ITRM20100088A1 - Composizioni contenti l. mucosae per uso medico. - Google Patents
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Description
"COMPOSIZIONI CONTENTI L. mucosae PER USO MEDICO"
DESCRIZIONE
La presente descrizione si riferisce all’uso di uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae nella cura e/o prevenzione delle gastroenteriti da E. coli in animali compreso l’uomo e composizioni farmaceutiche o veterinarie, alimenti probiotici, additivi e integratori alimentari comprendenti il medesimo
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
Escherichia coli à ̈ un batterio commensale componente della microflora del tratto gastrointestinale di molti animali, compreso l’uomo. Tuttavia, esistono numerosi ceppi di E. coli dotati di notevole potere patogeno responsabili pertanto di enteriti, tossiemie e setticemie.
Diversi studi hanno evidenziato come alcuni ceppi di E. coli sono in grado di aderire alla mucosa intestinale, mediante adesine, e successivamente produrre enterotossine causando la comparsa di diarrea nei mammiferi incluso l’uomo.
L’infezione da E. coli à ̈, infatti, descritta come una delle cause principali di enteriti. In particolare, il ceppo E. coli 0157:H7 à ̈ stato identificato come patogeno per la prima volta nel 1982 in seguito ad una epidemia enterica negli Stati Uniti, con risvolti anche fatali, associata la consumo di hamburger contaminati.
L’infezione da ceppi di E. coli patogeni colpisce gravemente il tratto gastrointestinale dei soggetti per lo più giovani, con tempi di incubazione molto brevi, mentre negli individui adulti E. coli si comporta da opportunista infettando vari organi ed apparati. Al suo interno si distinguono almeno 171 sierotipi caratterizzati da diverse combinazioni degli antigeni O,H,K,F. È una delle specie principali di batteri che vivono nella parte inferiore dell'intestino di animali a sangue caldo (inclusi gli uccelli e i mammiferi),
Anche se rappresenta un comune abitante dell'intestino e ha un ruolo fondamentale nel processo digestivo, ci sono situazioni in cui E. coli può provocare malattie nell'uomo e negli animali. Alcuni ceppi di E. coli sono l'agente eziologico di malattie intestinali e extra-intestinali come infezioni del tratto urinario, meningite, peritonite, setticemia e polmonite.
Alcuni ceppi di E. coli sono tossigenici, producono cioà ̈ tossine che possono essere causa di diarrea. La dissenteria da E. coli à ̈ una comune tossinfezione alimentare, poiché viene contratta principalmente da alimenti contaminati. La contaminazione può avvenire da carni infette non adeguatamente cotte, da latte non pastorizzato e formaggi derivati, e da altri alimenti contaminati da feci. E. coli produce quattro tipi di tossine che si distinguono, per la diversa sensibilità al trattamento termico, in termolabile e termostabile, e per l'azione tossigena (tossine shiga e tossine emolitiche, HlyA).
La tossina termolabile, denominata LT, à ̈ molto simile nella struttura e nelle funzioni alla tossina del colera. Contiene una subunità 'A' e cinque subunità 'B' in una olotossina. Le subunità B contribuiscono all'aderenza e all'entrata della tossina nelle cellule intestinali dell'ospite, dove la subunità A stimola le cellule a rilasciare acqua, provocando diarrea.
Sono noti numerosi ceppi di E. coli con caratteristiche che possono essere nocive per un animale ospite. Sebbene nella maggior parte degli adulti (animali o umani) la probabilità che un ceppo patogeno provochi situazioni patologiche più gravi di una diarrea o sia del tutto asintomatico sia abbastanza elevata, ciò non à ̈ vero nei cuccioli o nei bambini piccoli o in persone o animali malati o debilitati da malattie recenti, o in persone o animali sotto particolari cure.
Sono infatti noti ceppi patogeni di E. coli in grado di provocare malattie serie e persino la morte. Un esempio di ceppo particolarmente virulento di E. coli à ̈ E.coli O157:H7. L'E. coli enteropatogeno (EPEC) fu il primo patogeno associato con la malattia diarroica ed à ̈ tuttora una causa importante di patologie gravi nei pazienti in età pediatrica e negli animali giovani che non hanno ancora raggiunto lo stadio di adulto. La malattia à ̈ causata dal fatto che questi ceppi sono in grado di aderire all'epitelio dell'intestino tenue e di interferire con l'assorbimento delle sostanze provocando la formazione di un ambiente iperosmolare nel lume dell'intestino, e conseguente richiamo d'acqua e, infine, diarrea.
Il quadro di adesione all'epitelio e la distruzione dei microvilli giustifica la definizione di istopatologia A/E (attachment/effacement). Un’altra classificazione di E. coli patogeni riconosce l’E.coli enterotossigeno (ETEC). Questi ceppi di E. coli sono in grado di provocare gastroenteriti molto gravi, soprattutto nei viaggiatori (umani o animali quando ad esempio trasferiti da un allevamento all’altro) e in individui che hanno ingerito cibi o liquidi contaminati da feci. Negli USA vengono registrati circa 80.000 casi l'anno di infezioni da ETEC. Ulteriormente, i ceppi di E. coli enteroemorragico (EHEC) sono i principali responsabili di malattia nei paesi industrializzati. Si calcola che questi batteri causino circa 73.000 infezioni a carico degli esseri umani e quasi 600 morti ogni anno negli USA. Circa 50 sierotipi causano malattia; tuttavia il sierogruppo principalmente responsabile à ̈ O157:H7. L'ingestione di meno di 100 bacilli può causare la malattia; questa à ̈ stata associata al consumo di carne di manzo non ben cotta, di latte non pastorizzato, di succhi di frutta contaminati (ad esempio, da feci bovine) e di verdura cruda.
La malattia si manifesta a carico dell'intestino crasso dopo un periodo di incubazione di 3-4 giorni durante i quali inizia a comparire una diarrea non sanguinolenta. Dopo circa tre giorni la malattia presenta una fase acuta con forti dolori addominali e diarrea sanguinolenta. La comparsa di sangue nella diarrea à ̈ dovuta alla presenza di tossine (Stx-1 e Stx-2) secrete dai batteri EHEC che provocano la distruzione degli enterociti; la produzione di Stx-2 si associa spesso (nel 10% dei ragazzi con diarrea da EHEC) alla sindrome uremico-emolitica (HUS), caratterizzata da: Insufficienza renale acuta, Trombocitopenia, Anemia emolitica, Microangiopatia. Infatti Stx-2 à ̈ in grado di legarsi con maggior affinità al Gb3 espresso dalle cellule renali, provocandone la distruzione. Le tossine Stx sono anche in grado di stimolare la produzione di TNF-α e interleuchina-6 che, oltre a sostenere il quadro infiammatorio, promuovono l'esposizione di Gb3. E. coli O157:H7, al contrario degli altri sierotipi, non fermenta il sorbitolo; questo permette l'identificazione nei terreni agar Mac Conkey contenenti sorbitolo (si valutano le colonie che mancano dell'attività fermentativa). Tuttavia l'esame colturale deve essere affiancato dall'identificazione delle tossine mediante test immunoenzimatici commerciali. I ceppi O124, O143 e O164 (E. coli enteroinvasivi, EIEC), sono in grado provocare diarrea sanguinolenta (sono inoltre presenti leucociti), crampi addominali e febbre. I ceppi patogeni di E. coli enteroaggreganti (EAEC) sono coinvolti in una diarrea acquosa persistente nei viaggiatori e negli infanti dei paesi in via di sviluppo. Questi ceppi esprimono sia Bfp che AAF/1, AAF/2 e AAF/3 (tutti codificati da un plasmide), fattori di adesione in grado di promuovere la colonizzazione dell'intestino tenue, con stimolazione della produzione di muco. Questo forma un biofilm in grado di isolare ed aggregare i batteri. In seguito all'aggregazione si ha riduzione della lunghezza dei microvilli, infiltrazione mononucleata ed emorragia.
