as it has a chemical structure very similar to hydroxyapatite of biological origin, thus guaranteeing unique characteristics of biocompatibility to bone and dental implants obtained from this material.
L’ idrossiapatite di origine biologica è una idrossiapatite non stechiometrica, contenente svariati tipi di ioni, in quantità variabili a seconda del tessuto duro di provenienza, in parziale sostituzione del calcio, del fosfato e deN’ossidrile nel reticolo apatitico, la quale può essere descritta mediante la formula generale (Ca,M,)io(P04,Y)6(OH,X)2 dove M rappresenta atomi sostituenti il calcio, mentre Y e X rappresentano ioni sostituenti fosfato e ossidrile rispettivamente. Hydroxyapatite of biological origin is a non stoichiometric hydroxyapatite, containing various types of ions, in variable quantities depending on the hard tissue of origin, in partial replacement of calcium, phosphate and dehydroxy in the apatitic reticulum, which can be described by the general formula (Ca, M,) I (P04, Y) 6 (OH, X) 2 where M represents calcium substituent atoms, while Y and X represent phosphate and hydroxyl substituent ions respectively.
Anche la corona dentale, così come il tessuto osseo, è costituita per la maggior parte da idrossiapatite biologica, variamente sostituita. The dental crown, as well as the bone tissue, is mostly made up of biological hydroxyapatite, variously substituted.
L’idrossiapatite sostituita non stechiometrica ottenuta per via sintetica è pertanto anch’esso un materiale biomimetico, che può essere prodotto con una struttura chimica simile a quella dei tessuti duri naturali. Essa trova normalmente impiego come sostituto osseo, sia in campo ortopedico che in campo dentistico. The synthetically obtained non-stoichiometric substituted hydroxyapatite is therefore also a biomimetic material, which can be produced with a chemical structure similar to that of natural hard tissues. It is normally used as a bone substitute, both in the orthopedic field and in the dental field.
L’introduzione nel reticolo dell’idrossiapatite ottenuta per via sintetica di ioni diversi dal calcio e dal fosfato ha principalmente l’effetto di disturbare la cristallinità del reticolo, aumentando la solubilità del materiale in ambiente acquoso. The introduction into the lattice of hydroxyapatite obtained by synthetic way of ions other than calcium and phosphate mainly has the effect of disturbing the crystallinity of the lattice, increasing the solubility of the material in an aqueous environment.
Una idrossiapatite Mg-sostituita ottenuta per via umida presenta una elevata cessione degli ioni Mg<2+>in ambiente fisiologico. Inoltre, anche la solubilità del Ca<2+>risulta significativamente aumentata in una idrossiapatite modificata con Mg<2+>e carbonato, in confronto a una Caidrossiapatite stechiometrica (Landi E. et al., J Mater Sci: Mater Med, (2008), 19:239-247). A wet Mg-substituted hydroxyapatite has a high release of Mg <2+> ions in a physiological environment. Furthermore, the solubility of Ca <2+> is also significantly increased in a modified hydroxyapatite with Mg <2+> and carbonate, compared to a stoichiometric Cahydroxyapatite (Landi E. et al., J Mater Sci: Mater Med, (2008 ), 19: 239-247).
E’ noto da tempo che il magnesio ha un effetto stabilizzante sullo smalto dentale, giocando un ruolo fondamentale nella prevenzione delle patologie dentali, in particolare dello sviluppo di carie. It has long been known that magnesium has a stabilizing effect on dental enamel, playing a fundamental role in the prevention of dental diseases, in particular the development of caries.
Un aumento della solubilità è stato osservato anche nelle idrossiapatiti SrC-HA, idrossiapatiti modificate con ioni stronzio e carbonato, le quali mostrano un aumento della cessione dei cationi Sr<2+>e Ca<2+>rispetto alla Ca-idrossiapatite stechiometrica (Landi e. et al., Acta Biomaterialia, 4 (2008), 656-663). An increase in solubility was also observed in hydroxyapatites SrC-HA, hydroxyapatites modified with strontium and carbonate ions, which show an increase in the release of cations Sr <2+> and Ca <2+> compared to stoichiometric Ca-hydroxyapatite (Landi e. et al., Acta Biomaterialia, 4 (2008), 656-663).
E’ stato verificato che gli ioni calcio, stronzio e fosfato ceduti da materiali convenzionalmente impiegati per il restauro dentale, quali ad esempio i vetroionomeri, promuovono la rimineralizzazione dello smalto e della dentina, esercitando così una benefica azione anticariogena (Ngo H.C et al., Journal of Dentistry, 34 (2006), 608-613). It has been verified that calcium, strontium and phosphate ions released by materials conventionally used for dental restoration, such as for example glass ionomers, promote the remineralization of enamel and dentin, thus exerting a beneficial anticaryogenic action (Ngo H.C et al., Journal of Dentistry, 34 (2006), 608-613).
Inoltre, la sostituzione del calcio con adeguate quantità di stronzio stabilizza la struttura dell’idrossiapatite e ne previene la degradazione acida di origine batterica. Se impiegate per uso dentale, le idrossiapatiti Sr-sostituite possono essere utili nel prevenire l’insorgenza di carie, come indicato ad esempio in Landi et al., Acta Biomaterialia, 3 (2007), 961-969. Inoltre, studi condotti negli ultimi anni hanno evidenziato che la presenza di stronzio ionicamente disponibile a livello dello smalto dentale ha un effetto positivo sull’ipersensibilità dovuta a fattori termici o tattili. In addition, the replacement of calcium with adequate amounts of strontium stabilizes the structure of hydroxyapatite and prevents acid degradation of bacterial origin. If used for dental use, Sr-substituted hydroxyapatites can be useful in preventing the onset of caries, as indicated for example in Landi et al., Acta Biomaterialia, 3 (2007), 961-969. Furthermore, studies conducted in recent years have shown that the presence of ionically available strontium in the dental enamel has a positive effect on hypersensitivity due to thermal or tactile factors.
L’uso dei fluoruri costituisce il metodo più efficace di prevenzione e controllo della placca dentaria. Sebbene tradizionalmente associata principalmente alla carie, l’azione del fluoro sul biofilm ha effetti significativi sul controllo e sul mantenimento della salute orale. Il fluoro inibisce la demineralizzazione quando è presente sulla superficie del cristallo durante un attacco acido. Gli effetti topici base del fluoro nella prevenzione della carie sono: l’inibizione della demineralizzazione e il miglioramento della remineralizzazione su lesioni incipienti; il rallentamento dell’attività batterica, grazie aM’inibizione dell’enolasi, enzima di cui i batteri hanno bisogno per metabolizzare i carboidrati. (E.Wilkins, La pratica clinica dell ‘igienista dentale, Piccin, 2° ed italiana - 10° ed. USA). The use of fluorides is the most effective method of prevention and control of dental plaque. Although traditionally associated mainly with tooth decay, the action of fluoride on the biofilm has significant effects on the control and maintenance of oral health. Fluorine inhibits demineralization when present on the crystal surface during an acid attack. The basic topical effects of fluoride in the prevention of caries are: inhibition of demineralization and improvement of remineralization on incipient lesions; the slowing down of bacterial activity, thanks to the inhibition of enolase, an enzyme that bacteria need to metabolize carbohydrates. (E.Wilkins, The clinical practice of the dental hygienist, Piccin, 2nd and Italian - 10th ed. USA).
Per quanto riguarda l’utilizzo in campo dentale, la Ca-idrossiapatite di sintesi, non sostituita, è talvolta utilizzata quale componente di paste dentifricie, nelle quali svolge un’azione rimineralizzante nei confronti dello smalto e della dentina, nonché un’azione abrasiva in grado di rimuovere la placca dentale. Tuttavia, a causa dell’elevata cristallinità della Caidrossiapatite la cessione di ioni calcio e fosfato da parte della Caidrossiapatite stechiometrica è piuttosto ridotta. As regards the use in the dental field, synthetic Ca-hydroxyapatite, not substituted, is sometimes used as a component of toothpastes, in which it has a remineralizing action against the enamel and dentin, as well as an abrasive action in able to remove dental plaque. However, due to the high crystallinity of Cahydroxyapatite, the release of calcium and phosphate ions by stoichiometric Cahydroxyapatite is quite low.
Resta pertanto l'esigenza di trovare composizioni per uso dentale che siano in grado di rilasciare ioni con attività rimineralizzante e/o desensibilizzante, ed in grado di svolgere contemporaneamente un’azione preventiva sulla formazione della carie. Therefore, the need remains to find compositions for dental use that are able to release ions with remineralizing and / or desensitizing activity, and capable of simultaneously carrying out a preventive action on the formation of caries.
La Richiedente ha ora trovato che una composizione comprendente idrossiapatite sostituita coniugata con chitosano può essere utilmente impiegata per uso dentale. La parziale sostituzione degli ioni calcio, fosfato e/o ossidrile nel reticolo apatitico rende l’idrossiapatite sostituita in grado di rilasciare ioni promotori di fenomeni di mineralizzazione. Il bilanciamento delle quantità degli ioni sostituenti incorporati nel reticolo regola la solubilità degli ioni stessi in ambiente acquoso. The Applicant has now found that a composition comprising substituted hydroxyapatite conjugated with chitosan can be usefully employed for dental use. The partial replacement of calcium, phosphate and / or hydroxyl ions in the apatitic reticulum makes the substituted hydroxyapatite able to release ions that promote mineralization phenomena. The balance of the quantities of the substituent ions incorporated in the lattice regulates the solubility of the ions themselves in an aqueous environment.
