ITMI972138A1 - Uso di derivati della partricina nelle terapie antitumorali - Google Patents
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Description
Descrizione di un'invenzione industriale a nome
DESCRIZIONE
La partricina, una miscela di partricina A e B (Index Merck 12a Ed., N.7181), è una sostanza polienica ottenuta per fermentazione di un particolare ceppo di S. aureofaciens e dotata di una elevatissima attività antifungina.
Poiché la sostanza risulta notevolmente tossica per l'uso terapeutico, è stata sottoposta a numerose modifiche strutturali per via semisintetica, utilizzando come materia prima sia la partricina stessa che i singoli costituenti, in particolare la partricina A. Esempi di tali derivati sono riportati tra l'altro nelle domande di brevetto eurpeo EP-A-0434943 e EP-A-0489308. Numerosi di questi derivati si sono dimostrati nello stesso tempo più attivi come agenti antifungini e molto meno tossici sia rispetto alle sostanze di partenza, sia rispetto all'attuale standard di riferimento nella pratica terapeutica, 1 'amfotericina B.
Nel corso di ricerche sperimentali, in cui i derivati della partricina venivano saggiati su colture cellulari per prevenirne l'inquinamento fungino - a ciò indotti dalla loro elevata attività antifungina abbinata alla loro,ottima tollerabilità da parte delle cellule eucariote alle concentrazioni attive nei confronti di funghi e muffe - abbiamo sorprendentemente scoperto - ed è oggetto della presente domanda di brevetto - che alcune linee cellulari tumorali erano straordinariamente sensibili a tali sostanze; infatti, anche in concentrazione molto ridotta (ma, comunque, generalmente più elevata di quella esplicante attività antifungina nella rispettiva coltura cellulare) e per limitato tempo di esposizione, si poteva avere un totale arresto della crescita cellulare, giungendo infine a totale mortalità delle cellule stesse.
Le classi di derivati della partricina in oggetto comprendono esteri ed amidi sul gruppo carbossilico, opzionalmente sostituiti sul gruppo aminico primario del radicale micosaminico con acili .
I derivati della partricina A e/o B da noi utilizzati sono quelli descritti nelle domande di brevetto europeo EP-A-0434943 e EP-A-0489308 e sono in pratica costituiti da esteri ed amidi sul gruppo carbossilico al C-18 dell'anello macrolidico opzionalmente sostituiti sul gruppo aminico del radicale micosaminico con un gruppo acilico e i loro sali con acidi organici ed inorganici accettabili nella pratica farmacologica e farmaceutica.
In particolare, i derivati amidici della partricina A e/o B descritti nella domanda di brevetto europeo EP-A-0434943 (corrispondente al brevetto americano US 5.296.597) sono amidi secondarie e terziarie del gruppo carbossilico al C-18 dell'anello macrolidico. Nei derivati della partricina A e/o B descritti nella domanda di brevetto EP-A-0489308 (corrispondente al brevetto americano US 5.298.495), il gruppo carbossilico al C-18 dell'anello macrolidico forma un estere (C1-C6) alchilico o un amide neutra o contenente una ulteriore funzione azotata basica e il gruppo aminico primario della porzione micosaminica forma un legame amidico con il gruppo carbossilico di un acido alifatico di 2-4 atomi di carbonio contenente un ulteriore gruppo azotato basico.
Le descrizioni e gli esempi di detti brevetti europei (designanti, fra l'altro, l'Italia) relativi alla preparazione dei derivati della partricina A e/o B di cui sopra, vengono considerati come parte integrante di questa domanda mediante il semplice riferimento ad essi fatto in questo testo.
Uno dei composti risultati più efficaci nel nostro studio è un derivato della partricina A, più propriamente, 1'N-dimetilamino-acetil-partricina A 2-dimetilaminoetilamide. Dopo trasformazione nei corrispondenti sali, in particolare il diascorbato (codice di laboratorio SPA-S-843), il composto risulta idrosolubile, a differenza di molti polieni maturali, e può essere agevolmente utilizzato nelle colture in vitro, come pure può essere agevolmente utilizzato in formulazioni farmaceutiche per l'uso clinico per via parenterale (fiale iniettabili, flebo,ecc. ).