I ceppi patogeni di E. coli sono definiti anche come Verocitossici (VTEC), tale definizione sembra sovrapporsi, nei dati in letteratura, a quella di EHEC, dato che si riporta, a carico dei ceppi VTEC che le infezioni da E. coli O157 e da altri VTEC patogeni per l’uomo costituiscono un problema emergente di sanità pubblica, sono infatti risultate responsabili di epidemie in vari Paesi con numerose persone coinvolte causando alcune gravi patologie quali la colite emorragica e la sindrome emoliticouremica (SEU), ad esito talora fatale in bambini ed anziani. I ceppi di E. coli diffusamente aderenti (DAEC) provocano una diarrea acquosa benigna nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. Il quadro à ̈ provocato da un allungamento dei microvilli degli enterociti dell'intestino tenue, con inglobamento dei batteri negli enterociti. Queste rappresentano manifestazioni cliniche dell’infezione da E. coli particolarmente gravi riportate soprattutto per soggetti in età pediatrica (definizione estesa agli animali non adulti).
Le enteriti da E. coli, che come già detto sono le manifestazioni più comuni dell’infezione da E. coli negli individui giovani, sono caratterizzate da un’infiammazione della mucosa intestinale. La maggiore suscettibilità dei soggetti giovani sembra essere dovuta all’assenza di anticorpi alla nascita la cui acquisizione avviene solo mediante ingestione di colostro; pertanto un’infezione da E. coli nelle prime ore o giorni di vita può diventare fatale, soprattutto nel caso di esseri umani o di capi di bestiame appena nati, a causa dell’eccessiva disidratazione dovuta alla diarrea.
Le infezioni da E. coli nell’uomo sono essenzialmente causate dall’assunzione di cibo contaminato (carne macinata, latte non pastorizzato, insaccati stagionati, formaggi da latte crudo). Il rischio maggiore di contaminazione à ̈ relativo alla carne poco cotta e al latte non pastorizzato; inoltre, un rischio rilevante à ̈ dovuto alla contaminazione degli alimenti acidi visto che sono noti ceppi patogeni di E. coli che presentano una spiccata tolleranza all’acido che consente loro di sopravvivere per lunghi periodi in questi alimenti.
La contaminazione da E. coli degli alimenti à ̈ essenzialmente legata al fatto che il bestiame rappresenta il principale serbatoio del batterio E. coli.In particolare, i capi di bestiame come i vitelli, sono quelli ad essere maggiormente esposti alle infezioni dovute a tale batterio. Come già anticipato sopra, tale infezione negli individui giovani si caratterizza per un’elevata mortalità dovuta ad enteriti durante i primi mesi di vita con conseguenti ingenti perdite economiche per l’allevatore.La terapia contro le infezioni da E. coli consiste nella somministrazione di soluzioni elettrolitiche per ripristinare il corretto equilibrio idrosalino reso precario dalla disidratazione con concomitante assunzione di antibiotici attivi o, alternativamente, effettuando una profilassi mediane vaccinazione. Bisogna sottolineare però che la terapia antibiotica à ̈ costosa, determina in ogni caso un peggioramento delle performance zootecniche nel caso degli animali (diminuito incremento ponderale) e richiede un tempo di carenza non sempre rispettato con conseguente persistenza delle molecole nelle carni e nei prodotti derivati (es. latte, formaggi, yogurt ed altri).
A questo va aggiunto che il continuo uso di antibiotici facilita l’insorgenza di fenomeni di resistenza ai farmaci e la necessità di utilizzare nuove molecole antibiotiche, sempre più difficili da reperire..
Dal momento che la maggiore fonte di infezione per l’uomo à ̈ causata, come già detto precedentemente, dall’assunzione di cibo contaminato, una delle strategie attualmente utilizzata per limitare e/o eliminare l’infezione da E. coli, consiste nella vaccinazione sistematica dei capi di bestiame adulti nell’ultimo terzo di gravidanza e nella somministrazione del vaccino a tutti i soggetti giovani intorno al 5-6 mese di età , quando gli anticorpi materni sono scesi sotto la soglia di protezione. Tale procedura richiede però tempistiche lunghe e soprattutto investimenti economici elevati per gli allevatori.
Negli ultimi anni un interesse sempre maggiore à ̈ stato rivolto all’utilizzo dei probiotici come agenti capaci di ripristinare l’equilibrio della flora batterica gastrointestinale e non solo.
Nel brevetto US5965128 Ã ̈ descritto un metodo per la cura e prevenzione di infezioni da E. coli 0157:H7 in ruminanti mediante probiotici. Gli inventori isolano una serie di ceppi batterici dal tratto gastrointestinale e dalle feci di bovini adulti e riportano come costituente di un probiotico contro le infezioni da E. coli 0157:H7 almeno uno dei ceppi di E. coli scelti tra: E. coli 271 ATCC 20220, E. coli 786 ATCC 202018 e E. coli 797 ATCC 202019. Tali ceppi, appartenenti alla stessa specie del patogeno sono, secondo gli inventori tra quelli isolati, gli unici capaci di inibire in maniera significativa la crescita di E. coli 0157:H7.
Nella domanda di brevetto US2006/0134082 Ã ̈ descritto un probiotico specifico per la cura e prevenzione delle infezioni da E. coli nei vitelli. Si ricorda a tale proposito che, nello stato della tecnica nota, i vitelli risultano essere particolarmente suscettibili alle infezioni gastrointestinali da E. coli. Gli inventori selezionano i ceppi da utilizzare tra quelli presenti nelle feci dei bovini adulti e indicano la combinazione dei ceppi di Streptococcus bovis e Lactobacillus gallinarum come quella efficace per la diminuzione della presenza del batterio E. coli nel tratto gastrointestinale dei vitelli.
Nella domanda di brevetto WO2009/155711 à ̈ rivendicato un probiotico per la cura e/o la prevenzione delle enteriti causate da E. coli in mammiferi, costituito da batteri selezionati tra Lactobacillus, Streptococcus, Lactococcus, Bifidobacterium ed in particolare tra i Lactobacilli à ̈ indicata l’efficace nelle infezioni da E. coli delle specie L. acidophilus, L. fermentum, L. rhamnosus.
