ITMI20012488A1 - Processo per la sterelizzazione di una sostanza in polvere - Google Patents

Processo per la sterelizzazione di una sostanza in polvere Download PDF

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ITMI20012488A1
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Description

L'invenzione si riferisce ad un processo per la sterilizzazione di una sostanza in polvere.
In particolare, l'invenzione concerne un processo per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere, che comprende l'uso di un liostato in presenza di acqua ossigenata.
I prodotti farmaceutici sterili iniettabili oggi in uso sono sterilizzati con diverse tecniche quali la filtrazione e successiva liofilizzazione o cristallizzazione, la sterilizzazione nella confezione finale a mezzo di calore, 1'irradiazione e il trattamento con gas.
L'irradiazione con raggi ultravioletti (UV), nonostante l'elevato potere battericida, risulta inadeguata per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere poiché sostanzialmente efficace, per lunghezze d'onda corte, solo in superficie, una peculiarità che richiederebbe, evidentemente, la disposizione delle polveri su superfici ampie e di spessore ridotto.
Tra le tecniche sopra elencate, solo la sterilizzazione con ossido di etilene gassoso e l'irradiazione con raggi β o γ, sono applicabili per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere, a condizione che essi siano già esenti da particelle estranee ed abbiano un contenuto endotossinico conforme ai limiti dettati dalle farmacopee.
La sterilizzazione con radiazioni ionizzanti β o y è utilizzata 'da tempo; viene usata per materiali (recipienti, vetreria, presidi medicochirurgici, ecc.) che non possono essere sottoposti ad altro tipo di sterilizzazione. Inoltre, per la fabbricazione dei presidi e per il loro imballaggio, conviene far ricorso unicamente a dei materiali che sopportino le dosi di radiazioni ionizzanti stabilite per la sterilizzazione. Ad esempio, i vetri normali ed alcune materie plastiche si colorano con le radiazioni; in particolare, alcuni polimeri possono subire, in funzione della loro costituzione e della dose di radiazioni ionizzanti ricevuta, sia una degradazione chimica, sia una modifica cristallina che altera le loro proprietà fisiche.
Nel caso di sostanze in polvere, è necessario verificare dapprima la compatibilità dell'irraggiamento alle dosi (in genere > 5 Kgy, parzialmente nocive per alcune sostanze) necessarie al fine di ottenere un effetto battericida; assume inoltre importanza la formazione di radicali liberi, altamente reattivi, che comportano la degradazione del principio attivo e, conseguentemente, abbassamento del titolo e alterazioni del colore.
Inoltre, l'irraggiamento può comportare, come già osservato, alterazioni della struttura dei materiali e impedire pertanto l'applicazione di tale tecnica a polveri già confezionate.
Anche l'addizione di antisettici, solidi o liquidi, ai farmaci comporta diverse limitazioni, essendo vietata per le preparazioni farmaceutiche iniettabili e consentita solo per le preparazioni per uso orale, topico, ecc. , a particolari concentrazioni che, tuttavia, permettono di osservare effetti esclusivamente batteriostatici.
Gli antisettici gassosi, quali l'ossido di etilene, la formaldeide e l'ozono, sono invece utilizzati per la sterilizzazione di oggetti e di alcuni farmaci in polvere, a determinate condizioni di temperatura, durata, umidità e concentrazione.
Tra le qualità che un gas sterilizzante ideale muffe, se possibile, a pressione atmosferica; un completa inerzia verso il prodotto da trattare e i materiale di confezionamento; un eccellent coefficiente di diffusione che garantisc un'agevole penetrazione e una totale eliminazion dopo sterilizzazione; una completa innocuità pe l'uomo e gli animali; un'infiammabilit trascurabile; una facilità dì stoccaggio e d manipolazione; un'attività in assenza di umidità un costo contenuto e facilità nei rifornimenti.
Nessuno dei tre gas attualmente impiegat risponde a tutte queste condizioni: l'ossid d'etilene riunisce il maggior numero di qualit mentre la formaldeide richiede degli elevati tenor di umidità e diffonde male, e l'ozono agisce poc su alcuni germi.
La formaldeide è molto efficace in mezz umido, ma essendo molto reattiva, viene utilizzat solo per la sterilizzazione di oggetti e d ambienti .
