ITMI20130744A1 - Procedimento per la preparazione di fosaprepitant dimeglumina - Google Patents
Procedimento per la preparazione di fosaprepitant dimegluminaInfo
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-
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Description
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI FOSAPREPITANT DIMEGLUMINAâ€
L’invenzione riguarda un metodo per l’ottenimento di Fosaprepitant Dimeglumina ad elevata purezza per trattamento con resine polimeriche in solvente acquoso.
Sfondo dell’invenzione
Fosaprepitant, il cui nome chimico à ̈ acido [3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etossi]-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-2,5-diidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfonico, à ̈ un prodrug di Aprepitant, antagonista del recettore della neurochinina-1 (NK1RA).
Il sale di Fosaprepitant con N-metil glucamina (1-deossi-1-(metilammino)-D-glucitolo), noto come Fosaprepitant Dimeglumina e solubile in acqua, Ã ̈ stato sviluppato per uso iniettabile e costituisce la sostanza attiva dei farmaci disponibili in commercio con i marchi Emend (USA) e Ivemend (Europa), antiemetici impiegati per prevenire nausea e vomito indotti dalla chemioterapia negli adulti.
Aprepitant, Fosaprepitant e Fosaprepitant Dimeglumina hanno rispettivamente le seguenti strutture:
O O
F O N F O N OH
F F N NH N N P OH FON FON O
F F F F F F
F F
Aprepitant Fosaprepitant
O
F O N OH F
N N P OH
FON O OH OH
. H
N
OH
F F OH OH
F 2
F
Fosaprepitant Dimeglumina
WO9523798 (EP0748320 e US5512570; vedi anche J. Med. Chem.
2000, 43, 1234) descrive la reazione di aprepitant con tetrabenzil pirofosfato a dare fosaprepitant dibenzilestere (1), da cui, per rimozione (idrogenazione catalitica) dei gruppi protettivi benzilici in presenza di N-metilglucammina, si ottiene Fosaprepitant Dimeglumina grezza. La purificazione prevede la dissoluzione in metanolo e l’insolubilizzazione con isopropanolo, lavando poi il solido amorfo con IPA e infine con etere etilico. Si ripartisce quindi tra etere etilico ed acqua, si genera una emulsione che necessita di centrifugazione per la separazione, si separa poi la fase acquosa e si liofilizza.
O
F O N O F
N N P O
FON O
<Aprepitant >Fosaprepitant Dimeglumina F F F
F 1
US5691336 descrive la purificazione di Fosaprepitant Dimeglumina grezza mediante cromatografia ad alta pressione utilizzando colonne Waters Delta-Pak C18.
Entrambi i metodi non sono ovviamente adatti all’implementazione su scala industriale per la purificazione di Fosaprepitant Dimeglumina. Infatti à ̈ stato successivamente brevettato un processo (WO2006060110, EP1809379, US7807829) che prevede l’isolamento del monobenzil estere 2 per metanolisi del diestere 1 e successiva riduzione catalitica in presenza di N-metilglucammina.
O
F O N O
F OH
N N P
FON O
F F F
F 2
A differenza del dibenzilderivato 1, descritto come prodotto amorfo di scarsa stabilità , il monobenzil fosforamidato 2 viene rivendicato come solido cristallino stabile, evitando così purificazioni cromatografiche e operazioni accessorie. Fosaprepitant Dimeglumina viene isolato con buona resa dopo insolubilizzazione della soluzione metanolica (proveniente dalla idrogenazione) in miscela etanolo/acetonitrile. E’ previsto un trattamento con tributilfosfina per rimuovere il catalizzatore (palladio) disciolto. La tossicità della fosfina e il rischio di avere tracce del metallo pesante (oltre a quelle della fosfina) nel prodotto finito costituiscono un serio problema.
Secondo un metodo descritto in WO2010018595, il dibenzil fosforamidato 1 può essere ottenuto in forma cristallina e con buona purezza da etile acetato/cicloesano.
