ITRM970143A1

ITRM970143A1 - USE OF ALCANOIL L-CARNITINE FOR THE RECOVERY OF MUSCLE TONE IN IMMOBILIZED SUBJECTS

Info

Publication number: ITRM970143A1
Application number: IT97RM000143A
Authority: IT
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1997-03-13
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 1998-09-13
Also published as: IT1290976B1

Description

La presente invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico delle alcanoil L-camitine inferiori e dei loro sali farmacologicamente accettabili per il ricupero del tono muscolare in soggetti costretti a lunghi periodi di immobilizzazione. The present invention relates to a new therapeutic use of the lower alkanoyl L-camitins and their pharmacologically acceptable salts for the recovery of muscle tone in subjects forced to long periods of immobilization.

Per “alcanoil L-carnitine inferiori” si intendono. nell’ambito della presente invenzione, le alcanoil L-camitine in cui il gruppo alcanoile ha da 1 a 5 atomi di carbonio. By “lower alkanoyl L-carnitines” we mean. in the context of the present invention, the alkanoyl L-camitine in which the alkanoyl group has from 1 to 5 carbon atoms.

Esempi di tali alcanoil L-carnitine sono la acetil-, propionil-, butirrìl-, valerli- e isovaleril L-camitina. Quest’ultimo composto è particolarmente preferito. Examples of such alkanoyl L-carnitines are acetyl-, propionyl-, butyril-, valerl- and isovaleryl L-camitine. The latter compound is particularly preferred.

Sono già noti precedenti usi terapeutici sia della L-camitina che delle alcanoil L-camitine inferiori, quali in particolare la acetil L-camitina e la propionil L-carnitina. Ad esempio, la L-camitina viene usata in campo cardiovascolare per il trattamento dell’ischemia miocardica acuta e cronica, dell’angina pectoris, dell’insufficienza e delle aritmie cardiache. In campo neurologico, la L-camitina viene somministrata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico per combattere l’astenia muscolare e l'insorgenza di crampi muscolari. Altri usi terapeutici riguardano la normalizzazione del rapporto HDL/LDL VLDL e l’alimentazione parenterale totale. Non vi è tuttavia alcuna correlazione fra i noti impieghi terapeutici della L-camitina precedentemente menzionati e quello che costituisce l’oggetto della presente invenzione. Previous therapeutic uses are already known of both L-Hamitine and lower alkanoyl L-Hamitine, such as in particular acetyl L-Hamitine and propionyl L-carnitine. For example, L-camitine is used in the cardiovascular field for the treatment of acute and chronic myocardial ischemia, angina pectoris, heart failure and arrhythmias. In the neurological field, L-camitina is administered to chronic uremic patients undergoing regular hemodialysis treatment to combat muscle weakness and the onset of muscle cramps. Other therapeutic uses concern the normalization of the HDL / LDL VLDL ratio and total parenteral nutrition. However, there is no correlation between the known therapeutic uses of L-camitine previously mentioned and that which constitutes the object of the present invention.

E’ altresì noto l'impiego della L-camitina nel trattamento di certe miopatie e distrofie muscolari. Tuttavia, la causa eziologica di queste patologie è stata identificata con certezza nel deficit tessutale di L-camitina che provoca un eccessivo accumulo di lipidi nelle fibre muscolari. The use of L-camitina in the treatment of certain myopathies and muscular dystrophies is also known. However, the etiological cause of these pathologies has been identified with certainty in the tissue deficiency of L-camitina which causes an excessive accumulation of lipids in the muscle fibers.

Infatti, già nel 1973 Engel e Angelini (Science, 173. 899-902, 1973) descrissero il primo caso di miopatia da carenza di carnitina muscolare caratterizzata da accumulo di trigliceridi nel muscolo con livelli normali di carnitina nel plasma e nel fegato, sindrome che gli Autori definirono “type 1 lipid Storage myopathy”. In fact, already in 1973 Engel and Angelini (Science, 173. 899-902, 1973) described the first case of muscle carnitine deficiency myopathy characterized by the accumulation of triglycerides in the muscle with normal levels of carnitine in the plasma and liver, a syndrome that the Authors defined “type 1 lipid Storage myopathy”.

