ITUA20164671A1 - Cerotto transdermico per la somministrazione di sostanze attive - Google Patents

Cerotto transdermico per la somministrazione di sostanze attive Download PDF

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ITUA2016A004671A
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Angelo Colombini
Chee Yen Lim
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Mdapp S R L
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Description

“Cerotto transdermico per la somministrazione di sostanze attive”
CAMPO TECNICO
La presente invenzione appartiene al campo tecnico dei dispositivi per la somministrazione di sostanze attive per via cutanea.
STATO DELL’ARTE
Il principale ostacolo nella somministrazione di farmaci per via cutanea è il superamento della barriera protettiva costituita dalla cute stessa. Infatti, per svolgere la sua attività farmacologica, una molecola deve oltrepassare lo strato corneo più esterno della pelle, detto epidermide, raggiungere il sottostante strato vascolarizzato, detto derma, ed infine entrare nel sistema sanguigno, oppure rimanere localizzato nei tessuti sottocutanei. La capacità di una molecola di oltrepassare la barriera cutanea è influenzata da diversi fattori tra cui le proprietà dell’epidermide, le proprietà della molecola, fattori intrinseci dell’individuo e fattori ambientali.
Questo problema è molto sentito nel settore degli antidolorifici locali.
Infatti, tali farmaci hanno una bassa capacità di permeazione dello strato epidermico, variabile tra l’1% ed il 4% della quantità inizialmente applicata. Ciò rende necessario un aumento della concentrazione di farmaco da utilizzare per poter raggiungere la dose utile per l’effetto terapeutico. Come conseguenza, però, si hanno una serie di svantaggi tra cui: un maggiore costo per l’industria, uno spreco per la società ed un possibile rischio per la salute di quei soggetti in cui, per fattori ambientali, ormonali o di predisposizione genetica, la permeazione può risultare maggiore (o inferiore) del previsto.
Il problema della necessità di ricorrere a sovradosaggi, riguarda anche la somministrazione attraverso iniezione, con la quale, attualmente, per ottenere una copertura farmacologica in un intervallo di tempo prolungato, le dosi somministrate devono essere sovradimensionate.
Tuttavia, rispetto all’assunzione per via orale, la somministrazione locale, sia di farmaci sia di sostanze di tipo cosmetico, risulta molto vantaggiosa poiché riduce i danni al sistema gastrointestinale del paziente ed, in alcuni casi, l’epatotossicità.
Per questo motivo, nel campo della somministrazione cutanea di sostanze attive, è ad oggi di fondamentale importanza mettere a disposizione un sistema dotato di una migliore efficienza e controllo del rilascio del principio attivo, al fine di superare l’attuale necessità di ricorrere a sovradosaggi.
La presente invenzione risolve questo problema fornendo un cerotto comprendente almeno un’unità ripetitiva di microaghi degradanti (detta array di microaghi degradanti) che, grazie ad una degradazione graduale ed alla conseguente somministrazione progressiva della sostanza attiva, perme un’assunzione prolungata nel tempo del principio attivo, evitando così effetti collaterali e rischi per il paziente legati ad un eventuale sovradosaggio.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda un cerotto transdermico per il rilascio controllato di principi attivi ed il processo di realizzazione dello stesso.
Un ulteriore aspetto dell’invenzione riguarda l’uso di tale cerotto come dispositivo per il rilascio di principi attivi farmaceutici, ad esempio impiegati nel trattamento di stati infiammatori locali dell’apparato muscoloscheletrico, nella terapia del dolore e nel trattamento di disfunzioni erettili. Rientra anche nello scopo della presente invenzione l’uso di detto cerotto in trattamenti cosmetici e dermoestetici, per il rilascio controllato di sostanze ad attività cosmetica.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La figura 1 rappresenta una vista dall’alto del cerotto transdermico oggetto dell’invenzione su cui sono adesi, rispettivamente, in a) un array, in b) quattro array e in c) sei array; ciascun array presenta 10x10 microaghi degradanti.
La figura 2 rappresenta schematicamente i passaggi del processo di preparazione del cerotto oggetto dell’invenzione.
La figura 3 riporta i risultati ottenuti nel test di permeazione su celle di Franz, condotti sul cerotto oggetto dell’invenzione come descritto nell’esempio 9. Nel grafico sono rappresentate le medie di rilascio percentuale del principio attivo testato (diclofenac) al variare del tempo. La figura 4 riporta i risultati di permeazione ottenuti nel test comparativo con un cerotto transdermico di diclofenac commercialmente disponibile . Nel grafico sono distinguibili il profilo di permeazione di un cerotto commerciale contenente diclofenac e del cerotto a microaghi ottenuto secondo l’invenzione caricato con diclofenac.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Nell’ambito della presente invenzione i seguenti termini sono da intendersi secondo le definizioni qui di seguito specificate.
