ITMI20110210A1 - Sostituto osteocondrale bifunzionale monolitico - Google Patents
Sostituto osteocondrale bifunzionale monolitico Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20110210A1 ITMI20110210A1 IT000210A ITMI20110210A ITMI20110210A1 IT MI20110210 A1 ITMI20110210 A1 IT MI20110210A1 IT 000210 A IT000210 A IT 000210A IT MI20110210 A ITMI20110210 A IT MI20110210A IT MI20110210 A1 ITMI20110210 A1 IT MI20110210A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- biomaterial
- mixture
- biomaterial according
- zone
- polymeric
- Prior art date
Links
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 title claims description 11
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 19
- 239000003361 porogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 14
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 13
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000010883 osseointegration Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000009816 chondrogenic differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 241001286462 Caio Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004068 calcium phosphate ceramic Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001564 haversian system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- -1 hydroxyl ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical group [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale dal titolo:
SOSTITUTO OSTEOCONDRALE BIFUNZIONALE MONOLITICO
DESCRIZIONE CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un biomateriale bifunzionale monolitico da impiegarsi come sostituto osteocondrale, nonché un procedimento di preparazione di tale biomateriale.
STATO DELLA TECNICA
Anatomicamente un osso è costituito da una superficie esterna compatta, molto dura e resistente, e da un interno spugnoso contenente tessuto molle detto midollo. La parte superficiale dura è formata da un materiale composito di cristalli di idrossiapatite immersi in una matrice di cartilagine: questa parte non è un insieme omogeneo e compatto, ma è organizzata in una serie di tubuli e lamine di materiale osseo (osteoni) che contengono internamente cellule e linfa.
Le lesioni osteocondrali dovute a traumi, resezione in seguito a tumori o degenerazione richiedono la rigenerazione della cartilagine articolare e dell’osso sottostante. L’approccio più promettente, ad oggi, è quello del trapianto di impianti osteocondrali.
L'osteointegrazione degli impianti è un requisito fondamentale per il successo della chirurgia ricostruttiva e le caratteristiche di superficie dei biomateriali da impianto influenzano notevolmente i processi di osteointegrazione e, quindi, il successo o il fallimento della chirurgia ortopedica ricostruttiva nei pazienti.
I principali fattori che influenzano l'osteointegrazione degli impianti sono: la superficie degli impianti, la loro stabilità primaria, la risposta ossea precoce all'impianto e la sua fissazione biologica, il carico meccanico ed i processi di rimodellamento.
Le complicanze legate alla scarsa osteointegrazione degli impianti ortopedici per la fissazione delle fratture sono più frequenti quando i biomateriali sono strutturalmente poco resistenti e difficili da manipolare in sede chirurgica e quando non c’è una completa crescita di tessuto osseo e cartilagineo a contatto con il biomateriale.
Sono noti e documentati diversi metodi di preparazione di biomateriali sostitutivi osteo-condrali, la maggior parte dei quali si basano sull’accoppiamento di un materiale per l’osteointegrazione e di un materiale per la condrointegrazione. Tale accoppiamento viene effettuato mediante sutura o incollaggio (Gao J. et al.; Tissue Eng. “Tissue-engineered fabrication of an osteochondral composite graft using rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells." 2001 Aug;7(4):363-71 ; Schaefer D. et al.; Biomaterials. “In vitro generation of osteochondral composites”; 2000 Dec;21(24):2599-606). Detti biomateriali si sono mostrati tuttavia svantaggiosamente soggetti a distaccamenti e pertanto non sono ritenuti soddisfacenti, soprattutto, nel medio-lungo termine.