Successivamente, nel 1975 Karpati (Neurology 2£, 16-24, 1975) descrissero un caso di miopatia da accumulo di trigliceridi nel tessuto muscolare con livelli di carnitina inferiori alla norma sia nel plasma che nel fegato, cuore e muscolo scheletrico, sindrome definita carenza sistemica di carnitina. Subsequently, in 1975 Karpati (Neurology 2 £, 16-24, 1975) described a case of myopathy due to the accumulation of triglycerides in muscle tissue with lower than normal carnitine levels both in plasma and in the liver, heart and skeletal muscle, a syndrome defined as deficiency. systemic carnitine.

Nel decennio trascorso dallo studio di Engel e Angelini sono già state individuate diverse decine di casi dì miopatie e distrofie muscolari ascrivibili o a carenza di carnitina nel muscolo scheletrico (type 1 lipid Storage myopathy) o a carenza sistemica di carnitina. In the decade that has passed since Engel and Angelini's study, several dozen cases of myopathies and muscular dystrophies have already been identified, attributable to either a lack of carnitine in skeletal muscle (type 1 lipid Storage myopathy) or systemic carnitine deficiency.

Dall'esame dei casi clinici riportati in letteratura, risulta che la mancanza di trattamento ha comportato la morte del soggetto, mentre, nei casi trattati, la somministrazione di carnitina ha nella maggior parte dei casi risolto drammaticamente la patologia. From the examination of the clinical cases reported in the literature, it appears that the lack of treatment led to the death of the subject, while, in the cases treated, the administration of carnitine in most cases dramatically resolved the pathology.

E' altresì noto l’uso della acetil L-camitina per il trattamento di patologie del sistema nervoso centrale, in particolare nella demenza di Alzheimer, e per il trattamento della neuropatia diabetica, mentre la propionil L-carnitina è stata proposta per il trattamento di vasculopatie periferiche e dell insuffìcienza cardiaca congestizia. Non vi è alcuna relazione fra tali usi noti delle alcanoil L-camitine inferiori e quello che costituisce l’oggetto della presente invenzione. The use of acetyl L-camitine is also known for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular in Alzheimer's dementia, and for the treatment of diabetic neuropathy, while propionyl L-carnitine has been proposed for the treatment of peripheral vascular disease and congestive heart failure. There is no relationship between these known uses of the lower alkanoyl L-camitine and the one that constitutes the object of the present invention.

Risulta ora inattesa e sorprendente l’efficacia terapeutica delle alcanoil L-carnitine precedentemente menzionate in pazienti la cui patologia muscolare non è provocata da deficit tissutale e/o sistemico di L-camitina, nè primario nè secondario all’evehto che ha provocato il periodo di immobilizzazione. It is now unexpected and surprising the therapeutic efficacy of the previously mentioned alkanoyl L-carnitines in patients whose muscle pathology is not caused by tissue and / or systemic L-Hamitine deficiency, neither primary nor secondary to the evehto that caused the period of immobilization.

