ITMI20112443A1 - Composizioni orali per la terapia dell'osteoporosi comprendenti fattori di crescita, citochine antibatterici e anticorpi - Google Patents
Composizioni orali per la terapia dell'osteoporosi comprendenti fattori di crescita, citochine antibatterici e anticorpi Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20112443A1 ITMI20112443A1 IT002443A ITMI20112443A ITMI20112443A1 IT MI20112443 A1 ITMI20112443 A1 IT MI20112443A1 IT 002443 A IT002443 A IT 002443A IT MI20112443 A ITMI20112443 A IT MI20112443A IT MI20112443 A1 ITMI20112443 A1 IT MI20112443A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- factors
- bone
- factor
- therapy
- growth factor
- Prior art date
Links
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims description 15
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 6
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims description 19
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims description 19
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 7
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 claims description 7
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 7
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 7
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 7
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 claims description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 10
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 6
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 6
- KDNVJBRRDKAHDA-UHFFFAOYSA-L phenyl-[3-[[3-(phenylmercuriooxysulfonyl)naphthalen-2-yl]methyl]naphthalen-2-yl]sulfonyloxymercury Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=C(CC=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2)S(=O)(=O)O[Hg]C=2C=CC=CC=2)C=1S(=O)(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 KDNVJBRRDKAHDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001083 diazolidinylurea Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 3
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 102100029647 Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Human genes 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003928 Bone morphogenetic protein 15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000349 Bone morphogenetic protein 15 Proteins 0.000 description 2
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100025422 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Human genes 0.000 description 2
- 108050008407 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 2
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 2
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 2
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 2
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 2
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- WXACSCNLLDFZHE-OYHNWAKOSA-N (6r,8s)-n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-8-methyl-9-oxo-5,6-dihydrothiepino[4,5-f][1,3]benzodioxole-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)[C@@H]1S[C@@H](C)C(=O)C2=CC(OCO3)=C3C=C2C1 WXACSCNLLDFZHE-OYHNWAKOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101150061927 BMP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108010049951 Bone Morphogenetic Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 1
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- 101100175319 Bos taurus GDF6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 229910014497 Ca10(PO4)6(OH)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000006990 Core Binding Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010072732 Core Binding Factors Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 102000012966 Growth Differentiation Factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010090254 Growth Differentiation Factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100035363 Growth/differentiation factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000728679 Homo sapiens Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Proteins 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102100039068 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100026871 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 102100030550 Menin Human genes 0.000 description 1
- 101710169972 Menin Proteins 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710167839 Morphogenetic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100165554 Mus musculus Bmp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100175316 Mus musculus Gdf5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100175321 Mus musculus Gdf6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000002565 Open Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101100218949 Rattus norvegicus Bmp3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032889 Sortilin Human genes 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010051765 Type I Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- -1 b-glycerophosphate Chemical compound 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 108010070827 growth differentiation factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004079 mineral homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002642 osteogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004663 osteoprogenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 108010014657 sortilin Proteins 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
“COMPOSIZIONI ORALI PER LA TERAPIA DELL’OSTEOPOROSI COMPRENDENTI FATTORI DI CRESCITA, CITOCHINE ANTIBATTERICI E ANTICORPIâ€
La presente invenzione ha per oggetto composizioni orali per la terapia dell’osteoporosi comprendenti fattori di crescita, citochine, antibatterici e anticorpi isolati dai tessuti e dai liquidi biologici dei mammiferi.
Stato della tecnica
Il sistema scheletrico riveste un ruolo fondamentale nell’omeostasi minerale, ospita gli elementi emopoietici, fornisce supporto meccanico per il movimento e la protezione (cranio) e determina la massa e la forma corporea. Da un punto di vista biochimico, l’osso si compone di una matrice organica (35%) ed elementi inorganici (65%). La componente inorganica, idrossiapatite di calcio [Ca10(PO4)6(OH)2], racchiude il 99% del calcio corporeo, l’85% del fosforo, il 65% del sodio e del magnesio. La componente organica comprende le cellule osteoprogenitrici (staminali mesenchimali multipotenti), gli osteoblasti, gli osteociti (entrambi di linea mesenchimale), gli osteoclasti (di origine ematopoietica) e le proteine della matrice, a loro volta classificabili in proteine collagene (principalmente di tipo I, 90% della matrice organica) e non collageniche.
L’osteoporosi denota un’aumentata porosità dello scheletro come risultato di un’anomala riduzione della massa ossea, le cui modificazioni strutturali predispongono molto sovente alle fratture. Tralasciando l’osteoporosi da disuso di un arto, sempre localizzata, l’osteoporosi generalizzata può essere primitiva o secondaria a un gran numero di condizioni (disordini endocrini: iperparatiroidismo, ipoparatiroidismo, ipogonadismo, tumori ipofisari, diabete di tipo 1, morbo di Addison; neoplasie: mieloma multiplo e carcinomatosi; gastrointestinali: malnutrizione, malassorbimento, insufficienza epatica, deficienza di vitamina C e D idiopatica; malattie reumatologiche; farmaci; omocistinuria; osteogenesi imperfetta etc.). L’uso comune del termine osteoporosi, tuttavia, fa riferimento alle forme primitive comuni senile e menopausale. Circa 15 milioni di individui sono affetti da tali forme di osteoporosi nei soli USA con un costo complessivo annuo intorno al miliardo di dollari.
Le manifestazioni cliniche del deficit strutturale scheletrico sono in relazione alle ossa coinvolte. Fratture multiple a diversi livelli possono essere causa di deformità varie. Le sole complicanze di fratture esposte del collo femorale, pelvi o colonna vertebrale come polmonite od embolia polmonare causano da 40 a 50.000 morti per anno (dati USA).