Più recentemente, alcuni studiosi hanno sviluppato un unico scaffold stratificato, in cui tra materiale per l’osteointegrazione e materiale per la condrointegrazione si trova una regione di transizione (Scherwood JK. et al. Biomaterials. “A threedimensional osteochondral composite scaffold for articular cartilage repair.” 2002 Dec;23(24):4739-51 ; Tampieri A. et al. J Biomed Mater Res A. “Biologically inspired synthesis of bone-like composite: self-assembled collagen fibers/hydroxyapatite nanocrystals”; 2003 Nov 1 ;67(2):618-25). Tali scaffold mantengono tuttavia una non soddisfacente coesione tra i due materiali, che conseguentemente rende difficoltosi maneggevolezza ed utilizzo degli stessi nella pratica clinica. Infatti, una non soddisfacente coesione tra i due materiali si traduce in fenomeni di de-laminazione fortemente indesiderati, tipicamente in corrispondenza della regione di transizione.
Scopo della presente invenzione è pertanto quella di fornire un biomateriale che sia adatto all’uso come sostituto osteocondrale e che non presenti gli svantaggi sopra rilevati per i materiali noti per la medesima applicazione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Lo scopo indicato più sopra è stato raggiunto attraverso un biomateriale bifunzionale monolitico, avente porosità di dimensioni da 50 a 1000 μιτι, comprendente:
- una zona osteopermissiva, comprendente almeno un materiale ceramico ed almeno una prima matrice polimerica; ed
- una zona condropermissiva, comprendente almeno una seconda matrice polimerica.
Sotto un altro aspetto, l’invenzione concerne un procedimento per la preparazione del biomateriale di cui sopra comprendente le seguenti fasi:
i) preparare una prima matrice polimerica in un adatto solvente;
ii) preparare una miscela A comprendente un primo agente porogeno (a) ed almeno un materiale ceramico;
iii) preparare una miscela B comprendente un secondo agente porogeno (b); iv) porre la miscela A all’Interno di un adatto contenitore;
v) versare la soluzione polimerica della fase i) fino a completo ricoprimento della miscela A;
vi) fare evaporare il solvente;
vii) porre la miscela B sopra il preparato ottenuto dalla fase vi);
vili) versare la soluzione polimerica della fase i) fino a completo ricoprimento della miscela B;
ix) fare evaporare il solvente; e
x) lavare il biomateriale così ottenuto.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne l’uso del biomateriale secondo l’invenzione come sostituto osteocondrale.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne una protesi ortopedica comprendente il biomateriale secondo l’invenzione.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione dettagliata di seguito riportata, e dagli esempi realizzativi forniti a titolo illustrativo e non limitativo, nonché dalle Figure allegate in cui:
- la Figura 1 mostra uno schema in sezione del biomateriale dell’Esempio 1 ;
- la Figura 2 mostra un ingrandimento della zona condropermissiva del biomateriale dell’Esempio 1 in vitro\
- la Figura 3 mostra un ingrandimento della zona osteopermissiva del biomateriale dell’Esempio 1 in vivo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L'invenzione pertanto concerne un biomateriale bifunzionale monolitico, comprendente una zona osteopermissiva e una zona condropermissiva. In particolare, detto biomateriale bifunzionale monolitico, presenta una porosità di dimensioni da 50 a 1000 μηη, e comprende:
- una zona osteopermissiva, comprendente almeno un materiale ceramico ed almeno una prima matrice polimerica; ed
- una zona condropermissiva, comprendente almeno una seconda matrice polimerica.
Con il termine “monolitico” si intende una struttura globalmente unitaria, di assoluta compattezza, priva di fratture o aree di discontinuità.
Con il termine “bifunzionale" si fa riferimento alla presenza nel biomateriale dell’invenzione di due zone, ossia la zona osteopermissiva e la zona condropermissiva, aventi attività differenziata.
Con l'espressione “zona osteopermissiva” per gli scopi della presente invenzione si intende la porzione di biomateriale destinata ad indurre e supportare la rigenerazione del tessuto osseo.
Con l’espressione “zona condropermissiva” per gli scopi della presente invenzione si intende la porzione di biomateriale destinata ad indurre e supportare la rigenerazione del tessuto cartilagineo.
Con l’espressione “almeno un materiale ceramico” per gli scopi della presente invenzione si intendono ricompresi tutti quei materiali aventi elevata biocompatibilità, nonché caratteristiche meccaniche e fisiche assimilabili ai compositi ceramici, quali ad esempio idrossiapatite, fosfato tricalcico, e in generale composti inorganici a base di calcio e fosforo, e loro miscele.
