ITMI950381A1 - Composizioni farmaceutiche contenenti un agente antiinfiammatorio e un agente antimicrobico - Google Patents

Abstract

Composizioni farmaceutiche e composizioni per l'igiene orale contenenti un agente antiinfiammatorio e un agente antimicrobico, e aventi migliorata attività antimicrobica.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: «COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CONTENENTI UN AGENTE ANTIINFIAM-MATORIO E UN AGENTE ANTIMICROBICO"

La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche e composizioii per l'igiene orale contenenti un agente antiinfiarnnatorio e un agente antimicrobico, e aventi migliorata attività antimicrobica.

La benzidammina è un noto agente antiinfiarnnatorio non-steraideo. La preparazione della benzidammina è descritta nel brevetto US N.

3318905. E' stato proposto l'uso della benzidammina in collutori, per esempio in Current Therapeutical Research, Clin. Exp., 1978, 23/6, (734-745).

I batteri patogeni della cavità orale sono coinvolti in mineròse patologie della cavità orale, che comprendono placca, gengivite e malattie periodaitali. Inoltre, nella cavità orale e nelle altre cavità corporee possono anche essere presenti funghi patogeni, quali la candida, e provocare stati patologici, quali stomatite aftosa, che richiedano un trattamento.

Gli agenti proposti in passato come antibatterici comprendono: composti catianici quali clorexidina, alexidina, exetidina e cetilpiridinio cloruro e composti noi cationici quali triclosan. Alcuni di questi agenti antibatterici sono efficaci anche come agenti antimicotici.

In molti casi, un singolo agente antimicrobico non ha uno spettro di attività sufficientemente ampio per controllare adeguatamente un'ampia varietà di microorganismi patogeni che si possono trovare nella cavità orale. La combinazione di diversi agenti antimicrobici non è sempre efficace, poiché la presenza di uno può antagonizzare l'attività dell'altro.

Si è ora sorprendentemente trovato che la benzidammina può essere vantaggiosamente associata ad un agente antimicrobico, senza compromettere l'attività della benzidammina e con un aumento dell'attività dell'agente antimicrobico, così da fornire un efficace trattamento antisettico e analgesico per le infezioni microbiche.

Di conseguenza, la presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica, in particolar modo una composizione per l'igiene orale, che comprende una quantità antiinfiammatoria di benzidammina o di un sale di benzidammina, una quantità antimicrobicamente efficace di un agente antimicrobico e un veicolo o eccipiente farmaceuticamente o oralmente accettabile.

La benzidammina può essere impiegata sotto forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile, per esempio come la benzidammina cloridrato.

Opportuni agenti antimicrobici possono avere attività antibatterica o antimicotica o una conbinazione di attività antibatterica e antimicotica.

Opportuni agenti antimicrobici per l'uso nelle composizioni della presente invenzione comprendono agenti antimicrobici cationici e agenti antimicrobici non cationici,così come agenti antimicotici. Opportuni agenti antimicrobici cationici per l'uso nelle composizioni dell'invenzione comprendono:

(i) composti di ammonio quaternario,per esempio quelli in cui uno o due dei sostituenti sull'azoto quaternario ha fra 8 e 20, preferibilmente fra 10 e 18,atomi di carbonio,ed è preferibilmente un gruppo alchile, che può essere eventualmente interrotto da gruppi annd.de, estere, ossigeno, zolfo, o ad anello eterociclico,mentre gli altri sostituenti hanno un minerò inferiore di atomi di carbonio, per esempio tra 1 e 7, e sono preferibilmente alchile, per esempio metile o etile, oppure benzile, esempi di tali composti comprendendo benzalconio cloruro, dodeciltrimetilannonio cloruro, dodecil dimetil-2-fenossietilammonio bromuro, benzildimetilstearilammonio cloruro, cetiltrimetilammonio bromuro, cetiltrimetilammonio cloruro, cetiltrimetilammonio tosilato,benzetonio cloruro (diisobutil-fenossietossietildimetilbenzilarnnonio cloruro) e metilbenzetonio cloruro; (ii)composti di piridinio e isochinolinio, comprendenti esadecilpiridinio cloruro, cetilpiridinio cloruro e alchilisochinolinio bromuro;

