ITMI20120172A1 - Dispositivi oftalmici e nanomateriali - Google Patents

Description

TITOLO: “DISPOSITIVI OFTALMICI E NANOMATERIALIâ€

Descrizione

Campo dell’invenzione

La presente invenzione riguarda dispositivi oftalmici, quali in particolare lenti a contatto e lenti intraoculari, nonché soluzioni pulenti e disinfettanti e contenitori per la conservazione delle lenti a contatto. La presente invenzione riguarda procedimenti e impianti per l’ottenimento delle stesse. Stato dell’arte

Le lenti a contatto sono dispositivi medici, a forma di piccola calotta trasparente, che vengono applicati sulla superficie oculare per correggere difetti di rifrazione (miopia, ipermetropia, astigmatismo, ecc.) oppure a scopo estetico (es. lenti colorate), oppure a scopo terapeutico (ad es. lenti per bendaggio per il trattamento della cheratopatia bollosa e di altre malattie della cornea) o diagnostico (ad es. misura della pressione oculare), oppure anche per finalità di protezione da radiazione elettromagnetica di varie lunghezze d'onda (ad es. protezione dai raggi UV o da radiazioni nocive prodotte da apparati strumentali, si veda US2005/024583).

Presentano molti vantaggi, ma l’applicazione della lente a contatto sulla cornea può portare, dopo un lungo utilizzo, ad abrasioni e ulcere dovute soprattutto al fatto che la lente a contatto deve essere periodicamente rimossa dall’occhio e conservata in apposite soluzioni per essere quindi riutilizzata, favorendo, soprattutto in caso di superficiale utilizzo dei sistemi di manutenzione, la sua contaminazione da parte di agenti nocivi, sia chimici che batterici, provenienti dall’ambiente esterno.

Si stima che l’incidenza annuale di infezioni dell’occhio dovute all’uso di lenti a contatto morbide si attesti su 3,5-4,1 casi ogni 10.000 utilizzatori. Dati simili si riscontrano a seguito di interventi chirurgici finalizzati all’impianto di lenti intraoculari.

Per prevenire o minimizzare le complicazioni dovute alla presenza di depositi sulle lenti a contatto, à ̈ essenziale che l’utilizzatore operi una corretta manutenzione delle stesse. La manutenzione prevede un’azione di pulizia, essenziale per la rimozione dalla superficie della lente di muco e cosmetici e di depositi lipidici e proteici, seguita da un’azione di disinfezione con uno o più antisettici. Si procede poi con un’azione di risciacquo con soluzioni generalmente saline, per eliminare i residui provenienti dall'azione di disinfezione e/o pulizia, mantenere la bagnabilità della superficie e svolgere ruolo di tampone, ovvero mantenere i livelli di pH su valori neutri o lievemente basici. Al termine, si procede con un’azione di lubrificazione.

Con l’uso delle lenti usa e getta, si à ̈ in parte superata la necessità di tale procedura. Tuttavia, tali tipologie di lente non hanno completamente sostituito quelle tradizionali morbide e rigide. Inoltre, il contatto di un elemento estraneo con la cornea implica in ogni caso fenomeni irritativi o al limite allergici e favorisce l’accumulo di particelle provenienti dall’esterno.

D’altra parte, le lenti intraoculari (IOL=Intra Ocular Lens), cioà ̈ quelle lenti che vengono impiantate nell’occhio al posto del cristallino, hanno un effetto ancora più invasivo sull’occhio. L’impianto di tali lenti, che richiede l’incisione della cornea del paziente, pur eseguito in ambiente sterile, può infatti favorire l’ingresso di sostanze estranee.

Inoltre, considerando che le radiazioni UV possono favorire l’insorgenza di cataratta, pterigio, tumore oculare e degenerazione della macula, sarebbe opportuno prevedere lenti in grado di filtrare quelle specifiche lunghezza d’onda responsabili dell’insorgenza di detti fenomeni patologici oftalmici. In particolare, la luce nella lunghezza d’onda fra 400 nm e 500 nm (violetto e blu) à ̈ dannosa per i fotorecettori della retina ed à ̈ ritenuta responsabile della degenerazione maculare età-correlata. Sarebbe pertanto opportuno prevedere lenti in grado di filtrare quelle specifiche lunghezza d’onda responsabili dell’insorgenza di detti fenomeni patologici oftalmici, protezione ottenibile senza inficiare la visione scotopica.

E’ quindi fortemente sentita l’esigenza di rendere le lenti a contatto e le IOL più protettive e compatibili con l’occhio umano, in modo da non alterarne l’equilibrio fisiologico e da evitare alcune spiacevoli conseguenze che può comportare il loro uso, fornendo al contempo benefici derivanti dal loro uso. È altresì auspicabile adottare accorgimenti per favorire il comfort d'uso delle lenti (ad es. aumentandone la bagnabilità) e per facilitarne l'utilizzo (ad es. fornendo sistemi ottici di indicazione dello stato di vita della lente e/o dell’esaurimento di alcune sue proprietà). Lo sviluppo di nuove lenti a contatto con funzioni terapeutiche e/o diagnostiche rappresenterebbe inoltre un avanzamento nelle possibilità tecniche di cura e di esame strumentale per la verifica di patologie in corso. Infine, l'introduzione di metalli pregiati (ad es. oro) dispersi nel corpo della lente potrebbe consentire di impreziosire il dispositivo oftalmico.

E’ nota la possibilità di ottenere nano-particelle tramite PLAL (Pulsed Laser Ablation in Liquid). La tecnologia PLAL prevede che un substrato solido (target) venga immerso in un liquido e un raggio laser venga poi direzionato sulla superficie target attraverso il liquido. Il raggio laser, colpendo il target, crea una nuvola di ioni, atomi e/o piccoli cluster che si trovano in uno stato di plasma, il cosiddetto “plume†. Variando i substrati solidi e il liquido in cui gli stessi vengono immersi e modificando vari parametri quali ad es. la lunghezza d’onda del laser e la durata dell’impulso laser, à ̈ possibile produrre un’ampia varietà di nuovi materiali. La tecnologia à ̈ stata ad esempio utilizzata con successo per ottenere nano diamanti e relativi nano cristalli, nano-particelle di metallo e/o ossidi. Tramite PLAL à ̈ possibile anche ottenere dei nano composti, ad es. tramite ablazione di leghe di due o più materiali oppure tramite ablazione successiva di due o più materiali in una medesima cella (mescolamento e combinazione del “plume†derivante dai due materiali) oppure tramite ablazione di uno o più materiali in presenza di altre nano-particelle o altri nano composti di uno o più materiali. In questo ultimo caso, le nano-particelle e/o i nano composti potranno anche essere introdotti successivamente all'ablazione. Da ora in avanti, col termine “nano-particelle, NP†si denoteranno in senso lato sia nano particelle che nano composti.

La tecnica presenta considerevoli vantaggi rispetto agli altri metodi per la produzione di NP, in particolare il fatto che il prodotto finale non presenta precursori residui né sottoprodotti secondari indesiderati e in generale non necessita di agenti stabilizzanti. Le nano particelle prodotte tramite PLAL sono cioà ̈ pure e non necessitano quindi di purificazioni successive.

La PLAL Ã ̈ inoltre una tecnica universale, potendosi essa applicare a svariati substrati solidi (metalli, semiconduttori, ossidi, leghe), esposti a fluidi sia organici che inorganici.

Le NP prodotte tramite PLAL possono essere funzionalizzate, sia “in situ†che “ex situ†, con molecole biologiche e/o inorganiche che, tramite opportuni accorgimenti, si legano alle NP conferendo loro specifiche proprietà dipendenti dalla specifica molecola. È così ad es. possibile ottenere dei bio-sensori (Anker JN et al.

2008, Nature Materials 7, 442 – 453) o nano materiali con scopi curativi o in generale nano materiali terapeutici e/o diagnostici. US2010/0291174 descrive un dispositivo comprendente nano particelle aventi attività biologica proliferativa e nano particelle aventi attività anti-proliferativa, dove le nano particelle sono ottenute con la tecnologia PLAL e hanno dimensioni comprese tra 20 e 300 nm.

US2011/0189695 descrive la metodologia PLAL per l’ottenimento di nano particelle contenenti coniugati di rilevazione, ad esempio nano particelle di oro colloidale coniugate con un oligonucleotide specifico per i cromosomi sessuali, in grado di penetrare negli spermatozoi di mammifero. In questo caso, le nano particelle hanno dimensioni comprese tra 1 e 150 nm.

EP1648534 descrive dispostivi oftalmici comprendenti nano particelle d’argento aventi proprietà antibatteriche. In particolare, si tratta di nano particelle d’argento aventi dimensioni fino a 1 micrometro, ottenute per via chimica da sali d'argento tramite processi di riduzione degli ioni argento e successiva agglomerazione in cluster (nano particelle). Dette nano particelle possono andare incontro a fenomeni di aggregazione, si osservano infatti aggregati che comprendono da 2 a 6 nano particelle, con dimensioni di diversi micron.

Sommario dell’invenzione

Gli inventori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che à ̈ possibile incorporare in dispositivi oftalmici nano particelle e/o nano composti aventi proprietà antimicrobiche e/o di prevenzione del deposito di proteine o lipidi e/o di blocco dei raggi UV o, parzialmente, del violetto e del blu, o di altra radiazione dannosa per l'occhio e/o di miglioramento della bagnabilità e/o proprietà terapeutico-diagnostiche e/o proprietà estetiche e/o proprietà di funzionalità d’uso, mediante la metodologia PLAL, così da migliorare notevolmente le performance di questi prodotti e/o munirli di nuove funzionalità.