Inoltre, la tecnica di sintesi delle apatiti multi-sostituite secondo la presente invenzione consente di ottenere una idrossiapatite sostituita avente dimensioni nanometriche, in grado di riempire anche i più sottili difetti e fessure dello smalto dentale. Furthermore, the synthesis technique of multi-substituted apatites according to the present invention allows to obtain a substituted hydroxyapatite having nanometric dimensions, capable of filling even the most subtle defects and cracks of the dental enamel.
La coniugazione con chitosano promuove l’adesione della composizione sulla superficie del dente, esercitando un effetto positivi sullo sviluppo della placca e influenzando al contempo le cinetiche di rilascio degli ioni in soluzione. Conjugation with chitosan promotes the adhesion of the composition to the tooth surface, exerting a positive effect on the development of plaque and at the same time influencing the release kinetics of the ions in solution.
Sommario dell’invenzione Summary of the invention
In un primo aspetto, la presente invenzione si riferisce ad una composizione che comprende: In a first aspect, the present invention refers to a composition which comprises:
(a) idrossiapatite (multi) sostituita scelta tra idrossiapatite sostituita parzialmente con ioni magnesio, stronzio e carbonato (idrossiapatite MSC-HA), idrossiapatite sostituita parzialmente con fluoro (idrossiapatite F-HA) e loro miscele; e (a) (multi) substituted hydroxyapatite selected from partially substituted hydroxyapatite with magnesium, strontium and carbonate ions (hydroxyapatite MSC-HA), partially substituted hydroxyapatite with fluorine (hydroxyapatite F-HA) and their mixtures; And
(b) chitosano, (b) chitosan,
in cui il chitosano è coniugato con detta idrossiapatite (multi)sostituita (a). wherein the chitosan is conjugated with said (multi) substituted hydroxyapatite (a).
In un aspetto aggiuntivo, la presente invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione della composizione sopra descritta, che comprende: In an additional aspect, the present invention relates to a process for the preparation of the composition described above, which comprises:
(i) preparare almeno una sospensione comprendente un opportuno solvente e almeno una idrossiapatite (multi) sostituita scelta tra idrossiapatite MSC-HA, idrossiapatite F-HA e loro miscele; (i) preparing at least one suspension comprising a suitable solvent and at least one (multi) substituted hydroxyapatite selected from hydroxyapatite MSC-HA, hydroxyapatite F-HA and mixtures thereof;
(ii) miscelare l’almeno una sospensione preparata nella fase (i) con una soluzione comprendente chitosano e un opportuno solvente; (ii) mixing the at least one suspension prepared in step (i) with a solution comprising chitosan and a suitable solvent;
(iii) regolare il pH della miscela a valori maggiori o uguali a 7.0, preferibilmente a valori compresi tra 7.0 e 12.0, più preferibilmente tra 7.0 e 8.0, mediante aggiunta di una soluzione acquosa basica, preferibilmente di una soluzione acquosa di idrossido di sodio o di potassio. (iii) adjust the pH of the mixture to values greater than or equal to 7.0, preferably to values between 7.0 and 12.0, more preferably between 7.0 and 8.0, by adding a basic aqueous solution, preferably an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium.
In un ulteriore aspetto la presente invenzione si riferisce alla composizione sopra descritta per uso come medicamento, in particolare per l’uso nel settore dentale, come agente mineralizzante, anticariogeno, desensibilizzante e/o protettivo dello smalto dentale. In a further aspect, the present invention refers to the composition described above for use as a medicament, in particular for use in the dental sector, as a mineralizing, anticaryogenic, desensitizing and / or protective agent of the dental enamel.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce ad una formulazione per uso dentale, comprendente la composizione descritta sopra, in miscela con almeno un additivo fisiologicamente accettabile. In a further aspect, the present invention relates to a formulation for dental use, comprising the composition described above, in admixture with at least one physiologically acceptable additive.
Breve descrizione delle figure Brief description of the figures
L’invenzione verrà di seguito descritta nel dettaglio anche con riferimento alle Figure 1-3, in cui si riportano: The invention will be described in detail below also with reference to Figures 1-3, which show:
Figura 1: diagramma dell’analisi termogravimetrica (“diagramma TGA”) svolta su un campione di idrossiapatite MSC-HA coniugata con chitosano ottenuto nell’Esempio 5; Figure 1: diagram of the thermogravimetric analysis ("TGA diagram") carried out on a sample of hydroxyapatite MSC-HA conjugated with chitosan obtained in Example 5;
Figura 2: diagramma TGA di un campione dell’idrossiapatite MSC-HA preparata nell’Esempio 1 non coniugata con chitosano; Figure 2: TGA diagram of a sample of MSC-HA hydroxyapatite prepared in Example 1 not conjugated with chitosan;
Figura 3: diagramma TGA di un campione del chitosano utilizzato negli Esempi 3-9 per la coniugazione; Figure 3: TGA diagram of a sample of the chitosan used in Examples 3-9 for conjugation;
Descrizione dettagliata dell’invenzione Detailed description of the invention
Il termine “idrossiapatite (multi) sostituita” si riferisce nella presente descrizione e nelle rivendicazioni allegate a una idrossiapatite non stechiometrica contenente ioni in parziale sostituzione del calcio e/o del fosfato e/o dell’ossidrile nel reticolo apatitico e alle loro miscele. The term "(multi) substituted hydroxyapatite" refers in this description and in the attached claims to a non-stoichiometric hydroxyapatite containing ions in partial replacement of calcium and / or phosphate and / or hydroxy in the apatitic lattice and their mixtures.
Il termine “acqua deionizzata” si riferisce nella presente invenzione ad acqua dalla quale sono stati estratti i componenti salini ed avente una conducibilità ≤ 10 pS/cm. The term "deionized water" refers in the present invention to water from which the saline components have been extracted and having a conductivity ≤ 10 pS / cm.
Il termine “soluzione acquosa” o “sospensione acquosa” si riferisce rispettivamente ad una soluzione e a una sospensione comprendente acqua deionizzata come solvente. The term "aqueous solution" or "aqueous suspension" refers respectively to a solution and a suspension comprising deionized water as a solvent.
In un primo aspetto, la presente invenzione si riferisce ad una composizione che comprende: In a first aspect, the present invention refers to a composition which comprises:
(a) idrossiapatite (multi)s ostituita scelta tra idrossiapatite sostituita parzialmente con ioni magnesio, stronzio e carbonato (idrossiapatite MSC-HA), idrossiapatite sostituita parzialmente con fluoro (idrossiapatite F-HA) e loro miscele; e (a) (multi) substituted hydroxyapatite chosen from partially substituted hydroxyapatite with magnesium, strontium and carbonate ions (hydroxyapatite MSC-HA), hydroxyapatite partially substituted with fluorine (hydroxyapatite F-HA) and their mixtures; And
(b) chitosano, (b) chitosan,
in cui il chitosano è coniugato con detta idrossiapatite (multi)sostituita (a). wherein the chitosan is conjugated with said (multi) substituted hydroxyapatite (a).
Nella composizione secondo l’Invenzione il chitosano può essere coniugato con l’idrossiapatite MSC-HA oppure con l’idrossiapatite F-HA oppure con entrambe. In the composition according to the invention, chitosan can be conjugated with hydroxyapatite MSC-HA or with hydroxyapatite F-HA or with both.
L’idrossiapatite MSC-HA utile alla realizzazione della presente invenzione è una idrossiapatite non stechiometrica contenente cationi Mg<2+>e Sr<2+>in parziale sostituzione degli ioni Ca<2+>presenti nel reticolo apatitico e anioni The MSC-HA hydroxyapatite useful for the realization of the present invention is a non stoichiometric hydroxyapatite containing cations Mg <2+> and Sr <2+> in partial replacement of the Ca <2+> ions present in the apatitic lattice and anions
CO3<2">in parziale sostituzione (prevalentemente) degli ioni fosfato. CO3 <2 "> in partial substitution (mainly) of phosphate ions.
Secondo una variante, l’idrossiapatite MSC-HA può comprendere (percentuali in peso riferite al peso degli ioni rispetto al peso della MSC-HA): According to a variant, the MSC-HA hydroxyapatite can include (weight percentages referring to the weight of the ions compared to the weight of the MSC-HA):
0.1 -1.0% in peso, preferibilmente 0.5-0.8%, di ioni Mg<+>; 0.1 -1.0% by weight, preferably 0.5-0.8%, of Mg <+> ions;
8.0-15.0% in peso, preferibilmente 10.0-13.0%, di ioni Sr<2+>; 8.0-15.0% by weight, preferably 10.0-13.0%, of Sr <2+> ions;
2.0-8.0% in peso, preferibilmente 4.0-6.0%, di ioni CC>3<2+>. 2.0-8.0% by weight, preferably 4.0-6.0%, of CC> 3 <2+> ions.
Secondo una ulteriore variante, Γ idrossiapatite MSC-HA utile alla realizzazione della presente invenzione presenta i seguenti rapporti molari tra i propri costituenti: According to a further variant, Γ hydroxyapatite MSC-HA useful for carrying out the present invention has the following molar ratios between its constituents:
Ca/P da 1.40 a 1.67, preferibilmente da 1.48 a 1.52; Ca / P from 1.40 to 1.67, preferably from 1.48 to 1.52;
Mg/Ca da 0.01 a 0.06, preferibilmente da 0.03 a 0.05; Mg / Ca from 0.01 to 0.06, preferably from 0.03 to 0.05;
Sr/Ca da 0.05 a 0.40, preferibilmente da 0.15 a 0.25. Sr / Ca from 0.05 to 0.40, preferably from 0.15 to 0.25.
