ITRM20120267A1 - Formulazione liquida micronizzabile per il trattamento terapeutico dell'acne e di altre patologie cutanee correlate - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
FORMULAZIONE LIQUIDA MICRONIZZABILE PER IL TRATTAMENTO TERAPEUTICO DELL'ACNE E DI ALTRE PATOLOGIE CUTANEE CORRELATE
TESTO DELLA DESCRIZIONE
L’invenzione concerne il settore dei farmaci e dei dispositivi medici per il trattamento terapeutico dell'acne e di patologie cutanee ad essa correlate.
Più in dettaglio riguarda una formulazione liquida micronizzabile per il trattamento terapeutico dell’acne e di patologie cutanee ad essa correlate, contraddistinte da ipercheratosi delle ghiandole sebacee, ipersecrezione sebacea e successiva sovrainfezione batterica.
Come noto in ambito dermatologico, il fillochinone, conosciuto anche con il termine di vitamina K1 , è una sostanza che agisce come coenzima di una carbossilasi atta a trasformare i residui di acido glutammico in acido γ-carbossiglutammico, determinando l'attivazione di una serie di proteine neN'organismo tra cui spiccano per importanza la protrombina ed i fattori VII, IX ed X della coagulazione, la proteina C nel plasma e l'osteocalcina nell'osso.
A livello cutaneo invece, il fillochinone agisce producendo una vantaggiosa riduzione della secrezione sebacea e per questo motivo viene utilizzato nella produzione di creme per il trattamento dell'acne e di altre patologie cutanee ad essa correlate.
L’impiego del fillochinone nel trattamento terapeutico dell'acne è però ostacolato dalla sua elevata lipofilia, che ne rende necessario l'inserimento in pomate a base grassa al fine di consentirne un’efficace applicazione sulla cute.
L’impiego di tali pomate comporta tuttavia i seguenti importanti svantaggi:
- a seguito della loro applicazione, la pelle può risultare lucida, con un effetto negativo dal punto di vista estetico;
- alcune formulazioni emanano un odore non sempre gradevole; - l’applicazione di alcune formulazioni può risultare particolarmente fastidiosa nella stagione calda, quando la pelle è sudata.
E’ noto l’uso di micron izzatori per diffondere sulla pelle una formulazione chimica micronizzabile.
Come noto, un micronizzatore è un dispositivo elettronico che sfrutta le vibrazioni di una membrana ad altissima frequenza allo scopo di creare micro-gocce del diametro di pochi nanometri partendo da un’adeguata formulazione liquida.
Tali micro-gocce, cariche elettrostaticamente, presentano le seguenti importanti caratteristiche:
- hanno la capacità di penetrare agevolmente nei pori della pelle; - hanno la capacità di veicolare attraverso la pelle sostanze in grado di esercitare attività dermocosmetiche e farmacologiche sulla medesima;
- lasciano la pelle asciutta dopo l'applicazione.
Tra i micron izzatori vantaggiosamente impiegabili per l'utilizzo della formulazione liquida oggetto della presente invenzione si riporta, a titolo di esempio, quello realizzato dalla società coreana PSI CO LTD, descritto nel documento WO2011 /096616A1.
Per la realizzazione di una formulazione liquida utilizzabile con un micronizzatore è necessario superare alcune problematiche tecniche derivanti dal fatto che il fillochinone (vitamina K1), analogamente ad altri agenti terapeutici ad azione anti-acne, è una sostanza altamente lipofila.
E’ scopo della presente invenzione il superamento delle problematiche suesposte.
E’ scopo della presente invenzione, in particolare, la realizzazione di una formulazione liquida micronizzabile, atta a consentire il trattamento terapeutico dell’acne e di patologie cutanee ad essa correlate.
Gli scopi sono raggiunti per mezzo di una formulazione liquida micronizzabile, per il trattamento terapeutico dell’acne e di patologie cutanee ad essa correlate, caratterizzata dal fatto che comprende:
- una base liquida, adatta alla nebulizzazione tramite micronizzazione;
ove detta base liquida comprende vescicole lipidiche incapsulanti almeno un agente terapeutico ad azione anti-acne.
L’invenzione comprende anche il procedimento per la produzione di vescicole lipidiche incapsulanti almeno un agente terapeutico ad azione anti-acne.
Ulteriori caratteristiche dell’invenzione sono contenute nelle rivendicazioni dipendenti.