(iii) derivati di pirimidina, quali exetidina {5-ammino-1,3-bis(2-etilesil)-5-metilesaidropirimidina);

(iv)derivati di ammidina quali esamidina isetionato (4,4‘-diamidino-a,wdifenossiesano isetionato);

(v) derivati di bispiridina quali octenidina (Ν,Ν'[1,10-decanediildil(4H)-piridinil-4-iliden]-bis(l-ottanammina dicloridrato);e

(vi)biguanidi comprendenti:

(a) moncbiguanidi quali p-clorcbenzilbiguanide,e

N'-(4-clorobenzil)-N"-(2,4-diclorobenzil)biguanide;

(b) bisbiguanidi della formula generale:

A(X)zNRC(=NH)NHC(-NH)NH(CH2 )nNHC(=NH)NHC(-NH)NR'(X·)z 'A in cui:

A e A', che possono essere uguali o diversi, rappresentano ognuno un gruppo fenile eventualmente sostituito da (C1-4)alchile, (C1-4)alcossi, nitro o alogeno, un gruppo alchile (C1-12), o un gruppo aliciclico (C4-12);

X e X', che possono essere uguali o diversi, rappresentano ognuno C1-3)alchilene;

R e R', che possono essere uguali o diversi, rappresentano ognuno idrogeno, (C1-12)alchile,o aril(C1-6)alchile;

z e z',che possono essere uguali o diversi, sono ognuno 0 o 1; n è un intero da 2 a 12;e

la catena polinietilenica (CH2)n può essere eventualmente interrotta da ossigeno o zolfo o un nucleo aromatico (per esempio fenile o naftile) e loro sali accettabili di addizione acida; in particolare clorexidina e alexidina e loro sali, quali clorexidina digluconato e clorexidina acetato;e

(c) poli(biguanidi)quali poliesametilenbiguanide cloridrato.

Agenti anti-microbici cationici preferiti sono composti di ammonio quaternario,quali cloruro di cetilpiridinio e cloruro di benzetonio, in particolare cloruro di cetilpiridinio.

Agenti antimicrobici quali cetilpiridinio cloruro sono attivi sia contro batteri sia contro funghi. In molti casi si è trovato che la concentrazione dell'agente antimicrobico richiesta per l'attività antindcotica è inferiore a quella richiesta per l'attività antibatterica. Pertanto, nelle composiziani della presente invenzione possono essere incorporati livelli inferiori di tali agenti antimicrobici, se si desidera che tali agenti antimicrobici siano presenti principalmente per fornire attività anti-Candida.

Altri utili agenti antimicrobici comprenderlo domiphen bromuro e cetrimonio tosilato.

In una forma di realizzazione preferita, la presente invenzione fornisce una composizione che comprende una quantità antiinfiammatoria di benzidammina, preferibilmente come benzidammina cloridrato, e un agente antimicrobico di ammonio quaternario, preferibilmente un composto di piridinio, quali cetilpiridinio cloruro.

In un'altra forma preferita, l'agente antimicrobico esercita anche attività anti-placca, quale cetilpiridinio cloruro. Alternativamente, la composizione può comprendere un agente anti-placca quale clorexidina, triclosan, istatina o nisina (particolarmente nella forma purificata disponibile come Arabiein N da Applied Microbiology ine., New York).

Una composizione dell'invenzione può contenere benzidammina e l'agente antimicrobico nel rapporto (in peso) da 10:1 a 1:10, opportunamente da 5:1 a 1:5 e tipicamente da circa 3:1 a circa 1:3.

La quantità di benzidammina presente nella composizione dell'invenzione è tale da raggiungere, dopo somministrazione, un livello sufficiente per avere un effetto antiinfiammatorio efficace e desiderabile e per potenziare l'attività dell'agente antimìcrobico. A causa dell'effetto della benzidammina nella composizione dell'invenzione, l'agente antiraicrobico può essere impiegato in una quantità inferiore a quella usata convenzionalmente per produrre un'attività antimicrobica efficace o desiderabile. La conoscenza convenzionale dell'uso di questi materiali in terapia fornirà un'utile guida per le quantità opportune da impiegare nella presente invenzione, in associazione con prove di routine come descritte nella Valutazione Biologica allegata a questa descrizione.

