ITMI942165A1 - Derivato della (2-ammino-3, 5-dibromo) benzilammina ad azione antitussiva ed espettorante - Google Patents
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Description
<■>DERIVATO DELLA ( 2-AMKINO-3 , 5-DIBROMO) -BENZILANMINA AD AZIONE ANTITUSSIVA ED ESPETTORANTE·
La presente invenzione ha per eccetto la N-metil-N- ( 4-morf olinil carbanil ) -met il- ( 2-antnino-3 , 5-dibrcno ) -benz ilantnina di formula
ed i suoi sali farmaceuticamente accettabili un procedimento per la sua preparazione e ccnposizicni farmaceutiche che lo contengono.
I derivati della (2-amnino-3,5-dibromo) -benzilanmina sono noti per la loro proprietà brcnoosecretogoga (espettorante) come descritto nei DE 1593579 e DE 1169939.
Alcuni derivati della benzilanmina combinati con derivati della morfolina hanno dimostrato attività antitussiva, corre descritto nel brevetto DE 1795259
Si è ara trovato che il ccnposto di formula (I) , di seguito denominato MR-177, caratterizzato dal radicale 2-airmino-3 , 5-dibramo benzilaimùnico caidensato con un residuo morfolinanmidico è dotato di favorevoli e sorprendenti proprietà farmacologiche, in particolare attività antitosse più prolungata e maggiore attività espettorante rispetto ai farmaci capostipiti da cui deriva.
Pertanto l'invenzione prevede l'uso del MR-177 come agente terapeutico in formulazioni farmaceutiche aonvenzi anali, quali quelli descritti in "Remingtcn 's Iharmaceutical Sciences Hancfcook" Hack Pub. Co., NY, USA.
Le cesposizioni farmaceutiche dell'invenzione conterranno da 2 a 200 mg di MR-177 e saranno sorministrate in una o più dosi giornaliere, a seconda delle condizioni del paziente.
Il prodotto dell'invenzione potrà trovarsi in associazione con altri farmaci ccnpatibili ccn il prodotto stesso.
Eserpi di tali formulazioni ccnpxendcno gocce, sciroppi, sospensioni, polveri solubili per sarministrazioni orali, preparati per inalazione, iniettabili, suppositori.
Il caiposto dell'invenzione viene preparato a partire dalla N-met il-N- (4-morfolincarbcnil )-met ilantnina (sarcosinmorfolide) , che viene fatta reagire con 2-bromcmetil-4 ,6-dibromoanilina , dando il MR-177.
I seguenti esenpi illustrano ulteriormente l'invenzione.
Esmpio i
34,4 g di 2-bromcmetil—4,6-dÌhromoanilina vengono sciolti in 300 mi di metiletilchetone anidro. Si aggiungono ISO g di carbonato di potassio anidro e sotto agitazione si introducono 158 g di sarcosinmorfolide. La miscela di reazione viene tenuta sotto energica agitazione per 12 ore. Indi si filtra il materiale insolubile, si lava il solido con 30 mi di metiletilchetone caldo, si riuniscono le soluzioni organiche e si porta a secchezza. Il residuo ottenuto viene sciolto nella quantità minima di etanolo a 25<®>C, la soluzione viene portata all'ebollizione e trattati con 15 mi di etanolo saturo di acido cloridrico. Si lascia raffreddare e si centrifugano i cristalli separatisi. Resa del prodotto dell'invenzione 40,1 g (87,5% del teorico) . P.f. 218-220<e>C.
ESempi 2
78,8 g di 2-taromcrietil-4 , 6-dibrcmoani lina vengono sciolti in 500 mi di toluene. Si aggiunge una soluzione di 32,0 g di sarcos inmorf olide in toluene (200 mi). Questa soluzione viene addizionata di 50 mi di soluzione acquosa contenente 15,0 g di Dopo aggiunta di una quantità catalitica (1 g) di bromuro di tetrabutilanmonio si scalda a ricadere la miscela bifasica agitando energicamente. Dopo 7 ore la reazione è terminata. Si separa la fase acquosa, si lava la fase organica con poca acqua, si separa e si secca su Na^SO^. Nella soluzione toluenica viene fatto gorgogliare acido cloridrico gassoso fino a saturazione. Si forma un precipitato che viene separato per filtrazione, lavato con poco cloruro di metilene e ricristallizzato sciogliendolo a caldo in etanolo. Resa 84,6 g (92,3 % del teorico). P.f. 218-220*C.