Secondo quanto riportato in WO2012164576, applicando le procedure descritte nella prior art si ottiene Fosaprepitant Dimeglumina contaminata da elevato contenuto di palladio (superiore a 30ppm) e viene rivendicato un metodo per la rimozione del metallo pesante per trattamento con uno “scavenger†di metalli (SiliaBond Metal Scavenger).
Applicando i metodi di purificazione finora noti descritti à ̈ molto difficile ottenere la completa eliminazione delle impurezze organiche o inorganiche.
Descrizione dell’invenzione
Si à ̈ ora trovato che Fosaprepitant Dimeglumina può essere ottenuto in alte rese ed elevata purezza mediante un processo di purificazione di basso costo e facilmente implementabile su scala industriale.
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di Fosaprepitant Dimeglumina che comprende i seguenti passaggi:
- purificazione di fosaprepitant dimeglumina grezzo per trattamento con resine polimeriche in solvente acquoso;
- isolamento di fosaprepitant dimeglumina.
La preparazione di fosaprepitant dimeglumina grezzo può essere realizzata secondo uno dei metodi noti.
Preferibilmente, fosaprepitant dimeglumina à ̈ preparato a partire da aprepitant in due step che comprendono la reazione tra Aprepitant e tetrabenzil pirofosfato a dare il dibenzilfosforamidato 1 seguita dalla rimozione dei gruppi benzilici di 1 e salificazione con N-metilglucammina.
La reazione tra Aprepitant e tetrabenzil pirofosfato à ̈ condotta in presenza di una base stericamente impedita come ad esempio litio o sodio esametildisilazide o diisopropilammide, o un alcossido di un metallo alcalino quali litio, sodio o potassio terz-butossido, in un idoneo solvente aprotico come ad esempio un etere, quale tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, diossano, dimetossietano, glicol etilenico dimetil etere, terz-butil metil etere o un idrocarburo quale toluene, cicloesano, eptano, xilene o una loro miscela. La base preferita à ̈ sodio esametildisilazide e il solvente preferito à ̈ tetraidrofurano. La temperatura della reazione à ̈ tipicamente compresa tra -30 e 20°C, preferibilmente tra -20 e 5°C.
La rimozione dei gruppi benzilici di 1 può essere effettuata con uno dei metodi noti per la deprotezione di esteri benzilici, tipicamente mediante idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore a base di palladio. Preferibilmente, la reazione di idrogenazione à ̈ effettuata in un solvente alcolico o alcolico acquoso, ad una temperatura compresa tra 0 e 40°C e ad una pressione tra 1 e 5 bar.
La reazione viene effettuata in presenza di N-metilglucammina, in quantità sufficiente a salificare il fosaprepitant derivante dalla rimozione dei gruppi benzilici di 1, tipicamente da 2 a 5 equivalenti, preferibilmente da 3 a 4.
Purificazione di fosaprepitant dimeglumina grezzo
Fosaprepitant dimeglumina grezza ha una purezza generalmente compresa tra 80 e 95%. Il prodotto ottenuto dopo la purificazione ha una purezza superiore al 99,5%. Tipicamente, il contenuto di aprepitant dopo la purificazione à ̈ inferiore allo 0,3% e le altre impurezze presenti non superano lo 0,10% ciascuna.
Inoltre il processo di purificazione dell’invenzione à ̈ molto efficiente nella rimozione di metalli pesanti e il palladio utilizzato per ottenere fosaprepitant dimeglumina grezzo (e presente in quantità rilevanti nel grezzo stesso) non à ̈ rilevabile nel fosaprepitant dimeglumina purificato secondo l’invenzione.
La tecnica di purificazione preferibilmente utilizzata à ̈ la cromatografia di Interazione Idrofobica. Le resine possono essere di matrice acrilica o stirene-divinilbenzene e prive di gruppi funzionali.
