ITTO20120978A1 - PREPARATION OF COMPOUNDS - Google Patents
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Description
“PREPARAZIONE DI COMPOSTI†⠀ œPREPARATION OF COMPOUNDSâ €
DESCRIZIONE DESCRIPTION
SETTORE DELL’INVENZIONE SECTOR OF INVENTION
La presente invenzione riguarda un Ketoprofene sale di Lisina avente una particolare distribuzione granulometrica che può risultare utile nella preparazione di alcune sue forme farmaceutiche e un procedimento per ottenere tale granulometria. The present invention relates to a Ketoprofen salt of Lysine having a particular particle size distribution which can be useful in the preparation of some of its pharmaceutical forms and a process for obtaining such particle size.
Antefatto DELL’INVENZIONE Background OF THE INVENTION
La granulometria di un principio attivo farmaceutico solido ha un grosso peso nel determinare le sue caratteristiche di processabilità e in particolare in fase di formulazione. Una distribuzione granulometrica monomodale e a basso grado di dispersione à ̈ in genere auspicabile per avere una polvere con caratteristiche ottimali. In certi casi per esigenze specifiche di formulazione à ̈ preferibile avere particelle di determinate dimensioni più o meno grandi. Un controllo della distribuzione granulometrica può essere effettuato per Esempio attraverso un processo di granulazione o intervenendo in fase di cristallizzazione, e la misura della granulometria di una polvere può essere fatta mediante un granulometro a diffrazione laser operando sul campione in dispersione a secco o a umido. Nel caso che la diffrazione laser sia misurata sulla dispersione a umido, la polvere viene sospesa in un liquido opportuno. The particle size of a solid pharmaceutical active ingredient plays a major role in determining its processability characteristics and in particular in the formulation phase. A single-mode, low-dispersion particle size distribution is generally desirable to have a powder with optimal characteristics. In some cases, due to specific formulation needs, it is preferable to have particles of certain dimensions, more or less large. A control of the particle size distribution can be carried out for example through a granulation process or by intervening in the crystallization phase, and the measurement of the particle size of a powder can be done by means of a laser diffraction granulometer operating on the sample in dry or wet dispersion. In case the laser diffraction is measured on the wet dispersion, the powder is suspended in a suitable liquid.
La scorrevolezza di una polvere à ̈ un’altra caratteristica importante ai fini della processabilità e formulabilità della polvere stessa e dipende da una moltitudine di fattori che vanno dalle caratteristiche chimico fisiche del particolato al tipo di impiantistica con cui il prodotto viene lavorato. The flowability of a powder is another important characteristic for the purposes of the processability and formability of the powder itself and depends on a multitude of factors ranging from the chemical-physical characteristics of the particulate to the type of plant with which the product is processed.
Il test per la scorrevolezza consiste nella determinazione della capacità dei solidi divisi , per esempio polveri e granulati, di fluire verticalmente attraverso fori di diverso diametro. The test for flowability consists in determining the ability of divided solids, for example powders and granules, to flow vertically through holes of different diameters.
Un metodo molto usato per misurare la scorrevolezza di una polvere à ̈ quello detto “Flow Index†che consiste nel determinare il diametro di un orifizio al di sotto del quale non si ha la scorrevolezza della polvere. Tale metodo misurando la capacità di scorrere liberamente attraverso un foro di diametro noto tiene conto di tutte le caratteristiche fisiche relative alla scorrevolezza della polvere stessa (dimensione e forma delle particelle, superficie, porosità , cariche elettrostatiche ecc.). A widely used method to measure the flowability of a powder is the one called â € œFlow Indexâ € which consists in determining the diameter of an orifice below which there is no flowability of the powder. This method, by measuring the ability to flow freely through a hole with a known diameter, takes into account all the physical characteristics relating to the flowability of the powder itself (size and shape of the particles, surface, porosity, electrostatic charges, etc.).
L’acido 2-(3-benzoilfenil)propionico, anche conosciuto come Ketoprofene , per la sua alta tollerabilità , à ̈ uno degli antiinfiammatori non steroidei maggiormente usati nella pratica clinica, sia nel trattamento di patologie infiammatorie gravi sia come analgesico e antipiretico. 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid, also known as Ketoprofen, due to its high tolerability, is one of the most widely used non-steroidal anti-inflammatory drugs in clinical practice, both in the treatment of severe inflammatory diseases and as an analgesic and antipyretic.