ESEMPIO 3
Una soluzione metanolica (150 mi) di bromuro di 2 -ni tr obenz ile (21,6 g) viene trattato ccn 15,8 g di sarco sinmorf olide. Si scalda all'ebollizione per 4 ore fino a completamento della reazione. Si evapora il solvente e si riprende il residuo formatosi con il minimo di acqua. Si aggiunge carbonato di potassio fino a liberare la base dal suo bromidrato. Si filtra il solido così ottenuto e lo si scioglie in etanolo. Si aggiunge un eccesso di idrato di idrazina all '80% e si introducono 50,0 g di nichel di Raney. La miscela di reazione viene scaldata a 50*C e tenuta sotto agitazione per 3 ore. Si raffredda, si filtra dal nichel e si evapora il solvente. Il residuo viene sciolto direttamente in 200 mi di acido acetico glaciale. Sotto energica agitazione si fanno gocciolare 48 mi di brano fino a che il colore del bromo non scompare più. Si mantiene in agitazione per mezz'ora e si evapora sotto vuoto il solvente. Il residuo viene sciolto in acqua, trattato con una soluzione di carbonato di sodio fino a reazione nettamente basica, estratto oon 200 mi di diclorcmetano. La fase organica viene separata e essiccata su solfato di sodio. Si fa poi gorgogliare una corrente di acido cloridrico gassoso. Si forma il precipitato del prodotto dell'invenzione. Resa 40,3 g (88% del teorico). P.f. 218-220<e>C.
DESCRIZIONE SPETTRO N.M.R.
2,9 (s; 3H) NCH3; 3,3-3,7 (m; 8H) NCHjCH^ ;
4,3-4,6 (s; 4H) CT jNO^CO; 7,55-7,7 (2 d; 2H) CgHj.
Sul conposto MR-177 sano state effettuate le seguenti valutazioni farmacologiche e tossicologiche.
1) Tossicità acuta ed effetto sul 94C nel topo e nel ratto
Parte sperimentale
Gruppi di topi CD-I e ratti Sprague Dawley (C. River), rispettivamente del peso medio di 22 g e 150 g, seno stati trattati per via orale con dosi scalari del calpesto in esame, sospeso in g. arabica al 5% (10-20 mi/kg per os).
Eventuali modificazioni neurologiche e conportamentali seno state rilevate oon un metodo di osservazione standardizzato a 30 min., 3 ore dopo la saiministrazione. (Morpurgo: Arzn. Forsch. 21, 1727; 1971). E' stata registrata la mortalità a 14 giorni dall trattamento.
Risultati
Ttopo : ELJQ>2000 mg/kg per os
Ratto: DL^Q>2000 mg/kg per os
Nessuna delle dosi saggiate ha provocato decessi in entrambe le specie. A partire da 200 mg/kg os è stato rilevato un modesto effetto depressivo correlato alla dose (riduzione dell'attività spontanea, passività, atassia).
2) Attività antitossiva nella cavia (tosse da aerosol di acido citrico) Parte sperimentale
Sono state utilizzate cavie albine, di sesso maschile, del peso medio di circa 280 g sottoposte una prima volta (basale) all'azione dell'agente tossigeno (acido citrico in soluzione acquosa al 30%): gli animali sano stati messi individualmente in una gafcbia di plexiglass da 1,34 1, ermeticamente chiusa, e sottoposti ad aerosol per 2,5 minuti. Sono stati contati i colpi di tosse nei 10 minuti seguenti la fine del-1'aerosolizzazione.
Sono stati scartati dalla preva gli animali che avevano un minerò di colpi di tosse troppo basso o troppo elevato. Quindi gli animali sono stati suddivisi per randomizzazione in 4 gruppi (12 cavie/gruppo) e trattati per via intraperitoneale oon veicolo (controllo), ccn MR-177 (50 mg/kg) o ccn Ambroxol e Fominobem (50 mg/kg), utilizzati care sostanze di riferimento.
Quindici minuti dopo il trattamento le cavie seno state nuovamente intossicate mediante aerosolizzazione: l'effetto dei farmaci è stato valutato confrontando il minerò di colpi di tosse rilevato dopo il trattamento con il minerò di colpi di tosse basale.
Risultati
I risultati sano riportati nella 'Tabella 1.
MR-177 esercita un buon effetto antìtossivo, superiore a quello dell 'Arahrcocol e paragonabile a quello del Perni noben.
Attività antitosslva nella cavia (tosse da addo citrico)
3) Attività antitossi.va nella cavia (tosse da stimolazione elet Parte sperimentale
Sono state utilizzate cavie albine, di sesso maschile, del peso medio di circa 320 g.
Le cavie sono state suddivise per randoniizzazione in 4 gruppi e sono state trattate per via orale con veicolo (controllo), con MR-177 o con AribrcKol e Fcndnoben (50 mg/kg), utilizzati come sostanze di riferimento.
Tutte le cavie erano state preparate 24 ore prima secondo Cavanagh et al. (ftrch. Int. Pharmacodyn. 220, 258; 1976).
Le cavie venivano poste singolarmente in una gabbia di plexiglass per determinare la tosse, utilizzando le seguenti stimolazioni: ritardo 0,01 msec. , durata 0,6 msec. e frequenza 300 Hz.
E<1 >stato determinato per ogni animale il voltaggio minimo necessario a provocare la tosse in meno di 6 sec.; il voltaggio variava da 70 a H O V.
Ciascuna cavia veniva stimolata 5 volte ad intervalli di 30 secondi, sia prima sia 30, 60 e 120 minuti dopo la somministrazione del veicolo o dei conposti .
L'animale veniva considerato protetto se occorrevano più di 6 sec. per avere il colpo di tosse.