La sostituzione di degli ioni calcio e fosfato nell’idrossiapatite MSC-HA con gli ioni sopra indicati risulta in una diminuzione della cristallinità del reticolo apatitico e in una maggiore solubilità in acqua e nei liquidi fisiologici dell’idrossiapatite. I cationi calcio, stronzio e magnesio presenti nell’idrossiapatite MSC-HA sono pertanto altamente biodisponibili. The replacement of calcium and phosphate ions in hydroxyapatite MSC-HA with the ions indicated above results in a decrease in the crystallinity of the apatite lattice and in greater solubility in water and in the physiological liquids of hydroxyapatite. The calcium, strontium and magnesium cations present in MSC-HA hydroxyapatite are therefore highly bioavailable.
L’ idrossiapatite MSC-HA utile alla realizzazione della composizione secondo l’invenzione è preferibilmente costituita da cristalli di dimensioni (particelle primarie) minori o uguali a 40nm, preferibilmente minori o uguali a 35nm, ancor più preferibilmente comprese tra 20 e 30nm. The MSC-HA hydroxyapatite useful for making the composition according to the invention is preferably made up of crystals with dimensions (primary particles) less than or equal to 40nm, preferably less than or equal to 35nm, even more preferably between 20 and 30nm.
L’ idrossiapatite MSC-HA può essere preparata per reazione tra idrossido di calcio in sospensione acquosa e acido ortofosforico, in presenza di opportune quantità di sali solubili di magnesio e stronzio e di sali solubili di carbonato e/o idrogenocarbonato. MSC-HA hydroxyapatite can be prepared by reaction between calcium hydroxide in aqueous suspension and orthophosphoric acid, in the presence of suitable quantities of soluble magnesium and strontium salts and soluble salts of carbonate and / or hydrogen carbonate.
In particolare l’idrossiapatite MSC-HA può essere preparata mediante un processo che comprende i passaggi di: In particular, MSC-HA hydroxyapatite can be prepared by a process that includes the steps of:
- aggiungere ad una sospensione acquosa comprendente calcio idrossido e sali solubili di stronzio e magnesio, preferibilmente scelti tra stronzio nitrato, stronzio cloruro, magnesio nitrato e magnesio cloruro, una opportuna quantità di acido ortofosforico e di almeno un sale solubile di carbonato e/o idrogenocarbonato, preferibilmente sodio idrogenocarbonato; - add to an aqueous suspension comprising calcium hydroxide and soluble salts of strontium and magnesium, preferably selected from strontium nitrate, strontium chloride, magnesium nitrate and magnesium chloride, a suitable quantity of orthophosphoric acid and at least one soluble salt of carbonate and / or hydrogen carbonate , preferably sodium hydrogen carbonate;
- sedimentare la miscela di reazione ottenuta ed eliminare il liquido surnatante; - settling the reaction mixture obtained and eliminating the supernatant liquid;
- essiccare l’idrossiapatite MSC-HA ottenuta. - dry the obtained MSC-HA hydroxyapatite.
Nella prima fase del processo, l’acido ortofosforico e il sale solubile di carbonato e/o idrogenocarbonato vengono aggiunti sotto forma di soluzioni acquose alla sospensione di calcio idrossido, preferibilmente per lento gocciolamento delle soluzioni a temperatura costante, preferibilmente compresa tra 30° e 50°C, e sotto agitazione meccanica. Le quantità dei reagenti sono calcolate in modo da ottenere concentrazioni e rapporti molari tra gli ioni del reticolo apatitico compresi negli intervalli sopra riportati. In the first phase of the process, the orthophosphoric acid and the soluble carbonate and / or hydrogen carbonate salt are added in the form of aqueous solutions to the calcium hydroxide suspension, preferably by slow dripping of the solutions at a constant temperature, preferably between 30 ° and 50 ° ° C, and under mechanical stirring. The quantities of the reagents are calculated in order to obtain concentrations and molar ratios between the ions of the apatitic lattice included in the ranges indicated above.
La miscela di reazione ottenuta viene lasciata sedimentare a temperatura ambiente per un tempo maggiore o uguale a 8 ore, preferibilmente per un tempo maggiore o uguale a 12 ore, durante il quale si ha la formazione di un precipitato. Il liquido surnatante viene eliminato utilizzando tecniche note (es. centrifugazione); successivamente, e preferibilmente, l’idrossiapatite MSC-HA ottenuta viene ripetutamente lavata con acqua deionizzata ed essiccata a 80°C fino a peso costante. The reaction mixture obtained is left to settle at room temperature for a time greater than or equal to 8 hours, preferably for a time greater than or equal to 12 hours, during which a precipitate is formed. The supernatant liquid is removed using known techniques (eg centrifugation); subsequently, and preferably, the obtained MSC-HA hydroxyapatite is repeatedly washed with deionized water and dried at 80 ° C until constant weight.
L’ idrossiapatite F-HA utile alla realizzazione della presente invenzione è una idrossiapatite non stechiometrica contenente anioni F in parziale sostituzione (prevalentemente) degli anioni ossidrilici del reticolo apatitico. Secondo una forma realizzativa, l’idrossiapatite F-HA comprende dal 4.0% al 10.0% in peso, preferibilmente 5.0-7.0%, di ioni F (percentuali in peso riferite al peso degli ioni fluoro rispetto al peso della F-HA). The hydroxyapatite F-HA useful for the realization of the present invention is a non stoichiometric hydroxyapatite containing F anions in partial replacement (mainly) of the hydroxy anions of the apatitic lattice. According to one embodiment, the hydroxyapatite F-HA comprises from 4.0% to 10.0% by weight, preferably 5.0-7.0%, of F ions (percentages by weight referring to the weight of the fluorine ions with respect to the weight of the F-HA).
Qualora la sintesi di dell’idrossiapatite F-HA venga svolta in presenza di anidride carbonica, i.e. nel caso in cui l'ambiente di reazione non sia reso inerte ad esempio con azoto, detta idrossiapatite F-HA può inoltre comprendere quantità minori o uguali al 1.0% in peso, preferibilmente comprese tra 0.01 e 1.0%, di ioni C03<2+>in parziale sostituzione (prevalentemente) degli ioni fosfato. If the synthesis of hydroxyapatite F-HA is carried out in the presence of carbon dioxide, i.e. in the case in which the reaction environment is not rendered inert for example with nitrogen, said hydroxyapatite F-HA can also comprise quantities lower than or equal to 1.0% by weight, preferably between 0.01 and 1.0%, of C03 ions <2+ > in partial replacement (mainly) of phosphate ions.
Secondo una ulteriore variante, l’idrossiapatite F-HA utile alla realizzazione della presente invenzione presenta i seguenti rapporti molari tra i propri costituenti: According to a further variant, the hydroxyapatite F-HA useful for the realization of the present invention has the following molar ratios between its constituents:
Ca/P da 1.60 a 2.00, preferibilmente da 1.70 a 1.90; Ca / P from 1.60 to 2.00, preferably from 1.70 to 1.90;
F/P da 0.10 a 1.00, preferibilmente da 0.50 a 0.80. F / P from 0.10 to 1.00, preferably from 0.50 to 0.80.
In una ulteriore forma di realizzazione, Γ idrossiapatite F-HA presenta una struttura apatitica in cui almeno il 20% in moli degli ioni ossidrilici sono sostituiti con ioni fluoruro. In a further embodiment, Γ hydroxyapatite F-HA has an apatitic structure in which at least 20% by moles of the hydroxyl ions are replaced with fluoride ions.
Anche nel caso dell’idrossiapatite F-HA, la parziale sostituzione degli anioni ossidrile con ioni fluoruro ha l’effetto di disturbare la cristallinità del reticolo apatitico, aumentando la solubilità del composto in acqua e nei liquidi fisiologici. Gli ioni fluoruro dell’idrossiapatite F-HA sono pertanto estremamente biodisponibili. Also in the case of hydroxyapatite F-HA, the partial replacement of the hydroxyl anions with fluoride ions has the effect of disturbing the crystallinity of the apatite lattice, increasing the solubility of the compound in water and physiological liquids. The fluoride ions of hydroxyapatite F-HA are therefore extremely bioavailable.
L’idrossiapatite F-HA utile alla realizzazione della presente invenzione può essere preparata mediante reazione tra idrossido di calcio in sospensione acquosa e acido ortofosforico, in presenza di opportune quantità di fluoruri solubili in acqua. The hydroxyapatite F-HA useful for the realization of the present invention can be prepared by reaction between calcium hydroxide in aqueous suspension and orthophosphoric acid, in the presence of suitable quantities of water-soluble fluorides.
In particolare l’idrossiapatite F-HA può essere preparata mediante un processo che comprende i passaggi di: In particular, hydroxyapatite F-HA can be prepared by a process that includes the steps of:
- aggiungere ad una sospensione acquosa comprendente calcio idrossido, una opportuna quantità di acido ortofosforico e di un fluoruro solubile in acqua, preferibilmente scelto tra potassio fluoruro, ammonio fluoruro e loro miscele; - adding to an aqueous suspension comprising calcium hydroxide, a suitable quantity of orthophosphoric acid and a water-soluble fluoride, preferably selected from potassium fluoride, ammonium fluoride and their mixtures;
- sedimentare la miscela di reazione ottenuta ed eliminare il liquido surnatante; - settling the reaction mixture obtained and eliminating the supernatant liquid;
- essiccare l’idrossiapatite MSC-HA ottenuta. - dry the obtained MSC-HA hydroxyapatite.