Questo principio attivo à ̈ normalmente usato come acido libero, praticamente insolubile in acqua, nelle composizioni farmaceutiche per uso orale, mentre nei metodi alternativi di somministrazione, per Esempio nella somministrazione parenterale, à ̈ usato come sale di Ketoprofene e basi organiche o inorganiche. This active principle is normally used as free acid, practically insoluble in water, in pharmaceutical compositions for oral use, while in alternative methods of administration, for example in parenteral administration, it is used as Ketoprofen salt and organic or inorganic bases.
In letteratura, le caratteristiche granulometriche e di scorrevolezza delle polveri di Ketoprofene non vengono generalmente riportate o, quando descritte, possono rivelarsi non adatte alla preparazione di alcune forme farmaceutiche. In the literature, the granulometric and flowability characteristics of Ketoprofen powders are generally not reported or, when described, may prove unsuitable for the preparation of some pharmaceutical forms.
Ad Esempio, il brevetto WO9420449 descrive un processo che consente di superare i problemi di racemizzazione che possono avvenire durante il processo di salificazione del Ketoprofene e di ottenere, come singoli composti, i sali dell’acido S(+) 2-(3-benzoilfenil)propionico e dell’acido R(-) 2-(3-benzoilfenil)propionico con una base organica chirale come la D-Lisina e L-Lisina. In tale processo la salificazione avviene in un solvente alcolico quale l’etanolo o preferibilmente isopropanolo acquoso, in un rapporto acido:solvente di 1 a 20, con un contenuto medio di acqua del 3%. I sali del Ketoprofene ottenuti per cristallizzazione, dopo raffreddamento della miscela di reazione, vengono facilmente filtrati e caratterizzati attraverso spettroscopia IR e diffrazione dei raggi X. For example, the patent WO9420449 describes a process that allows to overcome the racemization problems that can occur during the salification process of Ketoprofen and to obtain, as single compounds, the salts of the acid S (+) 2- (3- benzoylphenyl) propionic acid and R (-) 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid with a chiral organic base such as D-Lysine and L-Lysine. In this process the salification takes place in an alcoholic solvent such as ethanol or preferably aqueous isopropanol, in an acid: solvent ratio of 1 to 20, with an average water content of 3%. The Ketoprofen salts obtained by crystallization, after cooling the reaction mixture, are easily filtered and characterized by IR spectroscopy and X-ray diffraction.
Nel brevetto WO9420449, tuttavia, non viene riporta alcuna caratteristica relativa alla granulometria e alla scorrevolezza del prodotto finale ottenuto. In the patent WO9420449, however, no characteristics relating to the particle size and smoothness of the final product obtained are reported.
Un procedimento alternativo per la preparazione di Ketoprofene sale di Lisina à ̈ descritto nell’esempio 1 e corrisponde a quello attualmente utilizzato dalla Richiedente. An alternative procedure for the preparation of Ketoprofen salt of Lysine is described in Example 1 and corresponds to that currently used by the Applicant.
In tale procedimento la reazione di salificazione avviene in una miscela etanolo / acqua con un rapporto Ketoprofene / etanolo 1:7 ed un contenuto in acqua circa 10%, con precipitazione del prodotto a 25-32<o>C. Il Ketoprofene sale di Lisina ottenuto mostra un profilo granulometrico di tipo 1 (Figura 1), ovvero caratterizzato da una distribuzione polimodale, con frazione fine preponderante e con valori (min.÷max.): d101÷2 d504÷10 d9034÷58 (d101.5, d506.5, d9045, valori medi su otto diversi lotti di prodotto). Una misura dell’indice di scorrevolezza fatta su questo sale dà un valore > 28, che indica una capacità di fluire molto bassa. In this process the salification reaction takes place in an ethanol / water mixture with a ketoprofen / ethanol ratio 1: 7 and a water content of about 10%, with precipitation of the product at 25-32 ° C. The obtained Ketoprofen salt of Lysine shows a granulometric profile of type 1 (Figure 1), that is characterized by a polymodal distribution, with a preponderant fine fraction and with values (min.à · max.): D101à · 2 d504à · 10 d9034à · 58 (d101.5, d506.5, d9045, average values on eight different product lots). A measurement of the smoothness index made on this salt gives a value> 28, which indicates a very low ability to flow.