La necessità di migliorare significativamente le attuali terapie, adeguandole al rapido progresso delle scienze di base, ha orientato più recentemente la ricerca verso lo studio, la selezione e l'uso di sostanze solubili sia di natura proteica, sia non proteica che vantino possibilità di impiego in patologie sistemiche del turn-over osseo quali l'osteoporosi. Fanno parte del primo gruppo varie isoforme delle Proteine Morfogenetiche dell’Osso (Bone Morphogenetic Proteins), l’interleuchina 6 (Taguchi Y et al., 1998; Erices et al., 2002), la leptina (Thomas T et al., 1999), la sortilina (Maeda S et al., 2002) e la menina (Sowa H et al., 2003). Si devono annoverare nel secondo gruppo la prostaglandina E2(PGE2) (Raisz LG et al., 1992), il calcitriolo o 1,25-di-idrossivitamina D3 (Kelly KA & Gimble JM, 1998; van Leeuwen JP et al., 200), l’acido L-ascorbico, il b-glicerofosfato, TAK-778 (Notoya K et al., 1999) e alcuni membri delle statine (Sugyiama M et al., 2000; Ohnaka K et al., 2001).
Una descrizione più approfondita meritano le BMP, proteine morfogenetiche dell’osso appartenenti alla famiglia del TGF-b, fattori osteoinduttivi attivi sia in vitro, sia in vivo, in sedi ectopiche (Urist MR, 1965; Hoffman et al., 2001). L’attuale classificazione (Reddi AH, 1998), che contempla 15 diverse molecole, propone quattro sottogruppi:
• BMP 2 e 4,
• BMP 3 (osteogenina),
• BMP 5, 6, 7 (OP1), 8 (OP2), 8B (OP3), BMP 9, 10, 11.
• BMP 12 (Growth Differentiation Factor 7 o Cartilage derived Morfogenetic Protein 3), BMP 13 (GDF 6 o CDMP2), BMP 15 (GDF 5 o CDMP 1) e BMP 15.
Priva delle sette cisteine canoniche, la BMP 1 non fa parte della superfamiglia TGF b. Le BMP agiscono legandosi ad un complesso eterodimerico, costituito da due recettori di tipo I e due recettori di tipo II, che posseggono un’attività serin-treonincinasica. Sono stati descritti (Yamashita H et al., 1996) tre diversi recettori di tipo I nei mammiferi: BMPR-IA (activin receptor-like kinase 3); BMPR-Ib (ALK6) e ALK2 (ActR-I). Oltre al BMPR-II, i recettori dell’activina IIa e IIb rientrano nel secondo tipo e non necessitano, a differenza del tipo I, di attivazione da parte di un ligando per la loro attività cinasica, che risulta costitutiva. Sebbene le BMP possano legarsi separatamente ad un recettore per reclutare poi l’altro, l’interazione ottimale si raggiunge con la contemporanea presenza di entrambi. Così il tipo II fosforila il tipo I che, a sua volta, fosforila le Smad 1, 5, 8 in una cascata (si noti che il TGF-b attiva invece le Smad 2 e 3) che terminando con la Smad 4 - detta coSmad - giunge sino all’attivazione nel nucleo di geni bersaglio quali il Cbfa 1 (Core Binding Factor) (Miller J et al., 2002), agendo da fattore di trascrizione (Itoh S et al., 2000). In particolar modo, BMP2 ha dato i risultati più interessanti (Noshi T et al., 2001). Altri autori hanno esaminato BMP4 e BMP7 osservando anche in questo caso un aumento della percentuale di cellule mesenchimali che si differenziano in osteoblasti.
In base alle ricerche che stanno alla base della presente invenzione, si ritiene che i fattori di crescita necessari per una rapida formazione di nuovo tessuto osseo comprendano Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP2), basic FGF, PDGF, VEGF, GM-CSF, LIF, SDF-1a. E’ noto, inoltre, che l’osteoporosi à ̈ collegata agli stati infiammatori, in particolar modo stati infiammatori a carico dell’intestino. Dati della letteratura riportano che il 25% dei pazienti con malattia infiammatoria cronica dell’intestino presentano una riduzione del BMD (bone mineral density) che appare in range osteoporotico ed un aumento del 40% del rischio di fratture ossee.
La prevenzione dell’infiammazione intestinale ed il ripristino di una corretta flora batterica sono dunque necessari per favorire l’assorbimento di vitamina D e calcio e prevenire l’osteoporosi.
Descrizione dell’invenzione
Secondo la corrente letteratura scientifica, l’azione terapeutica delle cellule staminali può essere riconducibile a due meccanismi: differenziazione delle cellule staminali in cellule residenti e rilascio di fattori trofici rigenerativi da parte delle cellule staminali. I rispettivi contributi di questi due meccanismi rimangono da chiarire, anche se à ̈ stato ipotizzato che non siano le cellule staminali a trasformarsi in cellule mature del tessuto leso, ma che esse trasmettano dei fattori vitali a questo tessuto, che può così tornare a proliferare e a differenziarsi, rigenerandosi (Fig. 1).
La terapia con cellule staminali presenta molti problemi legati non solo ai costi e a complicazioni tecniche ed applicative, ma anche a scrupoli etici e religiosi.
La terapia con cellule staminali à ̈ attuabile solo per via iniettiva o, in alcuni casi, topica, e non per via orale. Il sovranatante delle cellule staminali in coltura contiene fattori di crescita, citochine, fattori chemiotattici ecc. che si ritiene siano responsabili dell’effetto benefico della terapia staminale sulla crescita e/o riparazione dei tessuti.
L’eventuale utilizzo dei fattori vitali isolabili dal sovranatante delle cellule staminali presenta, tuttavia, non solo gli stessi problemi etici dell’uso delle cellule staminali stesse ma anche costi molto elevati.