Il riscontro di quanto sopra riportato circa la tossicità sorprendentemente esaltata verso alcune linee cellulari tumorali, ci induce a prevedere l'utilizzo di questi composti nella pratica clinica come farmaci antitumorali, previo esame in vitro della sensibilità cellulare di ciascuna linea tumorale (per leucemia, linfomi, mielomi, melanomi, carcinomi, sarcomi ed altri tumori).
E' anche prevedibile la loro utilizzazione in associazione con altri farmaci ad attività più notoriamente antitumorale (derivati del platino, doxorubicina, vincristina, metotrexato, ecc.) considerando comunque che a seguito della loro interazione (comune con gli altri polieni) con gli steroli di membrana, sono comunque in grado di danneggiare la membrana cellulare stessa, favorendo così la penetrazione e l'accumulo endocellulare degli altri farmaci antitumorali ed inducendone un effetto sinergico.
Un esempio rappresentativo di tossicità cellulare di SPA-S-843 su cellule di leucemia mielomonocitica murina WEHI-3B (D+) (Pessina et al.
"Susceptibility of leukemia celi lines to quinolones and induction of resistance to ciprofloxacin in WEHI-3B (D+) leukemia cells"; Cancer J., 6, 291-7, 1993) viene qui riportato, senza avere peraltro alcun intento limitativo dell 'invenzione.
Sogtgjizs.: SPA-S-843 e amfotericina B sono state sciolte in acqua bidistillata sterile alla concentrazione di 2000 pg/ml. Le soluzioni di lavoro sono state preparate in terreno McCoy più penicillina-streptomicina (100 U/ml 100 pg/ml) alle concentrazioni da 200 μ9/πι1 a 1,56 μ9/ιη1 per successive diluizioni 1:2.
Le cellule di leucemia mielomonocitica murina WEHI-3B (D+) sono state mantenute mediante sottoculture in bottiglie di plastica da 25 cm<2 >in terreno McCoy (Seromed, Germania) contenente 5% FCS (Gibco, USA). La sensibilità cellulare all'azione tossica di SPA-S-843 in confronto ad amfotericina B presa come sostanza di riferimento, è stata determinata con due differenti metodi:
A) Test microtiter MTT (Pessina et al. - "In vitro short-term and long-term cytotoxicity of fluoroquinolones on murine celi lines" - Ind. J. Exp. Biol-, 32, 113-8, 1994)
B) Test clonogenico in agar (Pessina et al. -"Inhibition of murine leukemia celi - WEHI-3B and L1210 - proliferation by cholera toxine B subunity" - Biochem.Biophys.Acta , 1013, 206-11, 1989).
Descrizione dei test
Citotossicità mediante test MTT: è un test microtiter mediante 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil) 2 ,5-difenil-2-H-tetrazolio bromuro (MTT; Sigma, USA) condotto secondo T. Mossman (J. Immunol. Methods, j>J5, 55-63, 1983) e successive modifiche di A.B. Kriegler et al. (J. Immune1. Methods 103, 93-102, 1987).
In breve, 50 μl di diluizione seriale 1:2 dei farmaci da 2 μ9/ιη1 a 0,015 μς/mi sono stati distribuiti in 96 piastre microtiter a fondo piatto e quindi, a ciascun pozzetto, sono stati aggiunti 50 μl di sospensione cellulare (6 x 10<3 >cellule/ml). Le colture sono state incubate per 7 giorni a 37" in aria 5% CO2 e, infine, 20 μΐ MTT alla concentrazione di 5 mg/ml in PBS sono stati aggiunti a ciascun pozzetto. Dopo 3 ore di incubazione a 37" le cellule sono state distrutte con 100 μΐ di un tampone litico preparato con sodio dodecilsolfato/dimetilformamide/acido acetico/HCl. Dopo ulteriore incubazione per una notte, la densità ottica (O.D.) a 620 nm è stata determinata mediante un lettore per micropiastre LP200. La O.D. dei pozzetti che non contenevano cellule è stata considerata a 0 % di proliferazione. La O.D. dei pozzetti con cellule in crescita nel terreno privo di farmaco è stata considerata a 100% di proliferazione. La citotossicità del farmaco è stata calcolata come concentrazione minima che dava inibizione 50% della crescita cellulare In vitro {IC50).