Per specifiche esigenze di formulazione può essere conveniente disporre di un Ketoprofene sale di Lisina con un profilo granulometrico caratterizzato da particelle più grandi e da una distribuzione più omogenea. Inoltre, può risultare vantaggioso che tale sale possieda anche una maggiore scorrevolezza rispetto ai prodotti ottenuti con i metodi dell’arte nota. For specific formulation needs it may be convenient to have a Ketoprofen salt of Lysine with a particle size profile characterized by larger particles and a more homogeneous distribution. Furthermore, it may be advantageous that this salt also possesses a greater flowability than the products obtained with the methods of the known art.
E'stato ora trovato un procedimento per la preparazione di Ketoprofene sale di Lisina avente una particolare distribuzione granulometrica che può risultare utile nella preparazione di alcune sue forme farmaceutiche. A process has now been found for the preparation of Ketoprofen salt of Lysine having a particular particle size distribution which can be useful in the preparation of some pharmaceutical forms thereof.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di Ketoprofene sale di Lisina caratterizzato dal fatto che Ketoprofene (racemo) e Lisina (racema) vengono posti a reagire in una miscela etanolo / acqua in rapporto Ketoprofene / etanolo totale compreso tra a 1:5 a 1:20 e con un contenuto di acqua totale che va dal 6 al 13%, scaldando ad una temperatura compresa tra 40 e 80°C fino a completa dissoluzione dei reagenti e poi facendo avvenire la precipitazione dei cristalli di Ketoprofene sale di Lisina ad una temperatura compresa fra 0° e 10<o>C, innescando se necessario e avendo cura di far avvenire la precipitazione in presenza di una quantità di etanolo pari al 50÷65% del totale. Therefore, the object of the present invention is a process for the preparation of Ketoprofen salt of Lysine characterized by the fact that Ketoprofen (raceme) and Lysine (raceme) are reacted in an ethanol / water mixture in a ratio of Ketoprofen / total ethanol between 1: 5 at 1:20 and with a total water content ranging from 6 to 13%, by heating at a temperature between 40 and 80 ° C until the reagents are completely dissolved and then by precipitating the Ketoprofen crystals salt of Lysine at a temperature between 0 ° and 10 <o> C, triggering if necessary and taking care to cause the precipitation to occur in the presence of a quantity of ethanol equal to 50 ÷ 65% of the total.
Preferenzialmente, nel procedimento dell’invenzione, la precipitazione dei cristalli di Ketoprofene sale di Lisina viene fatta avvenire a ad una temperatura compresa fra 5 e 10°C . Preferably, in the process of the invention, the precipitation of the Ketoprofen salt of Lysine crystals is carried out at a temperature comprised between 5 and 10 ° C.
Ai fini della presente invenzione possono essere convenientemente utilizzati come reagenti Ketoprofene in forma enantiomericamente arricchita o in forma enantiomericamente pura e Lisina in forma enantiomericamente arricchita o enantiomericamente pura. For the purposes of the present invention, Ketoprofen in enantiomerically enriched or enantiomerically pure form and Lysine in enantiomerically enriched or enantiomerically pure form can be conveniently used as reagents.
Operando secondo il procedimento dell’invenzione à ̈ possibile ottenere Ketoprofene sale di Lisina con le caratteristiche desiderate. By operating according to the process of the invention, it is possible to obtain Ketoprofen salt of Lysine with the desired characteristics.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione un Ketoprofene sale di Lisina caratterizzato da un profilo granulometrico con d90 inferiore a 200 micron e frazione fine non preponderante e preferibilmente un Ketoprofene sale di Lisina avente un profilo granulometrico essenzialmente monomodale con valori (min.÷max.): d1033÷73 d50109÷130 d90146÷177 (d10 50, d50120, d90160, valori medi su quattro diversi lotti di prodotto ) . A further object of the present invention is therefore a Ketoprofen salt of Lysine characterized by a particle size profile with d90 lower than 200 microns and a non-preponderant fine fraction and preferably a Ketoprofen salt of Lysine having an essentially monomodal particle size profile with values (min.à · max .): d1033à · 73 d50109à · 130 d90146à · 177 (d10 50, d50120, d90160, average values on four different product batches).