“Cerotto transdermico” è una preparazione farmaceutica flessibile di varie dimensioni, eventualmente contenente uno o più principi attivi, da applicare sulla pelle integra per rilasciare detto principio attivo alla circolazione sistemica, dopo aver attraversato la barriera cutanea.
“Microaghi degradanti” sono strutture di dimensioni dell’ordine delle centinaia di micrometri, aventi caratteristiche tali da permettere la perforazione dello strato cutaneo dove vengono successivamente degradati e assorbiti dalla pelle.
“Array di microaghi degradanti” è una disposizione sistematica di microaghi aventi la stessa forma e dimensione e arrangiati, in maniera ordinata, in colonne e righe.
“Acido ialuronico a basso peso molecolare”(LMWHA) è qui da intendersi come famiglia di acidi ialuronici e loro sali, aventi pesi molecolari dell’ordine dei 50 kDa.
“Acido ialuronico ad alto peso molecolare”(HMWHA) è qui da intendersi come famiglia di acidi ialuronici e loro sali, aventi pesi molecolari dell’ordine dei MDa (>1.0 MDa).
In un primo aspetto, la presente invenzione si riferisce ad un cerotto transdermico comprendente almeno un array di microaghi degradanti costituiti da un materiale scelto tra acido ialuronico, sali dell’acido ialuronico, gelatina animale (e loro miscele), tale materiale essendo eventualmente in miscela con un principio attivo.
L’acido ialuronico è preferibilmente acido ialuronico a basso peso molecolare oppure una miscela di acido ialuronico a basso peso molecolare e acido ialuronico ad alto peso molecolare.
Preferibilmente, il sale di acido ialuronico è ialuronato di sodio ad alto e/o basso peso molecolare.
La gelatina animale è scelta tra gelatina bovina, porcina, equina o di pesce.
Il cerotto transdermico comprende uno strato di supporto che presenta almeno una superficie adesiva sulla quale aderisce l’almeno un array di microaghi degradanti. La superficie adesiva e l’almeno un array di microaghi degradanti, prima dell’uso, sono coperti da uno strato di protezione, normalmente in materiale siliconico, che deve essere rimosso prima dell’applicazione del cerotto sulla cute.
Lo strato di supporto è costituito da materiale plastico e/o tessuto.
La struttura dello strato di supporto, della superficie adesiva e dello strato di protezione sono comunemente noti nel settore.
L’almeno un array può avere una forma qualsiasi e contenere un qualsiasi numero di microaghi degradanti.
Ad esempio, l’almeno un array può avere forma rettangolare, quadrata, circolare o elittica.
Il cerrotto transdermico dell’invenzione può comprendere almeno un array, oppure almeno due array, oppure da 2 a 8 array.
L’array può comprendere da 50 a 500 microaghi, preferibilmente da 100 a 200 microaghi, a seconda della grandezza del cerrotto e/o dell’array.
I microaghi degradanti hanno un diametro alla base compreso tra 50 e 400 micrometri, preferibilmente tra 100 e 250 micrometri. In una forma di realizzazione preferita per applicazioni farmaceutiche, la lunghezza di detti microaghi degradanti è compresa tra 100 e 500 micrometri, preferibilmente tra 200 e 400 micrometri.
In un’altra forma di realizzazione preferita, per applicazioni dermoestetiche, i microaghi hanno lunghezza compresa tra 350 e 800 micrometri, preferibilmente tra 400 e 600 micrometri.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, il materiale di cui sono costituiti i microaghi degradanti (acido ialuronico, sali dell’acido ialuronico, gelatina animale e loro miscele) può essere in miscela con una o più sostanze biologicamente o farmaceuticamente attive.
L’array di microaghi degradanti è quindi costituito interamente di un materiale scelto tra: acido ialuronico, sale dell’acido ialuronico, gelatina animale o loro miscele oppure è costituito interamente da una miscela di un materiale scelto tra: acido ialuronico, sale dell’acido ialuronico, gelatina animale (o loro miscele), e almeno una sostanza farmaceuticamente o biologicamente attiva.