Una composizione particolarmente preferita contiene benzidammina cloridrato e cetilpiridinio cloruro in un rapporto di circa 3:1. Questa composizione mostra un effetto sinergico centro un'ampia varietà di organismi quali Propionibacterium acnes, Capnocytophaga gingivalis. Bactergides oralis e Candida albicans.

La esposizione dell'invenzione può essere formulata per applicazione topica, per esempio sotto forma di pomate, creme, lozioni, pomate oculari, colliri, gocce otologiche, spray, tamponi, collutori, garze impregnate, suture e ae reosol, e possono contenere opportuni additivi convenzionali, compresi, per esempio, conservanti, solventi per facilitare la penetrazione del farmaco ed emollienti nelle pomate e creme. Tali formulazioni topiche possono anche contenere veicoli compatibili convenzionali, per esempio basi per creme o pomate e etanolo o alcol oleico per lozioni. Tali veicoli possono costituire da circa 1 a circa 98% il peso della formulazione; più comunemente essi sono utilizzati fino all'80% del peso della formulazione.

Per la somministrazione a pazienti umani, si prevede che il livello di dosaggio giornaliero di ogni agente attivo sarà da 0,01 a 10 mg/kg, tipicamente circa 1 mg/kg. Il medico in ogni caso determinerà l'effettivo dosaggio e l'intervallo di somministrazione più opportuno per il singolo paziente, a seconda di età, peso e risposta del particolare paziente. I dosaggi precedenti sono esemplificativi del caso medio. Vi possono essere, ovviamente, casi individuali in cui sono necessari dosaggi maggiori o inferiori e anche tali dosaggi sono compresi nell'ambito dell'invenzione.

Con l'intervallo di dosi indicato, con i composti dell'invenzione non si osserveranno effetti tossicologici dannosi tali da precludere la loro somministrazione ai pazienti.

Per l'uso nell'igiene orale, le composizioni della presente invenzione possono essere fornite in una qualunque delle presentazioni normalmente impiegate per tali prodotti, per esempio, dentifrici in pasta o polvere, gel abrasivi e non abrasivi, collutori, gargarismi, soluzioni per irrigazione, spray buccali e presentazioni adatte per essere masticate o succhiate dall'utente, quali gomme, pastiglie e compresse. I componenti per il veicolo o eccipiente farmaceuticamente accettabile saranno scelti secondo il particolare tipo di presentazione desiderato. Tali composizioni conterranno opportuni agenti di formulazione quali abrasivi, tensioattivi, umettanti, addensanti, aromatizzanti, dolcificanti, opacizzanti, conservanti e acqua, scelti fra quelli convenzionalmente impiegati in composizioni per l'igiene orale e compatibili con la benzidammina e gli agenti antimicrobici descritti in precedenza.

Opportuni tensioattivi per l'uso nelle composizioni secondo la presente invenzione comprendono, per esempio, tensioattivi anionici, non ionici, cationici e anf oteri o loro miscele. Si comprenderà che allo scopo di assicurare che l'efficacia di un agente cationico antimicrobico non sia sostanzialmente diminuita, si sceglieranno componenti compatibili per l'inclusione nel veicolo o eccipiente oralmente accettabile.

Di conseguenza, l'esperto compre nderà facilmente che, quando necessario, le specie anioniche potrebbero non essere indicate, in quanto tali specie possono causare l'inattivazione di un agente antimicrobico cationico attraverso la formazione di un precipitato insolubile con esso. Pertanto, si eviteranno pre feribilmente tensioattivi anionici e agenti addensanti anionici in favore dei corrispondenti agenti non anionici quali tensioattivi non ionici, catianici o anfoteri e agenti addensanti non ionici.

Quando impiegabili, opportuni tensioattivi anionici comprendono (C12-8)alchil solfati di metalli alcalini, per esempio sodio laurilsolfato, e N-acilsarcosinati e N-aciltaurine in cui il gruppo acile ha da 12 a 16 atomi di carbonio, per esempio, sali di metalli alcalini di N-lauroil, N-miristoil e N-palmitoilsaraosina.