Il Ketoprofene sale di Lisina dell’invenzione risulta quindi caratterizzato da particelle più grandi e da una distribuzione più omogenea. Inoltre, esso risulta avere una maggiore capacità di scorrimento rispetto ai prodotti dell’arte nota : una misura di scorrevolezza fatta su campioni del sale dell’invenzione dà , infatti, un indice di scorrevolezza < 15. Queste caratteristiche possono risultare utili per specifiche esigenze di formulazione. The Ketoprofen Lysine salt of the invention is therefore characterized by larger particles and a more homogeneous distribution. Furthermore, it appears to have a greater flow capacity compared to the products of the prior art: a flowability measurement made on samples of the salt of the invention gives, in fact, a flowability index <15. These characteristics can be useful for specifications formulation needs.
Il Ketoprofene sale di Lisina dell’invenzione può essere costituito da Ketoprofene in forma enantiomericamente arricchita o in forma enantiomericamente pura e Lisina in forma enantiomericamente arricchita o enantiomericamente pura. The Ketoprofen salt of Lysine of the invention can be constituted by Ketoprofen in the enantiomerically enriched form or in the enantiomerically pure form and Lysine in the enantiomerically enriched or enantiomerically pure form.
Il Ketoprofene sale di Lisina con le caratteristiche desiderate può essere ottenuto anche mediante ricristallizzazione di un Ketoprofene sale di Lisina di granulometria non specificata. In questo caso il sale viene disciolto in una miscela etanolo / acqua in rapporto Ketoprofene / etanolo totale compreso tra a 1:5 a 1:20 e con un contenuto di acqua totale che va dal 6 al 13%, scaldando ad una temperatura compresa tra 40 e 80°C fino a completa dissoluzione e poi facendo avvenire la precipitazione dei cristalli come descritto nella procedura di preparazione del sale descritta sopra. Ai fini della presente invenzione possono essere convenientemente utilizzati per la ricristallizzazione sali costituiti da Ketoprofene in forma enantiomericamente arricchita o in forma enantiomericamente pura e Lisina in forma enantiomericamente arricchita o enantiomericamente pura. The Ketoprofen salt of Lysine with the desired characteristics can also be obtained by recrystallization of a Ketoprofen salt of Lysine of unspecified granulometry. In this case the salt is dissolved in an ethanol / water mixture in a total Ketoprofen / ethanol ratio between 1: 5 and 1:20 and with a total water content ranging from 6 to 13%, heating to a temperature between 40 and 80 ° C until complete dissolution and then causing the precipitation of the crystals to occur as described in the salt preparation procedure described above. For the purposes of the present invention, salts consisting of Ketoprofen in enantiomerically enriched or enantiomerically pure form and Lysine in enantiomerically enriched or enantiomerically pure form can be conveniently used for recrystallization.
Le misure di granulometria sono state fatte con un granulometro a diffrazione laser su soluzioni sature dei vari campioni (sospensioni) in isopropanolo, facendo su ogni campione tre misurazioni da 60 secondi e mediando i risultati ottenuti. The particle size measurements were made with a laser diffraction granulometer on saturated solutions of the various samples (suspensions) in isopropanol, making three 60-second measurements on each sample and averaging the results obtained.
Le misure di scorrevolezza sono state fatte con il metodo “Flow Index†su campioni da 100g: l’apparecchiatura à ̈ costituita da una opportuna tramoggia (European Pharmacopoeia, 2.9.16.) a cui si applicano dischi forati di differente diametro (European Pharmacopoeia, 2.9.36.), proteggendo l’assemblato dalle vibrazioni. L’indice di scorrevolezza à ̈ espresso come il diametro (in mm) del foro al di sotto del quale la polvere non riesce a fluire. The flowability measurements were made with the â € œFlow Indexâ € method on 100g samples: the equipment consists of a suitable hopper (European Pharmacopoeia, 2.9.16.) To which perforated discs of different diameters are applied ( European Pharmacopoeia, 2.9.36.), Protecting the assembly from vibrations. The flow rate is expressed as the diameter (in mm) of the hole under which the powder cannot flow.