Anche l'ozono necessita, per espletare a meglio la sua azione, di umidità elevata e vien preferito per la sterilizzazione del material chirurgico e dei bendaggi sia sotto forma d'aria ozonizzata, sia in bombola contenente una soluzione concentrata d'ozono in idrocarburi clorofluorurati. Risulta tuttavia poco impiegato a causa della sua potente azione ossidante, che comporta l'alterazione di numerosi materiali, ed è anche molto tossico, per cui il suo impiego richiede precauzioni estremamente rigorose.
L'ossido d'etilene è utilizzato per presidi medico-chirurgici che non sopportano la sterilizzazione in autoclave (PVC, polietilene, alcune gomme, ecc.) Al pari delle radiazioni ionizzanti, presenta il vantaggio di poter essere utilizzato per gli articoli già confezionati, tuttavia senza causare alterazioni della struttura dei materiali utilizzati per il confezionamento.
Ciononostante, la sterilizzazione con ossido di etilene, è consentita solo su materiali che non possono essere sterilizzati termicamente ed è applicabile solo ad alcuni prodotti in polvere, adottando precauzioni molto rigide.
Il principale vantaggio della sterilizzazione con ossido di etilene rispetto a quella con i raggi β o γ consiste nella possibilità di poter essere impiegata negli stabilimenti farmaceutici e negli ospedali. Tuttavia, l'uso di questo gas non è senza pericolo e questa è la ragione principale per la quale la sterilizzazione tramite ossido di etilene deve essere effettuata da personale autorizzato addestrato ed esperto.
Al fine di ridurre i rischi di esplosion derivanti dall'uso dell'ossido di etilene puro, è infatti noto utilizzarlo in miscela con anidride carbonica o con idrocarburi cloro-fluorurati.
La miscela ossido di etilene-anidride carbonica presenta comunque l'inconveniente della grande differenza di tensione di vapore fra questi due gas: l'anidride carbonica rischia di passare allo stato gassoso lasciando una miscela contenente sostanzialmente ossido di etilene, che recupera pertanto progressivamente le sue proprietà esplosive. Si può anche avere separazione dei due gas durante raffreddamento: dopo condensazione dell'ossido di etilene non resta che l'anidride carbonica inattiva allo stato gassoso.
Questo inconveniente è stato tuttavia superato utilizzando particolari miscele d'ossido d'etilene e di fluoroalcani. Il deassorbimento a temperatura ambiente, tuttavia, può durare anche oltre 15 ore. In certi casi conviene far ricorso all'azione congiunta del calore e del vuoto per eliminare completamente l'ossido d'etilene residuo.
Oltre al pericolo di esplosione, l'ossido di etilene presenta altri gravi inconvenienti: è un agente cancerogeno e anche piccole quantità di ossido di etilene nel materiale destinato a essere messo in contatto coi tessuti possono risultare particolarmente pericolose, a causa delle importanti modificazioni emolitiche che esse provocano; risulta inoltre estremamente difficoltoso allontanare il gas residuo dal prodotto e, in presenza di acqua, si forma glicole etilenico, la cui eliminazione dal prodotto è sostanzialmente impossibile; la concentrazione massima di ossido d'etilene tollerata nell'aria è di lxlO"<5 >per un contatto prolungato. Il materiale manipolato subito dopo la sterilizzazione può provocare delle dermatiti. Può inoltre formare dei prodotti tossici con alcuni componenti degli articoli trattati: lo ione cloro, in particolare, forma, con l'ossido di etilene, la cloridrina etilenica .
Risulta pertanto evidente che sia la sterilizzazione con ossido di etilene che l'irraggiamento con raggi β o γ presentano entrambi degli inconvenienti, sostanzialmente riconducibili a residui di gas nella polvere, formazione di sostanze indesiderate (glicole etilenico, formazione di radicali liberi), alterazione del colore dei principi attivi trattati e formazione di prodotti di degradazione con conseguente decadimento della stabilità e abbassamento del titolo.
Altre tecniche utilizzate per la produzione di sostanze sterili in polvere sono la liofilizzazione e la cristallizzazione dopo opportuna solubilizzazione e filtrazione sterile. Tali tecniche, pur garantendo la sterilità delle sostanze trattate, risultano tuttavia avere un costo molto elevato, ascrivibile sostanzialmente alla complessità degli impianti; inoltre, nel caso della cristallizzazione l'uso di solventi organici e l'inevitabile diminuzione della resa costituiscono ulteriori ed evidenti svantaggi.