Forma oggetto della presente invenzione un procedimento per l’ottenimento di detti dispositivi oftalmici.

Forma ulteriore oggetto della presente invenzione una lente a contatto comprendente NP ottenute mediante la tecnologia PLAL che offra, rispetto alle lenti attualmente in uso, migliori garanzie per un suo uso prolungato e/o migliore bagnabilità e conseguente comfort e/o aumentata difesa dagli attacchi esterni in condizioni estreme di uso come ad esempio in locali con fumo, aria condizionata, vento, elevata carica microbica e/o migliore difesa dai depositi lipidici/proteici presenti nella lacrima e che fornisca: protezione dai raggi UV, dalla luce blu e violetta (400 nm – 500 nm) e da altre radiazioni dannose (limitando o azzerando l'uso di composti organici comunemente usati per questi scopi), la possibilità di svolgere funzioni terapeutiche o diagnostiche (sia relativamente allo stato di salute dell'occhio che dell'intero organismo) e/o una colorazione con scopi estetici e/o funzionali. Forma ulteriore oggetto della presente invenzione una IOL comprendente NP ottenute mediante la tecnologia PLAL che offra, rispetto alle lenti attualmente in uso, migliori garanzie per un suo uso prolungato e/o proprietà antimicrobiche per minimizzare il rischio di infezioni post-operatorie e/o migliore difesa dai depositi lipidici/proteici che possono formarsi nel tempo sulla lente, e che fornisca protezione dai raggi UV, dalla luce blu e violetta (400 nm – 500 nm) e da altre radiazioni dannose (limitando o azzerando l'uso di composti organici comunemente usati per questi scopi).

Formano ulteriore oggetto della presente invenzione soluzioni per la pulizia e la disinfezione dell’occhio e/o delle lenti, nonchà ̈ dispositivi (ad es. contenitori porta lenti o uno o più elementi dello stesso) per la conservazione delle lenti a contatto, comprendenti NP.

Si rivendica altresì un impianto per la produzione di un fluido comprendente NP ottenute mediante la tecnologia PLAL.

Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell’invenzione risulteranno maggiormente dalla descrizione di alcuni esempi di realizzazione, fatta qui di seguito a titolo indicativo e non limitativo.

Descrizione delle figure:

Figura 1: Schema del blocco A dell’impianto della presente invenzione.

Figura 2: Particolare della barra di substrato utilizzata dall’impianto della presente invenzione.

Figura 3: Schema del blocco B dell’impianto della presente invenzione.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

La presente invenzione descrive dispositivi oftalmici comprendenti NP ottenute mediante la tecnologia PLAL. Dette NP potranno o meno essere funzionalizzate.

Il termine “comprendenti†come usato qui sopra indica che le NP sono disperse in maniera omogenea nel materiale del dispositivo (o della soluzione), come verrà di seguito delineato. Eventuali disomogeneità potranno eventualmente essere introdotte ad hoc tramite ad es. appropriate tecniche di spin casting, spin coating o mediante campi magnetici (preferibilmente ove vi sia la presenza di materiali ferromagnetici) applicati su un lato dello stampo o mediante altre tecniche adatte all'uso.

Con spin casting si intende un metodo che utilizza la forza centrifuga per la produzione di pezzi fusi da uno stampo in gomma. Con spin coating si intende la procedura utilizzata per applicare film sottili uniformi su superfici piane. Una quantità in eccesso di un fluido à ̈ posta sul substrato, che viene poi centrifugato ad alta velocità al fine di diffondere il fluido con la forza centrifuga.

In una forma di realizzazione, detti dispositivi oftalmici sono lenti a contatto o IOL.

Dette lenti a contatto possono essere: lenti rigide gas permeabili con qualsiasi spessore, con qualsiasi DK, dove con DK, coefficiente di permeabilità, viene indicato il grado di permeabilità del materiale all’ossigeno; lenti morbide idrofiliche, lenti morbide idrofobiche, che comprendono anche le lenti a porto prolungato (extended wear). Inoltre, le lenti a contatto secondo la presente invenzione possono appartenere ad una qualsiasi delle quattro categorie di lenti così come definite dalla Food and Drug Administration (FDA) sulla base del contenuto d’acqua e della carica elettrostatica delle stesse, ovvero gruppo 1, lente a basso contenuto d’acqua, non ionica, gruppo 2, alto contenuto d’acqua, non ionica, gruppo 3 basso contenuto d’acqua, ionica, gruppo 4 alto contenuto d’acqua, ionica.

La composizione di detta lente varierà a seconda del tipo di lente. A titolo di esempio indicativo e non limitativo si riportano qui di seguito i componenti in genere usati nelle varie tipologie di lenti.

Lenti rigide tradizionali: fanno generalmente uso di polimetilmetacrilato (PMMA) o poli(2-idrossi etilmetacrilato) (pHEMA).

Lenti rigide gas permeabili: à ̈ una lente rigida, ma alcuni monomeri che la compongono hanno la proprietà di essere permeabili all’ossigeno così da avere una maggiore ossigenazione dell’occhio durante il porto, anche queste fanno generalmente uso di pHEMA. Lenti morbide: utilizzano polimeri aventi la caratteristica fisica della morbidezza, si distinguono principalmente in lenti morbide non idrofile, o lenti al silicone, e lenti morbide idrofile. Le lenti morbide non idrofile presentano un alto valore di permeabilità all'ossigeno, ma sono essenzialmente idrofobiche e di conseguenza mal sopportate dal portatore. Per ridurre questa caratteristica deleteria nell'applicazione corneale si aggiunge pHEMA. Altri monomeri utilizzabili sono vinilcarbonati e vinilcarbammati. Le lenti morbide idrofile sono costituite da polimeri ad alta idrofilia. La capacità di questo tipo di lenti di trasmettere ossigeno dipende fondamentalmente dal livello di idratazione.

Le lenti morbide di ultima generazione, in gel con media-alta idratazione, sopperiscono a queste limitazioni agendo anche sugli spessori. Queste sono le lenti disposable, o a cambio frequente, attualmente le più commercializzate. Le lenti monouso permettono inoltre di ridurre il rischio di accumulo di depositi. Vengono cambiate ogni giorno e non necessitano di liquidi per la loro manutenzione (giornaliere). Ne esistono anche di quindicinali e di mensili, che necessitano quindi di manutenzione ordinaria, conservanti e detergenti.

Le IOL possono a loro volta essere rigide o flessibili. Materiali adatti per la fabbricazione di IOL sono a titolo di esempio il polimetilmetacrilato o polimeri ottenuti dai seguenti monomeri: 2-etilesilacrilato, 2-etilesilmetacrilato, 2,2-dimetilpropilacrilato, 2,2-dimetilpropilmetacrilato, trimetilcicloesilacrilato, trimetilcicloesilmetacrilato, isobutil acrilato, isobutil metacrilato, isopentil acrilato, isopentil metacrilato o loro miscele, eventualmente reticolati con etilenglicole di-metacrilato, tetraetilenglicole di-metacrilato, allil acrilato, allil metacrilato, acrilati trifunzionali o tetrafunzionali, metacrilati trifunzionali o tetra funzionali o loro miscele, pHEMA.

Il processo produttivo per tutte queste lenti à ̈ basato sulla polimerizzazione della miscela di monomeri che costituiscono la lente sia per azione termica sia per azione dei raggi UV ai quali la miscela à ̈ esposta, processi che consentono alla miscela di monomeri di legarsi tra loro e costituire il polimero della lente. Nella presente invenzione, il fluido comprendente le NP ottenute mediante ablazione laser va ad aggiungersi o a sostituirsi alla miscela di monomeri normalmente utilizzata, ovvero può costituire esso stesso la miscela da polimerizzare.

Detto fluido comprendente le NP potrà essere acqua, oppure una composizione fluida polimerizzabile, preparata sciogliendo almeno un monomero, un macromero o un prepolimero e qualsiasi altro componente desiderato in un solvente adatto e conosciuto all’esperto del settore. Esempi di solventi adatti sono acqua, alcoli, ad esempio etanolo o metanolo, amidi di acidi carbossilici, quale dimetilformamide, solventi dipolari aprotici, quali dimetilsolfossido o metil etil chetone, chetoni, per esempio acetone o cicloesanone, idrocarburi, per esempio toluene, eteri, per esempio THF, dimetossiesano o diossano e idrocarburi alogenati, per esempio tricoloroetano e anche miscele di solventi adatti, per esempio miscele di acqua con un alcol, per esempio acqua/etanolo o acqua/metanolo. Detto fluido verrà scelto a seconda delle caratteristiche desiderate nel prodotto finito, in accordo con l’arte nota.

In una forma di realizzazione, detto fluido potrà comprendere un apposito agente stabilizzante per le NP. Con agente stabilizzante si intende un materiale che à ̈ in grado di prevenire o comunque minimizzare l'aggregazione delle NP presenti nel fluido. In una forma di realizzazione, sarà uno o più dei monomeri o dei prepolimeri o dei macromeri o degli agenti di reticolazione o altro liquido o solvente presenti nel fluido stesso a fungere da agente stabilizzante. Detto agente stabilizzante verrà selezionato tra quelli noti all’esperto del settore, preferibilmente nel gruppo che comprende: un alcol, quale etanolo, acido poliacrilico (PAA), polietilenimmina (PEI), polivinilpirrolidone di peso molecolare inferiore a 1.550 KDa, un copolimero di peso molecolare inferiore a 1.500 kDa di vinilpirrolidone con uno o più monomeri vinilici, un materiale polifonico avente gruppi amminici e/o sulfidrilici o miscele degli stessi.