Opportuni tensioattivi non ionici comprendono, per esempio, esteri polietossilati di sorbitolo, in particolare monoesteri polietossilati di sorbitolo, per esempio, PEG (40) sorbitan di-isostearato e i prodotti commercializzati con il nome "TWeen" da ICI; policondensati di ossido di etilene e ossido di propilene (polossameri) per esempio i prodotti commercializzati con il nome *Pluronic" da BASF-Wyandotte; condensati di propilenglicol;olio di ricino idrogenato polietossilato,per esempio, i cremophor;e esteri grassi di sorbitano. ;Opportuni tensioattivi anfoteri comprendono, per esempio, derivati a catena lunga di imidazolina, come il prodotto commercializzato con il nome “Miranoi C2M" da Miranoi; alchilbetaine a catena lunga, come il prodotto commercializzato con il nome "Btpigen BB" da Albright Wilson, e alchil ammidoalchil betaine a catena lunga, quali cocammidopropilbetaina e loro miscele. ;Opportuni tensioattivi cationici comprendono il sale con l'acido D,L-2-pirrolidon-5-carbossilico di etil-N-cocoil-L-arginato, commerciatizzato con il nome CAE da Ajinomoto Co. Ine. e cocammidopropil PG dimonio cloruro fosfato e laurammidopropil PG dimonio cloruro fosfato, disponibili con i nomi Monaquat PTC e Monaquat PTL, rispettivamente da Mena Corporation. ;Vantaggiosamente, il tensioattivo è presente nell'intervallo da 0,005 a 20%,preferibilmente da 0,1 a 10%, più preferibilmente da 0,1 a 5% sul peso del dentifricio. ;Opportuni agenti addensanti comprendono,per esempio, agenti addensanti non ionici quali, per esempio, eteri di (C1-6)alchilcellulosa, per esempio metilcellulosa; eteri di idrossi (C1-6)alchilcellulosa, per esempio idrossietilcellulosa e idrossipropilcellulosa; eteri di (C1-6)alchilcellulosa modificata con (C2-6)alchilenossidi, per esempio idrossipropilmetilcellulosa; e loro miscele. Possono anche essere usati altri agenti addensanti, quali gonne naturali e sintetiche o materiali simili a gonna quali Irish Moss, gonna adragante, carbossimetilcellulosa sodica, polivinilpirrolidane, amido e silici addensanti. ;Vantaggiosamente l'agente addensante è presente nell'intervallo da 0,01 a 30%,preferibilmente da 0,1 a 15%, più preferibilmente da 1 a 5% sul peso della composizione. ;Opportuni umettanti per l'uso nelle composizioni dell'invenzione comprenderò per esempio glicerina, sorbitolo, propilenglicol o polietilenglicol o loro miscele; l'umettante pud essere presente nell'intervallo da 5 a 70%, preferibilmente da 5 a 30%, più preferibilmente da 10 a 30% sul peso della composizione. ;Abrasivi opportuni per l'uso nelle opposizioni di dentifricio della presente invenzione comprendono carbonato di calcio, fosfati di calcio, pirofosfato di calcio, sodio metafosfato insolubile, allunirosilicato di sodio, allumina, allumina idrata, ortofosfato di zinco, particelle di plastica e silice, fra i quali la silice è l'abrasivo preferito. ;Silici opportune comprendono le silici naturali amorfe, quali, per esempio, terra di diatomee, e le silici sintetiche amorfe, quali le silici precipitate e i gel di silice, compresi gli xerogel di silice. Opportuni xerogel di silice sono descritti in US 3.538.230. Opportuni gradi di silici precipitate hanno aree superficiali BET nell'intervallo da 20 a 300, preferibilmente da 20 a 100 m /g e dimensioni medie di agglomerato nell'intervallo da 2 a 50,preferibilmente da 5 a 30 m. ;Opportune silici precipitate e xerogel di silice sono quelli cannereializzati con i nomi Sident e Syloblanc , da Degùssa e WR Graoe Corporation Davison Chemical Division, rispettivamente. ;Vantaggiosamente, la silice $ una silice "low anion". Cerne qui impiegato, il termine silice "low anion" si riferisce a quelle silici in cui le impurezze anioniche, quali solfato di sodio e silicato di