Tale sostanza farmaceuticamente o biologicamente attiva è scelta all’interno di una delle seguenti famiglie: glicosoamminoglicani (GAG), antiinfiammatori, antistaminici, miorilassanti, antibiotici, antidolorifici, analgesici, disinfettanti, nanoparticelle, vitamine idrosolubili, vitamine liposolubili, antiossidanti, proteine attive a livello chemotattico, ovvero proteine che, legandosi a recettori di membrana, stimolano una risposta metabolica, fattori di crescita, sostanze proattive contro il tessuto adiposo ed ormoni.
In una forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è un glicosoamminoglicano (GAG) scelto tra sodio ialuronato, eparina, condroitin solfato e loro miscele. Ancora più preferibilmente, detto glicosoamminoglicano è ialuronato di sodio ad alto peso molecolare.
In un’altra forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è un antidolorifico scelto tra diclofenac, ketoprofene, ibuprofene e loro miscele. In un’ulteriore forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è un antiinfiammatorio scelto tra escina, tiocolchisoide e loro miscele.
In un’ulteriore forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è un antistaminico scelto tra feniramina, clorfenamina, desclorfeniramina, bromofeniramina, difeniramina e iodofeniramina.
In un’ulteriore forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è una proteina attiva a livello chemotattico, ovvero proteine che, legandosi a recettori di membrana, stimolano una risposta metabolica, scelta tra fibroina, sericina, gelatina e loro miscele.
In un’ulteriore forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è una sostanza attiva contro il tessuto adiposo scelta tra caffeina, fosfatidilcolina e loro miscele.
In un’ulteriore forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è una molecola vasodilatatrice scelta tra sidenafil e tadalafil e loro miscele.
In un’ulteriore forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è un analgesico oppiode scelto tra fentanyl, idromorfone, ossicodone e metadone.
In un’ulteriore forma di realizzazione, la sostanza attiva è scelta tra sali di argento, NO (ossido nitroso), e nanoparticelle di ossido di ferro superparamagnetiche (SPION).
In un’ulteriore forma di realizzazione preferita, la sostanza attiva è una proteina scelta tra sericina e una vitamina liposolubile, ad esempio vitamina E e loro miscele.
Con riferimento alla Figura 1a-c, con il numero 1 è indicato un cerotto transdermico secondo una forma di realizzazione della presente invenzione. Il cerotto comprende uno strato di supporto 2 e almeno un array 3 comprendente una pluralità di microaghi degradanti 3a. Lo strato di supporto presenta una superficie adesiva 2a sulla quale aderisce l’almeno un array 3. Le figure 1b e 1c mostrano le forme di realizzazione in cui il cerotto dell’invenzione comprende, rispettivamente, quattro array e otto array.
Nella forma di realizzazione rappresentata in figura 1a-c, ciascun array 3 ha forma quadrata e contenere 10x10 microaghi degradanti 3a.
Il cerotto dell’invenzione, permette di migliorare l’ efficienza ed il controllo del rilascio della sostanza attiva rispetto ai tradizionali sistemi di somministrazione per via cutanea. Questo effetto è dovuto al fatto che i microaghi degradanti,e ventualmente contenenti la sostanza attiva da rilasciare, una volta posizionati sulla cute del paziente forano l’epidermide e iniziano un processo spontaneo di degradazione causato dall’umidità e dal calore della cute. Nel corso di questa degradazione, la sostanza attiva, e/o il materiale di cui sono costituiti i microaghi, vengono rilasciati e assorbiti nell’epidermide o nel derma in base alla lunghezza dei microaghi e al sito di applicazione scelto, ottenendo così un aumento della resa di permeazione delle sostanze attive ed un rilascio graduale rispetto ai sistemi tradizionali.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione si riferisce anche ad un processo per la preparazione del cerotto transdermico secondo la presente invenzione, comprendente i passaggi di:
a) preparare una soluzione di un materiale costituente i microaghi scelto tra acido ialuronico, un sale dell’acido ialuronico, gelatina animale o loro miscele;
b) eventualmente preparare una soluzione contente almeno una sostanza biologicamente o farmaceuticamente attiva;
c) eventualmente unire la soluzione di cui al punto a) con la soluzione di cui al punto b);
d) riempire uno stampo per array di microaghi con la soluzione di cui al punto a) o c);
e) centrifugare lo stampo in corrente di aria a temperatura compresa tra 20°C e 65°C ottenendo la formazione dell’array di microaghi; f) posizionare la superfice adesiva dello strato di supporto di un cerotto transdermico sull’array di microaghi facendo aderire la parte superiore dell’array alla superficie adesiva;
g) distaccare dallo stampo il cerotto comprendente l’array adeso alla superficie adesiva.