I sali dell’invenzione possono essere convenientemente utilizzati nella preparazione di alcune forme farmaceutiche, aventi attività anti-infiammatoria, miscelandoli con eccipienti farmaceuticamente accettabili e formulandoli in modo adatto ad essere somministrati per via orale, intranasale, parenterale, topica e per inalazione. The salts of the invention can be conveniently used in the preparation of some pharmaceutical forms, having anti-inflammatory activity, by mixing them with pharmaceutically acceptable excipients and formulating them in a way suitable to be administered orally, intranasally, parenteral, topically and by inhalation.
Le composizioni farmaceutiche che contengono come principio attivo una quantità farmacologicamente efficace del sale dell’invenzione possono essere in forma di pillole, compresse, granulati, polveri, emulsioni, soluzioni, creme. The pharmaceutical compositions which contain as active principle a pharmacologically effective quantity of the salt of the invention can be in the form of pills, tablets, granules, powders, emulsions, solutions, creams.
Per meglio comprendere l’invenzione ed apprezzarne i vantaggi vengono di seguito descritte alcune sue forme di realizzazione esemplificative non limitative, facendo riferimento alle annesse figure, in cui: To better understand the invention and appreciate its advantages, some non-limiting exemplary embodiments are described below, with reference to the attached figures, in which:
- la Figura 1 si riferisce a Ketoprofene sale di Lisina con profilo granulometrico 1. Si tratta della distribuzione granulometrica di 8 diversi lotti di Ketoprofene sale di Lisina preparati con il metodo descritto nell’esempio 1 ( attualmente utilizzato dalla Richiedente per la produzione del sale). - Figure 1 refers to Ketoprofen salt of Lysine with particle size profile 1. It is the particle size distribution of 8 different lots of Ketoprofen salt of Lysine prepared with the method described in example 1 (currently used by the Applicant for the production of the salt ).
Come si può notare il prodotto à ̈ caratterizzato da una distribuzione polimodale con frazione fine preponderante, con le seguenti caratteristiche (valori min.÷max.): d10 1÷2 d50 4÷10 d90 34÷58 (d10 1.5, d506.5, d9045, valori medi su otto diversi lotti di prodotto) ; As can be seen, the product is characterized by a polymodal distribution with a preponderant fine fraction, with the following characteristics (min.à · max. Values): d10 1à · 2 d50 4à · 10 d90 34à · 58 (d10 1.5, d506. 5, d9045, average values on eight different batches of product);
- la Figura 2 si riferisce a Ketoprofene sale di Lisina con profilo granulometrico 2. Si tratta della distribuzione granulometrica di 4 diversi lotti di Ketoprofene sale di Lisina preparati con il procedimento dell’invenzione. Come si può notare il prodotto à ̈ caratterizzato da una distribuzione essenzialmente monomodale con le seguenti caratteristiche (valori min.÷max.): d10 33÷73 d50 109÷130 d90146÷177 (d1050, d50120, d90160, valori medi su quattro diversi lotti di prodotto ) - la Figura 3 si riferisce al confronto Ketoprofene sale di Lisina con profilo granulometrico 1 e 2. Dal confronto fra i due profili granulometrici si vede come il prodotto con profilo granulometrico 2 sia costituito da particelle più grandi e più omogenee. - Figure 2 refers to Ketoprofen salt of Lysine with particle size profile 2. It is the particle size distribution of 4 different lots of Ketoprofen salt of Lysine prepared with the process of the invention. As you can see, the product is characterized by an essentially single-mode distribution with the following characteristics (min.à · max. Values): d10 33à · 73 d50 109à · 130 d90146à · 177 (d1050, d50120, d90160, average values out of four different batches of product) - Figure 3 refers to the comparison of Ketoprofen salt of Lysine with particle size profile 1 and 2. The comparison between the two particle size profiles shows how the product with particle size profile 2 is made up of larger and more homogeneous particles.
