ITMI20131598A1 - Procedimento per la preparazione di un principio attivo farmaceutico in forma amorfa - Google Patents
Procedimento per la preparazione di un principio attivo farmaceutico in forma amorfaInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN PRINCIPIO ATTIVO FARMACEUTICO IN FORMA AMORFA”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Vilazodone cloridrato in forma amorfa stabile.
STATO DELLA TECNICA
Il 5-(4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil]piperazin-1-il)benzofuran-2-carbossammide di formula (I), noto anche come Vilazodone, è un inibitore della ricaptazione della serotonina e agisce come agonista parziale dei recettori 5-HT1A, e come tale utilizzato in clinica come antidepressivo.
Vilazodone cloridrato è noto da US 5,532,241. La sua forma amorfa è nota da EP 1 397 357. Le caratteristiche delle forme solide di principi attivi farmaceutici sono molto importanti poiché possono avere influenza sulla loro formulazione o sul loro processo produttivo. La forma amorfa presenta generalmente migliorate caratteristiche di solubilità rispetto alle forme cristalline note e può quindi presentare numerosi vantaggi nella formulazione. Tuttavia, i metodi noti di preparazione della forma amorfa di Vilazodone cloridrato non sono sempre facili e agevoli e quindi adatti all’impiego in scala industriale. Oppure tali metodi portano alla contemporanea formazione di altre forme solide del Vilazodone cloridrato, ottenendo così miscele di forme amorfe e cristalline non adatte alla formulazione farmaceutica. A tal riguardo, come pure evidenziato in WO 2012/131706, la forma XVI decritta in EP 1 397 357 è in effetti una forma amorfa di Vilazodone cloridrato, ma impura in quanto in miscela con una forma cristallina dello stesso. Detta forma amorfa XVI è stata preparata mediante spray-drying e freeze-drying, tecniche comunemente note per la preparazione di forme amorfe di principi attivi farmaceutici. In ogni caso, nella preparazione delle forme amorfe, come pure delle forme cristalline dei principi attivi farmaceutici, sono proprio le specifiche condizioni operative che influenzano in modo determinante la riuscita del procedimento e quindi l’ottenimento del prodotto desiderato in forma pura.
Anche in WO 2013/088373 ed in WO 2013/078361, analogamente ad EP 1 397 357, si descrive la tecnica di spray-drying per la preparazione di Vilazodone cloridrato amorfo.
In particolare, le condizioni operative impiegate in WO 2013/088373 permettono di ottenere Vilazodone cloridrato in forma amorfa che non presenta alcuna traccia di cristallinità, ma il prodotto è ottenuto con una resa non soddisfacente e comunque non superiore al 90%.
Si rileva che la tecnica di spray-drying, come quella di freeze-drying, comunemente usate per la preparazione di solidi amorfi, richiedono attrezzature specifiche e dedicate e non sono quindi molto versatili.
WO 2012/131706 descrive un metodo di preparazione di Vilazodone cloridrato amorfo utilizzando anche una tecnica consistente nella dissoluzione di Vilazodone cloridrato solido in elevati volumi di un solvente (metanolo) e la successiva aggiunta di un antisolvente (un idrocarburo alifatico) alla soluzione così formata.
Detta domanda di brevetto riporta un unico esempio sperimentale in cui la procedura di preparazione di Vilazodone amorfo mediante precipitazione solvente/antisolvente è piuttosto sommaria e poco dettagliata e quindi non permette all’esperto del ramo di riprodurre il procedimento così da ottenere Vilazodone cloridrato in forma amorfa. Ciò è stato confermato dagli autori della presente invenzione, che hanno ripetuto più volte la procedura descritta in WO 2012/131706, ma non sono in alcun caso riusciti ad ottenere il Vilazodone cloridrato in forma solida amorfa. Si ritiene pertanto che il procedimento descritto in WO 2012/131706 non metta l’esperto del ramo nelle condizioni di ottenere Vilazodone cloridrato in forma amorfa.
