ITRM950484A1 - Impiego dell'amtolmetineguacil (med 15) come farmaco antisecretivo sulla gastrica e quindi gastroprotettivo. - Google Patents
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Abstract
E' noto che i farmaci antiinfiammatori non steroidei FANS producono lesioni a carico dell'apparato gastroenterico di entità variabile correlabile al tempo di trattamento ed alla natura del farmaco; il presente brevetto trae origine dalla constatazione che in sede clinica l'Amtolmetine guacil (MED 15) ha dimostrato di essere ben tollerato dall'apparato gastroenterico.
Description
DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale dal titolo "impiego dell'amtolmétine guadi (MED 15) come farmaco antisecretivo sulla secrezione gastrica e quindi gastroprotettivo"
Riassunto dell'invenzione. L'oggetto della presente invenzione riguarda l'uso di Un farmaco antinfiammatorio sprovvisto di azione gastrolesiva e che, al contrario degli altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) conosciuti, svolge azione inibente la secrezione gastrica stimolata con i tre agenti fisiologici: istamina, acetilcolina, gastrina. E' quindi dotato di effetto protettivo sulla mucosa gastrica.
PREMESSE
E' ben noto che i FANS producono lesioni a carico dell'apparato gastroenterico di entità variabile in relazione al tempo di trattamento ed alla natura del farmaco. Questo problema assume importanza drammatica nei casi in cui la terapia deve necessariamente essere protratta nel tempo. Un esempio è l'artrite reumatoide dell'anziano, che necessita di un trattamento cronico per tenere sotto controllo lo stato infiammatorio ed il dolore, quindi rendere accettabile la qualità della vita. Allo stato attuale esiste un dogma farmacologico che stabilisce una connessione obbligatoria tra potere antinfiammatorio e gastrolesione. Questo dogma è stato recentemente scosso dal ritrovamento di farmaci antinfiammatori ad azione gastrolesiva minore di quelli sintetizzati anni fa. Si stabiliva in quel modo che dosi equiattive potevano produrre lesioni di gravità diversa. Qui per la prima volta presentiamo un farmaco ad alto potere antinfiammatorio non solo sprovvisto di attività dannosa sulle mucose gastriche, ma che svolge un'azione frenante sulla secrezione acida gastrica stessa.
DISCUSSIONE
Il presente brevetto trae origine dalla constatazione che in sede clinica l’amtolmétine guacil (MED 15) ha dimostrato di essere eccezionalmente ben tollerato, particolarmente dall'apparato gastroenterico. E' chiaro che le osservazioni in clinica soffrono delle molte interferenze del paziente dovute sia alla sua anamnesi, sia alla contemporanea assunzione di svariati farmaci, sia alla presenza dell'effetto placebo. Per questo motivo si è deciso di utilizzare animali da laboratorio che, per la costanza di caratteri genetici, alimentari ed ambientali, consentono di effettuare una valutazione esemplare, controllata e statisticamente valutabile in modo corretto.
TESTS FARMACOLOGICI
Materiali e melodi
1. Sostanze chimiche: Carbossimetilcellulosa sodico, istamina dicloruro, piroxicam, carragenina e acetilcolina cloridrato (Sigma Chimica, Milano, Italia); cimetidina (Farchemia, Milano, Italia); amtolmétine guacil e naproxen (Alfa Chemicals Italiana, Bergamo, Italia); diclofenac sodico, nimesulide e tolmetin (LCM Trading, Milano, Italia); gastrina (Fluita Chimica, Milano, Italia).
2. Animali Ratti Wistar maschi, 250±10 g p.c. (Charles River, Calco, CO, Italia), stabulati per cinque giorni prima dell'inizio della sperimentazione e suddivisi in gruppi di tre animali per gabbia, sono stati utilizzati per le determinazioni di gastrolesività e della ID50.
Ratti Wistar immaturi, maschi, 30-45 g p.c. (Harlan-Nossan, Milano, Italia) sono stati utilizzati per l'effetto antisecretorio sullo stomaco isolato di ratto.
Cavie Dunkin Hartley (Harlan-Nossan, Milano, Italia).
Gli animali hanno ricevuto una dieta commerciale standard con libero accesso all'acqua e per tutta la durata dello studio sono stati mantenuti alle seguenti condizioni di stabulazione: temperatura 22±2°C, umidità relativa 55±I0%, ciclo circadiano di 12 ore di luce/buio.