Citotossicità mediante test clonogenico in agarz la capacità clonogenica delle cellule WEHI-3B(D+) è stata controllata mediante cultura di 300 cellule in 0,3 mi di terreno completo arricchito (McCoy 10% FCS, sodio piruvato 10 mM, NEAA (lOx) 4%, Mem Vit (lOOx) 4% 0,3% agar in piastre Petri da 35 mm.
SPA-S-843 e amfotericina B (100 mi) erano stati precedentemente aggiunti alle piastre di Petri a concentrazioni seriali da 25 a 0,19 pg/ml. Le piastre di controllo contenevano 100 μl di terreno di coltura. Il numero di colonie è stato conteggiato dopo 7 giorni di incubazione a 37° in atmosfera di aria 5% CO2·
Risultati
La citotossicità dei due farmaci sulla proliferazione cellulare, valutata con il test MTT, è stata espressa come % dei valori di densità ottica (O.D.) misurati nei controlli (cellule non trattate, O.D. 1133,5 ± 48).
I grafici di Figura 1 riportano le curve doserisposta. Come confermato dall'analisi della regressione lineare, gli effetti tossici mostrati da SPA-S-843 e amfotericina B rivelano una cinetica dose -dipendente, tuttavia la citotossicità di SPAS-843 sulle cellule WEHI-3B(D+) appare essere sostanzialmente superiore. Gli istogrammi di Figura 2 mostrano i valori di IC10, IC50 e IC90 dei due prodotti sulla stessa linea cellulare. Lo studio delle differenze tra i valori di IC conferma che le IC10, IC50 e IC90 di SPA-S-843 sono significativamente minori, dimostrando una citotossicità sostanzialmente più elevata per SPA-S-843 rispetto a quella di amfotericina B.
I risultati dello studio di citotossicità dei farmaci sulla clonogenicità cellulare, valutata con il test in agar, è stata espressa come % del numero di colonie conteggiate nei controlli (cellule non trattate; numero di colonie WEHI-3B (D+) 212 ± 62) .
I grafici di Figura 3 riportano le curve doserisposta, confermando la sostanziale maggiore citotossicità di SPA-S-843.
Gli istogrammi di Figura 4 riportano i valori di IC10, IC50, IC90. Anche in questo caso i dati indicano che nelle cellule WEHI-3B(D+) tutti i valori IC per amfotericina B sono significativamente maggiori di quelli di SPA-S-843, confermando sostanzialmente la maggiore citotossicità di quest'ultimo composto sulle cellule in esame anche in un tipico test di clonogenicità.
In complesso, dai risultati sopra riportati appare che in entrambi i test di citotossicità dei due composti verso le cellule di leucemia mielomonocitica murina, tali cellule risultano più sensibili a SPA-S-843 che non rispetto ad amfotericina B, che pure è ben nota per la sua azione citotossica per tutte le cellule eucariote. Questo dato è sorprendente in considerazione del fatto che SPA-S-843, come pure numerosi altri derivati della partricina, sono stati in letteratura trovati generalmente più tollerati dalle cellule animali. Dal brevetto americano US 5,298,495, per esempio, risulta che l'attività litica sugli eritrociti del sopracitato derivato della partricina A SPA-S-843, come pure di altri derivati, si manifesta a concentrazioni notevolmente elevate, dell’ordine di 18 μg/ml o più (SPA-S-843, base libera : dose totalmente emolitica (THC) > 18 μg/ml). Questa ridotta citotossicità sui globuli rossi e su altre cellule di mammifero, si riflette ovviamente in una scarsa tossicità sistemica nell'animale, che - nello stesso brevetto risulta avere una dose letale sul 50% degli animali (DLso) pari a 58 mg/kg per via endovenosa (i.v.) nel topo. A scopo comparativo, si può vedere che i corrispondenti valori per amfotericina B risultano essere : THC - 2 μg/ml: DLBO = 4,77 mg/kg i.v. topo (T. Bruzzese e al-, Eur. J. Med. Chem., 31. 965-72, 1996). Come desumibile dai precedenti commenti e dalle figure 1-4 qui incluse, la citossicità su alcune cellule tumorali, come le cellule WHEI-3B(D+), si manifesta a concentrazioni sensibilmente più basse.