Si à ̈ sorprendentemente scoperto che nei liquidi biologici e in alcuni tessuti dei mammiferi sono presenti gli stessi fattori attivi rilasciati dalle cellule staminali e pertanto presenti nel sovranatante delle colture delle cellule staminali stesse. Le migliori sorgenti di questi fattori sono il siero, la placenta e il colostro dei mammiferi.
La Tabella riporta il confronto qualiquantitativo fra i fattori presenti nel sovranatante delle colture di cellule staminali e i fattori isolati da queste nuove sorgenti da noi denominati POOL OF MATERNAL FACTORS (P.M.F.).
Tabella
P.M.F. Mescenchymal NAME (pg/ml) stem cells (pg/ml) IL-1 ra IL-1 receptor antagonist 29.05 0.0 IL- 1b Interieukin-1b 0.09 0.0 IL-2 Interleukin-2 32 .05 0.0 IL-4 Interleukin-4 0.17 21.12 IL-6 Interleukin-6 1.26 293.01 IL -8 Interleukin-8 0.71 359.56 IL-9 Interleukin-9 3.66 0.78 IL-Itì Interleukin- 10 2.83 0.99 IL- 12 Interleukin- 12 1.73 0.0 IL- 15 Interleukin- 15 4.33 0.5 IL-1 7 Interleukin- 17 21.95 0.32 Eotaxin Eotaxin 5.01 0.0 INF-γ Gamma- 5.97 11.14 MCP-1 Monocyte chemotactic factor - 1 4.12 11.23
PDGF Platelet derived growth factor 11.55 3.08 TNF Tumor necrosis factor 40.00 12.30
Vascular endothelial growth 4 1.00 208.04 VEGF factor
HGF Hepatocyte growth factor 52.3 100.74 F GF Fibroblast growth factor 180.15 18.21 TGF- 64.00 51.32 beta1 transforming growth factor
IGF-1 insulin-like growth factor 1.60 0.0 GM- Granulocyte/monocyte-colony 183.85 0.0 CSF stimulating factor
LIF leukemia inhibitory factor 15.20 27.32 SCF stem cell factor 10.55 4.54 SDF-1 stroma 1 derived factor- 1 41.75 28.8 NGF Nerve growth factor 8.33 0.0 BMP-2 Bone morphogenic protein 25.01 2.65
RNA 189 ng/ml 48 pg/ml
Presenza di fattori di crescita/citochine m P.M.F. (pg/ml) e nel
di Cellule Staminali Mesenchimalo (1 milione di cellule).
E’ evidente (tabella) la maggior concentrazione di quasi tutti i fattori presenti nel P.M.F. rispetto a quella presente nel sovranatante delle cellule staminali.
E’ inoltre evidente la possibilità di utilizzare concentrazioni terapeutiche anche molto alte di P.M.F., ad esempio dosi da 0,5/1 g per via topica o iniettiva e dosi fino a 20/30 g per via orale, rispetto alle massime concentrazioni terapeutiche utilizzate di cellule staminali che corrispondono a 1/2 milioni/Kg e pertanto a un massimo di 140 milioni per terapia e, dunque, a valori di fattori sempre dell’ordine dei picogrammi.
L’oggetto dell’invenzione à ̈ quindi un composto (P.M.F.) contenente in altissima concentrazione tutti i fattori attivi presenti nel sovranatante delle cellule staminali ma isolati, con semplici metodiche estrattive, da fonti naturali molto economiche, di facile reperibilità e senza problemi etici.
Inoltre P.M.F., isolato dai liquidi biologici e dai tessuti di mammiferi, contiene anche fattori antibatterici (transferrina, lisozima, lactoperossidasi, lactoferrina) e anticorpi delle classi IgG e IgA. (P.M.F. Ab).
L’assenza di anticorpi e di antibatterici del sovranatante delle cellule staminali à ̈ un’ulteriore ragione per l’utilizzo di P.M.F. Ab in molti usi terapeutici, topici e per via orale.
Il siero presenta il massimo picco dei fattori negli ultimi giorni prima del parto, il colostro nelle prime ore dopo il parto e non oltre la 6° ora.
Già dopo 12 ore dal parto i fattori diminuiscono notevolmente, a 24 h molti di loro non sono più dosabili.
Questi fattori sono geneticamente molto conservati nelle varie specie e pertanto à ̈ possibile usare sull’uomo fattori isolati da altre specie di mammiferi come i bovini, gli equini, i cammelli, i mammiferi marini ecc. I fattori sono controllati con metodiche ELISA specifiche per la specie, anche se la cross reazione interspecie à ̈ altissima in quanto i fattori sono filogeneticamente molto conservati e, pertanto, solo qualitativamente sono misurabili anche con ELISA utilizzati per specie diverse (es: uomo-bovino e viceversa).
Una prima fonte dei fattori dell’invenzione à ̈ il siero di mammiferi che, negli ultimi giorni (5-15) prima del parto, à ̈ molto ricco dei fattori attivi oggetto dell’invenzione rispetto a mammiferi non gravidi o ai primi mesi di gravidanza. Si descrive di seguito, a titolo di esempio, una metodica di estrazione da siero.
Si preleva 1 litro di sangue in 4 giorni per 4 prelievi complessivi per non danneggiare l’animale, preferibilmente bovino o equino. Il sangue viene sierato a temperatura ambiente per 24 h e quindi centrifugato per spremere il coagulo. Si recupera il siero (circa il 30/40% del volume totale) a cui si aggiungono, come agenti antisettici, fenossietanolo al 2,5% e diazolidinil-urea all’1%. Il siero così trattato viene quindi frazionato con i seguenti passaggi.
Ultrafiltrazione 300'000 Da
Il campione di siero (congelato a -20°C) ottenuto per coagulazione e centrifugazione da sangue di mammifero viene scongelato a temperatura ambiente e diluito con 2 volumi di acqua demineralizzata. La soluzione ottenuta viene ultrafiltrata su membrana piana a flusso tangenziale Millipore Pellicon Biomax in polyethersulfone da 300'000 Da ad una Pi di 0,5 ÷1 bar, in camera fredda a 4°C.