Nello stato della tecnica nota, per quanto sopra detto, à ̈ quindi sentita la necessità di individuare nuovi ceppi probiotici che abbiano effetti benefici e/o terapeutici a livello gastrointestinale in caso di infezione da E. coli.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae per uso nella cura e/o prevenzione delle bacillosi da E.coli patogeni in animali compreso l’uomo, composizioni farmaceutiche e/o veterinarie comprendenti uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae per uso nella cura e/o prevenzione delle gastroenteriti da E.coli patogeni in animali compreso l’uomo, metodi di preparazione di tali composizioni, alimenti probiotici o integratori alimentari comprendenti uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae e metodi di preparazione di tali alimenti o integratori.In particolare l’invenzione riguarda: - uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae per uso nella cura e/o prevenzione delle bacillosi da E.coli patogeni in animali compreso l’uomo;
- una composizione farmaceutica e/o veterinaria comprendente almeno un ceppo appartenente alla specie Lactobacillus mucosae ed uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili per uso nella cura e/o prevenzione delle bacillosi da E.coli patogeni in animali compreso l’uomo;
- un procedimento per la preparazione della composizione farmaceutica o veterinaria come qui definita e come definita nelle rivendicazioni, comprendente il passaggio di miscelare almeno un ceppo batterico appartenente alla specie Lactobacillus mucosae con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili e/o con altri ceppi batterici; - un alimento probiotico o integratore alimentare probiotico, comprendente almeno un ceppo appartenente alla specie L. mucosae con ingredienti alimentari idonei e/o conservanti e/o acidificanti e/o antiossidanti e/o coloranti e/o sostanze stimolatrici della risposta immunitaria e/o ulteriori ceppi batterici probiotici e/o integratori alimentari e/o eccipienti;
- un procedimento per la preparazione dell’alimento probiotico o integratore alimentare probiotico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 14 comprendente il passaggio di miscelare almeno un ceppo appartenente alla specie Lactobacillus mucosae con conservanti e/o acidificanti e/o antiossidanti e/o ulteriori ceppi batterici probiotici e/o integratori alimentari e/o eccipienti idonei e sua conservazione in forma congelata o liofilizzata.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE TABELLE
Tabella 1. Effetto preventivo/curativo di L. mucosae nelle colibacillosi dei vitelli.
La tabella 1 riporta i risultati relativi all’efficacia di L. mucosae CCCF 3706 nella prevenzione delle infezioni da E. coli patogeno in vitelli ai quali L. mucosae à ̈ stato somministrato, entro i primi 30 minuti dopo la nascita, previa miscelazione con colostro, che può essere colostro materno o colostro artificiale (es. whole colostrum della Sloten).
Tabella 2. Effetto di L. mucosae nelle gastroenteriti da E.coli patogeno in vitelli trattati con probiotico per 20 giorni
La tabella 2 riporta i risultati relativi all’efficacia di L. mucosae CCCF 3706 nelle gastroenteriti da E. coli patogeno in vitelli ai quali L. mucosae liofilizzato à ̈ stato miscelato con il latte artificiale e somministrato per 20 giorni alla dose indicata.
Tabella 3. Effetto di L. mucosae nelle gastroenteriti da E.coli patogeno in vitelli trattati con probiotico per 60 giorni
La tabella 3 riporta i risultati relativi all’efficacia di L. mucosae CCCF 3706 nelle gastroenteriti da E. coli patogeno in vitelli ai quali L. mucosae liofilizzato à ̈ stato miscelato con il latte artificiale e somministrato per 60 giorni alla dose indicata.
GLOSSARIO
Per Lactobacillus mucosae spp. (L. mucosae spp.) o specie di Lactobacillus mucosae (L. mucosae) si intendono tutti i ceppi appartenenti alla specie L. mucosae. Come Animale non adulto si intendono quegli animali che sono in una fase dello sviluppo corrispondente all’età pediatrica nell’uomo, per un bovino, ad esempio, si definisce non adulto un individuo con un’età compresa tra 0 e circa 8 mesi di età .
Batteri probiotici: batteri, che influenzano favorevolmente la salute dell’ospite, migliorandone l’equilibrio microbico intestinale.
Per bacillosi da E. coli patogeni si intendono quelle forme patologiche sviluppate da E. coli e che rientrano in tre tipi di infezioni nell’uomo: infezioni del tratto urinario (UTI), meningiti neonatali, e malattie intestinali (gastroenteriti).
E. coli patogeni: ceppi di E. coli agenti eziologici di malattie intestinali e extraintestinali come infezioni del tratto urinario, meningite, peritonite, setticemia e polmonite.
Sono inclusi nella definizione di E. coli patogeni
- E. coli enteropatogeni (EPEC)
- E.coli enterotossigeni (ETEC).
- E. coli enteroemorragici (EHEC)
- E. coli enteroaggreganti (EAEC)
- E. coli diffusamente aderenti (DAEC)
- E. coli enteroinvasivi (EIEC)
- E. coli aviari patogenici (APEC)
- E. coli verocitotossici (VTEC)
Come alimento probiotico o integratore alimentare probiotico s’intende un prodotto edule comprendente microorganismi vivi in grado di produrre un effetto benefico al soggetto che lo ingerisce.
Per frammenti o derivati biologicamente attivi della Lattoferrina si intendono parti della molecola o forme modificate della molecola (ad esempio per delezione, mutazione, aggiunta di amminoacidi) che mantengono l’attività biologica della lattoferrina.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riporta per la prima volta l’efficacia di ceppi della specie Lactobacillus mucosae nella cura e/o prevenzione delle gastroenteriti da E. coli patogeni quali, ad esempio E. coli enteropatogeno (EPEC); E.coli enterotossigeno (ETEC); E. coli enteroemorragico (EHEC); E. coli enteroaggregante (EAEC); E. coli diffusamente aderente (DAEC); E. coli enteroinvasivo (EIEC); E. coli aviario patogenico (APEC); E. coli verocitotossico (VTEC).
Gli esecutori della presente invenzione hanno infatti evidenziato come ceppi della specie batterica Lactobacillus mucosae somministrati ad individui per via sperimentale, mostrano la capacità di combattere efficacemente e di prevenire infezioni da E. coli patogeni.
La specie Lactobacillus mucosae à ̈ stata per la prima volta isolata nel tratto gastrointestinale di maiali (Roos S et al. Lactobacillus mucosae sp. nov., a new species with in vitro mucus-binding activity isolated from pig intestine. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology 2000, 50: 251-258) e solo negli ultimi anni à ̈ stata descritta la sua presenza anche tra le specie costituenti la microflora del tratto gastrointestinale di vitelli (Busconi M, Reggi S, Fogher C. Evaluation of biodiversity of lactic acid bacteria microbiota in the calf intestine tracts. Antonie Van Leeuwenhoek.2008;94:145-155).
La specie Lactobacillus mucosae secondo la presente invenzione può essere isolata a partire da campioni biologici, come ad esempio feci, campioni di tessuto gastrointestinale e qualsiasi altro campione idoneo noto al tecnico del settore, appartenenti a specie animali per le quali à ̈ stata descritta la presenza di detta specie nella microflora gastrointestinale, come ad esempio vitelli oppure maiali o potranno essere isolati, dove presenti, sempre secondo metodiche standard, come ad esempio descritto in Busconi M, Reggi S, Fogher C. Antonie Van Leeuwenhoek.2008. 94:145-155, da campioni ottenuti da altri animali, incluso l’uomo,. A titolo esemplificativo se il campione di partenza à ̈ rappresentato da campioni di tessuto gastrointestinale ottenuti da vitelli, il tecnico medio del settore può isolare e identificare la specie L. mucosae seguendo quando descritto, nella sezione materiali e metodi dell’articolo scientifico di Busconi et al (Busconi M, Reggi S, Fogher C. Evaluation of biodiversity of lactic acid bacteria microbiota in the calf intestine tracts. Antonie Van Leeuwenhoek. 2008.