Il riscontro della imprevista elevata citotossicità selettiva di alcuni derivati della partricina su alcune linee cellulari tumorali, permetterà pertanto, eventualmente dopo opportuno screening di citotossicità in vitro, di dare a questi farmaci una indicazione mirata e selettiva per il trattamento di talune affezioni tumorali sostenute da cellule ad essi sensibili. La selettività all'attività antitumorale potrà, per esempio, essere valutata effettuando in via preliminare un test di citotossicità in vitro sulle cellule tumorali e sulle cellule sane provenienti dal medesimo organo o tessuto affetto dal tumore da parte del derivato della partricina A e/o B prescelto per il trattamento antitumorale. Tale confronto potrà eventualmente essere fatto anche con altre cellule sane provenienti dal medesimo organismo (p.e. un animale, preferibilmente un mammifero), affetto da tumore, che possano essere ritenute potenzialmente sensibili all'effetto citotossico del derivato della partricina prescelto.
Come già precedentemente accennato, è anche possibile utilizzare i derivati della partricina come coadiuvanti sinergici di altri farmaci antitumorali, (p.e., derivati del platino, doxorubicina, vincristina, metotrexato, ecc.).
E' noto, per esempio, che alcune linee cellulari tumorali, o alcune cellule in particolare, risultano resistenti ai farmaci più noti, con frequenti ricadute della malattia e grave pregiudizio per un più vasto successo della chemioterapia. E' già stato anche ipotizzato che alcuni farmaci attivi sulla membrana cellulare, attraverso complessazione con gli steroli della parete cellulare stessa come, 1'amfotericina B (p.e. Kuwano et al. "Techniques to reverse or circumvent drug resistance in vitro", Prog: Clin: Biol. res. 223. 163-71, 1986; Morikage et al. -"reversai of cisplatin resistance with amphotericin B in a non-small celi lung cancer celi line", Japan J. Cancer Res., £2., 747-51, 1991) sono in grado di interagire con le cellule resistenti al farmaco antitumorale con modifica della permeabilità della membrana cellulare ed accumulo del chemioterapico nella cellula, ripristiando quindi la sensibilità cellulare al farmaco. Noi abbiamo verificato sperimentalmente l'attività chemioterapica del cisplatino (CP) su cellule di carcinoma midollario della tiroide (TMC) e, mediante un test di citotossicità MTT, abbiamo verificato che la loro resistenza al cisplatino poteva essere sostanzialmente annullata mediante pretrattamento con SPA-S-843 (2 μg/ml). Malgrado questa relativamente bassa concentrazione, SPA-S-843 era in grado di potenziare la citotossicità del cisplatino verso le cellule resistenti fino al livello delle cellule naturalmente sensibili : in conclusione, dopo incubazione con SPA-S-843, l'attività antitumorale del cisplatino risultava potenziata con effetti citotossici su tutte le cellule TMC.
Le formulazioni farmaceutiche di SPA-S-843 utilizzabili quali agenti antitumorali comprendono da 1 mg a 100 mg di principio attivo, preferibilmente 5-50 mg, e vengono preparate secondo tecniche usuali. Queste formulazioni comprendono preferibilmente acido ascorbico/sodio ascorbato come antiossidante e stabilizzante e vengono conservate più spesso allo stato solido, p.e. dopo liofilizzazione. Una tipica formulazione esemplificativa, e non limitante, per l'uso intravenoso è qui riportata :
SPA-S-843 mg 25
Acido ascorbico mg 4,5
Lattosio mg 250
Acqua distillata sterile q.b. a mi 5
La soluzione è generalmente liofilizzata e quindi ridisciolta al momento dell'uso in soluzione di glucosio 5% (50-500 mi) per la somministrazione mediante infusione lenta.
Quando i derivati della partricina A e/o B vengono utilizzati come coadiuvanti dell'attività antitumorale di altri farmaci antitumorali, le formulazioni farmaceutiche possono contenere entrambi i principi attivi in una singola forma di dosaggio, oppure i medesimi principi sono contenuti in forme di dosaggio separate che permettono una loro ricomposizione in una singola forma di dosaggio farmaceutico (p.e. una soluzione, oppure, per l'uso non intravenoso, una sospensione) al momento dell'uso. Alternativamente, i due principi attivi possono essere incorporati in forme di dosaggio separate che possono essere somministrate sequenzialmente nell'arco del trattamento antitumorale .