Un altro germicida noto è l'acqua ossigenata, in genere in soluzione acquosa al 3%, per la disinfezione delle ferite esterne, utilizzato anche nel settore alimentare, in passato anche per sterilizzare latte e acqua, grazie all'assenza di effetti tossici.
Infatti, il meccanismo di azione è dovuto al sviluppo dell'ossigeno, secondo la reazio seguente:
L'equilibrio di reazione si sposta verso destra presenza dell'enzima catalasi, contenuto nel cellule, producendo sviluppo di ossigeno.
E' anche nota l'attività sporicida e fungici derivante dall'uso<' >combinato di Η202 e raggi oppure, al fine di sterilizzare materiali destina ad avvolgere e/o contenere alimenti.
Sebbene il perossido di idrogeno sia stato usato come disinfettante da oltre un secolo, solo negli ultimi anni (si veda, ad esempio, N. A. Klapes et al., Appi. Environ. Microbiol., voi. 56, n. 2, p.503-506, 1990) è stata sviluppata la tecnica detta "perossido di idrogeno in fase vapore" (VPHP) che consente di estenderne l'uso alla sterilizzazione di macchine ed impianti per l'industria farmaceutica e, potenzialmente, anche a cibi, sostanze farmaceutiche, materiali di confezionamento, fermentatori, in alternativa a processi di sterilizzazione (ad esempio con vapore surriscaldato, ossido di etilene, formaldeide) che possono comportare degradazione delle sostanze trattate, costi elevati degli impianti e lunghi tempi di realizzazione della sterilizzazione sviluppo di gas tossici e cancerogeni.
L'US 4169123 descrive un metodo per sterilizzazione di presidi medico-chirurgici strumenti medicali in genere, anche confezionati che comprende l'uso di perossido di idrogeno gassoso in fase vapore a temperature inferiori 80°C, temperature correntemente ritenute insufficienti per una adeguata attività sporicida. Il metodo è fondato sull'osservazione dell'azione sterilizzante del perossido di idrogeno in fase vapore, in ragione della capacità di penetrare nelle porosità dei materiali degli oggetti trattati; si osserva inoltre come la tecnica risulti inadeguata per la sterilizzazione di sostanze, a causa della degradazione causata.
Infatti, nonostante il suggerimento di Klapes et al. (ibid.) di sviluppare la metodologia VPHP applicandola anche alla sterilizzazione di prodotti farmaceutici, non si conoscono a tutt'oggi tecniche elaborate a tale scopo; i motivi di tale mancata applicazione sono sostanzialmente ascrivibili alla notevole degradazione dei prodotti trattati con tale metodica, che rende sostanzialmente incompatibile la tecnica VPHP con la sterilizzazione di sostanze secondo quanto discusso, ad esempio, anche nell'US 4169123.
Avendo presenti gli svantaggi derivanti dall'applicazione delle tecniche note di sterilizzazione, risulta pertanto tuttora problematico sterilizzare principi attivi farmaceutici in polvere, in modo che siano privi di sostanze indesiderate (sostanze tossiche, radicali liberi, prodotti di degradazione, ecc.) evitando alterazioni del colore e la diminuzione del titolo.
Si è ora trovato un processo, secondo un primo aspetto dell'invenzione, per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere, che comprende l'effettuazione in un liostato, comprendente una camera di liofilizzazione/sterilizzazione (A) e una camera di condensazione (C), delle seguenti fasi:
(a) raffreddamento del principio attivo in polvere ad una temperatura tra -60°C e -30°C per 1-8 ore, in presenza di una soluzione acquosa di acqua ossigenata dal 25% al 50%, in quantità da 250 a 1000 mg/m<3 >della camera dì liofilizzazione/sterilizzazione;
(b) riduzione della pressione da 100 a 300 μΗς;
(c) isolamento della camera di liofilizzazione/sterilizzazione dalla camera di condensazione;
(d) riscaldamento del principio attivo ad una temperatura da 30°C a 60°C, mantenendo il principio attivo a tale temperatura per 8-24 ore;
(e) raffreddamento a temperatura ambiente;
(f) recupero del principio attivo.
Come è noto, un liostato è un generatore, sotto vuoto, di acqua ossigenata allo stato di vapore, che coadiuva lo spostamento dell'equilibrio della reazione di dissociazione dell'acqua ossigenata verso la formazione di acqua e ossigeno e comprende, sostanzialmente e per quanto qui rileva, una camera di liofilizzazione/sterilizzazione, in cui viene situato il prodotto ed ivi raffreddato e riscaldato, una camera di condensazione, un impianto di depressurizzazione, un impianto di raffreddamento, uno di riscaldamento e un quadro di controllo; le condizioni di esercizio dell'apparecchio sono regolabili e possono variare entro ampi intervalli.
