ITMI942061A1 - Derivato di acido antranilico ad attivita' immunostimolante - Google Patents
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Description
Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo : DERIVATO DI ACIDO ANTRANILICO AD ATTIVITÀ' IMMUNOSTIMOLANTE"
La presente invenzione ha per oggetto un derivato di acido antranilioo e il suo uso in terapia come agente imnunomodulante e cane "scavenger" dei radicali liberi.
Il derivato dell'invenzione è acido n-(2-mercaptoprcpicnil)-4-cloro-antranilioo, di formula (I)
L invenzione riguarda anche i sali farmaceuticamente accettabili del conposto (I). Saio preferiti in particolare i sali di sodio, potassio o con anminoacidi basici quali lisina o arginine. Il composto (I) contiene un atomo di carbonio asimmetrico e può pertanto presentarsi sia in forma racemica sia in forma otticamente attiva: l'invenzione riguarda tutte le possibili forme.
Il composto (I) , in seguito indicato per brevità anche con la sigla YS 198, può essere preparato per reazione di un composto di formula (II)
(II) dove R è un gruppo alchilico, fenilico, benzilioo, con un derivato dell'acido tiolattico, preferibilmente ccn il cloruro dell ' acido S-benzoil-t iolatti co .
La reazione viene condotta in condizioni convenzionali, utilizzando solventi inerti gruppi protettivi rimovibili selettivamente.Ad esenpio, la reazione fra 4-cloroantrani1ato di metile e il cloruro dell'acido S-benzoil-tiolattico viene tipicamente condotta in piridina anidra: l'idrolisi alcalina del prodotto ottenuta censente di ottenere YS 198 in alta resa.
I composti (II) seno noti o saio preparabili ccn metodi noti.
YS 198 è dotato di scarsa tossicità acuta e di attività iimuncnodulante, antiradicalica e antiinfiammatoria, come dimostrato dai risultati di prove farmacologiche riportati nelle seguenti tabelle.
Toulciti
Tossicità acuta in topo e ratto
Tabella 1
Bibliografia
Litchfield J.T., Wilcoxon F.. J. Pharmacol. Exp. Ther.. 96. 99, 1949
Attività immunomodulante
Risposta anticorpale primaria
Tabella 2
Effetto sulla risposta anticorpale primaria agli eritrociti di montone (SRBC) in topi Balb/c e C57B1/6. YS 198 somministrato ogni giorno per 4 giorni - Media ± D.S. (n = 5)
• P < 0,05 vs Controlli
PFC = numero di cellule secementi antlcorpi IgM anti-SRBC (plaque forming celisi
Bibliografìa
Jeme N.K.. Henry C.. Nordin A.A.. Transpl. Rev. 19. 130, 1974
Test di stimolazione mitogenica in linfociti umani.
Tabella 3
Effetto sulla proliferazione linfocitaria indotta da fìtoemagglutinina (PHA) and lipopolisaccaride (LPS). Incorporazione di 3H-Tìmidina (0.5 pCì/pozzetto) in leucociti umani - Media ± D.S. (N = 5)
Bibliografìa
Boyum A., J. Clln. Lab. Invest. 21 (97), 1. 1968
Hlrschhom K.. Serie Hematologica. 9, 26. 1965
Effetto sulla proliferazione di una linea leucemica umana (K562)
Tabella 4
Effetto sulla sintesi di DNA nella linea cellulare K562.
YS 198 aggiunto alla coltura 2 ore prima della 3H-Timidina {ΙμΟ/pozzetto nel test A.
0,5 μθ/pozzetto nel test B) ; l'Incorporazione di 3H-Timidina è stata valutata 20 ore più tardi. Media ± D.S.