94:145-155). In particolare, l’identificazione biologica della specie isolata in specie L. mucosae può essere effettuata mediante analisi dell’omologia di sequenza genica usando, ad esempio, il gene ribosomiale 16S.
Secondo la presente descrizione possono essere utilizzati uno o più ceppi appartenenti a Lactobacillus mucosae spp. nella cura e/o prevenzione delle gastroenteriti da E. coli patogeni negli animali, compreso l’uomo.
Ciò significa che possono essere utilizzati batteri appartenenti ad un singolo ceppo di Lactobacillus mucosae, oppure una combinazione di due o più ceppi diversi della stessa specie.
I ceppi potranno essere selezionati tra qualsiasi ceppo di L. mucosae noto o isolato e caratterizzato da campioni secondo tecniche note in letteratura, come, ad esempio quella descritta nel capitolo materiali e metodi (pp 147-148) in Busconi M, Reggi S, Fogher C. Antonie Van Leeuwenhoek. 2008. 94 qui incorporato come riferimento, oppure potranno essere scelti tra quelli depositati in data 1° marzo 2010 presso DSMZ, in accordo col Trattato di Budapest ed identificati con i numeri di deposito N°------. Tali ceppi sono identificati nella presente descrizione come L. mucosae CCCF 3706 e CCCF 3464.
Tra le diverse classi di animali potenzialmente suscettibili alle infezioni gastrointestinali da E. coli patogeni sono inclusi in generale gli animali a sangue caldo, in particolare uccelli, mammiferi da allevamento e gli esseri umani. In particolare, sono particolarmente colpiti pollame, bovini, suini, equini, ovini, primati ed animali domestici che descritti nello stato della tecnica anteriore come le specie per le quali à ̈ stata registrata la maggiore mortalità in seguito ad infezioni gastrointestinali da E. coli patogeni. In una delle possibili forme di realizzazione, i mammiferi sono scelti nel gruppo tra: bovini, suini, equini, ovini, primati (uomo), canidi, felini, roditori, caprini. Nei neonati e negli animali giovani, non adulti (per l’uomo in età pediatrica) le infezioni da E. coli patogeni possono causare enteriti severe. In particolare in capi di bestiame da allevamento, come ad esempio i bovini, la mortalità negli individui giovani, non adulti (es. vitelli), dovuta a tali gastroenteriti à ̈ molto elevata.
Dati ottenuti dagli inventori dimostrano come uno o più ceppi appartenenti alla specie L. mucosae siano più efficaci rispetto ai comuni ceppi batterici probiotici noti per tale uso, quali ad esempio Streptococcus faecium, nel ripristinare l’equilibrio gastrointestinale in individui affetti da enteriti da E. coli patogeni.
Come evidente dalle tabelle riportate, la somministrazione di L. mucosae a vitelli nei primi minuti dopo la nascita (tabella 1), per venti giorni (tabella 2) e per sessanta giorni (tabella 3) determina sia una diminuzione significativa della carica batterica di E.coli nelle feci sia una diminuzione della percentuale di episodi di diarrea negli animali affetti da enterite e di morte degli animali. La correlazione tra carica batterica di E .coli e percentuale di episodi di diarrea evidenzia come L. mucosae sia efficace nelle gastroenteriti da E. coli patogeno.
I ceppi di L. mucosae, quindi, potranno essere utilizzati per la prevenzione e la terapia delle patologie da E. coli sopra riportate in modo particolarmente vantaggioso nei soggetti in età pediatrica per l’uomo e in soggetti di età analoga riportata agli animali, in soggetti debilitati fisicamente, in soggetti sottoposti a particolari cure mediche che li rendono più suscettibili alle infezioni da E. coli patogeni e in soggetti anziani, meno resistenti alle infezioni batteriche suddette.
In questi soggetti più deboli, l’utilizzo dei ceppi di L. mucosae come qui descritto à ̈ particolarmente importante in quanto sono quelli più esposti a danni anche letali da parte del microorganismo patogeno.
I batteri appartenenti alla specie L. mucosae utilizzati come qui descritto per tali pazienti rappresentano una delle migliori forme di realizzazione della presente invenzione.
Qualsiasi ceppo batterico appartenente alla specie Lactobacillus mucosae o combinazioni di ceppi sono utilizzabili, in particolare, nella cura o nella prevenzione di gastroenteriti da E. coli patogeni in età pediatrica per l’uomo e su individui non adulti per i restanti animali.
L’uso preventivo dei ceppi come sopra indicato permette di evitare, ad esempio in allevamenti, o in caso di epidemie, la propagazione dell’infezione da parte di altri individui malati o da individui sani portatori del ceppo di E. coli patogeno.
In una forma di realizzazione i possibili ceppi appartenenti alla specie L. mucosae potranno essere uno o più tra quelli depositati (CCCF 3706 e CCCF 3464) in data 1° marzo 2010 presso DSMZ, in accordo col Trattato di Budapest ed identificati con i numeri di deposito n°------. Tali ceppi sono identificati nella presente descrizione come L. mucosae CCCF 3706 e CCCF 3464
In questo caso, potranno essere usati uno o più ceppi appartenenti a tale gruppo, opzionalmente in combinazione ad ulteriori ceppi di L. mucosae.
I ceppi secondo la descrizione sono utili ed efficaci nella prevenzione e nel trattamento di infezioni da E. coli patogeni in generale, ad esempio, potranno essere utili nella prevenzione e nel trattamento di infezioni da E. coli patogeni quali; E. coli enteropatogeno (EPEC); E. coli enterotossigeno (ETEC); E. coli enteroemorragico (EHEC); E. coli enteroaggregante (EAEC); E. coli diffusamente aderente (DAEC); E. coli verocitotossici (VTEC); E. coli enteroinvasivi (EIEC); E. coli aviari patogenici (APEC), ceppi appartenenti a tali gruppi di E. coli sono, ad esempio, E. coli O157:H7; O1:K1:H7; O45:K1:H7; O78:K80:H9; O6:K2:H1; O4:K54:H5; O18:K1:H7; O2:K1:H5; O2:K1:H7, ecc.
Secondo l’invenzione, uno o più ceppi appartenenti alla specie L. mucosae potranno essere anche in forma liofilizzata e/o congelata. La liofilizzazione e il congelamento sono da intendersi come mezzo di inattivazione temporanea dei batteri, che non impedisce il ripristino della divisione cellulare, e possono essere effettuati in uno dei qualsiasi modi noti al tecnico del settore dettagliatamente riportati nei manuali di laboratorio.
Altre forme di inattivazione batterica temporanea, diverse dalla liofilizzazione e dal congelamento, sono comprese nelle forme di realizzazione dell’invenzione.