Preferibilmente, nel processo dell'invenzione la fase (a) viene effettuata ad una temperatura pari a -40°C per 3-6 ore, in presenza di acqua ossigenata al 35% in quantità:
da 250 a 750 mg/m<3 >della camera di liofilizzazione/sterilizzazione per principi attivi in polvere aventi un numero di unità formanti colonie (u.f.c.)/g inferiore o uguale a 50; o
da 500 a 1000 mg/m<3 >della camera di liofilizzazione/sterilizzazione per principi attivi in polvere aventi un numero maggiore di 50 u.f.c./g;
e la fase (b) viene effettuata ad una pressione pari a 150 μΗρ e ad una temperatura da 40°C a 50°C, mantenendo il prodotto a tale temperatura per 12 ore.
Secondo un altro aspetto, l'invenzione concerne l'uso di un liostato, comprendente una camera di liofilizzazione/sterilizzazione (A), in cui situare il principio attivo, e una dì condensazione (C), per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere.
Il processo dell'invenzione permette di sterilizzare principi attivi farmaceutici in polvere, senza che si ottengano sostanze tossiche, radicali liberi, prodotti di degradazione o alterazioni del colore, o che la loro stabilità ed il loro titolo decrescano nel tempo.
I principi attivi farmaceutici sterilizzati mediante il processo dell'invenzione quali, ad esempio, penicillina G clemizolo, ampicillina triidrato, ampicillina benzatina, amoxicillina triidrato, oxacillina benzatina, cloxacillina benzatina, cloxacillina sodica, dicloxacillina benzatina, dicloxacillina sodica, colistina solfato, cloramfenicolo base, ecc. , presentano inoltre una quantità di particelle estranee ed un contenuto endotossinico conformi ai limiti dettati dalle farmacopee (ad esempio, EU III ed., USP XXIV ed., BP 2000); la sterilizzazione realizzata secondo l'invenzione dimostra infatti di poter esercitare un'attività rapida ed efficace contro i batteri, le spore, i virus e le muffe assieme ad una completa inerzia verso il prodotto da trattare e ad una totale innocuità per l'uomo e gli animali.
Si ritiene che l'azione sterilizzante esercitata dal processo dell'invenzione sia sostanzialmente ascrivibile alla presenza dell'ossigeno, che si libera dalla decomposizione dell'acqua ossigenata, che si ipotizza interagisca con la parete cellulare delle cellule batteriche o fungine provocandone l'inattivazione.
La descrizione seguente di un esempio di realizzazione del processo dell'invenzione fa riferimento alla figura che è una rappresentazione schematica delle parti di un liostato menzionate nella presente descrizione.
Secondo un esempio di realizzazione preferito del processo dell'invenzione, il principio attivo in polvere, contenuto in recipienti idonei, viene introdotto nella camera di liofilizzazione/sterilizzazione (A) in cui sono previste alcune piastre di appoggio (B), in presenza di una soluzione di acqua ossigenata al 35%, in quantità da 250 a 1000 mg/m<3 >della camera di liofilìzzazione/sterilizzazione, a seconda del numero di colonie di microrganismi, preventivamente determinato (secondo le specifiche dettate dalla farmacopea statunitense, XXIV ed.) e misurato in u.f.c./g.
Si raffredda quindi, mediante il gruppo (E) di produzione e distribuzione del caldo e del freddo, a -40°C facendo circolare nelle piastre un fluido frigorigeno, ad esempio Freon 22, e si mantiene a tale temperatura per 2-6 ore. Dopo aver abbassato la pressione a 150 μΗg, mediante il gruppo (D) atto a generare il vuoto, e isolato le camere chiudendo la valvola di comunicazione (F) tra la camera di liofilizzazìone/sterilìzzazione (A) e quella di condensazione (C), si porta la temperatura a 50°C e si mantiene a tale valore per 12 ore.
Infine, dopo aver raffreddato a 25°C e recuperato il principio attivo, si confeziona la polvere in flaconi di vetro operando in condizioni di asepsi.
I seguenti esempi illustrano 1' invenzione senza limitarla.
