ITMI20081525A1 - Dispositivo per impianto - Google Patents
Dispositivo per impiantoInfo
- Publication number
- ITMI20081525A1 ITMI20081525A1 IT001525A ITMI20081525A ITMI20081525A1 IT MI20081525 A1 ITMI20081525 A1 IT MI20081525A1 IT 001525 A IT001525 A IT 001525A IT MI20081525 A ITMI20081525 A IT MI20081525A IT MI20081525 A1 ITMI20081525 A1 IT MI20081525A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- molecular weight
- hyaluronic acid
- dalton
- implant device
- implant
- Prior art date
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 180
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 88
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 87
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 17
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 13
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 12
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 12
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical group NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 8
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 claims description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 claims description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 claims description 3
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Co] Chemical class [Cr].[Co] WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 94
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 93
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 33
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 14
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 11
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 9
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150106774 9 gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000589 SAE 304 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MXCPYJZDGPQDRA-UHFFFAOYSA-N dialuminum;2-acetyloxybenzoic acid;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O MXCPYJZDGPQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037457 pro-inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
“DISPOSITIVO PER IMPIANTOâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un dispositivo per impianto, avente una migliorata integrazione nel tessuto del corpo umano o animale in cui à ̈ inserito rispetto ai dispositivi dell’arte nota.
Background dell’invenzione
L’inserimento di un dispositivo da impianto nel corpo umano comporta necessariamente una ferita ed il conseguente processo di riparazione tissutale. La riparazione di tessuti, in natura, avviene attraverso il naturale meccanismo di infiammazione e guarigione della ferita. In presenza di un dispositivo da impianto, il naturale processo di infiammazione può venire alterato, per la presenza cronica di quello che e’ percepito come un corpo estraneo, dando luogo ad esiti dannosi per la funzionalità del dispositivo stesso e della salute. Il processo di infiammazione e guarigione e’ mediato dalle cellule infiammatorie, principalmente neutrofili e macrofagi. Queste cellule raggiungono il sito di ferita ed elaborano ed emettono molecole, definite citochine e chemochine, che richiamano altre cellule infiammatorie e ne stimolano l’attività . Nella normale riparazione tissutale, le citochine e le chemochine prodotte dalle cellule infiammatorie appaiono in sequenze e concentrazioni temporali precise, indirizzando il processo di guarigione. Alcune di queste molecole hanno effetto pro-infiammatorio, altre effetto antiinfiammatorio. Bilanciando in modo appropriato gli stimoli pro-infiammatori necessari, ad esempio per la rimozione del tessuto danneggiato, del particolato, dei batteri, e quelli anti-infiammatori, richiesti per tenere sotto controllo il processo ed evitare danneggiamenti eccessivi, i nostri meccanismi di difesa riescono normalmente ad indurre la riparazione tissutale.
In situazioni patologiche, o in presenza di dispositivi da impianto, la normale produzione di stimoli pro- ed anti-infiammatori da parte delle cellule deputate può venire sbilanciata: ad esempio, particelle di materiale solido (come frammenti di materiale da impianto), di dimensione dell’ordine del micron, che non possono essere fagocitati dalle cellule infiammatorie deputate alla loro eliminazione, stimolano le cellule infiammatorie stesse (macrofagi). Sotto l’influenza di un corpo estraneo (la particella) che non riesce a fagocitare, il macrofago emette ulteriori chemochine e citochine pro-infiammatorie, per richiamare nel sito altre cellule infiammatorie per eliminare lo stimolo estraneo. Permanendo lo stimolo (il materiale estraneo non fagocitabile) il processo continua a ripetersi, dando luogo alle situazioni di infiammazione cronica che possono costituire una grossa fonte di problemi, ad esempio per i dispositivi ortopedici.
In altri casi, la produzione sbilanciata di chemochine e citochine, può indurre trasformazioni ed alterazioni nelle cellule che non consentono la completa guarigione e portano alla formazione di tessuto abnorme. Il caso tipico e’ costituito dalla formazione di tessuto restenotico secondario all’introduzione di stent coronarici o periferici: e’ ormai assodato che la restenosi e’ una patologia infiammatoria, dovuta alla combinazione di un insulto tissutale (ferita) delle cellule delle pareti vascolari, il contatto e la presenza cronica di un materiale estraneo (stent), oltre che ad alterazioni locali di fluidodinamica e proprietà meccaniche del vaso. La secrezione alterata da parte di macrofagi di citochine e chemochine nel sito infiammatorio generato dall’inserimento dello stent provoca un alterato comportamento cellulare, che si manifesta con la formazione di neotessuto che riduce la sezione utile del vaso. E’ significativo come le ricerche più recenti abbiamo definito il tessuto restenotico come un tessuto di “guarigione non completa†, essendo costituito da scarse cellule in un ambiente di glicosaminoglicani. Durante la normale guarigione, questa tipologia di tessuto rappresenta una fase intermedia, cui fa di solito seguito la deposizione di collagene da cellule con conseguente contrazione del tessuto stesso. Se questo avvenisse anche nel tessuto restenotico, buona parte dei problemi sarebbero risolti, in quanto la contrazione porterebbe ad un aumento della sezione utile del vaso. Purtroppo, l’alterazione dei processi infiammatori, e quindi di guarigione, non consente di raggiungere in questo caso la guarigione completa e la restenosi rimane un problema della cardiologia intervenzionale.
In questa chiave, e’ bene sottolineare che, anche se nel linguaggio comune la parola “infiammazione†ha connotazione generalmente negativa, in realtà non e’ cosi: l’infiammazione “acuta†, secondaria ad una ferita, identificata dai segni cardinali gonfiore, dolore, rossore e calore, e’ il processo naturale richiesto per la guarigione della ferita stessa. L’attività infiammatoria presiede alla rimozione del tessuto danneggiato di eventuali batteri e mette in moto i meccanismi di riparazione. L’infiammazione non può e non deve essere soppressa, in caso contrario non ci sarebbe guarigione; l’infiammazione deve essere controllata, come avviene nei processi naturali e come non avviene nelle patologie da infiammazione cronica (ad es. artrite reumatoide) o non sempre avviene nel sito periimplantare dopo inserimento di un dispositivo da impianto.
I macrofagi sono spesso considerati la tipologia-chiave di cellule infiammatorie, in quanto, come ricordato, elaborano e secernono un gran numero di stimoli chimici fondamentali per il corretto decorso del processo di guarigione. Come conseguenza, e’ stata sviluppata un’enorme conoscenza scientifica sul comportamento dei macrofagi nei processi infiammatori normali e a contatto di materiali da impianto. E’ consapevolezza comune che la capacità di indirizzare la produzione di citochine e chemochine e, in generale, il comportamento di macrofagi all’interfaccia con materiali, aprirebbe nuove possibilità per i dispositivi da impianto.