Per quanto riguarda le forme realizzative : Regarding the embodiments:
- l’Esempio 1 descrive l’ottenimento di Ketoprofene sale di Lisina secondo la procedura da noi attualmente utilizzata e costituisce pertanto un esempio comparativo; - Example 1 describes the obtainment of Ketoprofen salt of Lysine according to the procedure we currently use and therefore constitutes a comparative example;
- l’Esempio 2 descrive l’ottenimento di Ketoprofene sale di Lisina con le caratteristiche desiderate mediante ricristallizzazione di Ketoprofene sale di Lisina di granulometria non specificata; - Example 2 describes the obtainment of Ketoprofen salt of Lysine with the desired characteristics by recrystallization of Ketoprofen salt of Lysine of unspecified granulometry;
- l’Esempio 3 e l’Esempio 4 descrivono l’ottenimento di Ketoprofene sale di Lisina con - Example 3 and Example 4 describe the obtainment of Ketoprofen salt of Lysine with
Le caratteristiche desiderate mediante salificazione di Ketoprofene con Lisina. The desired characteristics by salification of Ketoprofen with Lysine.
Mentre la procedura descritta nell’Esempio 2 e la procedura dell’Esempio 3, operano in condizioni molto più diluite della procedura dell’Esempio 1, la procedura dell’Esempio 4 presenta eguale efficienza da questo punto di vista e risulta perciò particolarmente interessante. While the procedure described in Example 2 and the procedure of Example 3, operate under much more diluted conditions than the procedure of Example 1, the procedure of Example 4 presents equal efficiency from this point of view and is therefore particularly interesting.
Esempio 1 (di confronto) Example 1 (comparison)
Preparazione di Ketoprofene sale di Lisina di con profilo granulometrico 1 mediante salificazione di Ketoprofene con Lisina. Preparation of Ketoprofen Lysine salt of with particle size profile 1 by salification of Ketoprofen with Lysine.
Una miscela di Ketoprofene (60 Kg) ed etanolo al 95% (316 Kg) viene mantenuta a 25÷32<o>C fino a completa dissoluzione. Si aggiunge quindi etanolo al 95% (13.2 Kg) e poi Lisina soluzione acquosa al 50% (68.5 Kg). Si mantiene la miscela sotto agitazione a 25÷32<o>C fino a inizio di precipitazione, innescando se necessario e si mantiene la miscela a questa temperatura per almeno 3h. Quindi si raffredda a 0÷5<o>C e si mantiene la sospensione sotto agitazione a questa temperatura per almeno 1h. A mixture of Ketoprofen (60 Kg) and 95% ethanol (316 Kg) is kept at 25à · 32 <o> C until complete dissolution. 95% ethanol (13.2 kg) and then 50% aqueous lysine solution (68.5 kg) is then added. The mixture is kept under stirring at 25 ° 32 ° C until precipitation begins, priming if necessary and the mixture is kept at this temperature for at least 3h. The mixture is then cooled to 0 ° 5 ° C and the suspension is kept under stirring at this temperature for at least 1 hour.
Si centrifuga, lavando il precipitato con etanolo (60 Kg). It is centrifuged, washing the precipitate with ethanol (60 Kg).
Dopo essiccamento a 40<o>C sotto vuoto si ottengono 86.4 Kg di prodotto. After drying at 40 ° C under vacuum, 86.4 Kg of product are obtained.
Esempio 2 Example 2
Preparazione di Ketoprofene sale di Lisina di con profilo granulometrico 2 mediante ricristallizzazione di Ketoprofene sale di Lisina. Preparation of Ketoprofen Lysine salt with particle size profile 2 by recrystallization of Ketoprofen Lysine salt.
Una miscela di Ketoprofene sale di Lisina (25 Kg), acqua (29.5 Kg) ed etanolo assoluto (245 Kg) viene scaldata a 70÷80<o>C fino a completa dissoluzione. La soluzione risultante viene raffreddata in 1h a 10<o>C e mantenuta per 0.5h in queste condizioni, innescando se necessario. Si raffredda poi a 5<o>C in 0.5h e si mantiene per 1h. Si aggiunge poi etanolo assoluto (147 Kg) e si mantiene la sospensione sotto agitazione a 0÷5<o>C per 16h. A mixture of Ketoprofen lysine salt (25 kg), water (29.5 kg) and absolute ethanol (245 kg) is heated to 70 ° 80 <o> C until completely dissolved. The resulting solution is cooled in 1h at 10 <o> C and maintained for 0.5h under these conditions, priming if necessary. It is then cooled to 5 <o> C in 0.5h and maintained for 1h. Absolute ethanol (147 kg) is then added and the suspension is kept under stirring at 0Ã5 <o> C for 16h.