Esiste quindi la necessità di un metodo di preparazione alternativo, migliorato e riproducibile che, superando tutti gli svantaggi dei procedimenti noti, permetta la preparazione di Vilazodone cloridrato amorfo in alta resa ed esente da tracce di cristallinità. Inoltre il metodo di preparazione non dovrebbe richiedere l’impiego di apparecchiature particolari e dedicate.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Vilazodone cloridrato in forma amorfa, in alta resa e purezza, comprendente la formazione di una soluzione di Vilazodone cloridrato in un solvente fluorurato, la successiva aggiunta della soluzione così ottenuta ad un antisolvente miscibile con il solvente fluorurato ed il recupero del solido.
DESCRIZIONE DELLA FIGURA E DEI METODI ANALITICI
La forma amorfa di Vilazodone cloridrato è stata caratterizzata mediante analisi XRPD, mostrando l’assenza di picchi osservabili di diffrazione. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) per Vilazodone cloridrato, in forma amorfa, sono stati raccolti con diffrattometro automatico per polveri Bruker D8 Advance radiazione CuKa (λ= 1,54 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ, passo angolare di 0,02° per un tempo 0,5 sec. Il detector impiegato è PSD LynxEye.
Le dimensioni delle particelle ed il D50sono determinati con la nota tecnica di laser light scattering impiegando uno strumento Malvern Mastersizer 3000.
Figura. XRPD di Vilazodone cloridrato amorfo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
E’ stato sorprendentemente che Vilazodone cloridrato in forma amorfa può essere vantaggiosamente preparato mediante un procedimento comprendente:
a) la preparazione di una soluzione di Vilazodone cloridrato in un solvente fluorurato;
b) l’aggiunta della soluzione di Vilazodone cloridrato così ottenuta ad un antisolvente miscibile con il solvente fluorurato; e
c) il recupero del solido.
In modo del tutto inaspettato rispetto ai procedimenti noti, la specifica sequenza dei passaggi sopra riportati permette di ottenere Vilazodone cloridrato in forma amorfa in alta resa e purezza.
Vilazodone cloridrato utilizzato come materiale di partenza per la formazione della soluzione di cui al passaggio a) può essere una qualsiasi forma nota di Vilazodone cloridrato, ad esempio una delle forme solide note da EP 1 397 357.
Il solvente fluorurato secondo l’invenzione può essere un solvente organico avente almeno un atomo di fluoro, preferibilmente da 2 a 6, o una sua miscela con acqua.
Un solvente fluorurato è tipicamente scelto nel gruppo comprendente un C1-C8alcanolo sostituito da 1 a 17 atomi di fluoro, preferibilmente trifluoroetanolo o esafluoroisopropanolo; un idrocarburo C1-C8alifatico sostituito da 1 a 18 atomi di fluoro; oppure un idrocarburo aromatico sostituito da 1 fino a 10 atomi di fluoro tipicamente esafluorobenzene; o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre di detti solventi fluorurati o una loro miscela con acqua.
Un solvente fluorurato è preferibilmente trifluoroetanolo o esafluoroisopropanolo.
Un antisolvente è un solvente in cui il Vilazodone cloridrato è scarsamente solubile oppure insolubile, ma miscibile nel solvente fluorurato, come sopra definito.
In particolare, un antisolvente può essere scelto nel gruppo comprendente un solvente etereo ciclico o aciclico, preferibilmente aciclico, come ad esempio dietiletere, diisopropiletere, dibutiletere; un idrocarburo alifatico, tipicamente un idrocarburo C1-C8alifatico aciclico; un idrocarburo C3-C8alifatico ciclico; oppure un idrocarburo aromatico opzionalmente sostituito da uno o più gruppi C1-C6alchilici, preferibilmente toluene o xilene; e una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti antisolventi.
Preferibilmente, l’antisolvente è dietiletere, diisopropiletere, toluene o xilene, più preferibilmente diisopropiletere.
La soluzione di Vilazodone cloridrato può essere preparata impiegando da circa 1 a circa 50 volumi di solvente fluorurato, preferibilmente da circa 3 a circa 10 volumi, più preferibilmente da circa 4 a circa 8 volumi; dove con il termine “volume” si intende il numero di millilitri (ml) di solvente impiegato per ogni grammo (g) di Vilazodone cloridrato disciolto.
La dissoluzione di Vilazodone cloridrato in forma solida nel solvente può essere effettuata ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente tra circa 20°C e circa 50°C, se il caso la soluzione può essere riscaldata per facilitare la dissoluzione di Vilazodone.