Oggetto della presente invenzione sono anche composizioni farmaceutiche (comprese composizioni farmaceutiche pediatriche) o veterinarie comprendenti almeno un ceppo appartenete alla specie L. mucosae per uso nella cura e/o prevenzione delle gastroenteriti da E. coli patogeno in animali compreso l’uomo. Tali composizioni comprenderanno una quantità di batteri L. mucosae compresa nell’intervallo da 100 a 100.000 x 10<6>UFC per dose di intervento.
Tali composizioni includono anche composizioni farmaceutiche pediatriche e composizioni idonee alla somministrazione a cuccioli di animali.
Unitamente ai batteri suddetti possono essere presenti nelle composizioni, uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili. Idonei eccipienti possono essere: mezzo di coltura, carbonato di calcio, acido silicico, talco, magnesio stearato, lattosio anidro, gelatina, trealosio.
Unitamente ai batteri e agli eccipienti farmaceutici suddetti possono essere presenti nelle composizioni sostanze stimolanti la risposta immunitaria o in grado di chelare il ferro. Una idonea sostanza stimolante può essere la proteina lattoferrina o peptidi da questa derivati.
Le composizioni possono ulteriormente comprendere uno o più ceppi batterici appartenenti a ulteriori specie batteriche probiotiche e cioà ̈ ceppi appartenenti a specie batteriche probiotiche diverse da L. mucosae.
A titolo esemplificativo tali specie possono essere: Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus, L. delbrueckii, L. helveticus, L. plantarum, L. gassei, L. casei, L. reuteri, Enterococcus faecium, Bifidobascterium animalis, B. breve, B. infantis, B. longum, ecc.
I ceppi batterci appartenenti alla specie L. mucosae utilizzabili ai fini della preparazione delle composizioni farmaceutiche o veterinarie possono essere scelti tra qualsiasi ceppo di L. mucosae noto o isolato e caratterizzato da campioni secondo tecniche note in letteratura, come, ad esempio quella descritta nel capitolo materiali e metodi (pp 147-148) in Busconi M, Reggi S, Fogher C. Antonie Van Leeuwenhoek.
2008. 94 qui incorporato come riferimento o anche scelti tra: quelli depositati (CCCF 3706 e CCCF 3464) in data 1° marzo 2010 presso DSMZ, in accordo col Trattato di Budapest
I batteri secondo la presente descrizione potranno essere in sospensione, liofilizzati o congelati, purché non siano uccisi in quanto la loro vitalità à ̈ essenziale per l’effetto preventivo o terapeutico qui rivelato legato all’attività probiotica di tali batteri.
La preparazione delle composizioni dell’invenzione potrà quindi essere attuata mediante liofilizzazione di colture batteriche, miscelazione di colture liofilizzate o in sospensione di pellet batterico o di colonie con acqua o con ulteriori idonei eccipienti, conservanti, aromatizzanti, coloranti.
I batteri potranno essere forniti anche in forma congelata, conservati secondo tecniche standard.
Gli eccipienti potranno essere eccipienti comunemente utilizzati per preparati terapeutici o preventivi batterici, di grado farmaceutico o veterinario.
Le composizioni secondo l’invenzione sono per uso nella cura e/o prevenzione delle gastroenteriti da E. coli in animali compreso l’uomo. In una delle possibili forme di realizzazione tali animali sono mammiferi come ad esempio: bovini, suini, equini, ovini, primati, canidi, felini, caprini, roditori e in genere mammiferi da allevamento, da gara o da compagnia.
In particolare, dette composizioni farmaceutiche comprendenti uno o più ceppi di Lactobacillus mucosae sono utilizzabili, nelle gastroenteriti da E. coli in esseri umani di età pediatrica e le rispettive composizioni veterinarie potranno essere particolarmente idonee all’uso con animali non adulti (cuccioli), in uno stadio di sviluppo corrispondente all’età pediatrica umana.
In particolare, le composizioni qui descritte, saranno di rilevante utilità , quando somministrate ad individui neonati o nei primi mesi di età .
Le composizioni farmaceutiche veterinarie qui descritte potranno essere fornite in forma di polvere, di liofilizzato, di compresse, di capsule, di liquido, di liquido denso, di semisolido, di gel, di sospensione, di emulsione, di poltiglia, di sciroppo, di elisir, di pasticca, di capsula gelatinosa rigida o morbida, di granulato.
Nel caso di composizioni pediatriche o veterinarie, queste potranno comprendere idonei aromatizzanti che ne rendano più semplice la somministrazione al bambino o al cucciolo.
Tali aromatizzanti sono ovviamente da scegliersi tra quelli comunemente utilizzati secondo il paziente desiderato. Nel caso di bambini si potranno utilizzare aromatizzanti al gusto di frutta, miele o altri gusti comunemente utilizzati dal tecnico del settore, per quanto riguarda le composizioni veterinarie, invece, saranno da utilizzarsi quegli aromatizzanti che rendano la composizione più appetibile per l’animale desiderato. Ovviamente tali aromatizzanti potranno essere diversi se il paziente à ̈ un erbivoro o un carnivoro, secondo quanto noto nello stato della tecnica.
Le composizioni, se da somministrarsi in età neonatale o pre svezzamento, potranno essere convenientemente insapori ed inodori in modo da poter essere, quando necessario o preferibile, somministrate insieme al latte materno o da sole senza essere rifiutate dal paziente.
Oggetto della presente descrizione sono anche alimenti probiotici e integratori o additivi alimentari probiotici comprendente almeno un ceppo appartenente alla specie L. mucosae.
Per alimento/integratore/additivo probiotico si intende un alimento che contiene microrganismi, in grado di raggiungere l’intestino moltiplicarsi ed esercitare un’azione benefica sulla salute dell’organismo.
Tale alimento o integratore oltre a comprendere almeno un ceppo di L. mucosae conterrà ingredienti alimentari idonei e/o attivatori della risposta immunitaria e/o conservanti e/o acidificanti e/o antiossidanti e/o coloranti e/o ulteriori ceppi batterici probiotici e/o integratori alimentari (sali minerali, vitamine o altro) e/o eccipienti.
Come per le composizioni dell’invenzione, i batteri della specie L. mucosae presenti nell’alimento o integratore potranno appartenere ad uno o più ceppi, scelti tra qualsiasi ceppo di L. mucosae noto o isolato e caratterizzato da campioni secondo tecniche note in letteratura, come, ad esempio quella descritta nel capitolo materiali e metodi (pp 147-148) in Busconi M, Reggi S, Fogher C. Antonie Van Leeuwenhoek.
2008. 94 qui incorporato come riferimento , potranno anche essere utilizzati i ceppi CCF3706 (Numero di deposito…..) e CCF3464 (numero di deposito….) depositati presso il DSMZ secondo il trattato di Budapest il 1 marzo 2010. Gli alimenti e gli integratori possono contenere un singolo ceppo o più ceppi appartenenti alla specie L. mucosae. Inoltre, in forme particolari di realizzazione tali alimenti o integratori potranno comprendere ulteriormente anche ceppi appartenenti a specie probiotiche diverse come ad esempio le specie Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus, L. delbrueckii, L. helveticus, L. plantarum, L. gassei, L. casei, L. reuteri, Enterococcus faecium, Bifidobascterium animalis, B. breve, B. infantis, B. longum.