La soluzione al punto a) viene preferibilmente preparata solubilizzando in acqua un componente scelto tra acido ialuronico, preferibilmente acido ialuronico a basso peso molecolare, un sale di acido ialuronico, preferibilmente ialuronato di sodio, gelatina animale o loro miscele.
La gelatina animale è scelta tra gelatina bovina, porcina, equina o di pesce.
In una forma di realizzazione preferita, la concentrazione di acido ialuronico o suo sale in soluzione acquosa è compresa tra 20 e 50% in peso su volume. In un’altra forma di realizzazione preferita, la concentrazione di gelatina animale in soluzione acquosa è compreso tra 40 e 80% in peso su volume. In un’ulteriore forma di realizzazione le concentrazioni di sodio ialuronato (o acido ialuronico) e gelatina in soluzione acquosa sono preferibilmente in un rapporto compreso tra 20/80 e 50/50.
La sostanza biologicamente o farmaceuticamente attiva di cui al punto b) è preferibilmente scelta all’interno delle seguenti famiglie: glicosoamminoglicani (GAG), antiinfiammatori, antistaminici, miorilassanti, antibiotici, antidolorifici, analgesici, disinfettanti, nanoparticelle, vitamine idrosolubili, vitamine liposolubili, antiossidanti, proteine attive a livello chemotattico, fattori di crescita, sostanze proattive contro il tessuto adiposo ed ormoni.
La soluzione contenente almeno una sostanza biologicamente o farmaceuticamente attiva di cui al punto b) è preferibilmente una soluzione acquosa. In alcune forme di realizzazione, laddove la sostanza attiva non è solubile in acqua, il solvente della soluzione è un solvente organico, preferibilmente il solvente è etanolo anidro.
Secondo una forma di realizzazione dell’invenzione, la sostanza biologicamente o farmaceuticamente attiva può anche non essere aggiunta. In questo caso, l’array di microaghi sarà formato interamente da una sostanza scelta tra: acido ialuronico, un sale dell’acido ialuronico, gelatina animale o loro miscele.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, la soluzione contenente una sostanza biologicamente o farmaceuticamente attiva è miscelata alla soluzione di cui al punto a). Durante la miscelazione delle due soluzioni, nelle forme di realizzazione in cui il solvente utilizzato per la soluzione contenente il principio attivo non è compatibile la soluzione di cui al punto a), viene aggiunto in questo passaggio un legante o emulsionante scelto ad esempio tra olio di ricino, fosfatidilcolina, PEG, PEG-7, monogliceridi, steroli, sodio cetearil solfato. Opzionalmente, durante questo passaggio vengono aggiunti eccipienti, come ad esempio conservanti quali sodio benzoato, fenossietanolo, parabeni e solfiti.
La soluzione ottenuta al punto c), viene infine omogeneizzata e degassata prima di procedere al passaggio successivo.
Lo stampo impiegato al punto d), all’interno del quale viene versata e fatta diffondere la soluzione ottenuta durante il passaggio precedente, è generalmente fatto di silicone e reca la replica in negativo del modello a microaghi che si intende ottenere. I parametri regolabili al fine di ottenere l’array di microaghi desiderato sono: la dimensione della superficie aperta dello stampo (ad esempio 1cmX1cm; 2,5cmX2,5cm; 5cmx2,5cm ecc.), la profondità dei solchi e dei fori, che determina la lunghezza dei microaghi ed il numero di fori per unità di superficie, che determina la concentrazione di microaghi per array nel prodotto finale.
Durante il passaggio e), il processo di centrifugazione combinato con la corrente di aria ad alta temperatura, che aumenta la velocità di evaporazione del solvente, provoca l’addensamento della soluzione all’interno dello stampo e la conseguente formazione dell’array di microaghi. Opzionalmente, durante questa fase, il sistema centrifugante viene mantenuto a pressione negativa per evitare la formazione di bolle durante l’evaporazione del solvente.
Infine, nei passaggi f) e g), l’array viene estratto posizionando sulla superficie aperta dello stampo, quindi sulla superficie dell’array ormai contenente i microaghi formati, lo strato adesivo di un cerotto commercialmente disponibile. Una volta adesa la base dell’array, che al termine del processo si trova rivolta verso l’alto dello stampo, all’adesivo sopraccitato, questi vengono distaccati dolcemente dallo stampo in silicone.