3. Determinazione delle lesioni gastriche: Gli animali, randomizzati e suddivisi in gruppi di 6 ratti ciascuno, sono stati tehuti a digiuno per 16 ore prima del trattamento, con acqua ad libitum; il mangime è stato loro fornito nuovamente 1 ora dopò la somministrazione del prodotto.
L'amtolmétine guadi (MED 15) e gii altri FANS di riferimento usati nello studio, sospesi in CMC 1%, sono stati somministrati per via orale con sondaggio gastrico in Un volume di 6 ml/kg per 4 giorni consecutivi. I controlli hanno ricevuto il veicolo con le stesse modalità descritte per gli animali trattati.
Dopo 4 ore dall’ultima somministrazione gii animali sono stati soppressi mediante anestesia eterea prolungata; gii stomaci sono stati rimossi, dilatati con 10 mi di soluzione fisiologica ed immersi in una soluzione di formalina 1%. Successivamente essi sono stati aperti lungo la grande curvatura ed esaminati per le lesioni gastriche nella mucosa ghiandolare.
Là severità del danno è stata quantificata secondo Una Scala graduata da 1 a 3, in base alle dimensioni delle lesioni stesse: 1 = Ulcere < Imm; 2 = ulcere 1-2 mm; 3 = ulcere > 2 mm. La somma totale è stata divisi per 10 per ottenere l’indice di erosione". Il danno gastrico è stato valutato, in accordo con il metodo di Main & Whittle (B J Pharmac 1975:53 ;217-224), in condizioni di cecità indipendentemente da due ricercatori.
Studi farmacologici sull'edema da càrragenina nei ratto indicano per l'amtolmétine guadi una ottima attività antinfiammatoria a 50 mg/kg per via orale, per cui tale dosaggio giornaliero è stato scelto per là valutazione deH'uicerogenesi di questo prodotto. Dal momento che la dose giornaliera media per l'Uomo è fissata in 600 mg, il rapporto tra essa e la dose efficace nel ratto risulta essere 12:1. Più precisamente, per procedere alla valutazione dei rapporti con gli altri FÀNS, è stata applicata la seguente proporzione:
600 mg/die (amtolmétine guadi nell'uomo):50 mg/kg = dose giornaliera del FANS nell'uomo :X
Questo criterio tiene conto del "reale" rapporto di attività nell'uomo.
4. Determinazione della ID50: La ID50, relativa ai prodotti in esame, è stata valutata sulla base della risposta antinfiammatoria nell'edema da carragenina (Wong et al, J Pharmacol Experim Ther 1973: 1855; 127- 138). I prodotti, sospesi in CMC 1%, sono stati somministrati per via orale in un volume totale di 5 ml/ratto. Dopo 1 ora, ad ogni ratto venivano iniettati nell'aponeurosi subplantare posteriore 0.1 mi di una soluzione sterile di carragenina 1%. II volume della zampa veniva misurato immediatamente prima e dopo 2 ore dall'iniezione dell'agente flogogeno, tramite un pletismometro. La percentuale dell'edema è stata calcolata con la seguente formula:
dove Δν = V finale - V iniziale.
Per ogni FANS sono stati utilizzati tre dosaggi e si è determinata la ID50, che indica la quantità espressa in mg/kg inibente l'edema del 50%.
5. Effetto otiti secretorio sullo stomaco isolato di ratto·. La metodica sperimentale adottata è quella descritta Boughton- Smith & Whittle (Br J Pharmac 1981:72;291-298), da Bunce & Parson (J Physiol 1976:258;453-465) e da Bunce, Parson & Rollings (Br J Pharmac 1976:58; 149-156). Lo stomaco del ratto, soppresso mediante dislocazione cervicale, viene rimosso dopo aver effettuato una legatura all'esofago. Si opera una incisione a livello del rumen dello stomaco, attraverso la quale si inserisce una cannula di polietilene, legata strettamente alle pareti; una seconda cannula viene inserita attraverso lo sfintere pilorico. Il contenuto gastrico viene eliminato facendo passare all'interno dello stomaco 10-20 mi di soluzione Krebs-Henseleit (mucosale) tiepida. Lo stomaco, collocato in un bagno d'organo da 100 mi, contenente la soluzione Krebs-Henseleit (serosale) termostatata a 37°C, viene periuso con un flusso di 1 ml/minuto con la soluzione mucosale.