Il processo di polimerizzazione porterà quindi ad un dispositivo che comprenderà le NP, e questo qualunque sia il metodo usato per ricavare la lente. Generalmente i metodi di produzione sono: sbozzo, stampaggio e semistampaggio.

La produzione da sbozzo consiste nel ricavare la lente da uno sbozzo, cilindretto del diametro di circa 12,7 mm, dal quale, attraverso un processo di tornitura e lucidatura della parte interna ed esterna, viene ricavata la lente. La produzione per stampaggio (moulding) consiste nel ricavare la lente inserendo la miscela di monomeri che la costituiscono in forme prestabilite, eseguire la polimerizzazione, estrarre una lente finita. La produzione per semistampaggio (moulding) à ̈ un processo che consiste nel polimerizzare la parte interna della lente su una forma o stampino, ottenendo un supporto di lavorazione che consentirà, attraverso un successivo processo di tornitura e lucidatura, di ottenere una lente del potere ottico voluto.

Detto fluido comprendente le NP viene inserito in un tubo per ottenere lo sbozzo o direttamente negli stampi per ottenere la lente stampata e/o semistampata, come sopra descritto.

Il mezzo di polimerizzazione, tubo o stampo, viene inserito nei forni per la polimerizzazione termica, per tempi e rampe di temperatura opportune, e/o esposto ai raggi UV con tempi di esposizione che, a seconda del potere della lampada e della distanza, variano dai 15 ai 60 minuti fino a polimerizzazione avvenuta. Si ottiene così la lente finita in caso di stampaggio, la lente finita nella parte interna in caso di lenti semistampate, oppure un cilindro di materiale della lente dal quale, attraverso il sezionamento, si ricava la lente secondo la tecnologia dello sbozzo. Le tecnologie utilizzate per la fabbricazione di lenti a contatto e di lenti intraoculari, così come i materiali utilizzati, sono note e convenzionali e non costituiscono di per sé oggetto del presente brevetto, per cui non verranno descritte in maggiore dettaglio.

Secondo la presente invenzione, il procedimento prevede che il fluido contenente le NP prodotte mediante ablazione laser venga miscelato o vada a sostituire completamente la miscela di norma utilizzata per la produzione delle lenti e/o del portalenti (o di uno o più elementi dello stesso) o, in alternativa, il fluido contenente le NP può essere il materiale stesso destinato alla produzione della lente e/o del portalenti (o di uno o più elementi dello stesso), sia per l’utilizzo della miscela nella produzione di lenti stampate, sia per l’utilizzo della miscela per la produzione di lenti semistampate. Il fluido può venire incorporato nella miscela per miscelazione a scotimento, rotazione, omogeneizzazione, o con ogni altro sistema adeguato.

In una forma di realizzazione preferenziale, dette NP sono inglobate e intrappolate nel reticolo polimerico a seguito del processo di polimerizzazione. In un’ulteriore forma di realizzazione, a polimerizzazione avvenuta e/o a seguito di processi di idratazione successivi alla polimerizzazione (sia processi industriali di implementazione che processi fisiologici di trasporto di fluido durante il porto della lente), dette NP potranno persistere e/o essere trasportate in fase liquida, ad esempio nella fase liquida di un idrogel. In quest'ultimo caso, ove non si desideri la graduale fuoriuscita della totalità o di parte delle NP, onde ridurre eventuali fenomeni diffusivi delle NP verso l'esterno del corpo della lente, dette NP, in fase di funzionalizzazione, potranno opzionalmente essere ricoperte con uno strato o coniugate a molecole in grado di aumentare la loro capacità di legame con le catene polimeriche della lente.

In un'ulteriore forma di realizzazione, la lente potrà essere immersa nel fluido contenente le NP successivamente alla polimerizzazione. La lente adsorbirà e/o assorbirà le NP, che persisteranno in fase acquosa al suo interno per un tempo variabile (dipendente dalle specifiche caratteristiche chimicofisiche della lente e delle NP) prima di diffondere verso l'esterno. In tal caso il fluido contenente le NP potrà anche essere la soluzione salina tamponata usualmente presente all'interno del blister che ospita la lente per la vendita al pubblico. Tale forma realizzativa sarà la preferita laddove si desideri una graduale fuoriuscita delle NP dal corpo della lente. L’ablazione laser avverrà, preferibilmente, utilizzando l’impianto che qui viene descritto e che forma ulteriore oggetto della presente invenzione.

Descrizione dell’impianto

L’impianto per la produzione di un fluido comprendente NP ottenute mediante la tecnologia PLAL comprende almeno un primo blocco indipendente, blocco (A). In un’ulteriore forma di realizzazione, detto impianto comprende due o più blocchi che possono essere utilizzati indipendentemente piuttosto che in maniera integrata tra loro. In una forma di realizzazione preferita, l’impianto prevede due blocchi, blocco (A) e blocco (B) da usarsi in maniera integrata, con un flusso che dal blocco (A) à ̈ direzionato preferibilmente al blocco (B) e da questo viene convogliato all’esterno. In una diversa configurazione, il blocco (A) e il blocco (B) sono disposti in maniera tale da consentire un ricircolo tra (A) e (B).

Il vantaggio derivante da questo impianto a due o più blocchi à ̈ dato dalla versatilità di utilizzo. L’impianto permette una funzionalizzazione delle NP durante o dopo il processo di ablazione nel blocco A, oppure una funzionalizzazione nel blocco B di NP create nel blocco A e rimodellate nel blocco B, oltre ad altre forme di utilizzo che vengono meglio evidenziate nella descrizione che segue.

Il blocco (A), schematizzato in figura 1, comprende una camera di ablazione (5) e, opzionalmente, camere di miscelazione (4, 12) collegate tramite canali di collegamento (17) e (13) a detta camera di ablazione (5). In dette camere di miscelazione (4, 12) possono essere opzionalmente collocate eliche (16). Detto blocco comprende ulteriormente una serie di aperture (1, 2, 14, 15) per l’ingresso e/o l’uscita di fluidi, sistemi di pompaggio (3) tra loro indipendenti, posti a valle di dette aperture quando dette aperture sono funzionali all’ingresso di fluidi, posti a monte di dette aperture quando dette aperture sono funzionali all’uscita di fluidi, per la regolazione del flusso di detti fluidi, rubinetti (6) posizionati così da isolare porzioni dello stesso blocco, ad esempio posti a valle di dette aperture quando dette aperture sono funzionali all’ingresso di fluidi, posti a monte di dette aperture quando dette aperture sono funzionali all’uscita di fluidi. Un substrato (9) à ̈ posto in maniera tale da essere esposto ai fluidi presenti in detta camera di ablazione (5). In particolare detto substrato (9) à ̈ posizionato integralmente o parzialmente all’interno di detta camera di ablazione (5), oppure à ̈ posizionato all’esterno di detta camera di ablazione (5), in maniera tale che una porzione dello stesso si affacci, grazie ad un’idonea apertura a tenuta stagna, all’interno della stessa camera di ablazione (5). Detta camera di ablazione (5), à ̈ raggiunta da uno o più impulsi laser (7), contemporanei o sequenziali tra loro, prodotti da una o più sorgenti (27) e focalizzati da una lente o un sistema di lenti (8) sul substrato (9) da ablare. Laddove, al fine di aumentare la produttività di NP nell'unità di tempo, si utilizzino più laser contemporaneamente, questi andranno a colpire punti del substrato (9) che giacciono sulla medesima retta. Detti impulsi laser hanno accesso in detta camera di ablazione (5) tramite una finestra (10) posta su una delle pareti della camera stessa. Detta lente o sistema di lenti di focalizzazione (8) à ̈ posizionata ad una distanza opportuna dal substrato (9), distanza D, compresa fra circa 2 e circa 40 cm, preferibilmente tra circa 4 cm e circa 25 cm a seconda della focale del sistema ottico utilizzato. Detto substrato (9), mantenendo fissa la posizione assoluta del punto di incontro fra detto substrato e laser, à ̈ mobile, ovvero detto substrato può presentare porzioni differenti della sua superficie al raggio laser da cui viene colpito, mantenendo comunque invariata detta distanza D tra detta lente o sistema di lenti di focalizzazione (8) e detto substrato (9). In una forma preferita di realizzazione, detto substrato (9) ha una forma cilindrica ed à ̈ dotato di moto rototraslazionale, dove con moto rototraslazionale si intende che detta forma cilindrica può ruotare attorno al proprio asse longitudinale, nonché spostarsi lungo l’asse longitudinale stesso. In alternativa, detto substrato (9) consiste in una forma piana, preferibilmente una targhetta, posizionata nello spazio in un piano P, dotata di movimento nel piano P stesso.