La figura 2 mostra una esemplificazione schematica del processo di preparazione del cerotto dell’invenzione in cui la soluzione di partenza è ottenuta dalla miscela di una soluzione del principio attivo (API) e una soluzione di acido ialuronico (HA).
La miscela viene versata in uno stampo in silicone avente la forma dell’array di microaghi. La soluzione viene centrifugata per farla penetrare nei fori che cosituiscono i microaghi e nella cavità aperta dello stampo. La soluzione viene lasciata asciugare e quindi l’array viene rimosso delicatamente dallo stampo, facendolo aderire allo strato adesivo di un cerotto transdermico (passaggio non mostrato in figura 2).
Il cerotto transdermico oggetto della presente invenzione ed ottenuto secondo il processo sopra descritto, trova impiego per il rilascio di medicinali, in particolare per il trattamento locale di stati infiammatori di natura reumatica o traumatica dell’apparato muscolo-scheletrico.
Inoltre alcune forme di realizzazione del cerotto contenenti oppioidi trovano impiego nella terapia del dolore ed altre forme di realizzazione del cerotto contenenti sostanze vasodilatatrici trovano impiego nel trattamento delle disfunzioni erettili Infine, costituisce un ulteriore aspetto della presente invenzione l’uso del cerotto transdermico dell’invenzione in ambito cosmetico e dermoestetico per il trattamento di imperfezioni ed inestetismi cutanei (ad esempio rughe, cicatrici, macchie cutanee, alterazioni dovute a ritenzione idrica, cellulite).
ESEMPI ESEMPIO 1. MICROAGHI LMWHA CONTENENTI ANTIINFIAMMATORI: DICLOFENAC O IBUPROFENE O KETOPROFENE
La soluzione di partenza è sodio ialuronato a basso peso molecolare (LMWHA) in concentrazione pari al 30% w/v.
Essendo i tre antiinfiammatori (soprattutto ibuprofene e ketoprofene) praticamente insolubili in acqua, sono stati inizialmente solubilizzati in un basso volume di etanolo anidro (150 mg di anti-infiammatorio in 15 ml di solvente per un intero cerotto da 10 array).
Sono state preparate le seguenti formulazioni (per singolo array costituito da 100 microaghi degradanti):
100 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Diclofenac Sodico;
100 mg di Sodio Ialuronato, 2 mg Diclofenac Sodico;
100 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Diclofenac Sodico;
100 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Diclofenac Epolamina;
100 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Diclofenac Epolamina;
100 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Ketoprofene;
100 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Ibuprofene;
80 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Diclofenac Sodico;
80 mg di Sodio Ialuronato, 2 mg Diclofenac Sodico;
80 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Diclofenac Sodico;
80 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Diclofenac Epolamina;
80 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Diclofenac Epolamina;
80 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Ketoprofene;
80 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Ibuprofene.
ESEMPIO 2. MICROAGHI LMWHA CONTENENTI ESCINA E TIOCOLCHICOSIDE
La soluzione di partenza è sodio ialuronato a basso peso molecolare (LMWHA) in concentrazione pari al 30% w/v.
Sia l’escina che la tiocolchicoside sono entrambe solubili in acqua. Le due sostanze sono state aggiunte quindi direttamente alla soluzione contenente acido ialuronico e lasciate su mixer magnetico fino alla completa solubilizzazione.
Sono state preparate le seguenti formulazioni (per singolo array costituito da 100 microaghi degradanti):
80 mg di Sodio Ialuronato, 10 mg Escina, 1mg Tiocolchicoside;
80 mg di Sodio Ialuronato, 10 mg Escina, 0.5mg Tiocolchicoside;
80 mg di Sodio Ialuronato, 4 mg Escina, 1mg Tiocolchicoside;
ESEMPIO 3. MICROAGHI LMWHA CONTENENTI CAFFEINA O ESCINA E FOSFATIDILCOLINA
La soluzione di partenza è sodio ialuronato a basso peso molecolare (LMWHA) in concentrazione pari al 30% w/v.
Caffeina ed escina sono solubili in acqua e possono essere aggiunte direttamente alla soluzione di acido ialuronico come nell’esempio precedente.
Nel caso della caffeina, è stata preliminarmente sciolta in acqua a T> 85°C e successivamente, una volta raffreddata a temperatura ambiente la soluzione ottenuta, è stato aggiunto l’acido ialuronico riscaldando la soluzione a T<45°C.
La fosfatidilcolina, invece, è praticamente insolubile in acqua ma completamente solubile in etanolo ed è stata quindi solubilizzata in etanolo come per gli antiinfiammatori dell’esempio 1.