Le condizioni di svolgimento del processo sono le medesime riportate sopra per la preparazione dell’idrossiapatite MSC-HA. The conditions for carrying out the process are the same as those reported above for the preparation of MSC-HA hydroxyapatite.
L’idrossiapatite F-HA può avere granulometria tra compresa tra 0,5 e 30 μιτι, preferibilmente tra 1 ,5 e 25 μιτι. F-HA hydroxyapatite can have a particle size between 0.5 and 30 μιτι, preferably between 1, 5 and 25 μιτι.
Il grado di purezza dei reagenti impiegati nella sintesi deH’idrossiapatite MSC-HA e/o F-HA secondo i metodi sopra descritti, può influenzare la composizione e quindi il grado di sostituzione delle idrossiapatiti ottenute. The degree of purity of the reagents used in the synthesis of hydroxyapatite MSC-HA and / or F-HA according to the methods described above, can affect the composition and therefore the degree of substitution of the hydroxyapatites obtained.
Secondo una forma realizzativa, la composizione secondo l’invenzione comprende almeno una molecola di chitosano (GAS No. 9012-76-4) avente peso molecolare maggiore o uguale a 150.000 Da, preferibilmente compreso nell’intervallo 150.000-350.000 Da. La composizione dell’invenzione comprendente almeno una molecola di chitosano avente il peso molecolare compreso negli intervalli sopra riportati mostra caratteristiche ottimali di adesività della composizione alla superficie dentale. According to an embodiment, the composition according to the invention comprises at least one molecule of chitosan (GAS No. 9012-76-4) having a molecular weight greater than or equal to 150,000 Da, preferably in the range of 150,000-350,000 Da. The invention comprising at least one molecule of chitosan having the molecular weight included in the ranges reported above shows optimal characteristics of adhesion of the composition to the dental surface.
Una efficace adesione della composizione allo smalto dentale aumenta il tempo di permanenza della composizione a contatto con la superficie dentale, massimizzando l’effetto di mineralizzazione dello smalto e della dentina. Effective adhesion of the composition to the dental enamel increases the residence time of the composition in contact with the tooth surface, maximizing the mineralization effect of the enamel and dentin.
La composizione secondo l’invenzione è caratterizzata dal fatto che il chitosano è coniugato con l’idrossiapatite MSC-HA e/o con l’idrossiapatite F-HA, cioè dal fatto che almeno una molecola di chitosano subisce una stabilizzazione strutturale causata dalle interazioni non-covalenti (legami idrogeno ed interazioni elettrostatiche) tra i gruppi ossidrilici del chitosano e l’idrossiapatite (multi) sostituita. The composition according to the invention is characterized by the fact that the chitosan is conjugated with the hydroxyapatite MSC-HA and / or with the hydroxyapatite F-HA, i.e. by the fact that at least one molecule of chitosan undergoes structural stabilization caused by the interactions not -covalents (hydrogen bonds and electrostatic interactions) between the hydroxy groups of chitosan and the (multi) substituted hydroxyapatite.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il chitosano è coniugato con l’idrossiapatite MSC-HA. According to a preferred embodiment, chitosan is conjugated with hydroxyapatite MSC-HA.
Evidenza dell'interazione chimica esistente tra il chitosano e l’idrossiapatite (multi) sostituita è fornita ad esempio dal confronto dei risultati dell’analisi TGA svolta su un campione di idrossiapatite MSC-HA coniugata con chitosano ottenuta nell’Esempio 5 con i risultati dell’analisi TGA svolte su un campione del chitosano utilizzato negli Esempi 3-9 e su un campione dell’idrossiapatite prodotta nell’Esempio 1 non coniugata con chitosano. Evidence of the chemical interaction existing between chitosan and (multi) substituted hydroxyapatite is provided for example by the comparison of the results of the TGA analysis carried out on a sample of hydroxyapatite MSC-HA conjugated with chitosan obtained in Example 5 with the results of TGA analysis carried out on a sample of the chitosan used in Examples 3-9 and on a sample of the hydroxyapatite produced in Example 1 not conjugated with chitosan.
Il diagramma TGA dell’idrossiapatite MSC-HA coniugata con chitosano (Figura 1) mostra un importante punto di flesso dovuto alla degradazione del chitosano alla temperatura di 340°C. Tale punto di flesso, che non è presente nella idrossiapatite MSC-HA prima della coniugazione (Figura 2), si presenta generalmente nel chitosano a temperature sensibilmente inferiori (Figura 3: flesso a circa 287°C). The TGA diagram of hydroxyapatite MSC-HA conjugated with chitosan (Figure 1) shows an important inflection point due to the degradation of chitosan at a temperature of 340 ° C. This inflection point, which is not present in MSC-HA hydroxyapatite prior to conjugation (Figure 2), generally occurs in chitosan at significantly lower temperatures (Figure 3: inflection at about 287 ° C).
Lo spostamento della temperatura di degradazione del chitosano a valori più elevati è indice della interazione chimica esistente tra chitosano e idrossiapatite. The shift in the degradation temperature of chitosan to higher values indicates the chemical interaction existing between chitosan and hydroxyapatite.
La Richiedente ha sorprendentemente trovato che la coniugazione con chitosano promuove l’adesione della composizione allo smalto dentale, ed inoltre la quantità di chitosano coniugato con Γ idrossiapatite influenza la cinetica di rilascio degli ioni in soluzione, in particolare dello ione calcio. E’ stato osservato che il rilascio degli ioni calcio è veloce per una composizione comprendente idrossiapatite (multi) sostituita coniugata con quantità elevate di chitosano, mentre il rilascio risulta più lento per una composizione comprendente idrossiapatite (multi) sostituita coniugata con piccole quantità di chitosano. The Applicant has surprisingly found that the conjugation with chitosan promotes the adhesion of the composition to the dental enamel, and furthermore the amount of chitosan conjugated with Γ hydroxyapatite influences the release kinetics of the ions in solution, in particular of the calcium ion. It has been observed that the release of calcium ions is fast for a composition comprising (multi) substituted hydroxyapatite conjugated with high amounts of chitosan, while the release is slower for a composition comprising (multi) substituted hydroxyapatite conjugated with small amounts of chitosan.
Pertanto, calibrando opportunamente la quantità di chitosano coniugato con I ’ idrossiapatite (multi)sostituita, è possibile modulare nel tempo la cessione degli ioni e quindi l’effetto rimineralizzante della composizione sulle componenti dure del dente. Therefore, by appropriately calibrating the amount of chitosan conjugated with (multi) substituted hydroxyapatite, it is possible to modulate the release of ions over time and therefore the remineralizing effect of the composition on the hard components of the tooth.
La granulometria dell’idrossiapatite coniugata con chitosano può essere compresa nell'intervallo 5-360 μιτι, preferibilmente nell'intervallo 5-150 μιτι, essendo detta idrossiapatite preferibilmente idrossiapatite MSC-HA. The particle size of hydroxyapatite conjugated with chitosan can be in the range 5-360 μιτι, preferably in the range 5-150 μιτι, being said hydroxyapatite preferably hydroxyapatite MSC-HA.
Secondo una variante dell’Invenzione, la composizione può comprendere: (a) 70.0-99.9% in peso, preferibilmente 90.0-99.8%, più preferibilmente 92.0-99.5%, di idrossiapatite (multi) sostituita scelta tra idrossiapatite sostituita parzialmente con ioni magnesio, stronzio e carbonato (idrossiapatite MSC-HA), idrossiapatite sostituita parzialmente con fluoro (idrossiapatite F-HA) e loro miscele; e According to a variant of the invention, the composition may comprise: (a) 70.0-99.9% by weight, preferably 90.0-99.8%, more preferably 92.0-99.5%, of (multi) substituted hydroxyapatite selected from hydroxyapatite partially substituted with magnesium ions, strontium and carbonate (hydroxyapatite MSC-HA), hydroxyapatite partially substituted with fluorine (hydroxyapatite F-HA) and their mixtures; And
(b) 0.1-30.0% in peso, preferibilmente 0.2-15.0%, più preferibilmente 0.5-8.0%, di chitosano, (b) 0.1-30.0% by weight, preferably 0.2-15.0%, more preferably 0.5-8.0%, of chitosan,
in cui il chitosano è coniugato con detta idrossiapatite (multi)sostituita (a). wherein the chitosan is conjugated with said (multi) substituted hydroxyapatite (a).
Secondo una variante, nella composizione secondo l'invenzione sopra descritta l’idrossiapatite (multi)sostituita è idrossiapatite MSC-HA. According to a variant, in the composition according to the invention described above, the (multi) substituted hydroxyapatite is MSC-HA hydroxyapatite.