sodio, che normalmente derivano dal processo di preparazione sono mantenute al minimo, attraverso l'accurato controllo del processo di preparazione. Silici "low anion" hanno opportunamente meno dell'1%, preferibilmente meno dello 0,5% e vantaggiosamente meno dello 0,25% in peso di impurezze anioniche. ;Opportune silici "low anion" sono descritte in EP 0 368 130 (Procter & Ganble), EP 0315 503 e EP 0396459 (Rhone-Poulenc) e W0 90/05113 (J.M. Huber Corp). Alternativamente, gradi di silice commercialmente disponibili con impurezze ioniche possono essere resi adatti mediante lavaggio con acqua deionizzata. Misure di conduttività sull'acqua dopo il lavaggio possono essere impiegate per monitorare l'efficacia del lavaggio. Opportunamente la conduttività dell'acqua dopo il lavaggio è ridotta a meno di 200 μ Siemens/cm. Opportune silici "low anion" comprendono il grado RP93 disponibile da Rhone-Poulenc. ;Opportunamente, le composizione avranno da 5 a 80%, preferibilmente da 10 a 60% in peso dell'abrasivo. ;Opportune formulazioni di collutorio avranno una base acquosa comprendente acqua o etanolo acquoso ed eventualmente un altro liquido quale glicerina o propilenglicol. Può essere incluso anche un tensioattivo per migliorare le proprietà organolettiche della composizione. Le composizioni in forma di collutorio possono essere fomite in una forma pronta per l'uso, come una soluzione concentrata, da diluire dall'utente immediatamente prima dell'impiego; oppure in forma solida, quale una compressa o in una bustina da sciogliere immediatamente prima dell'uso. Le compresse possono essere opportunamente preparate impiegando xilitoio e/o sorbitolo come ingrediente principale. Le bustine e le compresse possalo essere formulate per fornire, dopo dissoluzione, un collutorio non frizzante o, per incorporazione di una opportuna coppia effervescente, per esempio, carbaiato/bicarbaiato di sodio e acido citrico, un collutorio effervescente. ;Le composizioni per l'igiene orale della presente invenzione possono utilmente comprendere anche un agente anticarie,per esempio una folte di ioni fluoruro, quale un sale fluoruro di metallo alcalino o di annòna, per esempio fluoruro di sodio, fluoruro di stagno (II). Alternativamente, la fonte di ione fluoruro può essere un sale monofluorofosfato di metallo alcalino, per esempio monofluorofosfato di sodio, eventualmente impiegato in combinazione con un agente quale glicerofosfato di calcio, noto per aumentare l'attività del monofluorofosfato (GB 1384375, Beecham Group). Opportunamente , la composizione comprenderà fra 250 e 2500 ppm, preferibilmente fra 500 e 1500 ppm di ioni fluoruro. ;Le composizioni per l'igiene orale della presente invenzione possono comprendere anche altri agenti attivi convenzionalmente impiegati in composizioni per l'igiene orale,per esempio: ;un agente anti-placca diverso da quelli già menzionati; un agente anti-tartaro,quale un tetra- o un di-pirofosfato di metallo alcalino o una loro miscela, un tripolifosfato di metallo alcalino o un sale di azacicloeptan-difosfonato; oppure un agente desensibilizzante, quale acetato di stronzio, stronzio cloruro o un sale di potassio, quale nitrato di potassio,potassio cloruro o citrato di potassio. ;Tali agenti saranno inclusi in quantità tali da fornire l'effetto terapeutico desiderato. ;Le composizioni per l'igiene orale secondo la presente invenzione avranno un pH oralmente accettabile,tipicamente tra circa pH 4 e 10. ;Le composizioni per l'igiene orale secondo la presente invenzione possono essere preparate miscelando gli ingredienti nelle opportune quantità relative in qualsiasi sequenza conveniente e quindi, se necessario,regolando il pH a dare il valore finale desiderato. ;Le composizioni di questa