La soluzione mucosale, ossigenata con 02 (100%), presenta la stessa composizione ad eccezione dei sali tamponanti. Il perfusato si raccoglie ogni 15 min e si titola a pH 7,0 con NaOH 10<-3>M: la secrezione acida viene espressa in nMoli/minuto. Prima di saggiare l'attività secretoria di risposta all'istamina, acetilcolina e gastrina, si lascia stabilizzare la secrezione acida basale, quindi si introducono nella soluzione serosale agonista ed antagonista, in un volume non superiore a 100 pi ciascuno. La risposta secretoria si calcola come la quantità di acido cloridrico secreto al picco massimo, sottratta della quantità del livello basale al momento dell'introduzione dell'agonista. E' stata saggiata l'attività antisecretoria dell'amtolmétine guacil (MEDI 5), alle concentrazioni di 10-5 e 10<-4 >M in DMSO, incubato nella soluzione serosale per 30 minuti prima dell'aggiunta di istamina (10<-3 >e 10<-4 >M), acetilcolina (10<-3 >M) o gastrina (6x10<-7 >M). Viene seguito l'andamento della secrezione acida per 45 minuti dopo l'introduzione degli agonisti. Con la stessa metodica è stato saggiato l'effetto della cimetidina alla concentrazione di 10"4 M usando l’istamina come agonista. Il suo effetto contro gli altri agonisti è apparso nullo come ampiament indicato dalla letteratura.
6. Effetto sui recettori colinergici dell'ileo di cavia, a) attività' sui recettori HI colinergici dell'ileo di cavia.
Gli esperimenti sono stati condotti secondo là metodica di Barker (Agents Actions 1981:11:699-705). Segmenti di 2,5-3 cm dell'ìleo terminale , prelevati da cavie maschi (250-300 g) soppresse per dislocazione cervicale e dissanguamento, vengono sospesi in bàgrtO d'organo contenente 30 mi di soluzione Krebs-Henseleit, temiostàtata a 37° C èd ossigenata con una miscela O2/CO2 (95:5). Là composizione delia soluzione Krebs-Henseleit è ìa seguente (mM): NaCi 1Ì8,9; Rei 4,56; MgSO4.7HO 1,19; Glucosio 11,1; CaCl2 2,0, NaHCO 3 30,0, KH2PO4 0.5 (pH 7,4). Il preparato viene lasciato ad equilibrare per 45', effettuando lavàggi con ìa soluzione nutritizia ogni 15'. L'amtolmétine guacil è stato solubilizzató in DMSO e gii àgonisti in soluzione Krebs-Henseleit, aggiungendo nel bagno d’organo non più dello 0.3% del volume totale; il prodotto, introdotto nella soluzione nutritizia, viene incubato per 5' prima dell'aggiunta dell'agortistà, la cui risposta è stata registrata per 3'. Le contrazioni sono state valutate per mezzo di un trasduttore di forza isometrico (Basile, mod.7003), collegato con Un microdinamometro (Basile, mod.7050). Sono stati determinati gli effetti sia di dosi singole che di dosi cumulative per ottenere cUrve complete dose-risposta (J.MRossUm, Àrch Int Pharmacodym 1963 : 143;3-4).
b) attività sili ricettori colinergici del fondo di stomaco di ratto.
La metodica Utilizzata è quella descritta dà Vane (Br.J.Pharmac., 12, 344-9,1957). Ratti maschi Wistàt (200-250 g) sono soppressi mediante dislocazione cervicale e dissanguamento, si preleva il fondo dello stomaco, che viene quindi tagliato ih due strisce longitudinali parallele alla grande curvatura, per poter preservare la muscolatura longitudinale. Tali strisce vengono sospese in bagno d'organo di 10ml, contenente Una soluzione di Krebs-Henseleit termostatata a 37°C ed ossigenata cort Unà miscela O2/CO2 (95:5). La composizione della soluzione nutritizia è quella descritta per lo studio degli effetti dell'amtolmétine guacil sull'ileo di cavia. Il preparato viene lasciato ad equilibrare per 60', quindi è stata valutata la risposta sulle contrazioni indotte da acetilcolina a dosi crescenti, registrando cosi una curva cumulativa concentrazione-risposta. L’azione dell'agonista e dell'antagonista è stata valutata utilizzando un trasduttore isometrico collegato con un microdinamometro.