L’alimento, l’integratore o l’additivo possono convenientemente essere, a titolo esemplificativo e non limitativo, in forma di liquido, di liquido addensato, di semisolido, di solido, di liofilizzato, di polvere, di granuli, di pasta, di emulsione, di sospensione, di poltiglia di crocchette, di barre masticabili, di yogurt, di formaggio, di succo o composta di frutta, di bevanda o prodotto alimentare caseario e non, di gelatina, di sciroppo, di elisir, di colostro naturale, di colostro artificiale, di latte condensato, di latte in polvere, di polvere aromatizzata, di latte artificiale.
Alimenti probiotici di particolare intereresse possono essere alimenti destinati a soggetti pediatrici come, ad esempio, colostro naturale, colostro artificiale, latte condensato, latte in polvere, polvere aromatizzata, latte artificiale ed omogeneizzati. In una particolare forma di realizzazione gli alimenti sono alimenti probiotici ed integratori alimentari probiotici da destinarsi ad animali, come ad esempio, crocchette,
Gli alimenti dell’invenzione possono essere preparati secondo uno dei qualsiasi modi noti al tecnico del settore miscelando almeno uno dei ceppi batterici di L. mucosae siano essi freschi, liofilizzati o congelati, con idonei ingredienti alimentari e opzionalmente conservanti e/o acidificanti e/o antiossidanti.
Inoltre, potranno essere uniti anche ad ulteriori ceppi batterici probiotici non appartenenti alla specie L. mucosae e/o integratori alimentari quali ad esempio vitamine, sali minerali, amminoacidi , immunostimolanti, e/o idonei eccipienti.
Sono noti numerosi immunostimolanti nello stato della tecnica che l’esperto del settore potrà aggiungere alle composizioni dell’invenzione. In una forma di realizzazione, la presente descrizione fornisce composizioni farmaceutiche come sopra descritte comprendenti dosi efficaci di lattoferrina (che à ̈ un noto immunostimolante), note al tecnico del settore. Tale lattoferrina potrà essere lattoferrina umana, lattoferrina umana ricombinante (sono noti in letteratura numerosi modi di produzione della lattoferrina umana ricombinante, come, ad esempio, in seme di pianta), frammenti o derivati della stessa che conservano l’attività biologica immunostimolante della lattoferrina. I frammenti potranno essere parti della proteina immunostimolante, e i derivati potranno essere forme della proteina in cui uno o più amminoacidi potranno essere deleti, aggiunti o mutati che conservano le caratteristiche immunostimolanti della lattoferrina. Sono preferiti derivati in cui le mutazioni sono di tipo neutro, in cui, quindi, uno o più amminoacidi sono sostituiti da amminoacidi aventi le stesse caratteristiche (es basici, acidi eccetera).
La lattoferrina potrà essere lattoferrina umana o lattoferrina animale, anche se non necessario, si preferisce un uso specie specifico della lattoferrina, quindi lattoferrina umana (o suoi derivati o frammenti come sopra descritto) per composizioni farmaceutiche e lattoferrina animale (o suoi derivati o frammenti come sopra descritto) per composizioni veterinarie. In una forma di realizzazione preferita le composizioni veterinarie potranno contenere lattoferrina (o suoi derivati o frammenti come sopra descritto) della specie a cui sono destinate.
Il quantitativo di batteri da inserire negli alimenti può essere qualsiasi quantitativo ritenuto idoneo dal tecnico del settore. A titolo esemplificativo gli alimenti e gli integratori probiotici possono comprendere da 100 a 100.000 x 10<6>UFC per grammo. Questi possono essere fatti crescere direttamente nell’alimento o essere aggiunti a qualsiasi stadio della preparazione dell’alimento.
La presente descrizione riporta, di seguito, gli effetti indotti da uno o più ceppi appartenenti alla specie L. mucosae quando somministrato/i alla nascita o a soggetti che presentano infezioni gastrointestinali o in via preventiva prima che queste si manifestino. In particolare, detti ceppi hanno mostrato, in esperimenti condotti dagli inventori, la capacità di ripristinare l’equilibrio fisiologico gastrointestinale in condizioni patologiche consistenti essenzialmente in enteriti. In particolare, in condizioni in cui l’agente patologico più comune di tali enteriti era rappresentato da forme patogene del batterio E. coli. Alcuni dei risultati sperimentali ottenuti sono riportati negli esempi che seguono e sono forniti per una migliore comprensione dell’invenzione e non sono da intendersi come limitativi della stessa.
ESEMPI
1. Effetto preventivo di L. mucosae nelle gastroenteriti da E.coli patogeno in vitelli
Prova eseguita su vitelli in stalle con presenza costante di episodi di diarrea e morte di animali dovuta a E. coli patogeni. La somministrazione à ̈ stata eseguita alla nascita e senza challenge successivo con il patogeno, considerando la carica ambientale sufficiente alla verifica del prodotto.
E’ interessante evidenziare l’effetto marcato di L. mucosae sulla fisiologia dell’intestino a dosaggi molto elevati. L’esperto del settore riesce facilmente a distinguere una diarrea dovuta ad un patogeno da una diarrea di tipo alimentare causata da L. mucosae a dosaggi elevati e che si risolve in pochi giorni, senza terapia antibiotica e senza conseguenze per l’animale. E’ la prima volta che si osserva un fenomeno di questo tipo dopo la somministrazione di un probiotico e questo sta a testimoniare l’importanza fisiologica di questa specie batterica (L. mucosae) nell’equilibrio microbiologico intestinale dell’animale. Il dosaggio da somministrare potrà essere tarato, per ogni specie animale, onde evitare gli episodi di squilibrio fisiologico che comunque non hanno conseguenze per l’animale, risolvendosi spontaneamente nell’arco di pochi giorni e che non si manifestano ai dosaggi adeguati (100 x 10<6>).
Ceppo di L. mucosae utilizzato: CCCF 3706 (numero di deposito….) depositato presso il DSMZ secondo il trattato di Budapest il 1 marzo 2010, formulato in un prodotto congelato miscelando la biomassa batterica raccolta dopo centrifugazione del fermentato in un idoneo crioprotettivo. La preparazione così ottenuta à ̈ somministrata entro i primi 30 minuti dopo la nascita ai vitelli. Sono state saggiate diverse concentrazioni di L. mucosae e l’efficacia del trattamento à ̈ stata valutata (i) in termini di diminuzione della % di episodi di diarrea nel primo periodo di vita (1°-10° giorno), (ii) come diminuzione della carica batterica coliforme nelle feci degli animali trattati, (iii) con valutazione dello stato di salute dell’animale a 30 giorni dal trattamento. Come emerge dalla tabella 1 à ̈ possibile evidenziare che L. mucosae, quando somministrato in una dose compresa tra 100 e 100.000 X 10<6>UFC ) entro 30 minuti dopo la nascita à ̈ in grado di (i) contrastare completamente l’insorgenza di fenomeni di diarrea dovuta a colibacillosi, (ii) indurre una significativa diminuzione della presenza di coliformi nelle feci, (iii) determinare un buon stato di salute generale a 30 giorni dal trattamento con incremento ponderale superiore a quello degli animali non trattati o trattati con antibiotici. Per gli animali controllo, per i quali si à ̈ osservata diarrea e una carica batterica elevata, à ̈ stato necessario intervenire con terapia antibiotica (gentamicina) al 10° giorno di vita allo scopo di eliminare l’infezione. La valutazione dell’efficacia di L.mucosae nel trattamento delle enteriti da E.coli patogeno à ̈ stata confermata ripetendo il protocollo sopra descritto in vitelli nati in mesi (agosto, settembre e ottobre 2009) e in allevamenti diversi.