Claims (20)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di derivati della partricina A e/o B per la preparazione di farmaci destinati al trattamento dei tumori.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detti derivati sono esteri o amidi sul gruppo carbossile al C-18 dell'anello macrolidico, opzionalmente sostituiti sul gruppo aminico del radicale micosaminico con un gruppo acilico e i loro sali con acidi organici e inorganici accettabili nella pratica farmacologica e farmaceutica.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2 in cui detti derivati amidici della partricina A e/o B sono amidi secondarie e terziarie del gruppo carbossilico al C-18 dell'anello macrolidico. .
- 4. Uso secondo la rivendicazione 2 in cui detti derivati esteri e amidi della partricina A e/o B sono derivati in cui il carbossile al C-18 dell'anello macrolidico forma un estere (Cx-C6) alchilico o una amide neutra o contenente una ulteriore funzione azotata basica e il gruppo aminico primario della porzione micosaminica forma un legame amidico con il gruppo carbossilico di un acido alifatico di 2-4 atomi di carbonio contenente un ulteriore gruppo azotato basico.
- 5. Uso secondo le rivendicazioni 1-4 in cui detti derivati sono resi idrosolubili mediante salificazione con acidi non tossici farmaceuticamente accettabili.
- 6. Uso secondo le rivendicazioni 1-5 in cui detti derivati sono rappresentanti dalla N-dimetilaminoacetil-partricina A 2-dimetilaminoetilamide diascorbato.
- 7. Uso secondo le rivendicazioni 1-6 in cui i tumori sono rappresentati da tumori liquidi e solidi.
- 8. Uso secondo le rivendicazioni 1-7 in cui i tumori comprendono leucemie, linfomi, mielomi, melanomi, carcinomi e sarcomi.
- 9. Uso secondo le rivendicazioni 1-8 in cui il trattamento antitumorale è reso selettivo mediante preliminari tests di sensibilità in vitro delle cellule tumorali e delle cellule sane dell'organismo affetto dal tumore, nei confronti del derivato della partricina A e/o B prescelto per detto trattamento.
- 10. Uso secondo le rivendicazioni 1-9 in cui i derivati della partricina sono utilizzati in associazione con altri noti agenti antitumorali.
- 11. Uso secondo la rivendicazione 10 in cui detti agenti antitumorali sono rappresentati dai derivati del platino, dalla doxorubicina, dalla vincristina e dal metotrexato.
- 12. Uso secondo la rivendicazione 11 in cui i derivati del platino sono rappresentati dal cisplatino.
- 13. Uso secondo le rivendicazioni 1-12 i cui detti derivati sono somministrati per via parenterale.
- 14. Formulazioni per l'uso intravenoso secondo le rivendicazioni 1-1.2 contenenti da 1 a 100 mg di derivati della partricina, peferibilmente 5-50 mg.
- 15. Formulazione per l'uso secondo le rivendicazioni 1-14 in cui è presente acido ascorbico/ascorbato sodico come antiossidante e stabilizzante .
- 16. Formulazione secondo le rivendicazioni 10-12 caratterizzata dal fatto che i derivati della partricina e gli agenti antitumorali noti sono incorporati nella medesima forma di dosaggio oppure in forme di dosaggio separate che permettono la ricomposizione in un unica forma di dosaggio al momento dell'uso.
- 17. Formulazione secondo le rivendicazioni 10-12 caratterizzata dal fatto che i derivati della partricina e gli agenti antitumorali noti sono incorporati in forme di dosaggio separate che possono essere somministrate sequenzialmente nell'arco del trattamento antitumorale.
- 18. Metodo per inibire selettivamente la crescita di cellule tumorali che consiste nel somministrare a dette cellule un derivato della partricina A e/o B di cui alle rivendicazioni da 1 a 6, in quantità tale da risultare citotossico per dette cellule tumorali e sensibilmente meno citotossico per le cellule sane appartenenti al medesimo organismo affetto dal tumore.
- 19. Metodo secondo la rivendicazione 18 in cui l'organismo affetto dal tumore è un animale, preferibilmente un mammifero.
- 20. Metodo secondo le rivendicazioni 18-19 in cui la somministrazione del derivato della partricina A e/o B è associata alla somministrazione di un agente antitumorale noto, preferibilmente scelto fra i derivati del platino, della doxorubicina, della vincristina e del metotrexato .
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Legal Events
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| 0001 | Granted |