Trascorso questo tempo si centrifuga, lavando il precipitato con etanolo (24.5 Kg). After this time it is centrifuged, washing the precipitate with ethanol (24.5 Kg).
Dopo essiccamento a 40<o>C sotto vuoto si ottengono 21.0 Kg di prodotto. After drying at 40 <o> C under vacuum, 21.0 Kg of product are obtained.
Esempio 3 Example 3
Preparazione di Ketoprofene sale di Lisina di con profilo granulometrico 2 mediante salificazione di Ketoprofene con Lisina. Preparation of Ketoprofen Lysine salt of with particle size profile 2 by salification of Ketoprofen with Lysine.
Una miscela di Ketoprofene (25.0 Kg), Lisina soluzione acquosa al 50% (28.9 Kg), acqua (16.2 Kg) ed etanolo assoluto (195 Kg) viene scaldata a 50÷70<o>C fino a completa dissoluzione. La soluzione risultante viene raffreddata in 1h a 10<o>C e mantenuta per 0.5h in queste condizioni, innescando se necessario. Si raffredda poi a 5<o>C e si mantiene per 1h. Si aggiunge quindi etanolo assoluto (117.2 Kg) e si mantiene la sospensione sotto agitazione a 0÷5<o>C per 16h. A mixture of Ketoprofen (25.0 Kg), Lysine aqueous solution at 50% (28.9 Kg), water (16.2 Kg) and absolute ethanol (195 Kg) is heated to 50à · 70 <o> C until complete dissolution. The resulting solution is cooled in 1h at 10 <o> C and maintained for 0.5h under these conditions, priming if necessary. It is then cooled to 5 <o> C and maintained for 1 hour. Absolute ethanol (117.2 Kg) is then added and the suspension is kept under stirring at 0Ã5 <o> C for 16h.
Trascorso questo tempo si centrifuga, lavando il precipitato con etanolo (19.5 Kg). After this time it is centrifuged, washing the precipitate with ethanol (19.5 Kg).
Dopo essiccamento a 40<o>C sotto vuoto si ottengono 34.0 Kg di prodotto. After drying at 40 <o> C under vacuum, 34.0 Kg of product are obtained.
Esempio 4 Example 4
Una miscela di Ketoprofene (55.6 Kg), Lisina soluzione acquosa al 50% (63.4 Kg), acqua (7.0 Kg) ed etanolo al 95% (146.5 Kg) viene scaldata a 40÷50<o>C fino a completa dissoluzione. La soluzione risultante viene raffreddata in 2h a 0÷5<o>C e mantenuta per 1h in queste condizioni, innescando se necessario. Si aggiunge quindi etanolo al 95% (146.5 Kg) e si mantiene la sospensione sotto agitazione a 5÷10<o>C per 8h. A mixture of Ketoprofen (55.6 Kg), Lysine 50% aqueous solution (63.4 Kg), water (7.0 Kg) and 95% ethanol (146.5 Kg) is heated at 40 ° 50 <o> C until complete dissolution. The resulting solution is cooled in 2h at 0à · 5 <o> C and maintained for 1h under these conditions, priming if necessary. 95% ethanol (146.5 Kg) is then added and the suspension is kept under stirring at 5 ° 10 ° C for 8h.
Trascorso questo tempo si centrifuga e si lava il precipitato con etanolo al 95% (43.4 Kg). After this time the precipitate is centrifuged and the precipitate washed with 95% ethanol (43.4 Kg).
Dopo essiccamento a 40<o>C sotto vuoto si ottengono 75.0 Kg di prodotto. After drying at 40 <o> C under vacuum, 75.0 kg of product are obtained.
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|---|---|---|---|---|
| US20220071936A1 (en) * | 2018-12-21 | 2022-03-10 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO1994020449A1 (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Dompe'farmaceutici Spa | Salts of 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid with achiral and chiral organic bases and pharmaceutical compositions thereof |
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2012
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| US12285396B2 (en) * | 2018-12-21 | 2025-04-29 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof |
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