In natura, esiste una molecola chiave che controlla il comportamento dei macrofagi nei processi di infiammazione: l’acido ialuronico. Questa molecola e’ presente in tutti i tessuti ed e’ parte della matrice extracellulare. Il suo ruolo e’ tale che esso presenta comportamenti del tutto diversi a seconda del suo peso molecolare: l’acido ialuronico ad alto peso molecolare e’ anti infiammatorio ed in questa forma e’ normalmente trovato nei nostri tessuti. Al contrario, l’acido ialuronico a basso peso molecolare ha effetti pro-infiammatori: in numerose patologie da infiammazione cronica, l’acido ialuronico viene depolimerizzato da enzimi specifici o da sostanze e ridotto a pesi molecolari dell’ordine delle centinaia o decine di migliaia di Da. Frammenti di questo tipo agiscono in modo diretto sui macrofagi, provocando la stimolazione di diversi geni deputati alla produzione di molecole pro-infiammatorie.
Sommario dell’invenzione
Scopo della presente invenzione à ̈ di mettere a disposizione un dispositivo da impianto nel corpo umano che sia dotato di elevata biointegrazione.
Tale scopo viene raggiunto per mezzo di un dispositivo da impianto come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
La presente invenzione si basa sull’evidenza che à ̈ possibile replicare il meccanismo di controllo naturale dell’infiammazione su dispositivi da impianto, in modo da stimolare l’infiammazione, e quindi favorire la guarigione, nei siti in cui il dispositivo non porta alla guarigione completa; promuovere la produzione di citochine antiinfiammatorie nei siti in cui l’infiammazione tende a diventare cronica; oppure modulare la produzione di citochine essenziali per il corretto decorso, ma prodotte in modo non corretto nel sito periimplantare.
La presente invenzione scaturisce dalla sorprendente scoperta che e’ possibile trasformare un materiale in modo da influenzare la produzione di molecole infiammatorie da parte di macrofagi, legando in modo chimico alla superficie di un dispositivo polimerico, metallico o ceramico, acido ialuronico di peso molecolare diverso in modo da influenzare l’attivazione dei geni di macrofagi deputati alla produzione di molecole infiammatorie. Abbiamo osservato, cosa non anticipabile a priori, che il peso molecolare di acido ialuronico ha un effetto sulle cellule infiammatorie anche quando questa molecola e’ legata in modo stabile (legame covalente) ad una superficie. E’ stato infatti osservato che un determinato peso molecolare di acido ialuronico legato alla superficie induce in macrofagi l’espressione di geni infiammatori diversi rispetto a quelli espressi dalle medesime cellule a contatto con acido ialuronico di un diverso peso molecolare. Abbiamo osservato che questa attività e’ modulabile agendo sul peso molecolare di acido ialuronico e operando, con pesi molecolari diversi, sulla loro quantità relativa. In genere, i bassi pesi molecolari inducono più molecole infiammatorie rispetto agli alti pesi molecolari.
I dispositivi da impianto ed il metodo per la loro preparazione oggetto della presente invenzione prevedono la ricopertura di tali dispositivi con molecole di acido ialuronico a peso molecolare controllato, esercitando, a seconda dei casi, effetti pro- o anti infiammatori su cellule di tipo macrofagi; questi effetti, concretizzati nella produzione di chemochine e citochine funzione del peso molecolare di acido ialuronico legato in superficie, alterano l’ambiente periimplantare e influenzano il processo di guarigione; questo consente, in linea di principio, di scegliere il peso molecolare di acido ialuronico, o le combinazioni di peso, in funzione della patologia inducibile dal dispositivo da impianto. Nel caso di dispositivi che provocano un’eccessiva infiammazione si può utilizzare un alto peso molecolare, con effetto antiinfiammatorio. Nel caso in cui sia richiesta una stimolazione della guarigione, si può utilizzare un basso peso o una combinazione di pesi.
Breve descrizione delle figure
Figura 1 rappresenta un grafico che mostra il numero di macrofagi adesi su un substrato in acciaio non trattato o trattato secondo l’invenzione;
Figura 2 rappresenta un grafico che mostra il numero di macrofagi adesi su un substrato in titanio non trattato o trattato secondo l’invenzione;
Figura 3 rappresenta un grafico che mostra l’espressione genica di due citochine-chiave a 24 h in Macrofagi J774A.1 coltivati su dischi di acciaio trattati con HA;
Figura 4 rappresenta un grafico che mostra l’espressione genica di due citochine-chiave a 24 h in Macrofagi J774A.1 coltivati su dischi di acciaio trattati con diversi PM di HA;
Figura 5 rappresenta un grafico che mostra l’espressione genica di proteina MCP-1 in macrofagi coltivati su dischi d’acciaio trattati con HA secondo l’invenzione;
Figura 6 rappresenta un grafico che mostra l’espressione genica di proteina chiave in macrofagi coltivati su polistirene trattato secondo l’invenzione.
Descrizione dell’invenzione
Un oggetto della presente invenzione à ̈ un dispositivo per impianto nel corpo umano o animale rivestito con acido ialuronico avente un peso molecolare inferiore a 80.000 Dalton, preferibilmente inferiore a 30.000 Dalton, più preferibilmente inferiore a 19.000 Dalton, ancora più preferibilmente inferiore a 15.000 Dalton ed in una forma ancora più preferita inferiore a 10.000 o a 7.000 Dalton e superiore a 1.000 Dalton.
L’utilizzo di acido ialuronico a basso peso molecolare (HA LPM) come sopra definito à ̈ utile per favorire la riparazione del tessuto attorno all’impianto stimolando i meccanismi pro-infiammatori naturalmente implicati nei processi di guarigione di ferite, soprattutto nel caso di pazienti anziani in cui tali processi riparatori naturali sono in parte compromessi.
In una forma di realizzazione, un disco intervertebrale comprende un rivestimento di HA LPM con peso molecolare compreso tra 30.000 e 80.000 Dalton.
Il dispositivo per impianto secondo l’invenzione può essere realizzato in metallo (ad esempio, acciaio, titanio o loro leghe con altri metalli) o in materiale plastico, quale ad esempio polistirene) compatibile per applicazioni sul corpo umano o animale.
In una forma particolarmente vantaggiosa di questa invenzione, il dispositivo e’ costituito da una vite da impianto dentale, preferibilmente in titanio o sue leghe, eventualmente del tipo transmucosale, o da una vite, preferibilmente in titanio o sue leghe, per fissazione spinale o scheletrale, o da un disco intervertebrale, preferibilmente in titanio, sue leghe o leghe cromocobalto o nelle leghe metalliche comunemente utilizzate per queste applicazioni, o da uno stent, del tipo coronarico o periferico, eventualmente un “drug eluting stent†(DES), preferibilmente in titanio o sue leghe, o da un palloncino per cateteri, in opportuno materiale plastico/elastomerico.
L’acido ialuronico viene immobilizzato alla superficie di queste leghe in strato sottile, preferibilmente da 0.5 a 10000 nm, più preferibilmente tra 1 e 1000 nm, ancora più preferibilmente tra 1,5 e 100 nm.
Il processo di immobilizzazione di acido ialuronico su un dispositivo implantare secondo l’invenzione prevede l’introduzione di gruppi funzionali amminici sulla superficie del dispositivo ed il conseguente legame di acido ialuronico a detti gruppi amminici.