Secondo una ulteriore variante, la composizione secondo l’invenzione sopra descritta può comprendere una idrossiapatite (multi) sostituita (a) comprendente: According to a further variant, the composition according to the invention described above can comprise a (multi) substituted hydroxyapatite (a) comprising:
(A) 50-75% in peso, preferibilmente 60-70%, di idrossiapatite MSC-HA; e (A) 50-75% by weight, preferably 60-70%, of hydroxyapatite MSC-HA; And
(B) 25-50% in peso, preferibilmente 30-40%, di idrossiapatite F-HA. Il chitosano può essere coniugato con Γ idrossiapatite MSC-HA e/o l’idrossiapatite F-HA, preferibilmente può essere coniugato con l’idrossiapatite MSC-HA. (B) 25-50% by weight, preferably 30-40%, of hydroxyapatite F-HA. Chitosan can be conjugated with Γ hydroxyapatite MSC-HA and / or hydroxyapatite F-HA, preferably it can be conjugated with hydroxyapatite MSC-HA.
Rappresenta un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione della composizione sopra descritta, che comprende le fasi di: A further object of the present invention is a process for the preparation of the composition described above, which comprises the steps of:
(i) preparare almeno una sospensione comprendente un opportuno solvente e almeno una idrossiapatite (multi)sostituita scelta tra idrossiapatite MSC-HA, idrossiapatite F-HA e loro miscele; (i) preparing at least one suspension comprising a suitable solvent and at least one (multi) substituted hydroxyapatite selected from hydroxyapatite MSC-HA, hydroxyapatite F-HA and mixtures thereof;
(ii) miscelare l’almeno una sospensione preparata nella fase (i) con una soluzione comprendente chitosano e un opportuno solvente; (ii) mixing the at least one suspension prepared in step (i) with a solution comprising chitosan and a suitable solvent;
(ili) regolare il pH della miscela a valori maggiori o uguali a 7.0, preferibilmente a valori compresi tra 7.0 e 12.0, più preferibilmente tra 7.0 e 8.0, mediante aggiunta di una soluzione acquosa basica, preferibilmente di una soluzione acquosa di idrossido di sodio o di potassio. (ii) adjust the pH of the mixture to values greater than or equal to 7.0, preferably to values between 7.0 and 12.0, more preferably between 7.0 and 8.0, by adding a basic aqueous solution, preferably an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium.
Nel processo secondo l'invenzione l’almeno una sospensione di idrossiapatite (multi)sostituita può essere preparata sospendendo opportune quantità di idrossiapatite MSC-HA e/o idrossiapatite F-HA ottenute secondo i processi sopra descritti in un opportuno solvente, preferibilmente in acqua deionizzata. L’almeno una sospensione viene preparata aggiungendo Γ idrossiapatite al solvente a temperatura ambiente e sotto agitazione. In the process according to the invention, the at least one suspension of (multi) substituted hydroxyapatite can be prepared by suspending suitable quantities of hydroxyapatite MSC-HA and / or hydroxyapatite F-HA obtained according to the processes described above in a suitable solvent, preferably in deionized water . The at least one suspension is prepared by adding Γ hydroxyapatite to the solvent at room temperature and under stirring.
La soluzione comprendente chitosano e un opportuno solvente viene preparata sciogliendo a temperatura ambiente e sotto agitazione opportune quantità di chitosano, generalmente comprese tra 0,5 e 5 % in peso in un opportuno solvente, preferibilmente in acqua deionizzata. The solution comprising chitosan and a suitable solvent is prepared by dissolving at room temperature and under stirring suitable quantities of chitosan, generally comprised between 0.5 and 5% by weight in a suitable solvent, preferably in deionized water.
Nella fase (ii), l’almeno una sospensione comprendente idrossiapatite (multi)sostituita può essere miscelata alla soluzione comprendente chitosano aggiungendo la sospensione comprendente l’idrossiapatite alla soluzione contenente chitosano oppure viceversa. Preferibilmente, alla soluzione comprendente chitosano viene aggiunta lentamente, sotto agitazione e a temperatura ambiente l’almeno una sospensione comprendente idrossiapatite (multi)sostituita. Terminata l'aggiunta, la miscela viene lasciata in agitazione, a temperatura ambiente, per un tempo maggiore o uguale a 90 min., preferibilmente per un tempo compreso tra 90 e 240 min., più preferibilmente tra 120 e 180 min. In step (ii), the at least one suspension comprising (multi) substituted hydroxyapatite can be mixed with the solution comprising chitosan by adding the suspension comprising hydroxyapatite to the solution containing chitosan or vice versa. Preferably, at least one suspension comprising (multi) substituted hydroxyapatite is added slowly, under stirring and at room temperature, to the solution comprising chitosan. At the end of the addition, the mixture is left under stirring, at room temperature, for a time greater than or equal to 90 min., Preferably for a time between 90 and 240 min., More preferably between 120 and 180 min.
Prima di procedere con la regolazione del pH, la miscela di reazione può essere opzionalmente diluita con un opportuno solvente, preferibilmente acqua deionizzata. Before proceeding with the pH adjustment, the reaction mixture can optionally be diluted with a suitable solvent, preferably deionized water.
Nella fase (iii) il pH della miscela viene regolato mediante aggiunta di una soluzione acquosa basica come descritta sopra. La soluzione acquosa basica viene aggiunta alla miscela di reazione lentamente, a temperatura ambiente e sotto agitazione. L’aggiunta viene terminata quando il valore di pH della miscela rientra negli intervalli indicati. Generalmente, in questa fase si osserva la formazione di microaggregati. In step (iii) the pH of the mixture is adjusted by adding a basic aqueous solution as described above. The basic aqueous solution is added to the reaction mixture slowly, at room temperature and under stirring. The addition is terminated when the pH value of the mixture falls within the indicated ranges. Generally, the formation of microaggregates is observed in this phase.
Opzionalmente, al termine della fase (iii), la miscela di reazione può essere essiccata mediante tecniche note (liofilizzazione, evaporazione del solvente, etc.) e il residuo ottenuto lavato con acqua deionizzata per eliminare eventuali impurezze presenti, ottenendo la composizione secondo l'invenzione sotto forma di solido di colore bianco. Optionally, at the end of step (iii), the reaction mixture can be dried using known techniques (lyophilization, evaporation of the solvent, etc.) and the residue obtained washed with deionized water to eliminate any impurities present, obtaining the composition according to the invention in the form of a solid of white color.
Il processo secondo l'invenzione può essere attuato utilizzando apparecchiature note. The process according to the invention can be carried out using known apparatuses.
Secondo una prima variante, il processo secondo l'invenzione può comprendere le seguenti fasi: According to a first variant, the process according to the invention can comprise the following steps:
(i) preparare una sospensione comprendente un opportuno solvente e una miscela comprendente idrossiapatite MSC-HA e idrossiapatite F-HA; (i) preparing a suspension comprising a suitable solvent and a mixture comprising hydroxyapatite MSC-HA and hydroxyapatite F-HA;
(ii) miscelare la sospensione preparata nella fase (i) con una soluzione comprendente chitosano e un opportuno solvente; (ii) mixing the suspension prepared in step (i) with a solution comprising chitosan and a suitable solvent;
(iii) regolare il pH della miscela a valori maggiori o uguali a 7.0, preferibilmente a valori compresi tra 7.0 e 12.0, più preferibilmente tra 7.0 e 8.0, mediante aggiunta di una soluzione acquosa basica, preferibilmente di una soluzione acquosa di idrossido di sodio o di potassio. (iii) adjust the pH of the mixture to values greater than or equal to 7.0, preferably to values between 7.0 and 12.0, more preferably between 7.0 and 8.0, by adding a basic aqueous solution, preferably an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium.
Le fasi (i)-(iii) sono attuate come sopra descritto. Steps (i) - (iii) are implemented as described above.
In una ulteriore variante, il processo secondo l'invenzione può comprendere le seguenti fasi: In a further variant, the process according to the invention can comprise the following steps:
(i) preparare (i) prepare
- una prima sospensione comprendente l’idrossiapatite MSC-HA (in cui detta sospensione non comprende F-HA) e un opportuno solvente; e - a first suspension comprising hydroxyapatite MSC-HA (in which said suspension does not include F-HA) and a suitable solvent; And
- una seconda sospensione comprendente l’idrossiapatite F-HA (in cui detta sospensione non comprende MSC-HA) e un opportuno solvente; (ii) miscelare almeno una sospensione preparata nella fase (i) con una soluzione comprendente chitosano e un opportuno solvente; - a second suspension comprising hydroxyapatite F-HA (in which said suspension does not include MSC-HA) and a suitable solvent; (ii) mixing at least one suspension prepared in step (i) with a solution comprising chitosan and a suitable solvent;
(iìi) regolare il pH della miscela a valori maggiori o uguali a 7.0, preferibilmente a valori compresi tra 7.0 e 12.0, più preferibilmente tra 7.0 e 8.0, mediante aggiunta di una soluzione acquosa basica, preferibilmente di una soluzione acquosa di idrossido di sodio o di potassio. (ii) adjust the pH of the mixture to values greater than or equal to 7.0, preferably to values between 7.0 and 12.0, more preferably between 7.0 and 8.0, by adding a basic aqueous solution, preferably an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium.
Secondo questa variante, nella fase (ii) la soluzione comprendente chitosano può essere miscelata alla sospensione comprendente idrossiapatite MSC-HA, alla sospensione comprendente idrossiapatite F-HA oppure ad entrambe le sospensioni. Preferibilmente la soluzione comprendente chitosano è miscelata alla sospensione comprendente idrossiapatite MSC-HA. According to this variant, in step (ii) the solution comprising chitosan can be mixed with the suspension comprising hydroxyapatite MSC-HA, with the suspension comprising hydroxyapatite F-HA or with both suspensions. Preferably the solution comprising chitosan is mixed with the suspension comprising hydroxyapatite MSC-HA.