Il retentato e una frazione corrispondente a circa 1:10 del permeato vengono trasferiti in un tubi da dialisi Spectrum Spectrapor in cellulosa rigenerata da 1'000 Da e dializzati contro acqua demineralizzata.
Ultrafiltrazione 5'000 Da
Il restante permeato viene ultrafiltrato su membrana da 5000 Da. Il permeato dell’ultrafiltrazione da 300'000 Da viene concentrato su membrana piana a flusso tangenziale Millipore Pellicon Biomax in polyethersulfone da 5000 ad una Pi di 0,5÷1 bar, in camera fredda a 4°C.
Il retentato viene trasferito in un tubo da dialisi Spectrum Spectrapor in cellulosa rigenerata da 1'000 Da e dializzato contro acqua demineralizzata (con questa dialisi si eliminano anche i conservanti). Il composto à ̈ quindi immediatamente liofilizzato.
Una seconda fonte dei fattori dell’invenzione à ̈ la placenta. Si descrive di seguito, a titolo di esempio, una metodica di estrazione.
Vengono utilizzate preferibilmente placente bovine o equine.
Omogeneizzazione
La placenta (congelata a –20°C) viene scongelata a temperatura ambiente, tagliata in piccoli pezzi, lavata con abbondante soluzione fisiologica (NaCl 0,9%) fredda (4°C) e omogeneizzata tramite cutter Siramm in un buffer di lisi così composto: Tris/HCl 50 mM, EDTA 25mM, triton X-100 0,001% a pH 7,4. Alla sospensione ottenuta viene aggiunto NaCl fino ad una concentrazione dello 0,9%, e i conservanti (fenossietanolo al 2,5% e diazolidinil-urea all’1%). La sospensione viene posta sotto agitazione (agitatore magnetico) per 2 ore e mantenuta statica over night in camera fredda a 4°C.
Centrifugazione
La sospensione viene centrifugata a 13’000 rpm con centrifuga Sorvall RC6 e rotore SLA 15000 per 45 minuti a 4°C. Il surnatante della centrifugazione viene recuperato, prefiltrato sotto vuoto su Dicalite e su filtri in cellulosa rigenerata da 0,45 µm e 0,22 µm.
Ultrafiltrazione 300'000 Da:
Il prodotto filtrato viene ultrafiltrato su membrana piana a flusso tangenziale Millipore Pellicon Biomax in polyethersulfone da 300'000 Da ad una Pi di 0,5 ÷1 bar, in camera fredda a 4°C.
Ultrafiltrazione 5'000 Da
Il permeato dell’ultrafiltrazione da 300'000 Da viene concentrato su membrana piana a flusso tangenziale Millipore Pellicon Biomax in polyethersulfone da 5'000 ad una Pi di 0,5÷1 bar, in camera fredda a 4°C. Il retentato viene trasferito in un tubo da dialisi Spectrum Spectrapor in cellulosa rigenerata da 1'000 Da e dializzato contro acqua demineralizzata (si eliminano pertanto anche i conservanti) e quindi immediatamente liofilizzato.
Una ulteriore fonte dei fattori dell’invenzione à ̈ il colostro. Si usa preferibilmente colostro bovino per la facilità di approvvigionamento e le quantità disponibili. E’ particolarmente preferito il colostro da mucche di razza Holstein (Frisona) e Guernsey. E’ stato provato che tali mucche producono colostro con la maggior concentrazione di fattori attivi. Le mucche sono preferibilmente al secondo o terzo parto. Il colostro à ̈ preferibilmente raccolto fra la 1° e la 6° ora dal parto in quanto, in questo periodo, si assiste alla maggior concentrazione di attivi. Nel colostro a partire dalla sesta ora dal parto i fattori attivi diminuiscono rapidamente (dopo 24 ore ne sono presenti solo il 15%).
Il colostro raccolto à ̈ sottoposto a test per tubercolosi, citotossicità su culture cellulari, controllo di micoplasmi, prioni e di virus umani e bovini. Il colostro nella cisterna mammaria à ̈ praticamente sterile, ma una volta munto, nonostante ogni precauzione, per l’alta concentrazione di fattori di crescita, la sua carica batterica sale molto rapidamente durante la gelatura e la sgelatura, processi piuttosto lenti data l’alta densità del colostro nelle prime ore.
L’utilizzo di raggi γ permette di ottenere un colostro sterile solo se si utilizzano radiazioni superiori a 10 Kgy che tuttavia distruggono gran parte dei fattori attivi, e d’altronde questo metodo non impedisce la formazione di pirogeni il cui utilizzo à ̈ sconsigliabile per via orale o topica e proibito per via parenterale.
E’ stata pertanto messa a punto una filiera di raccolta innovativa, per ottenere un composto anallergico sterile, senza conservanti e senza pirogeni.
Al colostro raccolto in taniche sterili (sterilizzate a vuoto a 25 Kgy) si aggiungono agenti antisettici in quantità tali da garantire la sterilità e l’assenza di pirogeni. Si impiegano preferibilmente fenossietanolo alla concentrazione del 2,5% e diazolidinil-urea a una concentrazione dell’1%.
Il colostro così trattato può, per brevi periodi (max 30 gg) non essere conservato congelato prima dei processi di estrazione dei fattori attivi, con evidente risparmio dei costi industriali.
I fattori attivi possono essere estratti con i seguenti passaggi:
Centrifugazione
Il colostro bovino viene diluito 1:10 con acqua demineralizzata, si aggiunge NaCl fino ad ottenere una concentrazione dello 0,9%.