RISULTATI
Tabella 1
Ciascun valore espresso è la media di 6 ratti.
®Nel caso del Naproxene è stato Utilizzato il dosaggio più basso usato nell'uomo (450 mg/die).
* Era presente anche gastrite emorragica diffusa. ;* Un animale è morto dopo il terzo trattamento e due animali mostravano all'esame autoptico la parete gastrica estremamente assottigliata.
#Il Tolmetin è stato somministrato ad una dose equi molecolare rispetto all'amtolmétine guacil.
Tabella 2
La valutazione è stata effettuata in condizioni di doppia cecità. I ratti sono stati trattati con MED15 per somministrazione orale 100 mg/kg), diclofenac (15.8 mg/kg) e tolmetin (61.2 mg/kg) in CMC 1% per 4 giorni consecutivi. I controlli hanno ricevuto il solo veicolo, sempre per somministrazione orale. 4 ore dopo l'ultima somministrazione gli animali sono stati soppressi mediante anestesia eterea prolungata e gli stomaci rimossi, dilatati con soluzione fisóiogica ed immersi in soluzione di formalina 1%.
Tabella 4
CONCLUSIONI
MEDI 5 è un potente FANS come è stato ampiamente riportato nella letteratura (Drugs of The Future 1989;14:963-965). La sostanza è stato oggetto di un brevetto nell'ambito deirinvenzione dal titolo "Amidi pirrolacetiche ad attività antinfiammatoria" (Brev. It. n.1210673 esteso in 26 Paesi del mondo).
I farmaci antinfiammatori non steroidei sono ben noti presentare in clinica un ampio spettro di lesioni che vanno dalla intolleranza gastrica fino ad emorragie ed alla perforazione di ulcere gastriche. Tentativi per modificare la gastrolesività dei FANS attraverso variazioni strutturali sono stati effettuati, con risultati a tutt'oggi modesti, ma l'uso di farmaci associati dotati di azione gastro. protettiva si è andato sempre più affermando, particolarmente nei casi in cui il trattamento a lungo termine appariva inevitabile. Cosi, analoghi della PGE1 e PGE2, farmaci anti-H2 ed inibitori della pompa protonica sono correntemente usati per diminuire, se non per eliminare, la gastro-lesività dei FANS ίn uso. I risultati trovati con il MED 15 indicano chiaramente che questo farmaco antinfiammatorio dimostra di non possedere azione gastrolesiva alcuna, anzi di inibire la secrezione di acjdo clorìdrico da parte della mucosa dello stomaco quando questa venga stimolata con agonisti fisiologici quali istamina, acetilcolina e gastrina. Questi risultati aprono nuovi orizzonti terapeutici, con imprevedibili conseguenze pratiche, rompendo il vecchio dogma della connessione necessaria tra effetto antinfiammatorio del FANS e lesione della mucosa gastroenterica. Ne consegue la possibilità di trattare con amtolmétine guadi (MED 15) malattie infiammatorie croniche anche in pazienti con pregressa sofferenza dell'apparato gastro-enterico ed in pazienti in età avanzata in cui la cronicità delle lesioni richiedono un trattamento antinfiammatorio protr
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1) Impiego dell'amtolmétine guadi (MED 15) quando si voglia ottenere un effetto antinfiammatorio ed un contemporaneo effetto antisecretivo a livello della secrezione gastrica.
- 2) Impiego dell'amtolmétine guadi (MED 15) come farmaco antisecretivo e gastroprotettivo.
- 3) Impiego deH'amtolmétine guacil (MED 15) in pazienti portatori di ulcera gastrica e/o duodenale in atto e richiedente contemporaneamente trattamento antinfiammatorio.
- 4) Impiego dell'amtolmétine guacil (MED 15) secondo le rivendicazioni 1), 2) e 3) per la fabbricazione di un medicamento utile per il trattamento di tutte le condizioni infiammatorie acute, sub-acute e croniche con un contemporaneo effetto antisecretivo a livello della secrezione gastrica.
- 5) Preparati farmaceutici secondo le rivendicazioni 1), 2), 3) e 4) contenenti amtolmétine guacil (MED 15) nonché idonei eccipienti farmacologicamente compatibili.
- 6) Preparati farmaceutici secondo la rivendicazione 5) contenenti unità di dosaggio per una somministrazione giornaliera da 600 mg fino a 1200 mg, secondo la gravità dell'affezione da curare.
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