Preferibilmente, detto materiale ceramico è idrossiapatite, in ragione della sua similitudine dal punto di vista chimico con la matrice inorganica ossea, che consente di aumentare l’osteoconduttività e la bioattività del biomateriale. Infatti, Γ idrossiapatite è un fosfato di calcio che in natura costituisce il 60-70% dell'osso ed il 98% dello smalto dentale. La sua composizione chimica è comunemente indicata come Ca5(P04)3(OH), appartenente quindi al gruppo delle apatiti e contenente un gruppo OH. Il calcio può essere presente in natura nella forma chimica indicata sopra Ca5(P04)3(0H), ma si indica anche come Caio(P04)6(OH)2per evidenziare che la cella elementare è formata da due molecole. Il gruppo OH<'>può essere sostituito dallo ione fluoruro (F ), dallo ione cloruro (CQ o dal carbonato (C03<2>), a formare un sale di idrossiapatite. Per gli scopi della presente invenzione, nel termine “idrossiapatite'' si intendono ricompresi, in aggiunta a quanto sopra, tutte le forme polimorfe, relativi idrati e solvati, in tutti i rapporti tra ioni fosfato, ioni ossidrile e calcio.
Preferibilmente, l’idrossiapatite è in forma di granuli aventi dimensioni di 250-500 pm.
Preferibilmente, il materiale ceramico è uniformemente rivestito con un agente di rivestimento solubile in un opportuno solvente, quale per esempio saccarosio solubile in acqua, per preservare il materiale ceramico stesso dal contatto con la matrice polimerica. Ciò consente di migliorare la successiva interazione delle cellule del tessuto da rigenerare con la superficie osteoconduttiva del materiale ceramico.
Con l’espressione “matrice polimerica” per gli scopi della presente invenzione si intendono ricompresi tutti quei polimeri aventi elevata biocompatibilità e adatte caratteristiche chimico-fisiche, quali policaprolattone (PCL), acido polilattico (PLA), acido poli (lattico-co-glicolico) (PLGA), o polimeri naturali quali collagene, gelatina, fibrina, o loro miscele.
Preferibilmente, dette almeno una prima matrice polimerica ed almeno una seconda matrice polimerica hanno la stessa composizione. Più preferibilmente, entrambe dette matrici polimeriche sono uguali e comprendono policaprolattone. Secondo una forma di realizzazione preferita, entrambe dette matrici polimeriche sono uguali e consistono in policaprolattone. Come infatti si vedrà dagli esempi di seguito, questo polimero si è mostrato particolarmente adatto agli scopi della presente invenzione, in quanto ha consentito di conseguire una sorprendentemente uniforme e rapida rigenerazione dei tessuti danneggiati, essendo particolarmente biocompatibile e degradabile. In particolare, il PCL ha una velocità di degradazione in vivo in grado di favorire il corretto equilibrio tra la crescita di tessuto all’interno del biomateriale e la contemporanea degradazione del PCL.
Preferibilmente, nel biomateriale dell’invenzione, il rapporto in volume tra la zona osteopermissiva e la zona condropermissiva è da 5:1 a 1 :5, preferibilmente da 2:1 a 1 :2, più preferibilmente circa 1 :1. Infatti, poiché il biomateriale è destinato ad essere impiegato come sostituto osteocondrale in diverse sedi ossee e/o cartilaginee, tale rapporto sarà opportunamente adeguato alla tipologia di tessuto da rigenerare.
Analogamente, anche la porosità potrà essere selezionata in relazione al tessuto da rigenerare. Vantaggiosamente infatti, le due zone presentano un elevato grado di porosità, che supporta una efficiente formazione di neo-tessuto all’interno del biomateriale. Preferibilmente, tale porosità avrà dimensioni da 200 a 600 μιτι, più preferibilmente da 250 a 500 pm.