• P<0,05 * P<0,01 vs Controlli ;Bibliografia ;Erard F. et ai.. Blood 58. 1296. 1981 ;Attività "free radical scavenger ;Effetto sulla perossidazione lipidica ;Tabella 5 ;Effetto sulla formazione di malondialdeide (MDAJin microsom! di fegato di ratto incubati con NADPH/Fe2+/ADP. ;MDA dosata con il saggio dell'acido tiobarblturico. ;;;;;Bibliografìa ;Halliwell B.. Free Rad. Res. Comms., 9 (1). 1, 1990 ;;Secondo l'invenzione/ YS 198 è sociministrabile per via orale, parenterale o aereosol a pazienti affetti da patologie che rispondono notoriamente al trattamento con agenti iiminanodulantì , quali ad esenpìo malattie infettive, virali o batteriche, neoplasie, patologie su base autoinnune. YS 198 può essere anche utilizzato in patologie caratterizzate da componente infi armatori a . Allo scopo, YS 198 sarò formulato in forme farmaceutiche convenzionali, contenenti da 50 a 500 mg di principio attivo per dose unitaria, da scrrmini str arsi da 1 a 4 volte al giorno. ;Il seguente Esenpio illustra l'invenzione. ;;ESEMP ;1) Si sciolgono 3,57 g (0,08925 moli) di NaOH in 35 c.c. di acqua. In tale soluzione vengano sciolti 3,77 c.c. (4,5 g = 0,0425) moli) di acido tiolattico. La soluzione viene poi raffreddata a teirperatura = 5<e>C e mantenendosi a tale tenperatura si gocciolano 4,95 c.c. (5,99 g = 0,0426 moli) di benzoli cloruro. Terminata l'aggiunta si lascia reagire per 2 ore e 30 minuti lasciando risalire spontaneamente la tenperatura. Si porta quindi il pH da 8-9 a 2-3 caon HCl concentrato e sì estrae con cloroformio. L'estratto viene anidrificato con NajSO^ ed evaporato. Si ottiene acido S-benzoil-tiolattico come un liquido incolore molto denso che lentamente solidifica. Esso viene utilizzato tal quale. ;- Resa: 8,8 g (quantitativa) ;- T.L.C. (diossano/toluene/AcCH = 10/45/2): unitario Rf 2.0,5 ;- N.M.R. (CDCl^): in accordo ;2) Si mescolano 8 g (0,0381 moli) di acido S-benzoil-tiolattico e 8 c.c. di cloruro di tienile. Si lascia reagire a teirperatura anbiente per una notte. Si evapora il cloruro di tionile in accesso. Si ottiene il cloruro dell'acido S-benzoil-tiolattico come liquido incolore che si utilizza tal quale. ;- Resa: 8,7 g (quantitativa) ;3) Si sciolgono 6,15 g (0,033 moli) di 4-cloroantranilato di metile in 50 c.c. di cloruro di metilene. Si aggiungono 3,3 c.c. (0,04 moli) di piridina. Si raffredda la miscela a teirperatura = 0° e mantenendosi a tale tenperatura si gocciola una soluzione costituita da 8,7 g (0,038 moli) del cloruro dell'acido S-benzoil-tiolattico e 20 c.c. di cloruro di metilene. Terminata l'aggiunta si lascia reagire a terrperatura arridente per 2 ore . La miscela di reazione viene lavata quindi con idi 10% e poi con H20. Dopo anidrificazione con Na2SC>4 ed evaporazione del solvente, si ottengono 13,9 g di un olio molto denso arancione che viene cristallizzato due volte da alcol iscpropilico. Si ottengono 7,67 g di n-(2-benzoiLnercaptopropionil)-4-cloro-antranilato di metile solido incolore. Le acque madri (6 g) vengono cromatografate su gel di silice {120 g) usando cane eluente: toluene. ;Si ottengono altri 1,91 g di prodotto. ;- Resa: 9,58 g (77%) ;- P.f.: 89,91“C ;- T.L.C. (etere etilico/etere di petrolio = 50/50): unitario Rf 2. ;unitario, Rf = 0,5): ;- N.M.R. (900): in accordo. ;4) Si sciolgono 10,1 g (0,0267 moli) di n-(2-benzoiImercaptopropicnil)-4-cloro-antranilato di metile in 150 c.c. di metanolo. Si aggiungono 10,5 c.c. (0,1875 moli) di KGH sciolti in 80 c.c. di HjO. In atmosfera di azoto, la miscela viene scaldata a tenperatura = 40° per 2 ore. ;Si evapora il metanolo. Il residuo viene diluito ccn I^O, acidificato fino a pH 2 ccn HCl concentrato ed estratto oon cloruro di metilene. Dopo evaporazione del solvente si ottengono 10 g di un solido incolore (in T.L.C. = YS 198 acido benzoico) che viene cristallizzato ccn 65 c.c. di trielina. ;Si ottiene YS 198 cene solido incolore . ;- Resa: 5,01 g (72%) ;- P. f . : 171-173 <®>C ;- T.L.C. ( dio ss ano/ toluene /AcOH = 10/45/2) : unitario Rf <“ >0 ,45 - N.M.R. (DMSO) &) 1,5; 3,44; 3,73 ; 7,22; 8; 8,6; 11,65 ;- IR: 3300; 1675 cnf<1>;Analisi elementare (per C^QH^QNO^CIS) ;% teoriche C 46,24 H 3,85 N 5,39 % trovate 46,21 3,87 5,41 *
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula (I): (I) suoi sali non tossici e suoi enanticmeri.
- 2. Procedimento per la preparazione del carposto (I) che carprende la reazione di un composto di formula (II) (II) dove R è un gruppo alchilioo, fenilico, benzilico, con un derivato dell'acido tiolattico.
- 3. Conposizioni farmaceutiche contenenti cene principio attivo il composto della rivendicazione 1.
- 4. Composto della rivendicazione 1 come agente immunomodulante , antiinfiammatorio, antiradicalico.
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| ITMI942061A IT1270642B (it) | 1994-10-10 | 1994-10-10 | Derivato di acido antranilico ad attivita' immunostimolante |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1270642B (it) |
-
1994
- 1994-10-10 IT ITMI942061A patent/IT1270642B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1270642B (it) | 1997-05-07 |
| ITMI942061A0 (it) | 1994-10-10 |
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| 0001 | Granted |