La sospensione viene centrifugata in continuo a 8'000 rpm a temperatura di 20-25°C con una centrifuga Alfa Laval scartando il pellet corrispondente alla parte lipidica.
Ultrafiltrazione ceramica da 300'000 Da
Il prodotto ottenuto dalla centrifugazione viene ultrafiltrato su membrana ceramica con cut-off 300'000 Da ad una temperatura di 20-25°C recuperando il permeato.
Ultrafiltrazione su 5000 Da
Il permeato dell’ultrafiltrazione 300'000 Da viene concentrato su membrana a spirale avvolta da 5'000 Da in polyethersulfone ad una temperatura di 20-25°C e dializzato contro acqua demineralizzata fino ad una conducibilità del retentato di circa 600 µs/cm<2>(con questa dialisi si eliminano anche i conservanti).
Liofilizzazione
Il retentato dell’ultrafiltrazione da 5'000 Da viene filtrato sotto vuoto su filtri Millipore in cellulosa rigenerata da 0,2 µm, congelato a -20°C e liofilizzato.
Questo prodotto da qualunque sorgente ottenuto (siero, placenta o colostro) Ã ̈ chiamato POOL OF MATERNAL FACTORS Ab (P.M.F. Ab).
P.M.F. Ab contiene oltre ai fattori descritti nella tabella immunoglobuline della classe IgG2 e IgA in proporzione pari a circa il 60% del suo peso (circa il 50% di queste sono IgG2 e circa il 10% IgA).
Queste immunoglobuline sono dotate di specificità naturale contro molti batteri e virus.
P.M.F. Ab à ̈ inoltre ricco di fattori anti-batterici quali transferrina, lattoferrina e lattoperossidasi che sono implicati nella protezione da patogeni, quali Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Lysteria monocytogenes, Streptococcus mutans, Bacillus stearothermophilus, Bacillus subtilis. Ciò à ̈ vantaggioso in quanto à ̈ noto che l’osteoporosi à ̈ collegata agli stati infiammatori, in particolar modo stati infiammatori a carico dell’intestino. Inoltre, la prevenzione dell’infiammazione intestinale e il ripristino di una corretta flora batterica sono importanti per l’assorbimento di vitamina D e calcio, necessari per la ristrutturazione ossea.
In particolare, i fattori attivi più importanti per la terapia orale dell’osteoporosi sono i seguenti:
Platelet-derived growth factor (PDGF)-BB: regola il reclutamento e la proliferazione dei progenitori osteogenici ed il differenziamento in osteoblasti maturi.
Fibroblast growth factor (FGF): regola il reclutamento e la proliferazione dei progenitori osteogenici ed il differenziamento in osteoblasti maturi.
Transforming growth factor (TGF-beta): stimola i progenitori a maturare e produrre matrice ossea.
Leukemia inhibitory factor (LIF): agisce su progenitori già differenziati ed osteoblasti favorendo il rimodellamento osseo.
Stromal derived factor-1 (SDF-1): recluta i progenitori ed insieme alla BMP-2 favorisce il differenziamento delle staminali mesenchimali.
Bone morphogenic protein-2 (BMP-2): proteina fondamentale nel processo di ossificazione, in particolare nel differenziamento di precursori osteogenici.
Insulin growth factor (IGF): favorisce la proliferazione cellulare a c ett G useppe ed a t Vascular endothelial growth factor (VEGF): favorisce la vascolarizzazione dell'osso.
P.M.F. Ab può essere utilizzato per la preparazione di composizioni orali adatte per la terapia dell’osteoporosi.
Tali composizioni potranno essere in forma di capsule, compresse, polveri, granulati, sospensioni, alimenti funzionali e simili forme convenzionalmente impiegate nel settore nutraceutico.
La quantità di frazione di colostro impiegata da somministrare può variare da 10 a 30 g. al giorno, in una o più somministrazioni.
L’invenzione à ̈ descritta in maggior dettaglio nella seguente parte sperimentale, data a titolo di esempio.
L’effetto di P.M.F. Ab à ̈ stato valutato in vitro e in vivo mediante saggi di proliferazione e differenziamento osteogenetico di cellule staminali mesenchimali, progenitori dell’osso, ed osteoblasti.
ESEMPIO 1: Prove in vitro
Proliferazione
Gli effetti di P.M.F. Ab sulla proliferazione cellulare sono stati valutati utilizzando osteoblasti umani (Saos-2 e MG-63) e cellule mesenchimali staminali umane, come modello dei precursori degli osteoblasti (human Adipose tissue-derived Stem Cells, hASC).
Le ASC sono state isolate (Zuk PA et al., 2001) da 6 donatori volontari e mantenute in terreno di controllo (DMEM supplementato con sodio piruvato, 10% FCS, 100 U/ml penicillina, 100 mg/ml streptomicina e 250 ng/ml amphotericina B). Gli osteoblasti di linea Saos-2 (ATCC number: HTB-85) e MG-63 (ATCC number: CRL-1427) sono stati acquistati da ATCC. Saos-2 ed MG-63 sono state mantenute rispettivamente in McCoy’5A (Gibco, Life Technologies) con 15% FBS, ed in DMEM con 10% FCS.
Le cellule sono state seminate in piastre da 96 pozzetti e sottoposte a MTT test nei giorni 1, 3, 5 e 7 e sono state mantenute in atmosfera umidificata 5% CO2in aria a 37°C (Fig. 2). P.M.F. Ab mostra un potente effetto proliferativo dose dipendente su tutte le linee studiate, massimale alla concentrazione di 5 mg/ml.