Sotto un altro aspetto, l’invenzione riguarda un procedimento per la preparazione del biomateriale sopra descritto comprendente le seguenti fasi:
i) preparare una prima matrice polimerica in un adatto solvente;
ii) preparare una miscela A comprendente un primo agente porogeno (a) ed almeno un materiale ceramico;
iii) preparare una miscela B comprendente un secondo agente porogeno (b); iv) porre la miscela A all’interno di un adatto contenitore;
v) versare la soluzione polimerica della fase i) fino a completo ricoprimento della miscela A;
vi) fare evaporare il solvente;
vii) porre la miscela B sopra il preparato ottenuto dalla fase vi);
vili) versare la soluzione polimerica della fase i) fino a completo ricoprimento della miscela B;
ix) fare evaporare il solvente; e
x) lavare il biomateriale così ottenuto.
La fase i) prevede la preparazione di una prima matrice polimerica disciolta in un adatto solvente. Tale solvente può essere un solvente apolare, polare aprotico, polare pratico e relative miscele, quali cloroformio, acetone, dimetilacetammide (DMAc), benzene, cloroformio e diclorometano. Preferibilmente, è un solvente apolare.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detto solvente è cloroformio.
Le fasi ii) e iii) prevedono la preparazione di miscele comprendenti agenti porogeni.
Poiché, infatti, il biomateriale presenta una specifica porosità, quest’ultima può essere ottenuta mediante l’impiego di agenti porogeni opportuni, preferibilmente idrosolubili, che dopo uno o più lavaggi si dissolvono lasciando porosità di pari dimensioni. Più preferibilmente, detto agente porogeno è un materiale in forma di cristalli che può essere facilmente e rapidamente dilavato, vantaggiosamente con acqua o acqua deionizzata.
Detti agenti porogeni (a) e (b) possono essere uguali o diversi. Preferibilmente sono un poliolo, un polisaccaride o una loro miscela.
Secondo una forma di realizzazione preferita, essi sono saccarosio o mannitolo. In una forma ancora più preferita, nella zona osteopermissiva del biomateriale bifunzionale monolitico, detto primo agente porogeno (a) è saccarosio in cristalli. In una forma ancora più preferita, nella zona condropermissiva del materiale bifunzionale monolitico, detto secondo agente porogeno (b) è mannitolo in cristalli. Il biomateriale dell’invenzione è formato in un adatto contenitore, la cui forma è dipendente dalla forma e dal volume del tessuto osseo e/o cartilagineo che come sostituto osteocondrale dovrà rigenerare.
Il procedimento sopra descritto consente quindi vantaggiosamente di ottenere rapidamente un biomateriale che presenta una elevata integrità strutturale tale da superare gli inconvenienti dell’arte nota. Si ottiene infatti a tutti gli effetti un prodotto monolitico che offre il vantaggio di essere estremamente compatto, evitando cosi le problematiche di delaminazione associate ai materiali bifasici noti. Sotto ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne quindi il biomateriale direttamente ottenuto dal procedimento di cui sopra.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne l’uso del biomateriale secondo l’invenzione come sostituto osteocondrale.
Tale biomateriale si è dimostrato estremamente facile da manipolare e strutturalmente resistente e compatto, pertanto particolarmente adatto all’uso in chirurgia impiantistica, specialmente via artroscopia, come pure in altre tecniche impiegate per la cura della maggior parte delle lesioni osteocondrali.
Infatti, il biomateriale dell’invenzione, da un lato, essendo monolitico, supera i rischi di separazione o delaminazione durante le manipolazioni, ad esempio in sede chirurgica, dall’altro, grazie alle due zone aventi diversa funzionalità, consente di indurre uno specifico differenziamento cellulare attraverso opportuni stimoli chimici e micro-macro-strutturali che ha il vantaggio di mimare il microambiente del tessuto da rigenerare e quindi di riprodurre un ambiente favorevole alla crescita ossea e/o cartilaginea, rispettivamente nelle due diverse zone del biomateriale.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne una protesi ortopedica comprendente il biomateriale secondo l’invenzione.
Si riportano di seguito Esempi di realizzazione della presente invenzione forniti a titolo illustrativo.