invenzione possono essere impiegate nella terapia o nella profilassi delle infezioni microbiche accompagnate da irritazione, quali infezioni vaginali e della pelle. In particolare, esse possono essere impiegate per l'igiene orale: come trattamento antisettico,antiinfiammatorio e analgesico di gengive,bocca e gola, in particolare per il trattamento di placca, gengivite e periodontite. ;L'invenzione è ulteriormente illustrata dai seguenti esempi. ;Esempio1 ;Un collutorio fu formulato come segue: ;Cetilpiridinio cloruro 0,050 g ;Benzidammina cloridrato 0,150 g ;Glicerolo 6,000 g ;Etanolo 5,000 g ;Saccarina sodica 0,075 g ;Olio di ricino idrogenato etossilato 0,250 g ;Colorante blu 0,001 g ;Colorante giallo 0,002 g ;Aroma di menta 0,100 g ;Acqua distillata a 100 ml ;Esempio 2 ;Compresse succhiabili analgesiche furono preparate dai seguenti componenti (per compressa): ;Cetilpiridinio cloruro 1.0 mg ;Benzidammina cloridrato 3.0 mg ;Sorbitolo 1138,0 mg ;Mannitolo 300,0 mg ;Stearato di magnesio 40.0 mg ;Aroma di menta 10.0 mg ;Aspartame 8.0 mg ;Esempio 3 ;Uno spray orale fu formulato come segue: ;Cetilpiridinio cloruro 0,500 g Benzidammina cloridrato 0,150 g Glicarolo 10,000 g Etanolo 30,000 g Saccarina sodica 0,100 g Olio di ricino idrogenato etossilato 0,250 g Aroma di menta 0,500 g Acqua distillata a 100 ml ;VALUTAZIONE BIOLOGICA ;L'attività antimicrobica di una combinazione di cetilpiridinio cloruro e cloridrato di benzidammina (1:3 in peso) fu paragonata con quella dei componenti singoli in un saggio di minima concentrazione inibente (M.I.C.) contro una varietà di organismi responsabili di infezioni orali e vaginali. ;I risultati furono i seguenti (C - cetilpiridinio cloruro, B » benzidammina cloridrato,C B - miscela 1:3 in peso). ;;Microorganismo M.I.C. (mcg/ml) ;C (°) B (°) C B (°) Peptostreptococcus anaerobius 3,9 750 <0,2 0,7 " magnus 7,8 750 0,9 2,9 Veillonella parvula 7.8 375 1,9 5,9 ;'' M 3.9 375 <0,2 0,7 ;'' alcalescens 7,8 375 1,94 5,9 " spp 7,8 375 1,94 5,9 Lactobacillus acidaphilus 7.8 750 0,2 40,7 ;41 H 3.9 750 <0,24 0,7 ;«I li 3,9 750 <0,24 0,7 <u >casei 7.8 750 <0,24 0,7 Actinamyces naeslundi 3.9 375 <0,24 0,7 ;H N 7.8 750 0,24 0,7 ;<M >viscosus 3.9 750 0,24 0,7 il H 7.8 375 0,24 0,7 <M >odontolyticus 3.9 375 <0,24 0,7 Propionibacterium acnes 3,9 375 <0,24 0,7 Capnocytophaga gingivalls 7.8 375 1,94 5,9 " ochracea 3.9 750 1,9 5,9 Bacteroides fragilis 3,9 375 <0,24 0,7 Il H 3,9 375 <0,24 0,7 Bacteroides oralis 7,8 750 <0,24 0,7 ;M «I 7,8 750 <0,24 0,7 ;C. albicans 1 3,9 750 3.94 11,7 ;2 3,9 187 1.94 5,8 *

Claims (7)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica che comprende una quantità antiinfiammartoria di benzidammina o di un sale di benzidammina, una quantità antimicrobicamente efficace di un agente antimicrobico cationico e un veicolo o eccipiente farmaceuticamente accettabile.
2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, formulata per l'applicazione topica.
3. 3. Composizione per l'igiene orale, che comprende una quantità antiinfìammatoria di benzidammina o di un sale di benzidammina, una quantità antindcrobicamente efficace di un agente antimicrobico cationico e un eccipiente o veicolo oralmente accettabile.
4. 4. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il sale di benzidammina è benzidammina cloridrato.
5. 5. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui l'agente antimicrobico è un agente antimicrobico di ammonio quaternario o di piridinio.
6. 6. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui l'agente antimicrobico è cetilpiridinio cloruro.
7. 7. Composizione secondo una qualunque delle rivendinazioni da 1 a 6, in cui il rapporto fra benzidammina o sale di benzidanmina e agente antimicrobico è da 1:3 a 3:1 in peso.