Uno o più fluidi vengono immessi in detto blocco A attraverso dette aperture (1) e (2). Detti uno o più fluidi, opportunamente miscelati in detta camera di miscelazione (4), vengono immessi in detta camera di ablazione (5) con un flusso laminare calibrato. Detti sistemi di pompaggio (3) e detta camera di miscelazione (4) assicurano un flusso tale da ottenere la desiderata miscelazione frazionata dei fluidi immessi ed un corretto ingresso in detta camera di ablazione (5). Per azione di detto impulso laser su detto substrato, le NP andranno a formarsi in una zona vicina alla superficie del substrato (11) e da questa si disperdono e stabilizzano nel fluido presente nella camera di ablazione, per poi venire trasportate verso la camera di miscelazione (12) attraverso il canale di collegamento (13) grazie al flusso generato dai sistemi di pompaggio (3). In una forma di realizzazione, detto fluido comprendente le neo-formate particelle verrà convogliato all’esterno tramite detta apertura (14). In una diversa forma di realizzazione, un ulteriore fluido viene introdotto nell’impianto attraverso detta apertura (15), collegata a detta camera di miscelazione (12).

In una forma preferita di realizzazione, detto canale di collegamento (13) avrà una lunghezza compresa tra 1 mm e 10 mm, preferibilmente di circa 6 mm ed un diametro compreso tra 0,5 mm e 10 mm, preferibilmente di circa 4 mm. Detto substrato (9), che ha preferibilmente forma cilindrica, ha un diametro compreso tra 1 mm e 10 mm, preferibilmente di circa 4 mm e una lunghezza compresa tra 10 mm e 100 mm, preferibilmente di circa 50 mm. Detta camera di ablazione (5) avrà dimensioni preferibilmente comprese tra 1x1x6 mm e 10x10x60 mm, preferibilmente 4x4x23 mm.

Detto substrato (9) sarà costituito da uno o più materiali dai quali si desiderano ottenere le NP o i nano composti. Il movimento di cui il substrato stesso à ̈ dotato permette al raggio laser di colpire porzioni di superficie di detto substrato costituite da materiali diversi, così da ottenere NP o nano composti di differenti materiali e quindi aventi proprietà diverse. In figura 2 à ̈ rappresentata una barra cilindrica di substrato (9), dove si distinguono due porzioni (9a) e (9b) lungo l’asse di rotazione della barra cilindrica, porzioni costituite da diverso materiale. Per gli scopi della presente invenzione, detto materiale sarà selezionato tra Ag, Ti, TiO2, Au, Zn, Cu, Pt, metalli di transizione, materiali ferromagnetici, e/o ossidi di questi metalli e/o leghe di questi metalli fra di essi stessi o con altre sostanze. Si potranno anche adoperare composti del fluoro (ad es.

fluorite) e selenio o suoi composti. In una forma preferita di realizzazione, detto materiale à ̈ selezionato tra Ag, Ti, TiO2, Au, Zn, Cu, Pt, Zn, composti di tali materiali fra loro, composti di TiO2 con metalli di transizione, composti Au/Ag.

Disporre di un substrato (9) mobile presenta un ulteriore vantaggio che rende unico l’impianto della presente invenzione. Detto vantaggio consiste nel fatto che il raggio laser colpirà il substrato (9) in un punto della superficie del substrato stesso (target) che varierà istante per istante, ma mantenendo fissa la posizione assoluta del punto di incontro fra target e laser, garantendo così che il materiale ablato percorra sempre la medesima distanza all'interno del blocco A (differentemente da quanto avverrebbe se il target fosse fisso e il raggio laser ne spazzolasse la superficie). Ogni raggio laser colpirà una zona diversa del substrato, senza perdita di efficienza del processo di ablazione stesso, perdita che si verifica in seguito a stimoli ripetuti su uno stesso punto del substrato. Poiché nella camera di ablazione à ̈ presente un flusso, il “plume†à ̈ spostato dal flusso stesso, così che, all’arrivo di un successivo impulso laser, il “plume†precedentemente prodotto non si troverà sulla traiettoria dell'impulso stesso, evitando così perdite di efficienza del processo di ablazione e/o altri effetti indesiderati.

In figura 3 à ̈ schematizzato detto secondo blocco (B). Detto blocco B comprende una camera di ablazione omogenea (35) e, opzionalmente, una camera di miscelazione (42) collegata tramite un canale di collegamento (38) a detta camera di ablazione omogenea (35). In detta camera di miscelazione (42) può essere opzionalmente collocata un’elica (46). Detto blocco comprende ulteriormente una serie di aperture (31, 44, 45) per l’ingresso e/o l’uscita dei fluidi, sistemi di pompaggio (33) tra loro indipendenti posti a valle di dette aperture quando dette aperture sono funzionali all’ingresso di fluidi, posti a monte di dette aperture quando dette aperture sono funzionali all’uscita di fluidi, per la regolazione del flusso di detti fluidi, rubinetti (36) posizionati così da isolare porzioni dello stesso blocco, ad esempio posti a valle di dette aperture quando dette aperture sono funzionali all’ingresso di fluidi, posti a monte di dette aperture quando dette aperture sono funzionali all’uscita di fluidi. Detta camera di ablazione omogenea (35) comprende un tubo di quarzo (32) che guida e rende uniforme un raggio laser (37) proveniente da una sorgente (57). Preferibilmente, in detta camera di ablazione omogenea (35) à ̈ posizionato uno specchio (34) di fronte a detto tubo di quarzo. Il fascio laser in uscita dal tubo al quarzo viene così riflesso da detto specchio (34) a ri-irraggiare il fluido contenuto in detta camera di ablazione omogenea (35).

In una forma preferita di realizzazione, detto canale di collegamento (38) avrà un diametro di 0,5 mm – 10 mm preferibilmente 4 mm e una lunghezza compresa tra 1 mm – 10 mm. Detta camera di ablazione omogenea (35) avrà dimensioni preferibilmente comprese tra 1x1x6 mm e 10x10x60 mm, preferibilmente 4x4x23 mm. Il diametro di detto tubo di quarzo (32) à ̈ compreso tra 1 e 10 mm. Detto tubo di quarzo (32), in una forma preferita di realizzazione, avrà le dimensioni massime compatibili con detta camera di ablazione omogenea (35). Ad esempio, laddove detta camera di ablazione omogenea abbia le dimensioni 4x4x23 mm, detto tubo di quarzo avrà un diametro di 4 mm.

Uno o più fluidi comprendenti NP vengono immessi attraverso detta apertura (31) in detta camera di ablazione omogenea (35) posta in detto blocco B. In detta camera di ablazione omogenea (35) dette NP vengono esposte ciascuna ad un’energia di pari intensità, grazie al fatto che il fascio laser giunge in detta camera di ablazione omogenea (35) uniformato dalla presenza del tubo al quarzo (32). In questo modo, le NP vengono uniformate tra loro. Per questo motivo la camera di ablazione (35) viene definita camera di ablazione omogenea. Detti uno o più fluidi che comprendono le NP uniformate vengono convogliati, tramite detto canale di collegamento (38) in detta camera di miscelazione opzionale (42) e dopo essersi opzionalmente miscelati con un ulteriore fluido in ingresso da detta apertura (45) e/o funzionalizzati come in seguito descritto, convogliati all’esterno preferibilmente attraverso detta apertura (44).

La geometria dell’impianto qui descritta e, in particolare, le dimensioni indicate per il canale di collegamento (38), permettono alle NP di raggiungere detta camera di miscelazione (42) in un tempo compreso tra 1 ms e 1 s dall’uscita delle stesse da detta camera di ablazione omogenea (35), preferibilmente in un tempo compreso tra 1 ms – 100 ms. E’ stato infatti dimostrato (Sajti C.L. 2011, J. Phys. Chem. C 115, 5094-5101) che il tempo intercorso tra la generazione e il processo di funzionalizzazione delle NP ha un grande impatto sulle dimensioni e sull’efficienza della coniugazione stessa.

Con “funzionalizzazione†si intende che le NP della presente invenzione possono essere ricoperte con uno strato o coniugate a molecole in grado di aumentare la loro capacità di legame con le catene polimeriche oppure le NP possono essere coniugate con biomolecole, preferibilmente per scopi diagnostici e/o terapeutici, come meglio precisato in seguito.

Detti blocchi (A) e (B), in ulteriori forme di realizzazione, potranno presentare ulteriori aperture e ulteriori camere di miscelazione, per consentire l’ingresso e/o l’uscita differenziata di un maggior numero di fluidi.

In un’ulteriore forma di realizzazione, le dimensioni descritte per detto impianto sono opportunamente scalate in modo da aumentare il flusso di fluido in dette camere di ablazione (5) e di ablazione omogenea (35).

L’impianto della presente invenzione permette di operare in un ambiente controllato e standardizzato sia per il processo di ablazione che, eventualmente, per quello di funzionalizzazione. Questo garantisce il rispetto dei tempi, in una tecnologia dove la tempistica à ̈ elemento essenziale per un raggiungimento del risultato ottimale. L’impianto offre inoltre i vantaggi descritti derivanti dall’utilizzo di un substrato mobile.

Descrizione del laser

L’impulso laser utilizzato nell’impianto della presente invenzione avrà una durata compresa fra 100 nanosecondi e 100 femtosecondi, si sceglierà di utilizzare un laser al nanosecondo ovvero un laser al femtosecondo a seconda dell’opportunità. In particolare, la scelta di un laser al femtosecondo sarà la preferita laddove si desideri procedere con una funzionalizzazione delle NP ottenute, soprattutto laddove si tratti di funzionalizzazioni con biomolecole.