Sono state preparate le seguenti formulazioni (per singolo array costituito da 100 microaghi degradanti):
60 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Escina, 40mg Fosfatidilcolina;
60 mg di Sodio Ialuronato, 10 mg Escina, 40mg Fosfatidilcolina;
60 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Escina, 60mg Fosfatidilcolina;
60 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Escina, 60mg Fosfatidilcolina;
60 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Caffeina, 60mg Fosfatidilcolina;
60 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Caffeina, 60mg Fosfatidilcolina;
ESEMPIO 4. MICROAGHI LMWHA CONTENENTI SODIO IALURONATO AD ALTO PESO MOLECOLARE
La soluzione di partenza di sodio ialuronato in questo caso è composta da sodio ialuronato avente diversi pesi molecolari, di cui il contenuto di HA ad alto peso molecolare (HWMHA) è pari al 1.5% del totale. La concentrazione massima di soluzione di LMWHA e HWMHA è comunque del 30% w/v.
ESEMPIO 5. MICROAGHI LMWHA CONTENENTI CLORFENAMINA La soluzione di partenza è sodio ialuronato a basso peso molecolare (LMWHA) in concentrazione pari al 30% w/v.
La clorfenamina è solubile in acqua quindi è stata aggiunta direttamente nella soluzione contenente acido ialuronico, lasciata su mixer magnetico fino alla completa solubilizzazione del principio attivo.
Sono state preparate le seguenti formulazioni (per singolo array costituito da 100 microaghi degradanti):
Per quadratino di array da 100 microaghi abbiamo:
100 mg di Sodio Ialuronato, 10 mg Clorfenamina Maleato;
100 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Clorfenamina Maleato;
80 mg di Sodio Ialuronato, 10 mg Clorfenamina Maleato;
80 mg di Sodio Ialuronato, 1 mg Clorfenamina Maleato;
ESEMPIO 6. MICROAGHI LMWHA CONTENENTI TRIAMCINOLONE La soluzione di partenza è sodio ialuronato a basso peso molecolare (LMWHA) in concentrazione pari al 30% w/v.
Tutte le forme di triamcinolone sono insolubili in acqua, l’acetonide risulta parzialmente solubile in etanolo, la soluzione adottata è stata quella di solubilizzare il triamcinolone acetonide in un adeguato volume di etanolo 96%v/v e unire le due soluzioni finali.
Sono state preparate le seguenti formulazioni (per singolo array costituito da 100 microaghi degradanti):
100 mg di Sodio Ialuronato, 10 mg Triamcinolone Acetonide;
100 mg di Sodio Ialuronato, 2 mg Triamcinolone Acetonide;
Microaghi con le suddette concentrazioni di principio attivo sono stati ottenuti anche senza solubilizzare in etanolo, ma mantenendo una sospensione nella soluzione acquosa e omogenizzando con ultrasuoni.
ESEMPIO 7 - MICROAGHI LMWHA CONTENENTI SERICINA
La soluzione di partenza è sodio ialuronato a basso peso molecolare (LMWHA) in concentrazione pari al 30% w/v.
La sericina è idrofilica e solubile in acqua ed è stata sciolta in concentrazioni che vanno dal 0.5% w/v al 5% w/v.
In questo caso, è stata inizialmente preparata la soluzione contenente la sericina ad una temperatura compresa tra 95°C<T<105°C poi, raffreddata la soluzione alla temperatura di 40°C è stato aggiunto ialuronato di sodio Sono state preparate le seguenti formulazioni (per singolo array costituito da 100 microaghi degradanti):
100 mg di Sodio Ialuronato, 15 mg Sericina;
100 mg di Sodio Ialuronato, 10 mg Sericina;
100 mg di Sodio Ialuronato, 5 mg Sericina;
ESEMPIO 8. MICROAGHI GELATINA CON SERICINA
La soluzione di partenza è gelatina equina in concentrazione pari al 50% w/v.
La sericina è aggiunta direttamente nella soluzione contenente la gelatina in concentrazione 3%w/v.
Sono state preparate le seguenti formulazioni (per singolo array costituito da 100 microaghi degradanti):
120 mg di Gelatina, 8 mg Sericina;
ESEMPIO 9 - MICROAGHI GELATINA E ACIDO IALURONICO
Le soluzioni di partenza sono gelatina equina in concentrazione pari al 50% w/v e sodio ialuronato a basso peso molecolare (LMWHA) in concentrazione pari al 30% w/v.