L'inibizione della tosse da parte del ccnposto è stata calcoletta con la formula:
A = numero di colpi di tosse richiedenti < 6 sec. dopo il trattamento con veicolo
B a numero di colpi di tosse richiedenti < 6 sec. dopo il trattamento con MR— 177 , Ambroxol o Ferri, noben
Risultati
I risultati sano riportati nella Tabella 2.
II ccnposto MR-177 possiede per via arale un buon effetto ariti tossivo, di entità simile a quella esercitata dal Fcnànoben, sino alla prima ara di rilevazione e doppia nei tenpi successivi. In questa prova l'ftnbraxol g risultato dotato di scarsissima attività.
Tabella n* 2
Attività antitossfva nella cavia (tosse da stimolazione elettrica)
4) Attività bronc osecretogoga nel topo (test del rosso fenolo) Parte sperimentale
Sono stati inpiegati 4 gruppi di 5-10 topi maschi CD-I (C. River), del peso medio di circa 23-24 g a digiuno da circa 16 ore al memento della prova.
Gli animali saio stati trattati per via arale con veicolo (controllo), con MR-177 o con Anbroxcol e FOminoben, usati cane sostanze di riferimento.
I campostì sono stati simministrati 60 minuti prima del colorante. Il rosso fenolo, sospeso in soluzione fisiologica, è stato iniettato per via intraperitcneale alla dose di 200 mg/kg nel voline di 10 mi/kg. Dopo 30 minuti dalla somministrazione del rosso fenolo, i topi venivano sacrificati per dislocazione cervicale e la trachea incannulata mediante ago ipodermico, privato della punta e lungo 1,5 an. L'ago veniva collegato ad una siringa da insulina da 1 mi, attraverso la quale si ripetevano 6 lavaggi del polmone con 0,5 mi di soluzione fisiologica: in seguito a ciascun lavaggio si aspirava il liquido, recuperando ogni volta circa 1'80-903⁄4 della soluzione fisiologica immessa nei polmoni. I liquidi di lavaggio di ciascun polmone erano riuniti e portati ad un volume fisso di 3 mi con altra soluzione fisiologica.
Dopo centrifugazione per eliminare i globuli rossi si prelevava un'aliquota (2 mi) che, dopo alcalinizzazione con NaCH 0,1 N, era letta a 546 rm.
Dall'analisi allo spettrofotanetro, mediante retta di taratura, si risaliva ai ug di rosso fenolo nei 3 mi di lavaggio.
Risultati
Dai risultati riportati nella Tabella 3 si può vedere che, a parità di dose sonministrata, l'effetto espettorante esercitato da MR-177 è superiore a quello dell'Ambroxol. Il Ftmincben è risultato invece praticamente inattivo.
Tabella n* 3
Attività boncosecretogoga nel topo (test del rosso fenolo)
Quantità di rosso fenolo escreto (pg/3 mi)
Trattamento Dose Rosso fenolo (M±ES) % verso 1 controlli mg/kg os
Controlli 3.96 ±0.13
MR-177 50 5.82 ± 0.26 47.0
Ambroxol 50 5.23 ±0.24 32,2 Fomlnoben 50 4,25 ± 0.19 7.3
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI I. N-metil-N- (4-morfolincarbanil)-metil-(2-antnino-3,5-dibrcno)-benzilarrmina di formula 2. Sali farmaceuticamente accettabili del corposto della rivendicazione 1. 3. Uh ccnposto delle rivendicazioni 1 e 2 come agente terapeutico. 4. Procedimento di preparazione del ccnposto della rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire N-metil-N-(4-morfolincarbanil)-metilantnina con 2-branoetil~4,6-dibromoanilina, per dar luogo al ccnposto del titolo. 5. Ccnposizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo il ccnposto della rivendicazione 1 in miscela con veicoli opportuni. 6. Oso del ccnposto della rivendicazione 1 per la preparazione di un farmaco ad azione ariti-tussiva e hrcnoosecretogoga.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942165A IT1271030B (it) | 1994-10-21 | 1994-10-21 | Derivato della (2-ammino-3,5-dibromo) benzilammina ad azione antitussiva ed espettorante |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| ITMI942165A IT1271030B (it) | 1994-10-21 | 1994-10-21 | Derivato della (2-ammino-3,5-dibromo) benzilammina ad azione antitussiva ed espettorante |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI942165A0 ITMI942165A0 (it) | 1994-10-21 |
| ITMI942165A1 true ITMI942165A1 (it) | 1996-04-21 |
| IT1271030B IT1271030B (it) | 1997-05-26 |
Family
ID=11369755
Family Applications (1)
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| ITMI942165A IT1271030B (it) | 1994-10-21 | 1994-10-21 | Derivato della (2-ammino-3,5-dibromo) benzilammina ad azione antitussiva ed espettorante |
Country Status (1)
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|---|---|
| IT (1) | IT1271030B (it) |
-
1994
- 1994-10-21 IT ITMI942165A patent/IT1271030B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ITMI942165A0 (it) | 1994-10-21 |
| IT1271030B (it) | 1997-05-26 |
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