Il substrato contenente i gruppi amminici può essere depositato sulla superficie del dispositivo implantare secondo metodiche ampiamente note nel settore. Particolarmente vantaggiosa e’ la tecnica che prevede l’introduzione del substrato avente gruppi funzionali amminici sulla superficie del dispositivo implantare mediante deposizione da plasma di molecole che contengono gruppi amminici. Esempi tipici di molecole utilizzate per questo scopo sono l’allilammina, le alchilammine quali esil o eptil ammina e, in generale, le molecole organiche con funzionalità amminica che presentano le richieste caratteristiche di volatilità in fase plasma. La deposizione dell’ammina da plasma avviene nelle seguenti condizioni: pressione compresa tra 80 e 300 mTorr, potenza di scarica compresa tra 5 e 200 W, tempo di deposizione tra 1 ms e 300 s. La deposizione da plasma può anche avvenire in condizioni di plasma pulsato, con cicli di plasma attivo e non attivo compresi tra 1 e 100 ms, per minimizzare la frammentazione molecolare e conservare la più alta densità possibile di gruppi amminici. Il trattamento di deposizione dell’ammina da plasma può essere preceduto da altri trattamenti con plasma, ad esempio con plasma di aria o ossigeno per pulire la superficie ed incrementare l’adesione con il substrato.
Un’ulteriore metodica per il rivestimento del dispositivo impiantare con un substrato contenente gruppi amminici consiste nell’adsorbimento sulla superficie del dispositivo di polietileneimmina (PEI), ad esempio da soluzione acquosa allo 0.2%, per 2 h, a temperatura ambiente.
Un’ulteriore metodica per il rivestimento del dispositivo impiantare con un substrato contenente gruppi amminici consiste adsorbimento di collagene, preferibilmente collagene di tipo I, da soluzione acquosa.
In questo caso, il collagene si adsorbe irreversibilmente alla superficie e fornisce i gruppi amminici richiesti per il successivo legame di acido ialuronico. Questa metodica di funzionalizzazione rende possibile combinare le proprietà di collagene, ad esempio la capacità di accelerare i processi di guarigione ossea tramite l’effetto sulle cellule osteogeniche, e acido ialuronico.
L’acido ialuronico viene legato covalentemente alla superficie amminata, ottenuta come sopra descritto, mediante metodi noti e convenzionali dello stato dell’arte.
Preferibilmente, tale funzionalizzazione avviene mediante la reazione tra gruppi amminici del substrato superficiale e gruppi carbossilici di acido ialuronico promossa da opportuni agenti condensanti noti all’esperto del settore. Può essere vantaggiosamente usata una carbodiimide, in particolare 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimide cloridrato (EDC) e nidrossisuccinimmide (NHS). La reazione può essere condotta aggiungendo EDC e NHS ad una soluzione acquosa di acido ialuronico a concentrazioni tra lo 0.3 e 0.5%, a temperatura ambiente, per un periodo da 2 a 24 h. E’ opportuno utilizzare acqua apirogena e sterilizzata.
L’acido ialuronico può anche essere legato tramite i suoi gruppi idrossilici allo strato amminico da soluzione acquosa o di opportuni solventi quali dimetilsolfossido o sue miscele con acqua, dimetilformammide o sue miscele con acqua, N-metil pirrolidone o sue miscele con acqua, con i metodi noti nell’arte per la funzionalizzazione di gruppi idrossilici ed in particolare per la sostituzione di un gruppo idrossilico con un legame di tipo amminico:
Ial-OH Sub-NH2-> R-NH-R’ dove Ial à ̈ il residuo di acido ialuronico e Sub à ̈ il residuo del substrato avente funzionalità amminiche. Da quanto detto sopra à ̈ evidente che il procedimento dell’invenzione potrà prevedere la funzionalizzazione di tutti i gruppi idrossilici reattivi dell’acido ialuronico così come di parte di essi, a seconda della reazione impiegata e delle condizioni di reazione applicate da caso a caso. E’ tuttavia necessario e sufficiente che la reazione di funzionalizzazione dei gruppi idrossilici dell’acido ialuronico porti alla formazione di uno strato di acido ialuronico legato con copertura frazionale superiore a 0.6, intesa come frazione di superficie ricoperta da acido ialuronico, come valutabile mediante analisi di composizione chimica superficiale.
La reazione di funzionalizzazione dei gruppi idrossilici dell’acido ialuronico con l’ammina del substrato potrà essere condotta secondo varie metodologie note all’esperto del settore, quali le seguenti (elencate a titolo di esempio e non esaustive):
- attivazione del gruppo idrossilico mediante formazione di mesilati, tosilati o analoghi gruppi uscenti, ad esempio per reazione dell’acido ialuronico con cloruro di mesile o di tosile, e successiva reazione dei gruppi idrossilici attivati con l’ammina;
- sostituzione del gruppo idrossilico con un alogeno, quale cloro, bromo o iodio, ad esempio per reazione dell’acido ialuronico con cloruro di tionile o con tetrabromuro di carbonio e trifenilfosfina, e successiva dell’acido ialuronico alogenato con l’ammina;
- reazione di Mitsunobu dell’acido ialuronico con l’ammina, in presenza di dietilazadicarbossilato e trifenilfosfina;
- ossidazione di gruppi idrossilici primari ad aldeidi e successiva amminazione riduttiva.
Un secondo oggetto dell’invenzione à ̈ un dispositivo per impianto nel corpo umano o animale rivestito con una miscela di acido ialuronico a basso peso molecolare, cioà ̈ avente peso molecolare inferiore a 80.000 Dalton, con acido ialuronico ad alto peso molecolare, cioà ̈ avente peso molecolare superiore a 700.000 Dalton.
Preferibilmente, tale acido ialuronico a basso peso molecolare, ha un peso molecolare inferiore a 30.000 Dalton, più preferibilmente inferiore a 19.000 Dalton, ancora più preferibilmente inferiore a 15.000 Dalton ed in una forma ancora più preferita inferiore a 10.000 o a 7.000 Dalton e superiore a 1.000 Dalton.
Preferibilmente, tale acido ialuronico ad alto peso molecolare ha un peso molecolare superiore a 1.000.000 Dalton, più preferibilmente superiore a 1.500.000 Dalton, ancora più preferibilmente superiore a 2.000.000 Dalton ed inferiore a 3.000.000 Dalton.
In una forma di realizzazione preferita, la percentuale di acido ialuronico a basso peso molecolare (HA LPM) rispetto al totale di acido ialuronico (alto basso peso molecolare) sull’impianto, sarà compresa nei seguenti intervalli di percentuali ponderali (la percentuale rimanente à ̈ costituita da acido ialuronico ad alto peso molecolare, HA HPM):
HA LPM dal 10% al 90%, preferibilmente dal 20% all’80%, più preferibilmente dal 25% al 75%; oppure
HA LPM dal 10% al 50%, preferibilmente dal 15% al 45%, più preferibilmente dal 25% al 40%.
La scelta del rapporto ottimale tra la componente a basso PM e la componente ad alto PM dipende dalla tipologia di impianto che si vuole realizzare ed in particolare dal suo utilizzo. Infatti, tale forma di realizzazione permette di abbinare i vantaggi della stimolazione della risposta infiammatoria (per mezzo di HA LPM) con quelli del contenimento della medesima (per mezzo di HA HPM), modulando tali effetti, a seconda delle esigenze, semplicemente variando il rapporto tra le due componenti e/o selezionando i pesi molecolari ottimali di acido ialuronico.