Le due soluzioni sono state unite nei seguenti rapporti:
20%G/80%LMWHA;
35%G/65%LMWHA;
50%G/50%LMWHA;
80 mg di Sodio Ialuronato, 20 mg Gelatina;
65 mg di Sodio Ialuronato, 35 mg Gelatina;
50 mg di Sodio Ialuronato, 50 mg Gelatina;
La gelatina rende i microaghi meno fragili ed è ottima per la fabbricazione di microaghi contenenti molecole che irrigidiscono troppo la struttura (HMWHA, fibroina, fosfati di calcio etc.)
ESEMPIO 10 - TEST DI PERMEAZIONE SU CELLE DI FRANZ Come strato-barriera su cui eseguire il test è stata scelta l’epidermide suina. Invece come molecola modello è stato scelto il diclofenac..
Lo spessore in questo caso gioca un ruolo cruciale poiché i microaghi, costituiti da materiale degradabile, in contatto con la soluzione ricevente delle celle di Franz, rilascerebbero la molecola modello con l’avanzamento del processo degradativo stesso.
L’epidermide è stata prelevata da orecchie di maiale nel mese di febbraio corrente anno. I campioni di epidermide una volta prelevati erano stati lavati in soluzione buffer e posizionati in congelatore dopo esser stati alloggiati in appositi contenitori d’alluminio<.>
Un set intero (6 celle) di celle di Franz è stato utilizzato per 6 array di microaghi. La soluzione ricevente scelta è PBS pH 7,4, filtrata tramite pompa a vuoto con filtri 0,22µm.
Il cerotto intero di microaghi è costituito da 8 array da 100 microaghi ciascuno. Per l’esperimento di permeazione son stati utilizzati singoli array di microaghi. Per ottenere il titolo del singolo array si è analizzato il titolo della parte rimanente del cerotto sciolto in 60ml di soluzione PBS a pH 7,4 e, rapportando il peso totale al peso del singolo campione, se ne è ottenuta la stima indiretta.
Ogni array di microaghi è stato posto su uno strato adesivo di 2,5cmX2,5cm in modo da mantenere in sede il cerotto una volta posizionato questo sullo strato epidermico.
Dopo aver prelevato i campioni di epidermide dal congelatore, essi sono stati lasciati a temperatura ambiente per 1h e sciacquati in un becker contenente 60ml di PBS pH 7,4. Le celle utilizzate hanno un volume interno pari a 7ml, durante tutta la durata dell’esperimento sono state mantenute a 35°C (l’epidermide a 32°C).
Il test è durato 24h, i tempi di prelievo sono stati i seguenti: 30 minuti, 1 ora, 2 ore, 3 ore, 4 ore, 6 ore, 8 ore e 24 ore. Ad ogni time point 0,2ml sono stati prelevati con una pipetta di precisione.
Il titolo della parte restante di microago è stato ottenuto disciogliendo la porzione di array rimanente in 60 ml di PBS a pH 7,4.
L’analisi dei campioni è stata eseguita tramite UPLC Shimadzu con colonna XBridge C185 µm.
Il tempo di ritenzione in colonna del diclofenac è stato dell’ordine dei 5 minuti.
Nel grafico di figura 3 sono riportati i risultati delle medie di rilascio di diclofenac per singolo array rispetto al valore teorico contenuto in ogni array.
ESEMPIO 10- TEST COMPARATIVO
Il test di permeazione su cella di Franz è stato eseguito anche su un cerotto transdermico a base di diclofenac privo della tecnologia a microaghi ed attualmente in commercio e comparato con il cerotto a microaghi dell’invenzione.
I due dispositivi hanno quantità di diclofenac per cm<2>di paragonabile ordine di grandezza (1 mg ± 0.5mg). Entrambi i test, seppur in tempi diversi, sono stati condotti su epidermide suina; i lembi di epidermide sono appartenenti allo stesso lotto di provenienza ed hanno subito le medesime operazioni di conservazione. L’unica differenza nei due set-up sperimentali è costituita dalla differente soluzione ricevente. I microaghi sono stati testati avendo come soluzione ricevente una soluzione tampone salina a pH 7,4; le permeazioni con il diclofenac son state eseguite con soluzione fisiologica 0,9% NaCl come ricevente.
Dal grafico riportato in figura 4, si vede chiaramente come il passaggio della molecola target (diclofenac sodico) risulta ≈35 volte superiore dopo 24h nel caso dei microaghi rispetto al medesimo test condotto con cerotto commerciale contenente diclofenac.