ESEMPI
Esempio 1 : Preparazione del biomateriale deH'invenzione
Materiali utilizzati:
- soluzione polimerica: è stata preparata una soluzione al 10% di PCL in cloroformio (CHCI3). Tale soluzione è stata ottenuta dissolvendo 10 g di PCL in 100 mi di CHCI3 in un bagno alla temperatura di 37°C.
- idrossiapatite (HA), come materiale ceramico, in granuli di diametro compreso tra 250 e 500 μιτι.
- agente porogeno (a): cristalli di saccarosio di diametro compreso tra 250 e 500 μιτι.
- agente porogeno (b): cristalli di mannitolo di diametro compreso tra 250 a 500 μη<η>.
I cristalli di mannitolo sono stati ottenuti da mannitolo in polvere; è stata preparata una soluzione di mannitolo in acqua deionizzata alla concentrazione di 0,3 g/ml. La soluzione così ottenuta è stata posta in un contenitore di vetro perché avvenisse l'accrescimento dei cristalli. I cristalli ottenuti sono poi stati recuperati, fatti asciugare e setacciati.
Preparazione:
I biomateriali sono stati realizzati con la tecnica del “particulate leaching method”. I granuli di HA e l’agente porogeno (a) sono stati miscelati omogeneamente e posti in provette da 2 mi. Successivamente, è stato aggiunto 1 mi di soluzione polimerica (PCL 10%). Al fine di consentire alla soluzione polimerica di percolare completamente attraverso le particelle di saccarosio e di idrossiapatite rivestita di saccarosio il preparato è stato centrifugato per 30 secondi a circa 15.000 G.
Poi il preparato fin qui ottenuto è stato immesso in una centrifuga sotto vuoto al fine di consentire l’evaporazione del cloroformio ed agevolare il processo di polimerizzazione.
È poi stato aggiunto nella provetta l’agente porogeno (b) e 1 mi di soluzione polimerica. La provetta è stata posta nuovamente in centrifuga sotto vuoto.
Dopo polimerizzazione del policaprolattone, il biomateriale è stato sottoposto a diversi lavaggi in acqua deionizzata per consentire la dissoluzione completa degli agenti porogeni ed il conseguente ottenimento del biomateriale finale.
Esempio 2:
Valutazione della capacità condro-permissiva in vitro
Cellule umane progenitrici ottenute da midollo osseo e condrociti umani espansi sono stati coltivati in vitro e successivamente seminati sui sostituti osteocondrali (2.5 milioni di cellule per campione di dimensione 3x3x5 mm). I costrutti sono stati mantenuti in coltura per quattro settimane in mezzo differenziativo condrogenico (Johnstone B. et al.; "In vitro chondrogenisis of bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells” Exp Celi Res 1998. 238(1 ):265-72). Dopo il periodo di differenziamento condrogenico, i costrutti sono stati fissati, preparati istologicamente e colorati con Alcian Blue e Toluidina, per evidenziare la deposizione di matrice. La Figura 2 mostra una sezione rappresentativa della matrice neodeposta dalle cellule e positivamente marcata con blu di toluidina, a dimostrazione della presenza di una matrice simil-cartilaginea. Anche la morfologia delle cellule attesta un corretto differenziamento verso la linea condrogenica.
Esempio 3:
Valutazione della capacità osteo-permissiva in vivo
Cellule stromali mesenchimali prelevate da biopsia di midollo osseo sono state espanse in vitro, caricate sui costrutti osteocondrali (2 milioni per campione) e impiantate in vivo sottocute in topo, secondo il tradizionale modello sperimentale ectopico di rigenerazione ossea (Goshima J. et al. “Osteogenic potential of culture-expanded rat marrow cells as assayed in vivo with porous calcium phosphate ceramic” Biomaterials 1991 ; 12(2):253-8).
Sia 4 che 8 settimane post impianto, i costrutti sono stati prelevati, fissati e preparati istologicamente. La deposizione di tessuto osseo all’interno di biomateriale è stata evidenziata dalla colorazione ematossilina-eosina (Figura 3). La matrice ossea neodeposta, colorata in rosa, è risultata ben visibile attorno alle particelle di idrossiapatite presenti nella fase ossea del sostituto osteocondrale.