In una forma di realizzazione, un impianto ortopedico quale un osteoimpianto su pazienti anziani, caratterizzati da un tessuto con scarsa tendenza alla riparazione, il processo di guarigione potrà essere accelerato utilizzando sull’impianto una miscela in cui HA LPM à ̈ presente in quantità comprese tra 20% e 30% in peso e HA HPM, di conseguenza, à ̈ presente in quantità comprese tra 80% e 70% in peso, ed in cui HA LPM ha un peso molecolare compreso tra 10.000 e 15.000 Dalton e HA HPM ha un peso molecolare compreso tra 700.000 e 1.000.000 Dalton.
In una seconda forma di realizzazione, uno stent vascolare potrà comprendere un rivestimento in cui HA LPM à ̈ presente in quantità comprese tra 35% e 45%, mentre HA HPM à ̈ presente in quantità comprese tra 65% e 55% in peso, ed in cui HA LPM ha un peso molecolare compreso tra 30.000 e 80.000 Dalton e HA HPM ha un peso molecolare superiore a 2.000.000 Dalton e inferiore a 3.000.000 Dalton. In questo modo, si può ottenere la guarigione del tessuto attorno allo stent, in quanto maggiormente stimolata, senza cadere nei fenomeni di infiammazione cronica dovuti all’eccessiva produzione di citochine proinfiammatorie.
Il dispositivo per impianti comprendente un rivestimento formato da una miscela di HA LPM e HA HPM come qui sopra descritto può essere realizzato con le metodiche descritte in precedenza relativamente al dispositivo impiantare rivestito con solo HA LPM.
In un’ulteriore forma di realizzazione dell’invenzione, il dispositivo per impianto sarà multi-funzionalizzato, cioà ̈ comprenderà un rivestimento di HA LPM ed un rivestimento di HA HPM, in cui HA LPM e HA HPM sono come sopra definiti, in zone distinte del dispositivo.
In una particolare forma di realizzazione, tale dispositivo à ̈ una vite da impianto dentale del tipo trans-mucosa, in cui la porzione della vite che à ̈ destinata a venire in contatto con l’osso (zona filettata) à ̈ rivestita con HA HPM avente un peso molecolare compreso tra 700.000 e 1.000.000 Dalton, mentre la porzione trans-mucosa à ̈ rivestita con HA LPM avente un peso molecolare compreso tra 1.000 e 10.000 Dalton, preferibilmente tra 1.000 e 7.000 Dalton.
Tale dispositivo implantare può essere rivestito con acido ialuronico secondo le metodiche descritte in precedenza, avendo l’accortezza di schermare le parti del dispositivo che non devono essere rivestite con HA LPM o HA HPM, a seconda del caso.
Questo tipo di dispositivi implantari multifunzionalizzati à ̈ destinato ad applicazioni in cui il dispositivo viene in contatto con tessuti di diversa natura, con i quali il dispositivo può dar luogo a reazioni diverse e permette quindi di indirizzare in modo specifico le reazioni tissutali scatenate dal dispositivo, a seconda del caso.
L’invenzione verrà ora ulteriormente descritte mediante alcuni esempi realizzativi, che non costituiscono tuttavia una limitazione dell’invenzione come definita nelle annesse rivendicazioni.
Nei seguenti esempi realizzativi e nella relativa parte sperimentale biologica, sono stati usati campioni di acido ialuronico come definiti nella seguente tabella I:
TABELLA I
Definizione Nostro Numero di Peso Endotossine Codice lotto molecolare
medio (Da)
HA LPM L GSP252-5-2 6.5 x 10<3>0.008 EU/mg HA LPM L2 GSP252-10- 1.2 x 10<4>< 0.002 EU/mg
2
HA LPM M GSP252-60- 7.6 x 10<4>< 0.01 EU/mg
2
HA HPM H 014591 7.3 x 10<5>< 0.01 EU/mg HA HPM HH 012424 2.6 x 10<6>< 0.02 EU/mg Il numero di lotto si riferisce al lotto del fornitore Lifecore Biomedical 3515 Lyman Blvd, Chaska, MN, USA. HA Ã ̈ stato ottenuto per fermentazione batterica.
L’effetto del peso molecolare di HA legato e’ stato valutato in esperimenti con colture cellulari, utilizzando la linea continua di macrofagi J774A.1, acquistati presso l’Istituto Zooprofilattico Sperimentale di Brescia e coltivati secondo le metodologie note. In particolare, i macrofagi sono stati posti a contatto con i campioni di materiali su cui era stato legato HA di diverso peso molecolare. L’effetto e’ stato valutato mediante osservazione diretta al microscopio del comportamento cellulare, conta cellulare e misure di espressione genica, come descritto nei seguenti esempi.
Esempio 1 - Dispositivo impiantare rivestito con miscela di HA a diverso PM
E’ stato realizzato un processo di modifica superficiale di una vite da impianto ortopedico in titanio, utilizzando una miscela di acido ialuronico composta per il 25% da HA L2 e per il 75% da HA H. La vite da impianto e’ stata inizialmente funzionalizzata adsorbendo collagene tipo I porcino (Symatese Biomateriaux) allo 0.1% da 50% soluzione fisiologica e 50% soluzione di acido acetico, per 1 notte. Dopo lavaggio, il collagene adsorbito fornisce i gruppi amminici superficiali necessari per legare l’acido ialuronico. La vite da impianto e’ stata posta nella soluzione di acido ialuronico allo 0.5% composta per il 25% da HA L2 e per il 75% da HA H.
Sono stati aggiunti 0.04 g di 1-Etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimide cloridrato (EDC) e 0.03 g di N-idrossisuccinimmide (NHS) in 5 cc di soluzione. La reazione e’ stata condotta a temperatura ambiente, per 2 ore. I campioni sono stati posti a contatto con cellule macrofagi J774A.1 per 15 h ed e’ stata misurata l’espressione genica di MCP-1 sulla vite così modificata, confrontandola con una vite non trattata ed una ottenuta agendo con soluzione allo 0.5% di solo HA H. La vite modificata con HA L2 e HA H ha espresso gene che codifica per MCP-1 1.8 volte in più rispetto a quella non trattata. Quella ottenuta con solo HA H, ne ha espresso 0.8 volte. La chemochina MCP-1 ha un ruolo importante nei processi di guarigione: topi privati del gene che sintetizza MCP-1 hanno dimostrato notevole ritardo nella guarigione di ferite. Per applicazioni ortopediche, in tessuto con scarse tendenze a rispondere come il tessuto di anziani, l’elevata presenza di MCP-1 nel sito di ferita può comportare un’accelerazione del processo di guarigione.