Detto laser al nanosecondo (preferibilmente un laser Q-switched) avrà le seguenti caratteristiche:

-durata dell’impulso compresa tra 3 e 60ns, preferibilmente tra 3 e 20 ns, ancora più preferibilmente fra 3 e 10 ns;

-lunghezza d’onda da stabilire in base al materiale da ablare e al liquido nel quale avviene l’ablazione, può comunque essere usata una qualsiasi lunghezza d’onda trasmessa dal liquido, preferibilmente detta lunghezza d’onda sarà compresa fra 300 nm e 1100 nm, preferibilmente detta lunghezza d’onda sarà di 1064 nm o 532 nm o 355 nm;

-energia dell’impulso compresa tra 1 mJ e 1 J, preferibilmente tra 10 mJ e 1 J, preferibilmente tra 100 mJ e 1 J;

-frequenza compresa tra 1 Hz e 5 kHz, preferibilmente tra 1 Hz e 100 Hz, preferibilmente tra 10 e 30 Hz;

-fluenza da stabilire a seconda del liquido e del substrato utilizzati, preferibilmente compresa tra 1 e 100 J/cm<2>.

Laddove, in un’ulteriore forma di realizzazione, si scegliesse di usare un laser al femtosecondo, si adotteranno preferibilmente i seguenti parametri:

-durata dell’impulso compresa tra 100 e 120 fs, preferibilmente circa 120 fs;

-lunghezza d’onda da stabilire in base al liquido nel quale viene fatta avvenire l’ablazione, preferibilmente circa 800 nm;

-energia dell’impulso compresa tra 10 microJ e 400 microJ, preferibilmente 40 - 200 microJ;

-frequenza compresa tra 1 kHz e 5 kHz, preferibilmente circa 2 kHz;

-fluenza da stabilire a seconda del liquido e del substrato utilizzati, preferibilmente compresa tra 0,01 e 1 J/cm<2>.

A seconda del raggio laser utilizzato, varierà anche la velocità di spostamento del substrato. Per un laser al nanosecondo ed un substrato di forma cilindrica, si avrà una frequenza di rotazione lungo l’asse longitudinale di detto substrato compresa tra 0,1 Hz-10 Hz e una velocità di traslazione lungo l’asse longitudinale stesso compresa tra 0,1 mm/s e 10 mm/s. Per un laser al femtosecondo, si avrà una frequenza di rotazione compresa tra 40 Hz - 200 Hz e una velocità di traslazione compresa tra 1 cm/s e 10 cm/s.

Laddove si utilizzi un laser al femtosecondo, lo spessore del liquido che ricopre il substrato sarà compreso tra 2 mm e 1 cm. Laddove si utilizzi un laser al nanosecondo, non à ̈ rilevante definire detto spessore.

Descrizione del procedimento

Il procedimento per l’ottenimento di dispositivi oftalmici comprendenti NP ottenute con la tecnologia PLAL comprende i seguenti passaggi e forma ulteriore oggetto della presente invenzione:

a) messa a disposizione di un fluido;

b) messa a contatto di detto fluido con un substrato composto da uno o più materiali selezionati tra Ag, Ti, TiO2, Au, Zn, Cu, Pt, metalli di transizione, materiali ferromagnetici, e/o ossidi di questi metalli e/o leghe di questi metalli fra di essi stessi o con altre sostanze, composti del fluoro (ad es. fluorite), selenio e suoi eventuali composti, ove detto substrato à ̈ mobile;

c) invio di un impulso laser su detto substrato, caratterizzato dal fatto che detto impulso laser andrà a colpire un punto della superficie del substrato che, mantenendo fissa la posizione assoluta del punto di incontro fra substrato e laser, varierà istante per istante, dove la posizione di detto laser à ̈ fissa e ad essere mobile à ̈ detto substrato, con l’ottenimento di un fluido comprendente NP;

d) opzionalmente, aggiunta di un ulteriore fluido a detto fluido comprendente NP, dove detto ulteriore fluido à ̈ selezionato tra un agente stabilizzante, un fluido contenente biomolecole per la funzionalizzazione “ex situ†, un fluido contenente altre e diverse NP o nano composti, un qualsiasi fluido organico o inorganico;

e) opzionalmente, esposizione di detti uno o più fluidi comprendenti le NP ad un fascio laser omogeneo, a dare un fluido comprendente NP uniformate;

f) opzionalmente, miscelazione del fluido comprendente NP uniformate con un ulteriore fluido che comprende preferibilmente bio-molecole per funzionalizzare le NP o i nano composti, agenti stabilizzanti, altri fluidi organici o inorganici, fluidi comprendenti altre NP.

In una forma preferita di realizzazione, detto fluido à ̈ un qualsiasi fluido organico o inorganico trasparente alla radiazione del laser, preferibilmente selezionato tra acqua, alcoli, idrocarburi o miscele degli stessi oppure à ̈ una composizione fluida polimerizzabile comprendente almeno un solvente e un monomero, un macromero e/o un prepolimero e detto solvente à ̈ selezionato tra acqua, alcoli, preferibilmente etanolo o metanolo, amidi di acidi carbossilici, quale dimetilformamide, solventi dipolari aprotici, quali dimetilsolfossido o metil etil chetone, chetoni, preferibilmente acetone o cicloesanone, idrocarburi, preferibilmente toluene, eteri, per esempio THF, dimetossiesano o diossano e idrocarburi alogenati, preferibilmente tricloroetano o triclorometano e anche miscele di solventi adatti, preferibilmente miscele di acqua con un alcol, preferibilmente acqua/etanolo o acqua/metanolo.

In un’ulteriore forma di realizzazione, il fluido di cui al passaggio a) potrà anche comprendere: bio-molecole (per una funzionalizzazione “in situ†), uno o più agenti stabilizzanti, altre nano particelle o altri nano composti, al fine ad esempio di realizzare dei nano composti tramite copertura di dette nano particelle/nano composti da parte del materiale ablato proveniente dal substrato, altri fluidi organici o inorganici, trasparenti alla radiazione del laser, funzionali a fasi successive di lavorazione, agenti di reticolazione.

In una forma preferita di realizzazione, detto fluido che comprende NP opzionalmente uniformate, opzionalmente funzionalizzate, viene inviato ad un processo di polimerizzazione, processo che segue metodiche note all’esperto del settore.

In un’ulteriore forma di realizzazione detto fluido che comprende NP opzionalmente uniformate, opzionalmente funzionalizzate, à ̈ esso stesso il dispositivo oftalmico di interesse, ad esempio viene utilizzato per la disinfezione e/o pulizia dell’occhio o delle lenti. In un’ulteriore forma di realizzazione, lenti a contatto o IOL già polimerizzate, preferibilmente lenti a contatto, vengono immerse in detto fluido così che incorporino le NP presenti nello stesso.

L’impulso laser utilizzato nel procedimento della presente invenzione avrà una durata compresa fra 100 nanosecondi e 100 femtosecondi, potrà quindi essere selezionato tra un laser al nanosecondo e un laser al femtosecondo.

In particolare, detto laser al nanosecondo (preferibilmente un laser Q-switched) avrà le seguenti caratteristiche:

-durata dell’impulso compresa tra 3 e 60ns, preferibilmente tra 3 e 20 ns, ancora più preferibilmente fra 3 e 10 ns;

-lunghezza d’onda da stabilire in base al materiale da ablare e al liquido nel quale avviene l’ablazione, può comunque essere usata una qualsiasi lunghezza d’onda trasmessa dal liquido, preferibilmente detta lunghezza d’onda sarà compresa fra 300 nm e 1100 nm, preferibilmente detta lunghezza d’onda sarà di 1064 nm o 532 nm o 355 nm;

-energia dell’impulso compresa tra 1 mJ e 1 J, preferibilmente tra 10 mJ e 1 J, preferibilmente tra 100 mJ e 1 J;

-frequenza compresa tra 1 Hz e 5 kHz, preferibilmente tra 1 Hz e 100 Hz, preferibilmente tra 10 e 30 Hz;

-fluenza da stabilire a seconda del liquido e del substrato utilizzati, preferibilmente compresa tra 1 e 100 J/cm<2>.

Laddove, in un’ulteriore forma di realizzazione, si scegliesse di usare un laser al femtosecondo, si adotteranno preferibilmente i seguenti parametri:

-durata dell’impulso compresa tra 100 e 120 fs, preferibilmente circa 120 fs;

-lunghezza d’onda da stabilire in base al liquido nel quale viene fatta avvenire l’ablazione, preferibilmente circa 800 nm;

-energia dell’impulso compresa tra 10 microJ e 400 microJ, preferibilmente 40 - 200 microJ;

-frequenza compresa tra 1 kHz e 5 kHz, preferibilmente circa 2 kHz;

-fluenza da stabilire a seconda del liquido e del substrato utilizzati, preferibilmente compresa tra 0,01 e 1 J/cm<2>.

Utilizzando un laser al nanosecondo e un substrato di forma cilindrica, detto substrato avrà preferibilmente una frequenza di rotazione attorno al proprio asse longitudinale compresa tra 0,1 Hz-10 Hz e una velocità di traslazione lungo l’asse stesso compresa tra 0,1 mm/s e 10 mm/s. Per un laser al femtosecondo, si avrà una frequenza di rotazione compresa tra 40 Hz - 200 Hz e una velocità di traslazione compresa tra 1 cm/s e 10 cm/s.