L’invenzione presenta l’importante vantaggio di consentire il trattamento terapeutico dell’acne, e di patologie cutanee ad essa correlate, attraverso l’utilizzo di una formulazione liquida applicabile sulla cute mediante micronizzazione, superando in modo sorprendente le comuni problematiche derivanti dall’impiego di pomate a base grassa e di formulazioni analoghe.
Per ottenere tali vantaggi si è ricorsi alla realizzazione di vescicole lipidiche, del tipo di liposomi, transfersomi oppure etosomi, nelle quali viene poi incapsulato il fillochinone (vitamina K1), o un analogo agente terapeutico ad azione anti-acne, sfruttando il fatto che:
- i liposomi sono vescicole lipidiche in grado di incorporare molecole di diversa natura che, nel caso di molecole di natura lipofila, vanno a disporsi nel doppio strato lipidico;
- i transfersomi sono vescicole lipidiche in cui un attivatore di membrana, generalmente un tensioattivo, conferisce maggiore fluidità alla membrana stessa;
- gli etosomi sono vescicole lipidiche contenenti al loro interno una certa percentuale di etanolo che agisce da enhancer di penetrazione attraverso la cute.
Tali vettori sono spesso impiegati per aumentare l’accumulo di farmaci nella cute o per promuovere il passaggio transdermico di farmaci attraverso la medesima.
Esempio 1: procedimento di produzione e caratterizzazione di liposomi contenenti fillochinone, in formulazione liquida micronizzabile.
Il procedimento utilizzato per la produzione di liposomi incapsulanti filochinone, in formulazione liquida micronizzabile, comprende essenzialmente:
- una fase di preparazione di una soluzione di fosfatidilcolina di soia (SPC) (40 mg/ml) in una miscela di cloroformio e metanolo (2:1 v/v), della quale sono stati prelevati 4 mi, posti successivamente in un pallone di vetro;
- una fase di aggiunta, alla soluzione ottenuta nella fase precedente, di 4 mi di fillochinone (vitamina K1) in soluzione di cloroformio a diverse concentrazioni (0,1 mg/ml, 1 mg/ml o 5 mg/ml);
- una fase di evaporazione del solvente organico, attraverso l’utilizzo di un evaporatore rotante in atmosfera di azoto per circa 15 min a 110 RPM ed alla temperatura di 40 °C (Laborota 4.010 digitale, Heidolph, Schwabach, Germania);
- una fase di idratazione del film lipidico ottenuto con 4 mi di una soluzione di tampone fosfato (PBS) a pH di 7,4 e successiva agitazione della dispersione risultante in presenza di biglie di vetro;
- una fase di cicli di estrusione della dispersione ottenuta, eseguita con membrane di policarbonato a porosità decrescente (0,4; 0,2; 0,1 pm) e mediante estrusore termostatato (Northern Lipidi Ine., Canada).
- una fase di purificazione dei liposomi ottenuti, eseguita mediante cromatografia ad esclusione molecolare Sephadex G-50-50 in PBS pH 7,4.
Alternativamente ai detti liposomi, la formulazione liquida micronizzabile ottenuta con il procedimento suddescritto può essere costituita da vescicole lipidiche del tipo di transfersomi o etosomi, producibili in laboratorio ed adeguatamente incapsulanti il detto fillochinone (vitamina K1).
Ogni formulazione è stata preparata in triplicato, con dosaggi di fillochinone (vitamina K1) pari a 0,1 mg/ml, 1 mg/ml, 5 mg/ml.
Esempio 2: procedimento di produzione e caratterizzazione di liposomi contenenti fillochinone associato ad almeno un ulteriore agente terapeutico ad azione anti-acne, in formulazione liquida micronizzabile.
I liposomi prodotti con il procedimento sopradescritto (esempio 1) possono inoltre coincapsulare ulteriori agenti terapeutici in grado di agire in sinergia con il fillochinone (vitamina K1), al fine di incrementarne l'efficacia terapeutica.
Tra gli agenti terapeutici ad azione anti-acne vantaggiosamente utilizzabili in associazione al fillochinone si citano preferibilmente il resveratrolo e gli acidi grassi poiinsaturi ωo-3 ed ωo-6, (vitamina F).
Come noto in ambito dermatologico, il resveratrolo è un fenolo non flavonoide estratto da specie vegetali quali il polygum cuspidatum (una pianta tipica degli acquitrini e delle paludi) e la vite (vitis vinifera). Tale sostanza, contenuta in significative quantità anche nei vini, è dotata di proprietà antiossidanti ed antibatteriche e, recentemente, ne è stato evidenziato l’effetto benefico nel trattamento dell’acne, in seguito a somministrazione topica (Fabbrocini et al., 2011 ).