Esempio 2 - Dispositivo impiantare rivestito con miscela di HA a diverso PM
Campioni di stent periferico in lega cromocobalto (Scuba, Invatec, Italia) vengono funzionalizzati in superficie mediante immersione in soluzione acquosa allo 0.2% di polietileneimmina per 2 h. I campioni vengono in seguito immersi nelle seguenti soluzioni:
a) HA M 100%
b) HA M 40% HA HH 60%
c) HA HH 100%
in tutti i casi la concentrazione totale di HA e’ 0.25%, e vengono aggiunti EDC e NHS in ragione di 0.04 e 0.03 g per 5 cc di soluzione. Dopo una notte in soluzione i campioni vengono lavati, posti a contatto con cellule macrofagi J774A.1 e viene misurata l’espressione genica dopo 15 h di TNF α, IL-6 e IL-10 su campioni delle tre serie, con riferimento allo stent non modificato. Si ottengono i seguenti risultati:
Campione TNF α IL-6 IL-10 (riferimento
a soluzione)
a 1.20 1.7 0.8 b 1.10 1.3 1.4 c 0.85 1.2 1.3 L’esempio dimostra che la miscela induce una maggiore riposta nell’espressione dell’interleuchina anti-infiammatoria IL-10 rispetto al solo HA M, accompagnata ad una maggiore espressione della citochina stimolante TNF α rispetto ad HA HHï€ Questa caratteristica potrebbe favorire la guarigione del tessuto attorno allo stent, in quanto maggiormente stimolata, senza cadere nei fenomeni di infiammazione cronica dovuti all’eccessiva produzione di citochine pro-infiammatorie.
Esempio 3 - Dispositivo impiantare rivestito con HA a basso PM
La superficie di un disco intervertebrale in cromo-cobalto (Link, Germany) viene immersa in una soluzione di polietileneimmina (Sigma) allo 0.2% in acqua. Dopo 2 ore il dispositivo viene lavato, come noto la polietileneimmina si lega irreversibilmente alle superfici metalliche, fornendo un’elevata densità di gruppi amminici. Il dispositivo viene immerso in una soluzione acquosa allo 0.5% di HA M , in presenza di EDC e NHS. Il campione e’ posto a contatto con cellule macrofagi J774A.1 e viene misurata l’espressione genica per TNF α MCP-1 dopo 15 h rispetto al controllo non modificato. Entrambi i geni sono espressi con aumento superiore al 50% sul dispositivo modificato. Questo effetto può comportare una maggiore e più efficace risposta riparativa da parte del tessuto vertebrale.
Esempio 4 - Dispositivo implantare multifunzionalizzato
Una vite da impianto dentale in titanio di tipo transmucosa viene funzionalizzata in superficie mediante deposizione da plasma di allilammina. La porzione il cui uso previsto e’ il contatto con l’osso (porzione filettata della vite) viene posta in una soluzione allo 0.5% di HA H, in presenza di EDC e NHS, per 12 h. La porzione il cui uso previsto e’ il contatto con la mucosa e’, in questa fase, mascherata e non esposta alla soluzione. Al termine della reazione, la sola porzione transmucosa e’ posta in soluzione allo 0.5% di HA L, in presenza di EDC e NHS. Si realizza in questo modo un dispositivo multifunzione, la cui porzione transmucosa e’ stimolata a reagire in modo analogo a quanto osservato in presenza di endotossine batteriche (e’ dimostrato in letteratura che la tossina Lipopolisaccaride (LPS) induce in macrofagi stimolazione di geni analoghi a quelli indotti da HA a basso peso molecolare, nell’articolo Hyaluronan (HA) Fragments Induce Chemokine Gene Expression in Alveolar Macrophages, The Role of HA Size and CD44, C M. McKee, M B. Penno, M Cowman,M D Burdick, R. M. Strieter, C Bao, P W. Noble, J. Clin. Invest.Volume 98, Number 10, November 1996, 2403–2413). Il tessuto mette quindi in funzione in modo preventivo i meccanismi di difesa indotti dalla presenza di tossine batteriche, senza subirne le conseguenze negative.
Esempio 5 – Valutazione dell’attività proinfiammatoria di HA a basso PM su substrato polistirenico
Sono state realizzate delle superfici modificate mediante deposizione, su polistirene per colture cellulari, di allilamina da plasma; in particolare, vengono usate micropiastre a 24 pozzetti. Una colonna di 6 pozzetti e’ stata modificata legando HA L, un’altra legando HA H. Sono stati coltivati macrofagi J774A.1 nei pozzetti modificati e nei controlli. Le cellule sono state osservate mediante microscopia ottica. Dopo 1 giorno sono stati osservati evidenti segni di morte cellulare dei macrofagi coltivati su HA L. Le evidenze sono del tutto simili a quelle riscontrate quando i macrofagi sono stimolati da potenti agenti infiammatori, come l’endotossina LPS. Il livello di endotossine dell’HA di partenza, come riportato in tabella I, e’ analogo e non può spiegare la differenza. L’esperimento suggerisce che HA L, legato alla superficie di un materiale solido, indica un notevole effetto pro-infiammatorio, contrariamente ad HA H.
Esempio 6 – Valutazione dell’attività proinfiammatoria di HA a basso PM su substrato metallico L’esperimento dell’esempio 5 e’ stato realizzato su dischi in acciaio AISI 304 (abbreviato SS). I macrofagi sono stati coltivati per 2 giorni, quindi il numero di cellule adese e’ stato valutato mediante microscopia a fluorescenza. Sono stati ottenuti i risultati riportati in figura 1.
I dati indicano che su HA L sono presenti significativamente meno macrofagi, a conferma dei fenomeni tossici indotti da questo peso molecolare. Si noti che l’effetto e’ specifico per cellule infiammatorie, in quanto, per cellule di tipo osteoblastico, fibroblastico o, comunque, per cellule di tessuto, questo effetto non si verifica, come riportato ad esempio in: Morra M, Cassinelli C, Carpi A, Giardino R, Fini M., Effects of molecular weight and surface functionalization on surface composition and cell adhesion to Hyaluronan coated titanium, Biomed Pharmacother. 2006 Sep;60(8):365-9. La constatazione che fenomeni specifici per cellule infiammatorie avvengano su HA legato covalentemente a superfici e’ di per sà ̈ sorprendente e non anticipabile dalle conoscenze relative a coltivazione di cellule in generale.
Lo stesso esperimento à ̈ stato ripetuto su dischi in Titanio. L’andamento e’ perfettamente sovrapponibile, come mostrato in figura 2, e dimostra che l’effetto non e’ legato al materiale utilizzato come substrato. Come ricordato, questi risultati suggeriscono che HA legato alla superficie di materiali, e quindi a dispositivi da impianto, possa indurre una risposta infiammatoria diversa in funzione del suo peso molecolare. Come conseguenza, le cellule infiammatorie dovrebbero produrre citochine/chemochine diverse, creando un diverso ambiente periimplantare e quindi influenzando il reclutamento cellulare nel sito di ferita e, in ultima analisi, il processo di guarigione.