La soluzione così ottenuta è aggiunta all’antisolvente, tipicamente mediante gocciolamento della stessa nell’antisolvente.
L’antisolvente è tipicamente utilizzato ad alla temperatura compresa tra circa -25 e 25°C, preferibilmente tra circa -10 e circa 5°C.
La quantità di antisolvente impiegata può essere compresa tra circa 1 e circa 200 volumi, preferibilmente tra circa 5 e circa 100 volumi, più preferibilmente tra circa 10 e circa 100 volumi, dove con il termine “volumi” si intende il numero di millilitri (ml) di antisolvente impiegato per ogni grammo (g) di Vilazodone cloridrato disciolto nella soluzione di partenza.
L’aggiunta della soluzione di Vilazodone cloridrato all’antisolvente è tipicamente effettuata mantenendo la miscela ad una temperatura compresa tra circa -25°C e circa 25°C, preferibilmente tra circa -10 e circa 5°C.
Il tempo di aggiunta della soluzione di Vilazodone cloridrato nell’antisolvente può variare da pochi minuti ad alcune ore, preferibilmente in un intervallo compreso tra circa 10 minuti e un’ora.
Il recupero del Vilazodone cloridrato in forma solida amorfa può essere effettuato mediante tecniche note, ad esempio mediante filtrazione su filtro Buchner o per centrifugazione.
Il procedimento dell’invenzione è particolarmente vantaggioso perché permette di ottenere Vilazodone cloridrato amorfo senza alcuna traccia di cristallinità, come riscontrabile dal relativo grafico XRPD in Figura. Inoltre Vilazodone cloridrato amorfo è ottenibile con una resa molto elevata, normalmente superiore al 90% fino ad una resa quantitativa, cioè pari a circa il 100%.
Il Vilazodone cloridrato in forma solida amorfa ottenibile dal procedimento dell’invenzione è un solido chimicamente stabile: anche dopo alcuni mesi non è stata riscontrata alcuna formazione di prodotti di degradazione/impurezze nello stesso.
Inoltre, il Vilazodone cloridrato in forma amorfa ottenibile dal procedimento dell’ invenzione, anche a seguito di lunghi tempi di conservazione, non ha sviluppato alcuna conversione in una sua forma cristallina, risultando quindi stabile anche dal punto di vista fisico.
Il Vilazodone cloridrato amorfo, chimicamente stabile ed esente da ogni forma cristallina, è un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Vilazodone cloridrato amorfo così ottenuto presenta un D50compreso tra circa 25 e 250 µm. Se desiderato, tale valore può essere ridotto per micronizzazione o fine molitura.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è costituito da una composizione farmaceutica comprendente Vilazodone cloridrato in forma amorfa ottenibile dal procedimento dell’ invenzione ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Tale composizione farmaceutica può essere allestita in una forma farmaceutica in accordo a metodiche note. Il dosaggio del principio attivo presente in tale composizione può essere quello comunemente usato in clinica per Vilazodone cloridrato.
Il seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1: Preparazione di Vilazodone cloridrato amorfo.
Vilazodone cloridrato (2,5 g, 5,3 mmol), viene sciolto in trifluoroetanolo (10 ml) a 50°C. La soluzione così ottenuta, raffreddata a temperatura ambiente, viene gocciolata in circa 20 minuti in diisopropiletere (125 ml) preraffreddato alla temperatura di -10°C. Dopo circa 1 ora la sospensione ottenuta è filtrata su imbuto buckner ed il solido lavato con diisopropiletere raffreddato a -10°C (10 ml). Il solido amorfo viene essiccato a circa 20°C sotto flusso di azoto fino a peso costante. Si ottengono 2,4 g di Vilazodone cloridrato, con una resa del 96% in forma amorfa ed avente il diffrattogramma XRPD riportato in Figura, che dimostra che Vilazodone amorfo così ottenuto è puro non presentando alcuna traccia di cristallinità.