Come altresì noto, gli acidi grassi poiinsaturi, in particolare co-3 ed co-6, i cui capostipiti sono rispettivamente l’acido α-linolenico e l’acido linoleico, sono impiegati con risultati positivi nel trattamento di diverse patologie cutanee quali dermatiti, psoriasi, acne, lupus eritematoso sistemico e tumori della pelle.
Le sostanze sopracitate sono atte ad agire in vantaggiosa sinergia in quanto il fillochinone riduce la secrezione sebacea nella cute, il resveratrolo è un antiossidante ed antibatterico naturale, mentre gli acidi grassi ω-3 ed ω-6 contribuiscono all’integrità e funzionalità dello strato corneo oltre ad esercitare un effetto antiinfiammatorio.
Il procedimento utilizzato per produrre liposomi incapsulanti fillochinone associato ad almeno un ulteriore agente terapeutico ad azione anti-acne, in formulazione liquida micronizzabile, comprende essenzialmente:
- una fase di preparazione di una soluzione di fosfatidilcolina di soia (SPC) (40 mg/ml) in una miscela di cloroformio e metanolo (2:1 v/v), della quale sono stati prelevati 4 mi, posti successivamente in un pallone di vetro;
- una fase di aggiunta, alla soluzione ottenuta nella fase precedente, di resveratrolo a diverse concentrazioni (0,1 mg/ml, 1 mg/ml o 5 mg/ml), oppure di acidi grassi ω-3 ed ω-6 (vitamina F) a diverse concentrazioni (0,1 mg/ml, 1 mg/ml o 5 mg/ml), oppure di eventuali miscele di tali sostanze, in associazione a 4 mi di fillochinone (vitamina K1) in soluzione di cloroformio a diverse concentrazioni (0,1 mg/ml, 1 mg/ml o 5 mg/ml);
- una fase di evaporazione del solvente organico, attraverso l’utilizzo di un evaporatore rotante in atmosfera di azoto per circa 15 min a 110 RPM ed alla temperatura di 40 °C (Laborota 4.010 digitale, Heidolph, Schwabach, Germania);
- una fase di idratazione del film lipidico ottenuto con 4 mi di una soluzione di tampone fosfato (PBS) a pH di 7,4 e successiva agitazione della dispersione risultante in presenza di biglie di vetro;
- una fase di cicli di estrusione della dispersione ottenuta, eseguita con membrane di policarbonato a porosità decrescente (0,4; 0,2; 0,1 pm) e mediante estrusore termostatato (Northern Lipidi Ine., Canada).
- una fase di purificazione dei liposomi ottenuti, eseguita mediante cromatografia ad esclusione molecolare Sephadex G-50-50 in PBS pH 7,4.
Alternativamente ai detti liposomi, la formulazione liquida micronizzabile ottenuta con il procedimento suddescritto può essere costituita da vescicole lipidiche del tipo di transfersomi o etosomi, producibili in laboratorio ed adeguatamente incapsulanti il detto fillochinone (vitamina K1), in associazione a resveratrolo, oppure ad acidi grassi ωo-3 ed ωo-6 (vitamina F), oppure ad eventuali miscele di tali sostanze.
Ogni formulazione è stata preparata in triplicato, con dosaggi di fillochinone (vitamina K1), resveratrolo, ed acidi grassi co-3 ed co-6 (vitamina F), pari ognuno a 0,1 mg/ml, 1 mg/ml, 5 mg/ml.
In possibili varianti di formulazione, il resveratrolo e gli acidi grassi co-3 ed co-6 (vitamina F) possono anche sostituire completamente il fillochinone (vitamina K1), al fine di incrementare l'efficacia terapeutica delle loro peculiarità caratteristiche, ed essere utilizzate singolarmente o sotto forma di miscele.
Esempio 3: procedimento di controllo e caratterizzazione di liposomi, o vescicole lipidiche in genere, contenenti fillochinone eventualmente associato ad almeno un ulteriore agente terapeutico ad azione anti-acne, in formulazione liquida micronizzabile.
Sui liposomi prodotti con i procedimenti sopra descritti sono stati eseguiti una serie di controlli atti a verificarne il diametro medio, il quantitativo contenuto nella sospensione liposomiale prodotta, ed il dosaggio del fillochinone (vitamina K1) incapsulata negli stessi, al fine di verificare la possibilità di realizzarne un’efficace somministrazione tramite micronizzazione.