ESEMPIO 1
100 g di cloxacillina benzatina sono stati distribuiti in una bacinella inox, per uno spessore di circa 0,8 cui, ed è stata aggiunta alla polvere una striscia con 10<6 >spore di Bacillus substillis e 10<5 >spore di Bacillus steathermofilus .
12 mi di H202 al 35% p/v sono stati versati in un'altra bacinella inox inserita successivamente nella camera (0,7 m<3>) di liofilizzazione/sterilizzazione di un liostato 1002 (5000 fiale, 2 piastre) prodotto dalla Criofarma, assieme alla bacinella contenente la cloxacillina benzatina .
La temperatura è stata abbassata a -40°C e mantenuta a tale valore per 120 minuti; dopo aver creato il vuoto nella camera di liofilizzazione/sterilizzazione fino a 150 pHg e aver chiuso la valvola di connessione tra detta camera e quella di condensazione, la temperatura è stata portata a 50°C e mantenuta a tale valore per 12 ore.
Dopo aver raffreddato a 25°C e scaricato il principio attivo, si confeziona la polvere in flaconi di vetro, operando in condizioni di asepsi.
CONTROLLI
Analisi chimico fisica
Sono state eseguite analisi in parallelo sul principio attivo prima e dopo l'effettuazione del processo dell'invenzione. I parametri chimicofisici sono rimasti pressoché invariati.
Controlli microbiologici
Le spore di B. substillis e di B. steathermofilus sono state incubate a 55°C e 35°C, per sette giorni. E' stato eseguito un controllo positivo in parallelo. Sul controllo positivo si è avuta crescita dopo 12 ore. Sulle spore trattate insieme alla cloxacillina benzatina non si è avuta crescita dopo sette giorni. In parallelo, è stato eseguito il test di sterilità sulla polvere di cloxacillina benzatina (secondo le specifiche dettate dalla farmacopea statunitense, XXIV ed.), risultata sterile dopo quattordici giorni di incubazione.
La tabella seguente illustra i risultati ottenuti .
Si può pertanto constatare che il prodotto sottoposto al processo dell'invenzione è sterile e non ha subito alcuna modifica delle sue caratteristiche chimico-fisiche, non avendo subito alcuna degradazione.
ESEMPIO 2
A 100 g di ampicillina triidrato, distribuiti in una bacinella inox per uno spessore di circa 0,8 cm, sono state aggiunte due strisce con 10<6 >spore di Bacillus substillis e 10<5 >spore di Bacillus s tea thermofilus .
7 mi di H202 al 35% p/v sono stati versati in un'altra bacinella inox inserita successivamente nella camera (0,7 m<3>) di liofìlizzazione/sterilizzazione di un liostato 1002 (5000 fiale, 2 piastre) prodotto dalla Criofarma, assieme alla bacinella contenente ampicillina triidrato .
La temperatura è stata abbassata a -40 °C e mantenuta a tale valore per 120 minuti; dopo aver creato il vuoto nella camera di liofilizzazione/sterilizzazione fino a 150 pHg e aver chiuso la valvola di connessione tra la camere, la temperatura è stata portata a 50°C e mantenuta a tale valore per 6 ore.
Dopo aver raffreddato a 25°C e scaricato il principio attivo, si confeziona la polvere in flaconi di vetro, operando in condizioni di asepsi.
CONTROLLI
Analisi chimico fisica
Sono state eseguite analisi in parallelo sul principio attivo prima e dopo l'effettuazione del processo dell'invenzione. I parametri chimico-fisici sono rimasti pressoché invariati.
Controlli microbiologici
Le spore di B. substillis e di B. steathermofilus sono state incubate a 55°C e 35<0>C sette giorni. E' stato eseguito un controllo positivo in parallelo. Sul controllo positivo si è avuta crescita dopo 12 ore.
Sulle spore trattate insieme alla ampicillina triidrato non si è avuta crescita dopo sette gironi. In parallelo, è stato eseguito il test di sterilità (secondo le specifiche dettate dalla farmacopea statunitense, XXIV ed.) sulla polvere di ampicillina triidrato, risultata sterile dopo quattordici giorni di incubazione.
La tabella seguente illustra i risultati ottenuti .
Si può pertanto constatare che il prodotto sottoposto al processo dell'invenzione è sterile e non ha subito alcuna modifica delle sue caratteristiche chimico-fisiche, non avendo subito alcuna degradazione.