Vennero studiati 2 gruppi di 15 pazienti ciascuno che presentavano fratture degli arti inferiori trattandone uno con isovaleril L-camitina. Prima e dopo un periodo di immobilizzazione pressoché simile (30-40 giorni) venne misurata la circonferenza dell’arto in tutti i 30 pazienti e si notò che nei 12 trattati la differenza tra le due misurazioni era significativamente inferiore rispetto agli altri. In tali soggetti la riduzione del tono e del volume muscolare conseguenti all’immobilizzazione venne pertanto notevolmente inibita dalla isovaleril L-carnitina. Venne quindi misurata in sei soggetti per grupppo la camitina muscolare allo scopo di verificare se l’immobilizzazione potesse aver determinato una perdita di L-camitina. In tutti i soggetti il livello era normale e addirittura superiore nei trattati, ciò che consente di escludere un deficit secondario di camitina conseguente aH'immobilizzazione. Two groups of 15 patients each who presented with lower limb fractures were studied by treating one with isovaleryl L-camitine. Before and after an almost similar period of immobilization (30-40 days) the circumference of the limb was measured in all 30 patients and it was noted that in the 12 treated the difference between the two measurements was significantly lower than in the others. In these subjects, the reduction in muscle tone and volume resulting from immobilization was therefore significantly inhibited by isovaleryl L-carnitine. Muscle hamstring was then measured in six subjects per group in order to verify whether the immobilization could have led to a loss of L-hamitin. In all subjects the level was normal and even higher in the treated, which allows to exclude a secondary deficiency of Hamitine consequent to immobilization.

Anche la ripresa della normale attività fu più rapida nei soggettti trattati. Si può pertanto dedurre che la isovaleril L-camitina somministrata a soggettti con fratture traumatiche degli arti inibisce la perdita di massa musc lare determinata dall , favorisce il mantenimento del tono muscolare e permette un più rapido ripristino delle condizioni precedenti il trauma accelerando il ricupero funzionale dei pazienti. The resumption of normal activity was also faster in the subjects treated. It can therefore be deduced that isovaleryl L-camitine administered to subjects with traumatic fractures of the limbs inhibits the loss of muscle mass caused by, favors the maintenance of muscle tone and allows a more rapid restoration of the conditions preceding the trauma by accelerating the functional recovery of the patients.

Sebbene la dose giornaliera da somministrare dipenda, a seconda del giudizio del medico curante, dal peso, età e condizioni generali del soggetto, si è trovato che è generalmente opportuno somministrare da circa 10 a circa 30 mg di alcanoil L-camitina/kg di peso corporeo/gio o. Although the daily dose to be administered depends, depending on the judgment of the treating physician, on the weight, age and general condition of the subject, it has been found that it is generally advisable to administer from about 10 to about 30 mg of alkanoyl L-Hamitin / kg of weight. body / day or.

Le alcanoil Lcamitine vengono formulate con gli usuali eccipienti impiegati per la preparazione di composizioni atte alla somministrazione orale o parenterale. The alkanoyl Lcamitins are formulated with the usual excipients used for the preparation of compositions suitable for oral or parenteral administration.

Si è altresì trovato che una composizione farmaceutica particolarmente adatta agli usi terapeutici sopramenzionati, comprende, quando in forma di dosaggio unitario, da circa 500 a circa 1.000 mg di alcanoil L-camitina. It has also been found that a pharmaceutical composition particularly suitable for the aforementioned therapeutic uses comprises, when in unit dosage form, from about 500 to about 1,000 mg of alkanoyl L-camitine.

Claims

1. Use of a lower alkanoyl L-camitine, in which the alkanol group has 1-5 carbon atoms, to produce a drug capable of stimulating the recovery of muscle tone in immobilized subjects.

Use according to claim 1, comprising oral or parenteral administration to a subject having lower than normal muscle tone following immunization, of about 10-30 mg of alkanoyl L-camitin / kg of body weight / day.

Use according to the preceding claims wherein the lower alkanoyl L-thymetine is selected from the group comprising acetyl L-thymetine, propionyl L-carnitine, butyryl L-thymetine, valeryl L-carnitine and isovaleryl L-thymetine.

4. Pharmaceutical composition, in unit dosage form, suitable for oral or parenteral administration for the recovery of muscle tone in immobilized subjects, comprising from about 500 to about 1000 mg of lower alkanoyl L-camitin and a pharmacologically acceptable excipient.

5. A composition according to claim 5, wherein the lower alkanoyl L-thymetine is selected from the group comprising acetyl L-thymetin, propionyl L-thymethine, butyryl L-thymethine, valeryl L-thymethine and isovaleryl L-thithin.