Ad esempio, possono essere utilizzate resine Diaion HP o SP (Mitsubishi) o Amberlite XAD (Rohm and Haas). La resina utilizzata può avere distribuzione granulometrica compresa tra 50 e 600 µm, preferibilmente tra 60 e 200 µm. Le resine utilizzate possono essere facilmente rigenerate e equilibrate per diversi cicli senza che sia necessario rimuoverle dalla colonna. Sono inoltre utilizzabili per un numero di cicli molto elevato, senza che questo riduca significativamente le loro capacità selettive.
La soluzione di fosaprepitant dimeglumina grezza viene tipicamente diluita con acqua in modo da avere una concentrazione finale intorno a 20-25 mg/ml e un contenuto di fase organica (e.g. metanolo) inferiore al 10%.
E’ preferibile filtrare la soluzione con apposito filtro, ad esempio un filtro o una cartuccia filtrante in fibra di vetro.
La soluzione di fosaprepitant dimeglumina grezza, preparata come sopra descritto, viene caricata in una colonna contenente la resina equilibrata con una miscela solvente organico/acqua oppure solvente organico/tampone acquoso tale da permettere la formazione di legami idrofobici tra il prodotto e la resina.
La quantità di prodotto caricato può essere compresa tra 5 e 50 grammi per litro di resina, preferibilmente tra 10 e 20 grammi per litro di resina.
La eluizione, isocratica o a gradiente, viene preferibilmente effettuata con miscele a concentrazione crescente di solvente.
Il solvente organico utilizzato può essere ad esempio metanolo, isopropanolo, etanolo, acetonitrile, acetone o una loro miscela.
La velocità di eluizione può essere compresa tra 0,5 e 2,0 volumi di solvente rispetto al volume di resina per ora.
Tipicamente, l’eluato viene raccolto in frazioni ed analizzato mediante idonea tecnica analitica come TLC o HPLC, per stabilire le modalità di raccolta delle frazioni contenenti Fosaprepitant Dimeglumina ad elevato grado di purezza.
Nelle condizioni operative ottimali le frazioni di Fosaprepitant Dimeglumina ad elevata purezza vengono solitamente raccolte dopo 2-4 volumi di colonna (bed volumes) di miscela eluente.
L’intero processo cromatografico, comprendente anche la rigenerazione della resina, richiede generalmente meno di 10 volumi, tipicamente 6-7, di colonna (bed volumes) di eluente.
Isolamento di fosaprepitant dimeglumina
Le frazioni contenenti Fosaprepitant Dimeglumina con purezza superiore al 99,5% vengono raccolte e immediatamente congelate.
Il prodotto viene poi recuperato per liofilizzazione. Il processo di liofilizzazione viene condotto con metodi noti. La soluzione di fosaprepitant dimeglumina viene raffreddata ad una temperatura inferiore a quella di congelamento e l’essiccamento à ̈ condotto in condizioni di vuoto e di temperatura che consentano la sublimazione del solvente (o della miscela di solventi). La pressione di esercizio à ̈ normalmente dell’ordine dei microbar, da 10 µbar a 500 µbar, e la temperatura viene regolata in modo tale da controllare la velocità di sublimazione del solvente ed evitare fenomeni di fusione della massa. Il controllo della velocità di sublimazione viene eseguito attraverso la misura del vuoto residuo che deve essere mantenuto come sopra definito. La temperatura di esercizio varia solitamente nell’intervallo fra -70°C e 40°C, preferibilmente tra -50°C e 5°C.
Tipicamente si ottiene un prodotto amorfo di colore bianco, avente purezza HPLC compresa tra il 99,5 e il 99,8% e titolo superiore al 99%, e con un contenuto di palladio non rilevabile.
Le resine utilizzate per la purificazione oggetto dell'invenzione possono essere riutilizzate per un elevato numero di volte. Non à ̈ necessario rigenerare la resina dopo ogni passaggio cromatografico. La rigenerazione della resina può essere effettuata facilmente secondo le indicazioni del produttore dopo un determinato numero di cicli.