Esempio 7 – Produzione di citochine/chemochine Per verificare l’ipotesi di una produzione di citochine/chemochine influenzabile dal peso molecolare di HA legato a dispositivi da impianto sono stati eseguiti esperimenti mediante misure RT-PCR (Real Time Polymerase Chain Reaction). In questi esperimenti e’ stata misurata l’espressione di geni che codificano alcune citochine/chemochine, estraendo l’RNA messaggero (mRNA) di macrofagi esposti a campioni solidi ricoperti con HA di diverso peso molecolare. In particolare lo schema sperimentale e’ stato il seguente:
a. Il terreno di coltura cellulare à ̈ stato prelevato dai pozzetti contenenti i campioni in modo da analizzare solamente le cellule adese; b. I campioni sono stati trattati con una soluzione di lisi cellulare e successivamente à ̈ stato estratto l’mRNA attraverso uno specifico kit commerciale (Ambion);
c. L’mRNA ottenuto à ̈ stato successivamente retrotrascritto (ossia trasformato in cDNA attraverso un kit commerciale) per ottenere un acido nucleico più stabile e soprattutto a doppio filamento, utilizzabile così nella successiva reazione di PCR;
d. I cDNA, uniti all’enzima Taq polimerasi e a sonde fluorescenti specifiche per i geni di interesse, sono stati sottoposti alla reazione di PCR (Polymerase Chain Reaction). Il protocollo prevede 40 cicli termici, ciascuno composto da due fasi: la prima, chiamata di denaturazione, ad una temperatura di 95°C, la seconda, chiamata di annealing-estensione, alla temperatura di 65°C.
I passaggi c-d e la lettura dei risultati sono stati eseguiti con uno strumento Applied Biosystems Step One.
Sono stati preparati dischi di acciaio mediante adsorbimento di PEI e successivo legame di HA L e HA H. Macrofagi J774A.1 sono stati coltivati su questi campioni ed e’ stata misurata l’espressione genica di due citochine-chiave a 24 h. Sono stati ottenuti i risultati riportati in figura 3.
La figura 3 evidenzia l’inversione del rapporto tra l’espressione di interleuchina 10 (IL-10) ed interleuchina 6 (IL 6) in funzione del peso molecolare, con variazioni statisticamente significative. Come noto, IL-10 ha un effetto antiinfiammatorio, mentre IL-6 ha un effetto proinfiammatorio. La differenza tra i rapporti tra le due citochine in funzione del peso molecolare indica che i macrofagi su HA L stanno creando un ambiente pro-infiammatorio, a conferma dei risultati precedenti; i macrofagi su HA H, invece, stanno producendo in modo più marcato una molecola (IL-10) che contribuisce al contenimento dell’infiammazione.
Anche altri geni che codificano molecole proteiche di rilevanza (TNFα, MCP-1) sono espressi in modo significativamente diverso.
Esempio 8 – Produzione di citochine/chemochine con HA a diverso PM
Lo stesso esperimento dell’esempio 7 e’ stato ripetuto utilizzando diversi pesi molecolari di HA. I rapporti IL-10/IL-6 ottenuti sono mostrati in figura 4.
Questo grafico mostra che, in modo non anticipabile dalla conoscenza attuale, la definizione “rivestimento a base di HA†non ha senso univoco, per quanto riguarda la produzione delle molecole che controllano i processi di guarigione. Con evidenti implicazioni pratiche, l’ambiente periimplantare attorno ad un dispositivo ricoperto con HA L o, in particolare, HA M, presenterà un rapporto di espressione genica IL-6/IL-10 opposto rispetto ad un HA H o HA HH. Un rivestimento a base di HA L non e’ equivalente ad un generico rivestimento in HA e sarà superiore ad un rivestimento con HA HH per i casi in cui si vuole stimolare una risposta dei meccanismi di difesa. Al contrario, per cercare di ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-6, un rivestimento con HA HH o HA H sarà superiore a rivestimenti che contengono pesi molecolari inferiori.
Esempio 9 – Espressione del gene per MCP-1
In un ulteriore esperimento, realizzato su dischi di acciaio AISI 316 L, usato per la realizzazione di stent coronarici, e’ stata valutata l’espressione del gene che codifica la Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1). Come descritto in letteratura, questa proteina gioca un ruolo chiave nei fenomeni di restenosi (Essential Role of Monocyte Chemoattractant Protein-1 in Development of Restenotic Changes (Neointimal Hyperplasia and Constrictive Remodeling) After Balloon Angioplasty in Hypercholesterolemic Rabbits Mori E, Komori K, Yamaoka T, Tanii M, Kataoka C, Takeshita A, Usui M, Egashira K, Sugimachi K, Circulation. 2002;105:2905-2910.)
Come si vede in figura 5, l’espressione di geni di questa chemochina e’ completamente diversa a seconda del tipo di HA legato alla superficie, raggiungendo un massimo per pesi molecolari di HA compresi tra 30.000 e 80.000 Dalton.
Esempio 10 –Funzionalizzazione di polistirene con HA a vari PM
L’utilizzazione di miscele di HA di peso molecolare diverso porta a risultati diversi rispetto a quanto ottenibile con un solo peso molecolare. In questi esperimenti, e’ stato legato HA di diversi pesi in due passaggi successivi su polistirene. I risultati sono stati valutati mediante RT-PCR e sono mostrati in figura 6.
In sostanza, l’uso di pesi molecolari diversi di HA, o loro combinazioni, porta a risultati che non sono inquadrabili nella semplice definizione “ricopertura con HA†. L’uso di HA con pesi molecolari diversi può essere sfruttato vantaggiosamente in funzione del dispositivo da impianto. Nel grafico à ̈ riportato HAL HAL: si tratta di un campione ottenuto ripetendo due volte il passaggio di legame di HAL sul substrato amminato. Ripetendo tale passaggio si possono saturare gruppi amminici ancora disponibili, aumentando in questo modo la densità superficiale di HA.
Costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione l’uso di acido ialuronico con peso molecolare inferiore a 80.000 Dalton o inferiore a 30.000 Dalton o inferiore a 19.000 Dalton o inferiore a 15.000 Dalton o inferiore a 10.000 Dalton o inferiore a 7.000 Dalton e superiore a 1.000 Dalton; oppure di una miscela di acido ialuronico con peso molecolare inferiore a 80.000 Dalton come qui sopra definito e acido ialuronico con peso molecolare superiore a 700.000 Dalton o superiore a 1.000.000 Dalton o superiore a 1.500.000 Dalton o superiore a 2.000.000 Dalton e inferiore a 3.000.000 Dalton, nella preparazione di un dispositivo implantare su cui detto acido ialuronico à ̈ immobilizzato o di un medicamento, per promuovere e modulare i fenomeni infiammatori di riparo di un danno tissutale.
Claims (32)
- RIVENDICAZIONI 1. Dispositivo implantare per l’impianto in corpo umano o animale, comprendente un rivestimento di acido ialuronico, caratterizzato dal fatto che detto acido ialuronico à ̈ acido ialuronico a basso peso molecolare o à ̈ costituito da una miscela di acido ialuronico a basso peso molecolare e acido ialuronico ad alto peso molecolare, in cui detto acido ialuronico a basso peso molecolare ha un peso molecolare inferiore a 80.000 Dalton e detto acido ialuronico ad alto peso molecolare ha un peso molecolare superiore a 700.000 Dalton.
- 2. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido ialuronico a basso peso molecolare ha un peso molecolare inferiore a 30.000 Dalton.
- 3. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido ialuronico a basso peso molecolare ha un peso molecolare inferiore a 19.000 Dalton oppure inferiore a 15.000 Dalton.
- 4. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido ialuronico a basso peso molecolare ha un peso molecolare inferiore a 10.000 Dalton oppure inferiore a 7.000 Dalton e superiore a 1.000 Dalton.
- 5. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detto acido ialuronico ad alto peso molecolare ha un peso molecolare superiore a 1.000.000 Dalton.