Applicazioni

I dispositivi oftalmici della presente invenzione comprendenti NP ottenute mediante ablazione laser in liquido, sono caratterizzati dal fatto che dette NP hanno un raggio compreso tra 1 nm e 100 nm, preferibilmente tra 10 nm e 50 nm, preferibilmente tra 20 nm e 40 nm e sono presenti in una concentrazione compresa tra 10<6>NP/mL e 10<14>NP/mL, preferibilmente tra 10<6>NP/mL e 10<12>NP/mL. Dette NP hanno una purezza assoluta. Con purezza assoluta si intende qui che le NP sono esenti da qualsiasi tipo di impurezza, laddove si utilizzi un substrato puro per il loro ottenimento, poiché il raggio laser, agendo su un substrato puro, porta alla formazione di NP che saranno di conseguenza anch’esse pure. Utilizzando metodi di ottenimento di NP diversi dall’ablazione laser, quali ad esempio metodi chimici, per motivi intrinseci al metodo stesso non à ̈ possibile ottenere la purezza assoluta delle NP.

In una forma di realizzazione, i dispositivi oftalmici contenenti dette NP saranno in grado di esercitare un'azione battericida o batteriostatica, anti-virale, anti-fungina ed in generale antimicrobica (da ora in avanti si userà solo questo termine per designare le suddette azioni biologiche), tramite rilascio controllato di ioni (ad es. ioni Ag+) e/o altre specie reattive (e.g radicale idrossido, perossido di idrogeno, superossidi).

Si potranno così realizzare lenti a contatto, sia rigide che semirigide che morbide, che esplicano una costante e controllata azione anti-microbica anche durante il porto delle stesse. Preferenzialmente, i nano materiali utilizzati per realizzare dette lenti anti-microbiche, saranno: NP di Ag e/o TiO2, tra cui preferibilmente nano composti quali Ag/TiO2, Au/TiO2, Cu/TiO2, Au/Ag. In una forma di realizzazione preferita, si utilizzeranno nano composti di TiO2 con metalli di transizione al fine di ottenere un'attivazione del catalizzatore anche con luce visibile e/o in condizioni di carenza di luce UV, con un generale miglioramento dell'efficienza di fotocatalisi del TiO2. Nanocomposti Au/Ag sono stati dimostrati possedere un’attività anti-microbica aumentata rispetto al solo Ag. Alternativamente, potranno essere impiegate NP di CuO, ZnO o Pd in combinazione o meno con gli elementi previamente menzionati o con altri elementi. Analogamente, potranno realizzarsi IOL in grado di esercitare la suddetta azione antimicrobica.

In funzione delle caratteristiche della lente (in particolare permeabilità all'ossigeno, contenuto d'acqua, spessore, permeabilità ionica, porosità), della vita della lente (ad es. giornaliere, quindicinali, ecc), dell'uso della lente (ad es. lente solo per uso notturno o lente per uso in ambienti a più alto rischio di infezioni, ad es. piscine) e del potere antimicrobico richiesto variano le concentrazioni, le dimensioni e i materiali di cui sono composte le NP da inserire nella lente a contatto o IOL. Ciò premesso, in generale, a prescindere dal materiale utilizzato, si adopereranno NP con raggio compreso fra 1 nm e 100 nm, preferibilmente con raggio fra 10 nm e 50 nm, e in un'ulteriore preferenziale implementazione fra 20 nm e 40 nm. Il raggio delle NP à ̈ inteso misurato con una delle seguenti tecniche: DLS (dynamic light scattering, raggio idrodinamico), UV-vis (raggio spettroscopico) oppure TEM (transmission electron microscopy, raggio di Feret) e, preferibilmente, si farà riferimento al raggio di Feret. Relativamente ai valori di concentrazione (da ora in avanti espressi in NP per mL di fluido) questi potranno oscillare fra 10<6>NP/mL e 10<9>NP/mL. In lenti con ridotta permeabilità ionica e/o ridotto contenuto d'acqua, o in tutti i casi in cui sia necessario per realizzare una concorrenza di effetti benefici di uno o più materiali, tale valore potrà eventualmente essere elevato fino a 10<12>NP/mL.

Ove la lente da realizzare debba assolvere come suo precipuo compito quello di esercitare un'azione anti-microbica (ad es. lente a contatto terapeutica con funzione antibiotica) sulla cornea e i tessuti circostanti e in generale sull'occhio, i suddetti valori di concentrazione, anche in condizioni di buona permeabilità ionica e idrofilia, possono essere elevati fino a 10<13>NP/mL. Una tale lente, preferenzialmente una lente a contatto, troverà applicazione come strumento di cura per, a titolo esemplificativo, le congiuntiviti (batteriche e virali), le cheratiti (batteriche, micotiche o da Acanthamoeba), l'orzaiolo, la dacriocistite, la blefarite, oppure come lente per bendaggio, sia per la gestione post-chirurgica dei pazienti che nei casi di lacerazioni, fori della cornea e cheratopatia bollosa, che anche per prevenire l’edema corneale, per prevenire infezioni secondarie e la vascolarizzazione della cornea. Ove detta lente fosse adoperata in condizioni in cui non à ̈ rilevante una perfetta acuità e limpidezza visiva (ad es. durante il sonno oppure in casi patologici estremamente rilevanti e urgenti) o in tutti i casi ritenuti clinicamente opportuni, il suddetto valore di concentrazione può essere elevato fino a 10<14>NP/mL.

Detti sistemi per la disinfezione e/o pulizia potranno a puro titolo esemplificativo comprendere: soluzioni con NP di Ag e/o di TiO2 (purché in questo secondo caso dette soluzioni vengano utilizzate in portalenti trasparenti alla luce visibile e/o UV oppure detti portalenti siano dotati di apposita fonte luminosa in grado di attivare il fotocatalizzatore); soluzioni con NP di Pt, da miscelare ad esempio al momento dell’uso ad altre soluzioni al perossido di idrogeno per catalizzare il processo di scissione dell’acqua ossigenata in acqua e ossigeno. In una forma di implementazione alternativa, dette NP potranno essere incorporate nel dispositivo portalenti o in uno o più elementi dello stesso, ad esempio in un inserto presente in detto portalenti. Le concentrazioni di NP in soluzioni e portalenti (o porzioni di esso) potranno variare fra 10<6>NP/mL e 10<11>NP/mL, preferibilmente fra 10<6>NP/mL e 10<9>NP/mL.

Dette NP, preferibilmente costituite di TiO2 e suoi composti con metalli di transizione, oppure costituite di Ag e suoi composti o ancora di Pd o composti del fluoro, sinergicamente all'azione antimicrobica potranno contribuire a prevenire il deposito di proteine e lipidi sulla superficie della lente a contatto o IOL, grazie all'instaurarsi, in stretta prossimità di detta superficie (entro 1 nm da essa), di fenomeni di perossidazione dei lipidi, di proteolisi e scissione delle proteine, con eventuale degradazione fotocatalitica di prodotti secondari del processo ossidativo.

Inoltre, dette NP, preferibilmente di TiO2, in opportune condizioni di illuminazione, grazie a ben noti fenomeni di superidrofilia, potranno aumentare la bagnabilità delle lenti a contatto, con miglioramento del comfort di porto soprattutto per gli utilizzatori di lenti rigide.

Sinergicamente alle suddette proprietà, si potranno avere lenti a contatto e IOL capaci di filtrare selezionate lunghezza d'onda dello spettro elettromagnetico della radiazione che entra in contatto con l'occhio. L'assorbimento di specifiche lunghezza d'onda dipende dalle caratteristiche della lente (in particolare spessore e indice di rifrazione) e dalle caratteristiche delle NP (dimensione, concentrazione, tipo di materiale) disperse in essa. Preferibilmente si introdurranno nelle lenti dei nano materiali aventi la capacità di bloccare i raggi UV (200 nm – 400 nm) e, parzialmente (soprattutto per non penalizzare eccessivamente la visione scotopica), schermare la luce violetta (400 nm - 440 nm) e/o la luce blu (440 nm – 500 nm). Le NP sono qui presenti in una concentrazione compresa tra 10<6>NP/mL e 10<13>NP/mL.

Ove sia necessario, anche per applicazioni industriali e/o di ricerca, sarà facilmente possibile ingegnerizzare delle lenti contenenti NP in grado di schermare specifiche lunghezza al di fuori dei suddetti intervalli.

ESEMPIO

La tabella 1 riporta le informazioni relative ad una lente a contatto comprendente NP, avente capacità di schermaggio fra 200 nm e 500 nm, uno spessore di 100 micron e indice di rifrazione 1,4. Con la lettera “T†si indica la trasmittanza della lente in relazione a specifici intervalli di lunghezze d'onda, in quanto differenti tipi di lenti con differenti proprietà di schermaggio possono essere selettivamente e specificamente fabbricate. La colonna “Materiale†indica il materiale preferenziale per la realizzazione dell'azione descritta, ivi compresi suoi ossidi e/o composti e/o leghe con altri materiali, potendosi dunque le dimensioni riferire sia a NP che a nano composti del materiale specificato. Nella colonna “Materiale†, laddove sia indicato più di un materiale, si intende la presenza concomitante di NP dei materiali A e B.