Aprepitant, 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etossi]-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-one, utilizzato per la preparazione di fosaprepitant dimeglumina oggetto della presente domanda di brevetto, Ã ̈ stato ottenuto come descritto nella domanda di brevetto Olon MI2013A000273.
Il processo viene ora ulteriormente illustrato dai seguenti esempi.
Esempio 1
Aprepitant (56.2 g, 1 eq) e tetrabenzil pirofosfato (118.0 g, 2.1 eq) vengono sciolti in THF anidro (1400 ml). Si raffredda a 0÷5°C e si gocciola una soluzione di NaHMDS al 40% in THF (180 ml, 3.4 eq di NaHMDS). Si agita a 0÷5°C per 1 ora e poi si aggiunge una soluzione satura di sodio bicarbonato (2,8 lt), mantenendo la temperatura inferiore a 15°C. Si aggiunge etile acetato (4,5 lt), si agita e si separano le fasi. La fase organica viene lavata con una soluzione satura di sodio bicarbonato (2,8 lt), con una soluzione 0.5 N potassio bisolfato (2,8 lt) e con una soluzione ca. 20% di sodio cloruro (1,7 lt). La fase organica viene concentrata sottovuoto
e ripresa con metanolo (1,7 lt). Si aggiunge una soluzione di N-metil-D-glucammina (72 g, 3.5 eq) in acqua (0,3 lt) e quindi il catalizzatore (Pd-C al 5%, 20 g). Si idrogena sotto agitazione a 25°C per ca. 4 ore. La miscela di reazione viene filtrata su dicalite lavando con metanolo. Dopo concentrazione sotto vuoto (volume residuo ca. 0,5 lt) si diluisce con acqua (3,5 lt) [contenuto di Fosaprepitant Dimeglumina nella soluzione: ca. 100 g]. La soluzione viene filtrata su filtro GFF e successivamente caricata su una colonna cromatografica (diametro 12 cm, altezza 100 cm) impaccata con resina a interazione idrofobica HP20ss (10 lt). La resina à ̈ equilibrata con una soluzione Acetonitrile/H2O 15:85. Dopo il caricamento la soluzione viene eluita (ca. 5 lt/h) in sequenza con acetonitrile/H2O 15:85 (20 lt), acetonitrile/H2O 25:75 (20 lt) e infine con solo acetonitrile (20 lt). L’eluato viene raccolto in frazioni che vengono analizzate mediante HPLC. Le frazioni contenenti Fosaprepitant Dimeglumina di purezza ≥ 99,8% vengono riunite e immediatamente congelate e poste a liofilizzare. La liofilizzazione viene condotta in modo che il prodotto sia mantenuto al di sotto dei 5°C.
Sono recuperati 88 grammi di Fosaprepitant Dimeglumina avente purezza HPLC del 99,8% (unica impurezza presente: Aprepitant, 0,19%).
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di Fosaprepitant Dimeglumina che comprende: ٠la purificazione di Fosaprepitant Dimeglumina grezzo per trattamento con resine polimeriche in solvente acquoso; ٠l’isolamento di Fosaprepitant Dimeglumina.
- 2. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui la purificazione à ̈ effettuata per cromatografia di Interazione Idrofobica.
- 3. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui le resine sono di matrice acrilica o stirene-divinilbenzene e prive di gruppi funzionali.
- 4. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui la resina ha distribuzione granulometrica compresa tra 50 e 600 µm, preferibilmente tra 60 e 200 µm.
- 5. Un procedimento secondo una o più delle precedenti rivendicazioni in cui l'eluizione della resina, isocratica o a gradiente, à ̈ effettuata con miscele solvente organico/acqua oppure solvente organico/tampone con concentrazione crescente di solvente.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui il solvente organico à ̈ metanolo, isopropanolo, etanolo, acetonitrile, acetone o una loro miscela.
- 7. Un procedimento secondo una o più delle precedenti rivendicazioni in cui l'isolamento di Fosaprepitant Dimeglumina à ̈ effettuato per liofilizzazione. Milano, 8 maggio 2013
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