Solamente la miscela di reazione comprendente il chitosano coniugato con Γ idrossiapatite viene sottoposta alla fase di regolazione del pH nel corso della fase (iii). Only the reaction mixture comprising chitosan conjugated with Γ hydroxyapatite is subjected to the pH adjustment step during step (iii).
Quando il processo dell’invenzione viene attuato secondo questa variante, detto processo può comprendere, preferibilmente a valle della regolazione del pH, una ulteriore fase (iv) di miscelare detta prima sospensione e detta seconda sospensione, preferibilmente a temperatura ambiente e sotto agitazione. When the process of the invention is implemented according to this variant, said process can comprise, preferably downstream of the pH adjustment, a further step (iv) of mixing said first suspension and said second suspension, preferably at room temperature and under stirring.
In una ulteriore variante, il processo secondo l’invenzione può comprendere le seguenti fasi In a further variant, the process according to the invention can include the following steps
(i) preparare una prima e una seconda sospensione comprendenti idrossiapatite MSC-HA (in cui dette sospensioni non comprendono F-HA) e un opportuno solvente, in cui dette sospensioni comprendono quantità diverse di idrossiapatite MSC-HA; (i) preparing a first and a second suspension comprising hydroxyapatite MSC-HA (in which said suspensions do not include F-HA) and a suitable solvent, in which said suspensions comprise different amounts of hydroxyapatite MSC-HA;
(ii) miscelare la prima e la seconda sospensione comprendente idrossiapatite MSC-HA con una soluzione comprendente chitosano e un opportuno solvente ottenendo una prima e una seconda miscela, in cui dette miscele hanno diversi rapporti chitosano/idrossiapatite; (ii) mixing the first and second suspension comprising hydroxyapatite MSC-HA with a solution comprising chitosan and a suitable solvent obtaining a first and a second mixture, in which said mixtures have different chitosan / hydroxyapatite ratios;
(iii) regolare il pH della prima e della seconda miscela ottenuta nella fase (ii) a valori maggiori o uguali a 7.0, preferibilmente a valori compresi tra 7.0 e 12.0, più preferibilmente tra 7.0 e 8.0, mediante aggiunta di una soluzione acquosa basica, preferibilmente di una soluzione acquosa di idrossido di sodio o di potassio; (iii) adjust the pH of the first and second mixture obtained in step (ii) to values greater than or equal to 7.0, preferably to values between 7.0 and 12.0, more preferably between 7.0 and 8.0, by adding a basic aqueous solution, preferably of an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide;
(iv) miscelare tra loro la prima e la seconda sospensione ottenute dalla fase (iii) e opzionalmente miscelare una terza sospensione comprendente idrossiapatite F-HA (in cui detta sospensione non comprende MSC-HA) e un opportuno solvente. (iv) mixing together the first and second suspension obtained from step (iii) and optionally mixing a third suspension comprising hydroxyapatite F-HA (in which said suspension does not include MSC-HA) and a suitable solvent.
La composizione ottenibile da questa variante del procedimento secondo l'invenzione è caratterizzata dal fatto che Γ idrossiapatite (multi)sostituita (a) comprende una miscela di idrossiapatite MSC-HA(E) e idrossiapatite MSC-HA(I) in cui la quantità di chitosano coniugato con detta idrossiapatite MSC-HA(E) è diversa dalla quantità di chitosano coniugato con idrossiapatite MSC-HA(I), preferibilmente la quantità di chitosano coniugato con l’idrossiapatite MSC-HA(E) è compresa tra 5,0 e 9,0% in peso, più preferibilmente tra 6,0 e 7,0%, e la quantità di chitosano coniugata con I idrossiapatite MSC-HA(I) è compresa tra 1,0 e 4,5% in peso, più preferibilmente tra 2,0 e 3,5%. The composition obtainable from this variant of the process according to the invention is characterized in that Γ (multi) substituted hydroxyapatite (a) comprises a mixture of hydroxyapatite MSC-HA (E) and hydroxyapatite MSC-HA (I) in which the quantity of chitosan conjugated with said hydroxyapatite MSC-HA (E) is different from the quantity of chitosan conjugated with hydroxyapatite MSC-HA (I), preferably the quantity of chitosan conjugated with hydroxyapatite MSC-HA (E) is between 5.0 and 9.0% by weight, more preferably between 6.0 and 7.0%, and the amount of chitosan conjugated with I hydroxyapatite MSC-HA (I) is between 1.0 and 4.5% by weight, more preferably between 2.0 and 3.5%.
La composizione della presente invenzione presenta una elevata biodisponibilità degli ioni costituenti i reticoli dell’idrossiapatite sostituita. La dissoluzione progressiva degli ioni Ca<2+>, Mg<2+>, Sr<2+>e CO3<2">presenti neiridrossiapatite MSC-HA favorisce la formazione di una nuova fase minerale, che risulta stabilizzata grazie all'incorporazione del fluoro biodisponibile apportato dalla idrossiapatite F-HA. Questa nuova fase minerale risulta molto resistente agli attacchi acidi ed alla conseguente formazione di carie. The composition of the present invention has a high bioavailability of the ions constituting the substituted hydroxyapatite lattices. The progressive dissolution of the ions Ca <2+>, Mg <2+>, Sr <2+> and CO3 <2 "> present in the hydroxyapatite MSC-HA favors the formation of a new mineral phase, which is stabilized thanks to the incorporation of bioavailable fluorine supplied by hydroxyapatite F-HA This new mineral phase is very resistant to acid attacks and the consequent formation of caries.
La presenza di chitosano nella composizione favorisce l’adesione dell’idrossiapatite (multi) sostituita alla superficie dentale e le dimensioni nanometriche delle particelle primarie costituenti Γ idrossiapatite (multi) sostituita consentono alla composizione secondo l’invenzione di raggiungere anche le cavità dentali più recondite. The presence of chitosan in the composition favors the adhesion of (multi) substituted hydroxyapatite to the dental surface and the nanometric dimensions of the primary constituent particles (multi) substituted hydroxyapatite allow the composition according to the invention to reach even the most hidden dental cavities.
Inoltre, la Richiedente ha sorprendentemente trovato che la cinetica di rilascio degli ioni in soluzione acquosa e nei liquidi fisiologici, in particolare dello ione calcio, è influenzata dalla quantità di chitosano coniugato con l’idrossiapatite (multi)sostituita secondo l’invenzione. Pertanto, dosando opportunamente la quantità di chitosano compreso nella composizione secondo l’invenzione è possibile preparare formulazioni per uso dentale con un ampio spettro temporale di azione. Furthermore, the Applicant has surprisingly found that the release kinetics of the ions in aqueous solution and in physiological liquids, in particular of the calcium ion, is influenced by the amount of chitosan conjugated with the (multi) substituted hydroxyapatite according to the invention. Therefore, by appropriately dosing the amount of chitosan included in the composition according to the invention, it is possible to prepare formulations for dental use with a wide temporal spectrum of action.
La composizione secondo l’invenzione mostra pertanto un effetto sinergico delle diverse componenti, che si traduce in un materiale atto a favorire lo sviluppo di proprietà rimineralizzanti, anticariogene, protettive e desensibilizzanti a livello di smalto e/o della dentina, in associazione con proprietà detergenti che lo rendono utile non solo in campo medico, ma anche in campo cosmetico, per migliorare e/o ripristinare le caratteristiche ottiche (lucentezza) dello smalto dentale. Infatti, grazie alle proprietà leggermente abrasive dell’idrossiapatite, la presente composizione è in grado di realizzare una progressiva lucidatura del dente, così da favorirne una maggiore lucentezza, senza per questo intaccarne lo smalto. The composition according to the invention therefore shows a synergistic effect of the various components, which translates into a material capable of favoring the development of remineralizing, anticaryogenic, protective and desensitizing properties at the level of enamel and / or dentin, in association with detergent properties which make it useful not only in the medical field, but also in the cosmetic field, to improve and / or restore the optical characteristics (brightness) of dental enamel. In fact, thanks to the slightly abrasive properties of hydroxyapatite, this composition is able to achieve a progressive polishing of the tooth, so as to favor a greater shine, without affecting the enamel.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce all’uso della presente composizione come medicamento, preferibilmente in campo dentale, nel trattamento e nella profilassi della carie. In a further aspect, the present invention refers to the use of the present composition as a medicament, preferably in the dental field, in the treatment and prophylaxis of caries.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce all’uso della presente composizione come agente cosmetico. In a further aspect, the present invention refers to the use of the present composition as a cosmetic agent.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce alla composizione sopra descritta per uso come medicamento, in particolare per l’uso in campo dentale, come agente mineralizzante, anticariogeno, desensibilizzante e/o protettivo dello smalto dentale. In a further aspect, the present invention refers to the composition described above for use as a medicament, in particular for use in the dental field, as a mineralizing, anticaryogenic, desensitizing and / or protective agent of the dental enamel.
In un suo ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce ad una formulazione per uso dentale comprendente la composizione come sopra descritta e almeno un additivo fisiologicamente accettabile, essendo detta formulazione preferibilmente in forma di dentifricio, collutorio oppure schiuma. In a further aspect, the present invention relates to a formulation for dental use comprising the composition as described above and at least one physiologically acceptable additive, said formulation being preferably in the form of toothpaste, mouthwash or foam.