Dalla descrizione dettagliata e dagli Esempi sopra riportati, risultano evidenti i vantaggi conseguiti mediante il biomateriale monolitico bifunzionale della presente invenzione. In particolare, tale biomateriale si è mostrato sorprendentemente e vantaggiosamente adatto all'uso come sostituto osteocondrale. Infatti, il biomateriale è estremamente facile da manipolare e strutturalmente resistente e compatto, pertanto particolarmente adatto all’uso in chirurgia impiantistica, specialmente via artroscopia, come pure in altre tecniche impiegate per la cura della maggior parte delle lesioni osteocondrali.
Infatti, il biomateriale dell’invenzione, da un lato, essendo monolitico, supera i rischi di separazione o delaminazione durante le manipolazioni, ad esempio in sede chirurgica, dall’altro, grazie alle due zone aventi diversa funzionalità, consente di indurre uno specifico differenziamento cellulare attraverso opportuni stimoli chimici e micro-macro-strutturali che ha il vantaggio di mimare il microambiente del tessuto da rigenerare e quindi di riprodurre un ambiente favorevole alla crescita ossea e/o cartilaginea, rispettivamente nelle due diverse zone del biomateriale.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Un biomateriale bifunzionale monolitico, avente porosità di dimensioni da 50 a 1000 μΐτι, comprendente: - una zona osteopermissiva, comprendente almeno un materiale ceramico ed almeno una prima matrice polimerica; ed - una zona condropermissiva, comprendente almeno una seconda matrice polimerica.
- 2. Il biomateriale secondo la rivendicazione 1, in cui dette almeno una prima matrice polimerica ed almeno una seconda matrice polimerica hanno la stessa composizione.
- 3. Il biomateriale secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui dette matrici polimeriche comprendono policaprolattone (PCL), acido polilattico (PLA), acido poli (lattico-coglicolico) (PLGA), collagene, gelatina, fibrina, o loro miscele.
- 4. Il biomateriale secondo la rivendicazione 3, in cui dette matrici polimeriche comprendono policaprolattone.
- 5. Il biomateriale secondo una qualsiasi delie rivendicazioni 1-4, in cui il rapporto in volume tra la zona osteopermissiva e la zona condropermissiva è da 5:1 a 1:5, preferibilmente da 2:1 a 1:2, più preferibilmente circa 1:1.
- 6. Il biomateriale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui detto almeno un materiale ceramico è idrossiapatite, fosfato tricalcico, composti inorganici a base di calcio e fosforo o loro miscele.
- 7. Il biomateriale secondo la rivendicazione 6, in cui detto almeno un materiale ceramico è idrossiapatite.
- 8. Il biomateriale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, avente porosità di dimensioni da 200 a 600 μιτι.
- 9. Procedimento per la preparazione del biomateriale secondo la rivendicazione 1 comprendente le seguenti fasi: i) preparare una prima matrice polimerica in un adatto solvente; ii) preparare una miscela A comprendente un primo agente porogeno (a) ed almeno un materiale ceramico; iii) preparare una miscela B comprendente un secondo agente porogeno (b); iv) porre la miscela A all'interno di un adatto contenitore; v) versare la soluzione polimerica della fase i) fino a completo ricoprimento della miscela A; vi) fare evaporare il solvente; vii) porre la miscela B sopra il preparato ottenuto dalla fase vi); vili) versare la soluzione polimerica della fase i) fino a completo ricoprimento della miscela B; ix) fare evaporare il solvente; e x) lavare il biomateriale così ottenuto.
- 10. Il procedimento secondo la rivendicazione 9, in cui detto primo agente porogeno (a) è saccarosio e detto secondo agente porogeno (b) è mannitolo.
- 11. Il biomateriale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 per l’uso come sostitutivo osteocondrale.