ESEMPIO 3
A 100 g di amoxicillina triidrato, distribuiti in una bacinella inox per uno spessore di circa 0,8 cm, sono state aggiunte due strisce con 10<6 >spore di Bacillus substillis e 10<5 >spore di Bacillus steathermofilus .
4 mi di H2Ο2 al 35% p/v sono stati versati in un'altra bacinella inox inserita successivamente nella camera (0,7 m<3>) di liofilizzazione/sterilizzazione di un liostato 1002 (5000 fiale, 2 piastre) prodotto dalla Criofarma, assieme alla bacinella contenente amoxicillina triidrato .
La temperatura è stata abbassata a -40°C e mantenuta a tale valore per 120 minuti; dopo aver creato il vuoto nella camera di liofilizzazione/sterilizzazione fino a 150 μί-Ig e aver chiuso la valvola di connessione tra la camere, la temperatura è stata portata a 40°C e mantenuta a tale valore per 3 ore.
Dopo aver raffreddato a 25°C e scaricato il principio attivo, si confeziona la polvere in flaconi di vetro, operando in condizioni di asepsi.
CONTROLLI
Analisi Chimico Fisica
Sono state eseguite analisi in parallelo sul principio attivo prima e dopo l'effettuazione del processo dell'invenzione. I parametri chimicofisici sono rimasti pressoché invariati.
Controlli microbiologici
Le spore di B. substillis e di B. steathermof ilus sono state incubate a 55°C e 35°C, per sette giorni. E' stato eseguito un controllo positivo in parallelo. Sul controllo positivo si è avuta crescita dopo 12 ore.
Sulle spore trattate insieme alla amoxicillina triidrato non si è avuta crescita dopo sette gironi. In parallelo, è stato eseguito il test di sterilità (secondo le specifiche dettate dalla farmacopea statunitense, XXIV ed.) sulla polvere di amoxicillina triidrato risultata sterile dopo quattordici giorni di incubazione.
La tabella seguente illustra i risultati ottenuti.
<*>- titolo calcolato sul secco
Si può pertanto constatare che il prodotto sottoposto al processo dell'invenzione è sterile e non ha subito alcuna modifica delle sue caratteristiche chimico-fisiche, non avendo subito alcuna degradazione.

Claims (4)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere, che comprende l'effettuazione in un liostato, comprendente una camera di liofilizzazione/sterilizzazione (A) e una camera di condensazione (C), delle seguenti fasi: (a) raffreddamento del principio attivo in polvere ad una temperatura tra -60°C e -30°C per 1-8 ore, in presenza di una soluzione acquosa di acqua ossigenata dal 25% al 50%, in quantità da 250 a 1000 mg/m<3 >della camera di liofilizzazione/sterilizzazione; (b) riduzione della pressione da 100 a 300 pHg; (c) isolamento della camera di liofilizzazione/sterilizzazione dalla camera di condensazione ; (d) riscaldamento del principio attivo ad una temperatura da 30°C a 60°C, mantenendo il principio attivo a tale temperatura per 8-24 ore; (e) raffreddamento a temperatura ambiente; (f) recupero del principio attivo.
  2. 2. Processo per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere secondo la rivendicazione 1, in cui la fase (a) viene effettuata ad una temperatura pari a -40°C per 3-6 ore, in presenza di acqua ossigenata al 35% in quantità: da 250 750 mg/m<3 >della camera di liofilizzazione/sterilizzazione per principi attivi in polvere aventi un numero inferiore o uguale a 50 u.f.c ./g; o da 500 a 1000 mg/m<3 >della camera dì liofilìzzazione/sterilizzazione per principi attivi in polvere aventi un numero maggiore di 50 u.f.c ./g; e la fase (b) viene effettuata ad una pressione pari a 150 pHg e ad una temperatura da 40°C a 50°C, mantenendo il prodotto a tale temperatura per 12 ore.
  3. 3. Processo per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il principio attivo è selezionato fra penicillina G clemizolo, ampicillina triidrato, ampicillina benzatina, amoxicillina triidrato, oxacillina benzatina, cloxacillina benzatina, cloxacillina sodica, dicloxacillina benzatina, dicloxacillina sodica, colistina solfato, cloramfenicolo base.
  4. 4. Uso di un liostato, comprendente una camera liofilizzazione/sterilizzazione (A) ,in cui situare il principio attivo, e una di condensazione (C), per la sterilizzazione di principi attivi farmaceutici in polvere.
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