- 6. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detto acido ialuronico ad alto peso molecolare ha un peso molecolare superiore a 1.500.000 Dalton.
- 7. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detto acido ialuronico ad alto peso molecolare ha un peso molecolare superiore a 2.000.000 Dalton ed inferiore a 3.000.000 Dalton.
- 8. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui, in detta miscela di acido ialuronico a basso e ad alto peso molecolare, l’acido ialuronico a basso molecolare à ̈ presente in una percentuale ponderale compresa tra il 10% ed il 90%, oppure tra il 20% e l’80%, oppure tra il 25% ed il 75%.
- 9. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui, in detta miscela di acido ialuronico a basso e ad alto peso molecolare, l’acido ialuronico a basso molecolare à ̈ presente in una percentuale ponderale compresa tra il 10% ed il 50%, oppure tra il 15% ed il 45%, oppure tra il 25% ed il 40%.
- 10. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui detto dispositivo à ̈ un impianto ortopedico quale un osteoimpianto, una vite da impianto dentale, anche di tipo trans-mucosa, una vite per fissazione spinale o scheletrale, un disco intervertebrale uno stent cardiovascolare, sia di tipo coronarico che periferico, un “drug eluting stent†o un palloncino per cateteri.
- 11. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 10, in cui dette viti e detto stent sono realizzate in titanio o sue leghe o in acciaio o lega cromo cobalto.
- 12. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 10, in cui detto disco intervertebrale à ̈ realizzato in titanio, sue leghe o leghe cromocobalto.
- 13. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui detto dispositivo à ̈ realizzato in materiale plastico.
- 14. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, comprendente un rivestimento di un substrato avente gruppi amminici, in cui detto acido ialuronico à ̈ legato a detto substrato.
- 15. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 14, in cui detto substrato avente gruppi amminici comprende unità di allilammina o alchilammine, preferibilmente scelte tra esil o eptil ammina.
- 16. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 14, in cui detto substrato avente gruppi amminici comprende o à ̈ costituito da polietilenimmina.
- 17. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 14, in cui detto substrato avente gruppi amminici comprende o à ̈ costituito da collagene di tipo I.
- 18. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 17, in cui lo strato di detto acido ialuronico ha uno spessore compreso tra 0.5 e 10000 nm.
- 19. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 18, in cui lo strato di detto acido ialuronico ha uno spessore compreso tra 1,5 e 100 nm.
- 20. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 19, detto dispositivo essendo un disco intervertebrale comprendente un rivestimento di acido ialuronico a basso peso molecolare con peso molecolare compreso tra 30.000 e 80.000 Dalton.
- 21. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 19, detto dispositivo essendo un impianto ortopedico quale un osteoimpianto comprendente una miscela in cui detto acido ialuronico a basso peso molecolare à ̈ presente in quantità comprese tra 20% e 30% in peso e detto acido ialuronico ad alto peso molecolare à ̈ presente in quantità comprese tra 80% e 70% in peso, ed in cui detto acido ialuronico a basso peso molecolare ha un peso molecolare compreso tra 10.000 e 15.000 Dalton e detto acido ialuronico ad alto peso molecolare ha un peso molecolare compreso tra 700.000 e 1.000.000 Dalton.
- 22. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 19, detto dispositivo essendo uno stent vascolare comprendente un rivestimento in cui detto acido ialuronico a basso peso molecolare à ̈ presente in quantità comprese tra 35% e 45% e detto acido ialuronico ad alto peso molecolare à ̈ presente in quantità comprese tra 65% e 55% in peso, ed in cui detto acido ialuronico a basso peso molecolare ha un peso molecolare compreso tra 30.000 e 80.000 Dalton e detto acido ialuronico ad alto peso molecolare ha un peso molecolare superiore a 2.000.000 Dalton e inferiore a 3.000.000 Dalton.
- 23. Dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 19, detto dispositivo essendo multi-funzionalizzato, cioà ̈ comprende un rivestimento di acido ialuronico a basso peso molecolare ed un rivestimento di acido ialuronico ad alto peso molecolare in zone distinte del dispositivo.
- 24. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 23, detto dispositivo essendo una vite da impianto dentale del tipo trans-mucosa, in cui la porzione della vite che à ̈ destinata a venire in contatto con l’osso à ̈ rivestita con acido ialuronico ad alto peso molecolare avente un peso molecolare compreso tra 700.000 e 1.000.000 Dalton, mentre la porzione trans-mucosa à ̈ rivestita con acido ialuronico a basso peso molecolare avente un peso molecolare compreso tra 1.000 e 10.000 Dalton, oppure tra 1.000 e 7.000 Dalton.
- 25. Procedimento per la preparazione di un dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 19, detto procedimento comprendendo le fasi di: - mettere a disposizione un dispositivo implantare metallico o polimerico; - ricoprire la superficie di detto dispositivo implantare con un substrato avente gruppi amminici; - legare ai gruppi amminici di detto substrato acido ialuronico.
- 26. Procedimento secondo la rivendicazione 25, in cui detta fase di ricoprire la superficie di detto dispositivo implantare con un substrato avente gruppi amminici comprende le fasi di: - selezionare un’ammina avente caratteristiche di volatilità in fase plasma; - depositare detta ammina in fase plasma sulla superficie di detto dispositivo implantare così da creare uno strato di substrato contenente gruppi amminici funzionalizzabili.
- 27. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui detta deposizione dell’ammina in fase plasma avviene nelle seguenti condizioni: pressione compresa tra 80 e 300 mTorr, potenza di scarica compresa tra 5 e 200 W, tempo di deposizione tra 1 ms e 300 s.
- 28. Procedimento secondo la rivendicazione 27, in cui detta deposizione dell’ammina in fase plasma avviene in condizioni di plasma pulsato, con cicli di plasma attivo e non attivo compresi tra 1 e 100 ms.
- 29. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 25 a 28, in cui detto trattamento di deposizione dell’ammina in fase plasma à ̈ preceduto da trattamento con plasma di aria o ossigeno per pulire la superficie ed incrementare l’adesione con il substrato.
- 30. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 25 a 29, in cui detta ammina à ̈ scelta tra allilammina, esilammina e eptilammina.
- 31. Uso di acido ialuronico con peso molecolare inferiore o 80.000 Dalton o inferiore a 30.000 Dalton o inferiore a 19.000 Dalton oppure di una miscela di acido ialuronico con peso molecolare inferiore a 80.000 Dalton e acido ialuronico con peso molecolare superiore a 700.000 Dalton, nella preparazione di un dispositivo implantare su cui detto acido ialuronico à ̈ immobilizzato o di un medicamento, per promuovere e modulare i fenomeni infiammatori di riparo di un danno tissutale.