- 12. Protesi ortopedica comprendente il biomateriale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000210A ITMI20110210A1 (it) | 2011-02-11 | 2011-02-11 | Sostituto osteocondrale bifunzionale monolitico |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000210A ITMI20110210A1 (it) | 2011-02-11 | 2011-02-11 | Sostituto osteocondrale bifunzionale monolitico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20110210A1 true ITMI20110210A1 (it) | 2012-08-12 |
Family
ID=43976116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT000210A ITMI20110210A1 (it) | 2011-02-11 | 2011-02-11 | Sostituto osteocondrale bifunzionale monolitico |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20110210A1 (it) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008154035A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fully synthetic implantable mutli-phased scaffold |
-
2011
- 2011-02-11 IT IT000210A patent/ITMI20110210A1/it unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008154035A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fully synthetic implantable mutli-phased scaffold |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BRENDAN A. HARLEY ET AL: "Design of a multiphase osteochondral scaffold III: Fabrication of layered scaffolds with continuous interfaces", JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH PART A, vol. 92a, no. 3, 19 March 2009 (2009-03-19), pages 1078 - 1093, XP055007987, ISSN: 1549-3296, DOI: 10.1002/jbm.a.32387 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Xu et al. | Hierarchically porous nagelschmidtite bioceramic–silk scaffolds for bone tissue engineering | |
| US7022522B2 (en) | Macroporous polymer scaffold containing calcium phosphate particles | |
| Volkov et al. | Poly (3-hydroxybutyrate)/hydroxyapatite/alginate scaffolds seeded with mesenchymal stem cells enhance the regeneration of critical-sized bone defect | |
| EP3532117B1 (en) | Preparation and applications of 3d bioprinting bioinks for repair of bone defects, based on cellulose nanofibrils hydrogels with natural or synthetic calcium phosphate particles | |
| US6472210B1 (en) | Polymer scaffold having microporous polymer struts defining interconnected macropores | |
| Yeong et al. | Porous polycaprolactone scaffold for cardiac tissue engineering fabricated by selective laser sintering | |
| ES2672622T3 (es) | Preparación de armazones tisulares regenerativos | |
| Mahmoud et al. | In vitro and in vivo study of naturally derived alginate/hydroxyapatite bio composite scaffolds | |
| CN101175513A (zh) | 生物材料 | |
| KR20090008208A (ko) | Ｐｌｇａ/하이드록시아파타이트 복합재 생체 적응 재료 및 그의 제조 방법 | |
| JP2017047188A (ja) | 足場を形成する方法 | |
| Ardjomandi et al. | Coating of ß-tricalcium phosphate scaffolds—a comparison between graphene oxide and poly-lactic-co-glycolic acid | |
| Liu et al. | 3D bioprinting of cell-laden nano-attapulgite/gelatin methacrylate composite hydrogel scaffolds for bone tissue repair | |
| Alagoz et al. | PHBV wet-spun scaffold coated with ELR-REDV improves vascularization for bone tissue engineering | |
| CN110101903A (zh) | 一种可诱导低氧的bg复合支架及其应用 | |
| Ventura et al. | Bone regeneration using hydroxyapatite sponge scaffolds with in vivo deposited extracellular matrix | |
| Yuan et al. | Functionalized 3D-printed porous titanium scaffold induces in situ vascularized bone regeneration by orchestrating bone microenvironment | |
| Kim et al. | Bone tissue engineering supported by bioprinted cell constructs with endothelial cell spheroids | |
| Amin et al. | Bioceramic scaffolds | |
| Tang et al. | Mannitol‐containing macroporous calcium phosphate cement encapsulating human umbilical cord stem cells | |
| Wang et al. | Polylactic acid scaffold with directional porous structure for large-segment bone repair | |
| Mohammadi et al. | Osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells on novel three-dimensional poly (L-lactic acid)/chitosan/gelatin/b-tricalcium phosphate hybrid scaffolds | |
| ES2899026T3 (es) | Material de matriz extracelular | |
| US10155069B2 (en) | Bone graft with a tannin-hydroxyapatite scaffold and stem cells for bone engineering | |
| CN105031724B (zh) | 一种组织工程软骨支架及其制备方法 |