Esempio 2: Preparazione di Vilazodone cloridrato amorfo Vilazodone cloridrato (0,5 g, 1,1 mmol), viene sciolto in esafluoroisopropanolo (2,0 ml) alla temperatura di circa 30°C. La soluzione così ottenuta viene gocciolata in circa 15 minuti in diisopropiletere (50 ml) preraffreddato alla temperatura di 0-5°C in un bagno di ghiaccio. Dopo circa 30 minuti dalla fine dell’aggiunta, la sospensione così ottenuta è filtrata su buckner ed il solido lavato con diisopropiletere raffreddato a 0-5°C (5 ml). Il vilazodone cloridrato solido amorfo è essiccato a circa 25°C sotto flusso di azoto fino a peso costante. Si ottengono 0,5 g di Vilazodone cloridrato in resa quantitativa (pari a circa il 100%) in forma amorfa avente il diffrattogramma XRPD riportato in Figura, che dimostra che Vilazodone amorfo così ottenuto è puro non presentando alcuna traccia di cristallinità.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di Vilazodone cloridrato in forma amorfa comprendente: a) la preparazione di una soluzione di Vilazodone cloridrato in un solvente fluorurato; b) l’aggiunta della soluzione di Vilazodone cloridrato così ottenuta ad un antisolvente miscibile con il solvente fluorurato, ed c) il recupero del solido.
- 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il solvente fluorurato è un C1-C8alcanolo sostituito da 1 a 17 di fluoro; un idrocarburo C1-C8alifatico sostituito da 1 a 18 atomi di fluoro; un idrocarburo aromatico sostituito da 1 a 10 atomi di fluoro; o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre di detti solventi o una loro miscela con acqua.
- 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 o 2 in cui il solvente fluorurato è trifluoroetanolo o esafluoroisopropanolo.
- 4. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-3 in cui l’antisolvente è un solvente etereo ciclico o aciclico, preferibilmente aciclico; un idrocarburo alifatico, tipicamente un idrocarburo C1-C8alifatico aciclico; un idrocarburo C3-C8alifatico ciclico; un idrocarburo aromatico opzionalmente sostituito da uno o più gruppi C1-C6alchilici; e una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti antisolventi.
- 5. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 4 in cui l’antisolvente è dietiletere, diisopropiletere, toluene o xilene, preferibilmente diisopropiletere.
- 6. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-5 in cui la soluzione di Vilazodone cloridrato in un solvente fluorurato è preparata impiegando da circa 1 a circa 50 volumi di solvente fluorurato, preferibilmente da circa 3 a circa 10 volumi di solvente fluorurato.
- 7. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-6 in cui la quantità di antisolvente impiegata è compresa tra circa 1 e circa 200 volumi di antisolvente, preferibilmente tra circa 5 e circa 100 volumi di antisolvente.
- 8. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-7, in cui l’antisolvente è utilizzato ad una temperatura compresa tra circa -25°C e circa 25°C, preferibilmente tra circa -10°C e circa 5°C.
- 9. Un procedimento di cui alle rivendicazioni da 1 a 8, dove l’aggiunta della soluzione di Vilazodone cloridrato all’antisolvente, è effettuata mantenendo la miscela di reazione ad una temperatura compresa tra circa -25°C e circa 25°C, preferibilmente tra circa -10 e circa 5°C.
- 10. Vilazodone cloridrato in forma amorfa esente da ogni forma cristallina come ottenibile in accordo al procedimento di cui alle rivendicazioni 1-9.
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| IT001598A ITMI20131598A1 (it) | 2013-09-27 | 2013-09-27 | Procedimento per la preparazione di un principio attivo farmaceutico in forma amorfa |
Publications (1)
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| ITMI20131598A1 true ITMI20131598A1 (it) | 2015-03-28 |
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Family Applications (1)
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| IT001598A ITMI20131598A1 (it) | 2013-09-27 | 2013-09-27 | Procedimento per la preparazione di un principio attivo farmaceutico in forma amorfa |
Country Status (1)
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO2012131706A1 (en) * | 2011-03-20 | 2012-10-04 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| WO2013088373A1 (en) * | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2013175361A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
-
2013
- 2013-09-27 IT IT001598A patent/ITMI20131598A1/it unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012131706A1 (en) * | 2011-03-20 | 2012-10-04 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| WO2013088373A1 (en) * | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2013175361A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SORBERA L A ET AL: "VILAZODONE HYDROCHLORIDE", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 26, no. 3, 1 January 2001 (2001-01-01), pages 247 - 252, XP009035003, ISSN: 0377-8282, DOI: 10.1358/DOF.2001.026.03.611242 * |
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