Nelle tabelle seguenti, sono riportati i risultati ottenuti nel test comparativi e rappresentati nel grafico di figura 4. Sono evidenziate le righe in cui i dati differiscono maggiormente.
Microaghi dell’invenzione
Media µg permeati DevStd
30m 3.343 8.189
1h 8.466 11.264
2h 21.292 17.407
3h 56.546 31.606
4h 96.067 64.599
6h 164.557 114.736
8h 250.683 167.051
24h 743.209 353.178
Cerotto+diclofenac (commerciale)
Media µg permeati DevStd
2h 5.259 0.139
4h 7.647 1.440
6h 10.154 2.724
8h 11.700 3.786
24h 21.555 9.431
32h 27.864 14.437
48h 37.187 28.121
IL MANDATARIO
D.ssa Cristina BIGGI (Albo iscr. n.1239 B)

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un cerotto transdermico comprendente almeno un array di microaghi degradanti costituiti da un materiale scelto tra acido ialuronico, sali dell’acido ialuronico, gelatina animale e loro miscele, tale materiale essendo eventualmente in miscela con un principio attivo farmaceuticamente o biologicamente attivo.
  2. 2. Un cerotto secondo la rivendicazione 1, comprendente uno strato di supporto che presenta una superficie adesiva sulla quale aderisce l’almeno un array di microaghi degradanti.
  3. 3. Un cerrotto secondo la rivendicazione 1 o 2, comprendere almeno un array, oppure almeno due array, oppure da 2 a 8 array.
  4. 4. Un cerrotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 3, in cui detto almeno un array comprende da 50 a 500 microaghi, preferibilmente da 100 a 200 microaghi, a seconda della grandezza del cerrotto e/o dell’array.
  5. 5. Un cerotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 4, in cui detti microaghi degradanti hanno un diametro alla base compreso tra 50 e 400 micrometri, preferibilmente tra 100 e 250 micrometri.
  6. 6. Un cerotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 5, in cui, per applicazioni farmaceutiche, l detti microaghi degradanti hanno una lunghezza compresa tra 100 e 500 micrometri, preferibilmente tra 200 e 400 micrometri; per applicazioni dermoestetiche, i microaghi hanno lunghezza compresa tra 350 e 800 micrometri, preferibilmente tra 400 e 600 micrometri.
  7. 7. Un cerotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 6, in cui detta sostanza farmaceuticamente o biologicamente attiva è scelta all’interno di una delle seguenti famiglie: glicosoamminoglicani (GAG), antiinfiammatori, antistaminici, miorilassanti, antibiotici, antidolorifici, analgesici, disinfettanti, nanoparticelle, vitamine idrosolubili, vitamine liposolubili, antiossidanti, proteine attive a livello chemotattico, ovvero proteine che, legandosi a recettori di membrana, stimolano una risposta metabolica, fattori di crescita, sostanze proattive contro il tessuto adiposo ed ormoni.
  8. 8. Cerotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per uso medico come dispositivo per il rilascio di principi attivi farmaceutici.
  9. 9. Cerotto secondo la rivendicazione 8 per uso nel trattamento di stati infiammatori locali dell’apparato muscolo-scheletrico.
  10. 10. Cerotto secondo la rivendicazione 8, per uso nella terapia del dolore.
  11. 11. Cerotto secondo le rivendicazioni 8, per uso nel trattamento di disfunzioni erettili.
  12. 12. Cerotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 7 per uso nel trattamento dermoestetico di imperfezioni ed inestetismi cutanei.
  13. 13. Processo per la preparazione del cerotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 11, comprendente i passaggi di: a) preparare una soluzione di un materiale costituente i microaghi scelto tra acido ialuronico, un sale dell’acido ialuronico, gelatina animale o loro miscele; b) eventualmente preparare una soluzione contente almeno una sostanza biologicamente o farmaceuticamente attiva; c) eventualmente unire la soluzione di cui al punto a) con la soluzione di cui al punto b); d) riempire uno stampo per array di microaghi con la soluzione di cui al punto a) o c); e) centrifugare lo stampo in corrente di aria a temperatura compresa tra 20°C e 65°C ottenendo la formazione dell’array di microaghi; f) posizionare la superfice adesiva dello strato di supporto di un cerotto sull’array di microaghi facendo aderire la parte superiore dell’array alla superficie adesiva; g) distaccare dallo stampo il cerotto comprendente l’array adeso alla superficie adesiva.
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