TABELLA 1
Prova con ceppo della specie L. mucosae nel colostro
La composizione à ̈ stata formulata come prodotto batterico del ceppo della specie L. mucosae congelato monodose da 8 ml da conservare a -20°C e somministrato, dopo scongelamento a 30°C, nei primi minuti dopo la nascita miscelandolo con 50/100 ml di colostro.
N° Dosaggio Episodi di diarrea (%) Conta Osservazioni Vitelli<1>x 10<6>1°-10° gg; 11°-20° gg; 21°-30° gg batteriologica
feci<5>x 10<6>
10<2>100.000 0 100 0 45<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali8<2>10.000 0 100 0 23<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali N° Dosaggio Episodi di diarrea (%) Conta Osservazioni Vitelli<1>x 10<6>1°-10° gg; 11°-20° gg; 21°-30° gg batteriologica
<5 6>feci x 10
15<2>1.000 0 100 0 34<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali12<2>100 0 0 0 38<Nessun episodio di>diarrea e no decessi8<2>controllo 50 80 0 550<Si à ̈ intervenuti con>terapia antibiotica il 10° giorno (gentamicina). No mortalità ma problemi intestinali10<3>100.000 0 100 0 65<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali25<3>10.000 0 100 0 50<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali20<3>1.000 0 80 0 28<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali18<3>100 0 0 45<Nessun episodio di>diarrea e no decessi6<3>controllo 100 50 0 820<Si à ̈ intervenuti con>terapia antibiotica il 10° giorno (gentamicina). Un vitello morto e problemi intestinali22<4>100.000 0 100 0 78<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali15<4>10.000 0 100 0 65<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali14<4>1.000 0 100 0 55<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali20<4>100 0 0 0 37<Nessun episodio di>diarrea e no decessi12<4>controllo 100 30 0 650<Si à ̈ intervenuti con>terapia antibiotica il 10° giorno (gentamicina). No mortalità ma problemi intestinali<1>Vitelli trattati lo stesso giorno alla nascita anche in allevamenti diversi
<2>Vitelli nati nell’agosto 2009
<3>Vitelli nati nel settembre 2009
<4>Vitelli nati nell’ottobre 2009
5<5>UFC di coliformi (su Violet Red Bile Agar) da campioni di feci prelevate dall’ampolla
rettale al 10° giorno di vita ed espresse per g peso fresco
2. Effetto del L. mucosae nelle gastroenteriti da E. coli patogeno in vitelli trattati
con probiotico per 20 o 60 giorni
Prova eseguita su vitelli in stalle con presenza costante di episodi di diarrea e morte di animali dovuta a E. coli patogeni. La somministrazione à ̈ stata eseguita per 20 o 60 giorni e senza challenge con il patogeno, considerando la carica ambientale sufficiente alla verifica del prodotto.
Cellule di L. mucosae ceppo CCCF 3706 (numero di deposito….) depositato presso il DSMZ secondo il trattato di Budapest il 1 marzo 2010 sono state liofilizzate e diluite, utilizzando adeguate sostanze inerti, alla concentrazione di UFC desiderata per la somministrazione alla dose di 10 g per animale al giorno previa miscelazione in latte. In particolare i vari preparati liofilizzati consentivano, alla dose di 10 g capo/giorno, di somministrare diverse concentrazioni di batterio comprese tra 100 e 100.000 x 10<6>UFC. La somministrazione ai vitelli à ̈ stata proseguita per 20 giorni oppure per 60 giorni a partire dal primo giorno dalla nascita senza preventiva somministrazione del colostro contenente L. mucosae congelato. Come evidenziato dai risultati ottenuti e riportati nella tabella 2 e tabella 3 la somministrazione di L. mucosae à ̈ efficace alle diverse concentrazioni usate contro le infezioni da E.coli patogeno.
Sono state saggiate diverse concentrazioni di L. mucosae e l’efficacia del trattamento à ̈ stata valutata (i) in termini di diminuzione della % di episodi di diarrea nel primo periodo di vita (1°-10° giorno), (ii) come diminuzione della carica batterica coliforme nelle feci degli animali trattati, (iii) con valutazione dello stato di salute dell’animale a 30 giorni dal trattamento. Come emerge dalle tabelle 2 e 3 à ̈ possibile evidenziare che L. mucosae, quando somministrato in una dose compresa tra 100 e 100.000 x 10<6>UFC per 20 o 60 giorni dopo la nascita à ̈ in grado di (i) contrastare completamente l’insorgenza di fenomeni di diarrea dovuta a colibacillosi, (ii) indurre una significativa diminuzione della presenza di coliformi nelle feci, (iii) determinare un buon stato di salute generale a 30 e 60 giorni dal trattamento con incremento ponderale superiore a quello degli animali non trattati o trattati con antibiotici. Per gli animali controllo, per i quali si à ̈ osservata diarrea e una carica batterica elevata, à ̈ stato necessario intervenire con terapia antibiotica (gentamicina) al 10° giorno di vita allo scopo di eliminare l’infezione. La valutazione dell’efficacia di L.mucosae nel trattamento delle enteriti da E.coli patogeno à ̈ stata confermata ripetendo il protocollo sopra descritto in vitelli nati in mesi (agosto, settembre e ottobre 2009) e in allevamenti diversi. La concentrazione di L. mucosae efficace, e senza squilibri fisiologici a livello intestinale, risulta essere la dose di 100 x 10<6>UFC per la quale si osserva un’efficacia pari al 100% rispetto al controllo, controlli che dal 10° giorno di vita à ̈ stato necessario trattare con antibiotico (gentamicina) a causa di severi problemi intestinali. Da notare che in alcuni casi nonostante la terapia antibiotica l’infezione da E.coli patogeno ha condotto a morte di alcuni vitelli. Normalmente se non si interviene con terapia antibiotica in presenza di fenomeni di diarrea da colibacillosi la mortalità può oscillare dal 10 al 30%. Nelle stalle di allevamenti intensivi la morbidità delle colibacillosi neonatali si aggira su valori dell’80-100%. La valutazione dell’efficace di L. mucosae nel trattamento delle enteriti da E.coli patogeno à ̈ stata confermata ripetendo il protocollo sopra descritto in vitelli nati in mesi (agosto, settembre 2009) e in allevamenti diversi.