- 32. Uso secondo la rivendicazione 31, in cui detto dispositivo à ̈ come delineato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 19.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2008A001525A IT1391652B1 (it) | 2008-08-20 | 2008-08-20 | Dispositivo per impianto |
| US13/059,865 US20110206754A1 (en) | 2008-08-20 | 2009-10-12 | Implant device |
| EP09756807A EP2320965B1 (en) | 2008-08-20 | 2009-10-12 | Implant device |
| PCT/IB2009/054477 WO2010020972A1 (en) | 2008-08-20 | 2009-10-12 | Implant device |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2008A001525A IT1391652B1 (it) | 2008-08-20 | 2008-08-20 | Dispositivo per impianto |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20081525A1 true ITMI20081525A1 (it) | 2010-02-21 |
| IT1391652B1 IT1391652B1 (it) | 2012-01-17 |
Family
ID=41139279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI2008A001525A IT1391652B1 (it) | 2008-08-20 | 2008-08-20 | Dispositivo per impianto |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110206754A1 (it) |
| EP (1) | EP2320965B1 (it) |
| IT (1) | IT1391652B1 (it) |
| WO (1) | WO2010020972A1 (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6016805B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2016-10-26 | ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． | 泌尿器科医療デバイス |
| FR2977494B1 (fr) * | 2011-07-08 | 2013-08-16 | Ayawane | Compositions cosmetiques ou pharmaceutiques contenant des acides hyaluroniques de masses moleculaires differentes |
| ITMI20111573A1 (it) * | 2011-09-01 | 2013-03-02 | Nobil Bio Ricerche Srl | Dispositivo per impianto |
| IT201700081175A1 (it) * | 2017-07-18 | 2019-01-18 | Nobil Bio Ricerche Srl | Dispositivi implantari rivestiti |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005032417A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Synthes (Usa) | Antimicrobial hyaluronic acid coatings for orthopedic implants |
| WO2006038056A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Bayco Tech Limited | Hyaluronic acid coated bone implant device |
| WO2008076731A2 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | A coating of fast absorption or dissolution |
-
2008
- 2008-08-20 IT ITMI2008A001525A patent/IT1391652B1/it active
-
2009
- 2009-10-12 US US13/059,865 patent/US20110206754A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-12 EP EP09756807A patent/EP2320965B1/en active Active
- 2009-10-12 WO PCT/IB2009/054477 patent/WO2010020972A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005032417A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Synthes (Usa) | Antimicrobial hyaluronic acid coatings for orthopedic implants |
| WO2006038056A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Bayco Tech Limited | Hyaluronic acid coated bone implant device |
| WO2008076731A2 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | A coating of fast absorption or dissolution |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| M.MORRA ET AL.: "Effects of molecular weight and surface functionalization on surface composition and cell adhesion to Hyaluronan coated titanium", BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, vol. 60, 2006, pages 365 - 369, XP002550485 * |
| M.MORRA: "Engineering of Biomaterials Surfaces by Hyaluronan", BIOMACROMOLECULES, vol. 6, 2005, pages 1205 - 1223, XP002550484 * |
| MARCO MORRA: "Biomolecular modification of implant surfaces", EXPERT REVIEW OF MEDICAL DEVICES, FUTURE DRUGS LTD., LONDON, GB, vol. 4, no. 3, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 361 - 372, XP009098770, ISSN: 1743-4440 * |
| MORRA M ET AL: "Biomaterials surface characterization and modification", INTERNATIONAL JOURNAL OF ARTIFICIAL ORGANS, MILAN, IT, vol. 29, no. 9, 1 September 2006 (2006-09-01), pages 824 - 833, XP008081984, ISSN: 0391-3988 * |
| S.IBRAHIM ET AL.: "Hyaluronic acid cues for functional endothelialization of vascular constructs", JOURNAL OF TISSUE ENGINEERING AND REGENERATIVE MEDICINE, vol. 2, 11 February 2008 (2008-02-11), pages 22 - 32, XP002550483 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2320965B1 (en) | 2013-03-20 |
| WO2010020972A8 (en) | 2010-04-15 |
| EP2320965A1 (en) | 2011-05-18 |
| WO2010020972A1 (en) | 2010-02-25 |
| IT1391652B1 (it) | 2012-01-17 |
| US20110206754A1 (en) | 2011-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gao et al. | Tuning the surface immunomodulatory functions of polyetheretherketone for enhanced osseointegration | |
| Lin et al. | A functionalized TiO2/Mg2TiO4 nano-layer on biodegradable magnesium implant enables superior bone-implant integration and bacterial disinfection | |
| Li et al. | Involvement of FAK/P38 signaling pathways in mediating the enhanced osteogenesis induced by nano-graphene oxide modification on titanium implant surface | |
| Chien et al. | Poly (dopamine)-assisted immobilization of Arg-Gly-Asp peptides, hydroxyapatite, and bone morphogenic protein-2 on titanium to improve the osteogenesis of bone marrow stem cells | |
| Teng et al. | Iodine Immobilized Metal–Organic Framework for NIR‐Triggered Antibacterial Therapy on Orthopedic Implants | |
| Minati et al. | Plasma assisted surface treatments of biomaterials | |
| Zheng et al. | A programmed surface on polyetheretherketone for sequentially dictating osteoimmunomodulation and bone regeneration to achieve ameliorative osseointegration under osteoporotic conditions | |
| Xu et al. | A carboxymethyl chitosan and peptide-decorated polyetheretherketone ternary biocomposite with enhanced antibacterial activity and osseointegration as orthopedic/dental implants | |
| Zhao et al. | Type I collagen decorated nanoporous network on titanium implant surface promotes osseointegration through mediating immunomodulation, angiogenesis, and osteogenesis | |
| US20220041890A1 (en) | Pem layer-by-layer systems for coating substrates to improve bioactivity and biomolecule delivery | |
| Huang et al. | Fabrication and in vitro evaluation of the collagen/hyaluronic acid PEM coating crosslinked with functionalized RGD peptide on titanium | |
| ES2531447T3 (es) | Dispositivo implantable con propiedades antibacterianas y superficie multifuncional | |
| Lifeng et al. | The underlying biological mechanisms of biocompatibility differences between bare and TiN-coated NiTi alloys | |
| CN101052427B (zh) | 透明质酸涂覆的植入器械、制备所述植入器械的方法、以及透明质酸在制备所述植入器械中的用途 | |
| Fu et al. | Effects of nanotopography regulation and silicon doping on angiogenic and osteogenic activities of hydroxyapatite coating on titanium implant | |
| Zhang et al. | Macrophage polarization, inflammatory signaling, and NF-κB activation in response to chemically modified titanium surfaces | |
| Zheng et al. | Enhanced osteoblasts responses to surface-sulfonated polyetheretherketone via a single-step ultraviolet-initiated graft polymerization | |
| ITMI20081525A1 (it) | Dispositivo per impianto | |
| Xiao et al. | Regulating the osteogenic function of rhBMP 2 by different titanium surface properties | |
| Modic et al. | Targeted plasma functionalization of titanium inhibits polymicrobial biofilm recolonization and stimulates cell function | |
| Zhang et al. | The relationship between substrate morphology and biological performances of nano-silver-loaded dopamine coatings on titanium surfaces | |
| Kim | Immunomodulation for maxillofacial reconstructive surgery | |
| US20160096868A1 (en) | Mussel-inspired bioactive surface coating composition generating silica nanoparticles | |
| Pang et al. | Nanostructured coating of non-crystalline tantalum pentoxide on polyetheretherketone enhances RBMS cells/HGE cells adhesion | |
| Zhang et al. | Infection-responsive long-term antibacterial bone plates for open fracture therapy |