In una forma realizzativa detta formulazione comprende 5-25% in peso, preferibilmente 10-20%, della composizione secondo l’invenzione e 75-95% in peso, preferibilmente 80-90%, di almeno un additivo fisiologicamente accettabile. In one embodiment said formulation comprises 5-25% by weight, preferably 10-20%, of the composition according to the invention and 75-95% by weight, preferably 80-90%, of at least one physiologically acceptable additive.
In una ulteriore variante, detta formulazione comprende inoltre 0,05 - 3% in peso, preferibilmente 0,15 - 1,7%, di stronzio, preferibilmente sotto forma di stronzio cloruro, acetato di stronzio o loro miscele, come agente desensibilizzante. In a further variant, said formulation also comprises 0.05 - 3% by weight, preferably 0.15 - 1.7%, of strontium, preferably in the form of strontium chloride, strontium acetate or their mixtures, as a desensitizing agent.
Tra gli additivi fisiologicamente accettabili utili alla preparazione della formulazione secondo l’invenzione vi sono additivi normalmente impiegati per la produzione di paste dentifricie, collutori e schiume per uso dentale quali ad esempio glicerina, xilitolo, oocamido propyl betaina, PEG 40, hydrogenated castor oil e polivinil pirrolidone vinil acetato copolymer. Among the physiologically acceptable additives useful for the preparation of the formulation according to the invention there are additives normally used for the production of toothpaste, mouthwashes and foams for dental use such as for example glycerin, xylitol, oocamido propyl betaine, PEG 40, hydrogenated castor oil and polyvinyl pyrrolidone vinyl acetate copolymer.
In un suo ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce all’uso della formulazione sopra descritta come medicamento, in particolare per l’uso in campo dentale, come agente mineralizzante, anticariogeno, desensibilizzante e/o protettivo dello smalto dentale. In a further aspect, the present invention refers to the use of the formulation described above as a medicament, in particular for use in the dental field, as a mineralizing, anticaryogenic, desensitizing and / or protective agent of the dental enamel.
La presente invenzione è di seguito illustrata con la parte sperimentale che segue, senza peraltro limitarne la portata. The present invention is illustrated below with the experimental part that follows, without however limiting its scope.
Metodi analitici Analytical methods
Composizione chimica idrossiapatite: il contenuto degli ioni Ca<2+>, Mg<2+>, Sr<2+>, PO4<3">e CO3<2">è stata effettuata mediante spettroscopia di emissione atomica con sorgente al plasma accoppiato induttivamente (ICP-OES, Varian, Modello: Liberty 200). Per l’analisi quantitativa 50 mg di polvere sono stati disciolti mediante acido nitrico: 250 mi di soluzione finale contenevano 0,5% di HNO3. Chemical composition of hydroxyapatite: the content of ions Ca <2+>, Mg <2+>, Sr <2+>, PO4 <3 "> and CO3 <2"> was carried out by means of atomic emission spectroscopy with coupled plasma source inductively (ICP-OES, Varian, Model: Liberty 200). For the quantitative analysis 50 mg of powder were dissolved with nitric acid: 250 ml of the final solution contained 0.5% of HNO3.
Dimensioni c ristaili idrossiapatite: le dimensioni dei cristalli di idrossiapatite (particelle primarie) sono state determinate mediante microscopia elettronica a scansione (SEM - Strumento Leica Cambridge, Modello: Stereoscan 360) effettuata su campioni metallizzati con oro. Hydroxyapatite crystal dimensions: the dimensions of hydroxyapatite crystals (primary particles) were determined by scanning electron microscopy (SEM - Leica Cambridge instrument, Model: Stereoscan 360) carried out on gold-metallized samples.
Granulometria idrossiapatite: l’analisi granulometrica delle polveri è stata ottenuta mediante tecnica di sedimentazione utilizzando un Sedigraph 5100 della Micrometrics. Prima dell’analisi 3.2 g del campione sono stati sospesi in circa 80 mi di soluzione acquosa di Calgon (esametafosfato di sodio) allo 0.05 % in peso e trattati in ultrasuoni per 90 minuti. Hydroxyapatite particle size: the particle size analysis of the powders was obtained using a sedimentation technique using a Sedigraph 5100 from Micrometrics. Before analysis 3.2 g of the sample were suspended in about 80 ml of aqueous solution of Calgon (sodium hexametaphosphate) at 0.05% by weight and treated in ultrasound for 90 minutes.
Analisi temnogravimetriche (TGA): le analisi TGA sono state effettuate su campioni di polveri liofilizzate di idrossiapatite coniugata con chitosano e su polveri di HA asciugate in stufa, utilizzando uno spettrometro Perkin Elmer TGA 4000 riscaldando il campione alla velocità di 20°C/min fino a 870°C. Temnogravimetric analysis (TGA): TGA analyzes were performed on samples of lyophilized powders of hydroxyapatite conjugated with chitosan and on oven-dried HA powders, using a Perkin Elmer TGA 4000 spectrometer by heating the sample at a rate of 20 ° C / min up to at 870 ° C.
Quantità di Ca<2+>rilasciata: determinata mediante titolazione oomplessometrica con EDTA. Amount of Ca <2+> released: determined by oomplessometric titration with EDTA.
Esempio 1: preparazione idrossiapatite MSC-HA Example 1: preparation of hydroxyapatite MSC-HA
MSC-HA è stata ottenuta mediante neutralizzazione via umido a 37°C in acqua deionizzata, partendo da reagenti di grado analitico: Ca(OH)2, H3PO4, MgCl2<*>6H20, Sr(N03)2, NaHCOs. Soluzioni di H3PO4 e NaHCOs sono state gocciolate separatamente in una sospensione acquosa di Ca(OH)2, contenente soluzioni di MgCÌ2<*>6H20 e 3Γ(Ν03)2. Al termine della sintesi le polveri sono state lasciate maturare per 24 ore, successivamente centrifugate per eliminare il surnatante, effettuati ripetuti lavaggi con acqua deionizzata, essiccate a 80°C e setacciate fino a 150 μιτι. MSC-HA was obtained by neutralization via wet at 37 ° C in deionized water, starting from reagents of analytical grade: Ca (OH) 2, H3PO4, MgCl2 <*> 6H20, Sr (N03) 2, NaHCOs. Solutions of H3PO4 and NaHCOs were dropped separately in an aqueous suspension of Ca (OH) 2, containing solutions of MgCI2 <*> 6H20 and 3Γ (Ν03) 2. At the end of the synthesis the powders were left to mature for 24 hours, subsequently centrifuged to eliminate the supernatant, repeated washing with deionized water, dried at 80 ° C and sieved up to 150 μιτι.
I risultati delle analisi ICP-OES relativi alla idrossiapatite MSC-HA sono riportati in Tabella 1. The results of the ICP-OES analyzes relating to hydroxyapatite MSC-HA are reported in Table 1.
Tabella 1 Table 1
Ioni % in peso Ions% by weight
Ca<2+>26.84 Ca <2+> 26.84
Mg<2+>0.71 Mg <2+> 0.71
Sr<2+>11.93 Sr <2+> 11.93
PO4<3>42.38 PO4 <3> 42.38
CO3<2>4.76 CO3 <2> 4.76
rapporti molari molar relationships
Ca/P 1.50 Ca / P 1.50
Mg/Ca 0.043 Mg / Ca 0.043
Sr/Ca 0.203 Sr / Ca 0.203
C/P 0.177 C / P 0.177
Esempio 2: preparazione idrossiapatite F-HA Example 2: preparation of hydroxyapatite F-HA
F-HA è stata ottenuta mediante neutralizzazione via umido a 37°C in acqua deionizzata, partendo da reagenti di grado analitico: Ca(OH)2, H3PO4, NH4F. Una soluzione di H3PO4 è stata gocciolata in una sospensione acquosa di Ca(OH)2, contenente una soluzione di NhUF. Al termine della sintesi le polveri sono state lasciate maturare per 24 ore, successivamente centrifugate per eliminare il surnatante, effettuati ripetuti lavaggi con acqua deionizzata, essiccate a 80°C e setacciate fino a 150 μιτι. F-HA was obtained by neutralization via wet at 37 ° C in deionized water, starting from reagents of analytical grade: Ca (OH) 2, H3PO4, NH4F. A solution of H3PO4 was dropped into an aqueous suspension of Ca (OH) 2, containing a solution of NhUF. At the end of the synthesis the powders were left to mature for 24 hours, subsequently centrifuged to eliminate the supernatant, repeated washing with deionized water, dried at 80 ° C and sieved up to 150 μιτι.
I risultati delle analisi ICP-OES relativi alla idrossiapatite F-HA sono riportati in Tabella 2. The results of the ICP-OES analyzes relating to hydroxyapatite F-HA are reported in Table 2.
Tabella 2 Table 2
Ioni % in peso Ions% by weight
Ca<2+>37.08 Ca <2+> 37.08
F 6.25 F 6.25
P04<3>47.22 P04 <3> 47.22
COs<2>0.71 COs <2> 0.71
rapporti molari molar relationships
Ca/P 1.86 Ca / P 1.86
F/P 0.66 F / P 0.66
C/P 0.024 C / P 0.024
Esempi 3 - 9: coniugazione del chitosano con idrossiapatite MSC-HA e Esempio Comparativo 10 Examples 3 - 9: conjugation of chitosan with hydroxyapatite MSC-HA and Comparative Example 10
Sono state preparate delle sospensioni acquose della idrossiapatite MSC-HA preparata nell’Esempio 1 con le concentrazioni riportate in Tabella 3. Aqueous suspensions of MSC-HA hydroxyapatite prepared in Example 1 were prepared with the concentrations reported in Table 3.