Tablella 1-lente a contatto

Azione Materiale Dimensioni Concentrazione (raggio, nm) (NP/mL) Blocco UV (200 nm - TiO<1 12>10<3 –>

220 – 40, 10

400 nm) (T ~ 1%) preferibilmente 30

Blocco UV (380 nm - Ag 20 – 40, 10<13>- 10<12>400 nm) (T ~ 1%) preferibilmente 30

Blocco UV (200 - TiO2+ Ag 20 – 40,

400 nm) (T ~ 1%)<13 12>preferibilmente 30 10 - 10 Blocco violetto Ag 20 – 60, 10<12 –>10<10>, (400-440 nm) (90% preferibilmente 20 preferibilmente ≥ T ≥ 10%) - 40 10<11 –>10<10>Blocco UV e TiO2+ Ag 20 – 40,

<13 – 12>violetto (T ~ 1%) preferibilmente 30 10 10

(200 – 440 nm)

Blocco blu e Ag 20 – 60 10<12 –>10<10>violetto (400 -500 nm) (90 %≥ T

≥ 10%)

Blocco UV, Ag 20 – 40, 10<14 –>10<12>, violetto e blu preferibilmente 30 preferibilmente (200 – 500 nm) (T 10<13 –>10<12>

~ 1%)

<13 12>Blocco UV, TiO2+ Ag 20 – 40, 10 - 10 violetto e blu preferibilmente 30

(200 – 500 nm) (T

~ 1%)

L’ottimizzazione nello specifico caso potrà essere facilmente eseguita da un esperto, soprattutto per quanto riguarda il blocco luce viola e blu, ad esempio per non interferire in maniera eccessiva con la visione scotopica.

L’esperto del settore potrà facilmente ricavare da questa tabella e dalle informazioni riportate nella descrizione le indicazioni su come operare nei vari casi specifici, con riferimento sia a lenti a contatto che a IOL. In particolare, potranno essere predisposte IOL con varie proprietà di schermaggio della radiazione. La tabella 2 riporta le concentrazioni di NP e le loro dimensioni laddove si voglia ottenere una IOL di spessore medio 1 mm e indice di rifrazione 1,4.

Tabella 2-IOL

Azione Materiale Dimensioni Concentrazione (raggio, nm) (NP/mL) Blocco UV (200 nm - TiO<12 – 11>

220 – 40, 10 10

400 nm) (T ~ 1%) preferibilmente 30

Blocco UV (380 nm - Ag 20 – 40, 10<12>- 10<11>400 nm) (T ~ 1%) preferibilmente 30

Blocco UV (200 - TiO2+ Ag 20 – 40,

400 nm) (T ~ 1%) preferibilmente 30 10<12>- 10<11>Blocco violetto Ag 20 – 60, 10<11 –>10<9>, (400-440 nm) (90% preferibilmente 20 preferibilmente ≥ T ≥ 10%) - 40 10<10 –>10<9>Blocco UV e TiO2+ Ag 20 – 40,

violetto (T ~ 1%) preferibilmente 30 10<12>- 10<11>(200 – 440 nm)

Blocco blu e Ag 20 – 60 10<11 –>10<9>violetto (400 -500 nm) (90 %≥ T

≥ 10%)

Blocco UV, Ag 20 – 40, 10<13 –>10<11>, violetto e blu preferibilmente 30 preferibilmente (200 – 500 nm) (T 10<12>- 10<11>

~ 1%)

Blocco UV, TiO<12 11>

2+ Ag 20 – 40, 10 - 10 violetto e blu preferibilmente 30

(200 – 500 nm) (T

~ 1%)

In un'ulteriore forma di implementazione, potranno realizzarsi dispositivi oftalmici, preferibilmente lenti a contatto, preferibilmente lenti a contatto morbide, contenenti nano materiali che esibiscono, a lunghezze d'onda visibili o in prossimità di lunghezze d'onda visibili, risonanze plasmoniche di superficie localizzate (detti nano materiali saranno da ora in avanti definiti “nano materiali plasmonici†), in modo da produrre una colorazione della lente. In particolare tale colorazione potrà assolvere a diversi scopi quali:

a) fungere da tinta di visibilità della lente;

b) fungere da colorante per scopi estetici o segnaletici (per segnaletici si intende informare per vari scopi, tra cui ad es. sicurezza sul lavoro, soggetti esterni che la lente à ̈ stata indossata);

c) fungere da indicatore dello stato di vita complessivo o di una o più proprietà della lente a contatto (la colorazione svanisce quando ad es. la lente a contatto deve essere sostituita o quando si à ̈ esaurito l'effetto antimicrobico);

d) impreziosire la lente a contatto (in virtù della presenza di metalli nobili quali oro, argento o platino).

Nano materiali plasmonici preferenziali saranno Ag, Au, Pd e Pt o nano composti di questi fra loro o con altri materiali.

Il costruttore avrà cura di non superare i valori di concentrazione che determinerebbero un significativo assorbimento della radiazione luminosa visibile da parte dei nano materiali plasmonici. Nel caso ad esempio dell'oro si potranno usare NP di dimensione fra 1-100 nm in concentrazione non superiore a 10<13>-10<9>NP/mL. Qualora si voglia implementare la funzionalità di indicatore di cui al punto c), questi valori andranno ulteriormente rimodulati in base alla durata temporale per la quale deve persistere la colorazione oppure detta colorazione à ̈ in correlazione diretta con la/le proprietà da monitorare. In un'implementazione preferenziale sono utilizzate NP di Ag che conferiscono alla lente a contatto una colorazione gialla finché i processi ossidativi, generati dal film lacrimale o da altri fluidi contenenti ossigeno con cui viene a contatto la lente, non dissolvono le NP stesse, comportando la scomparsa della risonanza plasmonica. In tal caso, l'assenza di colorazione gialla indica la fine dell'azione antimicrobica, che eventualmente può coincidere con la fine del tempo di vita della lente. Laddove si usino materiali non soggetti a processi ossidativi, quale ad es. l'oro (che conferisce colorazione rossastra), la scomparsa della risonanza plasmonica potrebbe derivare da una diffusione delle NP verso l'esterno del corpo della lente. In quest'ultimo caso occorre che l'oro o altro materiale non resti intrappolato nel reticolo polimerico della lente, ad es. favorendo il suo persistere nella fase acquosa di una lente a idrogel anche dopo la polimerizzazione oppure, se la lente viene idratata successivamente alla polimerizzazione, favorendo il distacco in fase acquosa di dette NP, oppure in generale immergendo la lente in un fluido contenente NP successivamente alla polimerizzazione. Preferenzialmente si adotteranno NP di dimensione 1 - 20 nm. Detta funzione di indicatore sarà preferibilmente implementata in lenti a contatto morbide extended wear o comunque di durata almeno settimanale.

Se opportunamente funzionalizzate, NP plasmoniche possono agire da bio-sensori, producendo una reazione colorata o un cambiamento spettrale all’occorrere di un dato evento chimico e/o biologico. Le NP incorporate nella lente a contatto colorerebbero la lente o modificherebbero il colore della stessa, o produrrebbero modifiche nello spettro di assorbimento, rendendo la lente a contatto uno strumento diagnostico per valutare visivamente o strumentalmente, attraverso l'analisi spettroscopica, ad es. mediante misure di estinzione, l’occorrere di uno specifico evento patologico e/o bio-chimico. Le componenti proteiche presenti nelle lacrime variano sia a causa di patologie oftalmiche localizzate che di malattie sistemiche come il diabete e tumori. Variazioni in dette componenti proteiche possono quindi essere rilevate da lenti a contatto comprendenti NP plasmoniche agenti da biosensori. Ancora, i livelli di cortisolo o di deidroepiandrosterone (DHEA) nelle lacrime possono variare in funzione dello stato di stress di un individuo. L'utilizzo del liquido lacrimale come potenziale biomarcatore potrebbe pertanto essere proficuo per condurre azioni di screening, per monitorare la presenza o l'evoluzione di uno stato patologico o l'efficacia di eventuali terapie intraprese. Funzionalizzando NP plasmoniche con opportune bio-molecole e sfruttando la permeabilità ai fluidi delle lenti a contatto morbide, à ̈ pertanto possibile diagnosticare stati patologici tramite il monitoraggio di specifici biomarcatori presenti nel liquido lacrimale.

Preferibilmente le applicazioni diagnostiche (biosensoristica) saranno realizzate con NP di Au o Ag, ma potranno adoperarsi anche altri materiali plasmonici quali ad es. Pd e Pt. Au e Ag saranno preferibilmente funzionalizzati con molecole o sostanze organiche (ad es. nucleotidi, peptidi, anticorpi, lipidi) munite di ad es. un gruppo tiolico, amminico o carbossilico.

I vantaggi del disporre di dispositivi oftalmici che comprendono NP ottenute mediante ablazione laser con il procedimento qui rivendicato sono molteplici.

Il processo di ablazione laser permette di ottenere NP aventi un grado di purezza assoluta. Il raggio laser, agendo sul substrato, porta alla formazione di NP che saranno esenti da qualsiasi tipo di impurezza, laddove si utilizzi un substrato puro. Utilizzando metodi di ottenimento di NP diversi dall’ablazione laser, quali ad esempio metodi chimici, per motivi intrinseci al metodo stesso non à ̈ possibile ottenere la purezza assoluta delle NP. La purezza assoluta garantisce, oltre che l’assenza di contaminanti, anche un’alta efficienza di coniugazione. Laddove si volessero funzionalizzare le NP, il legame sarà tanto più efficace quanto più la NP à ̈ pura.