Presenza di citochine implicate nell’osteogenesi
Una fondamentale proteina osteoinduttrice, Bone Morphogenetic Protein-2 à ̈ stata rilevata (Fig. 3) in P.M.F. Ab mediante tecnica Western Blot sia in forma non clivata (45 kDa) sia nella forma attiva (26 kDa). La fosforilazione delle SMAD 1,5,8 (face assay), effettori del legame tra BMP-2 ed i recettori di membrana BMPR-II, BMPR-IA, BMPR-IB, conferma che la BMP-2 contenuta in P.M.F. Ab à ̈ attiva. La presenza di Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP2), oltre a basic FGF, PDGF, VEGF, GM-CSF, LIF, SDF-1a, (dimostrate con la metodica multiplex) rende indicato l’uso di P.M.F. Ab, laddove si voglia ottenere la rigenerazione ossea.
ESEMPIO 2: Test in vivo su ratti femmina ovariectomizzati Sono stati esaminati gli effetti di P.M.F. Ab sulla massa ossea in un modello sperimentale di osteopenia (ovariectomia chirurgica) nella ratta matura, comparabile all’osteoporosi post-menopausale umana.
Sono state utilizzate ratte Spague-Dawley dell’età di 5 mesi sottoposte ad ovariectomia chirurgica bilaterale. Gli effetti di P.M.F. Ab sulla massa ossea sono stati valutati misurando la densità minerale ossea (BMD) sia planare che volumetrica a livello femorale (metafisi distale e diafisi mediale) mediante l’impiego della mineralometria ossea computerizzata (DXA) e della tomografia ossea computerizzata (pQCT). Come indici biochimici del turnover osseo sono stati valutati a livello osseo gli mRNA per Interleuchina-8, il fattore RANKL e il peptide osteprotegina. Le ratte sono state trattate dal momento dell’ovariectomia per 60 giorni con P.M.F. Ab per via orale (2-4-8 g/kg) per 5 giorni/settimana. Sia la BMD che i parametri biochimici del turnover osseo sono stati valutati sia prima (T0) che durante (T30) che alla fine del trattamento (T60). Il trattamento induce un recupero dose-dipendente dalla osteopenia e una normalizzazione dei parametri biochimici correlati.
L’azione di stimolo alla proliferazione e di osteoblasti ed osteoprecursori, così come gli effetti sulla massa ossea, osservati per P.M.F. Ab sono dovuti alla presenza di svariate chemochine e fattori di crescita.
Bibliografia
Doll B, Sfeir C, Winn S, Huard J, Hollinger J. Critical aspects of tissue-engineered therapy for bone regeneration. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2001;11(1-3):173-98.
Davies JE. Mechanisms of endosseous integration. Int J Prosthodont 1998;11:391-401.
Erices A, Conget P, Rojas C, Minguell JJ. Gp 130 activation by soluble interleukin 6 receptor enhances osteoblastic differentiation of human bone marrow derived mesenchymal stem cell. Exp Cell Res 2002; 280:24-32.
Hoffman A, Gross G. BMP signaling pathways in cartilage and bone formation. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2001; 11:23-45.
Howell JC, Lee WH, Morrison P, Zhong J, Yoder MC, Srour EF. Pluripotent stem cells identified in multiple murine tissues. Ann N Y Acad Sci 2003; 996:158-73.
Kelly KA, Gimble JM. 1,25-dihydroxy vitamin D3 inhibits adipocites differentiation and gene expression in murine bone marroe stromal cell clones and primary cultures. Endocrinology 1998; 139:2622-8.
Maeda S, Nobukuni T, Shimo-Onoda K, Hayashi K, Yone K, Komiya S, Inoue I. Sortilin is upregulated during osteoblastic differentiation of mesenchymal stem cells and promotes extracellular matrix mineralization. J Cell Physiol 2002; 193:73-9.
Miller J, Horner A, Stacy T, Lowrey C, Lian JB, Stein G, Nuckolls GH, Speck NA. The core binding factor b subunit is required for bone formation and hematopoietic maturation. Nat Genet 2002;32:645-9.
Noshi T, Yoshikawa T, Ikeuchi M, Dohi Y, Ohgushi H, Horiuchi K, Sugimura M, Ichijima K, Yonemasu K. Enhancement of the in vivo osteogenic potential of marrow/hydroxyapatite composites by bovine bone morphogenetic protein J Biomed Mater Res 2000;52:621-630.
Notoya K, Nagai H, Oda T, Godoh M, Hoshino T, Muranishi H, Taketomi S, Sohda T, Makino H Enhancement of osteogenesis in vitro and in vivo by a novel osteoblast differentiation promoting compound, TAK-778. J Pharmacol Exp Ther 1999;290:1054-1064.
Ohnaka K, Shimoda S, Nawata H, Shimokawa H, Kaibuchi K, Iwamoto Y, Takayanagi R. Pitavastatin enhanced BMP-2 and osteocalcin expression by inhibition of Rho-associated kinase in human osteoblasts. Biochem Biophys res Commun 2001; 287:337-42.
Raisz LG, Pilbeam CC, Fall PM. Prostaglandins mechanisms of action and regulation of production in bone. Osteoporos Int 1992; 3:136-40.
Reddi AH. Role of morphogenetic proteins in skeletal tissue enginnering and regeneration. Nat Biotechnol 1998; 16:247-52.
Sowa H, Kaji H, Canaff L, Hendy GN, Tsukamoto T, Yamaguchi T, Miyazono K, Sugimoto T, Chihara K. Inactivation of menin, the product of the multiple endocrine neoplasia type 1 gene, inhibits the commitment of multipotential mesenchymal stem cells into the osteoblast lineage. J Biol Chem 2003; 278:21058-69.
Sugiyama M, Kodama T, Konishi K, Abe K, Asami S, Oikawa S. Compactin and simvastatin, but not pravastatin, induce bone morphogenetic protein 2 in human osteosarcoma cells Biochem Biophys Res Commun 2000; 271:688-92.