2 mi di tali sospensioni sono stati aggiunti goccia a goccia, a temperatura ambiente, sotto agitazione a una soluzione acquosa all’1% (p/v) di chitosano avente peso molecolare 180.000-310.000 Da (Sigma Aldrich). La miscela ottenuta è stata lasciata equilibrare a temperatura ambiente per circa 3 ore sotto agitazione meccanica. Successivamente alla miscela diluita 1:8 (v/v) con acqua bidistillata sono stati aggiunte diverse aliquote da 1 μΙ_ di una soluzione 0.5 M di NaOH fino alla comparsa di microaggregati. In Tabella 3 è riportato anche il pH della miscela finale. Dopo eliminazione dell’acqua, 0,5 g di ciascun campione sono stati sottoposti a 3 cicli di lavaggio con acqua bidistillata (centrifugazione a 4°C, a 15.000 giri, per 10 minuti, e successiva risospensione in acqua). Infine, i campioni sono stati liofilizzati (Telstar, Cryodos-50) e sottoposti al test di cessione degli ioni calcio. 2 ml of these suspensions were added dropwise, at room temperature, under stirring to a 1% (w / v) aqueous solution of chitosan having a molecular weight of 180,000-310,000 Da (Sigma Aldrich). The obtained mixture was left to equilibrate at room temperature for about 3 hours under mechanical stirring. Subsequently to the mixture diluted 1: 8 (v / v) with double distilled water, several 1 μΙ_ aliquots of a 0.5 M NaOH solution were added until microaggregates appeared. Table 3 also shows the pH of the final mixture. After elimination of the water, 0.5 g of each sample were subjected to 3 washing cycles with double distilled water (centrifugation at 4 ° C, at 15,000 rpm, for 10 minutes, and subsequent resuspension in water). Finally, the samples were lyophilized (Telstar, Cryodos-50) and subjected to the calcium ion release test.
Tabella 3 Table 3
Conc. MSC-HA Conc. MSC-HA
Esempio pH miscela Example pH mixture
in sosp. in susp.
% (p/v) % (w / v)
3 1 7.35 3 1 7.35
4 3 7.30 4 3 7.30
5 6 7.44 5 6 7.44
6 12 7.38 6 12 7.38
7 18 7.51 7 18 7.51
8 24 7.80 8 24 7.80
9 30 8.50 9 30 8.50
Test di cessione Assignment test
Sono state effettuate prove di rilascio dello ione calcio (Ca<2+>) sospendendo quantità note dei campioni in un medium simulante la saliva (saliva artificiale) avente la composizione riportata in Tabella 4, secondo la seguente procedura: Calcium ion release tests (Ca <2+>) were carried out by suspending known quantities of the samples in a saliva-simulating medium (artificial saliva) having the composition reported in Table 4, according to the following procedure:
tempo t=0 time t = 0
- sospensione di 10-15 mg di ciascun campione preparato negli Esempi 1-9 in 10 mi di saliva artificiale† - suspension of 10-15 mg of each sample prepared in Examples 1-9 in 10 ml of artificial saliva †
- le sospensioni sono state centrifugate per 15 minuti a 15.000 giri alla temperatura di 4°C; - the suspensions were centrifuged for 15 minutes at 15,000 rpm at a temperature of 4 ° C;
- una quantità nota del liquido surnatante è stata titolata con EDTA secondo il metodo descritto sopra. - a known quantity of the supernatant liquid was titrated with EDTA according to the method described above.
tempo t=1 time t = 1
- il residuo solido di ciascuna sospensione proveniente dal ciclo svolto a t=0 sono stati sospesi in 5 mi di saliva artificiale; - the solid residue of each suspension coming from the cycle carried out at t = 0 was suspended in 5 ml of artificial saliva;
- ciascuna sospensione è stata posta in incubazione a 37°C per 1 ora, sotto lenta agitazione; - each suspension was incubated at 37 ° C for 1 hour, under slow stirring;
- aggiunti a ciascuna sospensione 5 mi di acqua milliQ e centrifugazione di ciascuna sospensione per 15 minuti a 15.000 giri alla temperatura di 4°C; - added to each suspension 5 ml of milliQ water and centrifugation of each suspension for 15 minutes at 15,000 rpm at a temperature of 4 ° C;
- una quantità nota del liquido surnatante è stata titolata con EDTA secondo il metodo descritto sopra. - a known quantity of the supernatant liquid was titrated with EDTA according to the method described above.
Le operazioni effettuate per t=1 sono state ripetute per t=2, t=3 e t=4, con la differenza che per t=4 il tempo di incubazione è stato di 2 ore invece che di 1 ora. The operations carried out for t = 1 were repeated for t = 2, t = 3 and t = 4, with the difference that for t = 4 the incubation time was 2 hours instead of 1 hour.
Tabella 4 - composizione saliva artificiale Table 4 - composition of artificial saliva
Conc. (M) Conc. (M)
KCI 2,0<*>10-2 KCI 2.0 <*> 10-2
KSCN 5,3<*>10-3 KSCN 5.3 <*> 10-3
NaH2P04 1,4<*>10-3 NaH2P04 1.4 <*> 10-3
NaHCOS 1,5<*>10-2 NaHCOS 1.5 <*> 10-2
Acido lattico 1,0<*>10-2 Lactic acid 1.0 <*> 10-2
pH 6,8 pH 6.8
In Tabella 5 sono riportati i risultati delle titolazioni complessometriche svolte a t=0, t=1, t=2, t=3 e t=4 per i campioni degli Esempi 1-9. Per confronto nella stessa tabella è riportato anche il risultato del test di rilascio effettuato sull’idrossiapatite MSC-HA preparata nell’Esempio 1 non coniugata con chitosano (Esempio Comparativo 10). Table 5 shows the results of the complexometric titrations carried out at t = 0, t = 1, t = 2, t = 3 and t = 4 for the samples of Examples 1-9. For comparison, the same table also shows the result of the release test carried out on the MSC-HA hydroxyapatite prepared in Example 1 not conjugated with chitosan (Comparative Example 10).
Tabella 5 Table 5
Tempo Ca<2+>TOT Ca<2+>Time Ca <2+> TOT Ca <2+>
IUISC-HA chitosano Cinetica Esempio (t) rilasciato rilasciato IUISC-HA Chitosan Kinetics Example (t) released released
% (p/p) % (p/p) ore % (p/p) % (p/p) % (p / p)% (p / p) hours% (p / p)% (p / p)
0 3,11 0 3.11
1 1,5 1 1.5
3 1 28,6 2 1,09 veloce 3 0 3 1 28.6 2 1.09 fast 3 0
4 0 5,7 4 0 5.7
0 3,78 0 3.78
1 3,93 1 3.93
4 3 11,8 2 0 veloce 3 0 4 3 11.8 2 0 fast 3 0
4 0 7,71 4 0 7.71
0 3,57 0 3.57
1 3,33 1 3.33
5 6 6,3 2 0,57 veloce 3 0 5 6 6.3 2 0.57 fast 3 0
4 0 7,47 4 0 7.47
0 3,39 0 3.39
1 1,76 1 1.76
6 12 3,2 2 0,45 graduale 3 0,45 6 12 3.2 2 0.45 gradual 3 0.45
4 0,45 6,5 4 0.45 6.5
0 3.45 0 3.45
1 3,04 1 3.04
7 18 2,2 2 2.46 graduale 3 2,66 7 18 2.2 2 2.46 gradual 3 2.66
4 0,43 12,04 4 0.43 12.04
0 2,97 0 2.97
1 3,07 1 3.07
8 24 1,6 2 3,03 graduale 3 1,75 8 24 1.6 2 3.03 gradual 3 1.75
4 0,47 11,29 4 0.47 11.29
0 3,09 0 3.09
1 3,72 1 3.72
9 30 1,3 2 2,07 graduale 3 2,11 9 30 1.3 2 2.07 gradual 3 2.11
4 0 10,99 4 0 10.99
0 5,44 0 5.44
1 2,87 1 2.87
10 10
\ \ 2 0 veloce (comp.) \ \ 2 0 fast (comp.)
3 0 3 0
4 0 8,31 Esempio 11 4 0 8.31 Example 11
E’ stata preparata una pasta dentifricia contenente: A toothpaste containing:
- 5% in peso della di idrossiapatite F-HA preparata nell’Esempio 2; - 5% by weight of the F-HA hydroxyapatite prepared in Example 2;
- 6% in peso di idrossiapatite MSC-HA coniugata con chitosano preparata nell’Esempio 5; - 6% by weight of hydroxyapatite MSC-HA conjugated with chitosan prepared in Example 5;
- 6% in peso di idrossiapatite MSC-HA coniugata con chitosano preparata nell’Esempio 7 e - 6% by weight of hydroxyapatite MSC-HA conjugated with chitosan prepared in Example 7 and
- additivi fisiologicamente accettabili (acqua, glicerina, silice idrata, cellulosa, xilitolo, lauril sarcosinato di sodio, potassio acesulfame, sodio benzoato, acido citrico, biossido di titanio, glicole polietilenico e aromi). - physiologically acceptable additives (water, glycerin, hydrated silica, cellulose, xylitol, sodium lauryl sarcosinate, potassium acesulfame, sodium benzoate, citric acid, titanium dioxide, polyethylene glycol and flavorings).
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