L’analisi dimensionale dei liposomi è stata eseguita mediante spettroscopia a correlazione di fotoni (PCS - Photon Correlation Spectroscopy).
Tale analisi dimensionale è stata effettuata diluendo un’aliquota della sospensione liposomiale in acqua filtrata/deionizzata mediante filtro, e la sospensione così ottenuta è stata poi analizzata mediante N5 (BeckmanCoulter, USA).
Il diametro medio e la distribuzione dimensionale di ciascuna formulazione sono stati calcolati come la media delle misure ottenute da 3 lotti della stessa formulazione, i risultati dei quali sono riportati nella seguente Tabella 1.
Tabella 1
Il quantitativo dei liposomi è stato determinato mediante l’esecuzione del saggio di Stewart.
Sui detti liposomi è stata eseguita una diluizione 1 :10 della preparazione (100 pi di sospensione con 900 μΙ di H20), 10 μΙ della quale sono stati prelevati, posti in provetta, ed addizionati con un sistema a due fasi costituito da 2 mi di cloroformio (CHCI3) e 2 mi di ferro tiocianato 0,1 N (FeSCN3).
La preparazione ottenuta è stata centrifugata per 5 minuti a 1000 RPM a 4° C, e la fase organica risultante è stata prelevata e analizzata mediante spettroscopia UV, (UV-VIS 1204, Shimadzu), alla lunghezza d’onda di 485 nm.
Per ciascun lotto il dosaggio dei liposomi è stato calcolato dalla media di due misurazioni.
Il controllo del dosaggio del fillochinone (vitamina K1) è stato effettuato mediante una tecnica di cromatografia liquida ad alte prestazioni (High Performance Liquid Cromatography o HPLC) e l’ausilio di una retta di taratura della detta vitamina K1 in metanolo a diverse concentrazioni.
Per tale controllo è stato impiegato un sistema HPLC, controllato da un System Controller (SCL-10A VP, Shimadzu) collegato ad un computer, costutuito da una pompa LC-10AD, da una valvola di iniezione Rheodyne 7725i, e da un rivelatore SPV-10A UV-vis (lunghezza d’onda fissata a 333 nm).
L’analisi è stata eseguita mediante una colonna Luna C18 (250 x 4,6 mm, 5 μm) (Phenomenex, USA) in condizioni isocratiche con una fase mobile costituita da metanolo (CH30H) con un flusso di 1 ml/min, e l’acquisizione dei cromatogrammi è stata effettuata mediante il software Class VP Client/Server 7.2.1 (Shimadzu).
Per ciascun lotto il dosaggio del fillochinone (vitamina K1) nei liposomi è stato calcolato dalla media di due misurazioni, i cui risultati sono mostrati nella seguente Tabella 2.
Tabella 2
I risultati dei test eseguiti hanno sorprendentemente dimostrato che:
il diametro dei liposomi incapsulanti l’agente terapeutico preferito permette una vantaggiosa somministrazione degli stessi tramite micronizzazione;
- l’analisi PCS (Photon Correlation Spectroscopy) dimostra che i liposomi prodotti mediante i procedimenti suddescritti hanno una dimensione estremamente ridotta (<150 nm) ed una buona distribuzione dimensionale (IP<0,14), e che tali caratteristiche rendono i detti liposomi vantaggiosamente utilizzabili come carrier di molecole attive sulla cute o attraverso la medesima; - la concentrazione dei liposomi prodotti è altamente funzionale al’ottenimento di un’efficace azione terapeutica nel momento in cui in detti liposomi è incapsulato l’agente terapeutico preferito; - il dosaggio dell’agente terapeutico incapsulato nei liposomi prodotti non varia a seguito della micronizzazione degli stessi, mantenendo di fatto inalterate le proprie capacità terapeutiche. Il suddescritto procedimento di controllo è vantaggiosamente applicabile anche a vescicole lipidiche del tipo di transfersomi o etosomi, contenenti esclusivamente fillochinone (vitamina K1 ), oppure fillochinone (vitamina K1 ) associato ad ulteriori agenti terapeutici, preferibilmente del tipo di resveratrolo, acidi grassi ω-3 ed co-6 (vitamina F), o miscele di tali sostanze.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1) Formulazione liquida micronizzabile per il trattamento terapeutico dell'acne e di altre patologie cutanee correlate, caratterizzata dal fatto che comprende: - una base liquida, adatta alla nebulizzazione tramite micronizzazione, ove detta base liquida comprende vescicole lipidiche incapsulanti almeno un agente terapeutico ad azione anti-acne.