TABELLA 2
Prova con ceppo della specie L. mucosae liofilizzato somministrato nel latte per 20 giorni
N°<4>
<1>Dosaggio
<6>Episodi di diarrea (%) Conta Osservazioni Vitelli x 10 1°-10° gg; 11°-20° gg; 21°-30° gg batteriologica
feci<5>x 10<6>
18<2>10.000 0 100 0 120<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali23<2>1.000 0 100 0 135<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali26<2>100 0 0 0 80<Nessun episodio di>diarrea e no decessi12<2>controllo 70 60 0 1200<Si à ̈ intervenuti con>terapia antibiotica il 10° giorno (gentamicina). No mortalità ma problemi intestinali20<3>10.000 0 100 0 70<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali25<3>1.000 0 80 0 85<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali16<3>100 0 0 55<Nessun episodio di>diarrea e no decessi N° Dosaggio<4>Episodi di diarrea (%) Conta Osservazioni Vitelli<1>x 10<6>1°-10° gg; 11°-20° gg; 21°-30° gg batteriologica
<5 6>feci x 10
12<3>controllo 100 50 0 920<Si à ̈ intervenuti con>terapia antibiotica il 10° giorno (gentamicina). Un vitello morto e problemi intestinali<1>Vitelli trattati dal primo giorno dopo la nascita
<2>Vitelli nati nell’agosto 2009
<3>Vitelli nati nel settembre 2009
<4>Prodotto liofilizzato somministrato alla dose di 10 g capo giorno, partendo da prodotti
con numero di cellule diverso
<5>UFC di coliformi (su Violet Red Bile Agar) da campioni di feci prelevate dall’ampolla
rettale al 10° giorno di vita ed espresse per g peso fresco
TABELLA 3
Prova con ceppo della specie L. mucosae liofilizzato somministrato nel latte per 60
giorni
N° Dosaggio<4>Episodi di diarrea (%) Conta Osservazioni Vitelli<1>x 10<6>1°-10° gg; 11°-20° gg; 21°-30° gg batteriologica
<5 6>feci x 10
18<2>10.000 0 100 0 65<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali23<2>1.000 0 100 0 48<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali26<2>100 0 0 0 87<Nessun episodio di>diarrea e no decessi12<2>controllo 50 80 0 750<Si à ̈ intervenuti con>terapia antibiotica il 10° giorno (gentamicina). Un vitello morto e problemi intestinali20<3>10.000 0 100 0 70<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali25<3>1.000 0 80 0 68<Diarrea alimentare>risolta spontaneamente senza morte di animali16<3>100 0 0 65<Nessun episodio di>diarrea e no decessi12<3>controllo 100 50 0 620<Si à ̈ intervenuti con>terapia antibiotica il 10° giorno (gentamicina). Un vitello morto e problemi intestinali<1>Vitelli trattati dal primo giorno dopo la nascita
<2>Vitelli nati nell’agosto 2009
<3>Vitelli nati nel settembre 2009
<4>Prodotto liofilizzato somministrato alla dose di 10 g capo giorno, partendo da prodotti con numero di cellule diverso
<5>UFC di coliformi (su Violet Red Bile Agar) da campioni di feci prelevate dall’ampolla rettale al 10° giorno di vita ed espresse per g peso fresco
I test sopra riportati sono stati realizzati (dati non riportati) anche con altri ceppi oltre a quello sopra indicato (es CCF3464 (numero di deposito….) depositato presso il DSMZ secondo il trattato di Budapest il 1 marzo 2010, ed altri ceppi di L. mucosae non depositati, ottenendo risultati analoghi con tutti i ceppi saggiati.
I ceppi di L. mucosae utilizzati negli esperimenti sopra riportati sono stati isolati da campioni provenienti da allevamenti diversi.
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Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae per uso nella cura e/o prevenzione delle bacillosi da E.coli patogeni in animali compreso l’uomo.
- 2 Uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae secondo la rivendicazione 1, in cui detto uso à ̈ pediatrico.
- 3. Uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae secondo la rivendicazione 1 in cui detto uso à ̈ per animali non adulti.
- 4. Uno o più ceppi appartenenti alla specie Lactobacillus mucosae secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui almeno un ceppo di L.mucosae spp à ̈ scelto tra i ceppi CCF3706 (Numero di deposito…..) e CCF3464 (numero di deposito….) depositati presso il DSMZ secondo il trattato di Budapest.
- 5. Composizione farmaceutica o veterinaria comprendente almeno un ceppo appartenente alla specie Lactobacillus mucosae ed uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili per uso nella cura e/o prevenzione delle bacillosi da E.coli patogeni in animali compreso l’uomo.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 5 ulteriormente comprendente uno o più ceppi appartenenti a ulteriori specie batteriche probiotiche.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 5 o 6 in cui detto ceppo appartenente alla specie Lactobacillus mucosae à ̈ scelto tra i ceppi CCF3706 (Numero di deposito…..) e CCF3464 (numero di deposito….) depositati presso il DSMZ secondo il trattato di
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 7 ulteriormente comprendente lattoferrina nativa o ricombinante, o suoi frammenti biologicamente attivi o suoi derivati biologicamente attivi.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 8, in forma di polvere, di liofilizzato, di compresse, di capsule, di liquido, di liquido denso, di semisolido, di gel, di sospensione, di emulsione, di poltiglia, di sciroppo, di elisir, di pasticca, di capsula gelatinosa rigida o morbida, di granulato o di preparato congelato.
- 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 9, in cui detto uso à ̈ pediatrico.
- 11. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 9, in cui detto uso à ̈ per animali non adulti.
- 12. Procedimento per la preparazione della composizione farmaceutica o veterinaria secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a11, comprendente il passaggio di miscelare almeno un ceppo batterico appartenente alla specie Lactobacillus mucosae con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili e/o con uno o più ceppi appartenenti a ulteriori specie batteriche probiotiche.
- 13. Alimento probiotico o integratore alimentare probiotico, comprendente almeno un ceppo appartenente alla specie L. mucosae con uno o più ingredienti alimentari idonei e/o conservanti e/o acidificanti e/o antiossidanti e/o immunostimolanti e/o coloranti e/o ulteriori ceppi batterici probiotici non appartenenti alla specie L. mucosae e/o integratori alimentari e/o eccipienti.
- 14. Alimento probiotico o integratore alimentare probiotico secondo la rivendicazione 13, in cui almeno un ceppo appartenente alla specie Lactobacillus mucosae à ̈ scelto tra i ceppi CCF3706 (Numero di deposito…..) e CCF3464 (numero di deposito….) depositati presso il DSMZ secondo il trattato di Budapest il 1 marzo 2010.
- 15. Alimento probiotico o integratore alimentare probiotico in forma di liquido, di liquido addensato, di semisolido, di liofilizzato, di polvere, di granuli, di pasta, di emulsione, di sospensione, di poltiglia, di crocchette, di barre masticabili, di yogurt, di formaggio, di succo, composta di frutta, di bevanda caseario e non, prodotto alimentare caseario e non, di gelatina, di sciroppo, di elisir, di colostro naturale, di colostro artificiale, di latte condensato, di latte in polvere, di polvere aromatizzata, di latte artificiale.
- 16. Procedimento per la preparazione dell’alimento probiotico o integratore alimentare probiotico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 13 a 15 comprendente il passaggio di miscelare almeno un ceppo appartenente alla specie Lactobacillus mucosae con conservanti e/o acidificanti e/o antiossidanti e/o uno o più ceppi appartenenti a ulteriori specie batteriche probiotiche e/o integratori alimentari e/o eccipienti idonei.
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