Taguchi Y, Yamamoto M, Yamata T, Lin SC, Mocharla H, DeTogni P, Nakayama N, Boyce BF, Abe E, Manolagas SC. Interleukin 6 type cytokines stimulate mesenchymal progenitor differentiation toward the osteoblastic lineage. Proc Assoc Am Physicians 1998; 110:559-74.
Thomas T, Gori F, Khosla S, Jensen MD, Burguera B, Riggs BL. Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentation to osteoblasts and to inhibit differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adypocites. Endocrinology 1999; 140:1630-8.
Urist MR. Bone: formation by autoinduction. Science 1965; 150:893-9. Van Leeuven JP, van Driel M, van den Bemd GJ, Pols HA. Vitamin D control of osteoblast function and bone extracellular matrix mineralization. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2001; 11:199-226.
Yamashita H, Ten Dijke P, Heldin CH, Miyazono K. Bone morphogenetic protein receptors.Bone 1996; 19:569-74.
Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell JW, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies. Tissue Eng 2001; 7:211-28.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti citochine, fattori di crescita, RNA e anticorpi isolati da siero, placenta e colostro, per la terapia dell’osteoporosi.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 comprendenti Plateletderived growth factor (PDGF)-BB, Fibroblast growth factor (FGF), Transforming growth factor (TGF-beta), Leukemia inhibitory factor (LIF), Stromal derived factor-1 (SDF-1), Bone morphogenic protein-2 (BMP-2): Insulin growth factor (IGF), Vascular endothelial growth factor (VEGF).
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 ottenute da siero di mammiferi.
- 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 ottenute da placenta.
- 5. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 ottenute da colostro.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002443A ITMI20112443A1 (it) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Composizioni orali per la terapia dell'osteoporosi comprendenti fattori di crescita, citochine antibatterici e anticorpi |
| RU2014128297A RU2642650C2 (ru) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Комбинация факторов роста, цитокинов, антибактериальных/антивирусных факторов, факторов стволовых клеток, белков комплемента с3а/с4а, иммуноглобулинов и хемотаксических факторов |
| ES12816671.7T ES2609352T3 (es) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Combinación de factores de crecimiento, citoquinas, factores antibacterianos/antivíricos, factores estimulantes de células madre, proteínas del complemento C3a/C4a, inmunoglobulinas y factores quimiotácticos |
| JP2014549467A JP6139562B2 (ja) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | 成長因子、サイトカイン、抗菌／抗ウイルス因子、幹細胞刺激因子、補体タンパク質ｃ３ａ／ｃ４ａ、免疫グロブリンおよび走化性因子の組合せ |
| EP12816671.7A EP2797609B1 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins c3a/c4a, immunoglobulins and chemotactic factors |
| US14/369,127 US9555084B2 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins C3a/C4a, immunoglobulins and chemotactic factors |
| PCT/EP2012/076962 WO2013098333A1 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins c3a/c4a, immunoglobulins and chemotactic factors |
| DK12816671.7T DK2797609T3 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | COMBINING growth factors, cytokines, anti-bacterial / ANTIVIRALS FACTORS STEM CELL-STIMULATING FACTORS, complement C3A / C4A, immunoglobulins, and chemotactic factors |
| US15/377,190 US10098927B2 (en) | 2011-12-30 | 2016-12-13 | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins C3A/C4A, immunoglobulins and chemotactic factors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002443A ITMI20112443A1 (it) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Composizioni orali per la terapia dell'osteoporosi comprendenti fattori di crescita, citochine antibatterici e anticorpi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20112443A1 true ITMI20112443A1 (it) | 2013-07-01 |
Family
ID=45814572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT002443A ITMI20112443A1 (it) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Composizioni orali per la terapia dell'osteoporosi comprendenti fattori di crescita, citochine antibatterici e anticorpi |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20112443A1 (it) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002028413A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-11 | New Zealand Dairy Board | Bone health compositions derived from milk |
| KR20050087089A (ko) * | 2004-02-24 | 2005-08-31 | (주)휴먼엘씨에스코리아 | 골 형성 및 칼슘흡수 촉진용 우유성분 |
| KR20050112631A (ko) * | 2004-05-27 | 2005-12-01 | 주식회사 렉스진바이오텍 | 포유동물의 초유로부터 분리된초유분리유청단백(ｉｗｐ)분획, 그 제조방법 및 용도 |
-
2011
- 2011-12-30 IT IT002443A patent/ITMI20112443A1/it unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002028413A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-11 | New Zealand Dairy Board | Bone health compositions derived from milk |
| KR20050087089A (ko) * | 2004-02-24 | 2005-08-31 | (주)휴먼엘씨에스코리아 | 골 형성 및 칼슘흡수 촉진용 우유성분 |
| KR20050112631A (ko) * | 2004-05-27 | 2005-12-01 | 주식회사 렉스진바이오텍 | 포유동물의 초유로부터 분리된초유분리유청단백(ｉｗｐ)분획, 그 제조방법 및 용도 |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Week 200662, Derwent World Patents Index; AN 2006-599862, XP002651866 * |
| DATABASE WPI Week 200662, Derwent World Patents Index; AN 2006-599862, XP002680701 * |
| DATABASE WPI Week 200670, Derwent World Patents Index; AN 2006-676014, XP002651865 * |