- 2) Formulazione secondo la riv. 1 , caratterizzata dal fatto che la base liquida è una soluzione o una dispersione.
- 3) Formulazione secondo la riv. 1 o 2, caratterizzata dal fatto che le vescicole lipidiche incapsulanti l’agente terapeutico sono liposomi.
- 4) Formulazione secondo la riv. 1 o 2, caratterizzata dal fatto che le vescicole lipidiche incapsulanti l’agente terapeutico sono trasfersomi o etosomi.
- 5) Formulazione secondo la riv. 1 , caratterizzata dal fatto che l’almeno un agente terapeutico incapsulato nelle vescicole lipidiche è scelto tra fillochinone (vitamina K1), resveratrolo, acidi grassi ω-3 ed ω-6 (vitamina F), o miscele di tali sostanze, agenti in sinergia con dette vescicole lipidiche.
- 6) Procedimento di produzione di vescicole lipidiche incapsulanti almeno un agente terapeutico ad azione anti-acne, atte ad essere comprese in una formulazione liquida secondo almeno una delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzato dal fatto che comprende le fasi di: - preparazione di una soluzione di fosfatidilcolina di soia (SPC) in una miscela di cloroformio e metanolo; - aggiunta, alla soluzione ottenuta nella fase precedente, di almeno un agente terapeutico ad azione anti-acne in una soluzione di cloroformio; - evaporazione del solvente organico, attraverso l’utilizzo di un evaporatore rotante in atmosfera di azoto; - idratazione del film lipidico ottenuto con una soluzione di tampone fosfato (PBS) e successiva agitazione della dispersione risultante in presenza di biglie di vetro; - esecuzione di cicli di estrusione della dispersione ottenuta, eseguita con membrane di policarbonato a porosità decrescente e mediante estrusore termostatato; - purificazione delle vescicole lipidiche ottenute, eseguita mediante cromatografia ad esclusione molecolare.
- 7) Procedimento secondo la riv. 6, caratterizzato dal fatto che l’agente terapeutico aggiunto alla soluzione di fosfatidilcolina (SPC) di soia è fillochinone.
- 8) Procedimento secondo la riv. 6, caratterizzato dal fatto che l’agente terapeutico aggiunto alla soluzione di fosfatidilcolina di soia (SPC) è resveratrolo.
- 9) Procedimento secondo la riv. 6, caratterizzato dal fatto che l’agente terapeutico aggiunto alla soluzione di fosfatidilcolina di soia (SPC) è un acido grasso delle famiglie co-3 ed co-6 (vitamina F).
- 10) Procedimento secondo la riv. 6, caratterizzato dal fatto che l’agente terapeutico aggiunto alla soluzione di fosfatidilcolina di soia (SPC) è una miscela di sostanze scelte tra fillochinone, resveratrolo, un acido grasso delle famiglie ωo-3 ed ωo-6 (vitamina F). 11)Micronizzatore comprendente una formulazione liquida micronizzabile, caratterizzato dal fatto che detta formulazione liquida comprende un composto per il trattamento terapeutico dell’acne e di patologie cutanee ad essa correlate, secondo almeno una delle rivendicazioni da 1 a 5.
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008079898A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Pharmwest, Inc. | Methods and topical formulations comprising colloidal metal for treating or preventing skin conditions |
| WO2009106338A2 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Lipotec, S.A. | Cosmetic of dermopharmaceutical composition of mixed micelles |
| EP2431023A1 (en) * | 2009-04-29 | 2012-03-21 | Shanghai Jahwa United Co., Ltd. | Flexible liposome of resveratrol and preparation method thereof |
-
2012
- 2012-06-08 IT IT000267A patent/ITRM20120267A1/it unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008079898A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Pharmwest, Inc. | Methods and topical formulations comprising colloidal metal for treating or preventing skin conditions |
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| EP2431023A1 (en) * | 2009-04-29 | 2012-03-21 | Shanghai Jahwa United Co., Ltd. | Flexible liposome of resveratrol and preparation method thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FANG ET AL: "A study of the formulation design of acoustically active lipospheres as carriers for drug delivery", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM, NL, vol. 67, no. 1, 30 June 2007 (2007-06-30), pages 67 - 75, XP022136340, ISSN: 0939-6411, DOI: 10.1016/J.EJPB.2007.01.008 * |
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