Claims (13)

1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per l’ottenimento di dispositivi oftalmici comprendenti nano-particelle che comprende i seguenti passaggi: a) messa a disposizione di un fluido; b) messa a contatto di detto fluido con un substrato composto da uno o più materiali selezionati tra Ag, Ti, TiO2, Au, Zn, Cu, Pt, metalli di transizione, materiali ferromagnetici, e/o ossidi di questi metalli e/o leghe di questi metalli fra di essi stessi o con altre sostanze, composti del fluoro (ad es. fluorite), selenio o suoi composti, dove detto substrato à ̈ mobile; c) invio di un impulso laser su detto substrato, caratterizzato dal fatto che detto impulso laser andrà a colpire un punto della superficie del substrato che, mantenendo fissa la posizione assoluta del punto di incontro fra substrato e laser, varierà istante per istante, dove la posizione di detto laser à ̈ fissa e ad essere mobile à ̈ detto substrato, a dare un fluido comprendente nano-particelle; d) opzionalmente, aggiunta di un ulteriore fluido a detto fluido comprendente nano-particelle, dove detto ulteriore fluido à ̈ selezionato tra un agente stabilizzante, un fluido contenente bio-molecole per la funzionalizzazione “ex situ†, un fluido contenente altre e diverse nano particelle o nano composti, un qualsiasi fluido organico o inorganico; e) opzionalmente, esposizione di detti uno o più fluidi comprendenti le nano-particelle ad un fascio laser omogeneo, a dare un fluido comprendente nano-particelle uniformate; f) opzionalmente, miscelazione del fluido comprendente nanoparticelle uniformate con un ulteriore fluido che comprende preferibilmente bio-molecole per funzionalizzare le nano particelle o i nano composti, agenti stabilizzanti, altri fluidi organici o inorganici, fluidi comprendenti altre nano-particelle con ottenimento di un fluido che comprende nanoparticelle opzionalmente uniformate, opzionalmente funzionalizzate; g) opzionalmente, invio di detto fluido che comprende nanoparticelle opzionalmente uniformate, opzionalmente funzionalizzate ad un processo di polimerizzazione.
2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 dove detto fluido di detto passaggio a) à ̈ un qualsiasi fluido organico o inorganico trasparente alla radiazione del laser, preferibilmente selezionato tra acqua, alcoli, idrocarburi o miscele degli stessi oppure à ̈ una composizione fluida polimerizzabile comprendente almeno un solvente e un monomero, un macromero e/o un prepolimero e detto solvente à ̈ selezionato tra acqua, alcoli, preferibilmente etanolo o metanolo, amidi di acidi carbossilici, quale dimetilformamide, solventi dipolari aprotici, quali dimetilsolfossido o metil etil chetone, chetoni, preferibilmente acetone o cicloesanone, idrocarburi, preferibilmente toluene, eteri, per esempio THF, dimetossiesano o diossano e idrocarburi alogenati, preferibilmente tricloroetano o triclorometano e anche miscele di solventi adatti, preferibilmente miscele di acqua con un alcol, preferibilmente acqua/etanolo o acqua/metanolo, oppure detto fluido comprende un agente stabilizzante, biomolecole per la funzionalizzazione, agenti di reticolazione, altre e diverse nano particelle o nano composti.
3. 3. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 o 2, dove il laser utilizzato à ̈ un laser al nanosecondo e il substrato ha preferibilmente una forma cilindrica ed una frequenza di rotazione attorno al proprio asse longitudinale compresa tra 0,1 Hz-10 Hz e una velocità di traslazione lungo l’asse longitudinale stesso compresa tra 0,1 mm/s e 10 mm/s, e detto laser ha le seguenti caratteristiche: a) durata dell’impulso compresa tra 3 e 60ns, preferibilmente tra 3 e 20 ns, ancora più preferibilmente fra 3 e 10 ns; b) lunghezza d’onda da stabilire in base al materiale da ablare e al liquido nel quale avviene l’ablazione, può comunque essere usata una qualsiasi lunghezza d’onda trasmessa dal liquido, preferibilmente detta lunghezza d’onda sarà compresa fra 300 nm e 1100 nm, preferibilmente detta lunghezza d’onda sarà di 1064 nm o 532 nm o 355 nm; c) energia dell’impulso compresa tra 1 mJ e 1 J, preferibilmente tra 10 mJ e 1 J, preferibilmente tra 100 mJ e 1 J; d) frequenza compresa tra 1 Hz e 5 kHz, preferibilmente tra 1 Hz e 100 Hz, preferibilmente tra 10 e 30 Hz; e) fluenza da stabilire a seconda del liquido e del substrato utilizzati, preferibilmente compresa tra 1 e 100 J/cm<2>.
4. 4. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 o 2, dove il laser utilizzato à ̈ un laser al femtosecondo e il substrato ha preferibilmente una forma cilindrica ha una frequenza di rotazione attorno al proprio asse longitudinale compresa tra 40 Hz - 200 Hz e una velocità di traslazione lungo l’asse longitudinale stesso compresa tra 1 cm/s e 10 cm/s e detto laser ha le seguenti caratteristiche: a) durata dell’impulso compresa tra 100 e 120 fs, preferibilmente circa 120 fs; b) lunghezza d’onda da stabilire in base al liquido nel quale viene fatta avvenire l’ablazione, preferibilmente circa 800 nm; c) energia dell’impulso compresa tra 10 microJ e 400 microJ, preferibilmente 40 - 200 microJ; d) frequenza compresa tra 1 kHz e 5 kHz, preferibilmente circa 2 kHz; e) fluenza da stabilire a seconda del liquido e del substrato utilizzati, preferibilmente compresa tra 0,01 e 1 J/cm<2>.
5. 5. Dispositivo oftalmico che comprende nano-particelle caratterizzato dal fatto che dette nano-particelle sono ottenute mediante ablazione laser in liquido e hanno un raggio compreso tra 1 nm e 100 nm, preferibilmente tra 10 nm e 50 nm, preferibilmente tra 20 nm e 40 nm, sono presenti in una concentrazione compresa tra 10<6>NP/mL e 10<14>NP/mL, preferibilmente tra 10<6>NP/mL e 10<12>NP/mL e dette nano particelle hanno una purezza assoluta.
6. 6. Dispositivo oftalmico secondo la rivendicazione 5 dove detto dispositivo à ̈ una lente a contatto o una lente intraoculare.
7. 7. Dispositivo oftalmico secondo la rivendicazione 5 dove detto dispositivo à ̈ una soluzione per la disinfezione e/o pulizia dell’occhio e/o delle lenti, oppure à ̈ un portalenti o uno o più elementi dello stesso.
8. 8. Uso di un dispositivo oftalmico secondo una delle rivendicazioni da 5 a 7 come battericida, batteriostatico, antimicotico e in generale antimicrobico e antivirale, dove in detto dispositivo dette nano-particelle sono preferibilmente selezionate tra nano-particelle di Ag, composti Ag/Au, altri composti dell'argento, preferibilmente con Zn e Cu e relativi ossidi, TiO2, composti del TiO2 con metalli di transizione e/o loro ossidi e/o loro leghe, preferibilmente Ag/TiO2, Zn/TiO2, Cu/TiO2, Au/TiO2, Pt/TiO2 o Pd/TiO2, e dette nano-particelle sono preferibilmente presenti in una concentrazione compresa tra 10<6>e 10<14>NP/ml, preferibilmente tra 10<9>NP/mL e 10<12>NP/mL.
9. 9. Uso di un dispositivo oftalmico secondo la rivendicazione 5 o 6 per schermare parzialmente o totalmente l’occhio dai raggi UV, aventi una lunghezza d’onda compresa tra 200 nm e 400 nm, violetti, aventi una lunghezza d’onda compresa tra 400 e 440 nm e/o blu, aventi una lunghezza d’onda compresa tra 440 e 500 nm, dove in detto dispositivo dette nano-particelle sono nano-particelle di Ag e/o TiO2 e dette nano-particelle sono presenti in una concentrazione compresa tra 10<6>NP/mL e 10<13>NP/mL.
10. 10. Uso di un dispositivo oftalmico secondo le rivendicazioni 5 o 6 per scopi estetici, quali una colorazione o un impreziosimento dell’occhio, o funzionali, quali l’indicazione dello stato di vita di una o più proprietà di detto dispositivo o del dispositivo stesso, dove in detto dispositivo dette nano-particelle sono selezionate tra nanoparticelle dotate di risonanza plasmonica superficiale localizzata, dove detta risonanza plasmonica rientri nel visibile o in prossimità del visibile, e dette nanoparticelle sono preferibilmente selezionate tra nanoparticelle di Ag, Au, Pd e Pt o nano composti di questi fra loro o con altri materiali.
11. 11. Uso di un dispositivo oftalmico secondo le rivendicazioni 5 o 6 quale biosensore, dove in detto dispositivo dette nanoparticelle sono preferibilmente selezionate tra nanoparticelle di Ag o Au e sono preferibilmente funzionalizzate con molecole o sostanze organiche aventi un gruppo tiolico, amminico o carbossilico.
12. 12. Uso di un dispositivo oftalmico secondo una delle rivendicazioni 5 o 7 per la disinfezione e/o pulizia dell’occhio e delle lenti, dove detto dispositivo comprende preferibilmente nano-particelle di Ag e/o di TiO2 e/o Pt e/o Pt da miscelare al momento dell’uso con soluzioni al perossido di idrogeno, dove dette nano-particelle sono presenti un una concentrazione compresa tra 10<6>NP/mL e 10<11>NP/mL, preferibilmente tra 10<6>NP/mL e 10<9>NP/mL.
13. 13. Dispositivo oftalmico secondo una delle rivendicazioni da 5 a 7, ottenuto secondo il procedimento rivendicato in una delle rivendicazioni da 1 a 4.