| GAO C: "Skin, connective tissue and bone growth promoting composition", WPI / THOMSON,, vol. 2005, no. 25, 29 December 2004 (2004-12-29), XP002662845 * |
| JEONGRAI LEE ET AL: "Effect of a growth protein-colostrum fraction* on bone development in juvenile rats", BIOSCIENCE BIOTECHNOLOGY BIOCHEMISTRY, JAPAN SOCIETY FOR BIOSCIENCE, BIOTECHNOLOGY, AND AGROCHEMISTRY, TOKYO, JAPAN, vol. 72, no. 1, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 1 - 6, XP002649973, ISSN: 0916-8451, DOI: 10.1271/BBB.60695 * |
| KELLY G S: "Bovine Colostrums: A Review of Clinical Uses", ALTERNATIVE MEDICINE REVIEW, THORNE RESEARCH INC., SANDPOINT, US, vol. 8, no. 4, 1 December 2003 (2003-12-01), pages 378 - 394, XP002649983, ISSN: 1089-5159 * |
| LEE AT AL.: "Effect of colostrum basic protein from colostrum whey protein: increases in osteoblast proliferation and bone metabolism", J. FOOD. SCI. NUTR, vol. 12, 2007, pages 1 - 6, XP002651872 * |
| MING DU ET AL: "Effects of bovine colostrum acid protein on bone loss and hemobiochemistry indexes in rats", NEW ZEALAND JOURNAL OF DAIRY SCIENCE AND TECHNOLOGY, XX, XX, vol. 89, no. 5, 1 September 2009 (2009-09-01), pages 449, XP002649971, Retrieved from the Internet <URL:http://www.dairy-journal.org/index.php?option=com_article&access=doi&doi=10.1051/dst/2009023&Itemid=129> [retrieved on 20090623], DOI: 10.1051/DST/2009023 * |
| MING DU ET AL: "Protective effects of bovine colostrum acid proteins on bone loss of ovariectomized rats and the ingredients identification", MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, WILEY - VCH VERLAG, WEINHEIM, DE, vol. 55, no. 2, 1 February 2011 (2011-02-01), pages 220 - 228, XP002649972, ISSN: 1613-4125, [retrieved on 20100728], DOI: 10.1002/MNFR.200900593 * |
| NITSCH A ET AL: "The clinical use of bovine colostrum", JOURNAL OF ORTHOMOLECULAR MEDICINE, REGINA, CA, vol. 13, no. 2, 1 June 1998 (1998-06-01), pages 110 - 118, XP009150950, ISSN: 0834-4825 * |
| URUAKPA F O ET AL: "Colostrum and its benefits: a review", NUTRITION RESEARCH, ELSEVIER INC, XX, vol. 22, no. 6, 1 June 2002 (2002-06-01), pages 755 - 767, XP002670724, ISSN: 0271-5317, [retrieved on 20020604], DOI: 10.1016/S0271-5317(02)00373-1 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Murakami | Periodontal tissue regeneration by signaling molecule (s): what role does basic fibroblast growth factor (FGF-2) have in periodontal therapy? | |
| Da Rosa et al. | Disclosing the physiology of pulp tissue for vital pulp therapy | |
| Mostafa et al. | The wonders of BMP9: from mesenchymal stem cell differentiation, angiogenesis, neurogenesis, tumorigenesis, and metabolism to regenerative medicine | |
| Zhang et al. | Composite cell sheet for periodontal regeneration: crosstalk between different types of MSCs in cell sheet facilitates complex periodontal-like tissue regeneration | |
| US20190008903A1 (en) | Acellular soft tissue-derived matrices and methods for preparing same | |
| US8883210B1 (en) | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same | |
| Maeda et al. | Prospective potency of TGF-β1 on maintenance and regeneration of periodontal tissue | |
| Bonazza et al. | In vitro treatment with concentrated growth factors (CGF) and sodium orthosilicate positively affects cell renewal in three different human cell lines | |
| Huang et al. | Influence of platelet-rich plasma on proliferation and osteogenic differentiation of skeletal muscle satellite cells: an in vitro study | |
| Poudel et al. | Local delivery of recombinant human FGF7 enhances bone formation in rat mandible defects | |
| JP5524079B2 (ja) | 成長因子の組合せを使用する骨髄幹細胞及び間葉系幹細胞の骨形成分化 | |
| Guang et al. | Effects of vascular endothelial growth factor on osteoblasts around dental implants in vitro and in vivo | |
| Zhou et al. | COMP-angiopoietin1 potentiates the effects of bone morphogenic protein-2 on ischemic necrosis of the femoral head in rats | |
| RU2645082C2 (ru) | Комбинация факторов роста, цитокинов, антибактериальных/антивирусных факторов, факторов стволовых клеток, белков комплемента с3а/с4а и хемотаксических факторов | |
| CA2995749A1 (en) | Compounds for inducing tissue formation and uses thereof | |
| Otsuka et al. | Enamel matrix derivative promotes osteoclast cell formation by RANKL production in mouse marrow cultures | |
| Akagi et al. | Evaluation of collagen type-1 production and anti-inflammatory activities of human placental extracts in human gingival fibroblasts | |
| ITMI20112443A1 (it) | Composizioni orali per la terapia dell'osteoporosi comprendenti fattori di crescita, citochine antibatterici e anticorpi | |
| Sugii et al. | Effects of Activin A on the phenotypic properties of human periodontal ligament cells | |
| ITMI20112442A1 (it) | Composizioni per la terapia locale delle patologie ossee, traumatiche e degenerative comprendenti fattori di crescita e citochine | |
| Trybek et al. | Osteogenic activity of lactoferrin and its application in contemporary dentistry | |
| KR102605223B1 (ko) | 인간영양막세포 유래물을 유효성분으로 포함하는 피부재생 촉진용 조성물 | |
| Song et al. | Effect of 1, 25-Dihydroxyvitamin Don Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Differentiation and Osteoporosis Through Wingless-Related Integration Site 5 (Wnt5)/Tumor Growth Factor-β TGF-β Signaling Pathway | |
| KR102536805B1 (ko) | 인간영양막세포 유래물을 유효성분으로 포함하는 인간 중간엽 줄기세포 증식 촉진 및 피부와 골 재생 촉진용 조성물 | |
| Song et al. | Conditioned medium of amniotic fluid‐derived stromal cells exerts a bone anabolic effect by enhancing progenitor population and angiogenesis |